CS214700B2 - Method of making the 9-aminoalcylfluorenes - Google Patents

Method of making the 9-aminoalcylfluorenes Download PDF

Info

Publication number
CS214700B2
CS214700B2 CS807589A CS758980A CS214700B2 CS 214700 B2 CS214700 B2 CS 214700B2 CS 807589 A CS807589 A CS 807589A CS 758980 A CS758980 A CS 758980A CS 214700 B2 CS214700 B2 CS 214700B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
carbon atoms
compounds
Prior art date
Application number
CS807589A
Other languages
English (en)
Inventor
William B Lacefield
Richard L Simon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS214700B2 publication Critical patent/CS214700B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
    • A41D31/102—Waterproof and breathable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/18—Elastic
    • A41D31/185—Elastic using layered materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby 9-aminoalkylfluorenů
Vynález se týká způsobu výroby fluorenů nesoucích v poloze 9 aminoalkylový . substltuent. Tyto sloučeniny jsou.užitečné · jako. ·antiarytmíka. . . .. a
Kardiovaskulární, poruchy .jsou .odpovědné každoročně . .za- ' tisíce ' úmrtí; . ..Srdeční arytmie jsou.' .jednou .. .z . - těchto poruch, ·. přispívajících k 'těmto ' úmrtím. ' I když . skutečné. ' ' příčiny arytmií jsou neznámé, předpokládá' ...se; ' že jsou způsobovány některými ' abnormalitami v rychlosti, pravidelnosti nebo ' místě vzniku srdečních .impulsů nebo poruchami ovlivňujícími .pořadí akivace .předsíní a komor.
K léčbě arytmií se v současné době . používá několik léčiv, z nichž je -třeba jmenovat zejména chinidin, prokainamid, lidokain a digitalis. Naneštěstí však většina, pokud ne všechna stávající léčiva mají nežádoucí vedlejší účinky a proto existuje neustálá potřeba nových léčiv, která by bylo možno .použít při léčbě arytmií a jejichž ' aplikace by byla provázena sníženým výskytem nežádoucích vedlejších účinků.
Určité 9-dialkylaminopropyl-9-hydroxyfluoreny již byly popsány [viz například J. Org. Chem. 26, 2383—2392 (1961)]. O těchto sloučeninách je uváděno, že vykazují tran-. kvillzační vlastnosti. Dále je možno poukázat na britský patent č. 960 758, kde je rovněž popsán tento typ terciárních aminoderivátů, pro· které jsou rovněž udávány psychoterapeutické vlastnosti. Je třeba zdůraznit, že v žádné ' z. těchto prací . není pro. tento. typ sloučenin. udávána . antiarytmická · účinnost. ' .
Předmětem vynálezu je způsob výroby .9-aminoalkylfluoTenů. obecného ' vzorce .I
ve kterém
R1 znamená skupinu CONHž n je číslo o hodnotě 3 až 5,
R2 a R3 bud nezávisle na sobě . znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu CHž-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až '3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo společně se souse214700 dícími dusíkovým atomem tvoří tyto. symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo, atom halogenu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 3 nebo 4,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo 5 atomy uhlíku, a
R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I vyhovují jednomu nebo několika následujícím požadavkům:
1) n má hodnotu 3,
2) R2 představuje atom vodíku a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
3j R2 představuje atom vodíku a R3 znamená isopropylovou skupinu,
4j R4 a R5 představují atomy vodíku.
Nejvýhodnější látkou je v současné době sloučenina shora uvedeného, obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 3, R2 představuje atom vodíku, R3 znamená isopropylovou skupinu a R4 a Rs představují atomy vodíku.
Jak již bylo uvedeno, výše, spadají do rozsahu vynálezu rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I, včetně kvartérních amoniových solí, jako solí vzniklých působením alkylačních činidel s alkylovými zbytky obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v případě, že oba symboly R2 a R3 mají jiný význam než atom vodíku.
Používaným výrazem „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku” se míní alkylové skupiny jak s přímým., tak s rozvětveným řetězcem, jako skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutýlová, terc.butylová, n-pentylová, isopentylová, n-hexylová, 2-methylbutylová nebo 2-ethylbutylová.
Výhodnými alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, jaiko skupina methylová, ethylová a isopropylová.
Výrazem „CHz-alkenyl s 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části” se označují nenasycené uhlovodíkové řetězce, jako skupina allylová, 2-butenylová, 2-pentenylová, 2-he4 xenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-hexenylová a 4-methyl-2-pentenylová. Typickými příklady fenylalkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části jsou skupina benzylová, 2-fenethylová a 3-fenylpropylová.
Symboly R2 a R3 společně se sousedícím dusíkovým atomem, mohou tvořit heterocyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu. Jako příklady těchto zbytků je možno uivést zbytek pyrrolidinový a piperidinový.
V souhlase s vynálezem je možno sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravovat tak, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II,
(in ve kterém
R2, R3, R4, R5 a n mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný produkt obecného, vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
V souhlase s vynálezem je možno výchozí 9-aminoalkyl-9-kyanfluoreny hydrolyzovat na odipovídající .primární karboxamidy reakcí s libovolnou z řady kyselin, jako je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina octová, fluorid boritý nebo suchý chlorovodík, nebo alternativně reakcí s peroxidem vodíku a bází, jako hydroxidem sodným nebo s kysličníkem manganičitým v dichlormethanu. Hydrolýza se účelně provádí pří teplotě v rozmezí od 20 do 110 °C. Výhodný hydrolytický postup spočívá v jednoduchém zahřívání roztoku 9-kyanfluorenu v kyselině sinové zhruba po dobu 1 hodiny na teplotu cca 90 až 100 °C.
Takto vzniklý odpovídající primární karboxamid se snadno izoluje zalkalyzováním reakční směsi, například přidáváním hydroxidu sodného až do pH cca 10, a pak extrakcí primárního karboxamidu vhodným rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako diethyletherem nebo benzenem. Odpařením organického rozpouštědla se získá žádaný 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluoren. Tuto sloučeninu je možno v případě potřeby dále čistit krystalizaci nebo přípravou soli.
Primární nebo sekundární aminy obecného vzorce I je možno popřípadě alkylovat. Tento postup znázorňuje následující reakční schéma, v němž mají symboly n, R1, R2 a R3 shora uvedený význam а X2 představuje odštěpující se skupinu, jako atom halogenu:
Alkylace primárních aminů je v daném oboru dobře známá a obvykle se provádí tak, že se amin a alkylační činidlo smísí v přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo triethylaminu, působící jako akceptor kyseliny. Tyto reakce se normálně provádějí v organických rozpouštědlech, jako v toluenu, dimethylsulfoxidu, ethanolu nebo methanolu.
К ilustraci této metody je možno uvést tento postup:
Derivát fluorenu, jako 9-(3-aminopropyl)-9-kyanfluoren, je možno smísit s cca ekvimolárním množstvím alkylačního činidla, jako allylbromidu, v rozpouštědle, jako benzenu, v přítomnosti triethylaminu. Reakční směs je možno zahřát zhruba na 50 °C a cca 2 hodiny míchat, čímž se získá odpovídající alkylovaný aminopropylfluorenový derivát, ve kterém R2 znamená allylovou skupinu, jmenovitě 9- (3-allylaminopropyl) -9-kyanfluoren. Další alkylací tohoto sekundárního aminu ještě dalším., odlišným alkylačním činidlem, například sloučeninou vzorce R3X2, kde R3 znamená benzylovou skupinu, se získá příslušný terciární amin, konkrétně 9- (3-N-allyl-N-benzylaminopnopyl )-9-kyanfluoren. Současně je třeba mít na zřeteli, že hydrolýzou kyanoskupiny vznikne odpovídající 9-karboxamidoderivát.
Různé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako meziprodukty, přičemž jsou rovněž cennými antiarytmickými činidly. Tak například N-benzylaminoalkylfluoreny shora uvedeného obecného vzorce je možno debenzylovat hyd rogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako paládia. Analogicky je možno demethylovat N-methylaminoalkylfluoreny. Tak například 9-(4-N-n-piropyl-N-methylaminobutyl)-9-kyanfluoren je možno podrobit reakci s halogenformiátem, jako fenylchlorformiátem, za vzniku 'karbamátu, který se pak působením alkalického činidla hydrolyzuje na odpovídající sekundární amin, jmenovitě 9-(4-N-n.-propylaminobutyl) -9-kyanf luoren. Posedně zmíněná sloučenia je cenným antiarytmlkem a mimoto ji lze použít jako meziprodukt pro přípravu dalších antiarytmicky působících sloučenin.
Esterové a karboxylové analogy sloučenin obecného vzorce I, tj. látky, v nichž R1 představuje zbytek CO2R8, kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vykazují rovněž antiarytmické vlastnosti. Tyto látky lze připravit přípravou aniontu sloučeniny obecného vzorce
ve kterém žádný ze symbolů R2 a R3 neznamená atom vodíku, působením silné báze, jako natriumhydridu, a pák reakcí takto vzniklého aniontu s alkylhalogenformiátem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s alkylchlorformiátem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako s ethylchlorformiátem. Tato reakce se s výhodou provádí v apnotickém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu.
Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo oba symboly R2 a R3 představují atomy vodíku, je třeba nejprve chránit aminoskupinu pomocí snadno odštěpitelných skupin, jako skupiny methylové nebo benzylové, kteréžto skupiny se po provedené reakci odštěpí za vzniku žádaného produktu.
Estery obecného vzorce I je možno hydrolyzovat vodnými bázemi na odpovídající kyselinu (R1 = COOH). Tyto kyseliny lze rovněž získat kyselou hydrolýzou odpovídajících nitrilů.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou vzhledem к přítomnosti dusíkového atomu 9-aminoalkylového substituentu zásadité povahy a v souladu s tím reagují s řadou kyselin za vzniku solí. Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin definovaných výše, jimiž jsou ty soli, které nijak významně nepřispívají к toxicitě volných bází, od nichž jsou odvozeny. Výše zmíněné farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se připravují reakcí 9-aminoalkylfluorenu podle vynálezu s libovolnou z řady kyselin. Mezi běžně používané anorganické kyseliny náležejí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, dusičná, chloristá a podobné kyseliny. Mezi organické kyseliny často používané к přípravě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami náležejí kyselina octová, jantarová, maleínová, methansulfonová, citrónová, fumarová, p-toluensulfonová a příbuzné organické kyseliny.
Vynález rovněž zahrnuje kvartérní amoniové soli obsahující nižší alkylový zbytek, které je možno připravovat z těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém oba symboly R2 a R3 mají jiný význam n.ež atom vodíku. Tak například normální alkylací terciárního aminu, jako 9-(3-N-methyl-N-isopr oipylaminopropyl j -9-aminókarbonylfluorenu reakcí s alkylačním činidlem zavádějícím alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako s methylchloridem, ethylbromidem, n-butyljodidem nebo isohexylbromidem, se získá odpovídající kvartérní amoniová sůl. Tyto soli obecně představují vysoce krystalické pevné látky a lze je čistit překrystalováním z rozpouštědel, jako z ethanolu nebo vody.
9-Aminoalkylfluoreny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako antiarytmika. Tato jejich upotřebitelnost byla prokázána hodnocením účinnosti reprezentativních sloučenin podle vynálezu testy určenými к měření antiarytmické účinnosti. Jeden z těchto testů se provádí tak, že se psu, u něhož byla experimentálně vyvolána srdeč
ní arytmie, podá sloučenina o neznámé biologické účinnosti a pozoruje se, zda tato sloučenina způsobila zvrat arytmie na normální sinusový rytmus, a v kladném případě pak, jak dlouho tento zvrat přetrvával.
V souhlase s typickým testem sloužícím к stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se postupuje tak, že se jeden nebo několik nečistokrevných psů libovolného pohlaví anestetizuje natriumpentobarbitalem. Do radiální žíly každého psa se pak zavede křídlová ilnfusní jehla č. 23, jíž se psu podává uabain к vyvolání arytmie, a testovaná sloučenina. Každý pokusný pes se v průběhu pokusu neustále sleduje pomocí elektrokardiografu. Jakmile srdeční arytmie vyvolaná uabainem přetrvává 30 minut, začne se pomocí křídlové infusní jehly podávat sloučenina podle vynálezu rychlostí 200 ^g/kg tělesné hmotnosti psa za minutu.
Pokud .arytmie v průběhu 10 minut od začátku podávání testované sloučeniny nepřejde zpět na normální sinusový rytmus (podle sledování elektrokardlografem), zvýší se 'ychlost infuse testované sločeniny na 500 ..ťg/kg za minutu.
Množství testované sloučeniny potřebné к zvratu arytmie na normální rytmus se zaznamená jako „dávka vyvolávající zvrat”. Po ukončení podávání testované sloučeniny se srdce psa sleduje pomocí elektrokardiografu až do chvíle, než znovu dojde к arytmii, nebo maximálně 2 hodiny, kdy se pokus ukončí. Doba přetrvání normálního rytmu se zaznamenává v minutách.
Výsledky několika takovýchto pokusů jsou uvedeny dále v tabulce. Většina sloučenin byla testována více než jednou, jak vyplývá z údajů ve sloupci označeném „počet psů”. Průměrná dávka vyvolávající zvrat je uvedena v mig/kg tělesné hmotnosti zvířete. Průměrná doba přetrvávání zvratu je uvedena v minutách.
R1 R2 R3 počet psů dávka vyvolávající zvrat (mg/kg) trvání zvratu (minuty)
CONH2 H Í-C3H7 3 0,7 120
CONH2 СНз СНз 1 3,2 80
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i ' jejich ' esterové a kyselinové analogy (R1 = = COž-R8, kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku] je možno používat k léčbě srdečních arytmií u zvířat. Tyto - sloučeniny jsou jako antiarytmika účinné v případě, že jsou zvířeti podány' vnitřně, takže 'dojde k zavedení účinné látky do kardiovaskulárního systému zvířete. Parenterální aplikaci těchto sloučenin lze uskutečnit intraperitoneálními, subkutánními nebo intraven.ózními injekcemi. Alternativně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat orálně ve formě tablet, kapslí, elixírů, sirupů, bukálních preparátů apod.
V souhlase s tím popisuje vynález farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její analog, v němž R1 znamená zbytek cO?R8, kde R8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ' ' její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Aminoalkylfluoreny podle vynálezu mají dobrou antlarytmickou účinnost jak při1 terapeutické aplikaci, například jsou-li podávány živočichovi trpícímu arytmií _ a potřebujícímu ošetření, tak při profylaktické - - aplikaci, jsou-li podávány živočichovi, u něhož je podezření na možný vznik arytmie, čímž se živočich chrání před výskytem nebo opakovaným výskytem· arytmie.
Jak již bylo uvedeno výše, používají se sloučeniny podle vynálezu obecně ve formě farmaceutických prostředků. Tyto' prostředky ideálně obsahují zhruba od - 1 - do- - 50' % hmotnostních aminoalkylfluorenu - . v -kombinaci -s vhodným ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou. Mezi ředidla obvykle používaná k úpravě sloučenin na pevné lékové formy vhodné k orálnímu podání náležejí škrob, laktóza, želatina, - silikagel, rýžová mouka, karbomethylcelulóza apod. Mezi nosiče používané v kapalných prostředcích vhodných k parenterálnímu podání intravenózní, intramuskulární nebo -subkutánní cestou náležejí voda, -roztok chloridu sodného, glukózový sirup, ethanol, kukuřičný -olej apod.
9-Amiinoalkylfluoreny podle vynálezu je možno -podávat pacientům- trpícím arytmií a vyžadujícím, ošetření nebo pacientům podezřelým z možného- vzniku -arytmie - a vyžadujícím. profylaktické -ošetření. U -pacientů trpících arytmií ohrožující život může být výhodná parenterální aplikace. Orálnímu podání se obecně dává přednost v případě udržovací nebo profylaktické terapie.
Popisované sloučeniny se ne j výhodně ji - 'upravují na prostředky, v nichž účinnou dávkou 9-aminoalkylfluorenu je množství postačující k léčbě arytmie. Takovéto dávky se pohybují obvykle· -od -0,05 -do 25 mg/kg. - Typická dávka k orálnímu podání při léčbě -pacientů trpících arytmií činí například - 1 - až 200 mg vhodně upraveného ammoalkyl fluorenu, například 9’isoproρyfαminopropyf-9-aminokarbonylfluorenu, s - výhodou ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli, jako hydrochloridu. Prostředek k orálnímu podání se může aplikovat jednou až čtyřikrát denně nebo- tak, jak je -to vhodné v -případě toho kterého: -pacienta a stavu -onemocnění. Aminoalkylfluoreny je -pochopitelně -možno upravovat pro parenterální podání, například intravenózní infusí. Takovéto prostředky je -možno - připravovat rozpuštěním- cca 500 mg shora uvedené sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako v 1 -000 ml 5% glukózy. Takto- připavené roztoky je možno podávat pacientovi trpícímu arytmií infusí, a to rychlostí cca 1 ml/min.
Vynález ilustrují následující příklady- provedení, jimiž -se však rozsah vynálezu v žádném' -směru neomezuje.
Příklad 1
9- (3-Isopropylaminopropyl j-9-aminokarbknylf luoren
Roztok 2,5 g 9-(3-isopr·opylamino·propyf]-9-kyanflu.orenu ve 20 ml koncentrované kyseliny sírové a 8-. ml vody -se 45 minut zahřívá na- 100 QC. Reakční směs se vylije na 50- g ledu - a 10% vodným -roztokem hydroxidu sodného -se zalkalizuje na pH 10. Alkalická směs se několikrát extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí a po· promytí -vodou - se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku -se získá bílá pevná látka, která po krystalizaci z n-hexanu poskytne 1,2; g 9-(3-isoprkpylaminopropyf]-9-aminoaarbknylfluorenu -o· teplotě tání 94 - až 95 °C.
Analýza: pro C20H24N2O vypočteno:
C 77,89 %, H - 7,84 %, N 9,08 %.;
nalezeno:
C 78,17 - %, H 7,65 %, N 9,00 %.
Příklady 2 -až 4
Za použití postupu popsaného- v příkladu 1 -se kyselou hydrolýzou -odpovídajících fluorennitrifů připraví tyto- fluorenkarboxamidy:
9- (3-piperidinopropyl J -9-aminokarbonylfluoren o teplotě tání 155 až 156,5 °C, analýza: pro- C22H26N2O vypočteno·:
C 79,00 %, H 7,84 %, N 8,38 % - ;
nalezeno:
C 78,73 - %, H 7,70· - %, N 8,14 %;
9- (3-dirnethy lamin opropyl) -9 -aminok arbonylfluoren o teplotě tání 91 až 92 °C, analýza: pro C19H22N2O vypočteno:
C 77,52 %, H 7,53 %, N 9,52 %;
nalezeno:
C 77,51 %, H 7,50 %, N 9,29 % a
9- (3-diethylaminopropyl) -9-aminokarbonylfluoren o teplotě tání 78 až 79 °C, analýza: pro C20H216N20 vypočteno:
C 78,22 %, H 8·,13 %, N 8,69 %; nalezeno»:
C 78,43 -%, H 8,11 %, N 8,59 %.
Příklad 5
Sůl 9- [3- (2,6-^dr^ett^j^li^ii^E^j^ii^ii^o) propyl ] -9-aminokairbonylfluorenu s kyselinou maleinovou __ ,__
Do· baňky s kulatým dnem, o objemu 100 mililitrů, se vnese 5,0 g 9-[3-(2,6-dimethylpipťridino)propyl ]-9-kyanfluorenu; 20 gramů 90% - kyseliny sírové se ochladí a pozvolna se přidá k nitrilu v baňce. Výsledná směs se 45 minut zahřívá na parní lázni, vzniklý roztok se vnese do ' vody s ledem, a zalkalizuje se . 10% vodným, roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a diethyletherem, extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se; 5,4 g (0,015 mol) takto vzniklého amidu se v jednohrdlé baňce s kulatým dnem, o objemu 500 ml, nechá -reagovat s
1,7 g (0,015 mol) kyseliny maleinové ve 150 mililitrech ethylacetátu a 25 ml ethanolu. Po překrystalování vzniklé soli z ethanolu a ethylacetátu se ve výtěžku 1,3 g .získá žádoný - produkt o teplotě tání 182 .až 184 °C.
Příklad 6
Tento příklad popisuje složení a přípravu tablety:
složkamg
9- (3-isopropylaminopropyl) -9-aminokarbonylfluorenhydrochlorid20 škrob240 , sacharóza240 ~ '500
Shora uvedené složky se důkladně .promísí s kluznou látkou a zé směsi se -vylisuje - tableta.
Příklad 7
Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku vhodného- k intravenózní -aplikaci:
složka
9- (B-isopropylaminopropy!) -9-aminokarbonylfluorenhydrochlorid 225mg isotonický roztok chloridu sodného- 450ml
10% vodná glukóza 50 0ml
Shora uvedené složky se smísí zo vzniuu roztoku vhodného k infusím -pacientům trpícím arytmií.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby ů-aminoalkylfluiorenů obecného vzorce I,
    R2 z R3 bud' nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 zž 6 atomy uhlíku, skupinu CHalkenyl, kde zlkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou -skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku -v -alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný zž dvěma zlkyldvými -skupinami -s 1 až 4 atomy uhlíku, z
    R4 z R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, -alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku -nebo- atom halogenu, z jejich -farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že -se -hydroiyvuje sloučenina o-becného vzorce II, ve kterém
    R1 znamená -skupinu CONH2, n je. číslo o hodnotě 3 až 5, ve .kterém
    R2, R3, R4 R5 a n mají shora· uvedený význam, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce· I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 3 nebo 4,
    R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až ,5 .atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo· 5 atomy uhlíku, a
    R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě 9-(3-isopr opylaminopropyl) -9-aminokarbonylf luorenu . a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije· 9-(3-isopr opylaminopropyl)-9-kyanfluoren.
CS807589A 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes CS214700B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1953379A 1979-03-12 1979-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214700B2 true CS214700B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=21793707

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807587A CS214698B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS801664A CS214696B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807588A CS214699B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807589A CS214700B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807587A CS214698B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS801664A CS214696B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807588A CS214699B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4277495A (cs)
EP (1) EP0018076B1 (cs)
JP (1) JPS55124743A (cs)
KR (2) KR840000279B1 (cs)
AR (6) AR228851A1 (cs)
AT (4) AT370407B (cs)
AU (1) AU527992B2 (cs)
BE (1) BE882166A (cs)
CA (1) CA1136624A (cs)
CH (1) CH643234A5 (cs)
CS (4) CS214698B2 (cs)
CY (1) CY1345A (cs)
DD (1) DD149511A5 (cs)
DE (1) DE3064872D1 (cs)
DK (1) DK158658C (cs)
EG (1) EG14592A (cs)
ES (5) ES489470A0 (cs)
FI (3) FI67211C (cs)
FR (2) FR2460287A1 (cs)
GB (1) GB2046257B (cs)
GR (1) GR68035B (cs)
GT (1) GT198062477A (cs)
HK (1) HK101086A (cs)
HU (1) HU179837B (cs)
IE (1) IE49553B1 (cs)
IL (1) IL59558A (cs)
IT (1) IT1140772B (cs)
LU (1) LU82236A1 (cs)
MA (1) MA18763A1 (cs)
MY (1) MY8700080A (cs)
NZ (1) NZ193078A (cs)
OA (1) OA06486A (cs)
PH (1) PH15594A (cs)
PL (1) PL122643B1 (cs)
PT (1) PT70927A (cs)
RO (2) RO79822A (cs)
SG (1) SG72286G (cs)
SU (2) SU1022656A3 (cs)
YU (1) YU65680A (cs)
ZA (1) ZA801422B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212337A (en) * 1978-03-31 1980-07-15 Union Carbide Corporation Closure fastening device
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4484352A (en) * 1983-02-07 1984-11-20 Katzin Lawrence F Reclosable plastic bag
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
FI844067L (fi) * 1983-10-19 1985-04-20 Lilly Co Eli Foerfarande foer framstaellning av 9-karbamoylfluorenderivat.
US4585894A (en) * 1983-10-19 1986-04-29 Eli Lilly And Company Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9304189D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Sturmey Archer Ltd Epicyclic change speed gear hubs
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5631203A (en) * 1995-05-04 1997-05-20 Phillips Petroleum Company Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes
ATE264833T1 (de) * 1996-01-16 2004-05-15 Bristol Myers Squibb Co Konformationseingeschränkte aromatische inhibitoren des microsomalen triglyceridtransferproteins und verfahren
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736372A (en) * 1953-05-06 1955-09-07 Miles Lab Fluorene derivatives
FR1345419A (fr) * 1962-12-21 1963-12-06 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés
NL287095A (cs) 1962-12-21 1965-02-25
DE1203253B (de) * 1963-02-09 1965-10-21 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze
FR1482727A (fr) * 1965-06-10 1967-05-26 Upjohn Co 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication
GB1211459A (en) * 1967-05-10 1970-11-04 Abbott Lab Hydroxy amines
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
CS214699B2 (en) 1982-05-28
AU527992B2 (en) 1983-03-31
AR230983A1 (es) 1984-08-31
FR2457278A1 (fr) 1980-12-19
KR840001836B1 (ko) 1984-10-22
AR228059A1 (es) 1983-01-14
ES8104186A1 (es) 1981-04-16
PL122643B1 (en) 1982-08-31
AR228851A1 (es) 1983-04-29
JPS55124743A (en) 1980-09-26
FI69299C (fi) 1986-01-10
AU5630180A (en) 1980-09-18
IE800494L (en) 1980-09-12
SU1015820A3 (ru) 1983-04-30
AT368130B (de) 1982-09-10
FI840921A0 (fi) 1984-03-07
ATA114081A (de) 1982-01-15
CH643234A5 (fr) 1984-05-30
ES497303A0 (es) 1982-01-01
AT368125B (de) 1982-09-10
DE3064872D1 (en) 1983-10-27
EP0018076B1 (en) 1983-09-21
DK103380A (da) 1980-09-13
OA06486A (fr) 1981-07-31
FI67211B (fi) 1984-10-31
GR68035B (cs) 1981-10-27
IT1140772B (it) 1986-10-10
GT198062477A (es) 1981-09-02
ES8201947A1 (es) 1982-01-01
CS214698B2 (en) 1982-05-28
FI840920A0 (fi) 1984-03-07
ATA113981A (de) 1982-01-15
CA1136624A (en) 1982-11-30
AT370407B (de) 1983-03-25
SG72286G (en) 1987-03-27
EG14592A (en) 1985-03-31
ES8201946A1 (es) 1982-01-01
SU1022656A3 (ru) 1983-06-07
HK101086A (en) 1987-01-02
ES8201945A1 (es) 1982-01-01
DK158658C (da) 1990-12-31
FR2460287B1 (cs) 1983-03-11
BE882166A (fr) 1980-09-11
GB2046257B (en) 1983-10-19
GB2046257A (en) 1980-11-12
FI840920A (fi) 1984-03-07
JPS6314702B2 (cs) 1988-04-01
IL59558A (en) 1984-05-31
CY1345A (en) 1987-01-16
NZ193078A (en) 1981-11-19
IE49553B1 (en) 1985-10-30
ES8201943A1 (es) 1982-01-01
HU179837B (en) 1982-12-28
FI800735A (fi) 1980-09-13
AR227318A1 (es) 1982-10-15
EP0018076A1 (en) 1980-10-29
MY8700080A (en) 1987-12-31
FI67211C (fi) 1985-02-11
DD149511A5 (de) 1981-07-15
KR830001860A (ko) 1983-05-19
ES497301A0 (es) 1982-01-01
RO79822A (ro) 1983-02-01
FI840921A (fi) 1984-03-07
ATA114181A (de) 1982-01-15
AR225526A1 (es) 1982-03-31
MA18763A1 (fr) 1980-10-01
DK158658B (da) 1990-07-02
ES489470A0 (es) 1981-04-16
ATA134480A (de) 1982-08-15
PH15594A (en) 1983-02-28
IL59558A0 (en) 1980-06-30
FI70006B (fi) 1986-01-31
FI69299B (fi) 1985-09-30
US4277495A (en) 1981-07-07
CS214696B2 (en) 1982-05-28
LU82236A1 (fr) 1980-06-06
PL222600A1 (cs) 1980-12-15
PT70927A (en) 1980-04-01
IT8020502A0 (it) 1980-03-11
FR2457278B1 (cs) 1984-06-29
ES497300A0 (es) 1982-01-01
FR2460287A1 (fr) 1981-01-23
RO85074A (ro) 1984-08-17
KR840000279B1 (ko) 1984-03-13
AR229402A1 (es) 1983-08-15
FI70006C (fi) 1986-09-12
ES497302A0 (es) 1982-01-01
YU65680A (en) 1983-02-28
ZA801422B (en) 1981-10-28
AT368131B (de) 1982-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5352703A (en) Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
IE49701B1 (en) Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides
CS214700B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6197256A (ja) アルキルスルホンアミドフエニルアルキルアミン類
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
RU2282627C2 (ru) Кумариновые производные с подавляющей комт активностью
EP0007184B1 (en) Urea derivatives, processes for preparing them and compositions containing them
US4197313A (en) Antiarrhythmic method
US3910871A (en) Novel glycylglycine amides
IL43218A (en) 2-n-phenyl-n-aminoalkyl-aminoindanes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI61182B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
FR2503705A1 (fr) Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
US4382093A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4452745A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
RU2547096C2 (ru) N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью
DK168377B1 (da) N-(1H-indol-4-yl)-benzamidderivater og deres salte, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende dem
US4795758A (en) 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present
KR820000520B1 (ko) N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법
CS344191A3 (en) Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them
CS272247B2 (en) Method of dioxazocine's derivatives production
US3792080A (en) Process for substituted cyclohexenes and its products
JPH07188139A (ja) アミド化合物