DE1668925B1

DE1668925B1 - Benzo[c]thiacyclopentene sowie diese enthaltende psychotherapeutische Mittel

Info

Publication number: DE1668925B1
Application number: DE19681668925
Authority: DE
Inventors: Thorkil Dipl-Ing Ammitzboell; Niels Dipl-Ing Lassen; Dipl-Ing Petersen Povl Viggo
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1967-01-16
Filing date: 1968-01-12
Publication date: 1972-06-08
Also published as: AT276374B; NL6800637A; AT276375B; GB1215132A; NO121670B; AT276373B; FI49978C; FR8378M; BE709229A; CH522667A; FR1583194A; FI49978B; DK128813B; SE351652B; CH510041A

Description

in der R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder eine H₃C-Gruppe, R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine H₃C- oder eine HsQ-Gruppe bedeuten oder zusammen eine —(CH₂)₄- bzw. —(CH₂)₅-Kette bilden, η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, R⁵ einen -C₆H₅, -COOH, -CONH₂, -COCH₃, -COOCH₃, COOC₂H₅, -CONHC₆H₅ oder — CONHC₆H₃(CH₃)₂[2,6-Stellung]-Rest bedeutet, und X ein Wasserstoffatom oder eine F₃C-Gruppe in 5-Stellung bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.

2. 1 - (3 - Methylaminopropyl) -1 - phenyl -3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-1 -phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

4. Psychotherapeutisches Mittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche Träger oder Verdünnungsmittel.

Die Erfindung betrifft Benzo[c]thiacyclopentene der allgemeinen Formel

R¹ R²

R³

R⁴"

in der R¹ und R² Wasserstoff oder eine H₃C-Gruppe, R³ und R⁴ ein Waäserstoffatom, eine H₃C- oder H₅C₂-GrUpPe bedeuten oder zusammen eine—(CH₂)₄- bzw. — (CH₂)₅-Kette bilden, η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, R⁵ einen C₆H₅-, HOOC-, H₂NCO-, CH₃CO-, CH₃OOC-, H₅C₂OOC-, C₆H₅NHCO- oder 2,6-(CH₃)₂C₆H₃NHCO-Rest darstellt und X ein Wasserstoffatom oder eine F₃C-Gruppe in 5-Stellung bedeutet sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.

Die neuen Benzo[c]thiacyclopentene und deren Säureadditionssalze üben starke Wirkungen auf das Zentralnervensystem aus. In Tierversuchen zeigen die Verbindungen eine sehr stark ausgeprägte Adrenalin- und Noradrenalinwirkung und ebenfalls einen sehr starken Antireserpineffekt. Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen sedative und anticholinergische Wirkungen. Diese Wirkungen zusammen mit der relativ niederen Toxizität verleihen ihnen sowie ihren Säureadditionssalzen Eigenschaften als Thymoleptikas für die Behandlung auf psychotherapeutischem Gebiet, besonders auf dem Gebiet der endogenen Depressionen. Ihre verbesserte Lipoidlöslichkeit und ihre verbesserte klinische Wirksamkeit zeigen eine breite und bedeutsame Nützlichkeit für die Produkte auf den oben angegebenen Gebieten.

Die neuen Benzo[c]thiacyclopentene und ihre nicht

toxischen Säureadditionssalze können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Puder, Sirup oder in Lösungen für Injektionszwecke.

Die Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung der Benzo[c]thiacyclopentene, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R¹, R², R⁵ und X die angegebene Bedeutung besitzen, R⁵ aber nicht HOOC — sein darf, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³

Hal(CH₂)„N

R'

4-'

in der n, R³ und R⁴ die genannten Bedeutungen besitzen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und, sofern R^s eine Estergruppe darstellt, die Verbindung gegebenenfalls verseift oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ R²

(CH₂)„-U

in der R¹, R², R^s, η und X die genannten Bedeutungen besitzen und U Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R³X

HN

in der R³ und R⁴ wie oben definiert sind, umsetzt oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel
R²

C=CH- (CH₂)_n—

R⁴

in der R Wasserstoff und R² Wasserstoff oder eine CH₃-Gruppe bedeuten, η für die Zahl 1 oder 2 steht, R³, R⁴ und X die obengenannten Bedeutungen besitzen und R⁵ einen Phenylrest darstellt, mit Schwefelwasserstoff behandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

R³

(CH₂)„-N

R'

\
J

in der R¹, R², η X, R³ und R⁴ wie angegeben definiert sind und R⁵ einen C₆H₅, -CONH₂, -COCH₃, — CONHC₆H₅ oder — CONHC₆H₃(CH₃)₂[2,6-Stellung]-Rest bedeutet, besitzt, mit einem Chlorameisensäureester der Formel

Cl-COOR⁶

in der R⁶ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, umsetzt, und die entstandene Verbindung der Formel

R⁵ (CH₂)„-N

R³

COOR⁶

einer Grignard-Verbindung R⁸NH — Mg—Hai, in der R⁸ Wasserstoff, C₆H₅ — oder C₆H₃ — (CH₃)₂ bedeutet und »Hai« Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und danach die Verbindung der Formel I, in der R⁵ die Bedeutung von —CO — NHR⁶ hat, als freies Amin oder als Säureadditionssalz isoliert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

R^:

3.

CONH₂ (CH₂)„—N

hydrolysiert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung als Base oder als ein Säureadditionssalz einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

COOR⁷ (CH₂)_n—N

R⁴

in der R¹, R², R³, R⁴, η und X die angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁷ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, mit einem Amin H₂N—R⁸ oder

in der R¹, R², R³, R⁴, η und X die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Grignard-Verbindung H₃C — Mg — Hai, in der »Hai« Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt, darauf das Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Säurelösung hydrolisiert und die Verbindung der Formel I, in der R⁵ die Bedeutung von — COCH₃ hat, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert.

Die erfindungsgemäße Kondensation kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, insbesondere Dimethylsulfoxid. Andere Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, oder Xylol sind ebenfalls einsetzbar.

Als Kondensationsmittel werden vorzugsweise Alkalimetallhydride oder -amide, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid oder Kaliumamid, aber auch ebenfalls metallorganische Verbindungen, wie beispielsweise Butyllithium oder Phenyllithium verwendet werden, die ebenfalls als sehr brauchbar empfunden worden sind.

Die Säureadditionssalze der neuen Benzo[c]thiacyclopentene sind vorzugsweise Salze von pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure und ebenfalls organische Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure oder Methansulfosäure.

In der vorstehend aufgeführten Formel I und auch an anderen Stellen der Beschreibung bedeuten die Ausdrücke »niederes Alkyl« und »niederes Alkyloxy« Alkyl- oder Alkyloxyreste, die bis zu und einschließlich 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome, aufweisen, wobei die Reste entweder gerad- oder verzweigtkettig sein können. Beispiele für diese Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexoxy oder Heptoxy.

In pharmakologischen Untersuchungen zeigen die Benzo [^thiacyclopentene, in denen X Halogen, R¹ und R² Wasserstoff oder Methylgruppen, η die Zahl 3 darstellt und R³ und R⁴ Wasserstoff oder Methylgruppen sind, wobei R³ und R⁴ nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, besonders hervorragende pharmakodynamische Eigenschaften, die eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung in der Psychotherapie, insbesondere der endogenen Depressionen, aufzeigen. Ganz besonders hervorragende pharmakodynamische

IO

Eigenschaften, verbunden mit einer äußerst geringen Toxizität, zeigt die Verbindung l-(3-Methylaminopropyl) - 1 - phenyl - 3,3 - dimethyl - benzo[c]thiacyclopenten sowie deren Säureadditionssalze.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1 -(3-Dimethylaminopropyl)-1 -phenyl-benzo [c] thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Das als Ausgangsmaterial erforderliche 1-Phenylbenzo[c]thiacyclopenten war wie folgt hergestellt worden: 74 g a-Phenyl-phthalylalkohol, welcher durch Reduktion von o-Benzoylbenzoesäure mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid hergestellt worden war, wurden in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 70 g frisch destilliertem Phosphortribromid, welches in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst war, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und bei < 0⁰C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührte noch etwa 18 Stunden. Die Reaktionstemperatur stieg dann im Laufe einer Stunde langsam auf 7O⁰C, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt wurde. Die flüssige Phase wurde vom Niederschlag abdekantiert, mit Eiswasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt a-Phenylphthalyldibromid als gelbes öl. Unter Rühren tropfte man das öl zu einer Suspension von trockenem Natriumsulfid in Äthanol. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das durch die Reaktion entstandene Natriumbromid wurde abfiltriert, die Lösung eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert. Hierbei erhielt man 1-Phenylbenzo[c]thiacyclopenten als gelbes öl mit einem Siedepunkt von 135 bis 140⁰C bei 0,1 mm Hg. Durch Kristallisation aus Petroläther erhielt man eine farblose kristalline Substanz von Schmelzpunkt 60 bis 62° C. Die Ausbeute betrug 42 g.

2,7 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) wurden zu 40 ml Dimethylsulfoxid gegeben und 5 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 20⁰C wurden unter Rühren 10 g 1-Phenylbenzo[c]thiacyclopenten zugefügt. Die Farbe der Lösung schlug sofort in ein kräftiges Rot um, worauf sofort 7 g 3-Dimethylaminopropylchlorid unter ständigem Rühren zugegeben wurden. Es erfolgte eine äußerst heftige Reaktion, und die Temperatur stieg auf ungefähr 40⁰C. Die Lösung wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit wäßriger Salzsäure extrahiert und der wäßrige Extrakt mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die ausfallende Base wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst und die Lösung mit Hilfe einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Hierbei kristallisierten 9 g des Hydrochlorids des l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenylbenzofcjthiacyclopentens aus, welche abgesaugt wurden. Der Schmelzpunkt betrug 200 bis 202°C.

Beispiel 2

l-(3-Methylaminopropyl)-l-phenyl-benzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Wenn man an Stelle des im Beispiel 1 genannten 3 - Dimethylaminopropyl - chlorids 7 g 3 - Methylaminopropylchlorid verwendete, erhielt man das Hydrochlorid des 1 - (3 - Methylaminopropy) -1 - phenylbenzo[c]thiacyclopentens als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 155 bis 160⁰C in einer Ausbeute von 7 g.

Beispiel 3

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-3-methylbenzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-Methyl-3-phenylbenzo[c]thia-cyclopenten war wie folgt hergestellt worden: 1 Mol 3-Phenylphthalid wurde in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Hierzu fügte man 1 Mol Methylmagnesiumjodid in Äther tropfenweise unter Rückfluß zu. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit Eis und wäßriger Salzsäure hydrolysiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf dem Dampfbad eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther/Petroläther (50/50) erhielt man o-Acetylbenzhydrol als eine farblose kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 95 bis 97° C in einer Ausbeute von 0,75 Mol.

Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther wurde aus dem o-Acetyl-benzhydrol der a-Methyl-a'-phenyl-phthalylalkohol als eine ölige Substanz erhalten.

Aus 36 g a-Methyl-a'-phenyl-phthalylalkohol wurden 12 g l-Methyl-3-phenylbenzo[c]thiacyclopenten wie in der im Beispiel 1 für die Herstellung von 1-Phenyl-benzo[c]thiacyclopenten beschriebenen Weise erhalten. Der Siedepunkt betrug 138 bis 148° C bei 0,1 mm Hg.

Wenn das Verfahren des Beispiels 1 mit 10 g l-Phenyl-S-methyl-benzofcHthiacyclopenten an Stelle von 1 - Phenylbenzo[c]thiacyclopenten durchgeführt wurde, erhielt man in einer Ausbeute von 9,5 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-3-methyl-benzo-[c]thia-cyclopenten als farblose Kristalle, welche bei 175 bis 178°C schmolzen.

Beispiel 4

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thia-cyclopenten und sein Hydrochlorid

Man stellte das Ausgangsmaterial l-Phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten auf folgende Weise her: 55 g(0,25 Mol) o-Iso-propenyl-benzophenon wurden in einem Autoklav mit 40 g Schwefelwasserstoff bei 250 bis 260⁰C 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen und der Verdampfung des überschüssigen Schwefelwasserstoffes wurde der Rückstand mit Petroläther extrahiert, der Extrakt filtriert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gekühlt.

Hierbei erhielt man 30 g l-Phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten als gelbe Substanz, welche nach der Umkristallisation aus Petroläther bei 70 bis 72°C schmolz.

Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 1 mit einer äquivalenten Menge von l-Phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten an Stelle von 1-Phenylbenzo[c]thiacyclopenten durchführte, erhielt man das

Hydrochlorid des l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylbenzo [(^thiacyclopentene als farblose Kristalle, welche nach Umkristallisation aus Äthanol bei 224 bis 226° C schmolzen. Die Ausbeute betrug 10 g.

Beispiel 5

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid Das Ausgangsmaterial, l-Dimethylamino-4-(2'-isopropenylphenyl)-4-phenyl-buten-3, war aus 4-Dimethylamino -1 - (2' - isopropenyl - phenyl) -1 - phenyl-butanol-1 durch Behandlung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin und Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel hergestellt worden. Das Hydrochlorid schmolz bei 170 bis 173° C.

15g 1 - Dimethylamino - 4 - (2' - isopropenylphenyl)-4-phenylbuten-3 ließ man in einem Autoklav mit 15 ml Schwefelwasserstoff bei 225 bis 250⁰C während 2V2 Stunden reagieren. Danach wurde der überschüssige Schwefelwasserstoff abgedampft, der Rückstand in wäßriger Essigsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Hierbei erhielt man 10 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-1 - phenyl - 3,3 - dimethylbenzo^thiacyclopenten, dessen Hydrochlorid bei 224 bis 226° C schmolz.

Beispiel 6

l-(3-Methylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Das Aüsgangsmaterial, l-Phenyl-S^-dimethyl-thiophthalan, war auf folgendem Wege hergestellt worden: Ein Gemisch aus 100 g o-Iso-propenylbenzophenon, 0,5 g Molybdän-sesquisulfid und 100 g wasserfreier Schwefelwasserstoff wurde in einem 500 ml fassenden Autoklav 3 Stunden auf 180 bis 185° C erhitzt. Nach dem Abkühlen ließ man den überschüssigen Schwefelwasserstoffverdampfen, löste den Rückstand in 500 ml Petroläther, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, behandelte mit Aktivkohle und filtrierte. Die Lösung wurde auf 300 ml eingeengt und gekühlt. Hierbei kristallisierten 87 g (80%) l-Phenyl-3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten als eineschwach gelbe Substanz vom Schmelzpunkt 67 bis 69° C aus. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhielt man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 71 bis 72° C.

Wenn das Beispiel 2 mit l-Phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten an Stelle von 1-Phenylbenzo[c]thiacyclopenten durchgeführt wurde, erhielt man das Hydrochlorid des l-(3-Methylaminopropyl)-1 - phenyl - 3,3 - dimethyl - benzo[c]thiacyclopentens durch Kristallisation aus Aceton als eine farblose kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 173 bis 174° C.

Beispiel 7

l-(3-Methylaminopropyl)-l-phenyl-3-methylbenzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

An Stelle von l-Phenyl-benzo[c]thiacyclopenten wurde l-Phenyl-3-methyl-benzo[c]thiacyclopenten bei dem Verfahren gemäß Beispiel 2 eingesetzt. Man erhielt 1 -(3 - Methylaminopropyl-1 -phenyl-3 -methylbenzo[c]thiacyclopenten als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 156 bis 162° G.

Beispiel 8

Das Ausgangsmaterial, l-Phenyl-S^-dimethyl-thiophthalan, war auf folgendem Wege hergestellt worden: Ein Gemisch aus 100 g o-Iso-propenyl-benzophenon, 1 g Molybdänsesquisulfid und 50 g Schwefelwasserstoff wurden in einem 500 ml fassenden Autoklav 16 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Überschuß an Schwefelwasserstoff verdampft und der Rückstand entsprechend dem Beispiel 6 aufgearbeitet. Man erhielt 50 g 1-Phenyl-3,3-dimethyl-thiophthalanol-l als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 84 bis 85° C.

38 g dieses Thiophthalanols wurden 2 Stunden auf dem Dampfbad mit 100 ml wasserfreier Ameisensäure erhitzt. Es entwich Kohlendioxid und das durch die Reduktion erhaltene Thiophthalan schied sich allmählich als gelbes öl ab. Man fügte 150 g feingestoßenes Eis hinzu und erhielt l-Phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten, welches nach der Umkristallisation aus Petroläther kristallin anfiel, in einer Ausbeute von 30 g. Der Schmelzpunkt betrug 72 bis

Z₅ 13° C.

30gl- Phenyl - 3,3 - dimethyl - benzo[c]thiacyclopenten wurden in 200 ml trockenem Äther gelöst und der Lösung 35 g einer 25%igen Lösung von Butyllithium in Hexan unter Rühren und Kühlen in einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Die Lösung wurde für 1 Minute auf 18 bis 20⁰C erwärmt und dann auf 0° C abgekühlt. Während des Kühlens und Rührens wurden 16 g 3-Methylaminopropylchlorid zugefügt. Danach wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhielt 33 g des Hydrochlorids des l-(3-Methylaminopropyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethyl - benzo[c]thiacyclopentens als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174° C.

Beispiel 9

l-(3-Aminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten und sein Benzoat

Das als Ausgangsmaterial erforderliche 1-Phenyl-3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten war auf folgende Weise zubereitet worden: Ein Gemisch aus 170 g 2-(2-Chloro-phenyl)-propanol-2, 150 g Benzylmercaptan und 750 ml konzentrierte Salzsäure wurden 18 Stunden auf dem Dampfbad gerührt. Anschließend goß man das Reaktionsgemisch auf feingestoßenes Eis, extrahierte mit Äther, wusch die Ätherphase, mit wäßriger Natriumhydroxidlösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, behandelte mit Aktivkohle, filterte und destillierte. Man erhielt 2-(2-Chlorphenyl)-2-benzylmercapto-propan in einer Ausbeute von 171 g. Das Produkt destillierte unter einem Druck von 0,7 mm Hg bei 149 bis 151° C.

Ein Gemisch aus 4,8 g Natriumhydrid (in einer 50gewichtsprozentigen ölsuspension) und 250 ml Dimethylsulfoxid wurden auf dem Dampfbad erhitzt, anschließend auf 20⁰C abgekühlt und dann mit 57 g 2 - (2 - Chlorphenyl) - 2 - benzylmercapto - propan versetzt, wobei man die Temperatur zwischen 20 und 30⁰C hielt. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt, dann auf feingestoßenes Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet

209 524/528

und der Äther auf dem Dampfbad abgedampft. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Äther/ Petroläther (1:1) wurde l-Phenyl-^-dimethylbenzo-[c]thiacyclopenten in einer Ausbeute von 39 g erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 70 bis 72° C.

Wenn man an Stelle von 2,7 g nunmehr 5,4 g Natriumhydrid und statt 3-Dimethylaminopropylchlorid nunmehr die äquivalente Menge des Hydrochloride des 3-Aminopropylchlorids verwendete und außerdem eine Lösung von Benzoesäure anstatt einer Lösung von Salzsäure nahm, erhielt man entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 4 das Benzoat des 1 - (3 - Aminopropyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethylbenzor_c]thiacyclopentens als eine farblose kristalline Substanz, welche bei 197 bis 200⁰C schmolz.

Beispiel 10

Ein Gemisch auf 15 g (0,63 Mol) Natriumhydrid in einer ölsuspension (50%) und 400 ml Dimethylsulfoxid wurde auf dem Dampfbad erhitzt, dann auf 20⁰C abgekühlt und mit 55 g (0,2MoI) 2-(2-Chlorphenyl)-2-benzylmercaptopropan tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur zwischen 20 und 3O⁰C hielt. Das Gemisch wurde weitere 5 Minuten bei ungefähr 20⁰C gerührt, mit 32 g 3-Methylaminopropylchlorid-hydrochlorid versetzt und bis zum Auftreten einer roten Farbe kontinuierlich weitergerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf feingestoßenes Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde abgetrennt und mit wäßriger Essigsäure extrahiert. Die essigsaure Lösung wurde mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt eine Ausbeute von 31 g des Hydrochloride des l-(3-Methylaminopropyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethyl - benzo[c]thiacyclopentens mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174° C.

B ei s pi el 11

l-(3-Dimethylammopropyl)-l-rarbamyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-Carbamyl-3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten war in folgender Weise hergestellt worden: Ein Gemisch aus 341 g 2-(2-Chlorphenyl)-propanol-2, 340 g Thioglykolsäure und 1250 ml konzentrierter Salzsäure wurden unter Rühren auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Man goß das Reaktionsprodukt auf feingestoßenes Eis und extrahierte mit Äther. Die ätherische Phase wurde mit verdünnter Ammoniaklösung extrahiert, der wäßrige Extrakt mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther abgedampft und der Überschuß von Thioglykolsäure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther (1:1) umkristallisiert. Man erhielt in einer Ausbeute von 367 g [1 - Methyl -1 - (2 - chlorphenyl) - äthyhnercapto] - essigsäure als farblose Kristalle, welche bei 53 bis 54⁰C schmolzen.

Ein Gemisch aus 53 g Natriumhydrid in einer ölsuspension (50%) und 1300 ml Dimethylsulfoxid wurden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch abgekühlt und mit einer Lösung von 245 g [l-Methyl-l-(2-chlorphenyl)-äthylmercapto]-essigsäure in .Dimethylsulfoxid tropfenweise bei 20 bis 30⁰C versetzt. Nachdem man

ίο 5 Minuten Sei 20⁰C gerührt hatte, goß man das Reaktionsgemisch auf feingestoßenes Eis und extrahierte mit Äther. Die wäßrige Phase wurde mit Hilfe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und anschließend mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther (50:50) umkristallisiert. Man erhielt als eine farblose kristalline Substanz 187 g 3,3-Dimethyl - benzofcjthiacyclopenten - carbonsäure - 1, welche bei 86 bis 87° C schmolz.

Ein Gemisch aus 100 g 3,3-Dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten-carbonsäure-1 und 230 g Thionylchlorid wurde unter Rückfluß 15 Minuten erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert und der in der Hauptsache aus 3,3-Dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten-carbonsäurechlorid-1 bestehende Rückstand in" Chloroform gelöst und tropfenweise zu überschüssigem flüssigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, auf eine Rückflußtemperatur erhitzt, dann mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert; man erhielt 87 g l-Carbamyl-3,3-dimethyl-benzo^thia-cyclopenten als eine farblose kristalline Substanz, die bei 124 bis 125° C schmolz. Zu 20 g Natriumamid in flüssigem Ammoniak fügte man unter Rühren 52 g 1 -Carbamyl-S^-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten zu und rührte noch 30 Minuten weiter, worauf man 27 g 3-Dimethylaminopropylchlorid zufügte und nochmals 15 Minuten rührte. Dann wurden 30 g Ammoniumchlorid zugegeben und das Gemisch auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit wäßriger Essigsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst. Nach Neutralisation mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther fiel das Hydrochlorid des 1 - (3 - Dimethylaminopropyl) -1 - carbamyl - 3,3 - dimethyl-benzo[c]thiacyclopentens aus. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmolz das Produkt bei 208 bis 210° C. Die Ausbeute betrug 27 g.

Beispiel 12

5(5 l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-carbäthoxy-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten,
sein Hydrochlorid und Oxalat

Man gewann das als Ausgangsmaterial benötigte 1 - Carbäthoxy-3,3-dimethyI - benzofVjthiacyclopenten auf dem nachstehend beschriebenen Weg: 100 g 3,3-Dimethyl - benzo[c]thiacyclopenten - carbonsäure - 1, 300 ml absolutes Äthanol und 10 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden 18 Stunden unter Rückfluß

erhitzt, dann abgekühlt, danach auf feingestoßenes Eis gegossen, mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und schließlich mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und destilliert. Die Ausbeute an l-Carbäthoxy-3,3-dimethyl - benzojVIthiacyclopenten mit einem Siedepunkt von 108 bis 111°C bei 0,2 mm Hg betrug 95 g.

Ein Gemisch aus 6 g Natriumhydrid in einer ölsuspension (50%) und 250 ml Dimethylsulfoxid wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Reaktion abgelaufen war.

Dann fügte man hierzu bei einer Temperatur von 20 bis 30⁰C 53 g l-Carbäthoxy-S^-dimethyl-benzo-[c]thiacyclopenten und danach 22 g 3-Dimethylaminopropylchlorid zu. Das Rühren wurde 5 Minuten fortgesetzt, worauf man das Gemisch auf Eis goß und, wie im Beispiel 11 beschrieben, aufarbeitete. Das Hydrochlorid des 1 - (3 - Dimethylaminopropyl) -1-carbäthoxy - 3,3 - dimethyl - benzo[c]thiacyclopentens, welches hierbei als farblose Kristalle erhalten wurde, und zwar in einer Ausbeute von 45 g, schmolz bei 146 bis 148° C. Die freie Base siedete unter einem Druck von 0,2 mm Hg bei 150 bis 152°C. Das entsprechende Oxalat hatte einen Schmelzpunkt von 132 bis 140° C.

Beispiel 13

l-(3-Dimethylaminopropyl)-3,3-dimethyl-

benzoJXJthiacyclopenten-carbonsäure-l

und sein Hydrochlorid

Ein Gemisch aus 31 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-carbäthoxy-S^-dimethyl-benzorjfjthiacyclopenten, 8,5 g Kaliumhydroxid und 250 ml Äthanol wurden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf einen pH-Wert von 5 bis 6 mit Hilfe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert und gekühlt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und mit trockenem Äther versetzt. Der Niederschlag bestand aus 1- (3- Dimethyl - aminopropyl) - 3,3 -dimethyl - benzo^thiacyclopenten - carbonsäure - 1, welche nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Chloroform (1:1) bei 184 bis 185° C schmolz. Die Ausbeute betrug 17 g. Das entsprechende Hydrochlorid schmolz bei 209 bis 21Γ C nach dem Umkristallisieren aus Aceton.

Beispiel 14

l-P-Dimethylaminopropyrj-l-carbomethoxy-S^-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten

und sein Hydrochlorid

Wenn man das Beispiel 12 wiederholte, jedoch an Stelle von Äthanol Methanol verwendete, wobei das intermediär entstehende l-Carbomethoxy-S^-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten einen Siedepunkt von 122 bis 124° C bei 0,5 mm Hg aufwies, sonst aber wie im Beispiel 12 beschrieben verfuhr, erhielt man das Hydrochlorid des 1 - (3 - Dimethyl - aminopropyl)-1 - carbomethoxy - 3,3 - dimethyl - benzö[c]thiacyclopentens, als farblose kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154° C.

Die vorgenannte Carbomethoxy-Verbindung kann jedoch auch direkt durch Veresterung von 1-(3-DimethylaminopropylJ-S^-dimethyl-benzo^thiacyclopenten-carbonsäure-1 erhalten werden, wie nachstehend beschrieben wird: Ein Gemisch aus 30 g 1 - (3 - Dimethylaminopropyl) - 3,3 - dimethyl - benzo-[c]thiacyclopenten-carbonsäure-l, 15 ml konzentrierte Schwefelsäure und 250 ml trockenes Methanol wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Daraufhin goß man das Gemisch auf feingestoßenes Eis, stellte mit wäßrigem Ammoniak alkalisch und extrahierte mit Äther. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und das Hydrochlorid des l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-carbomethoxy-3,3-dimetnyl-benzo[c]thiacyclopentens fiel bei der Neutralisation mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther aus. Das Produkt schmolz nach der Umkristallisierung aus Aceton bei 153 bis 154° C. Es wurde in einer Ausbeute von 16 g erhalten.

Beispiel 15

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenylcarbamyl-3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid in trockenem Äther wurde in bekannter Weise aus 0,175 Mol Methyljodid und 0,33 Mol Magnesium hergestellt. Zu dieser Lösung fügte man 25 g trockenes Anilin zu und nach lOminutigem Kochen unter Rückfluß 21 g 1 - (3 - Dimethylaminopropyl) - 1 - carbäthoxy-3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann mit wäßriger Salzsäure hydrolysiert und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde eingedampft und das überschüssige Anilin durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wurde in wäßriger Salzsäure gelöst, mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, wobei das Hydrochlorid des l-(3-Dimethyl-aminopropylJ-l-phenylcarbamyl-S^-dimethyl-benzofcJthiacyclopentens bei der Neutralisation mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther als farblose Kristalle ausfiel, welche nach dem Umkristallisieren aus Chloroform bei 209 bis 210° C schmolzen. Die Ausbeute betrug 16 g.

Beispiel 16

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(2,6-dimethylphenylcarbamyl)-3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Wenn man das Beispiel 15 wiederholte, jedoch statt Anilin die äquivalente Menge von 2,2-Dimethylanilin verwendete, erhielt man das Hydrochlorid des 1 - (3 - Dimethylaminopropyl) -1 - (2,6 - dimethylphenylcarbamyty-S^-dimethyl-benzolXJthiacyclopentens als farblose Kristalle, welche bei 193 bis 194° C schmolzen. Die Base kristallisierte aus Petroläther und schmolz bei 108 bis 110° C.

Beispiel 17

p
benzo [cjthiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid in trockenem Äther, welches in bekannter Weise aus 0,4 Mol Methyljodid hergestellt worden war, gab man

27 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-carbamyl-3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten, welches in 150 ml trockenem Benzol gelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Anschließend wurde der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase stellte man mit wäßrigem Ammoniak alkalisch und extrahierte mit Äther. Die ätherische Phase wurde über wasser- ίο freiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Der Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, bestand aus dem Hydrochlorid des l-(3-DimethyIaminopropyl-1 - acetyl - 3,3 - dimethyl - benzo [^thiacyclopentene, welches nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Aceton (1:1) bei 144 bis 147° C schmolz. Die Ausbeute betrug 4 g.

Beispiel 18

Andere 1 -(3-Aminopropyl)-1 -phenyl-S^-dimethylbenzo[c]thiacyclopentene und ihre Hydrochloride

Das Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch verwendete man äquivalente Mengen von 3-Diäthylaminopropylchlorid, 3-N-Piperidinylpropylchlorid, 3-(N'-Methyl-N-piperazinyl)-propylchlorid an Stelle von 3-Dimethylamino-propylchlorid, so erhielt man als farblose kristalline Substanzen die Hydrochloride von

1 -(3-Diäthylaminopropyl)-1 -phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten (F. 130 bis 132° C) und

l-(3-N-Piperidinylpropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten (F. 190 bis 192°C).

Beispiel 19

l-(2-Dimethylaminoäthyl)-l-phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

25

35

40

Wenn man das Beispiel 4 wiederholte, jedoch an Stelle von 3-Dimethylaminopropylchlorid die äquivalente Menge von 2-Dimethylaminoäthyl-chlorid verwendete, so erhielt man das Hydrochlorid des 1 - (2 - Dimethylaminoäthyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethylthiophthalans als eine weiße kristalline Substanz. Schmelzpunkt 182 bis 184° C.

Beispiel 20

1 -(3-Methylaminopropyl)-1 -phenyl-3,3-dimethylbenzo[c]thiacyclopenten und sein Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 33 g (0,1 Mol) l-(3-Dimethylaminopropyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethyl - benzo [c]thiacyclopenten in 250 ml trockenem Benzol wurden 33 g (0,3 Mol) Chlorameisensäureäthylester tropfenweise unter Rühren zugefügt. Die Temperatur stieg bis ungefähr 35° C. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch unter Rühren I¹J₂ Stunden auf 40⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure gewaschen und auf dem Dampfbad, gegen Ende unter vermindertem Druck, eingedampft. Hierbei erhielt man 1-[3-(N-Carbäthoxy - methylamino) - propyl] -1 - phenyl-3,3-dimethyl-benzo[c]thiacyclopenten als gelbes öl.

Dieses auf vorstehende Weise erhaltene gelbe öl wurde 20 Stunden unter Rückfluß mit einem Gemisch aus 18 ml Wasser, 18 g Kaliumhydroxid und 125 ml Diäthylenglycolmonomethyläther gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde dann zweimal mit wäßriger Essigsäure extrahiert, der saure Extrakt mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und das sich hierbei abscheidende öl mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther auf einen pH-Wert von 5 neutralisiert. Die sich ausscheidenden farblosen Kristalle bestanden aus dem Hydrochlorid des 1-(3-Methylaminopropyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethyl - benzo [c]thiacyclopentens und schmolzen bei 173 bis 174° C. Die Ausbeute betrug 15 g.

Beispiel 21

In gleicher Weise, wie es im Beispiel 1 beschrieben worden ist, wurde hergestellt und isoliert: 1-(3-Dimethylaminopropyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethyl - 5 - trifluoromethyl-benzo[c]thiacyclopenten-Oxalat (F. 148 bis 150⁰C).

Vertreter der nichttoxischen und pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonäte, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate sowie Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind ebenfalls geeignet und können gegebenenfalls verwendet werden. So kann man ebenfalls als Säureadditionssalze bildende Säuren verwenden, beispielsweise Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Succin-, Salicyl-, Bismethylen-salicyl-, Propion-, GIucon-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, Benzolsulfon- und Sulfaminsäure. Wenn man eine Verbindung nach der Erfindung in Form der freien Base isolieren will, so kann dies nach dem üblichen Verfahren wie folgt durchgeführt werden: Man löst das isolierte oder nichtisolierte Salz in Wasser, behandelt es mit einem alkalischen Material, extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit einem organischen Lösungsmittel, trocknet den Extrakt und dampft zur Trockne ein oder destilliert, fraktioniert, um eine Isolierung des basischen Amins zu bewirken.

Die untenstehende tabellarische Zusammenstellung enthält pharmakologische Daten von vierzehn erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Daten der Vergleichsverbindung »Amitriptylin«. Das »Amitriptylin« besitzt folgende Strukturformel

CH-(CH₂)₂—N

CH,

Die akute Toxizität wurde durch intravenöse Injektion an 18 bis 22 g schweren männlichen Mäusen »NMRI« bestimmt, die in Einzelkäfigen bei 23° C gehalten wurden. Die LD_S0-Werte wurden auf der Basis von 3 bis 4 Dosen bei 5 Mäusen pro Gruppe nach der Methode von Mille r &T a i η t e r bestimmt.

Reserpinantagonismus

1. Die Antireserpinaktivität wurde vorbewertet, indem man die Testverbindung intraperitoneal in Dosen von 10 und 50 mg/kg bei 2 Gruppen von je drei männlichen Mäusen injizierte. Die Tiere wurden dann auf Anzeichen von CNS-Aktivität (Sedierung oder Stimulierung) 1 Stunde beobachtet. Dann wurde eine Standarddosis Reserpin (5 mg/kg) intravenös verabreicht. Im Laufe der nächsten Stunde verfolgte man das Auftreten und der Ptosegrad und das Vorhandensein oder Fehlen des typischen Reserpin-Syndroms. In jedes Experiment wurden zwei nicht behandelte Vergleichsgruppen einbezogen, von denen die eine Reserpin nach der ersten Stunde erhielt. Die Stärke des Antagonismus gegenüber Ptose und Immobilität wurde nach einer Skala von 0 bis + + + abgeschätzt.

2. Verhütung der reserpin-induzierten Ptose

Männliche Mäuse (NMRI), die nicht gehungert hatten, mit einem Gewicht von 18 bis 25 g wurden in Fünfergruppen in einem Käfig gehalten und mit der Testverbindung behandelt. Eine nicht behandelte Gruppe diente zum Vergleich. Die Injektionen der Testverbindungen wurden nicht von dem Beobachter, sondern von einer anderen Person vorgenommen, wobei der Beobachter nicht über die Zuordnung der Gruppen informiert war. Nach einer halben Stunde wurde allen Tieren Reserpin verabreicht (2,0 mg/kg), dann brachte man sie in ihre ursprünglichen Käfige zurück. Alle Injektionen erfolgten intraperitoneal mit einem Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der Prüfdosis Reserpin wurden die Käfige mehrmals hin- und hergekippt, 30 Sekunden später bewertete man die Tiere bezüglich des Ptösegrades.

Es wurde das von Rubin, B, M. H. M al one, M.H. Waugh & J.C. Burke in J. Pharmacol. Exp. Therap. 1957, Bd. 120, S. 125 bis 136, benutzte Bewertungssystem verwendet: 4=vollständig, 3=dreiviertel, 2 = halb, 1 = ein Viertel Schließung des Augenlides. Normale öffnung wurde mit 0 bewertet. Stellte man unterschiedliche Ptosegrade bei den beiden Augen eines Tieres fest, so wurde der Mittelwert genommen. Die Aktivität einer jeden Testverbindung wurde ausgedrückt als die Dosis (mg/kg), die den Ptosewert auf die Hälfte des Wertes der Vergleichstiere (ED₅₀) verringerte. Bei einigen der stärkeren Verbindungen wurden höhere Dosen (32 und 64 mg/ kg) verabreicht, um zu sehen, ob der Antagonismus gegenüber dem Reserpinsyndrom abnehmen würde (Umkehr).

Der Noradrenalin (NA)-potenzierende Effekt wurde mit Hilfe des Rattenpräparates von Shipley&

ίο Tilden, wie es bereits früher beschrieben wurde (Miller Nielsen, I&K, Neuhold: Acto pharmacol. et toxicol. 1959, Bd. 15, S. 33,5 bis 355), bestimmt. Eine kleine submaximal aktive Dosis, das sind 0,05 μ g/kg, i. v. von NA, die eine Pressor-Reaktion von 10 bis 20 mm Hg lieferte, wurde als Standard verwendet. Nach der intravenösen Injektion der Testsubstanz wurde die Zunahme der NA-Reaktion als Prozentsatz des Anfangswertes berechnet. Wenn 1 mg/kg der Testverbindung weniger als 50% Potenzierung ergab und der Antireserpineffekt sich als schwach erwies, wurde gewöhnlich keine weitere Dosis getestet, und das Ergebnis wurde als > 1000 (schwacher Effekt) angegeben. In anderen Versuchen wurden wenigstens drei Dosen getestet, und eine Dosis-Wirkungs-Kurve wurde auf halblogarithmischem Papier aufgetragen, von dieser Kurve wurde der ED₅₀-Wert abgelesen. Einige wenige Substanzen wurden bei einer Dosis von 8 mg/kg getestet, um zu sehen, ob noch eine maximale Potenzierung vorlag oder eine »Umkehr« stattgefunden hatte.

Aus der nachfolgenden tabellarischen Zusammenstellung ist ersichtlich, daß sämtliche aufgeführten Verbindungen (Nr. 1 bis 14) bezüglich der NA-Potenzierung wesentlich wirksamer sind als die Vergleichsverbindung; mit Ausnahme der Verbindung 3 ist auch die Antireserpin-Aktivitat der erfindungsgemäßen Verbindungen größer als die der Vergleichsverbindung, und auch die Toxizität der überwiegenden Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wesentlich geringer als die der Vergleichs verbindung; lediglich Verbindung 9 besitzt eine merklich größere Toxizität, die der Verbindungen 8 und 14 liegt in der gleichen Größenordnung wie die der Vergleichsverbindung. Sie übertreffen dafür aber die Vergleichsverbindung bei weitem in ihrer NA-Potenzierung und Antireserpinaktivität.

R¹

R⁵ CH₂-CH₂-CH₂-N

R³

R⁴

Nr.	R⁵	QH₅	R¹	R²	R³	R⁴	Salz	F. °C
1	QH₅	CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	HCl	226 bis 227
2	QH₅	CH₃	CH₃	CH₃	H	HCl	176 bis 177
3	QH₅	CH₃	CH₃	H	H	Formiat	115 bis 119
4	QH₅	CH₃	H	CH₃	CH₃	HCl	175 bis 178
5	QH₅	CH₃	H	CH₃	H	HCl	156 bis 162
6		H	H	CH₃	CH₃	HCl	200 bis 202
						209524/528

Fortsetzung

Nr.	R⁵	QH₅	R¹	R²	R³	R⁴	Salz	KC
7	QH₅	H	H	CH₃	H	HCl .	152 bis 160
8	COCH₃	CH₃	CH₃	C₂H₅	C₂H₅	HCl	130 bis 132
9	COOH	CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	HCl	144 bis 147
10	COOCH₃	CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	HCl	•209 bis 211
11	COOC₂H₅	CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	HCl	153 bis 154
12	. CONH₂	CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	HCl	146 bis 148
13	"CONHC₆H₅	CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	HCl	208 bis 210
14	CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	HCl	209 bis 210
15	Vergleichssubstanz Amitriptylin

	LD₅₀	Vorbewertung	Ptosis	Umkehr	Vergleichssubstanz Amitriptylin	14	32	NA-Potenzierung
Nr.	mg/kg		ED₅₀		+(+)	ED₅₀
	i.v.	+ + +	mg/kg i.p.	mg/kg i. p.	mcg/kg i. v.
1	49	+ + +	1	>64	350
2	67	+ (+)	~ 1	>64	60
3	66	+ + +	16		>1000
4	48	+ + +	8		>1000
5	60	+ +	5		350
6	48	+ + +	12		>1000
7	60	(+)	6		400
8	34	*)	» 8		»1000
9	17	O	»8		»1000
10	>200	*)	» 8		»1000
11	23	*)	-12		800
12	21	+ + +	~ 2		700
13	98	+ +	3,5	>64	>1000
14	34	6	>64	900
15
	38 I	~4000

*) 50 mg/kg i. p. letal.

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche :

1. Benzo[c]thiacyclopentene der allgemeinen Formel

R³

(CH₂L-N

R⁴'

4-'