KR20010079913A - (-)-α-(디플루오로메틸)오르니틴-모노히드로클로라이드일수화물의 제조 방법 - Google Patents

(-)-α-(디플루오로메틸)오르니틴-모노히드로클로라이드일수화물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면 (+/-)-α-디플루오로메틸오르니틴은 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산에 의해 그의 이성질체로 절단된다. (+/-)-α-디플루오로메틸오르니틴-모노히드로클로라이드 일수화물, 특히 그의 (-)-이성질체는 오르니틴 데카르복실라제의 저해제이며, 따라서 다수의 약리 작용을 가진다.

Description

(-)-α-(디플루오로메틸)오르니틴-모노히드로클로라이드 일수화물의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING (-)-α-(DIFLUOROMETHYL)ORNITHINE-MONOHYDROCHLORIDE MONOHYDRATE}
본 발명은 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하여 하기 화학식 I:
의 (±)-α-디플루오로메틸오르니틴을 분할하는 방법에 관한 것이다. (±)-α-디플루오로메틸오르니틴은 오르니틴 데카르복실라제의 저해제로서 다수의 약리 작용을 가진다 (US-A-4 413 141).
상기의 (-)-이성질체의 약리 활성은 라세미체의 활성보다 현저하게 더 크다는 것이 공지되어 있다 (WO-A-98/25603).
그러나, (-)-이성질체의 공지된 제조 방법은 성취될 수 있는 수율 및 광학 순도 면에서 만족스럽지 못하며 고생스럽다.
US-A 4 413 141 또는 US-A 4 309 442에 따르면, 분할을 목적으로 함에 있어서, 하기 화학식 II:
의 DL-3-아미노-3-디플루오로메틸-2-피페리돈이 사용되는데, 이는 먼저 메틸 에스테르의 형성 및 알콕시드를 사용한 고리화를 통하여 라세미 DL-α-디플루오로메틸오르니틴 모노히드로클로라이드 일수화물로부터 제조되어야 한다. 고전적인 분할제, 예를 들어 (+)-캄포르-10-술폰산 또는 (+)- 또는 (-)-비나프틸-포스포르산을 사용한 상기 피페리돈의 분할법이 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 수율 및 광학 순도 면에서 개선되고, 좀 더 간단한 목적 이성질체로의 접근법을 개발하는 데 있다.
(±)-α-디플루오로메틸오르니틴을, 우회 경로 없이, 그리고 상기 불리한 점을 고려해야 하는 것 없이, 구매가능한 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하여 절단할 수 있음을 밝혀내었는데, 그 결과, 본 목적을 놀랄 만큼 간단한 방식으로 성취할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 하기 화학식 I
[화학식 I]
의 청구항 1에 따른 (+)- 또는 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴의 부분입체이성질체 염, 바람직하게는 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 (+)- 또는 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴의 1:1 부분입체이성질체 염, 특히 바람직하게는 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴의 1:1 부분입체이성질체 염에 관한 것이다.
1:1의 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴에 대한 분할제의 바람직한 몰 비에 있어서, 원칙적으로 2개의 유리 아미노기가 결합에 이용가능하다. 기본적으로, 부분입체이성질체 둘 모두가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 다른 주제는 청구항 4에 따른 제법이다. 상기에 있어서, (±)-α-디플루오로메틸오르니틴의 분할을 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하여 수행한다.
(-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용한 (±)-α-디플루오로메틸오르니틴의 분할은 물과 수-혼화성 극성 유기 용매의 혼합물의 존재 하에 편리하게 수행된다.
적합한 수-혼화성 극성 유기 용매로는 예를 들어 저급 지방족 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 또는 아세토니트릴이 있다. 바람직한 수-혼화성 극성 유기 용매는 아세토니트릴이다.
성분들은 가열에 의해 편리하게 용해된다. 일반적으로, 냉각시에, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 목적 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴 부분입체이성질체가 결정화 석출되며, 반면 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의(+)-α-디플루오로메틸오르니틴 부분입체이성질체는 용액 중에 잔류한다.
통상, 물/수-혼화성 극성 유기 용매의 혼합물은 용액의 냉각 시에 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 목적 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴 부분입체이성질체가 용이하게, 그리고 정량적으로 결정화 석출되도록 선택된다.
바람직하게는, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 1:1 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴 부분입체이성질체의 결정화를 위하여 0.9:1 내지 1.3:1의 아세토니트릴/물의 혼합물이 선택된다.
부분입체이성질체로부터의 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴 모노히드로클로라이드 일수화물의 유리는 무기산, 예를 들어 염산을 사용하여 산성화함으로써 수행된다. 적합한 용매를 사용한 추출에 의해 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴 모노히드로클로라이드 일수화물이 고수율 및 고광학순도로 얻어질 수 있다. 마찬가지로, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산도 상기 추출로부터 회수될 수 있다.
마찬가지로, 일반적으로 용액에서 발견되는 (-)-디-O,O'-p-톨루오일-L-타르타르산과의 (+)-α-디플루오로메틸오르니틴 부분입체이성질체도 예를 들어 용액의 증발 후에 (+)-α-디플루오로메틸오르니틴 모노히드로클로라이드 일수화물로서 유사하게 유리될 수 있으며, 이는 이어서 무기산을 사용한 산성화에 의한 추출에 의해 회수될 수 있다.
실시예 1: (-)-α-디플루오로메틸오르니틴·HCl·H 2 O의 제조
아세토니트릴 150 ml과 물 110 ml의 혼합물 내로 (±)-α-디플루오로메틸오르니틴 9.1 g 및 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 19.7 g을 도입하고, 가열 비등화하여 투명한 용액을 얻었다. 냉각시에 1:1의 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴 및 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산의 부분입체이성질체 염이 47 내지 48℃에서 결정화 석출되었다. 결정화는 5 내지 0℃로 냉각시킴으로써 완료하였다. 결정화 염을 여과하여 건조시켰다. 백색의 결정 생성물 9.7 g을 얻었다.
[α]20 D= -99.1O(MeOH 중 c = 1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 4H)
7.30 (d, J = 7.7 Hz, 4H)
6.21 (t, J = 54 Hz, 1H)
5.63 (s, 2H)
2.77 - 2.66 (m, 2H)
2.36 (s, 6H)
1.87 - 1.46 (m, 4H)
융점: 172.9 - 173.7℃
상기 염 8.5 g을 물 100 ml 내로 도입하고, 물 20 ml 중 진한 염산 (32.2%의 농도) 1.7 g의 용액으로 처리하였다. 현탁물을 클로로포름 200 ml로 추출하였다.수성 상을 증발 건조시켰다. 진공 오븐 중, 40℃에서 밤새 건조시킨 후 백색 생성물 3.2 g을 얻었다.
[α]20 D= -8.8O(MeOH 중 c = 0.7)
실시예 2: (+)-α-디플루오로메틸오르니틴·HCl·H 2 O의 제조
상기한 방법에 따라, 실시예 1로부터의 증발된 분할 모액으로부터 광학 회전도가 [α]20 D= +3.1O(MeOH 중 c = 7.0) 인 (+)-α-디플루오로메틸오르니틴 모노히드로클로라이드 일수화물을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ= 6.30 (t, J = 54 Hz, 1H)
3.01 (m, 2H)
2.05 (m, 1H)
1.89 (m, 1H)
1.85 (m, 1H)
1.62 (m, 1H)
융점 ≥ 240 ℃

Claims (7)

  1. (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    의 (+)- 또는 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴의 부분입체이성질체 염.
  2. (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴의 1:1 부분입체이성질체 염.
  3. (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 (+)-α-디플루오로메틸오르니틴의 1:1 부분입체이성질체 염.
  4. (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하여 분할을 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 (±)-α-디플루오로메틸오르니틴의 분할 방법.
  5. 제4항에 있어서, 물과 수-혼화성 극성 유기 용매의 혼합물의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 아세토니트릴을 수-혼화성 극성 유기 용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 (-)-α-디플루오로메틸오르니틴의 1:1 부분입체이성질체 염을 결정화 석출하고, (-)-α-디플루오로메틸오르니틴 모노히드로클로라이드 일수화물을 산성화에 의해 유리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1586551A4 (en) * 2003-01-16 2006-07-26 Toray Finechemicals Co Ltd METHOD FOR OBTAINING OPTICALLY ACTIVE DIACYLTARTIC ACIDS
WO2005021502A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の製造法およびその中間体
TW201617326A (zh) * 2014-03-06 2016-05-16 Ａｌｐｈｏｒａ研發股份有限公司 （ｓ）－１－（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）－５－烯丙－３－甲氧－４－（對甲苯磺醯甲基）四氫呋喃－２－基）－３－氨基丙－２－醇之結晶衍生物
EP3256117A4 (en) * 2015-02-12 2018-10-10 The Arizona Board of Regents on behalf of The University of Arizona Methods for treating neuroblastoma
CN105660637B (zh) * 2016-01-07 2018-04-24 南京中医药大学 防治当归早薹的药物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309442A (en) * 1977-07-11 1982-01-05 Merrell Toraude Et Compagnie Method for controlling fertility in mammals
US4414141A (en) 1980-11-21 1983-11-08 The Lummus Company Hydrotreating catalyst
US4931557A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof
EP0871441B1 (en) * 1996-10-04 2003-08-13 Ilex Oncology, Inc. Dfmo and taxol for the treatment or prevention of breast cancer
AU5526898A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Ilex Oncology, Inc. Isomeric pharmaceutical formulation containing dfmo for the treatment of cancer

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