FR2766484A1 - Nouveaux derives benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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Abstract
L'invention concerne des composés de formule générale I suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle n = 1 ou 2, R1 est un groupe alkyle ou cycloalkyle, R2 et R3 représentent H,OH, ou un groupe cycloalkyle.L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant ces composés, et leur utilisation dans le cadre du traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas.
Description
NOUVEAUX DERIVES BENZAMIDES STIMULANTS DE LA
MOTRICITE GASTROINTESTINALE HAUTE ET BASSE
La présente invention concerne l'utilisation de composés de type benzamide en tant que stimulants de la motricité gastrointestinale, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires, ainsi que leurs procédés de préparation.
MOTRICITE GASTROINTESTINALE HAUTE ET BASSE
La présente invention concerne l'utilisation de composés de type benzamide en tant que stimulants de la motricité gastrointestinale, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires, ainsi que leurs procédés de préparation.
Les composés selon la présente invention sont également analgésiques.
Les benzamides et notamment 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzamides comme le métoclopramide (A)
sont connus depuis longtemps pour leur activité sur la motricité gastrointestinale mais celleci n'est présente que sur la sphère digestive haute et absente ou marginale sur la sphère digestive basse (côlon).
sont connus depuis longtemps pour leur activité sur la motricité gastrointestinale mais celleci n'est présente que sur la sphère digestive haute et absente ou marginale sur la sphère digestive basse (côlon).
II n'existe pas à l'heure actuelle de produits "colokinétiques" efficaces.
Les applications thérapeutiques de ces composés sont donc un effet anti-émétique, un traitement du reflux gastro-oesophagien, un traitement de la dyspepsie mais ils n'ont pas l'efficacité nécessaire pour pouvoir être utilisés dans le cadre du traitement de pathologies de la sphère digestive basse, notamment des pathologies de type troubles chroniques du transit, atonie colique,
Ainsi, BE 620543 décrit des benzamides et notamment le composé de formule (B):
comme anti-émétique. Le résidu pipéridine n'est à aucun moment substitué.
Ainsi, BE 620543 décrit des benzamides et notamment le composé de formule (B):
comme anti-émétique. Le résidu pipéridine n'est à aucun moment substitué.
WO 93/03725 décrit des composés proches de BE 620 543 et notamment les composés de formules (C) et (D):
comme anti-émétiques et pour le traitement des désordres de la motricité intestinale haute.
comme anti-émétiques et pour le traitement des désordres de la motricité intestinale haute.
Lorsque la pipéridine est substituée, elle ne l'est que par un alkyle en C1 à C6.
Plus récemment, WO 95/25100 décrit des esters et notamment un composé 4hydroxypipéridine de formule (E):
comme prokinétique gastrique, dans le traitement de la dyspepsie ou la gastroparésie.
comme prokinétique gastrique, dans le traitement de la dyspepsie ou la gastroparésie.
Les pipéridinoalkyles amides substituées ou non par un alkyle et les 4hydroxypipéridinoalkyle esters ne possèdent donc une activité que sur la partie intestinale haute
Les Inventeurs de la présente demande ont trouvé, de façon inattendue, que les pipéridinoalkyles amides substitués par un hydroxy ou un hydroxyalkyle en position 4 du cycle pipéridine sont de puissants stimulants de la motricité intestinale haute et basse. Ces composés possèdent également une activité analgésique viscérale.
Les Inventeurs de la présente demande ont trouvé, de façon inattendue, que les pipéridinoalkyles amides substitués par un hydroxy ou un hydroxyalkyle en position 4 du cycle pipéridine sont de puissants stimulants de la motricité intestinale haute et basse. Ces composés possèdent également une activité analgésique viscérale.
La présente invention conceme donc des composés de formule générale I
dans laquelle: - n = 1 ou 2, - R1 est un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en C1 à C6 ou un groupe cycloalkyle en
C3 à C6, ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 à 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du noyau aromatique, et avec celui portant l'atome d'oxygène, - R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, - R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que R2 et R3 ne peuvent pas représenter simultanément H ou OH, et lorsque
R3 est un groupe alkyle en C1 à C4, R2 est OH.
dans laquelle: - n = 1 ou 2, - R1 est un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en C1 à C6 ou un groupe cycloalkyle en
C3 à C6, ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 à 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du noyau aromatique, et avec celui portant l'atome d'oxygène, - R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, - R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que R2 et R3 ne peuvent pas représenter simultanément H ou OH, et lorsque
R3 est un groupe alkyle en C1 à C4, R2 est OH.
L'atome d'azote de la pipéridine peut également être sous forme N-oxyde ou salifié avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, propionique, glycolique, oxalique, fumarique, lactique, succinique, tartrique, malique, pamoïque.
La pipéridine peut également être sous forme de sel d'ammonium quaternaire selon la formule suivante:
où Y est un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe benzyle, et X- est Br ou 1-.
où Y est un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe benzyle, et X- est Br ou 1-.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux de formule I dans laquelle R1 =
CH3 ou éthyle, n = 1 ou 2, R2 = OH ou CH2OH et R3 = H, et préférentiellement encore, ceux de formule I dans laquelle R1 = CH3, n =1 ou 2, R2 = OH et R3 = H.
CH3 ou éthyle, n = 1 ou 2, R2 = OH ou CH2OH et R3 = H, et préférentiellement encore, ceux de formule I dans laquelle R1 = CH3, n =1 ou 2, R2 = OH et R3 = H.
Un composé particulièrement préféré est celui décrit dans l'exemple 1 ci-aprés, et pour lequel R1 = CH3, n1 = 2, R2 = OH et R3 = H.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un ou plusieurs composés de formule I décrits cidessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas tels que: - s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif haut: l'émésis,
l'achalasie oesophagienne,
la gastroparésie,
le reflux gastro-oesophagien,
les dyspepsies,
la pseudo obstruction intestinale chronique - s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif bas:
l'atonie colique,
le ralentissement du transit colique,
la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique,
la pseudo-obstruction colique chronique,
le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable.
l'achalasie oesophagienne,
la gastroparésie,
le reflux gastro-oesophagien,
les dyspepsies,
la pseudo obstruction intestinale chronique - s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif bas:
l'atonie colique,
le ralentissement du transit colique,
la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique,
la pseudo-obstruction colique chronique,
le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable.
Ces composés de l'invention sont principalement utilisés en tant que stimulants de la motricité intestinale haute et basse, notamment dans le cadre du traitement des pathologies sus-mentionnées, et peuvent également être utilisés comme analgésiques viscéraux.
L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés de formule I décrits ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables par voie orale, parentérale ou rectale.
De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 pglkgljour à 20 mg/kg/jour par voie orale et rectale et d'environ 0,1 pg/kg/jour à 2 mglkgfiour par voie parentérale.
Des compositions pharmaceutiques préférées selon l'invention se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 10 pg à 200 mg de principe actif par prise, et de préférence de 0,1 mg à 200 mg de principe actif par prise, à raison de 1 à 4 prises par jour.
Des compositions également préférées selon l'invention, se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 10 pg à 100 mg de principe actif par injection, à raison de 1 à 2 injections par jour.
Les abréviations utilisées dans la description des procédés de préparation de l'invention et de la description détaillée de la partie expérimentale sont les suivantes:
Ac2O Anhydride acétique
AcOEt Acétate d'éthyle
AcOH Acide acétique
AIBN 2,2-azabisisobutyronitrile
Ar Aryle
Boc tert-butoxycarbonyle
CDI Carbonyldiimidazole
DCM Dichlorométhane
DIBAL-H Diisobutylaluminium hydride
DMF Diméthylformamide
DMSO Diméthylsulfoxyde
Et3N Triéthylamine
NBS N-bromosuccinimide
NMM N-méthyl morpholine
PhtNK Phtalimide de potassium
TA Température ambiante
TFA Acide trifluoroacétique
TFAA Anhydride trifluoroacétique
THF Tétrahydrofuranne
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus selon le schéma 1 suivant:
R1 $ CH3
SCHEMA 1 dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.
Ac2O Anhydride acétique
AcOEt Acétate d'éthyle
AcOH Acide acétique
AIBN 2,2-azabisisobutyronitrile
Ar Aryle
Boc tert-butoxycarbonyle
CDI Carbonyldiimidazole
DCM Dichlorométhane
DIBAL-H Diisobutylaluminium hydride
DMF Diméthylformamide
DMSO Diméthylsulfoxyde
Et3N Triéthylamine
NBS N-bromosuccinimide
NMM N-méthyl morpholine
PhtNK Phtalimide de potassium
TA Température ambiante
TFA Acide trifluoroacétique
TFAA Anhydride trifluoroacétique
THF Tétrahydrofuranne
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus selon le schéma 1 suivant:
R1 $ CH3
SCHEMA 1 dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.
L'étape 1 consiste à condenser la diamine III avec l'acide Il par une des méthodes de couplage connues dans la littérature, de préférence avec du CDI dans un solvant tel que le
THF à température ambiante durant 30 minutes à 24 h pour conduire au composé V.
THF à température ambiante durant 30 minutes à 24 h pour conduire au composé V.
Le composé V peut également être obtenu par l'étape 2 qui consiste à condenser de la
même manière que dans l'étape 1, le chlorhydrate de la chloroalkyle amine en présence
d'une base telle que la triéthylamine.
même manière que dans l'étape 1, le chlorhydrate de la chloroalkyle amine en présence
d'une base telle que la triéthylamine.
L'étape 3 consiste à faire réagir la pipéridine désirée sur le composé IV dans le toluène
à une température comprise entre 60 et 1100C durant 1 h à 48 h.
à une température comprise entre 60 et 1100C durant 1 h à 48 h.
L'étape 4 consiste à déméthyler le composé V avec de l'éthane thiolate de sodium
(CH3CH2SNa, préparé à partir d'éthanethiol et d'une base telle que NaH) dans un solvant
tel que le DMF ou le DMSO à 80-90"C durant 15 minutes à 2 h puis alkyler le phénate formé avec un groupement R1X, (X étant un groupe partant tel que par exemple un halogène, un mésylate ou un triflate), à 60"C durant 15 minutes à 24 h pour obtenir le composé VI.
(CH3CH2SNa, préparé à partir d'éthanethiol et d'une base telle que NaH) dans un solvant
tel que le DMF ou le DMSO à 80-90"C durant 15 minutes à 2 h puis alkyler le phénate formé avec un groupement R1X, (X étant un groupe partant tel que par exemple un halogène, un mésylate ou un triflate), à 60"C durant 15 minutes à 24 h pour obtenir le composé VI.
Une autre méthode d'obtention des composés selon l'invention est réalisée suivant le schéma 2:
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> Cl <SEP> N <SEP> n
<tb> <SEP> H <SEP> OH <SEP> + <SEP> H2N~()) <SEP> R3
<tb> H,C' <SEP> 0 <SEP> R2
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> Vll
<tb> <SEP> Etape <SEP> 5
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> Cl <SEP> < <SEP> H <SEP> n
<tb> <SEP> H2N <SEP> O
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> Etape <SEP> 6
<tb> <SEP> Vl
<tb>
SCHEMA 2 dans lequel RI, R2, R3 sont tels que définis précédemment.
<tb> <SEP> Cl <SEP> N <SEP> n
<tb> <SEP> H <SEP> OH <SEP> + <SEP> H2N~()) <SEP> R3
<tb> H,C' <SEP> 0 <SEP> R2
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> Vll
<tb> <SEP> Etape <SEP> 5
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> Cl <SEP> < <SEP> H <SEP> n
<tb> <SEP> H2N <SEP> O
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> Etape <SEP> 6
<tb> <SEP> Vl
<tb>
SCHEMA 2 dans lequel RI, R2, R3 sont tels que définis précédemment.
L'étape 5 consiste à condenser la diamine III sur l'acide Vll par une des méthodes de couplage connues dans la littérature, de préférence par un chlorure d'acide préparé avec le chlorure de thionyle dans le toluène au reflux pendant 1 h puis réaction avec la diamine correspondante dans le dichlorométhane à température ambiante pendant 30 minutes à 12 h. L'hydrolyse de l'acétyle est réalisée en présence d'un mélange soude-EtOH à 60"C, pendant 30 minutes à 24 h.
L'étape 6 est identique à l'étape 4 du schéma 1.
Les diamines III peuvent être obtenues selon le schéma 3:
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> n <SEP> Cl <SEP> Etape7 <SEP> H <SEP> CH30
<tb> H2N <SEP> CIH <SEP> IH
<tb> <SEP> H3C
<tb> <SEP> VIII
<tb> <SEP> Etape <SEP> 8
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 0R3
<tb> <SEP> 0CH3
<tb> <SEP> H3C <SEP> IX
<tb> <SEP> Etape <SEP> 9
<tb> <SEP> Etape <SEP> 9
<tb> <SEP> H2N <SEP> -( <SEP> ù- <SEP> N <SEP> R3
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> III
<tb>
SCHEMA 3
L'étape 7 consiste à protéger l'amine de la chloroalkylamine avec par exemple la ditert-butyl dicarbonate dans un mélange soude-dioxanne, à température ambiante durant 1 h à 20 h.
<tb> <SEP> n <SEP> Cl <SEP> Etape7 <SEP> H <SEP> CH30
<tb> H2N <SEP> CIH <SEP> IH
<tb> <SEP> H3C
<tb> <SEP> VIII
<tb> <SEP> Etape <SEP> 8
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 0R3
<tb> <SEP> 0CH3
<tb> <SEP> H3C <SEP> IX
<tb> <SEP> Etape <SEP> 9
<tb> <SEP> Etape <SEP> 9
<tb> <SEP> H2N <SEP> -( <SEP> ù- <SEP> N <SEP> R3
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> III
<tb>
SCHEMA 3
L'étape 7 consiste à protéger l'amine de la chloroalkylamine avec par exemple la ditert-butyl dicarbonate dans un mélange soude-dioxanne, à température ambiante durant 1 h à 20 h.
L'étape 8 est identique à l'étape 3 du schéma 1.
L'étape 9 consiste à déprotéger le groupe protecteur de l'amine en milieu acide avec par exemple l'acide trifluroacétique dans le dichlorométhane à température ambiante pendant 1 à 5 h.
Partie expérimentale
Exemple 1: 4-amino-5chloro-2-méthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1-yl) propyl] benzamide
Exemple 1: 4-amino-5chloro-2-méthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1-yl) propyl] benzamide
Etape A: 4-amino-5chloro-2-méthoxy N-(3chloropropyl) benzamide
Dans un ballon et sous atmosphère d'azote sont introduits 3 g (15 mmol) d'acide 4amino-5-chloro-2-méthoxy benzoïque; 2,41 g (15 mmol) de N-carbonyl diimidazole et 60 ml de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, une suspension de 1,93 g (15 mmol) de chlorhydrate de 3-chloro propylamine dans 60 ml de THF contenant 2,07 ml (15 mmol ) de triéthylamine, est ajoutée goutte à goutte. Le solvant est évaporé 5 h après et le résidu repris par l'AcOEt et lavé successivement avec de l'eau et l'HCl 1N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit brut est filtré et lavé avec un mélange éther diéthylique/ acétone / AcOEt 80/10/10 viviv . 3,05 g. Rdt 84%
IR (CHCI3): 3409,5 (v NH2); 1640 (v CO amide secondaire) 1H RMN (CDCl3) Gppm : 9,09 (s, 1H, Ar-H); 7,81 (s large, 1H, NH) 6,39 (s, 1H, Ar-H); 4,42 (s large, 2H, NH2) ; 3,95 (s, 3H, OCH3); 3,64 (m, 4H); 2,12 (m, 2H)
Etape B : 4-amino-5-chlorn-2-méthoxy N-[344-hydroxypipéridin-1-yl) propyl]
benzamide
Dans un ballon équipé d'une agitation magnétique sont introduits 4 g (14,4 mmol) du
A; 2,92 g (28,9 mmol) de 4-hydroxypipéridine et 80 ml de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé 48 h à 80 C puis le solvant est évaporé et le résidu dissous dans l'HCl dilué est extrait 3 fois à l'AcOEt.
Dans un ballon et sous atmosphère d'azote sont introduits 3 g (15 mmol) d'acide 4amino-5-chloro-2-méthoxy benzoïque; 2,41 g (15 mmol) de N-carbonyl diimidazole et 60 ml de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, une suspension de 1,93 g (15 mmol) de chlorhydrate de 3-chloro propylamine dans 60 ml de THF contenant 2,07 ml (15 mmol ) de triéthylamine, est ajoutée goutte à goutte. Le solvant est évaporé 5 h après et le résidu repris par l'AcOEt et lavé successivement avec de l'eau et l'HCl 1N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit brut est filtré et lavé avec un mélange éther diéthylique/ acétone / AcOEt 80/10/10 viviv . 3,05 g. Rdt 84%
IR (CHCI3): 3409,5 (v NH2); 1640 (v CO amide secondaire) 1H RMN (CDCl3) Gppm : 9,09 (s, 1H, Ar-H); 7,81 (s large, 1H, NH) 6,39 (s, 1H, Ar-H); 4,42 (s large, 2H, NH2) ; 3,95 (s, 3H, OCH3); 3,64 (m, 4H); 2,12 (m, 2H)
Etape B : 4-amino-5-chlorn-2-méthoxy N-[344-hydroxypipéridin-1-yl) propyl]
benzamide
Dans un ballon équipé d'une agitation magnétique sont introduits 4 g (14,4 mmol) du
A; 2,92 g (28,9 mmol) de 4-hydroxypipéridine et 80 ml de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé 48 h à 80 C puis le solvant est évaporé et le résidu dissous dans l'HCl dilué est extrait 3 fois à l'AcOEt.
La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH = 12, saturée en K2CO3 et extrait au dichloro-méthane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu cristallise dans un mélange CH3CI/MeOH. 3,03 g. Rdt: 61%.
PF Kôfler:1 560C
IR (KBr) : 3326,9 (vOH , NH2, NH); 1635,9 (v Ar-CO) 1H RMN (CDC13) Gppm : 7,75 (t, 1H, Ni); 7,65 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,90 (s large, 2H,
NH2) ; 4,55 (d, 1H); 3,80 (s, 3H, OCH3) ; 3,40 (m, 1H); 3,25 (q, 2H); 2,65 (massif, 2H); 2,25 (t, 2H); 1,95 (t large, 2H); 1,8 - 1,5 (massif, 4H); 1,45 1,2 (massif, 2H).
IR (KBr) : 3326,9 (vOH , NH2, NH); 1635,9 (v Ar-CO) 1H RMN (CDC13) Gppm : 7,75 (t, 1H, Ni); 7,65 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,90 (s large, 2H,
NH2) ; 4,55 (d, 1H); 3,80 (s, 3H, OCH3) ; 3,40 (m, 1H); 3,25 (q, 2H); 2,65 (massif, 2H); 2,25 (t, 2H); 1,95 (t large, 2H); 1,8 - 1,5 (massif, 4H); 1,45 1,2 (massif, 2H).
La base obtenue est transformée en chlorhydrate en ajoutant 1,5 éq d'éther chlorhydrique (2,79 mol/l). Aprés évaporation de l'éther diéthylique on ajoute un mélange acétone/MeOH (90/10) puis on filtre le chlorhydrate obtenu. 0,19 g obtenus.
PF capillaire: décomposition à 278"C.
IR (KBr):1627,4 (v CO amide secondaire) 1H RMN ((CD3)2SO) Appm: 9,85 (s large, 1H, N+H pipéridinique); 8,1 (t, 1H, NH) ; 7,65 (s, 1H, Ar-H); 6,45 (s, 1H, Ar-H) ; 5,95 (s large, 2H, NH2); 5,1 (s, 0,5H, OH, conformère 1); 5 (s, 0,5H, OH, conformère 2); 3,95 (m, 0,5H, conformére 1); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,6 (m, 0,5H, conformére 2); 3,5-2,75 (massif, 8H); 2,05-1,55 (massif, 6H).
Exemple 2 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[344-hydroxypipéridin- 1-yl) propyl] benzamide
PF capillaire: 1360C
Dans un ballon muni d'une arrivée d'azote, contenant 0,4 g (10 mmol) de NaH 60% dans l'huile et Il ml de DMF sont ajoutés à 0 C 0,77 ml (10,4 mmol) d'éthanethiol. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 2,29 g (6,7 mmol) de l'exemple i sous forme de base dans 9 ml de DMF est ajoutée à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé 30 min. à 90"C, puis la température est ramenée à 60 C avant l'addition de 1,03 ml (10,7 mmol) de bromure de méthylcyclopropyle. Après 21 h à 60"C, le DMF est évaporé sous vide (pompe à palettes). Le résidu est repris avec du dichlorométhane et lavé avec une solution de NaOH 1 N.
Dans un ballon muni d'une arrivée d'azote, contenant 0,4 g (10 mmol) de NaH 60% dans l'huile et Il ml de DMF sont ajoutés à 0 C 0,77 ml (10,4 mmol) d'éthanethiol. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 2,29 g (6,7 mmol) de l'exemple i sous forme de base dans 9 ml de DMF est ajoutée à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé 30 min. à 90"C, puis la température est ramenée à 60 C avant l'addition de 1,03 ml (10,7 mmol) de bromure de méthylcyclopropyle. Après 21 h à 60"C, le DMF est évaporé sous vide (pompe à palettes). Le résidu est repris avec du dichlorométhane et lavé avec une solution de NaOH 1 N.
II se forme un précipité qui est filtré et traité par un excés d'éther chlorhydrique. Après évaporation, le sel est cristallisé en ajoutant un mélange Acétone/H2O (99:1).
Après filtration , le précipité est repris dans de la soude 1 N et extrait deux fois par un mélange CH2C12/MeOH. Après évaporation des phases organiques, le résidu est dissous dans MeOH et cristallisé en ajoutant de l'éther éthylique puis lavé par H2O et séché. On obtient 0,9 g d'un solide. Rdt: 35%.
IR (CHCl3): 3402,9 (v NH); 1638,5 (vCONH) 1H RMN (CDC13) Gppm : 8,1 (s, 1H); 8,08 (t large, 1H, NH) ; 6,25 (s, 1H); 4,35 (s large, 2H,
NH2) 3,90 (d, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,50 (dd, 2H); 2,80 (dt, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,15 (td, 2H); 1,90 (massif, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,60 (m, 3H); 1,40 - 1,20 (massif, 2H); 0,75 (dd, 2H); 0,45 (dd, 2H).
NH2) 3,90 (d, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,50 (dd, 2H); 2,80 (dt, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,15 (td, 2H); 1,90 (massif, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,60 (m, 3H); 1,40 - 1,20 (massif, 2H); 0,75 (dd, 2H); 0,45 (dd, 2H).
Exemple 3 : 4-aminochlorn-2-méthoxy N-[244-hydroxypipéridin-1-yl) éthyl] benzamide
Etape A : N-tertiobutoxycarbonyl 2-chloroéthylamine
Dans un ballon sont introduits 30 g (0,26 mol) de chlorhydrate de 2-chloro éthylamine dissous dans 200 ml de dioxane, 284 ml de NaOH 1N puis à 0 C 56,45 g (0,26 mol) de ditert-butyldicarbonate.
Dans un ballon sont introduits 30 g (0,26 mol) de chlorhydrate de 2-chloro éthylamine dissous dans 200 ml de dioxane, 284 ml de NaOH 1N puis à 0 C 56,45 g (0,26 mol) de ditert-butyldicarbonate.
Après 20 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu dissous dans l'eau et extrait deux fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. 44,39 g d'une huile sont obtenus. Rdt: 96%.
IR (CDC13) : 3455,6 (v NH amide); 1710, 2 (vCO carbamate) 1H RMN (CDC13) #ppm : 5 (s large, 1H, NO; ; 3,6 (t, 2H); 3,47 (q, 2H); 1,48 (s, 9H, -C (CH3)3).
Etape B : N-tertiobutoxycarbonyl 24-hyd roxypipérid i n-I-yl) éthylamine
Dans un ballon sont introduits 25 g (139 mmol) de N-tertiobutoxy carbonyl 2chloroéthylamine, 14,08 g (139 mmole) de 4-hydroxypipéridine, 19,4 ml (89 mmol) de triéthylamine et 100 ml de toluène. Après 48 h d'agitation à 80"C, le solvant est évaporé et le résidu acidifié à pH = 1 et extrait à l'AcOEt. La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 12 et extraite à l'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide.
Dans un ballon sont introduits 25 g (139 mmol) de N-tertiobutoxy carbonyl 2chloroéthylamine, 14,08 g (139 mmole) de 4-hydroxypipéridine, 19,4 ml (89 mmol) de triéthylamine et 100 ml de toluène. Après 48 h d'agitation à 80"C, le solvant est évaporé et le résidu acidifié à pH = 1 et extrait à l'AcOEt. La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 12 et extraite à l'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide.
Une huile colorée est obtenue. 14,99 g. Rdt: 43 %.
IR (CHC13) :3610 (v NH) ; 1703,2 (vCO carbamate) 1H RMN (CDCI3) bppm: 5,04 (s large, 1H, NH); 3,73 (m, 1H); 3,24 (ddd, 2H); 2,79 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,2 (dd, 2H); 1,93 (dt, 2H); 1,6 (massif, 3H); 1,49 (s, 9H).
Etape C : 2q4-hydroxypipéridin-1-yl) éthylamine
Dans un ballon contenant 14,08 g (57,6 mmol) de B dissous dans 75 ml de CHOC12 sont introduits à 0 C 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité 19 h à température ambiante, puis le solvant est évaporé et le résidu est dilué dans l'eau et extrait à l'AcOEt. La phase aqueuse est alcalinisée, saturée en K2CO3 et extraite plusieurs fois au CHC13. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le résidu est distillé à 1100C sous 0,5 mm Hg. Une huile est obtenue: 3,1 g. Rdt: 37 %.
Dans un ballon contenant 14,08 g (57,6 mmol) de B dissous dans 75 ml de CHOC12 sont introduits à 0 C 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité 19 h à température ambiante, puis le solvant est évaporé et le résidu est dilué dans l'eau et extrait à l'AcOEt. La phase aqueuse est alcalinisée, saturée en K2CO3 et extraite plusieurs fois au CHC13. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le résidu est distillé à 1100C sous 0,5 mm Hg. Une huile est obtenue: 3,1 g. Rdt: 37 %.
IR (CHCl3): 3667,2 (v NH) 1H RMN (CDCI3) Gppm : 3,68 (m, 2H); 2,8 (massif, 4H); 2,42 (t, 2H); 2,23 (dd, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,64 (massif, 4H).
Etape D : 4-amino-5chloro-2-méthoxy N-[2q4-hydroxypipéridin-1-yl) éthyl]
benzamide
Dans un tricol contenant 4,17 g (21 mmol) d'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxy benzoïque sont introduits 60 ml de THF anhydre et 3,35 g (21 mmol) de carbonyldiimidazole.
benzamide
Dans un tricol contenant 4,17 g (21 mmol) d'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxy benzoïque sont introduits 60 ml de THF anhydre et 3,35 g (21 mmol) de carbonyldiimidazole.
Après 1 heure d'agitation à température ambiante et sous azote, 2,98 g (21 mmol) d'amine Ç sont ajoutés dissous dans 20 ml de THF; Le mélange réactionnel est agité 18 heures puis le solvant est évaporé, le résidu dissous dans 200 ml de CH2CI2 et extrait avec une solution de NaHCO3 8 %. Le précipité jaunâtre formé est filtré, chauffé dans un mélange EtOH/H2O 80/20 v/v puis filtré de nouveau. 1,55 g sont obtenus; Rdt: 24%.
PF capillaire: 205- 207,5oC (décomposition)
IR (KBr) : 3354,4 (vNH amide); 1618,5 (vCO amide secondaire) 1H RMN ((CD3)2SO) Gppm : 8,12 (t, 1H, NH) ; 7,7 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,95 (s large, 2H,
NH2) ; 4,6 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,35 (dd, 2H); 2,72 (dt, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,05 (td, 2H); 1,75 (dt, 2H); 1,4 (massif, 2H).
IR (KBr) : 3354,4 (vNH amide); 1618,5 (vCO amide secondaire) 1H RMN ((CD3)2SO) Gppm : 8,12 (t, 1H, NH) ; 7,7 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,95 (s large, 2H,
NH2) ; 4,6 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,35 (dd, 2H); 2,72 (dt, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,05 (td, 2H); 1,75 (dt, 2H); 1,4 (massif, 2H).
Exemple 4 : 4-amino-5chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[2-(4-hydroxypipéridin1-yl) éthyl] benzamide
Selon exemple 2
IR (KBr): 3335 (vNH amidique); 1618 (vCO amide secondaire) 1H RMN (CDC13) oppm: 812 (t, 1H, NH) ; 8,12 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 4,35 (s large, 2H,
NH2); 3,92 (d, 2H); 2,22 (td, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,85 - 1,3 (massif, 4H); 0,7 (dd, 2H); 0,42 (dd, 2H).
IR (KBr): 3335 (vNH amidique); 1618 (vCO amide secondaire) 1H RMN (CDC13) oppm: 812 (t, 1H, NH) ; 8,12 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 4,35 (s large, 2H,
NH2); 3,92 (d, 2H); 2,22 (td, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,85 - 1,3 (massif, 4H); 0,7 (dd, 2H); 0,42 (dd, 2H).
Exemple 5 : 4-amino-5-chloro-2-éthoxy N-1344-hydroxypipéridin-1-yl) propyl] benzamide
Etape A: 4-amino-5chloro-2méthoxy N-[3-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl) propyl]
benzamide
Selon exemple 1
Etape B : 4-amino-5-chîorn-2-éthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1-yl) propyl]
benzamide
Selon exemple 2
IR (KBr):1635,5 (vCO amide) 1H RMN ((CD3)2SO) #ppm : 7,81 (t, 1H, NH) ; 7,65 (s, 1H, Ar-H) ; 6,45 (s, 1H, Ar-H); 5,85 (s large, 2H, NH2) ; 4,55 (s large, 1H, OH) ; 4,05 (q, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,25 (q, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,8-1,5 (massif, 4H); 1,4 (t, 3H); 1,35 (m, 2H).
Exemple 6 : 4-amino-5whloro-2-méthoxy-N-[3-(4-hydroxyméthylpipéridin-1- yl)propyl] benzamide
benzamide
Selon exemple 1
Etape B : 4-amino-5-chîorn-2-éthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1-yl) propyl]
benzamide
Selon exemple 2
IR (KBr):1635,5 (vCO amide) 1H RMN ((CD3)2SO) #ppm : 7,81 (t, 1H, NH) ; 7,65 (s, 1H, Ar-H) ; 6,45 (s, 1H, Ar-H); 5,85 (s large, 2H, NH2) ; 4,55 (s large, 1H, OH) ; 4,05 (q, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,25 (q, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,8-1,5 (massif, 4H); 1,4 (t, 3H); 1,35 (m, 2H).
Exemple 6 : 4-amino-5whloro-2-méthoxy-N-[3-(4-hydroxyméthylpipéridin-1- yl)propyl] benzamide
Selon exemple 1
PF capillaire: 148,8oC
IR (KBr) 1654 (vCO amide secondaire) 1H RMN (CDC13) Gppm : 8,1 (s, 1H, Ar-H) ; 7,75 (t, NH) ; 6,3 (s, 1H, Ar-H) ; 4,4 (s large, 2H,
NH2); 3,9 (s, 3H, OCH3) ; 3,5 (m, 4H); 3 (dtd, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,95 (dt, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,35 (m, 2H)
Exemple 7 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N[244-hydroxyméthylpipéridin-1- yl)éthyl] benzamide, chlorhydrate
PF capillaire: 148,8oC
IR (KBr) 1654 (vCO amide secondaire) 1H RMN (CDC13) Gppm : 8,1 (s, 1H, Ar-H) ; 7,75 (t, NH) ; 6,3 (s, 1H, Ar-H) ; 4,4 (s large, 2H,
NH2); 3,9 (s, 3H, OCH3) ; 3,5 (m, 4H); 3 (dtd, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,95 (dt, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,35 (m, 2H)
Exemple 7 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N[244-hydroxyméthylpipéridin-1- yl)éthyl] benzamide, chlorhydrate
Dans un tricol équipé d'une arrivée d'azote sont introduits 2,41 g (11,9 mmol) d'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxy benzoïque 1,94 g (11,9 mmol) de carbonyldiimidazole et 40 ml de THF (distillé sur Nalbenzophénone et conservé sur tamis moléculaire). Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à température ambiante. Le chlorhydrate de la (2 éthylamino)4-hydrnxyméthylpipéridine (synthétisée selon l'exemple 3) 2,76 g (11,9 mmol) et 3,62 g (35,8 mmol) de triéthylamine dissous dans le THF sont ensuite ajoutés. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu acidifié pH = 1, extrait à l'AcOEt puis alcalinisé, saturé en K2C03 et extrait au CH2C12. Les phases CH2C12 sont lavées successivement avec NaHCO3 8% et NaOH 5N, puis séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le résidu brut est chromatographié sur côlonne flash d'alumine avec un système éluant CH2Cl2/AcOEUMeOHlNH4OH 90/5/5/0,44. La base obtenue est transformée en chlorhydrate avec un excès d'éther chlorhydrique. Le sel cristallise dans un mélange EtOHlH2O. 60 mg sont obtenus.
PF capillaire: décomposition à 280"C lR(KBr):16361 (vCO amide secondaire) 1H RMN ((CD3)2SO) Gppm : 9,65 (s large, 1H, N+H pipéridinique); 8,25 (t, lH,NH) ; 7,65 (s, 1H, Ar-H) ; 6,45 (s, 1H, Ar) ; 6 (s large, 1H, OH); 3,8 (s, 3H, OCH3); 3,6 (t, 2H); 3,5 (ddd, 2H); 3,2 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,9 (dt, 2H); 1,8 (ddd, 2H); 1,6 (m, 1H); 1,4 (ddd, 2H).
Résultats pharmacologiques
I - Stimulation de la motricité gastrointestinale
Electromyographie gastrocolique chez le lapin
Le principe du test consiste à enregistrer l'activité électrique du muscle lisse directement responsable du péristaltisme digestif. Les enregistrements sont réalisés chez le lapin vigile à jeun.
I - Stimulation de la motricité gastrointestinale
Electromyographie gastrocolique chez le lapin
Le principe du test consiste à enregistrer l'activité électrique du muscle lisse directement responsable du péristaltisme digestif. Les enregistrements sont réalisés chez le lapin vigile à jeun.
Protocole
Les lapins mâles néo-zélandais Califomiens de 2,5 à 3 kg sont équipés, sous anesthésie générale au thiobarbital, d'électrodes de nickel-chrome implantées sur:
- I'antre à 1 cm du pylore (P-l),
- le côlon à 5 et 8 cm de la valvule iléo-caécale (vic + 5 et vic + 8 cm).
Les lapins mâles néo-zélandais Califomiens de 2,5 à 3 kg sont équipés, sous anesthésie générale au thiobarbital, d'électrodes de nickel-chrome implantées sur:
- I'antre à 1 cm du pylore (P-l),
- le côlon à 5 et 8 cm de la valvule iléo-caécale (vic + 5 et vic + 8 cm).
Les enregistrements électromyographiques débutent cinq jours après l'intervention chirurgicale sur des animaux vigiles à jeun depuis 12 heures et maintenus dans des boîtes à contention.
Le produit à tester est administré par voie intraveineuse sous un volume égal à 0,5 ml à la dose de 0,7 mg/kg. II est solubilisé dans 10 à 20 ,ul d'acide acétique pur. Le volume est complété avec du sérum physiologique. Le pH est réajusté par NaOH 0,1N à des valeurs comprises entre 5 et 7,5.
Le véhicule du produit est utilisé comme placebo. II est constitué d'acide acétique dilué (10 à 20 ul dans 0,5 ml de sérum physiologique); Son pH est également réajusté par NaOH 0,1 N à des valeurs comprises entre 5 et 7,5.
L'enregistrement débute à TO. La première injection intraveineuse (produit ou véhicule) est effectué 1 heure plus tard (T1h). La deuxième injection intraveineuse (véhicule ou produit) est réalisée à T2h. Le retour à la ligne de base est vérifié avant chaque administration.
L'activité des produits et du véhicule est évaluée sur les 30 minutes d'enregistrement qui suivent leur injection.
L'analyse statistique est réalisée selon le test de Dunnett qui compare les périodes d'enregistrement sous véhicule à l'ensemble des périodes d'enregistrement sous l'action des produits. Le seuil de signification est fixé à 5 %.
Résultats
L'activité myoélectrique spontanée s'organise sur l'antre en salves de potentiels qui apparaissent en présence du véhicule avec une fréquence égale à 1,1 i 0,3 salves/min.
L'activité myoélectrique spontanée s'organise sur l'antre en salves de potentiels qui apparaissent en présence du véhicule avec une fréquence égale à 1,1 i 0,3 salves/min.
chez 150 lapins.
Sur le côlon l'activité électrique s'organise en ondes lentes (17 cycles par minute) surimposées de façon aléatoire de salves de potentiels responsables du péristaltisme. Les résultats sont donc exprimés en pourcentage d'ondes lentes surchargées de salves de potentiels. En présence du véhicule l'index moteur du côlon vic + 5 est égal en moyenne à 22 + 6% (n = 160 lapins), celui du côlon vic + 8 est égal en moyenne à 24 + 5% (n = 160 lapins).
Les molécules testées stimulent significativement (p < 0,05) le péristalstisme digestif lorsque la fréquence sur l'antre est supérieure ou égale à 1,6 salves/min et l'index moteur sur le côlon est supérieur ou égal à 35%, quel que soit le segment enregistré (côlon vic + 5 et côlon vic + 8).
Les résultats des composés selon l'invention sont donnés ci-après (tableau I) ainsi que ceux des comparateurs (composés A-E). Les composés selon l'invention stimulent de façon significative le côlon proximal (Vic + 5 et Vic + 8) contrairement aux comparateurs.
II - Motricité colique chez le chien
Le principe du test consiste à enregistrer l'activité contractile du colon chez l'animal vigile et à jeun.
Le principe du test consiste à enregistrer l'activité contractile du colon chez l'animal vigile et à jeun.
Six chiens femelles Beagle, de 8 à 10 kg sont équipés, sous anesthésie générale, de jauges de contrainte implantées sur:
- le côlon proximal à 3 cm de la valvule iléo-caecale (vic + 3),
- le côlon transverse à 9 cm de la valvule iléo-caecale (vic + 9),
L'enregistrement débute dix jours après l'intervention chinurgicale. L'animal vigile et à jeun depuis la veille est placé dans une cage à digestibilité et raccordé au dispositif d'enregistrement. Les trois premières heures constituent l'enregistrement en période témoin, puis le produit testé à la dose de 1 mg/kg ou le véhicule (acide acétique dilué) est injecté par voie intraveineuse sous un volume égal à 0,8 ml. Le pH est compris entre 5 et 7,5 et l'osmolarité est comprise entre 100 et 300 mosmol/l.
- le côlon proximal à 3 cm de la valvule iléo-caecale (vic + 3),
- le côlon transverse à 9 cm de la valvule iléo-caecale (vic + 9),
L'enregistrement débute dix jours après l'intervention chinurgicale. L'animal vigile et à jeun depuis la veille est placé dans une cage à digestibilité et raccordé au dispositif d'enregistrement. Les trois premières heures constituent l'enregistrement en période témoin, puis le produit testé à la dose de 1 mg/kg ou le véhicule (acide acétique dilué) est injecté par voie intraveineuse sous un volume égal à 0,8 ml. Le pH est compris entre 5 et 7,5 et l'osmolarité est comprise entre 100 et 300 mosmol/l.
Le même chien est enregistré tous les trois jours et ne reçoit qu'une seule injection par séance d'enregistrement.
L'activité est quantifiée sur les deux heures d'enregistrement qui suivent l'injection de la molécule et comparée à l'aide du test de Dunnett aux enregistrements obtenus sous véhicule. Le seuil de signification est égal à 5%. Les paramètres utilisés pour évaluer l'activité du produit sont la fréquence des contractions et la durée de stimulation de la motricité colique.
Chez le chien à jeun, en période basale, il apparaît en moyenne deux contractions coliques par heure d'enregistrement. Dans ces conditions expérimentales, la motricité colique est significativement stimulée (p S 0,05) lorsque la fréquence des contractions par heure est supérieure ou égale à 2,8.
Les composés comme le métoclopramide ou possédant une pipéridine non substituée par un hydroxyle ou hydroxyalkyle n'ont pas d'effet sur l'activité colique à l'inverse des composés selon l'invention.
A titre d'exemple, les composés des exemples 1 et 3 stimulent de façon significative la motricité colique chez le chien avec une durée supérieure à 120 minutes.
Les résultats sont regroupés dans le tableau Il.
III - Analgésie viscérale
L'activité analgésique viscérale a été étudiée sur un modèle de douleur digestive chez le rat vigile. Cette douleur est provoquée par la distension du côlon à l'aide d'un ballonnet.
L'activité analgésique viscérale a été étudiée sur un modèle de douleur digestive chez le rat vigile. Cette douleur est provoquée par la distension du côlon à l'aide d'un ballonnet.
Protocole
Les rats mâles Sprague-Dawley d'environ 180 g à jeun depuis la veille sont utilisés.
Les rats mâles Sprague-Dawley d'environ 180 g à jeun depuis la veille sont utilisés.
Sous légère anesthésie au fluothane, une sonde intrarectale est introduite à 5 cm de l'anus et 1,5 ml d'acide acétique à 1% est injecté. Une heure trente après l'irritation, un ballonnet en latex ( à vide 2 mm, longueur 1 cm) monté sur un cathéter en polyéthyléne est introduit dans le côlon sur le site de l'irritation.
Le produit à tester ou le véhicule (acide acétique dilué) est administré per os sous un volume de 1 ml, puis le rat est mis en observation dans un cristallisoir.
La distension du côlon est réalisée 2 h 30 après l'irritation. Elle est effectuée sous un volume fixe égale à 1,5 ml d'eau distillée. La distension colique provoque une douleur digestive objectivée par des crampes abdominales dont le nombre reflète l'intensité de la douleur. La distension colique est maintenue pendant 10 minutes au cours desquelles les crampes abdominales sont dénombrées.
L'analyse statistique est effectuée à l'aide du test de Dunnett qui compare un même groupe d'animaux véhicule (6) à plusieurs groupes de rats (6 animaux par groupe) ayant reçu les molécules étudiées. Le seuil de signification est fixé à 5 %.
Les molécules sont testées par voie orale à 1-10-100 et 1000 Wug/kg. Elles sont solubilisées dans 10 à 20 ,ul d'acide acétique pur. Le volume est complété avec du sérum physiologique. Le pH est réajusté (NaOH 0,1 N) à des valeurs comprises entre 5 et 7,5.
Le véhicule utilisé comme placebo se compose d'acide acétique dilué (10 à 20 ,ul dans 1 ml de sérum physiologique). Son pH est réajusté (NaOH 0,1 N) à des valeurs comprises entre 5 et 7,5.
Résultats
Vingt à vingt deux crampes abdominales, en moyenne, sont observées pendant les 10 minutes de distension colique chez le groupe de rats véhicule (n = 200 rats).
Vingt à vingt deux crampes abdominales, en moyenne, sont observées pendant les 10 minutes de distension colique chez le groupe de rats véhicule (n = 200 rats).
Les molécules testées diminuent significativement (p S 0,05) la douleur digestive lorsque le nombre de crampes abdominales est inférieur ou égal à 15.
Les résultats des composés selon l'invention sont donnés ci-après (tableau III).
Les composés selon l'invention diminuent significativement la douleur digestive.
TABLEAU I
EMG gastro-colique chez le lapin à 700 ug/kg i.v.
EMG gastro-colique chez le lapin à 700 ug/kg i.v.
<tb>
<SEP> ANTRE <SEP> COLON <SEP> COLON
<tb> <SEP> STRUCTURE <SEP> (salves/min) <SEP> PROXI <SEP> MAL <SEP> PROXI <SEP> MAL
<tb> <SEP> VIC <SEP> + <SEP> 5 <SEP> VIC <SEP> + <SEP> 8
<tb> <SEP> (% <SEP> salves/ondes <SEP> (% <SEP> salves/ondes
<tb> <SEP> lentes) <SEP> lentes)
<tb> <SEP> PLACEBO <SEP> (véhicule) <SEP> l,i <SEP> + <SEP> 0,3 <SEP> 22 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 5
<tb> <SEP> (150) <SEP> (160) <SEP> (160)
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> cl <SEP> 2,6* <SEP> + <SEP> 0,4 <SEP> 35* <SEP> t <SEP> 5 <SEP> 35* <SEP> 1:5
<tb> <SEP> H2N <SEP> < ol <SEP> lJ\OH <SEP> (5) <SEP> (5) <SEP> (4)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CIH
<tb> Exemple <SEP> 1
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> sgOH <SEP> 27*+04 <SEP> 35+ <SEP> j5 <SEP> 35 <SEP> + <SEP> 3
<tb> <SEP> H <SEP> N <SEP> X <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> H2N <SEP> O
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 3
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CI <SEP> 2.7**0,5 <SEP> 35*7 <SEP> 35*+13
<tb> <SEP> t <SEP> 1 <SEP> l <SEP> H <SEP> i <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> i <SEP> 7 <SEP> (6)
<tb> 5 <SEP> OCH3 <SEP> OH
<tb> Exemple <SEP> 5
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> ct <SEP> 2,6* <SEP> + <SEP> 0,4 <SEP> 35*+19 <SEP> 35*
<tb> H2NĬ? <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OH
<tb> Exemple <SEP> 6
<tb> <SEP> C <SEP> ÀH <SEP> 2,5 <SEP> + <SEP> *7 <SEP> | <SEP> (6) <SEP> 7
<tb> H2N <SEP> 1 <SEP> CIH
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 7
<tb> * Statistiquement différent du placebo à p # 0,05 (test de Dunnett) (moyenne # écart-type)
Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés.
<tb> <SEP> STRUCTURE <SEP> (salves/min) <SEP> PROXI <SEP> MAL <SEP> PROXI <SEP> MAL
<tb> <SEP> VIC <SEP> + <SEP> 5 <SEP> VIC <SEP> + <SEP> 8
<tb> <SEP> (% <SEP> salves/ondes <SEP> (% <SEP> salves/ondes
<tb> <SEP> lentes) <SEP> lentes)
<tb> <SEP> PLACEBO <SEP> (véhicule) <SEP> l,i <SEP> + <SEP> 0,3 <SEP> 22 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 5
<tb> <SEP> (150) <SEP> (160) <SEP> (160)
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> cl <SEP> 2,6* <SEP> + <SEP> 0,4 <SEP> 35* <SEP> t <SEP> 5 <SEP> 35* <SEP> 1:5
<tb> <SEP> H2N <SEP> < ol <SEP> lJ\OH <SEP> (5) <SEP> (5) <SEP> (4)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CIH
<tb> Exemple <SEP> 1
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> sgOH <SEP> 27*+04 <SEP> 35+ <SEP> j5 <SEP> 35 <SEP> + <SEP> 3
<tb> <SEP> H <SEP> N <SEP> X <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> H2N <SEP> O
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 3
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CI <SEP> 2.7**0,5 <SEP> 35*7 <SEP> 35*+13
<tb> <SEP> t <SEP> 1 <SEP> l <SEP> H <SEP> i <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> i <SEP> 7 <SEP> (6)
<tb> 5 <SEP> OCH3 <SEP> OH
<tb> Exemple <SEP> 5
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> ct <SEP> 2,6* <SEP> + <SEP> 0,4 <SEP> 35*+19 <SEP> 35*
<tb> H2NĬ? <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OH
<tb> Exemple <SEP> 6
<tb> <SEP> C <SEP> ÀH <SEP> 2,5 <SEP> + <SEP> *7 <SEP> | <SEP> (6) <SEP> 7
<tb> H2N <SEP> 1 <SEP> CIH
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 7
<tb> * Statistiquement différent du placebo à p # 0,05 (test de Dunnett) (moyenne # écart-type)
Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés.
TABLEAU I (suite): EMG gastro-colique chez le lapin à 700 g/kg i.v.
<tb> <SEP> ANTRE <SEP> COLON <SEP> PROXIMAL <SEP> COLON <SEP> PROXIMAL
<tb> <SEP> STRUCTURE <SEP> (salves/min) <SEP> VIC <SEP> + <SEP> 5 <SEP> VIC <SEP> + <SEP> 8
<tb> <SEP> (% <SEP> salves/ondes <SEP> (% <SEP> salves/ondes
<tb> <SEP> lentes) <SEP> lentes)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> H2NX <SEP> O <SEP> 25*+03 <SEP> 25*9 <SEP> 9 <SEP> 31 <SEP> + <SEP> 5
<tb> <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> <SEP> CH,
<tb> <SEP> ÈNÙH3
<tb> <SEP> k
<tb> <SEP> CH3
<tb> Métoclopramide <SEP> (A)
<tb> <SEP> O <SEP> < <SEP> 2,5*i0,3 <SEP> 17i4 <SEP> 18*5
<tb> HNÈiONH <SEP> (5) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> <SEP> 2 <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> Comparateur <SEP> B
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> K <SEP> 2,1**0,5 <SEP> 25*4 <SEP> 4 <SEP> 34*6
<tb> HNN1O <SEP> H <SEP> (7) <SEP> (7) <SEP> (7)
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> ClH
<tb> Comparateur <SEP> C
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 2.8"f0.5 <SEP> 265;4 <SEP> 2(6)5
<tb> <SEP> .
<tb>
<tb> <SEP> STRUCTURE <SEP> (salves/min) <SEP> VIC <SEP> + <SEP> 5 <SEP> VIC <SEP> + <SEP> 8
<tb> <SEP> (% <SEP> salves/ondes <SEP> (% <SEP> salves/ondes
<tb> <SEP> lentes) <SEP> lentes)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> H2NX <SEP> O <SEP> 25*+03 <SEP> 25*9 <SEP> 9 <SEP> 31 <SEP> + <SEP> 5
<tb> <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> <SEP> CH,
<tb> <SEP> ÈNÙH3
<tb> <SEP> k
<tb> <SEP> CH3
<tb> Métoclopramide <SEP> (A)
<tb> <SEP> O <SEP> < <SEP> 2,5*i0,3 <SEP> 17i4 <SEP> 18*5
<tb> HNÈiONH <SEP> (5) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> <SEP> 2 <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> Comparateur <SEP> B
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> K <SEP> 2,1**0,5 <SEP> 25*4 <SEP> 4 <SEP> 34*6
<tb> HNN1O <SEP> H <SEP> (7) <SEP> (7) <SEP> (7)
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> ClH
<tb> Comparateur <SEP> C
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 2.8"f0.5 <SEP> 265;4 <SEP> 2(6)5
<tb> <SEP> .
<tb>
<SEP> H
<tb> <SEP> ZCH,I
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> CH3
<tb> Comparateur <SEP> E
<tb> * Statistiquement différent du placebo à p S 0,05 (test de Dunnett) (moyenne # écart-type)
Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés
TABLEAU II
Motricité colique chez le chien à 1 mq/ka i.v.
<tb> <SEP> ZCH,I
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> CH3
<tb> Comparateur <SEP> E
<tb> * Statistiquement différent du placebo à p S 0,05 (test de Dunnett) (moyenne # écart-type)
Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés
TABLEAU II
Motricité colique chez le chien à 1 mq/ka i.v.
<tb>
<SEP> FREQUENCE <SEP> DES <SEP> DUREE <SEP> DES <SEP> EFFETS
<tb> <SEP> STRUCTURE <SEP> CONTRACTIONS <SEP> PAR <SEP> COLOKINETIQUES <SEP> EN
<tb> <SEP> HEURE <SEP> MINUTE
<tb> <SEP> (contractions/heure <SEP> +
<tb> <SEP> écart-type)
<tb> PLACEBO <SEP> (véhicule) <SEP> 1,7 <SEP> + <SEP> 0,6
<tb> <SEP> (4)
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> H <SEP> HNwNt
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 3,5* <SEP> + <SEP> il <SEP> > <SEP> 120
<tb> <SEP> (4)
<tb> <SEP> CIH
<tb> Exemple <SEP> 1
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> U <SEP> 2,8* <SEP> i <SEP> 1,3 <SEP> > 120
<tb> H2NN1O <SEP> (4)
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> H2Nor <SEP> O
<tb> <SEP> i;:Mo
<tb> <SEP> HN <SEP> 2,6*0,6
<tb> <SEP> ÈNÀH3 <SEP> (3)
<tb> <SEP> N
<tb> Métoclopramide <SEP> (A)
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> 2,3 <SEP> i <SEP> 1
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 2,3*1
<tb> <SEP> (4)
<tb> <SEP> ClH
<tb> Comparateur <SEP> C
<tb> * statistiquement différent du placebo à p # 0,05 (test de Dunnett)
Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés.
<tb> <SEP> STRUCTURE <SEP> CONTRACTIONS <SEP> PAR <SEP> COLOKINETIQUES <SEP> EN
<tb> <SEP> HEURE <SEP> MINUTE
<tb> <SEP> (contractions/heure <SEP> +
<tb> <SEP> écart-type)
<tb> PLACEBO <SEP> (véhicule) <SEP> 1,7 <SEP> + <SEP> 0,6
<tb> <SEP> (4)
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> H <SEP> HNwNt
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 3,5* <SEP> + <SEP> il <SEP> > <SEP> 120
<tb> <SEP> (4)
<tb> <SEP> CIH
<tb> Exemple <SEP> 1
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> U <SEP> 2,8* <SEP> i <SEP> 1,3 <SEP> > 120
<tb> H2NN1O <SEP> (4)
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> H2Nor <SEP> O
<tb> <SEP> i;:Mo
<tb> <SEP> HN <SEP> 2,6*0,6
<tb> <SEP> ÈNÀH3 <SEP> (3)
<tb> <SEP> N
<tb> Métoclopramide <SEP> (A)
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> 2,3 <SEP> i <SEP> 1
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 2,3*1
<tb> <SEP> (4)
<tb> <SEP> ClH
<tb> Comparateur <SEP> C
<tb> * statistiquement différent du placebo à p # 0,05 (test de Dunnett)
Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés.
TABLEAU III
Analgésie viscérale chez le rat à 110 100 et 1000 pg/kg p.o.
Analgésie viscérale chez le rat à 110 100 et 1000 pg/kg p.o.
(nombre moyen de crampes abdominales + écart-type)
<tb> <SEP> STRUCTURE <SEP> PLACEBO <SEP> I <SEP> 1 <SEP> Clg/kg <SEP> 10 <SEP> Clg/kg <SEP> 100Clg/kg <SEP> 1000Clglkg7
<tb> <SEP> (véhicule)
<tb> <SEP> o
<tb> H2N <SEP> I <SEP> H <SEP> XJ\OH
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CIH
<tb> Exemple <SEP> I <SEP> OH
<tb> <SEP> ci <SEP> + <SEP> t <SEP> 22*2 <SEP> 10* <SEP> +4 <SEP> 7**5 <SEP> 4* <SEP> *4 <SEP> 6* <SEP> *6
<tb> H2N <SEP> O
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 3
<tb> O
<tb> <SEP> ci <SEP> ,, <SEP> 4NA <SEP> 19 <SEP> i <SEP> 2 <SEP> 6*tir3 <SEP> 13* <SEP> *4 <SEP> 21 <SEP> i <SEP> 5 <SEP> 21+3
<tb> <SEP> N
<tb> OCH,
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> OH
<tb> Exemple <SEP> 5
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> a-17 <SEP> 21*2 <SEP> 16*1 <SEP> 13*+5 <SEP> 12* <SEP> +3 <SEP> 9**3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OH
<tb> H2NNI?HÉ <SEP> 8**3
<tb> Exemple <SEP> 6
<tb> <SEP> 0H <SEP> 19*2 <SEP> 8**3 <SEP> 9**5 <SEP> 22*5
<tb> <SEP> ci <SEP> N
<tb> <SEP> XH~
<tb> H2N <SEP> 7 <SEP> gH3 <SEP> CIH
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 7
<tb> t Statistiquement différent du placebo à p # 0,05 (test de Dunnett)
<tb> <SEP> (véhicule)
<tb> <SEP> o
<tb> H2N <SEP> I <SEP> H <SEP> XJ\OH
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CIH
<tb> Exemple <SEP> I <SEP> OH
<tb> <SEP> ci <SEP> + <SEP> t <SEP> 22*2 <SEP> 10* <SEP> +4 <SEP> 7**5 <SEP> 4* <SEP> *4 <SEP> 6* <SEP> *6
<tb> H2N <SEP> O
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 3
<tb> O
<tb> <SEP> ci <SEP> ,, <SEP> 4NA <SEP> 19 <SEP> i <SEP> 2 <SEP> 6*tir3 <SEP> 13* <SEP> *4 <SEP> 21 <SEP> i <SEP> 5 <SEP> 21+3
<tb> <SEP> N
<tb> OCH,
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> OH
<tb> Exemple <SEP> 5
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> a-17 <SEP> 21*2 <SEP> 16*1 <SEP> 13*+5 <SEP> 12* <SEP> +3 <SEP> 9**3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OH
<tb> H2NNI?HÉ <SEP> 8**3
<tb> Exemple <SEP> 6
<tb> <SEP> 0H <SEP> 19*2 <SEP> 8**3 <SEP> 9**5 <SEP> 22*5
<tb> <SEP> ci <SEP> N
<tb> <SEP> XH~
<tb> H2N <SEP> 7 <SEP> gH3 <SEP> CIH
<tb> <SEP> CH3
<tb> Exemple <SEP> 7
<tb> t Statistiquement différent du placebo à p # 0,05 (test de Dunnett)
Claims (12)
- R3 est un groupe alkyle en C1 à C4, R2 est OH.C3 à C6, ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 à 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du noyau aromatique, et avec celui portant l'atome d'oxygène, - R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, - R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que R2 et R3 ne peuvent pas représenter simultanément H ou OH, et lorsquedans laquelle: - n = 1 ou 2, - R1 est un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en C1 à C6 ou un groupe cycloalkyle en
REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale l: - 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'atome d'azote de la pipéridine est sous forme N-oxyde ou salifié avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, propionique, glycolique, oxalique, fumarique, lactique, succinique, tartrique, malique, pamoïque.
- 3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que la pipéridine peut également être sous forme de sel d'ammonium quatemaire selon la formule suivante:
ou Y est un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe benzyle, et X- est Br ou I-. - 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, de formule I dans laquelle R1 =CH3 ou éthyle, n = 1 ou 2, R2 = OH ou CH2OH et R3 = H.
- 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, de formule I dans laquelle R1 = CH3, n =1 ou 2, R2 = OH et R3 = H.
- 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composés selon l'une des revendications 1 à 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, parentérale ou rectale.
- 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 pg/kg/jour à 20 mg/kg/jour par voie orale et rectale et d'environ 0,1 ,ug/kg/jour à 2 mg/kg/jour par voie parentérale.
- 9. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 10 pg à 200 mg de principe actif par prise, et de préférence de 0,1 mg à 200 mg de principe actif par prise, à raison de 1 à 4 prises par jour.
- 10. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 10 pg à 100 mg de principe actif par injection, à raison de 1 à 2 injections par jour.
- 11. Utilisation d'un ou plusieurs composés selon l'une des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas tels que: - s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif haut: 'émésis,l'achalasie oesophagienne,la gastroparésie,le reflux gastro-oesophagien,les dyspepsies,. Ia pseudo obstruction intestinale chronique, - s'agissant des dysfoncticnnements du tube digestif bas:. I'atonie colique,. le ralentissement du transit colique,. la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique,. la pseudo-obstruction colique chronique,. le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable.
- 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que lesdits composés sont utilisés en tant que stimulants de la motricité intestinale haute et basse et analgésiques viscéraux.
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|---|---|---|---|
| FR9709477A FR2766484B1 (fr) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Nouveaux derives benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse |
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| ARP980103645A AR014900A1 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-24 | Compuestos de n-alquilbenzamidas-1-piperidinil-4-sustituidas, composicion farmaceutica que los comprende y su uso |
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| EP98940329A EP0998458A1 (fr) | 1997-07-25 | 1998-07-24 | Nouveaux derives benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse |
| CO98042280A CO4990994A1 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-24 | Nuevos derivados de benzamidas estimulantes de la motricidad gstrointestinal alta y baja |
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| ZA986633A ZA986633B (en) | 1997-07-25 | 1998-07-24 | Benzamide derivatives which stimulate upper and lower gastrointestinal motoricity |
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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Patent Citations (8)
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