DE602004006021T2 - Verfahren zur racematspaltung von nefopam - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Racematspaltungsverfahren zur Herstellung der einzelnen Enantiomere von Nefopam.
- Hintergrund der Erfindung
- Nefopam ist ein chiraler Arzneistoff, der für die Behandlung von mäßigen bis schweren Schmerzen entwickelt worden ist. Obwohl Nefopam als racemische Mischung auf dem Markt ist, wurde gezeigt, dass die Enantiomere des Arzneistoffs unterschiedliche biologische Wirkungen zeigen. In-vitro- und in-vivo-Studien haben gezeigt, dass (+)-Nefopam potentere analgetische und Dopamin-, Noradrenalin- und Serotonin-Uptake-Inhibierungseigenschaften aufweist als (–)-Nefopam. Die WO 03/105832 offenbart, dass Nefopam eine Nützlichkeit bei der Behandlung von Emesis und verwandten Zuständen aufweist, wobei (+)-Nefopam das bevorzugte Enantiomer ist.
- Ein effizientes und zuverlässiges Verfahren zur Herstellung der einzelnen Enantiomere von Nefopam und Nefopam-Analoga ist wünschenswert. Da racemisches Nefopam leicht verfügbar ist, kann ein klassiches Racematspaltungsverfahren geeignet sein, das die Auftrennung von diastereoisomeren Salzen durch selektive Kristallisation beinhaltet.
- Blaschke et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 320:341–347 (1987), offenbaren die Racematspaltung von Nefopam unter Verwendung von 1 Moläquivalent O,O-Dibenzoyl-L-weinsäure. Die Racematspaltung verläuft über die Bildung des Monotartrat-Salzes.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Diese Erfindung beruht auf der überraschenden Entdeckung, dass racemisches oder nicht-racemisches Nefopam wirksamer unter Verwendung eines im Wesentlichen einzigen Enantiomers von O,O-Dibenzoylweinsäure oder einer verwandten O,O-Aroylweinsäure als Auftrennungsmittel über die Bildung eines neuen Bisnefopamtartrat-(Nefopamhemitartrat-)Salzes in die Enantiomere aufgetrennt werden kann.
- Ein Vorteil des Verfahrens der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass das Auftrennungsmittel leicht im Zustand hoher Reinheit zurückgewonnen werden kann, so dass es in einem oder mehreren nachfolgenden Racematspaltungsverfahren wiederverwendet werden kann. Weiter kann, falls gewünscht, weniger als 1,0 Moläquivalent an Auftrennungsmittel in dem Verfahren verwendet werden.
- Beschreibung der Erfindung
- Das Verfahren dieser Erfindung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der klassischen optischen Auftrennungsverfahren allgemein bekannt sind.
- In einem typischen Experiment wurde Nefopam in Ethanol gelöst, dann mit einer Lösung von O,O-Dibenzoyl-L-weinsäure-Monohydrat (1,0 Moläquivalent) behandelt. Die resultierende Lösung wurde stehen gelassen, bis ein Niederschlag auftrat. Das Sammeln des Festkörpers und Umkristallisation erzeugten das (+)-Bisnefopam-O,O-dibenzoyl-L-weinsäure-Salz mit 22 % Ausbeute und 99 % enantiomerem Überschuss.
- Da beide Enantiomere von beispielsweise O,O-Dibenzoylweinsäure leicht in Mengen verfügbar sind, kann jedes von ihnen verwendet werden, um die Racematspaltung zu bewirken, abhängig davon, welches Enantiomer von Nefopam benötigt wird. So kann (–)-Bisnefopam-O,O-dibenzoyl-D-weinsäure-Salz mit ähnlicher Ausbeute und optischer Reinheit unter Verwendung von O,O-Di-p-toluoyl-D-weinsäure als Auftrennungsmittel hergestellt werden.
- Das Auftrennungsmittel kann auch verwendet werden, um die optische Reinheit von enantiomer angereichertem Nefopam zu erhöhen. Demgemäß können, wenn beide Enantiomere von Nefopam benötigt werden, die oben beschriebenen Verfahren komprimiert werden, wobei ein Enantiomer durch das Racematspaltungsverfahren gewonnen wird und das entgegengesetzte Enantiomer aus den Mutterlaugen der Aufspaltung extrahiert wird. In der Praxis werden, wenn (+)-Bisnefopam-O,O-dibenzoyl-L-weinsäure-Salz wie oben beschrieben gewonnen wird, die verbleibenden Mutterlaugen aufgearbeitet, um die freie Nefopam-Base, die an (–)-Isomer angereichert ist, zu isolieren, welche dann durch Behandlung mit O,O-Dibenzoyl-D-weinsäure und Kristallisation des resultierenden Salzes gereinigt wird.
- Die Ausbeute des Racematspaltungsverfahrens kann durch ein reverses Spaltungsverfahren verbessert werden. So wird, wenn racemisches Nefopam mit O,O-Di-p-toluoyl-D-weinsäure behandelt wird, (–)-Bisnefopam-O,O-dibenzoyl-D-weinsäure-Salz isoliert. Die Mutterlaugen, die nun mit (+)-Nefopam angereichert sind, können auf normale Weise unter Verwendung von O,O-Dibenzoyl-L-Weinsäure aufgetrennt werden, was (+)-Bisnefopam-O,O-dibenzoyl-L-weinsäure-Salz in guter Ausbeute ergibt. Das gleiche reverse Aufspaltungsverfahren kann auf die Isolierung von (–)-Bisnefopam-O,O-dibenzoyl-L-weinsäure-Salz mit guter Ausbeute angewendet werden.
- Ein im Wesentlichen einzelnes Enantiomer, das in dem Verfahren der Erfindung verwendet oder durch dasselbe erzeugt wird, kann mit mindestens 80 % e.e., bevorzugt mindestens 90 % e.e., bevorzugter mindestens 95 % e.e. und am bevorzugtesten mindestens 98 % e.e. vorliegen.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- Beispiel 1 Freie Nefopam-Base
- Racemisches Nefopam-Hydrochlorid (5,0 kg, 17,2 Mol) wurde in Wasser (12,5 l) und 2 M Natriumhydroxid-Lösung (18,5 kg) suspendiert und festes Natriumhydroxid (50 g). wurde dazugegeben. Ethylacetat (11,16 kg) wurde dazugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, bis eine vollständige Auflösung erzielt war. Man beendete das Rühren und es trennten sich zwei Schichten. Die Ethylacetat-Schicht wurde entfernt und aufbewahrt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (11,16 kg) extrahiert und die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat (500 g) getrocknet, filtriert und eingedampft, was das Produkt als farblosen Halbfeststoff lieferte. Das obige Verfahren wurde wiederholt, was das Produkt mit quantitativer Ausbeute (9,31 kg, 106 %, enthielt rückständiges Ethylacetat) lieferte.
- Beispiel 2 (+)-Bisnefopam-O,O-dibenzoyl-L-weinsäure-Salz
- Das isolierte Produkt von Beispiel 1 (7,86 kg, 31,0 Mol) wurde in Ethanol (14,7 kg) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von O,O-Dibenzoyl-L-weinsäure (2,75 kg, 0,25 Moläquiv.) in Ethanol (16,0 kg) wurde über eine Zeitspanne von 20 Minuten dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen, während dessen eine Kristallisation stattfand. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol (2 × 2 l) gewaschen und bei 45°C unter verringertem Druck zu konstantem Gewicht getrocknet. Das Produkt wurde als farbloser Festkörper erhalten, 4,27 kg, 32 %. Chirale HPLC zeigte 83 % e.e. für (+)-Nefopam.
- Der Festkörper wurde in zwei Chargen aus Ethanol (2 × 12,16 kg) umkristallisiert, und der Festkörper wurde mit Ethylacetat (2 × 2 l) gewaschen. Die vereinigten Festkörper wurden bei 45°C unter verringertem Druck zu konstantem Gewicht getrocknet, was das Produkt als farblosen Festkörper lieferte, 2,90 kg, 68 %. Chirale HPLC-Analyse zeigte 99 % e.e. an.
- Die Racematspaltungskonzentration verwendet 5 Volumina Ethanol mit einer Gesamtausbeute von 22 %.
- Beispiel 3 (+)-Nefopam
- Natriumhydroxid (335 g, 8,38 Mol, 2,5 Äquiv.) wurde in Wasser (11,9 kg) gelöst und die Lösung wurde zu dem isolierten Produkt von Beispiel 2 (2,89 kg, 3,34 Mol) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und mit Ethylacetat (3 × 4,38 kg) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat (500 g) getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zu konstantem Gewicht eingedampft. Das Produkt wurde als farbloses Öl isoliert, 1,53 kg, 90 %.
- Beispiel 4 (+)-Nefopam-Hydrochloridsalz
- Das isolierte Produkt von Beispiel 3 (1,53 kg) wurde in Isopropanol (4,81 l) gelöst und die resultierende Lösung wurde auf 50°C erwärmt. Konzentrierte Salzsäure (498 ml) wurde über 15 Minuten dazugegeben, gefolgt von 10-minütigem Rühren bei 50°C. Man ließ die Lösung auf 30°C abkühlen, gefolgt vom Kühlen in einem Eis/Salzbad auf 0°C (die Fällung beginnt bei 35°C). Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Isopropanol (2 × 1,05 l) gewaschen und der Festkörper wurde in einem Vakuumofen bei 35°C getrocknet. Das Produkt wurde als farbloser Festkörper erhalten, 1,05 kg, 96,7 % e.e.
- Beim Stehen über Nacht fiel weiteres Produkt aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropanol (2 × 0,5 l) gewaschen und bei 35°C im Vakuumofen getrocknet. Das Produkt wurde als farbloser Festkörper erhalten, 0,51 kg, 99 % e.e., Gesamtausbeute 1,56 kg, 89 %.
- Beispiel 5
- Das Verfahren von Beispiel 2 wurde mit dem Verfahren des Standes der Technik von Blaschke et al., oben, verglichen. Sie können in der folgenden Tabelle zusammengefasst werden.
- Tabelle
- Zusammengefasst stellt das Literaturverfahren das Monotartrat-Salz her, wohingegen das neue Verfahren das Bisnefopamtartrat-Salz (Hemitartrat) herstellt. Die Ergebnisse zeigen, dass das Letztgenannte klare Vorteile aufweist: Es ist skalierbarer, verwendet geringere Lösungsmittelvolumina, verwendet kein DMSO, erfordert nur 0,25 Äquivalente an Auftrennungsmittel, erfordert nur eine Umkristallisation und ergibt einen besseren e.e. des Endprodukts.
Claims (11)
- Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit einer Mischung von Enantiomeren von Nefopam unter Verwendung eines im Wesentlichen einzelnen Enantiomers einer O,O-Diaroylweinsäure als Auftrennungsmittel über ein Bisnefopam-Salz der Säure.
- Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines im Wesentlichen einzelnen Enantiomers von Nefopam mittels der Auftrennung von racemischem Nefopam.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines im Wesentlichen einzelnen Enantiomers von Nefopam, das die reverse Auftrennung von racemischem Nefopam oder einem Nefopam-Analogon unter aufeinanderfolgender Verwendung eines einzelnen Enantiomers einer O,O-Dibenzoylweinsäure und dann des anderen Enantiomers umfasst.
- Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung des im Wesentlichen einzelnen Enantiomers (+)-Nefopam, welches O,O-Dibenzoyl-L-weinsäure als Auftrennungsmittel verwendet.
- Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung des im Wesentlichen einzelnen Enantiomers (–)-Nefopam, das O,O-Dibenzoyl-D-weinsäure als Auftrennungsmittel verwendet.
- Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, das in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, welches aus Alkoholen, Estern, Ketonen und halogenierten Lösungsmitteln ausgewählt ist.
- Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, das den weiteren Schritt der Umwandlung des Salzes, das durch die Auftrennung erhalten wurde, in die freie Basenform von Nefopam oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umfasst.
- Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem die Menge des Auftrennungsmittels weniger als 1 Äquivalent ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, bei dem die Menge nicht mehr als 0,5 Äquivalente ist.
- Bisnefopam-Salz eines im Wesentlichen einzelnen Enantiomers einer O,O-Diaroylweinsäure.
- Salz nach Anspruch 10, bei dem die Säure O,O-Dibenzoylweinsäure ist.
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