Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 9-aminoalkilofluorenów.Zaburzenia sercowo-naczyniowe sa kazdego roku przyczyna tysiecy zgonów. Arytmia serca jest jednym z zaburzen powodujacych te zgony.Prawdziwe przyczyny arytmii sa nieznane, uwaza sie jednak, ze powoduja ja niektóre nieprawidlo¬ wosci szybkosci, regularnosci lub polozenia po¬ czatku impulsów pracy serca lub zaburzenia, któ¬ re dotycza kolejnosci uczynniania sie przedsionka ikomór. ( W leczeniu arytmii stosuje sie obecnie kilka le¬ ków, przy czym najbardziej godne uwagi zawie¬ raja chinidyne, amid prokainy, lidokaine i napar¬ stnice. Niestety, wiekszosc z tych leków, jezeli nie wszystkie, ma niekorzystne dzialanie uboczne, w zwiazku z czym istnieje potrzeba znalezienia nowych leków, o obnizonym niekorzystnym dzia¬ laniu ubocznym, które moznaby stosowac w le¬ czeniu arytmii.W J. Org. Chem., 26, 2383-92 (1961) omówiono pewne 9-dwualkiloaminopropylo-9-hydroksyfluo- reny- jako zwiazki o wlasciwosciach uspakajaja¬ cych. Równiez brytyjski opis patentowy nr 960 758 ujawnia ten typ pochodnych amin trzeciorzedo¬ wych jako zwiazki o wlasciwosciach psychotera¬ peutycznych. W podanej literaturze brak jest jednak jakichkolwiek wzmianek na temat dziala¬ nia przeciwarytmicznego tego typu zwiazków. 10 15 25 30 Sposobem wedlug wnalazku wytwarza sie 9- -aminoalkilofluoreny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe o wzorze CONH2, n oznacza liczbe calkowita 3? 4 lub 5, R2 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alki¬ lowe 1—6 atomach wegla, grupy metylenoalkeny- lowe o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylo- wym lub grupy fenyloalkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, wzglednie R2 i R* wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza grupe piperydynowa ewentualnie podsta¬ wiona jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, a R* i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub atomy chlorowca, przy czym R2 oznacza atom wodoru wówczas gdy R1 oznacza grupe hydroksylowa, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1, sa zwiazki, w których n oznacza liczbe 3 lub 4, R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy, alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy metylenoalkenylowe o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylowym lub grupy fenyloalkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, wzglednie R2 i R8 wspólnie z atomem azotu two¬ rza grupe piperydynowa, a R4 i R5 oznaczaja ato¬ my wodoru.Inna korzystna grupa zwiazków o wzorze l sa 122 6433 122 643 4 zwiazki, które maja jedna lub wiecej z nastepu¬ jacych cech: A oznacza liczbe 3, R2 oznacza atom j wodoru, a R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, l R2. oznacza t atom wodoru, a R8 oznacza grupe izopropylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru.Najkorzystniejszy jest zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe izopropylowa, a R* i R5 oznaczaja atomy wodoru.Jak stwierdzono wyzej, przedmiotem niniejsze¬ go wynalazku jest równiez sposób wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o ogólnym wzorze 1, do których naleza czwarto¬ rzedowe sole aminowe takie jak utworzone pod¬ czas alkilowania za pomoca srodków alkilujacych zawierajacych grupe alkilowa o 1—6 atomach we¬ gla, gdy R2 i R8 oznaczaja podstawniki inne niz atomy wodoru.Stosowane tu okreslenie „grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla" oznacza grupy alkilowe o pros¬ tych rozgalezionych lancuchach weglowych, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izo¬ propylowa, n-butylowa, izobutylowa, Ill-rz. buty- lowa, n-pentylowa, izopentylowa, n-heksylowa, 2-metylobutylowa lub 2-etylobutylowa. Korzys¬ tnymi grupami alkilowymi sa grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa i izopropylowa.Okreslenie „grupa metylenoalkenowa o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylowym" oznacza grupy o nienasyconym lancuchu weglowym,, takie jak grupa allilowa, 2-butenylowa, 2-pentenylowa, 3-heksenylowa i 4-metylo-2-pentenylowa. Typo¬ wymi przykladami grup fenyloalkilowych o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym sa grupy benzylowa, 2-fenyloetylowa i 3-fenylopropylowa.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania 9-aminoalkUofluorenów polega na tym, ze zwiazek q ogólnym wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R6 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydro¬ lizie i ewentualnie przeprowadza w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól. 9-aminoalkilo-9-cyjanofluoreny o wzorze 2 mo¬ zna hydrolizowac do odpowiedniego pierwszorze- dowego karboksyamidu o wzorze 1 poddajac je re¬ akcji z którymkolwiek z takich kwasów, jak ste¬ zony kwas siarkowy, kwas octowy, trójfluorek boru lub bezwodny chlorowodór lub, alternatyw¬ nie, poddajac je reakcji z nadtlenkiem wodoru i zasada, taka jak wodorotlenek sodowy lub z dwutlenkiem manganu w dwuchloroetanie.Hydroliza zachodzi najwydajniej w temperaturze 20—110°C.Korzystny sposób hydrolizy polega po prostu ria ogrzaniu roztworu 9-cyjanofluorenu w kwasie siarkowym w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 90—100°C. Utworzony odpowiedni karbo- ksyamid latwo wydziela sie poprzez doprowadze¬ nie mieszaniny reakcyjnej do odczynu alkaliczne¬ go, np. przez dodanie wodorotlenku sodowego do momentu doprowadzenia odczynu mieszaniny do wartosci pH okolo 10, a nastepnie ekstrahowanie pierwszorzedowego karboksyamidu odpowiednim rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie & woda, takim jak eter etylowy lub benzen. W wyniku, odparowania rozpuszczalnika organicznego otrzy- 5 muje sie zadany 9-aminoalkilo-9-aminokarbonylo- fluoren.W razie potrzeby zwiazek ten mozna dalej oczyszczac przez krystalizacje lub utworzenie soli.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja charakter zasadowy w wyniku obec¬ nosci atomu azotu w podstawniku 9-aminoalkilo- wym, a tym samym reaguja z pewnymi kwasami tworzac sole.Przedmiotem wynalazku jest takze sposób wy¬ twarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 1, które to sole zasadniczo nie sa bardziej toksyczne niz wolna zasada, od której pochodza. Farmakologicznie dopuszczalne sole kwasów wytwarza sie poddajac 9-aminoalki- lofluoren wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku reakcji z jakimkolwiek odpowiednim kwasem.Do zwykle stosowanych kwasów nieorganicz¬ nych naleza kwas solny, bromowodorowy, fosfo¬ rowy, sierkowy, azotowy, nadchlorowy i podobne.Do czesto stosowanych kwasów organicznych sluzacych do wytwarzania farmakologicznie do¬ puszczalnych soli kwasów naleza kwas octowy, bursztynowy, maleinowy, metanosulfonowy, cy¬ trynowy, fumarowy, p-metylobenzenosulfonowy i odpowiednie inne kwasy organiczne.Otrzymywac mozna takze czwartorzedowe alki¬ lowe sole amoniowe, zwiazków o wzorze 1, które powstaja wówczas, gdy R2 i R8 we wzorze 1 maja znaczenie inne niz atomy wodoru. Np. w wyniku zwyklego alkilowania trzeciorzedowej aminy, ta¬ kiej jak 9-/3-N-metylo-N-izopropyloaminopropylo/ /-9-aminokarbonylofluoren, za pomoca reakcji ze srodkiem alkilujacym o 1—6 atomach wegla, ta¬ kim jak chlorek metylu, bromek etylu, jodek n- ¦rbutylu lub bromek izoheksylu, otrzymuje sie od¬ powiednia czwartorzedowa sól amoniowa.Cecha charkterystyczna takich soli jest to, ze sa one cialami stalymi wysokokrystalicznymi i mozna je oczyszczac za pomoca rekrystalizacji z takich rozpuszczalników jak alkohol etylowy lub woda.Przykladami zwiazków otrzymywanych sposo¬ bem wedlug wynalazku sa: 9-/3-n-pentyloaminopropyl/-9-aminokarbony- lofluoren, wodorofosforan 9-/3-izopropyloamino- propylo/-9-aminokarbonylofluoren, 9-/3-N-metylo-N-t-butyloaminopropylo/-9-ami- nokarbonylofluoren, 9-{4-/2-haksenyloamino/butylo]-9-aminokarbo- nylofluoren, 9-{3-N-/2-fenyloetylo/-N-izobutyloaminopropy- lo]-9-aminokarbonylofluoren, 9-3-N, N'-dwu-n-heksyloaminopropylo/-9-amino- karbonylofluoren, 9-[3-N-/2-metylopentylo/-J^-etyloaminopropylo] -9-aminokarbonylofluoren, jodek 9-/3-N-benzylo-N-izobutylo-N-n-propylo- amoniopropylo/-9-aminokarbonylofluoren, octan 9-/3-izopropyloamoniopropylo/-9-aminokar- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 643 bonylofluoren i 9[3-N-/2-butenylo/-N-/2-hekseny- lo/aminopropylo]-9-aminokarbonylofluoren. 9-aminoalkilofluoreny wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki przeciw- arytmiczne. Dowodem tej cechy tych zwiazków sa wyniki testów przykladowych zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, które to tes¬ ty pozwalaja na ocene dzialania przeciwarytmicz- nego. Jeden z takich testów polega na podawaniu zwiazku o nieznanym dzialaniu biologicznym psu cierpiacemu na doswiadczalnie wywolana arytmie serca i obserwacji czy zwiazek powoduje zmiane arytmii na normalny rytm sinsuoidalny, czy nie, a jezeli tak, to jak dlugo trwa ta zmiana.W typowym doswiadczeniu sluzacym do okre¬ slenia dzialania przeciwarytmicznego zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jed¬ nego lub wiecej psów nierasowych róznej plci us¬ piono za pomoca pentabarbitalu sodu. Igle do wle¬ wów typu Butterfly nr 23 umieszczono w zyle od- promieniowej w celu wprowadzenia do organizmu psa odpowiedniej ilosci strofantyny wywolujacej arytmie oraz w celu wprowadzenia do organizmu psa badanego zwiazku. Podczas doswiadczenia kazdego psa nieprzerwanie konarolowano za po¬ moca elektrokardiogramu, Po uplywie 30 minut od momentu powstania arytmii serca spowodowanej podaniem strofanty¬ ny podawano zwiazek o wzorze ogólnym 1 za po¬ moca igly do wlewów w ilosci 200 jug na kilogram wagi ciala psa w ciagu 1 minuty. Jezeli arytmia nie zmienila sie w prawidlowy rytm sinusoidalny w ciagu 10 minut od chwili podania badanego zwiazku, co obserwowano za pomoca elektrokar- diogrmau, ilosc wlewu badanego zwiazku zwiek¬ szano do 500^ na kilogram wagi ciala w ciagu 1 minuty. Ilosc badanego zwiazku konieczna do zmiany arytmii w rytm prawidlowy okreslano ja¬ ko „dawke przemiany": Po podaniu psu calkowitej ilosci badanego zwiazku jego serce kontrolowano za pomoca elek¬ trokardiogramu do chwili zmiany prawidlowego rytmu serca na arytmiczny lub w ciagu maksymal¬ nego czasu wynoszacego 2 godziny, po uplywie którego doswiadczenie konczono. Czas trwania 'prawidlowego rytmu oznaczono w minutach.Wyniki kilku doswiadczen przedstawia tablica.Wiekszosc zwiazków badano wiecej niz jeden raz, jak to. wskazuje kolumna „ilosc psów". Srednia dawka przemiany podana jest w mg na kilogram wagi ciala zwierzecia. Sredni czas trwania prze¬ miany oznzaczono w minutach. Próbom poddano zwiazek o wzorze 1, w którym R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, n wynosi 3, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, mozna stosowac 10 15 20 25 30 40 45 50 do zwalczania arytmii serca u zwierzat.. Zwiazki te sa skuteczne jako zwiazki przeciwarytmiczne, jezeli podaje sie je wewnetrznie do organizmu zwierzecia w ten sposób, ze zwiazek wprowadza sie do ukladu sercowo-naczyniowego zwierzecia.Podawanie pozajelitowe zwiazków mozna wyko¬ nywac za pomoca wstrzykiwania dootrzewnego, podskórnego lub dozylnego. Zwiazki mozna rów¬ niez podawac doustnie w postaci tabletek, kapsu¬ lek, w postaci plynnej w roztworze wodno-alko- holowym, w postaci syropów, tabletek podjezyko- wych i podobnych.Jeden z mozliwych preparatów farmaceutycz¬ nych zawiera np. zwiazek o ogólnym wzorzez 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, oraz dopuszczalny nosnik.Aminoalkilofluoreny, które wytwarza sie sposo¬ bem wedlug wynalazku maja dobre dzialanie przeciwarytmiczne zarówno lecznicze (np. kiedy podaje sie je zwierzeciu cierpiacemu na arytmie i wymagajacemu leczenia) i profilaktyczne (gdy podaje sie je zwierzeciu podejrzanemu o rozwija¬ jaca sie arytmie i w ten sposób chroni sie je przed wystapieniem lub nawrotem arytmii).Jak stwierdzono wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa na ogól stosowane w postaci preparatów farmaceutycznych. Takie preparaty zawieraja, najkorzystniej, okolo 1—50% wagowych aminoalkilofluorenu oraz odpowiedni rozcienczalnik, który stosuje sie jako dodatek lub nosnik. Stosowanymi zwykle rozcienczalnikami do wytwarzania preparatów w postaci ciala stalego odpowiedniego dla podawania doustnego sa skro¬ bia, katoza, zelatyna, zel krzemionkowy}. maczka ryzowa, karboksymetyloceluloza i podobne.Do nosników stosowanych w preparatach cieklych odpowiednich dla podawania pozajelito¬ wego droga wstrzykiwania dozylnego, sródmies- niowego lub podskórnego naleza woda, roztwór soli, syrop glikozowy, alkohol etylowy, olej kuku¬ rydziany i podobne. 9-aminoalkilofluoreny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pacjentom cierpiacym na arytmie wymagajacym leczenia lub pacjentom podejrzanym o rozwijajaca sie arytmie i wymagajacym leczenia profilaktycznego. W sto¬ sunku do pacjentów z arytmia zagrazajaca ich zy¬ ciu korzystne moze byc podawanie pozajelitowe, natomiast podawanie doustne jest na ogól ko¬ rzystne w leczeniu pomocniczym lub profilaktycz¬ nym.Najkorzystniej zwiazkom o wzorze 1 nadaje sie postac takich preparatów by dawka skuteczna 9-aminoalkilofluorenu stanowila ilosc wystarcza¬ jaca do leczenia arytmii. Takie dawki beda wyno¬ sily 0,05—25 mg/kg. Typowa dawka w leczeniu Tabela Ri CONH* GONrf2 R* i H CH3 R3 izo-C3H7 CH3 Ilosc psów 3 1 Dawka przemiany mg/kg 0,7 3,2 Czas trwania (minuty) 120 80122 643 8 pacjenta cierpiacego na arytmie bedzie np. 1— —200 mg aminoalkilofluorenu w odpowiedniej po¬ staci np. 9-izopropyloamino-9-aminokarbonyloflu- orenu korzystnie jako farmakologicznzie dopusz¬ czalna sól, taka jak chlorowodorek. Lek mozna „ 5 stosowac doustnie 1—4 razy dziennie lub inaczej w zaleznosci od konkretnego pacjenta i warunków leczenia.Zwiazkom fluorenowym mozna oczywiscie na¬ dac postac odpowiednia dla podawania pozajeli- io towego np. wlewu dozylnego. Takie preparaty mozna wytwarzac rozpuszczajac okolo 500 mg wyzej opisanego zwiazku w dpowiednim rozcien¬ czalniku, takim jak 1000 ml 5°/o glukozy. Utworzo¬ ne w ten sposób roztwory mozna wlewac w ilos- 15 ci 1 ml w ciagu 1 minuty do organizmu pacjenta cierpiacego na arytmie.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 9-/3-dwumetylo- aminopropylo/9-cyjanofluorenu. 20 Do mieszanego roztworu 2,6 g amidku sodowego w 200 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu ponad 30 minut roztwór 12,7 g 9-cyjanoflu- orenu w 300 ml czterowodorofluoranu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w temperaturze 25 wrzenia pod chlodnica zwrotna i oziebia do tem¬ peratury pokojowej. Po mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze pokojowej roztwór 14,2 g chlorku 3-dwumetylo- aminopropylu w 500 ml czterowodorofuranu w 30 ciagu 1 godziny.Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie ponownie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna oraz miesza sie w ciagu 16 godzin. Po oziebieniu mieszaniny do temperatu- 35 ry pokojowej dodaje sie ja do 500 ml wody. Pro¬ dukt "ekstrahuje sie eterem etylowym i ekstrakty laczy sie, przemywa woda i suszy. Rozpuszczalnik usuwa sie poprzez odparowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymuje sie po destylacji 2,3 g 40 9-/3-dwumetyloaminopropylo/-9-cyjanofluorenu o temperaturze wrzenia 195—201°C pod cisnie¬ niem.Przyklady II—IV. Stosujac tok postepowa¬ nia z przykladu I wytwarza sie nastepujace 9- 45 -aminoalkilofluoreny poddajac reakcji 9-cyjano- fluoreny z odpowiednim halogenkiem aminoal- kilu: 9-/3-piperydynopropylo/-9-cyjanofluorem o tem¬ peraturze wrzenia 200—208°C pod cisnieniem .50 24 Pa, 9-/3-dwuetyloaminopropylo/-9-cyjanofluoren o temperaturze wrzenia 182—195°C pod cisnieniem 24 Pa, 9-/3-N-benzylo^N-izopropyloaminopropylo/-9- 55 -cyjanoaminofluoren o .temperaturze wrzenia 220—245°C pod cisnieniem 24 Pa, 9-/3-izopropyloaminopropyl/-9-cyjanofluoren.Przyklad VI. Wytwarzanie 9-/3-izopropylo- aminopropylo/-9-aminokarbonylofluorenu. 60 Roztwór 2,5 g 9-/3-izopropyloaminopropylo/-9- cyjanofluorenu w 20 ml stezonego kwasu siarko¬ wego i 8 ml wody ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 45 minut. Mieszanine reakcyjna dodaje sie nastepnie do 50 g lodu, po czym dodaje 65 sie lOtyo roztwór wodny wodorotlenku sodowego do chwili az odczyn roztworu ma wartosc pH równa 10. Mieszanie alkaliczna ekstrahuje sie kil¬ kakrotnie eterem etylowym. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda i suszy. Rozpuszalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac cialo stale bialej barwy, które krysta¬ lizuje sie Skelly B. Otrzymuje sie 1,2 g 9-/3-izo- proplyoaminopropylo/-9-aminokarbonylofluorenu o temperaturze topnienia 94—95°C.Analiza elementarna dla C2oH24N20 Obliczono: C, 77,89; H, 7,84; N, 9,08; Stwierdzono: C, 78,17; H, 7,65; N, 9,08.Przyklady VII—X. Stosujac tok postepo¬ wania z przykladu VI wytwarza sie nastepujace karboksyamidy poddajac hydrolizie kwasowej od¬ powiednie nitryle fluorenu: 9-/3-piperydynopropylo/-9-aminokarbonyloflu- oren o temperaturze topnienia 155—156,5°C.Analiza elementarna dla C22H26N2O Obliczono: C, 79,00; H, 7,84; N, 8,38; Stwierdzono: C, 78,73; H, 7,70; N, 8,14. 9-/3-dwumetyloaminopropylo/-9-aminokarbo- nylofluoren o temperaturze topnienia 91—92°C.Analiza elementarna dla C19H22N2O Obliczono: C, 77,52; H, 7,53; N, 9, 52; Stwierdzono: C, 77,51; H, 7,50; N, 9,29; 9-/3-dwuetyloaminopropylo/-9-aminokarbony- lofluoren o temperaturze topnienia 78—79°C.Analiza elementarna dla C2oH26N20 Obliczono: C, 78,22; H, 8,13; N, 8,69; Stwierdzono: C, 78,43; H, 8,11; N, 8,59. 9-/3-N-benzylo-N-izopropyloaminopropylo/-9- -aminokarbonylofluoren.Przyklad XI. Wytwarzanie 9-[3-/2, 6-dwu- metylopiperydyno/propylo]-9-cyjanofluorenu. 169,5 g (1,5 mola) 2,6-dwumetylopiperydyny pod¬ daje sie reakcji w atmosferze azotu ze 195 g (1,4 mola) 3-bromopropanolu w 800 ml suchego cztero¬ wodorofuranu jako rozpuszczalnika, otrzymujac 2, 6-dwumetylo-l-(3-hydroksypropylo/piperydyne. 95,2 g (0,55 mola) powyzszego roztworu poddaje sie chlorowaniu za pomoca 178,5 g (1,5 mola) chlorku tionylu stosujac jako rozpuszczalnik 1 litr chloro¬ formu, w obecnosci gazowego chlorowodoru, otrzy¬ mujac 67,8 g tytulowego produktu w postaci krysz-^ talów szarej barwy o temperaturze topnienia 169— —171°C. (b) 9-[3-(2, 6-dwumetylopiperydyno)propyJo]-9-cy- janofluoren 19,1 g (0,1 mola) 9-cyjanofluorenu i 4,7 g (0,12 mola) amidku sodowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w suchym toluenie w trójszyjnej kolbie o pojem¬ nosci 1 litra w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie do kolby 22,7 g 0,12 mola) 2, 6-dwuetylo-l-(3- -chloropropylo) piperydyny równiez w suchym to¬ luenie, po czym mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w cia¬ gu nocy. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, wkra¬ pla wode, po czym wlewa sie ja do wody z lodem i ekstrahuje etereme etylowym. Po dalszej typor wej obróbce i rekrystalizacji z£ Skelly B. otrzy¬ muje sie 22,2 g 'tytulowego prpduktu w postaci krysztalów jasnobrazowej barwy o temperaturze topnienia 78—81°C.9 122 643 10 Przyklad XII. Wytwarzaznie maleinianu 9- -[3-C2-, 6-dwumetylopiperydyno/propylo]-9-amino- karbonylofluorenu. 5 g nitrylu z przykladu XI wprowadza sie do 100 mililitrowej kolby okraglodennej. 20 g 90% kwasu siarkowego oziebia sie i dodaje powoli do nitrylu w kolbie. Mieszanine ogrzewa sie nastep¬ nie w lazni parowej w ciagu 45 minut. Utworzony w ten sposób roztwór dodaje sie do wody z lodem i alkalizuje za pomoca lOtyo roztworu wodnego wodorotlenku sodowego.Otrzymany zwiazek ekstrahuje sie octanem ety¬ lu i eterem etylowym a ekstrakty przemywa wo¬ da. Utworzone w ten sposób 5,4 g (0,015 mola) amidu suszy sie za pomoca Na2S04 i poddaje re¬ akcji z 1,7 g (0,015 mola) kwas maleinowego w 150 ml octanu etylu i 25 ml etanolu w 500 milili¬ trowej kolbie okraglodennej z jedna szyja. Sól re- krystalizuje sie z etanolu i octanu etylu otrzy¬ mujac 1,3 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 182—184°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 9-aminoalkilofluorenów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze CONH2, n oznacza liczbe calkowita 3, 4 lub 5, R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy metylenoalkenowe o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylowym lub grupy fenylo- alkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilo¬ wym, wzglednie R2 i R8 wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydyno- wa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma gru¬ pami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, a R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub atomy chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalnych 5 soli tych zwiazków, znamienny tym, ze o wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe metylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe etylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3. 4. Sposób wedlug zastrzz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe propylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe butylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9-(3-izopropyloamino- propylo)-9-aminokarbonylofluorenu lub jego fizjo¬ logicznie dopuszczalnej soli poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ozna¬ cza grupe izopropylowa, R8, R4, R5 oznaczaja ato¬ my wodoru, a n oznacza 3. 15 20 25 30122 643 R4 (CH2)n R1 I N R2 R3 Wzór 1 R' R (CHz)n CN N Wzór 2 2GK Oddz. 2, zam. 6697-83 — 85 egz.Cena zl 100,— PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL