JPH0470304B2 - - Google Patents
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- JPH0470304B2 JPH0470304B2 JP14221788A JP14221788A JPH0470304B2 JP H0470304 B2 JPH0470304 B2 JP H0470304B2 JP 14221788 A JP14221788 A JP 14221788A JP 14221788 A JP14221788 A JP 14221788A JP H0470304 B2 JPH0470304 B2 JP H0470304B2
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Description
【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞
本発明は、光学活性１−メチル−３−フエニル
プロピルアミンの製造方法に関するものである。 ＜従来の技術＞ 光学活性１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンは、β−ブロツカー剤などの医薬品の合成原
料として有用な化合物であるが、化学的に合成さ
れた１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
は、RS体であるので前記合成原料とするには光
学分割して光学活性なものにしなければならな
い。１−メチル−３−フエニルプロピルアミンの
光学分割方法として、分割剤としてシス樟脳酸無
水物を用いる方法（Aust.J.Chem.、34、(3)665−
670（1981））、（2R、3R）−２、３−ジアセトキシ
コハク酸無水物を用いる方法（Aust.J.Chem.、
32、(2)2625−2629（1979））が知られている。 ＜発明が解決しようとする課題＞ しかし、前記の両方法はいずれも、１−メチル
−３−フエニルプロピルアミンと分割剤とを反応
させアミドを形成させて光学分割する方法であ
り、アミド形成反応とアミド分解反応が必須とな
るため工業的に実用的でない。しかも両方法は収
率が低い上に光学純度も低く、工業的に実用化可
能なレベルではない。そこで、本発明者らは、光
学活性１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
の実用的な製造法の確立を目的として鋭意検討を
かさねた。 ＜課題を解決するための手段＞ その結果、上記目的はジ−トルオイル酒石酸ま
たはジ−ベンゾイル酒石酸を分割剤として、
（RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミ
ンをジアステレオマー塩を経て光学分割すること
によつて達成されることがわかつた。 すなわち、本発明は光学活性ジ−トルオイル酒
石酸またはジ−ベンゾイル酒石酸を分割剤として
用い、該分割剤と（RS）−１−メチル−３−フエ
ニルプロピルアミンとの二種のジアステレオマー
塩を生成せしめ、該二種のジアステレオマー塩の
溶解度差を利用して（RS）−１−メチル−３−フ
エニルプロピルアミンを光学分割することを特徴
とする、光学活性１−メチル−３−フエニルプロ
ピルアミンの製造方法である。 以下、本発明の構成を詳しく説明する。 本発明で用いる分割剤は、ジ−ｐ−トルオイル
酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル酒石酸、ジ−ｍ−ト
ルオイル酒石酸などのジ−トルオイル酒石酸また
はジ−ベンゾイル酒石酸から選ばれた酒石酸誘導
体であり、そのＤ体およびＬ体のいずれも用いる
ことができる。 本発明において、原料として用いられる（RS）
−１−メチル−３−フエニルプロピルアミンは、
（Ｒ）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
と（Ｓ）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンとを等量含むラセミ型混合物のみならず、い
ずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物
をも包含するものである。 （RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンの光学分割は次の手順と条件で行なう。 まず、溶媒中で（RS）−１−メチル−３−フエ
ニルプロピルアミン１モルに対して0.1〜2.0モ
ル、好ましくは0.5〜1.0モル量のＤ−酒石酸誘導
体もしくはＬ−酒石酸誘導体を接触させる。この
時、酢酸などの酸を共存させてもよい。酸の使用
量は前記分割剤と合せて、（RS）−１−メチル−
３−フエニルプロピルアミンに対して0.5〜1.0モ
ル量である。 ここで使用する溶媒としては、１−メチル−３
−フエニルプロピルアミンと酒石酸誘導体を溶解
するとともに溶液中でこれらの化合物を化学的に
変質せしめることなく、かつジアステレオマー塩
を析出せしめるものであればよく、たとえば、
水、メタノール、エタノール、プロパノールなど
の低級アルコール、アセトンまたはこれらの混合
溶媒を用いることができる。好ましい溶媒は、
水、低級アルコールである。 （RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンに前記分割剤を接触させる方法としては、上
記した溶媒中に（RS）−１−メチル−３−フエニ
ルプロピルアミンおよび分割剤を別個に溶解して
混合してもよいし、また溶媒中にそれらを順次溶
解してもよい。さらにあらかじめ（RS）−１−メ
チル−３−フエニルプロピルアミンと分割剤とか
らつくつた塩を該溶媒中に添加溶解してもよい。 次に、接触によつて得られた溶液を冷却およ
び／あるいは濃縮する。すると、難溶性のジアス
テレオマー塩が晶析する。難溶性のジアステレオ
マー塩を分割溶媒から析出させる際の温度は使用
する溶媒の凝固点から沸点の範囲であればよく、
目的に応じて適宜決められるが、通常０℃から
100℃の範囲で十分である。 難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、過、
遠心分離などの通常の固液分離法によつて容易に
分離することができる。 一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した
残りの母液をそのまま、または濃縮および／ある
いは冷却して易溶性のジアステレオマー塩を析出
せしめ、これを分離することもできる。 かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当
な方法で分離することによつて、分割剤と(R)−１
−メチル−３−フエニルプロピルアミンまたは(S)
−１−メチル−３−フエニルプロピルアミンを分
離・採取することができる。 ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、
たとえば、水性溶媒中酸またはアルカリで処理す
る方法などが適用できる。すなわち、たとえばジ
アステレオマー塩水溶液にアンモニアを添加し、
これをクロロホルムなどの有機溶媒で抽出すると
(R)−１−メチル−３−フエニルプロピルアミンま
たは(S)−１−メチル−３−フエニルプロピルアミ
ンが有機溶媒層に抽出されてくるので、抽出後有
機溶媒を留出することによつて容易に光学活性１
−メチル−３−フエニルプロピルアミンを得るこ
とができる。 ＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ （RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミン2.98ｇとＤ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸3.86
ｇとを水1100mlに50℃で加熱溶解した。ゆつくり
撹拌しながら冷却し、６時間後室温で析出結晶を
別、乾燥して2.29ｇの白色の(R)−１−メチル−
３−フエニルプロピルアミン・Ｄ−ジ−ｐ−トル
オイル酒石酸塩を得た。用いた(R)−１−メチル−
３−フエニルプロピルアミンの量に対しての収率
は67％であつた。得られた結晶の全量を水９mlに
溶解し、28％アンモニア水2.2mlを加えて、クロ
ロホルム10mlで３回抽出した。クロロホルム層
は、飽和硫酸ナトリウム水10mlで洗浄したのち無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留出して、
0.95ｇの(R)−１−メチル−３−フエニルプロピル
アミン（収率95％対塩、光学純度70％e.e.）を得
た。 光学純度の測定 １−メチル−３−フエニルプロピルアミンまた
はジアステレオマー塩の0.2％水／アルコール溶
液を調製し、２％トリエチルアミンのアセトニト
リル溶液0.1mlと0.4％２、３、４、６−テトラ−
ｏ−アセチル−β−グリコピラノシルイソチオシ
アネート（GITC）のアセトニトリル溶液0.1mlと
を添加して混合した。30分室温で反応したのち、
0.3％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液で過
剰のGITCを分解したサンプルを次のHPLC条件
で分析し、アミンの光学純度（％ee）を求めた。 HPLC条件 カラム：μ−Bondasphere 5μ C18−100Å 3.9×150mm 移動相：0.05％H3PO4／メタノール＝53／47 1.1
ml／min UV：254nｍ カラムＴ：40℃ 保持時間：(R)−１−メチル−３−フエニルプロピ
ルアミンをGITCで誘導体化した化合物
47.8min (S)−１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
をGITCで誘導体化した化合物51.3min 実施例 ２〜９ 実施例１と同様に溶媒および分割剤を変更して
晶析実験を行なつた結果を表１に示す。 【表】 ＜発明の効果＞ かくして、本発明によれば、（RS）−１−メチ
ル−３−フエニルプロピルアミンを極めて簡単な
方法で収率よく、高い光学純度で光学分割するこ
とができる。また、分割剤の光学活性酒石酸誘導
体は、ジアステレオマー塩を酸またはアルカリで
処理することにより容易に回収でき、さらに回収
された光学活性酒石酸誘導体は、再使用が可能で
ある。
プロピルアミンの製造方法に関するものである。 ＜従来の技術＞ 光学活性１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンは、β−ブロツカー剤などの医薬品の合成原
料として有用な化合物であるが、化学的に合成さ
れた１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
は、RS体であるので前記合成原料とするには光
学分割して光学活性なものにしなければならな
い。１−メチル−３−フエニルプロピルアミンの
光学分割方法として、分割剤としてシス樟脳酸無
水物を用いる方法（Aust.J.Chem.、34、(3)665−
670（1981））、（2R、3R）−２、３−ジアセトキシ
コハク酸無水物を用いる方法（Aust.J.Chem.、
32、(2)2625−2629（1979））が知られている。 ＜発明が解決しようとする課題＞ しかし、前記の両方法はいずれも、１−メチル
−３−フエニルプロピルアミンと分割剤とを反応
させアミドを形成させて光学分割する方法であ
り、アミド形成反応とアミド分解反応が必須とな
るため工業的に実用的でない。しかも両方法は収
率が低い上に光学純度も低く、工業的に実用化可
能なレベルではない。そこで、本発明者らは、光
学活性１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
の実用的な製造法の確立を目的として鋭意検討を
かさねた。 ＜課題を解決するための手段＞ その結果、上記目的はジ−トルオイル酒石酸ま
たはジ−ベンゾイル酒石酸を分割剤として、
（RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミ
ンをジアステレオマー塩を経て光学分割すること
によつて達成されることがわかつた。 すなわち、本発明は光学活性ジ−トルオイル酒
石酸またはジ−ベンゾイル酒石酸を分割剤として
用い、該分割剤と（RS）−１−メチル−３−フエ
ニルプロピルアミンとの二種のジアステレオマー
塩を生成せしめ、該二種のジアステレオマー塩の
溶解度差を利用して（RS）−１−メチル−３−フ
エニルプロピルアミンを光学分割することを特徴
とする、光学活性１−メチル−３−フエニルプロ
ピルアミンの製造方法である。 以下、本発明の構成を詳しく説明する。 本発明で用いる分割剤は、ジ−ｐ−トルオイル
酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル酒石酸、ジ−ｍ−ト
ルオイル酒石酸などのジ−トルオイル酒石酸また
はジ−ベンゾイル酒石酸から選ばれた酒石酸誘導
体であり、そのＤ体およびＬ体のいずれも用いる
ことができる。 本発明において、原料として用いられる（RS）
−１−メチル−３−フエニルプロピルアミンは、
（Ｒ）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
と（Ｓ）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンとを等量含むラセミ型混合物のみならず、い
ずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物
をも包含するものである。 （RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンの光学分割は次の手順と条件で行なう。 まず、溶媒中で（RS）−１−メチル−３−フエ
ニルプロピルアミン１モルに対して0.1〜2.0モ
ル、好ましくは0.5〜1.0モル量のＤ−酒石酸誘導
体もしくはＬ−酒石酸誘導体を接触させる。この
時、酢酸などの酸を共存させてもよい。酸の使用
量は前記分割剤と合せて、（RS）−１−メチル−
３−フエニルプロピルアミンに対して0.5〜1.0モ
ル量である。 ここで使用する溶媒としては、１−メチル−３
−フエニルプロピルアミンと酒石酸誘導体を溶解
するとともに溶液中でこれらの化合物を化学的に
変質せしめることなく、かつジアステレオマー塩
を析出せしめるものであればよく、たとえば、
水、メタノール、エタノール、プロパノールなど
の低級アルコール、アセトンまたはこれらの混合
溶媒を用いることができる。好ましい溶媒は、
水、低級アルコールである。 （RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンに前記分割剤を接触させる方法としては、上
記した溶媒中に（RS）−１−メチル−３−フエニ
ルプロピルアミンおよび分割剤を別個に溶解して
混合してもよいし、また溶媒中にそれらを順次溶
解してもよい。さらにあらかじめ（RS）−１−メ
チル−３−フエニルプロピルアミンと分割剤とか
らつくつた塩を該溶媒中に添加溶解してもよい。 次に、接触によつて得られた溶液を冷却およ
び／あるいは濃縮する。すると、難溶性のジアス
テレオマー塩が晶析する。難溶性のジアステレオ
マー塩を分割溶媒から析出させる際の温度は使用
する溶媒の凝固点から沸点の範囲であればよく、
目的に応じて適宜決められるが、通常０℃から
100℃の範囲で十分である。 難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、過、
遠心分離などの通常の固液分離法によつて容易に
分離することができる。 一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した
残りの母液をそのまま、または濃縮および／ある
いは冷却して易溶性のジアステレオマー塩を析出
せしめ、これを分離することもできる。 かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当
な方法で分離することによつて、分割剤と(R)−１
−メチル−３−フエニルプロピルアミンまたは(S)
−１−メチル−３−フエニルプロピルアミンを分
離・採取することができる。 ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、
たとえば、水性溶媒中酸またはアルカリで処理す
る方法などが適用できる。すなわち、たとえばジ
アステレオマー塩水溶液にアンモニアを添加し、
これをクロロホルムなどの有機溶媒で抽出すると
(R)−１−メチル−３−フエニルプロピルアミンま
たは(S)−１−メチル−３−フエニルプロピルアミ
ンが有機溶媒層に抽出されてくるので、抽出後有
機溶媒を留出することによつて容易に光学活性１
−メチル−３−フエニルプロピルアミンを得るこ
とができる。 ＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ （RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミン2.98ｇとＤ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸3.86
ｇとを水1100mlに50℃で加熱溶解した。ゆつくり
撹拌しながら冷却し、６時間後室温で析出結晶を
別、乾燥して2.29ｇの白色の(R)−１−メチル−
３−フエニルプロピルアミン・Ｄ−ジ−ｐ−トル
オイル酒石酸塩を得た。用いた(R)−１−メチル−
３−フエニルプロピルアミンの量に対しての収率
は67％であつた。得られた結晶の全量を水９mlに
溶解し、28％アンモニア水2.2mlを加えて、クロ
ロホルム10mlで３回抽出した。クロロホルム層
は、飽和硫酸ナトリウム水10mlで洗浄したのち無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留出して、
0.95ｇの(R)−１−メチル−３−フエニルプロピル
アミン（収率95％対塩、光学純度70％e.e.）を得
た。 光学純度の測定 １−メチル−３−フエニルプロピルアミンまた
はジアステレオマー塩の0.2％水／アルコール溶
液を調製し、２％トリエチルアミンのアセトニト
リル溶液0.1mlと0.4％２、３、４、６−テトラ−
ｏ−アセチル−β−グリコピラノシルイソチオシ
アネート（GITC）のアセトニトリル溶液0.1mlと
を添加して混合した。30分室温で反応したのち、
0.3％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液で過
剰のGITCを分解したサンプルを次のHPLC条件
で分析し、アミンの光学純度（％ee）を求めた。 HPLC条件 カラム：μ−Bondasphere 5μ C18−100Å 3.9×150mm 移動相：0.05％H3PO4／メタノール＝53／47 1.1
ml／min UV：254nｍ カラムＴ：40℃ 保持時間：(R)−１−メチル−３−フエニルプロピ
ルアミンをGITCで誘導体化した化合物
47.8min (S)−１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
をGITCで誘導体化した化合物51.3min 実施例 ２〜９ 実施例１と同様に溶媒および分割剤を変更して
晶析実験を行なつた結果を表１に示す。 【表】 ＜発明の効果＞ かくして、本発明によれば、（RS）−１−メチ
ル−３−フエニルプロピルアミンを極めて簡単な
方法で収率よく、高い光学純度で光学分割するこ
とができる。また、分割剤の光学活性酒石酸誘導
体は、ジアステレオマー塩を酸またはアルカリで
処理することにより容易に回収でき、さらに回収
された光学活性酒石酸誘導体は、再使用が可能で
ある。
Claims (1)
- １ 光学活性ジートルオイル酒石酸またはジ−ベ
ンゾイル酒石酸を分割剤として用い、該分割剤と
（RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミ
ンとの二種のジアステレオマー塩を生成せしめ、
該二種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用し
て（RS）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンを光学分割することを特徴とする、光学活性
１−メチル−３−フエニルプロピルアミンの製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14221788A JPH021429A (ja) | 1988-06-09 | 1988-06-09 | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14221788A JPH021429A (ja) | 1988-06-09 | 1988-06-09 | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH021429A JPH021429A (ja) | 1990-01-05 |
| JPH0470304B2 true JPH0470304B2 (ja) | 1992-11-10 |
Family
ID=15310129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14221788A Granted JPH021429A (ja) | 1988-06-09 | 1988-06-09 | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH021429A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP920935A2 (en) * | 1991-10-08 | 1995-08-31 | Astra Ab | New therapeutically active compound |
| US5227526A (en) * | 1992-06-16 | 1993-07-13 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Resolution of 3-dimethylamino-2-methylpropiophenone (3-DAMP) |
-
1988
- 1988-06-09 JP JP14221788A patent/JPH021429A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH021429A (ja) | 1990-01-05 |
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