JP2830364B2 - 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 - Google Patents
光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法Info
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- JP2830364B2 JP2830364B2 JP11448090A JP11448090A JP2830364B2 JP 2830364 B2 JP2830364 B2 JP 2830364B2 JP 11448090 A JP11448090 A JP 11448090A JP 11448090 A JP11448090 A JP 11448090A JP 2830364 B2 JP2830364 B2 JP 2830364B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンの製造方法に関する。
リジンの製造方法に関する。
光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは
医薬品中間体として有用である。
医薬品中間体として有用である。
＜従来の技術＞ 従来、光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンを製造する方法としては、光学活性マンデル酸を分
割剤として用い、アセトン中で（RS）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジンを光学分割する方法が知られ
ている（特開昭61−267577号公報）。
ジンを製造する方法としては、光学活性マンデル酸を分
割剤として用い、アセトン中で（RS）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジンを光学分割する方法が知られ
ている（特開昭61−267577号公報）。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかしながら、従来知られている方法は、高純度の光
学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造
する方法としては優れているが、分割剤のマンデル酸は
回収・リサイクルの際、一部ラセミ化するため、工業的
に連続使用する場合に問題がある。
学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造
する方法としては優れているが、分割剤のマンデル酸は
回収・リサイクルの際、一部ラセミ化するため、工業的
に連続使用する場合に問題がある。
＜課題を解決するための手段＞ そこで、本発明者らは、光学活性１−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジンを工業的に実用化可能な方法で製
造することを目的として鋭意検討した。
ヒドロキシピロリジンを工業的に実用化可能な方法で製
造することを目的として鋭意検討した。
その結果、この目的は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニ
ル基、ベンゾイル基またはトルオイル基を示す。また、
ｎは０または１を意味する。）で示される光学活性カル
ボン酸を分割剤として用いて光学分割することにより達
成されることが判った。
ル基、ベンゾイル基またはトルオイル基を示す。また、
ｎは０または１を意味する。）で示される光学活性カル
ボン酸を分割剤として用いて光学分割することにより達
成されることが判った。
すなわち、本発明は（RS）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンを、一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、ｎは前記と同様のものを示す。）で示され
る光学活性カルボン酸を分割剤として用いて光学分割す
ることを特徴とする光学活性１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジンの製造方法である。
ロキシピロリジンを、一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、ｎは前記と同様のものを示す。）で示され
る光学活性カルボン酸を分割剤として用いて光学分割す
ることを特徴とする光学活性１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジンの製造方法である。
以下、本発明の構成を詳しく説明する。
本発明で用いる分割剤は前記式（Ｉ）で示される光学
活性カルボン酸（以下、単に「光学活性カルボン酸」と
称する）であり、そのＤ体およびＬ体のいずれも用いる
ことができる。
活性カルボン酸（以下、単に「光学活性カルボン酸」と
称する）であり、そのＤ体およびＬ体のいずれも用いる
ことができる。
本発明において、原料として用いられる（RS）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは（Ｒ）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンと（Ｓ）−１−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジンとを等量含むラセミ型
混合物だけでなく、いずれか一方の光学異性体を等量以
上に含む混合物をも包含する。
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは（Ｒ）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンと（Ｓ）−１−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジンとを等量含むラセミ型
混合物だけでなく、いずれか一方の光学異性体を等量以
上に含む混合物をも包含する。
（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの
光学分割は次の手順と条件で行う。
光学分割は次の手順と条件で行う。
まず、溶媒中で（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジンに対して0.1〜2.1モル、好ましくは0.3〜
1.1モルの光学活性カルボン酸を接触させてジアステレ
オマー塩をつくる。この時、塩酸、硫酸、リン酸などの
鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を0.1〜1.0モル、好まし
くは0.3〜0.7モル共存させてもよい。
シピロリジンに対して0.1〜2.1モル、好ましくは0.3〜
1.1モルの光学活性カルボン酸を接触させてジアステレ
オマー塩をつくる。この時、塩酸、硫酸、リン酸などの
鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を0.1〜1.0モル、好まし
くは0.3〜0.7モル共存させてもよい。
ここで使用する溶媒としては１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンと光学活性カルボン酸を溶解するとと
もに溶液中でこれらの化合物を化学的に変質せしめるこ
となく、かつ、ジアステレオマー塩を析出せしめるもの
であればよい。たとえば、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類などが使
用できる。また、これらの溶媒は単独でも、また混合溶
媒として使用することもできる。
ロキシピロリジンと光学活性カルボン酸を溶解するとと
もに溶液中でこれらの化合物を化学的に変質せしめるこ
となく、かつ、ジアステレオマー塩を析出せしめるもの
であればよい。たとえば、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類などが使
用できる。また、これらの溶媒は単独でも、また混合溶
媒として使用することもできる。
（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンに
光学活性カルボン酸を接触させる方法としては、前記溶
媒中に（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンを一挙に加えてもよいし、順次加えてもよい。さらに
あらかじめ（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンと分割剤とからつくった塩を形成したのち、該溶
媒中に溶解させてもよい。また、鉱酸や酢酸を共存させ
る場合も同様に、一挙に加えてもよいし、順次加えても
よい。
光学活性カルボン酸を接触させる方法としては、前記溶
媒中に（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンを一挙に加えてもよいし、順次加えてもよい。さらに
あらかじめ（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンと分割剤とからつくった塩を形成したのち、該溶
媒中に溶解させてもよい。また、鉱酸や酢酸を共存させ
る場合も同様に、一挙に加えてもよいし、順次加えても
よい。
次に、かくして得られたジアステレオマー塩を含む溶
液を冷却および／あるいは濃縮する。すると、難溶性の
ジアステレオマー塩が溶液から晶析してくる。
液を冷却および／あるいは濃縮する。すると、難溶性の
ジアステレオマー塩が溶液から晶析してくる。
難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際
の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であれば
よく、目的に応じて適宜決められるが、通常は０℃から
100℃の範囲で十分である。
の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であれば
よく、目的に応じて適宜決められるが、通常は０℃から
100℃の範囲で十分である。
難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、過、遠心分
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの
母液を冷却および／あるいは濃縮し易溶性のジアステレ
オマー塩を析出せしめたのち、これを分離することもで
きる。
母液を冷却および／あるいは濃縮し易溶性のジアステレ
オマー塩を析出せしめたのち、これを分離することもで
きる。
また、鉱酸や酢酸を共存させた場合には、母液を冷却
および／あるいは濃縮すれば鉱酸塩や酢酸塩が析出して
くるので、これも分離することができる。
および／あるいは濃縮すれば鉱酸塩や酢酸塩が析出して
くるので、これも分離することができる。
かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法
で分解することによって、（Ｒ）−１−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベンジル−３
−ヒドロキシピロリジンと分割剤を分離・採取すること
ができる。
で分解することによって、（Ｒ）−１−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベンジル−３
−ヒドロキシピロリジンと分割剤を分離・採取すること
ができる。
ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえ
ば水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが
適用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解
または分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加する
と水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出し、（Ｒ）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）
−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの鉱酸塩が
水中に溶解する。通常の手段で分割剤を固液分離したの
ち、母液を濃縮・晶析すれば（Ｒ）−１−ベンジル−３
−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジン鉱酸塩が得られる。さらに、
得られた鉱酸塩を水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶
液に加え、トルエン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽
出したのち、濃縮・蒸留すれば（Ｒ）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンが得られる。
ば水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが
適用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解
または分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加する
と水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出し、（Ｒ）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）
−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの鉱酸塩が
水中に溶解する。通常の手段で分割剤を固液分離したの
ち、母液を濃縮・晶析すれば（Ｒ）−１−ベンジル−３
−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジン鉱酸塩が得られる。さらに、
得られた鉱酸塩を水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶
液に加え、トルエン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽
出したのち、濃縮・蒸留すれば（Ｒ）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンが得られる。
本発明で分割剤として用いる光学活性カルボン酸は難
溶性であり、ジアステレオマー塩溶液から、極めて高収
率で回収することができる。この分割剤は光学純度が保
持されているので再使用して光学分割を行うことができ
る。
溶性であり、ジアステレオマー塩溶液から、極めて高収
率で回収することができる。この分割剤は光学純度が保
持されているので再使用して光学分割を行うことができ
る。
＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
なお、実施例中１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンの光学純度（％ee）は3,5−ジニトロフェニルイソ
シアネートで誘導体化したのち以下の条件で高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）により分析を行った。
ジンの光学純度（％ee）は3,5−ジニトロフェニルイソ
シアネートで誘導体化したのち以下の条件で高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）により分析を行った。
カラム :CHIRALCEL OD（ダイセル） 移動層 :n−ヘキサン・イソプロパノール・イソプロピ
ルアミン混液（90:10:0.1） 流 量:1.0ml/min 検出器 :UV 254nm 保持時間:R体−19.8min S体−23.2min 実施例１ （RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン1
7.7g（0.1モル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェ
ニルグリシン30.6g（0.1モル）およびメチルイソブチル
ケトン200mlをフラスコに仕込み、約70℃で30分間加温
して溶解した。これを室温まで徐冷し、室温で60分間撹
拌したのち析出した結晶を別した。別結晶を乾燥
後、メチルイソブチルケトンで再結晶し（Ｒ）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−トルエンスル
ホニル−Ｄ−フェニルグリシン塩の白色結晶14.5gを得
た。
ルアミン混液（90:10:0.1） 流 量:1.0ml/min 検出器 :UV 254nm 保持時間:R体−19.8min S体−23.2min 実施例１ （RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン1
7.7g（0.1モル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェ
ニルグリシン30.6g（0.1モル）およびメチルイソブチル
ケトン200mlをフラスコに仕込み、約70℃で30分間加温
して溶解した。これを室温まで徐冷し、室温で60分間撹
拌したのち析出した結晶を別した。別結晶を乾燥
後、メチルイソブチルケトンで再結晶し（Ｒ）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−トルエンスル
ホニル−Ｄ−フェニルグリシン塩の白色結晶14.5gを得
た。
この結晶を1N水酸化ナトリウム水溶液60mlに懸濁し、
（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンをメ
チルイソブチルケトン200mlで抽出した。このメチルイ
ソブチルケトン溶液を水洗したのち濃縮、蒸留して、淡
黄色油状の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジン5.2gを得た。用いた（Ｒ）−１−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジン量に対して収率は58.8％、HPLCに
よる分析の結果、光学純度は98％eeであった。
（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンをメ
チルイソブチルケトン200mlで抽出した。このメチルイ
ソブチルケトン溶液を水洗したのち濃縮、蒸留して、淡
黄色油状の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジン5.2gを得た。用いた（Ｒ）−１−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジン量に対して収率は58.8％、HPLCに
よる分析の結果、光学純度は98％eeであった。
一方、抽出母液には濃硫酸を加え強酸性にして約１時
間撹拌し、析出した白色結晶を過、水洗して乾燥し、
8.9gのｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニルグリシン
を回収した（回収率97％）。
間撹拌し、析出した白色結晶を過、水洗して乾燥し、
8.9gのｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニルグリシン
を回収した（回収率97％）。
この回収したｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニル
グリシン8.9gと、（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジン5.2g、メチルイソブチルケトン60mlをフラ
スコに仕込み、約70℃で30分間加温して溶解した。これ
を室温まで徐冷し、室温で１時間撹拌したのち析出した
結晶を別した。この結晶を乾燥後、メチルイソブチル
ケトンで再結晶し、（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジンのｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニ
ルグリシン塩の白色結晶4.0gを得た。HPLCによる分析の
結果、この塩の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジンの光学純度は99％eeであった。
グリシン8.9gと、（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジン5.2g、メチルイソブチルケトン60mlをフラ
スコに仕込み、約70℃で30分間加温して溶解した。これ
を室温まで徐冷し、室温で１時間撹拌したのち析出した
結晶を別した。この結晶を乾燥後、メチルイソブチル
ケトンで再結晶し、（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジンのｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニ
ルグリシン塩の白色結晶4.0gを得た。HPLCによる分析の
結果、この塩の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジンの光学純度は99％eeであった。
実施例２ （RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン1
7.7g（0.1モル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン31.9g（0.1モル）およびエタノール200ml
をフラスコに仕込み、約80℃で30分間加温して溶解し
た。これを室温まで徐冷し室温で60分間撹拌したのち析
出した結晶を別した。別結晶を乾燥後、エタノール
で再結晶し（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンのｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニ
ン塩の白色結晶17.3gを得た。
7.7g（0.1モル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン31.9g（0.1モル）およびエタノール200ml
をフラスコに仕込み、約80℃で30分間加温して溶解し
た。これを室温まで徐冷し室温で60分間撹拌したのち析
出した結晶を別した。別結晶を乾燥後、エタノール
で再結晶し（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンのｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニ
ン塩の白色結晶17.3gを得た。
この結晶を水100ml、濃硫酸10mlの混液に懸濁し室温
で強く撹拌すると結晶形が変化し、ｐ−トルエンスルホ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンの白色結晶が析出た。撹拌
を約１時間続けたのち過し、結晶を水洗して乾燥し、
10.9gのｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンを得た（回収率98％）。次いで母液に水酸化ナトリウ
ムを加えて強塩基性にし、遊離する油をクロロホルムで
抽出し水洗したのち濃縮、蒸留して淡黄色油状の（Ｓ）
−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン6.1gを得
た。用いた（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジン量に対して収率は68.9％、光学純度は98％eeであ
った。
で強く撹拌すると結晶形が変化し、ｐ−トルエンスルホ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンの白色結晶が析出た。撹拌
を約１時間続けたのち過し、結晶を水洗して乾燥し、
10.9gのｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンを得た（回収率98％）。次いで母液に水酸化ナトリウ
ムを加えて強塩基性にし、遊離する油をクロロホルムで
抽出し水洗したのち濃縮、蒸留して淡黄色油状の（Ｓ）
−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン6.1gを得
た。用いた（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジン量に対して収率は68.9％、光学純度は98％eeであ
った。
実施例３ （RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン1.
8g（10ミリモル）、ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン
2.6g（10ミリモル）およびエタノール15mlを三角フラス
コに仕込み、約40℃に加温して溶解した。これを室温ま
で徐冷し、そのまま30分間撹拌したのち析出結晶を別
し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
のベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン塩1.8gを得た。HP
LCによる分析結果、光学純度は55％eeであった。
8g（10ミリモル）、ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン
2.6g（10ミリモル）およびエタノール15mlを三角フラス
コに仕込み、約40℃に加温して溶解した。これを室温ま
で徐冷し、そのまま30分間撹拌したのち析出結晶を別
し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
のベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン塩1.8gを得た。HP
LCによる分析結果、光学純度は55％eeであった。
実施例４ （RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン1.
8g（10ミリモル）、ｐ−トルオイル−Ｄ−フェニルグリ
シン2.7g（10ミリモル）およびアセトン20mlを用い実施
例３と同様の操作をしたところ、（Ｓ）−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−トルオイル−Ｄ−フ
ェニルグリシン塩2.8gを得た。HPLCによる分析結果１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの光学純度は52％
eeであった。
8g（10ミリモル）、ｐ−トルオイル−Ｄ−フェニルグリ
シン2.7g（10ミリモル）およびアセトン20mlを用い実施
例３と同様の操作をしたところ、（Ｓ）−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−トルオイル−Ｄ−フ
ェニルグリシン塩2.8gを得た。HPLCによる分析結果１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの光学純度は52％
eeであった。
実施例５ （RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン1.
8g（10ミリモル）、ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニル
アラニン3.1g（10ミリモル）および酢酸エチル20mlを用
い、実施例３と同様の操作をしたところ、（Ｓ）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンのベンゼンスルホ
ニル−Ｌ−フェニルアラニン塩1.9gを得た。HPLCによる
分析結果、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンの光学純度は51％eeであった。
8g（10ミリモル）、ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニル
アラニン3.1g（10ミリモル）および酢酸エチル20mlを用
い、実施例３と同様の操作をしたところ、（Ｓ）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンのベンゼンスルホ
ニル−Ｌ−フェニルアラニン塩1.9gを得た。HPLCによる
分析結果、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンの光学純度は51％eeであった。
実施例６ （RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン3.
6g（20ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン1.6g（５ミリモル）、H2SO40.25g（2.5ミ
リモル）およびエタノール30mlを用い、実施例３と同様
の操作をしたところ、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンのｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン塩1.6gを得た（収率64％）。HPLCによる分
析結果、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンの光学純度は60％eeであった。
6g（20ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン1.6g（５ミリモル）、H2SO40.25g（2.5ミ
リモル）およびエタノール30mlを用い、実施例３と同様
の操作をしたところ、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンのｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン塩1.6gを得た（収率64％）。HPLCによる分
析結果、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンの光学純度は60％eeであった。
実施例７ （RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン1.
8g（10ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン6.4g（20ミリモル）およびエタノール30ml
を用い、実施例３と同様の操作をしたところ、（Ｓ）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−トルエ
ンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン塩2.1gを得た（収
率42％）。HPLCによる分析結果、（Ｓ）−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンの光学純度は67％eeであっ
た。
8g（10ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン6.4g（20ミリモル）およびエタノール30ml
を用い、実施例３と同様の操作をしたところ、（Ｓ）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−トルエ
ンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン塩2.1gを得た（収
率42％）。HPLCによる分析結果、（Ｓ）−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンの光学純度は67％eeであっ
た。
＜発明の効果＞ 本発明によれば、分割剤をジアステレオマー溶液から
極めて高収率でラセミ化することなく回収することがで
きるため、分割剤の再使用が可能となり、したがって、
工業的に実用化可能な光学活性１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンの製造法が提供できる。しかも本発明
方法は収率および光学純度においても従来方法と何ら孫
色がなく優れている。
極めて高収率でラセミ化することなく回収することがで
きるため、分割剤の再使用が可能となり、したがって、
工業的に実用化可能な光学活性１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンの製造法が提供できる。しかも本発明
方法は収率および光学純度においても従来方法と何ら孫
色がなく優れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07B 57/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】（RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジンを、一般式（Ｉ） （式中、Ｒはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニ
ル基、ベンゾイル基またはトルオイル基を示す。また、
ｎは０または１を意味する。）で示される光学活性カル
ボン酸を分割剤として用いて光学分割することを特徴と
する光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11448090A JP2830364B2 (ja) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11448090A JP2830364B2 (ja) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0413659A JPH0413659A (ja) | 1992-01-17 |
| JP2830364B2 true JP2830364B2 (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=14638800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11448090A Expired - Lifetime JP2830364B2 (ja) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2830364B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425071C2 (de) | 1994-07-15 | 1996-08-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit |
| CN106432056A (zh) * | 2016-09-17 | 2017-02-22 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种尼拉帕布中间体(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法 |
| KR102221087B1 (ko) | 2017-10-13 | 2021-02-26 | 자이 랩 (상하이) 컴퍼니 리미티드 | 항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체 |
| US20220411369A1 (en) * | 2019-11-19 | 2022-12-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing pyrrolidine compound |
-
1990
- 1990-04-28 JP JP11448090A patent/JP2830364B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0413659A (ja) | 1992-01-17 |
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