DD149511A5

DD149511A5 - Verfahren zur herstellung von 9-aminoalkylfluorenen

Info

Publication number: DD149511A5
Application number: DD80219616A
Authority: DD
Inventors: William B Lacefield; Richard L Simon
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-12
Publication date: 1981-07-15
Also published as: FI70006B; ES497300A0; AT368131B; KR840001836B1; KR840000279B1; ES497303A0; FR2460287A1; FI840920A; IT1140772B; ES497301A0; ES489470A0; ATA114181A; ES8201943A1; MA18763A1; CS214699B2; PL222600A1; IL59558A0; ES8104186A1; FR2457278A1; GB2046257A

Abstract

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Wirkstoffen, die zur Behandlung von Arrhytmien geeignet, gegenueber den hierfuer bisher verwendeten Praeparaten jedoch mit weniger unerwuenschten Nebenwirkungen behaftet sind. Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet sind Herzarrhytmien. Zu den erfindungsgemaesz herstellbaren Verbindungen gehoeren 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren und 9-(4-Isopropyl-aminobutyl)-9-hydroxyfluoren. Zur Herstellung von 9-(3-Dimethyl-aminopropyl)-9-cyanofluoren wird zunaechst eine Loesung von Natriumamid in Tetrahydrofuran mit einer Loesung von 9-Cyanofluoren in Tetrahydrofuran umgesetzt. Anschlieszend erfolgt eine Umsetzung des Reaktionsgemisches mit einer Loesung von 3-Dimethylaminopropylchlorid in Tetrahydrofuran.

Description

Verfahren zur Herstellung von 9-Aminoalkylfluorenen Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-Aminoalkylfluorenen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Derzeit werden zur Behandlung von Arrhythmien verschiedene Arzneimittel angewandt, zu denen vor allem Chinidin, Procainamid, Lidocain und Digitalis gehören. Nachteiligerweise haben die meisten, wenn nicht alle dieser bekannten Arzneimittel unerwünschte Nebenwirkungen, weshalb nach wie vor das Bedürfnis nach neuen Arzneimitteln besteht, die sich zur Behandlung von Arrhythmien eignen und bei denen unerwünschte Nebenwirkungen in stark vermindertem Umfang auftreten.

219616

In J. Org. Chem., 26, 2383-92 (1961) ist angegeben, daß bestimmte 9-Dialkylaminopropyl-9-hydroxyfluorene tranquilisierende Eigenschaften haben. Auch in der GB-PS 960 758 ist angegeben, daß diese Art von tertiären Aminoderivaten psychotherapeutische Eigenschaften aufweist. Es sei darauf hingewiesen, daß in den genannten Literaturstellen von einer antiarrhythmischen Wirksamkeit dieser Art von Verbindungen nicht die Rede ist.

Ziel der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Fluorene zu schaffen, die sich als Mittel gegen Arrhythmien eignen. Cardiovasculäre Störungen führen jährlich zu Tausenden von Todesfällen. Zu derartigen Störungen gehören auch Herzarrhythmien, denen ein beträchtlicher Anteil an diesen Todesfällen zuzuschreiben ist. Die wahren Ursachen von Arrhythmien sind zwar noch nicht bekannt, doch wird angenommen, daß sie durch Anomalien der Aufeinanderfolge, Regelmäßigkeit oder Ursprungsstelle von Herzimpulsen oder durch Störungen, die die Aktivierungsfolge von Adria und Ventrikeln beeinträchtigen, verursacht wird. Darlegung des V/esens der Erfindung: Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylfluorenen der Formel (I)

vVv

(D;

worin bedeuten:

219616

R eine Hydroxyl-, Cyan-, oder CONR R -Gruppe,

worin R und R , die untereinander gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;

η eine ganze Zahl von 3 bis 5;

3

R und R die untereinander gleich oder, voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffstomen, CH₀-C₅-Cς-Alkenyl- oder Phenyl-C.-C.^-alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und gegebenenfalls einem weiter Heteroatom, das Sauerstoff oder Stickstoff sein kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch bis zu zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlendtoffatomen substituiert sein kann;

5

R. und R die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen;

wobei R Wasserstoff bedeutet, wenn R für eine Hydroxylgruppe steht;

oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind solche, für die

219616

1 ' ° ß 7

R eine Hydroxyl-, Cyan- oder CONR R -Gruppe,

6 7

in der R und R , die untereinander gleich

oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;

η 3 oder 4;

2 3

R und R die untereinander gleich oder voneinander

verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH₂-C₂-C₅-Alkenyl- oder Phenyl-Cj-C^alkylgruppen oder zusammen C^-Cc-Alkylen oder -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂- und

4 5 R und R Wasserstoff bedeuten.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) weisen eines oder mehrere der folgenden Merkmale auf:

1. η ist 3,

2. R ist Cyano,

3. R¹ ist CONH-,

4. R ist Wasserstoff und R ist C₁-C.-Alkyl,

2 3

5. R ist Wasserstoff und R ist Isopropyl,

4 5

6. R und R sind Wasserstoff.

In der Formel der derzeit am stärksten bevorzugten Verbindung haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutung:

R¹ ist CONH₂, η ist 3, R² ist Wasserstoff, R³ ist Iso-

4 5 propyl und R und R sind Wasserstoff.

219616

Wie bereits erwähnt, umfaßt die Erfindung auch die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze der Verbindungen der Formel (I) einschließlich der quartären Ammoniumsalze, die mit Alkylierungsmitteln mit 1 bis

2 3

6 Kohlenstoffatomen gebildet werden, -wenn R und R ,beide oder einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.

Die Angabe "C₁-C,-kikyl", wie sie hierin gebraucht wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, 2-Methylbutyl und 2-Ethylbutyl. Bevorzugte Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl und Isopropyl.

Die Angabe "CH₂-C₂-C_t--Alkenyl" bezieht sich auf ungesättigte Gruppen, wie Allyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Hexenyl und 4-Methyl-2-pentenyl. Einzelbeispiele für Phenyl-C..-C_-alkylgruppen sind Benzyl, 2-Phenethyl und 3-Phenylpropyl.

2 3

R und R können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden. Beispiele für solche Gruppen sind die Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- und Morpholingruppe.

Die Verbindungen der Formel (I) können auf folgende Weise hergestellt werden:

-«- 219616

(a) Reduktion eines Aminoalkins der Formel (II):

f H. !!

VVV

^V

(b) Umsetzung eines Ketons der Formel (III)

£ il ü

£ il ü f

VVV

mit einem Grignard-Reagens der Formel

R²R³N(CH₉) MgX,

worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet,

unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R für eine Hydroxylgruppe steht,

(c) Alkylierung einer Verbindung der Formel (IV)

_R._L (I j! 4-R

vvv

mit einem Amxnoalkylierungsmittel,

219616

(d) Kondensation einer Verbindung der Formel (V)

R«-f- j) § -f-R^S (V),

worin Q für eine austretende Gruppe steht, mit einem

2 3

Amin der Formel HNR R ,

(e) Umsetzung eines Amins der Formel (VI)

M- ii 1 i

VW

VI

worin X Halogen oder eine Cj-C.-Alkylestergruppe darstellt, mit einem Amin der Formel HNR R oder

(f) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin R für CN steht, zu dem entsprechenden primären Amid, in dessen Formel R für CONH₂ steht.

Verbindungen der Formel (II), worin R eine Hydroxylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Fluoren-9-ons mit einem Aminoalkin in Gegenwart einer starken Base und anschließende Hydrierung zu dem entsprechenden 9-Aminoalkyl-9-hydroxyfluoren hergestellt werden. Dieses Verfahren kann wie folgt veranschaulicht werden:

2196\6

1) HC=C(CHa)

>=0

X*

2) starke Base

V₁/

f—

/Hydrierung

•6

Xy

Die Alkinylierung kann durch Vereinigung von etwa äquimolaren Mengen der starken Base und des Aminoalkins durchgeführt werden. Zu den üblicherweise angewandten starken Basen gehören niedere Alkylmetallide der Alkalimetalle, wie Methyl-lithium, n-Butyl-lithium, Methylnatrium; Alkaliamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumdiisopropylamid; sowie Alkalihydride, wie Natrium- und Kaliumhydrid. Beispiele für verwendbare Aminoalkine sind 3-Methylaminopropin, 4-Dxethylamxnobutxn, 4-Pyrrolidinobutin, 3-Isopropylaminopropin, 3-Piperidinopropin und 3-tert.-Butylaminopropin. Die starke Base und das

.,. 219616

Aminoalkin werden in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Dietyhlether, Tetrahydrofuran, Toluol, 1,2-Dimethoxyethan oder Xylol, miteinander vereinigt und etwa 1 Stunde bei verminderter Temperatur von etwa -40 bis -80 ⁰C gerührt. Die für diese Arbeitsweise verwendete Verbindung der Formel II wird dann zu dem kalten Reaktionsgemisch gegeben, und das Rühren wird etwa 1 Stunde bei unter 0 ⁰C liegenden Temperaturen fortgesetzt, worauf die Mischung weitere 8 bis 16 Stunden bei etwa 30 bis 80 ⁰C gerührt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird die Mischung mit Wasser verdünnt, wodurch etwa noch vorhandene starke Base zersetzt wird, und das Produkt wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol, extrahiert. Durch Entfernung des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wird das entsprechende 9-Aminoalkinyl-9-(R )fluoren erhalten.

Die so erhaltene Verbindung der Formel (II) kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoder Palladium-auf-Kohle in das entsprechende 9-Aminoalkyl-9-(R )fluoren übergeführt werden. Solche Hydrierungen werden im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Ethanol, durchgeführt und sind normalerweise nach etwa 2 bis 10 Stunden beendet, wenn sie bei einem Wasserstoffdruck von etwa 4 bis 4,5 bar durchgeführt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -25 bis 110 ⁰C, normalerweise bei oder etwa bei Zimmertemperatur, durchgeführt. Das Produkt kann durch einfaches Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen, isoliert werden. Falls erforderlich, kann das

219616

Produkt durch übliche Methoden, wie Destillation oder Salzbildung, weiter gereinigt werden.

Die 9-Aminoalkyl-9-hydroxyfluorene können aber auch durch Umsetzung von Fluoren-9-on mit einem Aminoalkyl-Grignard-Reagens, d. h. nach der Verfahrensvariante (b), hergestellt werden. Grignard-Reaktionen werden in den meisten Fällen in etherischen Lösungsmitteln, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei Temperaturer: im Bereich von -25 bis 110 ⁰C durchgeführt. Die Umsetzung von Fluoren-9-on mit einem Grignard-Reagens, wie 3-Diisopropylaminopropyl-magnesiumchlorid, führt nach üblicher Aufarbeitung und Isolierung zu dem entsprechenden 9-Aminoalkyl-9-hydroxyfluoren, nämlich 9-(3-Diisopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren.

Die- erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auch nach der Verfahrensvariante (c) hergestellt werden, d. h. durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Aminoalkyl-Alkylierungsmittel. Solche Alkylierungsmittel entsprechen der Formel

R²

A-(CH ) -<

worin A für eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Iod, Azido oder Methansulfonyl steht.

Zu beispielhaften Alkylierungsmitteln gehören Aminoalkylhalogenide, wie 3-Methylaminopropylchlorid, 3-Isopropylaminopropylbromid, 3-Diethylaminopropyliodid, 3-Ethylisobutylaminopropylchlorid, 4-Isopropylaminobutyliodid und 3-Di-n-hexylaminopropylbromid. Die Alkylierungsreaktion kann durch Vermischen von etwa

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äquimolaren Mengen der Verbindung der Formel (IV) und eines Aminoalkyl-Alkylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, in Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge einer starken Base, wie Natriumamid, Lithiumamid, n-Butyllith"ium, Natriummethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, bewirkt werden. Wird die Alkylierung bei einer Temperatur von etwa 30 bis 100 ⁰C durchgeführt, dann ist sie in der Regel

nach etwa 10 bis 2o Stunden praktisch vollständig

abgelaufen. Es können aber auch Temperaturen von bis zu 150 ⁰C angewandt werden. Das alkylierte Fluoren kann durch einfaches Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extraktion des Produkts mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Diethylether, isoliert werden. Entfernung des Lösungsmittels ergibt das 9-Cyanofluoren, das, falls erwünscht, durch übliche Methoden, wie Destillation oder Salzbildung, weiter gereinigt werden kann. Diese Methode eignet sich besonders gut für die Herstellung von Verbindungen, in deren Formel R für Cyano steht, verläuft aber nicht in allen Fällen zufriedenstellend im Fall von Verbindungen, in deren Formel R für eine Hydroxylgruppe steht, da solche Verbindungen zur 0-Alkylierung neigen.

Die 9-Aminoalkyl-9-cyanofluorene, die so hergestellt werden, sind wertvolle antiarrythmische Mittel, und außerdem dienen sie als Zwischenprodukte für die Herstellung der primären 9-Carboxyamide, d. h. Verbindungen

1 fi 7

der oben angegebenen Formel, worin R die Gruppe CONR R

f> "7

und R und R Wasserstoff bedeuten. Die 9-Aminoalkyl-9-cyanofluorene können durch Umsetzung mit einer Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure, Essigsäure, Bortrifluorid oder trockenem Chlorwasserstoff oder aber durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid und einer Base, wie

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Natriumhydroxid oder mit Mangandioxid in Dichlormethan zu den entsprechenden primären Carboxamiden verseift werden. Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 110 ⁰C bewirkt. Bei einem bevorzugten Hydrolyseverfahren .wird einfach eine Lösung des 9-Cyanofluorens in Schwefelsäure etwa 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 90 bis 100 ⁰C erwärmt. Das gebildete entsprechende primäre Carboxamid läßt sich leicht isolieren, indem man das Reaktionsgemisch alkalisch macht, beispielsweise durch Zusatz von Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von etwa 10, worauf das primäre Carboxamid mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol, extrahiert wird. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels wird dann das gewünschte 9-Aminoalkyl-9-aminocarbonylfluoren erhalten. Falls erwünscht, kann diese Verbindung durch Kristallisation oder Salzbildung weiter gereinigt werden.

Die Verfahrensvariante (d) , d. h. die Kondensation der

2 3 Verbindung der Formel (V) mit dem Min HNR R wird

vorzugsweise beim Sieden unter Rückfluß oder Erwärmen unter Druck der Verbindung der Formel (V) in Gegenwart eines Säureakzeptors unter Verwendung eines Überschusses des Amins als Lösungsmittel bewirkt. Q ist vorzugsweise ein Halogenatom wie Chlor. Die Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkylierungsmittel der Formel Br(CH₂) Q in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, hergestellt werden.

- 21

Erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen, in deren For-

1 fi 7

mel R die Gruppe CONR R und einer oder beide der Reste R und R Alkyl bedeuten, können nach der Verfahrensvariante (e), d. h. durch Umsetzung eines 9-Aminoalkyl-'9-fluorenylcarbonsäurehalogenids oder -nieder-alkyl- · esters mit einem primären oder sekundären Amin der Formel HNR R hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Fluorenylcarbonsäure, wie 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylarainopropyl) -9-hydroxycarbonyIf luoren, mit .Qxalylchlorid zu dem entsprechenden Säurechlorid, nämlich 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-chlorcarbonylfluoren, umgesetzt werden. Die Umsetzung der letztgenannten Verbindung mit einem Amin, wie Methylamin, führt zu dem entsprechenden methylsubstituierten Carboxamid, nämlich 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-methylaminocarbonylfluoren. Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Carboxamide können aber auch durch Umsetzung eines substituierten Amins mit einem Ester einer Fluoren-9-carbonsäure hergestellt werden. Dieses Verfahren ist dem gemäß US-PS 3 660 485 vergleichbar. Beispielsweise kann ein Ester, wie 9-(3-Ethylaminopropyl)-9-methoxycarbonylfluoren, mit einem Überschuß eines Amins, wie Isopropylamin, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, zu dem entsprechenden Carboxamid, nämlich 9-(3-Ethylaminopropyl) -9-isopropylaminocarbonylf luoren, umgesetzt werden.

Primäre oder sekundäre Amine der Formel (I) können, wenn erwünscht, alkyliert werden. Ein derartiges Verfahren wird durch das folgende Schema veranschaulicht:

M * -+-R⁵ R⁴-+- Il Ii -+-R⁵ R⁴-+- Il Μ

/Vi* ^RZyZ ^x * y*v* R ³X³ \ /v

, ι ⁿ . Ί ⁿ

NHs

y\

.-«- 219616

12 3

Hierin haben η, R , R und R die oben angegebenen Be-

2 .

deutungen, und X xst eine austretende Gruppe, zum Beispiel Halogen. Die Alkylierung von primären Aminen ist allgemein bekannt und wird im allgemeinen durch Vereinigen des Amins und des Alkylierungsmittels in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat oder Triethylamin, als säurebiridendes Mittel bewirkt. Die Umsetzungen werden üblicherweise in organischen Lösungsmitteln, wie Toluol, Dimethylsulfoxid, Ethanol oder Methanol, durchgeführt. Zur Veranschaulichung des Verfahrens kann ein Fluorenderivat, wie 9-(3-Aminopropyl)-9-cyanofluoren, mit einer etwa äquimolaren Menge eines Alkylierungsmittels, wie Allylbromid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, und in Gegenwart von Triethylamin vermischt werden, worauf das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden bei 50 ⁰C gerührt und das entsprechende alkylierte Aminopropylfluorenderivat erhalten wird, in dessen Formel R Allyl bedeutet, nämlich 9-(3-Allylaminopropyl)-9-cyanofluoren. Weitere Alkylierung dieses sekundären Amins mit einem anderen Alky-

3 2 3

lierungsmittel, beispielsweise R X , worin R Benzyl

bedeutet, führt zu dem entsprechenden tertiären Amin, nämlich 9-(3-N-Allyl-N-benzylaminopropyl)-9-cyanofluoren. Wie ohne weiteres ersichtlich, führt die Hydrolyse der Cyangruppe, wie oben erörtert, zu dem entsprechenden 9-Carboxamidderivat.

Mehrere erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen eignen sich sowohl als Zwischenprodukte als auch als wertvolle antiarrythmische Mittel. Beispielsweise können die N-Benzylaminoalkylfluorene der oben angegebenen Formel durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium entbenzyliert werden. In entsprechender

219616

Weise können N-Methylaminoalkylfluorene entmethyliert werden. Beispielsweise kann 9-(4-N-n-Propyl-N-methylaminobutyl)-9-cyanofluoren mit einem Halogenformiat, wie Phenylchlorformiat, zu einem Carbamat umgesetzt werden, das mit Alkalien zu dem entsprechenden sekundären Amin, nämlich 9-(4-N-n-Propylaminobutyl)-9-cyanofluoren, hydrolysiert wird. Die letztgenannte Verbindung ist ein sehr gut wirksames antiarrythmisches Mittel und kann außerdem als Zwischenprodukt für die Herstellung anderer antiarrythmischer Mittel eingesetzt werden.

Ester- und Carbonsäureanaloga der Verbindungen der Formel (I), d. h. Verbindungen, in deren Formel R die

Q Q

Gruppe CO₂R bedeutet, worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, haben sich gleichfalls als antiarrythmische Eigenschaften aufweisend erwiesen. Sie können durch Erzeugen des Anions einer Verbindung der Formel

VVV

2 3

worin keiner der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, und anschließende Umsetzung des so gebildeten Anions mit einem C.-C^-Alkylhalogenformxat, vorzugsweise einem C.-C--Alkylchlorformiat, wie Ethylchlorformiat, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,

2196U

bewirkt. Wenn eine Verbindung der Formel (I), worin einer oder beide der Reste R und R Wasserstoff bedeuten, hergestellt werden soll, dann soll die Aminogruppe zuvor durch eine leicht entfernbare Gruppe, wie Methyl oder Benzyl, geschützt werden, deren Entfernung die gewünschte Verbindung liefert. Ester der Formel (I) können durch wäßrige Basen hydrolysiert werden, was zu den entsprechenden Säuren (R = COOH) führt. Diese Säuren können auch durch saure Hydrolyse der entsprechenden Nitrile ausgebildet werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind aufgrund des Stickstoffatoms des 9-Aminoalkylsubstituenten von basischer Natur. Deshalb reagieren sie mit Säuren unter Bildung von Salzen. Im Rahmen der Erfindung liegt daher auch die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der durch die obige allgemeine Formel definierten Verbindungen, wobei es sich um solche Salze handelt, die die Toxizität der freien Basen, wovon sie sich ableiten, praktisch nicht erhöhen. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden durch Umsetzung eines 9-Aminoalkylfluorens mit einer Säure hergestellt. Zu üblicherweise verwendeten anorganischen Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure. Zur Ausbildung pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze häufig verwendete organische Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulf onsäure, Citronensäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure und verwandte organische Säuren.

- " - 21

Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der quartären Niederalkylammoniumsalze, die erhalten wer-

2 3

den können, wenn R und R in der Formel (I) beide

eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben. Beispielsweise ergibt eine normale Alkylierung eines tertiären Amins, wie 9-(3-N-Methyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren, durch Umsetzung mit einem niederen C^Cg-Alkylierungsmittel, wie Methylchlorid, Ethylbromid, n-Butyliodid oder Isohexylbromid, das entsprechende quartäre Ammoniumsalz. Solche Salze zeichnen sich durch hohe Kristallinität aus und können durch Umkristallisieren aus Lösungsmittel, wie Ethanol oder Wasser, gereinigt werden.

Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen:

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren, 9- (4-Isopropylaminobutyl)-9-hydroxyfluoren, 9-(3-n-Hexylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren,

9- (3-tert-Butylaminopropyl)-9-hydroxyfluorenhydrobromid,

9-/3-(2-Butenylamino)-propyl/-9-hydroxyfluoren, 9-/4-(2-Phenylethylamino)butyl/-9-hydroxyfluoren, 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren, 9-(3-benzylaminopropyl)-9-cyanofluoren,

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9-(4-Allylaminobutyl)-9-cyanofluoren, 9-/3-(3-Phenylpropylamino)-propyl/-9-cyanofluoren, 9-(4-N-Isopropyl-N-ethylaminobutyl)-97cyanofluoren, 9-(3-N,N-Diisopropylaminopropyl)-9-cyanofiuoren, 9-O-N-Isopropyl-N^-phenylethylaminopropyl)-9-cyanofluoren, 9-/3-(3-Hexenylamino)propyl/-9-cyanofluoren, 9-(4-Diethylaminobutyl)-9-cyanofluoren, 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorenhydrosulfat, 9-(3-Dibenzylaminopropyl)-9-cyanofluorenethyliodid, 9-(3-n-Pentylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren,

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren-hydrophosphat,

9-(3-N-Methyl-N-tert-butylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren,

9-/4- (2-Hexenylamino) butyl^/-9-aminocarbonylf luoren,

9-/3-N- (2-Phenylethyl) -N-isobutylaminopropyl^Z-D-aminocarbonyIfluoren,

9-(3-N,N-Di-n-hexylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren,

··- 19 -

219616

9-/3-N- (2-Methylpentyl) -N-ethylaminopropy.l/^-aininocarbonylfluoren,

9-(3-N-Benzyl-N-isobutylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren-n-propyliodid,

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren-hydroacetat,

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-methylaminocarbonylfluoren, 9- (4-Diethylami.nobutyl) -9-dimethylaminocarbonylfluoren,

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-isopropylaminocarbonylfluoren-hydrochlorid,

9-(4-Benzylaminobutyl)-9-di-n-butylaminocarbonylfluoren, 9-(3-Allylaminopropyl)-9-n-hexylaminocarbonyIfluoren,

9-(4-Morpholinobutyl)-9-aminocarbonylfluoren, 9-(3-Piperidinopropyl)-9-cyanofluoren, 9-(3-Aminopropyl)-9-ethylaminocarbonylfluoren,

9-(3-Diisopropylaminopropyl)-9-diisopropylaminocarbonylfluoren-methiodid und

9-/3-N- (2-Butenyl) -n- (2-hexenyl) aminopropyl^/-9-aminocarbonylfluoren.

219616

Die erfindungsgemäß erhältlichen 9-Aminoalky!fluorene eignen sich als antiarrythmische Mittel. Diese Eignung wurde durch Untersuchung repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in biologischen Prüfungen nachgewiesen, die zur Bestimmung der antiarrythmischen Wirksamkeit ausgelegt sind. Bei einer solchen Prüfung wird eine Verbindung von unbekannter biologischer Wirksamkeit einem an experimentell erzeugter Herzarrythmie leidenden Hund verabreicht und festgestellt, ob die Verbindung eine Überführung der Arrythmie in einen normalen Sinusrhythmus bewirkt oder nicht, und wenn ja, wie lange die Überführung anhält.

Bei einem Versuch zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden mischrassige Hunde beliebigen Geschlechts mit Natriumpentobarbital anästhesiert. Eine 0,5 mm ButterfIy-Infusionsnadel wird zur Einführung von Strophantin in einer Arrythmie erzeugenden Menge und zur Einführung der Testverbindung in die Radialvene des Hunds eingebracht. Jeder Hund wird durch Elektrocardiogramm während der Versuchsdauer ständig überwacht. Wenn die durch das Strophantin induzierte Herzarrythmie 3O Minuten angedauert hat, wird eine Verbindung der Formel (I) durch die Butterfly-Infusionsnadel in einer Geschwindigkeit von 200 μg/kg Körpergewicht und Minute verabreicht. Wird die Arrythmie innerhalb von 10 Minuten nach Beginn der Verabreichung der Testverbindung entsprechend der Beobachtung des Elektrocardiogramms nicht in einen normalen Sinusrhythmus übergeführt, wird die Infusionsrate der Testverbindung auf 500 μg/kg und Minute erhöht. Die zur Überführung einer Arrythmie in normalen Rhythmus

2196t6

erforderliche Menge an Testverbindung wird als "Umwandlung sdo sis" notiert. Nach dem Ende der Verabreichung der Testverbindung an den Hund wird das Herz des Hundes durch Elektrocardiogramm weiter beobachtet, bis zu dem Zeitpunkt, wo wieder Arrythmie eintritt, oder während einer Höchstdauer von 2 Stunden, wonach der Versuch abgebrochen wird. Die Dauer des normalen Rhythmus wird in Minuten notiert.

Die Ergebnisse von mehreren Versuchen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die meisten der Verbindungen wurden mehr als einmal bewertet, was sich aus den Angaben in der Spalte "Anzahl der Hunde" ergibt. Die durchschnittliche Umwandlungsdosis ist in mg/kg Körpergewicht angegeben. Die durchschnittliche Dauer der Umwandlung ist in Minuten angegeben.

CONH,

OH CONH,

OH

R²

H H CH,

Isopropyl Isopropyl

-·( ^CHaCHaCHaN;

Anzahl der Hunde

3 4 1

Umwandlungsdosis, mg/kg

0,7 2,1 3,2

χ _1#9 .,

Dauer,

Minute/

120

104

80

18

21 961

Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Ester- und

1 8 8

Säureanaloga (R steht für CO₂R , worin R ™~-~-„i.stot

oder eine ~.l'!~"''.~~"^^a ^τη *- "> iris * KrTil^nstoff ,τ.,βη bedeutet) können zur Bekämpfung von HerzarrythüAen von Tieren und Menschen verwendet werden. Die Verbindungen wirken als antiarrythmische Mittel, wenn sie innerlich „verabreicht, werden, so daß sie in das cardiovaskuläre System gelangen. Die parenterale Verabreichung der Verbindung kann durch intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion erfolgen. Die Verbindungen können aber auch oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Sirupen oder Wangeneinlagen verabreicht werden, und weiter unten wird eine pharmazeutische Zubereitung angegeben, die eine Verbindung der Formel (I)" oder ein Analo-

1 8 8

gon, in dessen Formel R für CO„R steht, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Amxnoalkylfluorene zeigen gute antiarrythmische Wirksamkeit sowohl für die Therapie, beispielsweise wenn sie an ein Lebewesen verabreicht werden, das an Arrythmie leidet und einer Behandlung bedarf, als auch zur Prophylaxe, wenn sie an ein Lebewesen verabreicht werden, von dem befürchtet wird, daß es Arrythmie entwickelt, wodurch das Lebewesen gegen das Auftreten oder die Wiederkehr von Arrythmien ..· geschützt wird.

Wie bereits erwähnt, werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im allgemeinen in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt. Derartige Zubereitungen enthalten etwa 1 bis 50 Gewichtsprozent eines Aminoalkylfluorens zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, üblicherweise für Zubereitungen der Verbindungen in fester Form für die orale Verabreichung verwendete Verdünnungsmittel si nc? beispielsweise Stärke,

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Lactose, Gelatine, Kieselgel, Reismehl und Carboxymethylcellulose. Für flüssige Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg verwendete Träger sind beispielsweise Wasser, Salzlösung, Glucosesirup, Ethanol und Maisöl.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 9-Aminoalkylfluorene können an unter Arrythmien leidende Lebewesen, die einer Behandlung bedürfen, oder an ein Lebewesen verabreicht werden, von dem befürchtet wird, daß es Arrythmie entwickelt und einer prophylaktischen Behandlung bedarf. Im Fall von Lebewesen, die an einer lebensbedrohenden Arrythmie leiden, kann die parenterale Verabreichung bevorzugt sein. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen für die Aufrechterhaltungs- oder prophylaktische Behandlung bevorzugt. Die Verbindungen werden vorzugsweise in solcher Weise zubereitet, daß die wirksame Dosis an 9-Aminoalkylfluoren einer zur Behandlung der Arrythmie ausreichenden Menge entspricht. Derartige Dosen liegen im allgemeinen zwischen 0,05 und 25 mg/kg. Eine orale Dosis für die Behandlung eines an Arrythmie leidenden Lebewesens liegt beispielsweise zwischen 1 und 200 mg eines in geeigneter Weise zubereiteten Aminoalkylfluorens, zum Beispiel von 9-Isopropylaminopropyl-9-aminocarbonylfluoren, vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das Hydrochlorid. Die orale Dosierung kann ein- bis viermal täglich erfolgen oder wie dies aufgrund des zu behandelnden Zustands erforderlich erscheint. Das Fluoren kann zur parenteralen Verabreichung beispielsweise durch intravenöse Infusion, durch Auflösen von etwa 500 mg der oben angegebenen Verbindung in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie 1000 ml 5-prozentiger Glucose, zubereitet werden. Die so erhaltenen Lösungen können in einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/Minute einem an Arrythmie leidenden Lebewesen infundiert werden.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

21.961 6

Beispiel 1 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren

Eine Lösung von 9,0 g Fluoren-9-on in 500 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde tropfenweise unter Rühren zu einer kalten Lösung (-80 ⁰C) von 9,7 g 3-Isopropylaminopropin in 500 ml Tetrahydrofuran und 75 ml einer 1,6 molaren Lösung von η-Butyllithium in Tetrahydrofuran gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur und dann 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 200 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Mischung wird mehrere Male mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, worauf das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 300 ml 6n Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Die das Reaktionsprodukt enthaltende wäßrig-saure Schicht wird abgetrennt, einmal mit frischem Diethylether gewaschen und dann durch Zugabe 10-prozentigen Natriumhydroxids alkalisch gemacht, wodurch das Hydrochlorid wieder in das freie Amin übergeführt wird. Das freie Amin wird mit neuem Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 2,3 g 9-(3-1sopropylaminopropinyl)-9-hydroxyfluoren vom F. = 214 - 215 ⁰C.

Eine Lösung von 2,3 g 9-(3-Isopropylaminopropinyl)-9-hydroxyfluoren in 200 ml Ethanol, die 3,0 g 5-prozentige Palladiumkohle enthält, wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 4 bis 4,5 bar gerührt.

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Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Filtrat wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wird aus Ethylacetat und Skelly B umkristallisiert, wodurch 1,6 g 9-(3-Isopropylamxnopropy1)—9-hydroxyfluoren vom F. = 135 - 137 ⁰C erhalten werden.

Analyse

berechnet: C 81,10, H 8,24, N 4,98, gefunden: C 81,17, H 8,38, N 4,72.

Beispiel 2 9-(3-Dimethylaminopropyl)-9-cyanofluoren

Zu einer Lösung von 2,6 g Natriumamid in 200 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 12,7 g 9-Cyanofluoren in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 14,2 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb von 1 Stunde versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Mischung zu 500 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck .werden nach Destillation 2,3 g 9-(3-Dimethylaminopropyl)-9-cyanof luoren von Kp = 195 - 201 ⁰C bei 0,13 mbar (0,1 Torr) erhalten.

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Beispiele 3-6

Die folgenden 9-Aminoalkyl-9-cyanofluorene werden durch umsetzung von 9-Cyanofluoren mit dem entsprechenden Aminoalkylhalogenid nach der in Beispiel 2- beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

9-(3-Piperidinopropyl)-9-cyanofluoren, Kp = 200 bis 208 ⁰C bei 0,24 mbar (0,1 ft Torr),

9-(3-Diethylaminopropyl)-9-cyanofluoren, Kp = 182 - 195 ⁰C bei 0,24 mbar (0,18 Torr),

9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren, Kp = 220 - 245 ⁰C bei 0,24 mbar (0,18 Torr),

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren.

Beispiel 7

9- (3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren

Eine Lösung von 2,5 g 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 8 ml Wasser wird 45 Minuten auf 100 ⁰C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch zu 50 g Eis gegeben und bis zu einem pH-Wert von 10 mit 10-prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Die alkalische Mischung wird mehrere Male mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen weißen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Skelly B 1,2 g 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom F. = 94 - 95 ⁰C ergibt.

219616

Analyse, C₂ H₂₄N₂O:

berechnet: C 77,89, H 7,84, N 9,08, gefunden: C 78,17, H 7,65, N 9,00.

Beispiele 8-11

Die folgenden Fluorencarboxamide werden durch saure Hydrolyse der entsprechenden Fluorennitrile nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

9-(3-Piperidinopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom F. = 155 - 156,5 ⁰C.

Analyse, C₂₂H₂₆N₂O:

berechnet: C 79,00, H 7,84, N 8,38, gefunden: C 78,73, H 7,70, N 8,14.

9-(3-Dimethylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom F. = 91 - 92 ⁰C.

Analyse, C₁₉H₂₂N-O:

berechnet: C 77,52, H 7,53, N 9,52, gefunden: C 77,51, H 7,50, N 9,29.

9-(3-Diethylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom F. = 78 - 79 ⁰C.

Analyse, C₂₀H₂₆N₃O:

berechnet: C 78,22, H 8,13, N 8,69, gefunden: C 78.43, H 8,11, N 8,59.

9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren.

-29- 219616

Beispiel 12

Eine Lösung von 27,5 g 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminöpropyl)-9-cyanofluoren in Ethanol wird in Gegenwart von 3,0 g 5-prozentiger Palladiumkohle bei 40 ⁰C 16 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 4 bis 4,5 bar hydriert, wodurch 23,4 g 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren erhalten werden. M+ 290; Theorie.. 2,90.

Beispiel 13

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorenhydro-

chlorid

In eine Lösung von 2,357 g 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren in 100 ml Ethanol wird Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt das Produkt als öl, das aus frischem Ethanol und Diethylether umkristallisiert wird. Man erhält 2,145 g 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorenhydrochlorid vom F. - 203 - 204 ⁰C.

Analyse, C₂₀H₂₅N₂OCl:

berechnet: C 69,65, H 7,31, N 8,12, gefunden: C 69,94, H 7,58, N 8,39.

Beispiel 14

9-(3-N-Isopropyl-N-methylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren-

methiodid __

Eine Lösung von 2,7 g 9-(3-N-Isopropyl-N-methylaminopropyl) -9-hydroxyfluoren in 20 ml Ethanol, die 1,1 g Methyliodid enthält, wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur ge-

- 30 - 219616

rührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus frischem Ethanol umkristallisiert, wodurch 2,5 g 9-(3-N-Isopropyl-N-methylaminop'ropyl)-9-hydroxyfluorenmethiodid vom F. = 217 - 219 ⁰C erhalten werden.

Analyse, C₂₁H₂₈NOJ:

berechnet: C 57,67, H 6,45, N 3,20, gefunden: C 57,65, H 6,30, N 3,22.

> Beispiel 15

Nach der in Beispiel 14 beschriebenen Arbeitsweise wird 9-(3-N-Isopropyl-N-methylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren mit Allylbromid in Dichlormethan zu dem entsprechenden quaternären Ammoniumsalz umgesetzt, nämlich zu 9- (3-N-Allyl-N-isopropylaminopropyl) -9-amino'carbonylfluoren-methylbromid.

Beispiel 16

9-(4-N-Ethyl-N-isopropylaminobutyl)-9-ethylaminocarcarbonylfluoren

Zu einer Lösung von 9-(4-N-Ethyl-N-isopropylaminobutyl)-9-hydroxycarbonylfluoren in Benzol wird Oxalylchlorid unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden gerührt, worauf das Lösungsmittel verdampft und 9-(4-N-Ethyl-N-isopropylaminobutyl)-9-chlorcarbonylfluoren als öl erhalten wird. Dieses öl wird in Triethylamin enthaltendem Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit Ethylamin versetzt. Nach mehrstündigem Ruh-

219616

ren des Reaktionsgemisches ergibt die Entfernung des Lösungsmittels das entsprechende N-Alkylamid, nämlich 9-(4-N-Ethyl-N-isopropylaminobutyl)-9-ethylaminocarbonylfluoren.

Beispiel 17 9- (3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren

Eine Lösung von 9-(3-Aminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren in Benzol, die 1 Equivalent Isopropylbromid und Triethylamin enthält, wird mehrere Stunden gerührt. Durch Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Produkts erhält man 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom F. = 94 - 95 ⁰C.

Beispiel 18 9-/3-(2,6-Dimethylpiperidino)propyl/-9-cyanofluoren

(a) 2,6-Dimethyl-1-(3-chlorpropyl)piperidin-hydrochlorid

169,5 g (1,5 mol) 2,6-Dimethylpiperidin werden unter Stickstoff mit 195 g (1,4 mol) 3-Brompropanol in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel umgesetzt, wodurch 2,6-Dimethyl-1-(3-hydroxypropyl)piperidin gebildet wird. 95,2 g (0,55 mol) dieser Flüssigkeit werden dann mit 178,5 g (1,5 mol) Thionylchlorid unter Verwendung

2196t6

von 1 1 Chloroform als Lösungsmittel und in Gegenwart von gasförmiger HCl chloriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung in Form grauer Kristalle vom F. = 169 - 171 ⁰C erhalten wird; Ausbeute 67,8 g.

(b) 9-/3-(2,6-Dimethylpiperidino)propyl/-ö-cyanofluoren

19,1 g (0,1 mol)9-Cyanofluoren und 4,7 g (0,-12 mol) Natriumamid werden in trockenem Toluol in einem 1 1 Dreihalskolben 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann werden 22,7 g (0,12 mol) 2,6-Dimethyl-i-(3-chlorpropyDpipderidin gleichfalls in trockenem Toluol in den Kolben gegeben, und die Mischung wird über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgeraisch tropfenweise mit Wasser versetzt, und die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Nach weiterer üblicher Aufarbeitung und Umkristallisieren aus Skelly B werden 22,2 g hellbrauner Kristalle der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 78 '- 81 ⁰C erhalten.

Beispiel. 19

9-/3-(2, 6-Dimethylpiperidino)propy3./-9-aminocarbonyl-

fluoren, Maleinsäuresalz

5,0 g des nach Beispiel 18 erhaltenen Nitrils werden in einem 100 ml Rundkolben mit 20 g gekühlter 90-prozentiger Schwefelsäure langsam versetzt. Dann wird die Mischung auf einem Dampftrichter 45 Minuten erwärmt. Die so gebildete Lösung wird zu Eiswasser gegeben und mit wäßriger Natronlauge (10%-ig) alkalisch gemacht. An-

21 96 U

schließend wird mit Ethylacetat und Diethylether extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na₃SO₄ werden die so gebildeten 5,4 g (0,015 mol) Amid mit 1,7 g (0,015 mol) Maleinsäure in 150 ml Ethylacetat und 25 ml Ethanol in einem 500 ml Rundkolben umgesetzt. Das gebildete Salz wird aus Ethanol und Ethylacetat kristallisiert, und man erhält 1,3 g Substanz vom F. = 182 - 184 ⁰C.

Beispiel 20 9-(4-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren-hydrochlorid

(a) 9-(3-Chlorpropyl)-9-cyanofluoren

19,1 g (0,1 mol) 9-Cyanofluoren und 4,3 g (0,11 mol) Natriumamid werden 2 Stunden in einem 1 1 Kolben unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Zugabe von 17,3 g (0,11 mol) 3-Brompropylchlorid in Toluol wird das· Reaktionsgemisch über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Durch Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Ethylacetat und Skelly B wird die in der Überschrift genannte Verbindung als Feststoff vom F. =75-77 ⁰C erhalten.

(b) 9-(4-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren-hydrochlorid

67,5 g 9-(3-Chlorpropyl)-9-cyanofluoren werden mit 300 g Isopropylamin bei einer Temperatur von 160 ⁰C in Gegenwart von 4 g Kaliumiodid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, zu Eiswasser gegeben

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und mit 6n Salzsäure angesäuert. Nach üblicher Aufarbeitung wird die in der Überschrift genannte Verbindung als Feststoff vom F. = 183 - 186 ⁰C in einer Ausbeute von 35,2 g erhalten.

Beispiel 21 9-(3-N-Benzyl~N"isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren

19,2 g (O,8 mol) metallisches Magnesium werden zusammen mit einer kleinen Menge Iod unter Stickstoff in einen 3 1 Kolben gegeben. Der Kolbeninhalt wird 15 Minuten unter Erwärmen verrührt, um etwa vorhandene Feuchtigkeit abzutreiben. Nach dem Abkühlen des Kolbens aus Zimmertemperatur wird das Magnesium mit trockenem Tetrahydrofuran bedeckt, worauf etwas 1,2-Dibromethan zugegeben wird. Dann wird rasch eine Lösung von 62,5 g (0,25 mol) 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)propylchlorid in 280 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß· erwärmt. Danach wird es auf 50 ⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 30,6 g (0,18 mol) Fluoren-9-on in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten versetzt. Anschließend wird 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über ein Wochenende stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung wird ein öl von Kp = 200 bis 220 °C/0,2 mm erhalten, das zu einem Feststoff vom F. =68 - 70 ⁰C kristallisiert.

2t 9616

Beispiel 22

Das nach Beispiel 21 erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 12 beschrieben hydriert und ergibt 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren vom F.'= 135 - 137 °C.

Beispiel 23

Nach der in Beispiel 21 und 22 beschriebenen Arbeitsweise wird 2,7-Dimethyl-9-(3-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren hergestellt.

Beispiel 24

9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-ethoxycarbonylfluoren

8,6 g (0,18 mol) Natriumhydrid werden in 100 ml Dimethylacetamid von spektrophotometrischer Reinheit in einem 1 1 Kolben gelöst. Eine Lösung von 30 g (0,18 mol) Fluoren in 100 ml Dimethylacetamid wird dann tropfenweise innerhalb von 60 Minuten bei 25 ⁰C zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch weitere 25 Minuten gerührt und tropfenweise bei 20 ⁰C innerhalb von 35 Minuten mit einer Lösung von 40,5 g (0,18 mol) 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)propylchlorid in 30 ml Dimethylacetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, und nach üblicher Aufarbeitung wird 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)fluoren erhalten.

Eine Lösung von 1,96 g (0,04 mol) Natriumhydrid in 200 ml Dimethylsulfoxid in einem 1 1 Kolben wird mit einem Eisbad auf 17 ⁰C abgekühlt und tropfenweise in 40 Minuten mit

219516

einer Lösung von 14,7 g (0,041 mol) 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)fluoren in 50 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Diese Mischung wird auf 105 ⁰C erwärmt und dann auf 15 °C abgekühlt. Dann werden 4,42 g (0,04 mol) Ethylchlorformiat tropfenweise in 15 Minuten zugegeben. Dann wird 1/2 Stunde gerührt, 15 Minuten auf 105 ⁰C erwärmt und über Nacht gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung werden 25,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung von Kp = 237 °C/0,3 mm erhalten.

Beispiel 25

9-(3-N-Isopropylaminopropyl)-9-ethoxycarbonyIfluoren-hydro-• chlorid

Eine Lösung von 9,6 g (0,022 mol) des nach Beispiel 24 erhaltenen Produkts in 200 ml Ethanol wird in Gegenwart von 2 g 5-prozentigem Pd/C der Hydrogenolyse unterworfen, wodurch die Benzylgruppe entfernt wird. Das Produkt wird in Diethylether gelöst, und durch Einleiten von gasförmigem HCl in die Lösung wird das Hydrochlorid gebildet. Die in der Überschrift genannte Verbindung kristallisiert als Feststoff vom F. = 177 - 169 ⁰C (Aceton).

Beispiel 26 Tabletten mg

9-(3-Isopropylaminopropyl)-

9-aminocarbonylfluoren-

hydrochlorid 20

Stärke 240

Saccharose 240

500

Die vorstehend angegebenen Bestandteile werden gründlich mit einem Gleitmittel vermischt, und die Mischung wird zu Tabletten verformt.

Beispiel 27

Zur intravenösen Verabreichung geeignete Zubereitung. Bestandteil

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren-

hydrochlorid 225 mg

isotonische Salzlösung 450 ml

10-prozentige wäßrige Glucose 450 ml

Die vorstehend aufgeführten Bestandteile werden unter Bildung einer Lösung vermischt, die durch Infusion einem an Arrythmien leidenden Lebewesen verabreicht werden kann.

Claims

worin bedeuten:

6 7

R" eine Hydroxyl-, Cyan-, oder CONR R -Gruppe,

worin R und R , die untereinander gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;

η eine ganze Zahl von 3 bis 5;

3

R und R die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffstomen, CH₂-C₂-C₅-Alkenyl- oder Phenyl-C.-C-3-alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und gegebenenfalls einem weiter Heteroatom, das Sauerstoff oder Stickstoff sein kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch bis zu zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

219616

4 5

R und R die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen;

2 1

wobei R Wasserstoff bedeutet, wenn R für eine Hydroxylgruppe steht;

oder von pharmazeutisch annehmbaren SaLzen. dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, daß sie durch

(a) Reduktion eines Aminoalkins der Formel (II):

v^L\A/' s

a n-2

(b) Umsetzung eines Ketons der Formel (III)

/V

ii i|

mit einem Grignard-Reagens der Formel

219616

R²R³N(CH₂) MgX,

worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet,

unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R für eine Hydroxylgruppe steht,

(c) Alkylierung einer Verbindung der Formel (IV)

(IV)

mit einem Aminoalkylierungsmittel, (d) Kondensation einer Verbindung der Formel (V)

worin Q für eine austretende Gruppe steht, mit einem

2 3

Amin der Formel HNR R ,

(e) Umsetzung eines Amins der Formel (VI)

VI

ζ η

- 41 - ^ 1 961

worin X Halogen oder eine C₁-C.-Alkylestergruppe darstellt, mit einem Amin der Formel HNR R oder

(f) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin

R für CN steht, zu dem entsprechenden primären Amid, in dess?n Formel R für CONH--steht,

erhalten werden.
2. _o Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß Verbindungen verwendet werden, in deren Formel R eine Hydroxyl- oder Cyangruppe oder die Gruppe CONR R , worin R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlen-

2 3

stoffatomen stehen, η 3 oder 4, R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- oder Phenyl-C₁-C--alkylgruppen oder zusammen C.-C₅-Alkylen oder -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂- und R ο und R Wasserstoff bedeuten.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hergestellt wird.