JP2671572B2 - 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法 - Google Patents
光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はdl−１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２
−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以下、１
−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２−ピリジル）−３
−ジメチルアミノプロパンをクロルフェニラミンと称す
る）と光学分割法により光学活性クロルフェニラミンを
製造する方法に関する。ｄ−クロルフェニラミンは優れ
た抗ヒスタミン作用を有し、現在、医薬品として多量に
使用されている。
−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以下、１
−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２−ピリジル）−３
−ジメチルアミノプロパンをクロルフェニラミンと称す
る）と光学分割法により光学活性クロルフェニラミンを
製造する方法に関する。ｄ−クロルフェニラミンは優れ
た抗ヒスタミン作用を有し、現在、医薬品として多量に
使用されている。
＜従来の技術＞ 従来知られているdl−クロルフェニラミンの光学分割
法としては、dl−フェニルコハク酸をブルシンやキニー
ネなどの光学活性の天然塩基を用いて光学分割し、得ら
れたｄ−フェニルコハク酸を用いてdl−クロルフェニラ
ミンの光学分割を行う方法（米国特許第3030371号明細
書）およびＮ−トシル−Ｄ−アスパラギン酸を用いてdl
−クロルフェニラミンの光学分割を行う方法（特開昭48
−36177号公報）などがある。
法としては、dl−フェニルコハク酸をブルシンやキニー
ネなどの光学活性の天然塩基を用いて光学分割し、得ら
れたｄ−フェニルコハク酸を用いてdl−クロルフェニラ
ミンの光学分割を行う方法（米国特許第3030371号明細
書）およびＮ−トシル−Ｄ−アスパラギン酸を用いてdl
−クロルフェニラミンの光学分割を行う方法（特開昭48
−36177号公報）などがある。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかしながら、従来知られている前者の方法は、光学
分割剤自体を光学分割しなくてはならないという点で工
業的に有利な方法とは言い難い。また後者の方法は20℃
にて３日間放置して塩を結晶化させなくてはならない点
でやはり実用性に乏しい。
分割剤自体を光学分割しなくてはならないという点で工
業的に有利な方法とは言い難い。また後者の方法は20℃
にて３日間放置して塩を結晶化させなくてはならない点
でやはり実用性に乏しい。
＜課題を解決するための手段＞ そこで本発明者らは、dl−クロルフェニラミンを工業
的に実用化可能な方法で分割することを目的として鋭意
検討した。その結果、この目的は一般式（Ｉ） （式中、ｎは０または１を意味する） で示される光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体
を分割剤として用いて光学分割することにより達成され
ることが判った。
的に実用化可能な方法で分割することを目的として鋭意
検討した。その結果、この目的は一般式（Ｉ） （式中、ｎは０または１を意味する） で示される光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体
を分割剤として用いて光学分割することにより達成され
ることが判った。
すなわち、本発明はdl−クロルフェニラミンを、一般
式（Ｉ） （式中、ｎは０または１を意味する） で示される光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体
を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光
学活性クロルフェニラミンの製造方法である。
式（Ｉ） （式中、ｎは０または１を意味する） で示される光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体
を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光
学活性クロルフェニラミンの製造方法である。
以下、本発明の構成を詳しく説明する。
本発明で用いる分割剤は、前記式（Ｉ）で示される光
学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体であり、その
Ｄ体およびＬ体のいずれも用いることができる。
学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体であり、その
Ｄ体およびＬ体のいずれも用いることができる。
本発明で分割剤として用いる前記式（Ｉ）で示される
光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体は光学活性
フェニルアラニンまたは光学活性フェニルグリシンのベ
ンゼンスルホニル化物である。
光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体は光学活性
フェニルアラニンまたは光学活性フェニルグリシンのベ
ンゼンスルホニル化物である。
光学活性フェニルアラニンおよび光学活性フェニルグ
リシンは、現在、医薬品、甘味料などの原料として広く
使われており、安価に入手することができる。また、光
学活性アミノ酸のベンゼンスルホニル化物は、たとえ
ば、pHを10にコントロールした光学活性アミノ酸の水溶
液に、溶媒に溶かしたベンゼンスルホニルクロライドを
ゆっくり添加していく方法により非常に高収率で得られ
る。もちろん、これ以外の方法で製造したものであって
も何ら問題ない。また、この光学活性アミノ酸ベンゼン
スルホニル誘導体は非常に安定した化合物であり、分
割、回収の際に分解したりラセミ化することもない。す
なわち本発明で用いる分割剤は、安価に工業的に入手可
能な化合物である。
リシンは、現在、医薬品、甘味料などの原料として広く
使われており、安価に入手することができる。また、光
学活性アミノ酸のベンゼンスルホニル化物は、たとえ
ば、pHを10にコントロールした光学活性アミノ酸の水溶
液に、溶媒に溶かしたベンゼンスルホニルクロライドを
ゆっくり添加していく方法により非常に高収率で得られ
る。もちろん、これ以外の方法で製造したものであって
も何ら問題ない。また、この光学活性アミノ酸ベンゼン
スルホニル誘導体は非常に安定した化合物であり、分
割、回収の際に分解したりラセミ化することもない。す
なわち本発明で用いる分割剤は、安価に工業的に入手可
能な化合物である。
本発明において、原料として用いられるdl−クロルフ
ェニラミンは、ｄ−クロルフェニラミンとｌ−クロルフ
ェニラミンとを等量含むラセミ型混合物だけでなく、い
ずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物をも包
含する。
ェニラミンは、ｄ−クロルフェニラミンとｌ−クロルフ
ェニラミンとを等量含むラセミ型混合物だけでなく、い
ずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物をも包
含する。
dl−クロルフェニラミンの光学分割は、次の手順と条
件で行う。
件で行う。
まず溶媒中で、dl−クロルフェニラミン１モルに対し
て0.5〜3.0モル、好ましくは1.0〜2.5モルの光学活性ア
ミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体を接触させてジアステ
レオマー塩をつくる。この時、塩酸、硫酸、りん酸など
の鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を0.1〜1.5モル、好ま
しくは0.7〜1.3モル共存させてもよい。
て0.5〜3.0モル、好ましくは1.0〜2.5モルの光学活性ア
ミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体を接触させてジアステ
レオマー塩をつくる。この時、塩酸、硫酸、りん酸など
の鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を0.1〜1.5モル、好ま
しくは0.7〜1.3モル共存させてもよい。
ここで使用する溶媒としては、dl−クロルフェニラミ
ンと光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体を溶解
するとともに、溶液中でこれらの化合物を化学的に変質
せしめることなく、かつジアステレオマー塩を析出せし
めるものであればよい。たとえば、エタノール、メタノ
ールなどのアルコール類や、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、メチルエチルケトン、アセトンなどの
ケトン類などが使用できる。また、これらの溶媒は単独
でも、また混合溶媒として使用することもできる。さら
に、これらの溶媒は水との混合溶媒として使用すること
もできる。
ンと光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体を溶解
するとともに、溶液中でこれらの化合物を化学的に変質
せしめることなく、かつジアステレオマー塩を析出せし
めるものであればよい。たとえば、エタノール、メタノ
ールなどのアルコール類や、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、メチルエチルケトン、アセトンなどの
ケトン類などが使用できる。また、これらの溶媒は単独
でも、また混合溶媒として使用することもできる。さら
に、これらの溶媒は水との混合溶媒として使用すること
もできる。
dl−クロルフェニラミンに光学活性アミノ酸ベンゼン
スルホニル誘導体を接触させる方法としては、前記溶媒
中にdl−クロルフェニラミンを一挙に加えてもよいし、
順次加えてもよい。さらに、あらかじめdl−クロルフェ
ニラミンと分散剤とからつくった塩を形成したのち、該
溶媒中に溶解させてもよい。
スルホニル誘導体を接触させる方法としては、前記溶媒
中にdl−クロルフェニラミンを一挙に加えてもよいし、
順次加えてもよい。さらに、あらかじめdl−クロルフェ
ニラミンと分散剤とからつくった塩を形成したのち、該
溶媒中に溶解させてもよい。
次に、かくして得られたジアステレオマー塩を含む溶
液を冷却および／あるいは濃縮する。すると、難溶性の
ジアステレオマー塩が溶液から晶析してくる。
液を冷却および／あるいは濃縮する。すると、難溶性の
ジアステレオマー塩が溶液から晶析してくる。
難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際
の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であれば
よく、目的に応じて適宜決められるが、通常は０℃から
100℃の範囲で十分である。
の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であれば
よく、目的に応じて適宜決められるが、通常は０℃から
100℃の範囲で十分である。
難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾過、遠心分
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの
母液を冷却および／あるいは濃縮し、易溶性のジアステ
レオマー塩を析出せしめたのちこれを分離することもで
きる。
母液を冷却および／あるいは濃縮し、易溶性のジアステ
レオマー塩を析出せしめたのちこれを分離することもで
きる。
かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法
で分解することによって、ｄ−クロルフェニラミンまた
はｌ−クロルフェニラミンと分割剤を分離・採取するこ
とができる。
で分解することによって、ｄ−クロルフェニラミンまた
はｌ−クロルフェニラミンと分割剤を分離・採取するこ
とができる。
ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえ
ば水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが
適用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解
または分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加する
と水に難溶性の光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘
導体が析出し、ｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロ
ルフェニラミンの鉱酸塩が水中に溶解する。通常の手段
で分割剤を固液分離したのち、母液を濃縮・晶析すれば
ｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロルフェニラミン
鉱酸塩が得られる。さらに、得られた鉱酸塩を水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ水溶液に加え、トルエン、クロ
ロホルムなどの有機溶媒で抽出したのち、濃縮・蒸留す
ればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロルフェニラ
ミンが得られる。
ば水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが
適用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解
または分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加する
と水に難溶性の光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘
導体が析出し、ｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロ
ルフェニラミンの鉱酸塩が水中に溶解する。通常の手段
で分割剤を固液分離したのち、母液を濃縮・晶析すれば
ｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロルフェニラミン
鉱酸塩が得られる。さらに、得られた鉱酸塩を水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ水溶液に加え、トルエン、クロ
ロホルムなどの有機溶媒で抽出したのち、濃縮・蒸留す
ればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロルフェニラ
ミンが得られる。
本発明で分割剤として用いる光学活性アミノ酸ベンゼ
ンスルホニル誘導体は水に難溶性であり、ジアステレオ
マー塩溶液から高収率で回収することができ、しかも回
収の過程で分解、ラセミ化することはない。
ンスルホニル誘導体は水に難溶性であり、ジアステレオ
マー塩溶液から高収率で回収することができ、しかも回
収の過程で分解、ラセミ化することはない。
つまりこの分割剤は光学活性が保持されているので再
使用して光学分割を行うことができる。
使用して光学分割を行うことができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
なお、実施例中クロルフェニラミンの光学純度（％e
e）は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（HPL
C）により分析を行った。
e）は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（HPL
C）により分析を行った。
カラム:CHIRALPAK AD （ダイセル） 移動層:n−ヘキサン・イソプロパノール・ジエチルアミ
ン混液 （97.5:2.5:0.025） 流量:1.0ml/min 検出器:UV254nm 保持時間:d体−11.3min ｌ体−13.4min 実施例１ dl−クロルフェニラミン27.4g（0.1モル）、ベンゼン
スルホニル−Ｄ−フェニルアラニン61.1g（0.2モル）お
よびエタノール300mlをフラスコに仕込み、約50℃で10
分間加熱して溶解した。これを室温まで徐冷し、さらに
室温で30分間撹拌したのち析出した結晶を別し、ｄ−
クロルフェニラミンのベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニ
ルアラニン塩の白色結晶26.6gを得た。
ン混液 （97.5:2.5:0.025） 流量:1.0ml/min 検出器:UV254nm 保持時間:d体−11.3min ｌ体−13.4min 実施例１ dl−クロルフェニラミン27.4g（0.1モル）、ベンゼン
スルホニル−Ｄ−フェニルアラニン61.1g（0.2モル）お
よびエタノール300mlをフラスコに仕込み、約50℃で10
分間加熱して溶解した。これを室温まで徐冷し、さらに
室温で30分間撹拌したのち析出した結晶を別し、ｄ−
クロルフェニラミンのベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニ
ルアラニン塩の白色結晶26.6gを得た。
この結晶を水100ml、濃硫酸10mlの混液に懸濁し、室
温で強く撹拌すると結晶形が変化し、ベンゼンスルホニ
ル−Ｄ−フェニルアラニンの白色結晶が析出した。撹拌
を約１時間続けたのち過し、結晶を水洗して乾燥し、
17.9gのベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンを
得た（回収率98％）。次いで母液に水酸化ナトリウムを
加えて強塩基性にし、遊離する油をクロロホルムで抽出
し水洗したのち、濃縮、蒸留して淡黄色油状のｄ−クロ
ロフェニラミン7.9gを得た。用いたｄ−クロルフェニラ
ミン量に対して収率は57.7％、HPLCによる光学純度は92
％eeであった。
温で強く撹拌すると結晶形が変化し、ベンゼンスルホニ
ル−Ｄ−フェニルアラニンの白色結晶が析出した。撹拌
を約１時間続けたのち過し、結晶を水洗して乾燥し、
17.9gのベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンを
得た（回収率98％）。次いで母液に水酸化ナトリウムを
加えて強塩基性にし、遊離する油をクロロホルムで抽出
し水洗したのち、濃縮、蒸留して淡黄色油状のｄ−クロ
ロフェニラミン7.9gを得た。用いたｄ−クロルフェニラ
ミン量に対して収率は57.7％、HPLCによる光学純度は92
％eeであった。
実施例２ 実施例１においてエタノールを酢酸エチルに代え、他
は全く同様にして行ったところ、ｄ−クロルフェニラミ
ンのベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン塩の白
色結晶8.9g（収率20.3％）を得た。HPLCによる分析の結
果、ｄ−クロルフェニラミンの光学純度は90％eeであっ
た。
は全く同様にして行ったところ、ｄ−クロルフェニラミ
ンのベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン塩の白
色結晶8.9g（収率20.3％）を得た。HPLCによる分析の結
果、ｄ−クロルフェニラミンの光学純度は90％eeであっ
た。
実施例３ dl−クロルフェニラミン27.4g（0.1モル）、ベンゼン
スルホニル−Ｄ−フェニルグリシン58.2g（0.2モル）お
よび20％含水メタノール400mlをフラスコに仕込み、約5
0℃で10分間加熱して溶解した。これを室温まで徐冷
し、さらに室温で30分間撹拌したのち析出した結晶を
別し、ｄ−クロルフェニラミンのベンゼンスルホニル−
Ｄ−フェニルグリシン塩の白色結晶20.6g（収率48.1
％）を得た。HPLCによる分析の結果、ｄ−クロルフェニ
ラミンの光学純度は93％eeであった。
スルホニル−Ｄ−フェニルグリシン58.2g（0.2モル）お
よび20％含水メタノール400mlをフラスコに仕込み、約5
0℃で10分間加熱して溶解した。これを室温まで徐冷
し、さらに室温で30分間撹拌したのち析出した結晶を
別し、ｄ−クロルフェニラミンのベンゼンスルホニル−
Ｄ−フェニルグリシン塩の白色結晶20.6g（収率48.1
％）を得た。HPLCによる分析の結果、ｄ−クロルフェニ
ラミンの光学純度は93％eeであった。
＜発明の効果＞ （１）本発明で使用する分割剤は、安価な原料から１段
階反応で高収率で得られるため、工業的に給供可能な化
合物である。
階反応で高収率で得られるため、工業的に給供可能な化
合物である。
（２）本発明で使用する分割剤は、化学的に非常に安定
なため、ジアステレオマー塩溶液から極めて高収率でラ
セミ化することなく回収することができるため、分割剤
の再使用が可能である。
なため、ジアステレオマー塩溶液から極めて高収率でラ
セミ化することなく回収することができるため、分割剤
の再使用が可能である。
（３）本発明方法は、収率および光学純度においても従
来方法と何ら遜色がなく優れている。
来方法と何ら遜色がなく優れている。
（４）従って、本発明によれば工業的に実用化可能な光
学活性クロルフェニラミンの製造方法が提供できる。
学活性クロルフェニラミンの製造方法が提供できる。
Claims (1)
- 【請求項１】dl−１−（ｐ−クロルフェニル）−１−
（２−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパンを、一
般式 （式中、ｎは０または１を意味する） で示される光学活性アミノ酸ベンゼンスルホニル誘導体
を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光
学活性１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２−ピリジ
ル）−３−ジメチルアミノプロパンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18645890A JP2671572B2 (ja) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18645890A JP2671572B2 (ja) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0474165A JPH0474165A (ja) | 1992-03-09 |
| JP2671572B2 true JP2671572B2 (ja) | 1997-10-29 |
Family
ID=16188816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18645890A Expired - Fee Related JP2671572B2 (ja) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2671572B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006297322A (ja) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Juki Corp | 塗膜形成方法、塗料、離型材及びゴム材 |
| CN106432056A (zh) * | 2016-09-17 | 2017-02-22 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种尼拉帕布中间体(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法 |
| KR102221087B1 (ko) | 2017-10-13 | 2021-02-26 | 자이 랩 (상하이) 컴퍼니 리미티드 | 항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체 |
-
1990
- 1990-07-13 JP JP18645890A patent/JP2671572B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0474165A (ja) | 1992-03-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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