EA011409B1 - Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида - Google Patents

Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида Download PDF

Info

Publication number
EA011409B1
EA011409B1 EA200700896A EA200700896A EA011409B1 EA 011409 B1 EA011409 B1 EA 011409B1 EA 200700896 A EA200700896 A EA 200700896A EA 200700896 A EA200700896 A EA 200700896A EA 011409 B1 EA011409 B1 EA 011409B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nateglinide
product
crystalline
water
modification
Prior art date
Application number
EA200700896A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700896A1 (ru
Inventor
Мария Газдаг
Тибор Гизур
Бела Хегедуш
Аттила Семзё
Габор Тарканьи
Йожеф Тёрли
Моника Бабьяк
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200700896A1 publication Critical patent/EA200700896A1/ru
Publication of EA011409B1 publication Critical patent/EA011409B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification

Abstract

Изобретение касается нового способа получения N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланина (натеглинида) в кристаллической форме "H". Способ заключается в том, что осуществляют кипячение в алкане, предпочтительно в н-гексане или н-гептане, исходного материала, которым является иная кристаллическая модификация натеглинида, имеющая низкую температуру кипения, или кипячение смеси таких модификаций до получения продукта в стабильной кристаллической "Н" форме.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение касается способа получения модификации Н натеглинида в морфологически чистой кристаллической форме из других модификаций или форм натеглинида в качестве исходных морфологически не чистых форм натеглинида Н формулы (I) (I) из соединения общей формулы (II)
общей формулы (II) основанием с образованием соли щелочного металла, а затем добавление кислоты надлежащим образом к данной соли щелочного металла с высвобождением модифицированного продукта.
Уровень техники
Натеглинид известен как активный ингредиент композиций для лечения диабета 2-го типа (I. Меб. Сйет. 32, 1436 (1989)). Также известны способы получения этого препарата и его двух кристаллических форм (неустойчивая форма В с Т.пл. 127-129°С и устойчивая форма Н с Т.пл. 139°С).
Получение кристаллической формы В описано в I. Меб. Сйет. (там же); при реакции этот препарат образуется в каждом случае.
В патенте И8 5488150 раскрыто получение кристаллической формы Н из неустойчивой кристаллической модификации В. Такая перестройка происходит при хранении модификации В в водном органическом растворителе (ацетоне, ацетонитриле или спиртах) с перемешиванием в течение 24 ч. Однако этот процесс имеет тот недостаток, что для получения устойчивой модификации Н, содержащейся в композиции, нужна дополнительная трудоемкая стадия. Другим недостатком является то, что модификация В с трудом поддается фильтрованию, что представляет серьезную проблему при промышленном производстве. Еще одним недостатком является то, что применение водной системы затрудняет извлечение органического растворителя.
В соответствии с I. Меб. Сйет. (там же) и описанием патента И8 4816484 препарат получают при щелочном гидролизе метилового эфира натеглинида с образованием соответствующей соли щелочного металла, которую, в свою очередь, обрабатывают неорганической кислотой с получением продукта. Ни в одной из вышеприведенных публикаций не указана оптическая чистота продукта, хотя это может иметь существенное значение вследствие различий в биологической активности энантиомеров. Следовательно, нужно предпринять все меры для сведения к минимуму содержания энантиомерной примеси.
Из химической литературы известно, что хиральный атом углерода в α-аминокислотах и дипептидах более или менее подвержен рацемизации. Такая подверженность столь сильно выражена, что рацемизация протекает даже в присутствии слабого основания типа гидроокиси бария (Норре-8еу1ег'з Ζ. Рйуыо1. Сйет. 33, 173 (1901)) или гидроокиси кальция, что ведет к энантиомерному загрязнению конечного продукта - натеглинида.
При воспроизведении описанного в И8 4816484 способа мы обнаружили 0,2-0,3% энантиомерной примеси в продукте; такая величина не удовлетворяет строгим требованиям, налагаемым как фармакопеей, так и органами здравоохранения и директивами по качеству, поскольку допустимый максимум хиральных примесей равен 0,1%. Вследствие этого, продукт, полученный указанным выше способом, нуждается в дополнительной очистке, что можно сделать посредством нескольких стадий перекристаллизации из очень разбавленных растворов с весьма низким выходом (10-20%).
Другой возможный способ очистки заключается в использовании хирального реагента в количестве, рассчитанном, исходя из энантиомерной примеси. Этот последний способ, однако, нерентабелен в промышленных масштабах, так как он ведет к существенному возрастанию затрат и продолжительности обработки.
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа, пригодного для заводского получе
- 1 011409 ния хирально чистого натеглинида с высоким выходом и коротким временем реакции в кристаллической форме Н, требуемой для фармацевтических композиций, либо получения кристаллической формы Н из других кристаллических модификаций.
Сущность изобретения
Во время наших опытов неожиданно оказалось, что при выделении натеглинида из его соли в присутствии водорастворимого органического растворителя при температуре ниже 20°С образуется неизвестная в данной области кристаллическая модификация с Т.пл. 100-109°С и обладающая такими свойствами фильтрования, которые превосходят известные кристаллические модификации. Мы именуем эту новую форму кристаллической модификацией С.
Из вышеизложенной модификации С получают кристаллическую форму Н при нагревании в алкане или циклоалкане типа н-гексана или н-гептана, не используя каких-либо водных органических растворителей.
Кроме того, весьма неожиданно оказалось, что если выделение продукта либо из соли щелочного металла, полученной по окончании щелочного гидролиза алкильного эфира натеглинида, либо из соли натеглинида и щелочного металла, содержащей энантиомерную примесь, проводить не в одну стадию добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты, а добавлять кислоту двумя порциями таким образом, что сначала добавить кислоту в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделить эту смесь и добавить в нее остальную часть минеральной кислоты, то получится хирально чистый натеглинид, т. е. не содержащий энантиомерной примеси. При получении натеглинида из его соли можно получать различные кристаллические модификации в зависимости от температуры реакции.
Просто поразительно, что при добавлении минеральной кислоты в раствор соли вещества и щелочного металла образуется не кислый продукт в количестве, эквивалентном реагенту, а смесь кислоты и соли. Также поразительно то, что при реакции соли натеглинида, содержащей энантиомерную примесь, с нехиральной кислотой образуется чистый продукт, не содержащий энантиомерной примеси, без добавления какого-либо хирального реагента/вспомогательного вещества.
Такой способ позволяет избежать многократной кристаллизации продукта из очень разбавленных растворов - такая операция требует затрат и труда, но она даже не обеспечивает хиральной чистоты.
В наших опытах также осуществляли очистку натеглинида, содержащего энантиомерную примесь, таким образом, что в продукт, содержащий энантиомерную примесь, добавляли основание с образованием соответствующей соли, а выделение продукта из данной соли проводили не в одну стадию добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты, но добавляли кислоту двумя порциями таким образом, что сначала кислоту добавляли в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделяли эту смесь и добавляли в нее остальную часть минеральной кислоты, получая хирально чистый натеглинид.
Соответственно, изобретение предусматривает способ получения кристаллических модификаций натеглинида формулы (I) путем обработки соединения общей формулы (II) основанием с получением соли продукта и щелочного металла и выделения продукта из этой соли таким образом, что высвобождение продукта кислотой проводится при температуре ниже комнатной, предпочтительно в интервале температур от 0 до 20°С, получая натеглинид в кристаллической модификации С; либо при температуре выше комнатной, предпочтительно в интервале температур от 65 до 70°С, получая натеглинид в кристаллической модификации Н. Натеглинид в кристаллической форме С - модификация, неизвестная в этой области, - также входит в объем притязаний изобретения.
Изобретение также предусматривает способ получения натеглинида формулы (I) путем обработки соединения общей формулы (II) основанием с получением соли продукта и щелочного металла и выделения продукта из этой соли таким образом, что высвобождение продукта осуществляется добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты порциями, предпочтительно двумя порциями (избирательное осаждение), т.е. сначала кислоту добавляют в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделяют эту смесь и добавляют в нее остальную часть минеральной кислоты, получая хирально чистый натеглинид.
Кроме того, изобретение предусматривает способ получения устойчивой кристаллической формы Н из других кристаллических модификаций, обладающих более низкими температурами плавления.
В соответствии с одним воплощением изобретения метиловый эфир натеглинида подвергают гидролизу в водном алканоле при 15-30°С в присутствии 1-1,5 экв., предпочтительно 1,2 экв. гидроокиси натрия. Раствор, содержащий полученную соль щелочного металла, обрабатывают минеральной кислотой, сначала в количестве из расчета 0,4-0,6 экв. эфира плюс избыток основания. Полученную при этом смесь натеглинида и его соли щелочного металла выделяют фильтрованием, осадок на фильтре растворяют и раствор нагревают до температуры - в случае кристаллической модификации Н - 65-70°С, подходящей для дальнейшего высвобождения продукта водным раствором минеральной кислоты. Выпавший осадок продукта выделяют фильтрованием и сушат при 50-60°С.
При получении кристаллической модификации С, неизвестной в данной области, высвобождение продукта осуществляется при температуре ниже 20°С и продукт сушат при 30-35°С. В случае кристалли
- 2 011409 ческой модификации В, описанной в литературе, подкисление проводят при 30-35°С и продукт сушат при 40-45°С.
Перестройка кристаллических модификаций с более низкими температурами плавления в устойчивую кристаллическую модификацию Н проводится без применения водных растворителей; она осуществляется в алканах или циклоалканах типа н-гексана или н-гептана с кратковременным кипячением.
Основание, используемое в способе, может представлять собой гидроокись щелочного металла, предпочтительно гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись лития; наиболее предпочтительно оно представляет собой гидроокись натрия.
Минеральная кислота, используемая в способе, может представлять собой соляную кислоту, серную кислоту; предпочтительно она представляет собой соляную кислоту.
Продукт, содержащий хиральную примесь, подвергают очистке добавлением эквивалентного количества гидроокиси щелочного металла в метанольном растворе, а затем избирательным осаждением, как описано выше.
Хиральную чистоту продукта, полученного в соответствии с изобретением, можно легко и точно определить методами НРЬС и ЯМР-спектроскопии.
При растворении конечного продукта, полученного в соответствии с нашим способом, в соответствующей смеси растворителей (СС14:СО2С12 = 5:7, об./об.) и получении его ЯМР-спектра в условиях, изложенных ниже, соотношение энантиомеров в конечном продукте можно определить без применения какого-нибудь внешнего хирального вспомогательного вещества; определение просто основывается на отчетливых сигналах 1 Н-ЯМР, вызванных автоидентификацией энантиомеров.
Способ по изобретению обладает тем преимуществом, что хирально чистый продукт может быть получен простым способом с хорошим выходом без выполнения нескольких стадий очистки, причем можно получить любую из кристаллических модификаций; более того, проводя высвобождение продукта при соответствующей температуре, можно получить и кристаллическую модификацию О, которая легко поддается фильтрованию. Поскольку для получения кристаллической модификации Н из других кристаллических форм, обладающих более низкими температурами плавления, применяется растворитель, отличный от смеси водного и органического растворителя, то извлечение органического растворителя легко осуществляется, что, опять же, является преимуществом.
Краткое описание фигур
Прилагаются четыре фигуры, представляющие определенные спектры различных кристаллических модификаций, а именно на фиг. 1 представлен рамановский спектр натеглинида в кристаллической модификации О по изобретению;
на фиг. 2 - инфракрасный спектр натеглинида в кристаллической модификации О по изобретению;
на фиг. 3 - инфракрасные спектры натеглинида в кристаллических модификациях Н, В и О по изобретению, обозначенных 1, 2 и 3 соответственно;
на фиг. 4 - рамановские спектры натеглинида в кристаллических модификациях Н, В и О по изобретению, обозначенных 1, 2 и 3 соответственно.
Ниже приведены спектроскопические данные по индивидуальным модификациям (см-1), причем интенсивные полосы подчеркнуты.
Натеглинид в модификации Н:
ИК спектр: 3315, 3065, 3031, 2926, 2861, 1714, 1650, 1541, 1446, 1425, 1292, 1214, 1187, 934, 756, 742, 700, 558
Рамановский спектр: 3059, 2935, 2902, 2862, 2844, 1652, 1606, 1587, 1463, 1443, 1337, 1310, 1208, 1158, 1080, 1004, 950, 884, 828, 811, 794, 748, 623, 494, 408, 263
Натеглинид в модификации В:
ИК спектр: 3313, 3064, 3028, 2934, 2858, 1732, 1706, 1648, 1536, 1446, 1386, 1298, 1217, 1178, 1078, 934, 755, 702, 569, 498
Рамановский спектр: 3055, 3040, 2936, 2903, 2866, 1735, 1650, 1606, 1586, 1462, 1442, 1333, 1209, 1158, 1081, 1004, 911, 880, 832, 805, 750, 732, 623, 577, 499, 474, 268
Натеглинид в модификации О:
ИК спектр: 3313, 3064, 3031, 2934, 2856, 1763, 1735, 1648, 1614, 1533, 1448, 1386, 1368, 1216, 1180, 1113, 1081, 934, 750, 700, 574, 491
Рамановский спектр: 3057, 2938, 2868, 1762, 1710, 1651, 1606, 1586, 1462, 1442, 1339, 1207, 1182, 1158, 1085, 1004, 949, 885, 822, 793
Условия НРЬС при определении хиральной чистоты:
колонка: СШКАЬСЕЬ ΘΌ-ВН, 150x4,6 мм, 5 мкл элюент: 0,1 М К-гексафторфосфатный буфер: метанол = 30:70 скорость протока: 0,3 мл/мин температура: 40°С детектирование: 214 нм
- 3 011409 вводимый объем: 20 мкл подготовка образцов: 1 мг тестируемого продукта растворяли в 5 мл элюента.
Соотношение энантиомеров измеряли методом спектроскопии 1Н-ЯМР в условиях, приведенных ниже:
рабочая частота: 500 МГц растворитель: СС14:СЭ2С12 = 7:5 об./об. опорный сигнал: 8СС2С12 = 5,32 ррт температура: 21,5°С.
Растворяли 22 мг конечного продукта в указанном выше растворителе. Для анализа использовали порции раствора по 0,7 мл без фильтрования. Использовали сопряжение на несущей в 4,8 ррт при 10 децибелах. Соотношение энантиомеров определяли из группы сигналов в интервале 3,08-3,17 ррт методом деконволюции.
Далее изобретение раскрывается на следующих неограничивающих примерах.
Пример 1. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации С.
В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25°С добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25°С с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл, 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15°С. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18°С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода (2:1 об./об., 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г (650 мл) метанола при 25-30°С, а затем раствор охлаждали до 15-20°С и добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль) концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду с температурой 5°С (750 мл) и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин. Продукт отфильтровывали, промывали водой (200 мл) и высушивали под инфракрасной лампой при 30-35°С, получая 26,3 г (94,4%) натеглинида в кристаллической модификации С. Т.пл.: 100-109°С.
Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом НРЬС; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%.
Пример 2. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации Н.
В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25°С добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25°С с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл, 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15°С. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18°С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода (2:1 об./об., 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г (650 мл) метанола при 50-60°С и при той же температуре добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль) концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду (750 мл) при указанной выше температуре и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин при той же температуре. Продукт отфильтровывали, промывали водой (200 мл) и высушивали под инфракрасной лампой при 60-70°С, получая 26,3 г (94,4%) натеглинида в кристаллической форме Н. Т.пл.: 138-139°С.
Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом НРЬС; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%.
Пример 3. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации Н через кристаллическую форму С.
В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25°С добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25°С с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл, 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15°С. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18°С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода
- 4 011409 (2:1 об./об., 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г (650 мл) метанола при 25-30°С, а затем раствор охлаждали до 15-20°С и добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль) концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду (750 мл) при указанной выше температуре и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин. Кристаллы натеглинида в модификации О отфильтровывали и промывали 200 мл воды.
Влажное вещество переносили в круглодонную колбу и кипятили в 513 г (750 мл) н-гептана с перемешиванием в течение 1,5 ч. Суспензию охлаждали до 20-25°С и перемешивали в течение 20 мин при этой температуре. Продукт отфильтровывали, промывали 2x100 мл (2x68 г) н-гептана и высушивали под инфракрасной лампой при 50°С, получая 25,68 г (80,9%) натеглинида в кристаллической форме Н. Т.пл.: 139-140°С.
Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом НРБС; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%.
Пример 4. Очистка натеглинида, содержащего энантиомерную примесь.
Растворяли 6,34 г (0,02 моль) натеглинида (хиральная чистота: 98%) в 50 мл метанола. В раствор добавляли 0,8 г (0,02 моль) гидроокиси натрия в 22 мл воды. В этот раствор по каплям добавляли смесь из 0,83 мл концентрированной соляной кислоты и 1 мл воды при температуре 10-15°С. После 20 мин перемешивания осадок отфильтровывали, промывали смесью метанол/вода 2:1 об./об. (25 мл), а затем 50 мл воды. Влажное вещество растворяли в метаноле (130 мл) и добавляли смесь из 0,83 мл концентрированной соляной кислоты и 1 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли 150 мл воды и продолжали перемешивать в течение 20 мин. Продукт фильтровали, промывали, суспендировали в нгептане (100 мл) и кипятили в течение 1,5 ч. После охлаждения продукт отфильтровывали и высушивали при 50°С, получая 4,2 г (66,4%) натеглинида. Т.пл.: 138-139°С.
Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом НРБС; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ кристаллической модификации Н И-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-Эфенилаланина (натеглинида) формулы (I) (I), включающий кипячение в алкане, предпочтительно в н-гексане или н-гептане, исходного материала, которым является иная кристаллическая модификация натеглинида, имеющая более низкую температуру плавления, или кипячение в алкане смеси таких модификаций до получения продукта в стабильной кристаллической форме Н.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используется натеглинид в кристаллической модификации О.
EA200700896A 2003-07-10 2004-07-08 Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида EA011409B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0302174A HU227073B1 (hu) 2003-07-10 2003-07-10 Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700896A1 EA200700896A1 (ru) 2007-10-26
EA011409B1 true EA011409B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=90001695

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600230A EA008883B1 (ru) 2003-07-10 2004-07-08 Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций
EA200700897A EA010569B1 (ru) 2003-07-10 2004-07-08 Способ получения хирально чистой кристаллической модификации натеглинида
EA200700896A EA011409B1 (ru) 2003-07-10 2004-07-08 Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600230A EA008883B1 (ru) 2003-07-10 2004-07-08 Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций
EA200700897A EA010569B1 (ru) 2003-07-10 2004-07-08 Способ получения хирально чистой кристаллической модификации натеглинида

Country Status (7)

Country Link
US (2) US7767847B2 (ru)
EP (3) EP2264001A1 (ru)
JP (2) JP2007526890A (ru)
EA (3) EA008883B1 (ru)
HU (1) HU227073B1 (ru)
RS (1) RS20050980A (ru)
WO (1) WO2005005373A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074330A1 (ja) * 2003-02-18 2004-09-02 Konishi Co., Ltd. 硬化性樹脂、その製造方法及び硬化性樹脂組成物
HU227073B1 (hu) * 2003-07-10 2010-06-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata
WO2011157986A1 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Cipla Limited A process for the preparation of nateglinide
CN109369443A (zh) * 2018-11-05 2019-02-22 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种新的那格列奈h晶型的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0196222A2 (en) * 1985-03-27 1986-10-01 Ajinomoto Co., Inc. Hypoglycemic agent
US5488150A (en) * 1991-07-30 1996-01-30 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
EP1334963A1 (en) * 2000-10-18 2003-08-13 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing nateglinide crystal
WO2003087038A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-23 Novartis Ag Crystal forms of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine
WO2003093222A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Biocon Limited Novel form of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine
WO2004009532A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003214112A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-22 Novartis Ag Salts of nateglinide
US7411089B2 (en) * 2002-04-15 2008-08-12 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide crystals
US6861553B2 (en) * 2002-07-03 2005-03-01 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Process for preparing nateglinide and intermediates thereof
US7148376B2 (en) * 2002-07-18 2006-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7358390B2 (en) * 2002-07-18 2008-04-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7534913B2 (en) * 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
US20050075400A1 (en) * 2002-07-18 2005-04-07 Ronit Yahalomi Polymorphic forms of nateglinide
US7420084B2 (en) * 2002-07-18 2008-09-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
WO2004018408A1 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Glenmark Pharmaceuticals Limited Synthesis and purification of nateglinide
AU2003262928A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline form of nateglinide and process for preparation thereof
HU227073B1 (hu) 2003-07-10 2010-06-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata
DE60310734T2 (de) 2003-11-26 2007-10-11 A.M.S.A. Anonima Matèrie Sintètiche e Affini S.p.A. Verfahren zur Herstellung von Nateglinid in der B-Form
JP2007528858A (ja) * 2004-05-07 2007-10-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ナテグリニドの多形形態
WO2007113650A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process fro the preparation of nateglinide and its polymorph form-h
WO2007135533A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing nateglinide b-type crystals
WO2008096373A2 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Ind-Swift Laboratories Limited Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0196222A2 (en) * 1985-03-27 1986-10-01 Ajinomoto Co., Inc. Hypoglycemic agent
US5488150A (en) * 1991-07-30 1996-01-30 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
EP1334963A1 (en) * 2000-10-18 2003-08-13 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing nateglinide crystal
WO2003087038A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-23 Novartis Ag Crystal forms of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine
WO2003093222A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Biocon Limited Novel form of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine
WO2004009532A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHINKAI H. ET AL.: "N-(CYCLOHEXYLCARBONYL)-D-PHENYLALANINES AND RELATED COMPOUNDS. A NEW CLASS OF ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS. 2", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 32, no. 7, 1989, pages 1436-1441, XP001172441, ISSN: 0022-2623, page 1441, column 2, line 4 - line 15; table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005005373A1 (en) 2005-01-20
EA010569B1 (ru) 2008-10-30
JP2011098975A (ja) 2011-05-19
EP2264001A1 (en) 2010-12-22
EA200700896A1 (ru) 2007-10-26
US20070043117A1 (en) 2007-02-22
HUP0302174A2 (hu) 2005-07-28
HUP0302174D0 (en) 2003-09-29
HU227073B1 (hu) 2010-06-28
EP1651591A1 (en) 2006-05-03
JP2007526890A (ja) 2007-09-20
EA200600230A1 (ru) 2006-06-30
RS20050980A (en) 2008-04-04
EA200700897A1 (ru) 2007-10-26
US7767847B2 (en) 2010-08-03
EP2264002A1 (en) 2010-12-22
EA008883B1 (ru) 2007-08-31
US20100256414A1 (en) 2010-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU578887A3 (ru) Способ получени фталидного эфира 6-( )-( -аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты или его аддитивных солей
EP0024181B1 (en) Process for the isolation of a solid salt of p-hydroxymandelic acid; some salts of p-hydroxymandelic acid
JP2011098975A (ja) キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法
EP3653607B1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
JPS58172365A (ja) Ｓ−（カルボキシメチル）−（ｒ）−システイン及びｓ−（カルボキシメチル）−（ｓ）−システインの収得法
JPS59170057A (ja) スルホン酸誘導体及びその製法
KR101170192B1 (ko) 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법
KR100235374B1 (ko) 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법
JPH05271169A (ja) 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−置換フェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法
RU2788165C1 (ru) Способ получения 4-хлорфталевой кислоты
JP4209022B2 (ja) イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法
JPH0812645A (ja) 光学活性スルホン酸誘導体およびその製法
JPH06340599A (ja) 光学活性２−アミノ酪酸の製法
JPH01224370A (ja) 光学活性α−アミノ−α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの製造法
JP2002371061A (ja) １−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の処理方法
JP2576598B2 (ja) 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法
SU1432051A1 (ru) Способ получени гидрохлоридов (+)-или (-)- @ -фенил- @ -аминомасл ной кислоты
JPH023628A (ja) 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法
JPH023627A (ja) 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法
CH637967A5 (fr) Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation.
JPH04128270A (ja) 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法
JPS62298567A (ja) 高純度ｄｌ−アミノニトリルの製造法
JPH06306029A (ja) 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法
JPH04108766A (ja) 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法
JPH0217154A (ja) 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU