EP1115696A1 - Verfahren zur herstellung von (-)-alpha-(difluormethyl)ornithin-monohydrochlorid monohydrat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (-)-alpha-(difluormethyl)ornithin-monohydrochlorid monohydrat

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EP1115696A1
EP1115696A1 EP99947408A EP99947408A EP1115696A1 EP 1115696 A1 EP1115696 A1 EP 1115696A1 EP 99947408 A EP99947408 A EP 99947408A EP 99947408 A EP99947408 A EP 99947408A EP 1115696 A1 EP1115696 A1 EP 1115696A1
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ornithine
toluoyl
tartaric acid
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine

Definitions

  • the present invention relates to a process for the resolution of racemates of ( ⁇ ) - ⁇ - (difluoromethyl) ornithine of the formula
  • racemate H which must first be prepared from the racemic DL- ⁇ - (difluoromethyl) ornithine monohydrochloride monohydrate via formation of the methyl ester and cyclization with alcoholate.
  • the racemate resolution of the piperidone is described with classic racemate resolution agents such as, for example, with (+) - camphor-10-sulfonic acid or with (+) - or (-) - binaphthylphosphoric acid.
  • the object of the invention was to develop a simpler and improved yield and optical purity access to the desired isomer.
  • the invention therefore relates, according to claim 1, to diastereomeric salts of (+) - or (-) - ⁇ - (difluoromethyl) ornithine of the formula
  • Another object of the invention is the method according to claim 4. Therein, the resolution of ( ⁇ ) - ⁇ - (difluoromethyl) ornithine is carried out with (-) - O, O'-di-p-toluoyl-L-tartaric acid.
  • Suitable water miscible polar organic solvents are e.g. lower aliphatic alcohols, such as methanol or ethanol or acetonitrile.
  • the preferred water-miscible polar organic solvent is acetonitrile.
  • the components are expediently brought together in solution by heating.
  • the desired diastereomer of (-) - ⁇ - (difluoromethyl) ornithine generally crystallizes out with (-) - O, O'-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid, while the diastereomer of (+) - ⁇ - (Difluoromethyl) ornithine with (-) - O, O'-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid remains in solution.
  • the water / water-miscible polar organic solvent mixture is selected so that the desired diastereomer of (-) - ⁇ - (difluoromethyl) ornithine with (-) - O, O'-Di-p-toluoyl-L-tartaric acid Cooling of the solution crystallized easily and quantitatively.
  • the (-) - ⁇ - (difluoromethyl) ornithine monohydrochloride monohydrate can be obtained in high yield and high optical purity by extraction with a suitable solvent.
  • the (-) - O, O'-di-p-toluoyl-L-tartaric acid can also be recovered from this extraction.
  • the diastereomer of (+) - ⁇ - (difluoromethyl) ornithine with (-) - di-O, O'-p-toluoyl-L-tartaric acid, which is usually in the solution, can also be analogous, for example after evaporation of the solution, by acidification with a mineral acid as (+) - ⁇ - (difluoromethyl) ornithine monohydrochloride monohydrate are released, which can then be obtained by extraction.

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Abstract

(+/-)-α-(Difluormethyl)ornithin wird mit (-)-O, O'-Di-p- toluoyl-L-weinsäure in seine Isomeren gespalten. (+/-) -α-(Difluormethyl)ornithin -monohydrochlorid monohydrat und insbesondere das (-)-Isomer sind Inhibitoren der Ornithindecarboxylase und besitzen dadurch zahlreiche pharmakologische Wirkungen.

Description

Verfahren zur Herstellung von (-)-α-(Difluormethyl)ornithin-monohydrochlorid monohydrat
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racematspaltung von (±)-α- (Difluormethyl)ornithin der Formel
mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure. (±)-α-(Difluormethyl)ornithin ist ein Inhibitor der Ornithindecarboxylase und besitzt zahlreiche pharmakologische Wirkungen (US-A-4 413 141).
Es ist bekannt, dass die pharmakologische Aktivität des (-)-Isomers bedeutend grösser ist als diejenige des Racemats (WO-A-98/25603).
Die bekannten Methoden zur Herstellung des (-)-Isomers sind jedoch aufwendig und bezüglich erzielbarer Ausbeute und optischer Reinheit unbefriedigend.
Gemass US-A 4 413 141 oder US-A 4 309 442 wird zur Racematspaltung das DL-3- Amino-3-difluormethyl-2-piperidon der Formel
H herangezogen, welches zunächst aus dem racemischen DL-α-(Difluormethyl)ornithin- monohydrochlorid monohydrat via Bildung des Methylesters und Cyclisierung mit Alkoholat hergestellt werden muss. Die Racematspaltung des Piperidons wird mit klassischen Racematspaltungsagenzien wie z.B. mit (+)-Campher-10-sulfonsäure oder mit (+)- oder (-)-Binaphthylphosphorsäure beschrieben.
Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, einen einfacheren und bezüglich Ausbeute und optischer Reinheit verbesserten Zugang zum gewünschten Isomer zu entwickeln.
Es wurde gefunden, dass (±)-α-(Difluormethyl)ornithin ohne Umwege und ohne die genannten Nachteile in Kauf nehmen zu müssen, mit der kommerziell erhältlichen (-)- O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure zu spalten ist, und somit die Aufgabe folglich auf überraschend einfache Weise gelöst werden konnte.
Gegenstand der Erfindung sind daher gemass Anspruch 1 diastereomere Salze von (+)- oder (-)-α-(Difluormethyl)ornithin der Formel
mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L- Weinsäure, bevorzugt das 1 : 1 diastereomere Salz von (+)- oder (-)-α-(Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L- Weinsäure und besonders bevorzugt das 1:1 diastereomere Salz von (-)-α-(Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure. Beim bevorzugten molaren Verhältnis von Racematspaltungsagenz zu (-)-α-(Difluor- methyl)ornithin von 1 : 1 stehen für die Bindung prinzipiell zwei freie Aminogruppen zur Verfügung. Von der Erfindung sind grundsätzlich beide Diastereomere umfasst.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren nach Anspruch 4. Darin wird die Racematspaltung von (±)-α-(Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p- toluoyl-L-weinsäure durchgeführt.
Zweckmässig erfolgt die Racematspaltung von (±)-α-(Difluormethyl)ornithin mit (-)- O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure in Gegenwart von einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren polaren organischen Lösungsmittel.
Geeignete mit Wasser mischbare polare organische Lösungsmittel sind z.B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Ethanol oder Acetonitril. Bevorzugtes mit Wasser mischbares polares organisches Lösungsmittel ist Acetonitril.
Die Komponenten werden zweckmässig zusammen durch Erhitzen in Lösung gebracht. Beim Abkühlen kristallisiert in der Regel das gewünschte Diastereomer von (-)-α-(Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure aus während das Diastereomer von (+)-α-(Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L- weinsäure in Lösung verbleibt.
Üblicherweise wird die Mischung Wasser / mit Wasser mischbarem polarem organischem Lösungsmittel so gewählt, dass das gewünschte Diastereomer von (-)-α- (Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure beim Abkühlen der Lösung leicht und quantitativ auskristallisiert.
Bevorzugt wird zur Kristallisation des 1:1 Diastereomers von (-)-α- (Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure eine Mischung Acetonitril / Wasser von 0,9 zu 1 bis 1,3 zu 1 gewählt. Die Freisetzung des (-)-α-(Difluormethyl)ornithin-monohydrochlorid monohydrats aus dem Diastereomer erfolgt durch Ansäuern mit einer Mineralsäure wie z.B. mit Salzsäure. Durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel kann das (-)-α- (Difluormethyl)ornithin-monohydrochlorid monohydrat in hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit erhalten werden. Ebenso kann aus dieser Extraktion die (-)-O,O'- Di-p-toluoyl-L-weinsäure zurückgewonnen werden.
Das in der Regel in der Lösung befindliche Diastereomer von (+)-α- (Difluormethyl)ornithin mit (-)-Di-O,O'-p-toluoyl-L- Weinsäure kann ebenfalls z.B. nach Eindampfen der Lösung analog durch Ansäuern mit einer Mineralsäure als (+)-α -(Difluormethyl)ornithin-monohydrochlorid monohydrat freigesetzt werden, welches anschliessend durch Extraktion gewonnen werden kann.
Beispiele:
Beispiel 1:
Herstellung von (-)-α-(Difluor ethyl)ornithin • HC1 • H2O
9,1 g (±)-α-(Difluormethyl)-ornithin und 19,7 g (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure wurden in einer Mischung von 150 ml Acetonitril und 110 ml Wasser vorgelegt und zum Sieden erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Beim Abkühlen kristallisierte bei 47 bis 48°C das diastereomere 1: 1 Salz aus (-)-α-(Difluormethyl)ornithin und (-)- O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure aus. Die Kristallisation wurde durch Abkühlen auf 5°C bis 0°C vervollständigt. Das auskristallisierte Salz wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 9,7 g weisses kristallines Produkt.
[α]20 D = -99,1° (c = 1 in MeOH) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 4 H)
7,30 (d, J - 7,7 Hz, 4H)
6,21 (t, J = 54 Hz, 1 H)
5,63 (s, 2 H)
2,77 - 2,66 (m, 2 H) 2,36 (s, 6 H)
1,87 - 1,46 (m, 4 H)
Fp: 172,9 -173,7°C
8,5 g dieses Salzes wurden in 100 ml Wasser vorgelegt und mit einer Lösung von 1,7 g konzentrierter Salzsäure (32,2%ig) in 20 ml Wasser versetzt. Die Suspension wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wurde zur Trockene eingedampft. Nach Trocknen bei 40°C im Vakuumschrank über Nacht erhielt man 3,2 g weisses Produkt.
[α]20 D = -8,8° (c = 0,7 in MeOH) Beispiel 2:
Herstellung von (+)-α-(Difluormethyl)ornithin • HCI • H2O
Aus der eingedampften Mutterlauge der Racematspaltung aus Beispiel 1 wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren (+)-α-(Difluormethyl)ornithin monohydrochlorid monohydrat mit einer optischen Drehung von [α]20o = +3,1° (c = 7,0 in MeOH) isoliert.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 6,30 (t, J - 54 Hz, 1 H) 3,01 (m, 2H)
2,05 (m, 1 H) 1,89 (m, 1H) 1,85 (m, 1H) 1,62 (m, 1H)
Fp: > 240°C

Claims

Patentansprüche
1. Diastereomere Salze von (+)- oder (-)-α-(Difluormethyl)ornithin der Formel
mit (-)-O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure.
2. 1 : 1 diastereomeres Salz von (-)-α-(Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p- toluoyl-L-weinsäure.
3. 1 : 1 diastereomeres Salz von (+)-α-(Difluormethyl)ornithin mit (-)-O,O'-Di-p- toluoyl-L-weinsäure.
4. Verfahren zur Racematspaltung von (±)-α-(Difluormethyl)ornithin der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass die Racematspaltung mit (-)-O,O'-Di-p- toluoyl-L-weinsäure durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart von einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren polaren organischen Lösungsmittel gearbeitet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass Acetonitril als mit Wasser mischbares polares organisches Lösungsmittel verwendet wird. Verfahren nach einem der Patentansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das 1 : 1 diastereomere Salz von (-)-α-(Difluormethyl)omithin mit (-)- O,O'-Di-p-Toluoyl-L-weinsäure auskristallisiert wird und durch Ansäuern das (-)-α-(Difluormethyl)ornithin-monohydrochlorid monohydrat freigesetzt wird.
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