JP2884703B2 - 光学活性２―メチルピペラジンの製造法 - Google Patents
光学活性２―メチルピペラジンの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、光学活性２−メチルピペラジンの製造法に
関するものである。
関するものである。
＜従来の技術＞ 光学活性２−メチルピペラジンはキノロン系抗菌剤な
どの医薬品の中間体として有用な化合物であるが、化学
的に合成された２−メチルピペラジンは、RS体であるの
で前記合成中間体とするには光学分割して光学活性なも
のにしなければならない。２−メチルピペラジンの光学
分割方法として、酒石酸を用いる方法（特開平１−1497
75号公報）、市販されている包接化合物キラルホストエ
ースを用いる方法（Chem.Lett.p513−516（1988））な
どが知られている。
どの医薬品の中間体として有用な化合物であるが、化学
的に合成された２−メチルピペラジンは、RS体であるの
で前記合成中間体とするには光学分割して光学活性なも
のにしなければならない。２−メチルピペラジンの光学
分割方法として、酒石酸を用いる方法（特開平１−1497
75号公報）、市販されている包接化合物キラルホストエ
ースを用いる方法（Chem.Lett.p513−516（1988））な
どが知られている。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかし、前記の酒石酸を用いる方法は、２−メチルピ
ペラジンの光学純度を68％ee以上にあげることができな
い。また、包接化合物を用いる方法は、包接化合物が非
常に高価であるので工業的に実用化可能ではない。そこ
で、本発明者らは光学活性２−メチルピペラジンの実用
的な製造法の確立を目的として鋭意検討をかさねた。
ペラジンの光学純度を68％ee以上にあげることができな
い。また、包接化合物を用いる方法は、包接化合物が非
常に高価であるので工業的に実用化可能ではない。そこ
で、本発明者らは光学活性２−メチルピペラジンの実用
的な製造法の確立を目的として鋭意検討をかさねた。
＜課題を解決するための手段＞ その結果、上記目的は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒはベンゾイル基またはｐ−トルエンスルホニ
ル基を表わす。） で示される光学活性Ｎ−置換フェニルグリシンを光学分
割剤として、（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割
することによって達成されることがわかった。
ル基を表わす。） で示される光学活性Ｎ−置換フェニルグリシンを光学分
割剤として、（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割
することによって達成されることがわかった。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒはベンゾイル基またはｐ−トルエンスルホニ
ル基を表わす。） で示される光学活性Ｎ−置換フェニルグリシンを光学分
割剤として、（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割
することを特徴とする光学活性２−メチルピペラジンの
製造法である。以下、本発明の構成を詳しく説明する。
ル基を表わす。） で示される光学活性Ｎ−置換フェニルグリシンを光学分
割剤として、（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割
することを特徴とする光学活性２−メチルピペラジンの
製造法である。以下、本発明の構成を詳しく説明する。
本発明で用いる分割剤は前記式（Ｉ）で示される光学
活性Ｎ−置換フェニルグリシンであり、そのＤ体および
Ｌ体のいずれも用いることができる。
活性Ｎ−置換フェニルグリシンであり、そのＤ体および
Ｌ体のいずれも用いることができる。
本発明において、原料として用いられる（RS）−２−
メチルピペラジンは、（Ｒ）−２−メチルピペラジンと
（Ｓ）−２−メチルピペラジンとを等量含むラセミ型混
合物のみならず、いずれか一方の光学異性体を等量以上
に含む混合物をも包含するものである。
メチルピペラジンは、（Ｒ）−２−メチルピペラジンと
（Ｓ）−２−メチルピペラジンとを等量含むラセミ型混
合物のみならず、いずれか一方の光学異性体を等量以上
に含む混合物をも包含するものである。
（RS）−２−メチルピペラジンの光学分割は次の手順
と条件で行う。
と条件で行う。
まず、溶媒中で（RS）−２−メチルピペラジン１モル
に対して0.1〜2.0モル、好ましくは0.3〜1.0モル量のＮ
−置換−Ｄ−フェニルグリシンもしくはＮ−置換−Ｌ−
フェニルグリシンを接触させる。また、この時、塩酸、
硫酸、りん酸などの鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を共
存させてもよい。鉱酸・有機酸の使用量は分割剤と合わ
せて（RS）−２−メチルピペラジン１モルに対して0.1
〜1.5モル、好ましくは0.2〜1.1モル、さらに好ましく
は0.3〜1.0モル量である。
に対して0.1〜2.0モル、好ましくは0.3〜1.0モル量のＮ
−置換−Ｄ−フェニルグリシンもしくはＮ−置換−Ｌ−
フェニルグリシンを接触させる。また、この時、塩酸、
硫酸、りん酸などの鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を共
存させてもよい。鉱酸・有機酸の使用量は分割剤と合わ
せて（RS）−２−メチルピペラジン１モルに対して0.1
〜1.5モル、好ましくは0.2〜1.1モル、さらに好ましく
は0.3〜1.0モル量である。
ここで使用する溶媒としては、２−メチルピペラジン
とＮ−置換フェニルグリシンを溶解するとともに溶液中
でこれらの化合物を化学的に変質せしめることなく、か
つジアステレオマー塩を析出せしめるものであればよ
い。たとえば、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、アセトン、アセトニトリルなどの溶媒またはこれ
らの混合溶媒を用いることができる。好ましい溶媒は
水、エタノールである。
とＮ−置換フェニルグリシンを溶解するとともに溶液中
でこれらの化合物を化学的に変質せしめることなく、か
つジアステレオマー塩を析出せしめるものであればよ
い。たとえば、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、アセトン、アセトニトリルなどの溶媒またはこれ
らの混合溶媒を用いることができる。好ましい溶媒は
水、エタノールである。
（RS）−２−メチルピペラジンに前記分割剤を接触さ
せる方法としては、上記した溶媒中に（RS）−２−メチ
ルピペラジンおよび分割剤を別個に溶解して混合しても
よいし、また溶媒中にそれらを順次溶解してもよい。さ
らにあらかじめ（RS）−２−メチルピペラジンと分割剤
とからつくった塩を該溶媒中に添加溶解してもよい。
せる方法としては、上記した溶媒中に（RS）−２−メチ
ルピペラジンおよび分割剤を別個に溶解して混合しても
よいし、また溶媒中にそれらを順次溶解してもよい。さ
らにあらかじめ（RS）−２−メチルピペラジンと分割剤
とからつくった塩を該溶媒中に添加溶解してもよい。
次に、接触によって得られた溶液を冷却および／ある
いは濃縮する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が
晶析する。難溶性のジアステレオマー塩を分割溶媒から
析出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の
範囲であればよく目的に応じて適宜決められるが、通常
０℃から100℃の範囲で十分である。
いは濃縮する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が
晶析する。難溶性のジアステレオマー塩を分割溶媒から
析出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の
範囲であればよく目的に応じて適宜決められるが、通常
０℃から100℃の範囲で十分である。
難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、過、遠心分
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの
母液をそのまま、または濃縮および／あるいは冷却して
易溶性のジアステレオマー塩を析出せしめ、これを分離
することもできる。
母液をそのまま、または濃縮および／あるいは冷却して
易溶性のジアステレオマー塩を析出せしめ、これを分離
することもできる。
かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法
で分解することによって、分割剤と（Ｒ）−２−メチル
ピペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンを分離
・採取することができる。
で分解することによって、分割剤と（Ｒ）−２−メチル
ピペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンを分離
・採取することができる。
ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえ
ば水性溶媒中酸またはアルカリで処理する方法などが適
用できる。すなわち、たとえばジアステレオマー塩水溶
液に分解剤として水酸化ナトリウムを添加し、析出する
分割剤のナトリウム塩を除去し、液を濃縮蒸留するこ
とによって、または硫酸あるいは塩酸酸性水溶液にジア
ステレオマー塩を逐次添加し、不溶物である分割剤を
別したのち、あるいは分割剤をベンゼン、トルエン、酢
酸エチルなどの有機溶媒で抽出したのち、液を水酸化
ナトリウムを加えてアルカリ性とし、ベンゼンなどで抽
出するか、あるいはそのまま濃縮蒸留することによっ
て、容易に（Ｒ）−２−メチルピペラジンまたは（Ｓ）
−２−メチルピペラジンを得ることができる。また液
をそのまま濃縮晶析すれば（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンの硫酸塩、塩酸
塩が得られる。あるいは陽イオン交換樹脂、陰イオン交
換樹脂を用いて分割剤と分離し、濃縮蒸留あるいは逆浸
透膜などによっても光学活性２−メチルピペラジンを得
ることができる。
ば水性溶媒中酸またはアルカリで処理する方法などが適
用できる。すなわち、たとえばジアステレオマー塩水溶
液に分解剤として水酸化ナトリウムを添加し、析出する
分割剤のナトリウム塩を除去し、液を濃縮蒸留するこ
とによって、または硫酸あるいは塩酸酸性水溶液にジア
ステレオマー塩を逐次添加し、不溶物である分割剤を
別したのち、あるいは分割剤をベンゼン、トルエン、酢
酸エチルなどの有機溶媒で抽出したのち、液を水酸化
ナトリウムを加えてアルカリ性とし、ベンゼンなどで抽
出するか、あるいはそのまま濃縮蒸留することによっ
て、容易に（Ｒ）−２−メチルピペラジンまたは（Ｓ）
−２−メチルピペラジンを得ることができる。また液
をそのまま濃縮晶析すれば（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンの硫酸塩、塩酸
塩が得られる。あるいは陽イオン交換樹脂、陰イオン交
換樹脂を用いて分割剤と分離し、濃縮蒸留あるいは逆浸
透膜などによっても光学活性２−メチルピペラジンを得
ることができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例１ （RS）−２−メチルピペラジン20.0gとＮ−ベンゾイ
ル−Ｄ−フェニルグリシン100.3gとを水600mlに95℃で
加熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、７時間後
25℃で析出結晶を別し、乾燥して44.5gの（Ｓ）−２
−メチルピペラジン・Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルグ
リシン塩を得た。（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対し
て収率72％であった。この結晶に1N−硫酸170mlを加え
て、Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシンを酢酸エチ
ル100mlで２回抽出した。水層を濃縮して40％水酸化ナ
トリウム水溶液を添加してアルカリ性とし、ベンゼン30
mlで２回抽出した。ベンゼン層を乾燥後常圧で濃縮して
ベンゼンを留去すると（Ｓ）−２−メチルピペラジン6.
3gが得られ、比施光度は▲〔α〕20 D▼＝＋7.24（Ｃ＝
0.54、メタノール）であった。光学純度は90％ee。
ル−Ｄ−フェニルグリシン100.3gとを水600mlに95℃で
加熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、７時間後
25℃で析出結晶を別し、乾燥して44.5gの（Ｓ）−２
−メチルピペラジン・Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルグ
リシン塩を得た。（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対し
て収率72％であった。この結晶に1N−硫酸170mlを加え
て、Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシンを酢酸エチ
ル100mlで２回抽出した。水層を濃縮して40％水酸化ナ
トリウム水溶液を添加してアルカリ性とし、ベンゼン30
mlで２回抽出した。ベンゼン層を乾燥後常圧で濃縮して
ベンゼンを留去すると（Ｓ）−２−メチルピペラジン6.
3gが得られ、比施光度は▲〔α〕20 D▼＝＋7.24（Ｃ＝
0.54、メタノール）であった。光学純度は90％ee。
実施例２ （RS）−２−メチルピペラジン4.0gと、Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−Ｄ−フェニルグリシン24.4gとを水300
mlとエタノール200mlの混合溶媒に80℃で加熱溶解し
た。ゆっくり撹拌しながら冷却し、10時間後23℃で析出
結晶を別し、乾燥して、15.2gの（Ｒ）−２−メチル
ピペラジン・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニ
ルグリシン塩を得た。（RS）−２−メチルピペラジンに
対して収率54％であった。この結晶を水200mlとエタノ
ール130mlの混合溶媒で再結晶すると、11.0gの（Ｒ）−
２−メチルピペラジン・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−
Ｄ−フェニルグリシン塩を得た。実施例１と同様にして
ジアステレオマー塩を分解して得られる（Ｒ）−２−メ
チルピペラジンの比施光度を測定すると▲〔α〕20 D▼
＝−7.30（Ｃ＝0.52、メタノール）であった。光学純度
91％ee。
エンスルホニル−Ｄ−フェニルグリシン24.4gとを水300
mlとエタノール200mlの混合溶媒に80℃で加熱溶解し
た。ゆっくり撹拌しながら冷却し、10時間後23℃で析出
結晶を別し、乾燥して、15.2gの（Ｒ）−２−メチル
ピペラジン・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニ
ルグリシン塩を得た。（RS）−２−メチルピペラジンに
対して収率54％であった。この結晶を水200mlとエタノ
ール130mlの混合溶媒で再結晶すると、11.0gの（Ｒ）−
２−メチルピペラジン・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−
Ｄ−フェニルグリシン塩を得た。実施例１と同様にして
ジアステレオマー塩を分解して得られる（Ｒ）−２−メ
チルピペラジンの比施光度を測定すると▲〔α〕20 D▼
＝−7.30（Ｃ＝0.52、メタノール）であった。光学純度
91％ee。
＜発明の効果＞ かくして、本発明によれば、（RS）−２−メチルピペ
ラジンをきわめて簡単な方法で安価に収率よく、高い光
学純度で光学分割することができる。また、分割剤の光
学活性Ｎ−置換フェニルグリシンはジアステレオマー塩
を酸、アルカリで処理することにより、容易に回収で
き、さらに回収された光学活性Ｎ−置換フェニルグリシ
ンは再使用が可能である。
ラジンをきわめて簡単な方法で安価に収率よく、高い光
学純度で光学分割することができる。また、分割剤の光
学活性Ｎ−置換フェニルグリシンはジアステレオマー塩
を酸、アルカリで処理することにより、容易に回収で
き、さらに回収された光学活性Ｎ−置換フェニルグリシ
ンは再使用が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07B 57/00 C07D 241/00 - 241/54 C07D 295/00 - 295/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒはベンゾイル基またはｐ−トルエンスルホニ
ル基を表わす。） で示される光学活性Ｎ−置換フェニルグリシンを光学分
割剤として（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割す
ることを特徴とする光学活性２−メチルピペラジンの製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11949590A JP2884703B2 (ja) | 1990-05-08 | 1990-05-08 | 光学活性２―メチルピペラジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11949590A JP2884703B2 (ja) | 1990-05-08 | 1990-05-08 | 光学活性２―メチルピペラジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0418084A JPH0418084A (ja) | 1992-01-22 |
| JP2884703B2 true JP2884703B2 (ja) | 1999-04-19 |
Family
ID=14762682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11949590A Expired - Fee Related JP2884703B2 (ja) | 1990-05-08 | 1990-05-08 | 光学活性２―メチルピペラジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2884703B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0710652T3 (da) * | 1994-11-04 | 1998-09-28 | Yamakawa Chemical Ind | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive piperazinderivater og mellemprodukter til fremstillingen |
| JP2004115510A (ja) * | 2002-09-05 | 2004-04-15 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ピペラジン誘導体の製造方法 |
-
1990
- 1990-05-08 JP JP11949590A patent/JP2884703B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0418084A (ja) | 1992-01-22 |
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