JPH04128270A - 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に
関するものである。

〈従来の技術〉 光学活性２−メチルピペラジンはキノロン系抗菌剤など
の医薬品の中間体として有用な化合物であるが、化学的
に合成された２−メチルピペラジンは、Ｒ８体であるの
で前記合成中間体とするには光学分割して光学活性なも
のにしなければならない。２−メチルピペラジンの光学
分割方法として、酒石酸を用いる方法（特開平１−１４
９７７５号公報）、市販されている包接化合物キラルホ
ストエースを用いる方法（Ｃｂｅ＋ａ、　　Ｌｅ目、ｐ
５１３−５１６　　（Ｉ９８８））などが知られている
。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかし、前記の酒石酸を用いる方法は、２−メチルピペ
ラジンの光学純度を６８％ｅｅ以上に上げることができ
ない。また、包接化合物を用いる方法は、包接化合物が
非常に高価であるので工業的に実用化可能ではない。そ
こで、本発明者らは光学活性２−メチルピペラジンの実
用的な製造法の確立を目的として鋭意検討をかさねた。

〈課題を解決するための手段〉 その結果、上記目的は次の一般式（Ｉｌ（式中、ｎは１
〜２の整数、Ｒはアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼン
スルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基を表わす
。） で示される光学活性Ｎ−置換ジカルボン酸を光学分割剤
として、（Ｒ３）−２−メチルピペラジンを光学分割す
ることによって達成されることがわかった。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉｌ （式中、ｎは１〜２の整数、Ｒはアセチル基、ベンゾイ
ル基、ベンゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホ
ニル基を表わす。） で示される光学活性Ｎ−置換ジカルボン酸を光学分割剤
として、（Ｒ８）−２−メチルピペラジンを光学分割す
ることを特徴とする光学活性２−メチルピペラジンの製
造方法である。

以下、本発明の構成を詳しく説明する。

本発明で用いる分割剤は前記式（Ｉ）で示される光学活
性Ｎ−置換ジカルボン酸であり、その０体およびＬ体の
いずれも用いることができる。

本発明で用いられるＮ−置換ジカルボン酸は、Ｎ−置換
アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタミン酸であり、
前記式ｆＩ）で示される化合物である。Ｎ−［換ジカル
ボン酸の具体例としては、Ｎ−アセチルグルタミン酸、
Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル
グルタミン酸、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルグルタミン
酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、Ｎ−ベンゾイルアス
パラギン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、
Ｎ−ｐ−）ルエンスルホニルアスパラギン酸を挙げるこ
とができる。

本発明において、原料として用いられる（Ｒ８）−２−
メチルピペラジンは、（Ｒ）　−２メチルピペラジンと
（Ｓ）−２−メチルピペラジンとを等量含むラセミ型混
合物のみならず、いずれか一方の光学異性体を等量以上
に含む混合物をも包含するものである。

（Ｒ８）−２−メチルピペラジンの光学分割は次の手順
と条件で行う。

まず、溶媒用で（Ｒ３）−２−メチルピペラジン１モル
に対して０．１〜２．０モル、好ましくは０．３〜１．
０モル量のＮ−置換−Ｄ−アスパラギン酸もしくはＮ−
置換−Ｌ−アスパラギン酸、あるいはＮ−置換−Ｄ−グ
ルタミン酸もしくはＮ−置換−Ｌ−グルタミン酸を接触
させる。また、この時、塩酸、硫酸、りん酸などの鉱酸
あるいは酢酸などの有機酸を共存させてもよい。

鉱酸あるいは有機酸の使用量は分割剤と合わせて（Ｒ３
）−２−メチルピペラジン１モルに対して０．１〜１．
５モル、好ましくは０．２〜１．１モル、さらに好まし
くは０．３〜１．０モル量テある。

ここで使用する溶媒としては、２−メチルピペラジンと
Ｎ−置換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタミン酸
を溶解するとともに溶液中でこれらの化合物を化学的に
変質せしめることなく、かつジアステレオマー塩を析出
せしめるものであればよく、たとえば、水、メタノール
、エタノール、プロパツール、アセトン、アセトニトリ
ルなどの溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることがで
きる。好ましい溶媒は水、メタノール、エタノールであ
る。

（Ｒ３）−２−メチルピペラジンに前記分割剤を接触さ
せる方法としては、上記した溶媒中に（Ｒ８）−２−メ
チルピペラジンおよび分割剤を別個に溶解して混合して
もよいし、また溶媒中にそれらを順次溶解してもよい。

さらにあらかじめ（ＲＳ）−２−メチルピペラジンと分
割剤とからつくった塩を該溶媒中に添加溶解してもよい
。

次に、接触によって得られた溶液を冷却および／あるい
は濃縮する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が晶
析する。難溶性のジアステレオマー塩を分割溶媒から析
出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範
囲であればよく目的に応じて適宜法められるが、通常０
℃から１００℃の範囲で十分である。

難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾過、遠心分離
などの通常の固液分離法によって容易に分離することが
できる。

一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの母
液をそのまま、または濃縮および／あるいは冷却して８
溶性のジアステレオマー塩を析出せしめ、これを分離す
ることもできる。

かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法で
分解することによって、分割剤と（Ｒ）−２−メチルピ
ペラジンまたは（Ｓ）２−メチルピペラジンを分離・採
取することができる。

ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえば
水性溶媒中酸またはアルカリで処理する方法などが適用
できる。すなわち、たとえばジアステレオマー塩水溶液
または懸濁液に分解剤として水酸化ナトリウムを添加し
、あるいはジアステレオマー塩の水アルコール溶液また
は懸濁液にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドなどのようなアルカリを分解剤として添加して、析出
する分割剤のナトリウム塩を除去し、炉液を濃縮蒸留す
ることによって、または硫酸あるいは塩酸酸性水溶液に
ジアステレオマー塩を逐次添加し、不溶物である分割剤
を炉別したのち、あるいは分割剤をｎ−ブタノール、酢
酸エチルなどの有機溶媒で抽出したのち、炉液に水酸化
ナトリウムを加えてアルカリ性とし、トルエン、ベンゼ
ンなどの有機溶媒で抽出するか、あるいはそのまま濃縮
蒸留することによって、容易に（Ｒ）−２−メチルピペ
ラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンを得ること
ができる。またが液をそのまま濃縮晶析すれば（Ｒ）−
２−メチルピペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジンの硫酸塩、塩酸塩が得られる。あるいは陽イオン交
換樹脂、陰イオン交換樹脂を用いて分割剤と分離し、濃
縮蒸留あるいは逆浸透膜などによっても光学活性２−メ
チルピペラジンを得ることができる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

なお、実施例中、光学純度は次のように測定したものを
示す。

光学純度： ２−メチルピペラジン２■に１０％トルエチルアミンの
クロロホルム溶液０．１　ｍｌと（Ｒ）モッシャー試薬
（（Ｒ）−α−メトキシ−α（トリフルオロメチル）フ
ェニル酢酸２ｇを塩化チオニルで酸クロライドとし、ク
ロロホルムで５０ｍ１に希釈した溶液）０．３ｍｌを加
えて、室温で２０分反応させた後、クロロホルムを留去
し、メタノール０．１　ｍｌを添加して、サンプル溶液
とする。このサンプルを高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰ　Ｌ　Ｃ）により、次の条件で分析し、アミンの光
学純度（％ｃｅ）を求めた。

ＨＰＬＣ条件 カラム：ｐ−Ｂｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ　　５ｐＣｐｓ　
　１００人　３．９Ｘ１５０ｍ移動相：　０．０５％Ｈ
３ＰＯ４／アセトニトリル＝５０１５０　　１．Ｏｎｌ
／ｍｉａカラムＴ：３０℃ ＵＶ　　　：２５４ｎａ 保持時間： （Ｓ）−２−メチルピペラジンの（Ｒ）−α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸化物４１．
９ｍ１ｎ （Ｒ）−２−メチルピペラジンの（Ｒ）−α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸化物４６．
４ｓ＋ｉｎ 実施例１ （Ｒ８）−２−メチ７１．ピペラジン１０．０　ｇとＮ
−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸２３．５ｇとを水４
０ｍ１とエタノール１００ｍ１の混合溶媒に６５℃で加
熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、６時間後２
５℃で析出結晶をか別、乾燥して９．６ｇの白色の（Ｒ
）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アス
パラギン酸塩を得た。（Ｒ）−２−メチルピペラジンに
対して収率５７％であった。この結晶を水２゜ｍｌとエ
タノール４０ｍ１の混合溶媒で２回再結晶して５．０ｇ
の（Ｒ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ベンゾイル−し
−アスパラギン酸塩を得た。

この結晶に４０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ベン
ゼン１５ｍ１で２回抽出した。ベンゼン層を乾燥後、常
圧で濃縮してベンゼンを留去すると残渣結晶として（Ｒ
）−２−メチルピペラジンが得られ、このものの光学純
度は９２％ｅｅであった。

実施例２ （ＲＳ）−２−メチルピペラジン１０．０　ｇとＮ−ｐ
−トルエンスルホニル−し−アスパラギン酸２８．７ｇ
とを水４５０　ｍｌに８５℃で加熱溶解した。ゆっくり
撹拌しながら冷却し、１０時間後２５℃で析出結晶をか
別、乾燥して２３．０ｇの白色の（Ｓ）−２−メチルピ
ペラジン・Ｎ−ｐ−）ルエンスルホニルーＬ−アスパラ
ギン酸塩を得た。この結晶を水４００　ｍｌで再結晶し
て、１４．１ｇの（Ｓ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−
ｐ−）ルエンスルホニルーＬ−アスパラギン酸塩を得た
。（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対して収率４１％で
あった。実施例１と同様にジアステレオマー塩を分解を
すると（Ｓ）　−２−メチルピペラジン１．４６ｇが得
られ、光学純度は９９％ｅｅであった。

実施例３ （Ｒ３）−２−メチルピペラジン１０．０　ｇとＮ−ア
セチル−Ｌ−グルタミン酸１８．９ｇとを水５０　ｍｌ
とエタノール２５０ｍ１の混合溶媒に６０℃で加熱溶解
した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、６時間後２５℃で
析出結晶をか別、乾燥して１２．３　ｇの白色の（Ｓ）
−２−メチルピペラジン・Ｎ−アセチル−し−グルタミ
ン酸塩を得た。（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対して
、収率８５％であった。この結晶を水３０ｍ１とエタノ
ール１５０ｍ１の混合溶媒で再結晶して、８゜６ｇの（
Ｓ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−アセチル−し−グル
タミン酸塩を得た。実施例１と同様にジアステレオマー
塩を分解して、（Ｓ）２−メチルピペラジンの光学純度
は９４％ｅｅであった。

実施例４ （Ｒ３）−２−メチルピペラジン２０．０　ｇとＮ−ｐ
−）ルエンスルホニルーＤ−グルタミン酸６０．０ｇと
を水３００　ｍｌに８０℃で加熱溶解した。ゆっくり撹
拌しながら冷却し、７時間後２５℃で析出結晶をか別、
乾燥して１５．６　ｇの（Ｓ）−２−メチルピペラジン
・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−グルタミン酸塩を
得た。

（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対して収率２２％であ
った。この結晶にＩＮ硫酸５５ｍ１を加え、Ｎ−ｐ−）
ルエンスルホニルーＤ−グルタミン酸を酢酸エチル１０
０　ｍｌで２回抽出した。

水層を濃縮して４８％水酸化ナトリウム水溶液を添加し
てアルカリ性とし、ベンゼン３０ｍ１で２回抽出した。

ベンゼン層を乾燥後、常圧で濃縮してベンゼンを留出す
ると、（Ｓ）−２−メチルピペラジンが得られ、光学純
度は９６％ｅｅであった。

実施例５ （ＲＳ）−２−メチルピペラジンＩ　Ｏ，ＯｇとＮ−ベ
ンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸２７、３　ｇと
を水２５００１＋に８０℃で加熱溶解した。ゆっくり撹
拌しながら冷却し、４時間後２８℃で析出結晶をが別、
乾燥して、１８．３　ｇの（Ｓ）−２−メチルピペラジ
ン・Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−アスパラギン酸塩を
得た。

（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対して９８％であり、
光学純度は、９４．５％ｅｅてあった。この結晶を水１
０４　ｍｌで再結晶すると、１４．６　ｇの（Ｓ）−２
−メチルピペラジン・Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラ
ギン酸が得られた。この結晶をナトリウムエトキシド６
．０ｇをエタノール４３．８　ｇおよび水２．２ｇの混
合溶液に溶かした溶液に添加し、５０℃で５時間加熱撹
拌した。

２８℃で残留結晶のＮ−ベンゼンスルホニルし一アスパ
ラギン酸のナトリウム塩を炉別し、炉液を常圧蒸留する
と、２．９ｇの（Ｓ）　−２メチルピペラジンが得られ
た。光学純度は９９゜７％ｒｅであり、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジンに対して５８％収率であった。

実施例６ （Ｒ８）−２−メチルピペラジン７、ＯｇとＮ−ベンゼ
ンスルホニル−し−グルタミン酸２０゜１ｇとを水３０
ｍ１に５５℃で加熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷
却し、４時間後２０℃で結晶をか別、乾燥して７．４ｇ
の（Ｓ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ベンゼンスルホ
ニル−し−グルタミン酸塩を得た。この結晶を水１２ｍ
１で再結晶して３．７ｇの（Ｓ）−２−メチルピペラジ
ン・Ｎ−ベンゼンスルホニル−し−グルタミン酸塩を得
た。実施例５と同様に処理して、０．８ｇの（Ｓ）−２
−メチルピペラジンが得られた。光学純度は９６．２％
ｅｅであった。

〈発明の効果〉 かくして、本発明によれば、（ＲＳ）−２−メチルピペ
ラジンをきわめて簡単な方法で安価に収率よく、高い光
学純度で光学分割することができる。また、分割剤の光
学活性Ｎ−置換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタ
ミン酸はジアステレオマー塩を酸、アルカリで処理する
ことにより容易に回収でき、さらに回収された光学活性
Ｎ−１１換アスパラギン酸もしくはＮ置換グルタミン酸
は再使用が可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、ｎは１〜２の整数、Ｒはアセチル基、ベンゾイ
   ル基、ベンゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホ
   ニル基を表わす。） で示される光学活性Ｎ−置換ジカルボン酸を光学分割剤
   として（ＲＳ）−２−メチルピペラジンを光学分割する
   ことを特徴とする光学活性２−メチルピペラジンの製造
   方法。