DE1620222B2 - 3-Pyrrolidinyloxy-substituierte Diphenylessigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

3-Pyrrolidinyloxy-substituierte Diphenylessigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

H1C-
-CH-O—C-C-R1
CH2
H2C CH2 /\ O (D
N
R
in der R einen Methyl-, Cyclohexyl- oder Benzylrest und R1 einen Äthoxy- oder Dimethylaminorest bedeutet, und deren nichttoxische, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R einen Methyl-, Cyclohexyl- oder Benzylrest und R1 einen Äthoxy- oder Dirithylaminorest bedeutet, und deren nicbttoxische, physiologisch verträgliche Säure-Additionssalze, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist. daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H2C-
CH- OH
(H)
HX CH2
N
R
in welcher R dieselbe Bedeutung wie oben hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(IM)
in der X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird, worauf das so erhaltene Produkt nach Umwandlung in ein Alkali- oder Erdalkalisalz mit Thionyihalogenid und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 H
in der R1 die obige Bedeutung hat, umgesetzt wird und das Endprodukt entweder als freie Base oder als nichttoxisches, physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gewonnen wird.
HX-
HX
-CH-OH
(II)
in welcher R dieselbe Bedeutung wie oben hat. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IM
40
X—C—C—OH
(HI)
50 nen in der X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird, worauf das so erhaltene Produkt nach Umwandlung in ein Alkali- oder Erdalkalisalz mit Thionylhalogenid und anschließend mit einer Verbindung der allgemei-Formel
R1 — H
in der R1 die obige Bedeutung hat. umgesetzt wird und das Endprodukt entweder als freie Base oder als nichttoxisches, physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gewonnen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke schmerzstillende und schmerzlindernde Wirkung.
»Halogen« ist vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt, ein Halogen mit einem Atomgewicht über 19, jedoch nicht mehr als 80. Chlor ist das bevorzugte Halogen.
Wenn R1 einen Dimethylarninrest bedeutet, werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in nichttoxischc, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt und als solche verwendet. Salze dieser Art haben eine bessere Löslichkeit in Wasser.
I 620
Präparat 1
Natrium-l-methyW-pyrrolidinyloxyi-diphcnylacetat
Bromdiphcnylessigsäure (14,5 g, 0,050 Mol) und l-Methyl-3-pyrrolidinol (5,0 g, 0,050 Mol) wurden 10 Minuten in einem offenen Becher auf eine Temperatur von 130 bis 135°C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 20 ml Äthanol aufgenommen und mittels verdünnter Salzsäure und Äther in zwei Schichten getrennt. Zu der wäßrigen Schicht wurden 20 ml einer 50%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Eine körnige Festsubstanz fiel aus, die abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 11,7 g (70%) Nalrium-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenyiacetat.
i Pie Sauren, die sich RIr die Herstellung der nichtkischen Säureadditionssalze eignen, sind Säuren, eiche zusammen mit der freien Base Salze bilden, »ren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze >lat:v barmlos für den Körper sind, so duß die lysiologiscben Eigenschaften, die den freien Basen eigen sind, nicht durch Nebenwirkungen, weiche ι Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben v. erden, signete Säureadditionssalze sind solche, die von lineralsäuren, wie z. B. Salz-, Brom wasserstoff Jodasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäure bgeleitet werden und von organischen Säuren, wie B. Essig-, Zitronen-, Milch-, Fumar- und Weinsäure. Die bevorzugten Säureadditionssalze sind die Hydrochloride und die Fumarate. ι5 P Die Säureadditionssalze werden entweder durch lösen der freien Base in einer wäßrigen Lösung, welche jie entsprechende Säure enthält, hergestellt, wonach das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert wird oder aber durch Umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel. Tn diesem Falle scheidet sich das Salz gewöhnlich sofort ab, oder es kann auf übliche Weise, z. B. durch Einengen der Lösung, gewonnen werden. Aus einem Säuicadditionssalz kann die freie Base in üblicher Weis.e durch Neutralisieren gewonnen werden, z. B. mit Ammoniak, Ammoniumhydroxid oder Natriumcarbonat, worauf die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthylacetai oder Benzol, extrahiert und z. B. durch Trocknen des Extraktes und Eindampfen bis zur Trockne, durch fraktionierte Destillation oder auf andere üblich-: Weise isoliert wird.
Im Falle der Gegenwart von 2 basischen Stickstoffatomen können Bis-säureadditionssalze erhalten werden. indem man das entsprechende höhen: Molverhältnis zwischen Säure und freier Base anwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder aus dem Natriumsalz oder dem Hydrochlorid der Stammsäure hergestellt werden. Die Pyrrolidinyloxydiphenylessigsäuren können durch Reaktion von Bromdiphenylessigsäure mit dem entsprechend substituierten Pyrrolidinol erhalten werden. Inerte Lösungsmittel können benutzt werden, um die Reaktionsmischung zu verdünnen. Die Aminosäuren können entweder als Natriumsalz oder als Hydrochlorid isoliert werden. Ausbeuten von 40 bis 70% werden erhalten. Die Säuren können über die Säurechloride in die entsprechenden Ester oder Amide verwandelt werden.
Herstellung der Vorprodukte:
Präparat 2
(1 -CyclohexyM-pyrrolidrayloxy)·
diphenylessigsaurehydrocblorid
Natrium - (I - cyclohexyl - 3 - pyrroUdinyloxy) - dipbenylacetat wurde nach der gleichen Methode, wie m Präparat I beschrieben, aus l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinol und Bromdiphenylessigsäure hergestellt. Das Natriumsalz wurde in Äthanol suspendiert u«d mit wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert. Das ausfallende Natriumchlorid wurde abfiltriert, und eine gleiche Menge Isopropyläther wurde zugesetzt. Die ausfallende Festsubstam. wurde zweimal aus einer Mi°cbung von Äthylalkohol und Isopropyläther umkristalHsiert und ergab (l-Cyclobexyl-3-pyrroIidrayloxy)-dipbenylessigsäurehydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215° C. (Zersetzung).
Analyse: C24H27ClNO3.
Berechnet ... N 3.39;
gefunden .... N 3,44.
Präparat 3
Natrium-(l-benzyl-3-pyrrolidinyIoxy)-diphenylacetat
Bromdiphenylessigsäure (81 g, 0,28 Mol) und 1-Benzyl-3-pyrrolidinol (50 g, 0,28 Mol) wurden zusammen 10 Minuten lang auf eine Temperatur von 140 bis 145 C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Methanol aufgelöst,und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt. Dann wurde Isopropyläther bis zur einsetzenden Trübung hinzugefügt, worauf sich Kristalle bildeten. Umkristallisation aus einer Mischung von Butylacetat und Methanol ergab weiße Kristalle von Natrium-(l-benzyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylacetat (55 g, 0,13 Mol), die bei 169 bis 175 C unter Zersetzung schmolzen. Diese Menge entspricht 48% der Theorie.
Analyse: C25H24NNaO3.
Berechnet ... N 3,42;
gefunden .... N 3,49.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
B e i s ρ i e I 1
Äthyl-( 1 -methyl-3-pyrrolidinyloxy)-
diphenylacetat-bifumarat
Das Natriumsalz der (l-Methyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylessigsäure (36,0 g. 0.111 Mol) wurde in Chloro-
form (250 ml) suspendiert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert. Die Mischung wurde abgekühlt,und Thionylchlorid (30 ml, 0,42 Mol) wurde vorsichtig dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die lnfrarotanalyse zeigte, daß eine Umwandlung in der Hauptsache zum Säurechlorid stattgefunden hatte. Die Hälfte des erhaltenen Gemisches wurde zu einem dickflüssigen öl eingeengt, das dann in absolutem Äthanol (200 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde
mehrere Minuten unter Rückfluß gekocht und der Überschuß an Alkohol verdampft. Es blieb ein öl zurück, das mit verdünnter Salzsäure und Äther in zwei Schichten getrennt wurde. Die wäßrige Schicht
!€20132
wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ä&erejrtrakt wurde iber Natriumsulfat getrocknet, wonach 4er Äther bei vermindertem Druck verdampft wund«. Oas zuröokbleibende orangefarbige Analyse: C2t> Ol wurde in das Bifumaratsalz ebergeRmrt und aus 5 Berechnet Meöjyatbylketon umkristaHisiert. Ausbeute: 25%, Scbmebpmkt: 149 bis 151°C
Analyse: C25H29NO7.
Berechnet ... C6SS2, H 6,42, N 3^8; »
geraden .... C 65,98, H 6,51. N 334.
Beispiel 2
N^-Dimethy!-(l-met&yl-3-pvrrolidinyloxy)- *5 diphenylacetamid-brfumarat
Das (I-Methyl-3~pyrroüdioyloxy)-diphenylacetyl-
chlorid-hydrochlorid (1 Mol), hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde in Chloroform gelöst und langsam zu einer Lösung von Dimethylamin (5 Mol) in Benzol bei 200C gegeben. Narh 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Äther und verdünnter Salzsäure in zwei Schichten getrennt. Die Säureschicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Cliloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und destilliert. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 175 bis 180'C bei einem Druck von 0,2 mm; Ausbeute: 20 bis 25%. Die Base wurde in das Bifumaratsalz umgewandelt und zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 177 bis 179 C.
Analyse: C25H30N2O6.
Berechnet ... C 66,06. H 6.65. N 6.16;
gefunden .... C 65,94. H 6.74. N 5.92.
von 0.05 mm. Pas Produkt wurde mit einer Ausbeute von 50% erhalten.
C 76,81. H 8.43, N 6,89;
Beispiel 4
ÄthyHi-cydohexyl-3-pyrrolidmyloxyh diphenylacetat
Das (1 -Cydobexyl-S-pyrrolidinyloxyJ-diphenyi acetyldüorid-bydrocblorid (0.060 MolKhergestell« »κ im Beispiel 3 beschrieben, wurde mit absolut.-r, ÄtbanoHlOO ml) unter Rückfluß etwa 10 Minuten lang umgesetzt. Das Rßaktionsgemiscb wurde erageentri und der Rückstand mit Isopropyläther und verdünnter wäßriaer Salzsäure in Schichten getrennt. Es bildet sich drei getrennte Schichten, wobei die obers; Schicht Isopropyläther '.ad die mittlere Schiel Wasser enthält und die unterste Schicht aus einem t bestand, das den Hauptanteil des gewünschten Hydu. Chlorids enthielt. Die mittlere und die unterste Schicin wurden von der oberen Isopropylätherschicht abürtrennt und mit 50%igem wäßrigen Natriumhydroxi.i alkalisch eemacht. Die so erhaltene Mischung u urde mit Isopropyläther extrahiert und die Extrakte in üblicher Weise eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 200 bis 205 C bei Druck^on 0,05 mm. Ausbeute: 50%.
Analyse: C211H33NO3.
Berechnet ... C 76,6Z H 8,16. N 3,44; gefunden .... C 76.39. H 8,43. N 3.66.
einem
B c i s ρ i e 1 3
(1 -Cyclohexyl-S-pyrrolidinyloxy *-
N.N-dimethyldiphenylacetamid
Das Hydrochloridder(l-C yclohexyl-S-pyrrolidinyloxy)-diphenylessigsäure (0.06 Mol), erhalten durch Zusatz von Chlorwasserstoff zu dem entsprechenden Natriumsalz, wurde mit einem Überschuß Thionylchlorid (75 ml) vermischt, und die Temperatur wurde etwa 10 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhöht. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Dann wurde Chloroform (100 ml) zu dem Rückstand gegeben und wieder verdampfe um die letzten Spuren nicht umgesetzten Thionylchlorids zu entfernen. Das Säurechlorid wurde dann in Chloroform (100 ml) gelöst und mit einem Überschuß von Dimethylamin (0,85 Mol), gelöst in Chloroform (250 ml). umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt und sodann in üblicher Weise ein· te geengt. Der Rückstand wurde mit wäßriger verdünnter Salzsäure und Isopropylälher in zwei Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50%igem wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Isopropylätkir extrahiert. Der Isopropylätherextrakt wurde eingeengt und der Rückstand durch fraktionierte Depilation bei vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 200 bis 215"C. bei einem Druck
Beispiel 5
(1-Benzyl-3-pyrroIidinyloxy)-N.N-dimethyldiphenylacetamid
EineChloroformlösungdcsl 1 -Ben/yl-Vpyrrolidinyloxyl-diphenylacetylchlorid-hydrochlonds. hergestellt wie für das Säurechlorid im Beispiel 1 ix-schrieben. wurde mit einem L lierschuß an Dimelhvliirnm i?c!nst in Chloroform, umgesetzt. Das Reaktion.rv-di wurde etwa ' 2 Stunde stehengelassen, dann οιι::'.\ηυΐ und der Rückstand mit Toluol und Verdünnern wäßrigen Natriumhydroxid in SchicrT.cn getrennt Die Toluolschicht wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Säureextrakt und ein öl. das sich während der, Extrahieren bildete. wurden vereinigt und mit 50%igem wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösunu wurde dann mit Isopropyläther extrahiert, cingeeng« und dei Rückstand durch fraktionierte Destillation unter vermindcrltm Druck gereinigt. Siedepunkt: 220 bis 230 C bei einem Druck von O.l mm.
Analyse: C27H30N2O2.
Berechnet ... C 78.23. H 7.30. N 6,76; gefunden .... C 77.60. H 7,28, N 6,96.
Oxalat: Schmelzpunkt: 186 bis 187,5"C.
Analyse: ("29H32 N2 oft. H 6.39. N 5,55;
Berechnet ... C 69.03. H 6.40. N 5.56.
gefunden .... C 69.12.
Beispiel 6 Äthyl-(benzyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylacetat
Die Herstellung des Äthylesters wurde nach der im Beispiel t beschriebenen Methode ausgeführt. Das Produkt wurde durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 2200C bei einem Druck von 0,05 mm.
Analyse: Ci7H19NO3.
Berechnet ... C 78,04, H 7,04, N 3,37; gefunden .... C 78,05, H 7,01, N 3,44.
Trifiuoracetat: Schmelzpunkt: 175 bis 177,5"C.
Analyse: CMH30F3NOS.
Berechnet ... C 65,77, H 5,71, N 2,6* gefunden .... C 65,91, H 5,79, N 2,67.
Zum Nachweis der fortschrittlichen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Ver-
IO
'5 gleichsversuchc mit Dextropropoxyphcn, das als gut wirksames nicht narkotisches Analgetikum bekannt ist. durchgeführt.
Die ED50-Werle wurden nach dem Verfahren von Randall Selilto. Arch. Int. Pharmacodyn. (1957) 111. 409, und Nielsen, Acta Pharmacol, et Toxicol. 1961. 38, 137. ermittelt.
Die LD5n-Werte sind die beobachteten Werte, die bei Versuchen mit einer bestimmten Anzahl an Mäusen durchgeführt wurden.
Wie aus anliegender Tabelle, die die Versuchsergebnisse wiedergibt, ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen teils etwa den gleichen, teils einen etwas schlechteren, teils jedoch einen wesentlich besseren therapeutischen Index als die Vergleichsverbindung. In allen Fällen jedoch weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Bezug auf Nebenwirkungen gegenüber der Vergleichsverbindung wesentlich günstigere Werte auf.
ED50 I Γ\ Therapeutischer Exophthalmic Haltungsfixierung
LL)50 Index (Glotzauge) (Starre)
Zahl der Fälle von Zahl der Fälle von
25 Nebenwirkungen Nebenwirkungen
118 4.72 aus aus
Zahl der Versuchstiere Zahl der Versuchstiere
Dextropropoxyphen 0/10 bei 20 0/10 bei 20
27.3 2/10 bei 30 4/10 bei 30
51.5 120 4,39 2/10 bei 45 3/10 bei 45
27,9 240 4.66 10/10 bei 75
Beispiel 1 11,3 120 4.30 1/5 bei 27 0/10 bei 60
Beispiel 2 120 10.61 kein Fall bis 81 kein Fall bis 81
Beispiel 4 32.3 kein Fall bis 60 kein Fall bis 60
Beispiel 6 240 7,46 0/10 bei 27 0/10 bei 27
2/5 bei 39 2/5 bei 39
Beispiel 7 2/5 bei 24 3/5 bei 36
Anmerkungen:
(1) Sämtliche Präparate 'vurden intrapcritoneal verabreicht auf der Basis mg/kg.
(2) Die Verhältniszahlen in der ED-Spalte beziehen sich auf die Zahl der Tiere, die Analgesie zeigen, geixnüber der Zahl von Tieren, di« Versuchen unterworfen wurden.
(3) Die Verhältniszahlen in den beiden Spalten »Nebenwirkungen« beziehen sich auf die Zahl der Tiere, dij Nebenwirkungen zeigen, gegen über der Zahl von Tieren, die Versuchen unterworfen wurden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    h 3 - Pyrrolidinyjoxy - substituierte DiphenjlessigsSurederivate der allgemeinen Formel I
    DJe Erfindung betrifft 3-PyrroIidinyIoxy-substituierte DipbenylewrigsAurederivate der allgemeinen Formel I
DE1620222A 1965-10-24 1966-10-22 3-Pyrrolidinyloxy-substituierte Diphenylessigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1620222C3 (de)

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