FI63220B - Foerfarande foer framstaellning av nya benshydrylsulfinyler me terapeutisk verkan pao det centrala nervsystemet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya benshydrylsulfinyler me terapeutisk verkan pao det centrala nervsystemet Download PDFInfo
- Publication number
- FI63220B FI63220B FI762810A FI762810A FI63220B FI 63220 B FI63220 B FI 63220B FI 762810 A FI762810 A FI 762810A FI 762810 A FI762810 A FI 762810A FI 63220 B FI63220 B FI 63220B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- crl
- acid
- water
- solution
- nhoh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
fljljfrrq Γ1 KUULUTUSJULKAISU c\r)or\
jBj lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT O O ά ά U
C Patent M raySnr.c Ity 10 05 1933
Patent meddelat (51) Kr.ik.Va3 c 07 c 147/14, ; 1 ' C 07 D 233/20 SUOH I —Fl N LAN D (2.1) l^nttlh*k*mu« —Pitvntintökninf 762810 (22) HtkamliplWI — AM6knlng*dtg 01.10.76 (23) AlkupUvl — Gittighuttdag 01.10.76 (41) Tullut JulkiMksi — liivit offancJig 03. OU. 77
Ptttntti. j* rekisterihallitut NihtivUcip™, |. kuuLj»ik*un pvm.-
Patent· och registerstyreisen Amekan utlagd och utUkrlfwn publk«r«d 31.01.83 (32)(33)(31) Pyrdetty KuoHmu· —laglrd prtorltat 02.10.75
Englanti-England(GB) 404l9/75 (71) Laboratoire L. Lafon, 1 rue Georges Mlderic, 9^+700 Maisons Alfort, Ranska-Frankrike (FR) (72) Louis Lafon, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (Jh) Oy Kolster Ab (5k) Menetelmä uusien keskushermostoon terapeuttisesti vaikuttavien bents-hydryylisulfinyylien valmistamiseksi - FÖrfarande för framställning av nya benshydrylsulfinyler med terapeutisk verkan p& det centrala nervsystemet
Tilat keksintö koskee bent ahydryy 1 i su 1 f inyy 1 i j o hdannai s ten valaistusaene-telatft, joiden kaava on alla esitetty I. Saadut tuotteet voidaan käyttää terapeuttisina aineina erityisesti keskusheraoston lääkkeinä.
Keksinnön aukainon aenetelaä antaa aahdollisuuden vala!staa uusia bentshydryylisulfinyylijohdannaisia, joiden yleinen kaava on: a
CH - SO - (CH0) -H I
O7 • ζ;.ν· 63220 jossa n on kokonaisluku jonka arvo on 1, 2 tai 3 ja R on -C(=0)-NHOH, -C(*NH)- 2 ... . .
NHOH, 2- β -imidatsolinyyli ja haluttaessa niiden additiosuolat. Additiosuo- loilla tarkoitetaan tässä happojen ja ammoniakin muodostamia additiosuoloja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hapettamalla vetyperoksidilla suifidi, jonka kaava on 0\ CH - S - (CH.) - R (II) o7 ' jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yhdisteen II hapetus suoritetaan edullisesti etikkahapossa väkevällä vetyperoksidilla, (ts. vetyperoksidi-vesiliuoksella jonka väkevyys on vähintään 33 paino-% vetyperoksidia = 110 1 0^/1 ^0. Tässä hapetuksessa pitää välttää vastaavan sulfoksidijohdannaisen suurempien määrien muodostamista. Käytännössä, jos toimitaan 100°C:ssa yhden tunnin ajan, tai yli 1 tunti, vetyperoksidilla, jonka väkevyys on 110-124 1 O2/I ^0, ei käytännöllisesti ottaen saada kuin kyseistä sulfonyylijohdannaista; jottei saataisi muuta kuin sulfinyylijohdannaista, toimitaan lämpötilassa, joka on alempi tai yhtä suuri kuin 50°C (yhden tunnin ajan tai kauemmin). Koska reaktio on eksoterminen, sekoittamalla yksinkertaisesti lähtöaineet keskenään etikkahapossa, lämpötila nousee ilman lisä-lämmitystä arvoon 37-45°C.
Edellä esitetty menetelmä voidaan korvata vastaavalla menetelmällä, jossa aluksi muodostetaan kaavan IV mukainen bentshydryylisulfinyylijohdannainen, jossa R1 on typpeä sisältävän ryhmän R esiaste (alempi alkoksikarbonyyliryhmä), ja sitten R ryhmä liitetään molekyyliin seuraavan mekanismin mukaan: H2°2 (C H )CHS-(CH ) -r -> (C,H ) CHS0-(CH ) -R’ 652 2n r G 5 2 2 n m iv (C,H,)0CHSO-(CH0) R 6 5 2 2 n jossa sovelletaan tunnettuja reaktioita.
63220
Esimerkissä 1 b nähdään erikoisesti toiminnat, jotka liittyvät kyseiseen mekanismiin valmistettaessa edellä mainittuja yhdisteitä teollisessa mittakaavassa.
Seuraavista esimerkeistä huomataan että voidaan käyttää suunnilleen stökio-metriset määrät vetyperoksidia ja rikkiä sisältävää yhdistettä II. Nämä esimerkit valaisevat lisäksi kuinka rikkiä sisältävät, lähtöaineina käytetyt yhdisteet Il saadaan, ja kuinka saadaan additiosuolat lähtien emäksistä, joiden kaava on I (esimerkiksi vapaan emäksen reagoidessa mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa). Hapoista, jotka voidaan käyttää, mainittakoon erikoisesti suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, muurahaishappo, maleiinihappo, fumaarihappo, oksaalihappo, askorbiinihappo, sitruunahappo, etikkahappo, metaani-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo) maitohappo, meripihkahappo^bentsoehappo, salisyylihappo, asetyylisalisyylihappo, viinihappo, glutamiinihappo ja aspara-giinihappo.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä additiosuolaa.
Seuraavassa taulukossa I on esitetty joitakin keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä.
TAULUKKO I
(C H ) CH-SO-(CH-) -R 6 5 2 2 n
Esimerkki . Koodi no: . n R . Sulamispiste, C
1 CRL 40028 1 C(-0)NH0H 159-160 2(a) CRL 40048 1 C(=NH)NH0H 150 (hajoaa) 3(a) CRL 40066 2 2-/^ ^-imidatsolinyyli 162-164 A CRL 40260 2 C(*-0)NH0H 159-160 5(a) CRL 40261 2 C(=NH)NH0H 164-166 6(a) CRL 40277 3 C(-NH)NH0H 200-204 (hajoaa) 7 CRL 40278 3 C(-0)NH0H 143
Huom: (a) hydrokloridi_____ 4 63220
Keksinnön mukaiset edut ja ominaisuudet ilmenevät parhaiten val-mistusesimerkeistä. Sulamispisteet on määritetty Köhler'in menetelmällä.
Es imerkki 1
Bentshydryylisulfinyyli-asetohydroksaamihappo (C6H5)2CH-SO-CH2-C^" ^'''ΝΗΟΗ
Koodi no: CRL 40028 a) Difenyylimetaani-tioli
Kolmikaulaiseen 500 ml pulloon, jossa on keskellä mekaaninen sekoitin, mitta-astia ja jäähdytin sivukauloissa, lisätään 15,2 moolia/ tioureaa ja 150 ml ionivaihdettua vettä.
Reaktioseoksen lämpötila nostetaan 50°C:seen, sitten jatkaen lämmitystä, lisätään kerralla 49,4 g (0,2 moolia) bromi-difenyylimetaania.
Reaktioseosta keitetään 5 min palautusjäähdyttäen ja sitten kirkkaaksi muuttunut liuos jäähdytetään 20°C:seen, minkä jälkeen lisätään tipottain, pitäen lämpötila muuttumattomana, 200 ml 2,5 N Na0H:ta.
Lämpötila pidetään uudestaan vakiona keittämällä palautusjäähdyttäen 30 min., minkä jälkeen kun huoneen lämpötila (15 - 25°C) on saavutettu, vesi-liuos tehdään happameksi 45 ml:11a väkevää suolahappoa. Supernatantti öljy uutetaan 250 ml:11a dietyylieetteriä ja orgaaninen faasi pestään 4 x 80 ml:11a vettä sekä kuivataan magnesiumsulfaatilla. Täten saadaan 39 g raakaa difenyyli-metaanitiolia .
Saanto * 97,5%.
b) Bentshydryylitioetikkahappo 250 ml kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla ja palautus-jäähdy tt imellä, lisätään ensin 10 g (0,05 moolia) difenyylimetaanitiolia ja sitten 2 g (0,05 moolia) NaOH liuotettuna 60 ml:aan ionivaihdettua vettä. Annetaan reagoida keskenään 10 min sekoittaen, minkä jälkeen kerralla lisätään liuos, jossa on 7 g (0,075 moolia) kloorietikkahappoa, 3 g (0,075 moolia)
NaOH paloja sekä 60 ml ionivaihdettua vettä.
5 63220
Annetaan jäähtyä 50°C:seen 15 min aikana, vesiliuos pestään 50 ml:lla eetteriä, minkä jälkeen dekantoinnin jälkeen tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Tällöin saadaan suodatuksen jälkeen 10,2 g bentshydryylitιοί ikkahappoa, sp. 129 - 130°C. Saanto “79% .
c) Bentshydryylitioetyyliasetaatti
Kuumennetaan refluksoiden 7 h seuraavaa reaktioseosta: 10,2 g (0,0395 moolia) bentshydryylitioetikkahappoa 100 ml vedetöntä etanolia 2 ml rikkihappoa
Kun kuumennus on lopetettu, etanoli haihdutetaan pois alipaineessa; öljypitoinen jäännös uutetaan 100 ml:aan etyylieetteriä, sitten orgaaninen liuos pestään vedellä sekä natriumkarbonaattivesiliuoksella ja lopuksi vedellä kunnes pesuliuokset ovat neutraalit. Kun tuote on kuivattu natriumsulfaatilla liuotin haihdutetaan pois. Tällöin saadaan 10,5 g bentshydryylitioetyyliase-taattia. Saanto = 93%.
d) Bentshydryyli-tio-asetohydroksaamihappo Valmistetaan seuraavat kolme liuosta: 1- bentshydryylitioetyyliasetaatti 10,8 g (0,0378 moolia) -metanoli 40 ml 2- hydroksylamiinikloorihydraatti 5,25 g (0,0756 moolia) -metanoli 40 ml 3- kaliumpaloja 7,5 g (0,0134 moolia) -metanoli 40 ml
Liuoksia kuumennetetaan tarvittaessa niiden kirkastamiseksi kun sitten lämpötila on laskenut alle 40°C, metanolinen kaliumliuos kaadetaan hydroksyyli-amiinihydrokloridin alkoholi-liuokseen. Lämpötilassa noin 5 - 10°C lisätään bentshydryylitioetyyliasetaattiliuos. 10 min reaktioajan jälkeen natriumkloridi suodatetaan pois ja saatua kirkasta liuosta pidetään noin 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutetaan tämän jälkeen pois alipaineessa, saatu öljypitoinen jäännös uutetaan 100 ml:aan vettä ja vesipitoinen liuos tehdään happameksi 3 N suolahapolla. Kiteytynyt hydroksaamihappo -suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 9,1 g tuotetta. Saanto “ 87,5%.
Sp. 118 - 120°C.
63220 e) CRL 40028 10,4 g (0,038 moolia) bentshydryylitioasetohydroksaamihappoa hapetetaan 40°C:ssa kahden tunnin ajan 3,8 ml:lla (0,038 moolia) vetyperoksidia (33 paino-%) 100 ml:ssa etikkahappoa.
Kun hapetus on tapahtunut, etikkahappo haihdutetaan pois alipaineessa ja jäännösöljy uutetaan 60 ml:aan etyyliasetaattia. Kiteytynyt tuote suodatetaan talteen ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti-isopropanoli-seoksesta (3:2 tilavuusosia).
Tällöin saadaan 8 g CRL 40028. Sp. 159 - 160°C.
Saanto = 73%. Vesiliukoisuus <1 g/1.
Esmerkki Ib
Esimerkki 1 b koskee esimerkin 1 kohteena olevan bentshydryylisulfinyyli-asetohydroksaamihapon valmistusta teollisessa mittakaavassa.
a) Bentshydryylitioetikkahapon synteesi 20 l:n reaktoriin pannaan 1,003 kg tioureaa 5,72 l:ssa 48-%:ista bromi-vetyhappoa ja 0,880 1 vettä. Lämmitetään 60°C:seen ja lisätään 2,024 kg bentshyd-rolia. Lämpötila nostetaan 95°C:seen ja annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan eli 15 - 25°C:seen. Kiteet suodatetaan talteen ja pestään vedellä. Lietetään uudestaan 5,5 litraan vettä ja reaktoriin lisätään 3,5 litraan natronlipeää (d = 1,33). Lämmitetään 70°C:seen ja 1144 g kloorietikkahappoa liuotettuna 2,2 litraan vettä annetaan valua hitaasti reaktoriin. Pidetään yllä refluksointi 30 min kloorietikkahapon lisäyksen jälkeen. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan (tällöin saadaan bentshydryylitioetikkahappoa, jota ei eroteta).
b) Bentshydryylisulfinyylietikkahapon synteesi
Edelliseen reaktioseokseen kaadetaan 3 h aikana 30°C:ssa 1,43 litraa 130 1 02( 1 H2O) vetyperoksidia. Seos kaadetaan 22 litraan vettä, liukenematon osa suodatetaan pois, tehdään happameksi suolahapolla (d = 1,18). Suodatetaan, pestään veteen Imettämällä ja kuivataan. Kerätään vain talteen bentshydryylisul-f inyylietikkahappo.
c) Bentshydryylimetyyliasetaatin synteesi
Edellä saatu happo lisätään 20 1 reaktoriin 6 1 kanssa vettä. Lisätään 1.1 1 natronlipeää ( d 1,33) ja 1,848 kg natriumbikarbonaattia. Lisätään 2.1 1 dimetyylisulfaattia. Yhden tunnin kuluttua aloitetaan kiteytys. Suodatetaan, kuivataan, pestään. Kerätään talteen bentshydryylimetyyliasetaatti.
.63220 d) Bentshyöryylisulflnyyliasetohydroksaanlhapon synteesi (CBl· 40028) 20 1 reaktoriin lisätään: 8,3 1 vettä 3»3 1 natronlipeää ( d. - 1,33) Ja 1,329 kg hydroksyyliamiinikloorihydraattia Tämän jälkeen lisätään edellä saatu esteri ja sekoitetaan 4 tuntia.
Tämä liuos kaadetaan seokseen jossa on 17 1 vettä 3 1 suolahappoa ( d. - 1,18) ja 4 1 metyleenikloridia ja sekoitetaan. Kiteet suodatetaan talteen sekä lietetään 9 litraan vettä, sitten 3 litraan metyleenikloridia. Kiteen kuivataan vakuumikaapissa 30°Ctssa vakiopalnoisiksi. Tuote uudelleenkiteytetään kloroformista. Saadaan puhdasta bentshydryylisulfinyyliasetohydroksaamihappoa kokona!ssaannolla 33 $·
Sp. - 158 - 160°C.
Esimerkki 2
Bentshydryyllsulflnyyliasetamldoksllmlkloorihvdraatti (C6H5)2CH-SO-CH2-C(-HH)!!HOH, HC1
Koodinumero CBL 40048 a) Bentshvdryy11tloasetonitrllli 250 ml kolviin jossa on magneettisekoitua, lisätään 20 g (0,1 moolia) difenyylimetaanitiolia, 50 ml vedetöntä etanolia ja 100 ml (0,1 moolia) 1 H lipeäliuosta.
15 min reaktloajan jälkeen huoneenlämpötilassa, lisätään tipoittaln 6,91 ml (0,11 moolia) kloorlasetonitriiliä ja annetaan reagoida 30 min.
Kun reaktio on päättynyt, etanoli haihdutetaan pois alipaineessa, minkä jälkeen veteen liukenematon nitriili uutetaan 150 mltila etyyliasetaattia! orgaaninen faasi pestään 3 kertaa 50 mltila vettä ja kuivataan magnesium» sulfaatilla. Kun liuotin on haihdutettu pois, jäännösöljy, joka uutetaan mahdollisimman pieneen määrään isopropanolia, antaa 13,3 g bentshydryylitioasetonitriiliä. Sp. * 77 - 78°C. Saanto 55,6%.
b) Bentayylltloase+^t^wiiMihvdroklorldi 250 ml kolviin jossa on magneettisekoitin ja jäähdytin, lisätään 11 g (0,11 moolia) kaliumbikarbonaattia, 7,65 g (0,11 moolia) hydroksyyliamlini-hydrokloridia ja 50 ml ronivaihdettua vettä.
Kun kuplinta joka johtuu COgin kehittymistä on loppunut, lisätään kerralla 13»3 g (0,0556 moolia) bentshydryylitioasetonitriiliä liuotettuna 200 ml butanoliin, minkä jälkeen reaktioseoksen lämpötila nostetaan vesi-butanoliaseotroopin refluksointilämpötilaan,jossa pidetään 3 tuntia. Kun 8 63220 reaktio on loppunut, liuottimet haihdutetaan pois alipaineessa ja jäännös- öljy uutetaan 150 ml;aan etyyliasetaattia ja pestään kaksi kertaa 50 ml:11a ▼että, ninkä jälkeen orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla.
MgSO^in poissuodatuksen jälkeen amidoksiimihydrokloridi seostetaan lisäämällä eetterihydrokloridia. Tällöin saadaan 15,3 g bentshydryylitioasetamidoksiimia, jonka ammoniakilla vapautettu emäs sulaa 112°C:ssa. Saanto * 89%.
o) CM. 40048 15,4 g (0,05 moolia) bentshydryylitioasetamidoksiimia hapetetaan 45°Csssa 1 tunnin aikana 5 ml 111a (0,05 moolia) 5? paino-kiista vetyperoksidia 120 mltssa puhdasta etikkahappoa. Kun hapetus on tapahtunut, etikkahappo haihdutetaan pois alipaineessa ja jäänmösöljy uutetaan 300 altaan jonivaih-dettua vettä sekä tehdään emäksiseksi ammoniakilla sen jälkeen kun vesiliuos on suodatettu aktiivihiilen läpi. Kiteytynyt amldoksiimieaäs/ joka sulaa 143°CtS8a suodatetaan, kuivataan ja uutetaan 100 altaan asetonia, hydro-kloridi säestetään lisäämällä eetterihydrokloridia, jolloin saadaan 11,5 g CRL 4ΟΟ48,joka hajoaa 150°Ctssa. Saanto - 71 k· Epäorgaanisen kloorin analyysi (Volhard)t
Laskettu! 10,92 k Saatu: 11,17 k liukoisuus veteeni 100 g/l.
Esimerkki 3 2-(2-bentehydryyll8ulflpyyllstyyll)-A2-imldatsolllnlh3rdroklorldl f\ /-! \W XH-SO-CH.-CH,,-f > HC1 (y ^
Koodinumero CRL 40066 a) Bentshydryylltionrouloniiminoetrfi *«^*71** hyd-rnviorldi Lisätään kylmässä 9*2 ml (0,2 moolia) 3-hlooripropionitrilliä liuokseen (sekoittaen) jossa on 20 g (0,1 moolia) bentshydryylitiolia 79 ulissa etanolia ja 110 ml 1 N NaOHtta. Sekoitetaan 1 h 30°Ctssa, uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja suodatetaan. Suodokseen lisätään 10 ml etanolia ja kyllästetään kuivalla HC1 kaasulla, jätetään seisomaan 48 tuntia. Lisätään 100 ml eetteriä ja kuivataan/jolloin saadaan 23 g tuotetta. Sp. · 70 - 75°C.
2 9 63220 b) 2-(2-bentshydryylitioetyyli)-^ -iroidatsoliinihydrokloridi
Kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden liuos, jossa on 15,5 g (0,046 moolia) edellä mainittua iminoesterin hydrokloridia ja 3,5 ml etyleenidiamiinia 100 ml:ssa etanolia. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa, uutetaan veteen, jossa on 1-2 tippaa väkevää HC1, ja uutetaan eetteriin. Emäs saostetaan väkevällä Na0H:lla, kuivataan ja pestään vedellä. Saadaan 11 g tuotetta. Saanto = 81%.
Sp. 102 - 103°C.
e) CRL 40066
Hapetetaan 50°C:ssa yhden tunnin aikana 11,6 g (0,035 moolia) 2—(2— 2 bentshydryylitioetyyli)~A -imidatsoliinihydrokloridia liuoksessa, joka sisältää 35 ml etikkahappoa ja 3,5 ml 33-paino-%:ista vetyperoksidia. Haihdutetaan kuiviin alipaineessa, uutetaan asetoniin ja kuivataan. Uudelleenkiteytetään isopro-panolista. Saadaan CRL 40066 kaksoissaannolla 40%. Tämä on valkoinen jauhe, joka sulaa 162 - 164°C:ssa hajoten.
Esimerkki 4 3-(bentshydryylisulfinyyli)-propiohydroksaamihappo ya (c6h5 ) 2ch-so-ch2-ch2-c^
T1H0H
Koodi no: CRL 40260 a) 3-(bentshydryylitio)-metyylipropionaatti
Valmistetaan liuos 0,1 moolista natriumbentshydryylitiolaattia vahvasti alkalisessa olosuhteissa (valmistettu kuten esimerkissä 4a on esitetty). Tähän liuokseen lisätään 60°C:ssa liuos, jossa on 0,15 moolia natrium-3-klooripropio-naattia /saatu liuottamalla veteen 0,15 moolia (16,3 g) 3-klooripropionihappoa ja 0,075 moolia (7,6 g) Na2C0^7. Lämpötila nostetaan 10 63220 kiehumispisteeseen, refluksoidaan noin i tunnin ajan, jäähdytetään, suodatetaan aktiivihiilen läpi, tehdään happameksi väkevällä HCl:llä, sekä saostetaan näin 16,0 g 3-(bentshydryylitio)-propionihappoa. Sp. 88 - 90°C.
Saanto klooridifenyylimetaaniin nähden = 59%.
Vastaava metyyliesteri valmistetaan tämän jälkeen liuottamalla 16 g (0,059 moolia) edellä mainittua happoa 40 mlraan 1,2-dikloorietaania, johon on lisätty 10 ml etanolia ja 0,1 ml väkevää H^SO^. Seos saatetaan refluksoimaan noin 5 tunnin ajan, jäähdyttäen, dekantoidaan, vesifaasi erotetaan, pestään orgaaninen faasi kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, ja sitten vedellä kunnes pesuliuosten pH on neutraali. MgS0^,:llä kuivauksen ja liuottimen poishaih-dutuksen jälkeen saadaan 15,7 g (0,055 moolia) esteriä (keltainen kirkas öljy). Saanto happoon nähden 93%, klooridifenyylimetaaniin nähden 55%.
b) 3-(t)entshydryylitio)-propiohydroksaamihappo
Lisätään 0,055 moolia (15,7 g) edellä mainittua esteriä liuotettuna 50 ml: aan metanolia liuokseen, jossa on 0,15 moolia hydroksyyliamiiniemästä /saatu neutraloimalla 0,15 moolia (10,4 g) hydroksyyliamiinihydrokloridia 0,15 moolilla natriummetylaattia7· Jätetään seos huoneen lämpötilaan (15-25°C) 48 tunnin ajaksi, natriumkloridi suodatetaan pois, metanoli haihdutetaan pois, otetaan veteen emäksisissä olosuhteissa, suodatetaan aktiivihiilen läpi, tehdään happameksi väkevällä HClillä, jolloin saadaan haluttu hydroksaamihappo (8,3 g). Se kiteytetään uudelleen bentseenistä ja erotetaan 7,6 g puhdasta hydroksaamihappoa.
Sp. 106 - 108°C. Saanto esteriin nähden: 48%.
c) CRL 40260 0,0264 moolia (7,6 g) edellä saatua hydroksaamihappoa liuoksena 27 ml:ssa vedetöntä CH^-COOH, saatetaan reagoimaan 2,4 ml:n kanssa paino-%:ista · Annetaan olla li tuntia 40 - 45°C:ssa, etikkahappo haihdutetaan pois, otetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia; CRL 40260 kiteytyy. Se kiteytetään uudelleen isopro-panolista ja kerätään näin talteen 7,1 g. Sp. = 159 - 160°C. Hapetuksen saanto 88%, kokonaissaanto 23,5%.
Esimerkki 5 3-(bentshydryylisulfinyyli)-propioniamidoksiimihydrokloridi
Koodi n: CRL 40261 a) 3-(bentshydryylitio)-propionitriili
Valmistetaan liuos 0,1 moolista natriumbentshydryylitiolaattia (kts. esimerkki 4a), johon lisätään 60 - 70°C:ssa 9 ml (0,115 moolia (0-klooripropio-nitriiliä. Lämmitetään tämän jälkeen puoli tuntia refluksoiden, jäähdytetään, öljy uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan. Liuottimen poishaihdutuksen jälkeen·;kerätään talteen 24,5 g nitriiliä (vihreä kirkas öljy). Saanto: 97%.
" 63220 b) 3-(bentshydryylitio)-propioniamidok3iimihydrokloridi
Liuotetaan 24,5 edellä mainittua nitriiliä noin 100 ml:aan 1-butanolia. Edellä mainittuun liuokseen lisätään liuos, jossa on 0,95 moolia hydroksyyli-amiiniemästä 50 ml:ssa vettä /saatu neutraloimalla 17,4 g hydroksyyliamiinihydro-kloridia 21 g:11a natriumbikarbonaatti^/. Seos lämmitetään butanoli - vesiaseo-troopin (2:1) refluksointiin ylläpitämällä voimakasta sekoitusta vähintään 4 tunnin ajan. Jäähdytetään, butanoli haihdutetaan pois, uutetaan vedellä neutraalissa olosuhteissa, jolloin 3-(bentshydryylitio)-propioniamidoksiimi saostuu. Kerätään näin talteen 19,1 g emästä (valkoinen jauhe, joka liukenee alkoholeihin, sp. = 106 - 108°C). Vastaava hydrokloridi valmistetaan lisäämällä HCl:ää emäksen vesisuspensioon kunnes pH on happamen puolella; hydrokloridi, joka liukenee kuumassa, kiteytyy jäähdyttämällä hapanta liuosta, jolloin saadaan 18,4 g 3-(bents-hydryylitio)-propioniamidoksiimihydrokloridia. Sp. = 186 - 188°C. Kokonaissaanto 57%.
c) CRL 40261 18,4 g (0,057 moolia) edellä mainittua hydrokloridia liuoksena 60 ml:ssa CH^-COOH saatetaan reagoimaan 5,2 ml:n kanssa ^0^, 124 1 O2/I ^0, 40 - 45°C: ssa 1i tunnin aikana. Haihdutetaan pois etikkahappo, uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin CRL 40261 kiteytyy. Uudelleenkiteytetään vedestä ja erotetaan 17,3 g tuotetta. Sp. = 164 - 166°C. Kokonaissaanto: 51%.
Esimerkki 6 4-(bents hydryy1isuif inyyli)-butyramidoks i imi-hydroklorid i Koodi no: CRL 40277
Toimien kuten esimerkissä 5 on esitetty saadaan vuoronperään: - 4-(bentshydryylitio)-butyronitriiliä, joka on kirkas öljy, - 4-(bentshydryylitio)-butyramidoksiimia (sp. = 78 - 80°C); tämän hydrokloridi (sp. = 132 - 133°C) ja - CRL 40277. Sp. = 200 - 204°C (hajoten).
Esimerkki 7 4-(bentshydryylisulfinyyli)-butyrohydroksaamihappo Koodi no: CRL 40278
Toimien kuten esimerkissä 4 on esitetty, saadaan vuoronperään: - 4-(bentshydryylitio)-voihappo (Sp. * 91- 91°C) - 4-(bentshydryylitio)-etyylibutyraatti (öljymäinen) - 4-(bentshydryylitio)-butyrohydroksaamihappo (Sp. 110°C) ja - CRL 40278. Sp. => 143°C.
12 63220
Alla on yhdistetty tulokset suoritetuista farmakologisista kokeista. Nämä kokeet osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon.
A- CRL 40028»11a suoritetut kokeet (esimerkki l)
Myrkyllisyys DLCrt oraaliarvo rotilla on noin 1950 mg/kg. Vatsaontelonsisäisesti 50 rotilla ei ole havaittu yhtään kuolemaan johtanutta tapausta kun annokset olivat 256 mg/kg, 512 mg/kg ja 1024 mg/kg| DL^q arvo vatsaontelonsisäisesti rotilla, näyttää olevan pienempi tai yhtä suuri kuin 2046 mg/kg.
Se tosiasia että DLcrt arvo oraaliarvona on samaa suuruusluokkaa kuin 50 DLcr, arvo vatsaontelonsisäisesti tukee olettamuksen että tuote läpäisee 50 helposti suoliseinämän kun vielä otetaan huomioon että kaikissa annoksissa on todettu vaikutuksena että eläin kiihoittuu.
Keskinäinen vaikutus apomorfiinin kanssa
Kuuden rotan ryhmät saivat CRL 40028:aa, 30 minuuttia 0,5 mg/kg apomorfiinin ihonalaisen ruiskeen kanssa. Havaittiin ettei CRL 40028:11a ollut mitään vaikutusta apomorfiinin aiheuttamaan tyypilliseen vaikutukseen. Taulukon II mukaiset tulokset tässä on esitetty taulukko Ulissa
Taulukko III
Kuljettuja uomia + vertailu v v-lh+elu» 30 minuutissa ryhmästä * vaihtelua
Vertailuryhmä 200 100 CRL 40028 64 mg/kg-30 311 155 + 55 CRL 40028 64 mg/kg - 1 h 424 212 +112 CRL 40028 64 mg/kg - 2 h 376 188 + 88 CRL 40028 64 mg/kg - 4 h 234 117 +17
Taulukon III tarkastelusta selviää että CRL 40028 aiheuttaa liikkumisen vilkastumista alle 30 min. kuluttua, joka saavuttaa maksimin tunnin kuluttua ja joka häviää 4*ssä tunnissa.
13 63220
Vaikutu8 liikuntakykyyn 1. Spontaani liikkuminen CRL 4002Θ, 16 mg/kg annoksista lähtien nostaa eläinten liikkumisvilk-kautta. Kun tämä vaikutus on tyypillinen CRL 40028:lie, on yritetty täsmentää sen kinetiikka. 12 rotan ryhmät eri annoksia kohti, 24>n rotan vertailuryhmä, saivat eri aikoina CRL 40028:aa annoksen ollessa 64 mg/kg sitkeää liuosta taulukon II kaavion mukaan mitä koskee sitkeän liuoksen ja tuotteen syöttötapaa.
2. Jäännöslllkkuvuus CRL 40028:n kiihoittava vaikutus tulee sitä paremmin näkyviin mitä spontaani liikkuvuus alenee kun totutaan annostukseen.
3. Liikkumiskyvyn palautuminen hapenpuutteesta johtuvan agnessian jälkeen__
Hapenpuutestllan jälkeen rotat jotka saivat CRL 40028:aa, annosten ollessa 312, 128 ja 32 mg/kg osoittivat liikunta-aktiviteettia joka oli selvästi suurempi kuin vertailuryhmällä.
Tässä alla esitetyistä tuloksista selviää että CRL 40028:11a on kii-hoittavia psykofarmakologisia vaikutuksia eläimissä: - kiihoitus ja liikaherkkyys - liikalilkkuminen
Jotta voitaisiin täsmentää jos CRL 40028 muistuttaa tai ei amfetamiini tyyppi siä aineita tai psykostimulantteja, vertailevat kokeet suoritettiin amfetamiinilla ja kofeiinilla ja tulokset esitetään taulukossa IV.
14 63220
Taulukko IT
^ CRL· 40028 Amfetamiini Kofeiini
Kiihoitus ' + 4~f__++
Reaktiokyky__ii-- “s**11* | **<, 3__
Stereotypia (käyttäytyminen) 0 + t
λ -μ X
Apoaorfllnln vaikutuksen tehostu b______
Amfetamiinivaikutuksen tehostus 0__I
Antl-reserpilni (lämpötila) ± + + " (ptosis)- _o__+__0
Anti-oTtsotermöriini (lämpöt.T^ + -(- + " (vapina) + +0 _”_(perif^er^- 0 _+__0
Heljä levyä (quatre plaques) _£7____/* Sähköehokkikourlstukset ^ __7j__
Spontaani liikkuvuus_’__^__^_ Jäännöslilkkuvuus__Φ ___$ ^
Liikkumiskyvyn palautuminen . , . 4 , .4 hapenpuutteen Jälkeen___f +*+____(a)/
Ryhmän myrkyllisyys t +0
Huom.* (a) kuolleisuus
Yhteisvaikutus amfetamiinin kanssa
Amfetamiini (2 mg/kg I.P.) annetaan ruiskeena 30 min· sen jälkeen kun CRL 40028 annetaan (6 rottaa/annosta kohti). CRL 40028 ei kokonaisuutta ajatellen muuta amfetamiinin aiheuttamaa stereotyyppikäyttäytymistä rotissa} se ei tehosta amfetamiinin vaikutusta*
Yhteisvaikutus resernlinin 6 rotan ryhmät saivat vatsan sisäisen ruiskeen reaerpiiniä (2,3 mg/kg) 4 tuntia ennenkuin CRL 40028 annettiin.
1. Vaikutus lämpötilaan
Annoksen ollessa 236 ja 64 mg/kg CRL 40028 vastustaa osittain reserpii-nin lämpötilaa vastaavaa vaikutusta.
2. Vaikutus ntosikseen CRL 40028 el vaikuta reserpiinin aiheuttamaan rilppuluomen kohentamiseen.
15 63220
Yhteisvaikutus okso tremor Unin kanssa
Rotat (6 kpl. annosta kohti) saivat vatsasisäisen ruiskeen 0,5 ®g/kg I.P. oksotremorliniä 5° min. sen jälkeen kun CRL 40028 oli annettu.
1. Vaikutu8 lämpötilaan CRL 4002Θ vastustaa lievästi määrättyinä annoksina (256, 16 ja 4 ηβ/kg muttei 64 mg/kg) oksotremoriinin aiheuttamaa lämpötilaa alentavaa vaikutusta.
2. Vaikutus vapinaan CRL 40028 vähentää kohtalaisesti, kaikissa annoksissa, oksatramoriinin aiheuttamaa vapinaa.
3. Vaikutus kolllnlergeettlslin äärlhermoston vaikutuksiin CRL 40028 ei vaikuta sylkeenmuodootuksen nousuun, eikä kyynelvuotoon, eikä ulostamiseen jota aikaansaa oksotremoriini.
Vaikutus neljän levyn kokeeseen, koneistuksiin .1a sähkö show Un
Koe suoritettiin 20 rotan ryhmillä, 30 min. sen jälkeen kun oli annettu CRL 40028.
CRL 40028 aikaansaa suurissa annoksissa (254 ja 64 mg/kg) ei sallittujen liikesarjojen suorituksia. Pieninä annoksina (4,1 mg/kg) se näyttää aiheuttavan lievän vähennyksen ei sallittujen liikesarjojen suorituksissa. Missään annoksessa CRL 40028 ei aiheuta mitään suurempaa liikuntakyvyn muutosta. Sillä on vain suurissa annoksissa (256 mg/kg) hyvin lievä antagonis-mivaikutus mitä tulee sähköshokin kouristusvaikutuksiin.
63220 ° «o n m a> m SP P 2 3
4. CO CD CD CD
«P -P -P -P «P
^3 «P -P -P P P
*H *H *H *H P
0 a e a a a o o o o o ftp- ft ft ft ft ft ft ft ft a) a) a) aJ a)
MM WWW
2 n to a m I o o o o P 3 3 3
•Η *H *H *H CO
iH rH ·—4 rH ^ :rt :cö :«β ·<Λ ° φ φ φ φ Ί Μ Μ Λ X , +» -Ρ -ρ ·ρ Η •Η Ή -Η -Η ft
Ui Ui CO CO
m n 03 co •C o o o o 3 3 3 3
*“· -rl -H -H -H
1 r-l rH iH «> rH
Μβ :«β :d § :aJ
0) (D 0) ^ O)
Ai M Ai ^ Ai
P -P -P _} -P
H *H *H Di *H
CO CO CO CJ CO
M
M CD CO CO CO
. O O O O
-£ p p p p
O _, *H «H *H *H
M , »H »H cv-v r-i r-f
Ai ' S
3 :oJ trt O :<β :ed rH Φ ω o Φ ω 3 AI Ai o· Ai Ai a) -p -p -p -p EH ·Η ·Η ι-J ·Η ·Η co m « ui m __o____ 00 CO CO 03 0 o o o 3 3 3 3
•H -H -H -H
JZ «H rH rH r—I
00 <)· :n) cm :cd sei :ni I 0) o <u 0> 03
AI O M M AI
-P -t -P -P -P
•H , ·Η *H Ή
CO J-J CO CO CO
ou ___o_______ :cd § >* «Ί r-* ^ s
—I 00 CO 00 CO
[J CMOO rl CO N 6(1 r I tfl m o .v. o o o * O O "o o " - o -·-
Tj <tt>0 <t <-·0 <f£P -J-op
g E E E E
i® t-J t-J r-i p· öJ 'J Di -* Di <t Oi <t (J vO__CJ <Q_ (_) Cp_ u Cp 63220 17 Näistä vertailevista kokeista selviää eroavuus amfetamiineista siinä että! - stereotypiakäyttäytyminen puuttuu - apomorfiinin ja amfetamiinin vaikutusten tehostaminen puuttuu - antagoniemivaikutus reserpiiniin nähden puuttuu selvästi - osittainen määrätty myrkyllisyys rottiin puuttuu
On näinollen kysymys psykostimulantista joka muistuttaa enemmän kofeiinia vaikkakin määrättyjä eroavuuksia ons - apomorfiinin vaikutuksen tehostaminen puuttuu - reserpiinin lämpötilaa nostava vaikutuksen antagoniemivaikutus puuttuu selvästi - sähköshokin ja hapenpuutteen vaikutusten tehostaminen puuttuu.
B. Kokeet muilla tuotteilla 1°) CRL 4004Θ (esimerkki 2) vaikuttaa keskushermostoon. Sillä on antagonistinen vaikutus oksotremoriiniin nähden· ovonomustuaisuutta ei esiinny. Se tehostaa amfetamiinin aiheuttaman stereotyyppikäyttäytymisen ja aiheuttaa yliherkkyyttä kosketukseen rotilla.
2°) CRL 40066:11a (esimerkki 3) on, sen lisäksi että se vaikuttaa keskushermostoon, antiödeeminen vaikutus ödeemitestissä.
3°) CRL 40260 (esimerkki 4) on lievästi myrkyllinen aine (sen DLq on yli 1024 mg/kg hiiressä vatsaontelonsisäisesti annettuna); se aiheuttaa eläimelle, psykotrooppialueella: - rauhoittava vaikutus sekä liikkumisen väheneminen hiirillä ja rotilla, - spontaanin liikkumisen väheneminen hiirellä, ja - yliherkkyyttä hiiressä ja rotassa.
4°) CRL 40261:llä (esimerkki 5) on psykofarmakologisina vaikutuksina: - amfetamiinin aiheuttamien stereotypiakäyttäytymiskestojen pidentäminen rotilla, - reserpiinin aiheuttaman hypotermian tehostus (ilman että reserpiinin aiheuttama riippuluomi muuttuisi), - oksotremoniinin vaikutusten lievä muuttaminen ja - spontaanin liikkumisen tehostus hiiressä (annosten ollessa 2 mg/kg, 8 mg/kg ja 32 mg/kg).
CRL 40261:n DLq, vatsaontelonsisäisesti annettuna hiirelle, on suurempi kuin 256 mg/kg.
5 ) CRL 40277 (esimerkki 6 ) vaikuttaa keskushermostoon. Psykofarmakologiset vaikutukset ovat: - toiselta puolen, suurina annoksina seuraavat: hypotermia, liikkumisen väheneminen, reserpiinin ja oksotremoniinin aiheuttamien hypotermisten vaikutusten tehostus, sähköshokin totaalisten vaikutusten tehostus, ja is 63220 - toiselta puolen keskisuurina annoksina, pikemminkin kiihottavat vaikutukset mutta aina hyvin lievät, yliherkkyys, amfetamiinin vaikutusten tehostaminen, jäännösliikkumisen lisäämisen epävakaisuus.
Vatsaontelonsisäisesti annettuna hiirelle, DC on CRL 40277:11a suurempi kuin 512 mg/kg.
6°) CRL 40278 (esimerkki 7 ) vaikuttaa keskushermostoon. Vatsaontelonsisäisesti annettuna sen DL on suurempi kuin 1024 mg/kg.
o
Claims (2)
- . . 63220 Pat en11ivaatimus 19 Menetelmä uusien, keskushermostoon terapeuttisesti vaikuttavien bents-hydryylisulfinyylien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on ex CH-SO-(CH„) -R (I) ey .
- 2 jossa n on kokonaisluku 1, 2 tai 3 ja R on -C(=0)NH0H, -C(*NH)NH0H tai 2- Δ - imidatsolinyyli, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sulfidi, jonka kaava on a CH-S-(CH ) -R (II) cy jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan H^O^slla, tai b) yhdiste, jonka kaava on a CH-S-(CH ) -C00H (III) d hapetetaan H^O^rlla, minkä jälkeen saatu yhdiste esteröidään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 20 63220 Οχ CH-S-(CH ) -R' (IV) O7 jossa R' on alempi alkoksikarbonyyliryhmä, minkä jälkeen saatua esteriä käsitellään NH^OHrlla , ja että saatu vapaa emäs, haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. 21 Patentkrav 63220 Förfarande för framställning av nya benshydrylsylfinyler med terapeutisk verkan pa det centrala nervsystemet och med den allmänna formeln CX jC0-S0-(CH ) -R (I) / l n O7 väri n är ett heltal 1, 2 eller 3 och R är -C(=o)NHOH, -C(=NH)NHOH eller 2-Δ2-imidazolinyl, och deras syraadditionssalterf kännetecknat därav, att a) en sulfid med formeln ex CH-S-(CH ) -R (II) d väri n och R har ovan angiven betydelse, oxideras med H^C^, eller b) en förening med formeln a CH-S-(CH„) -COOH (III) d oxideras med varefter den erhällna föreningen förestras för att erhälla en förening med formeln t ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB40419/75A GB1520812A (en) | 1975-10-02 | 1975-10-02 | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
| GB4041975 | 1975-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762810A FI762810A (fi) | 1977-04-03 |
| FI63220B true FI63220B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63220C FI63220C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=10414819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762810A FI63220C (fi) | 1975-10-02 | 1976-10-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya benshydrylsulfinyler me terapeutisk verkan pao det centrala nervsystemet |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4066686A (fi) |
| JP (1) | JPS6045186B2 (fi) |
| AT (1) | AT347426B (fi) |
| AU (1) | AU511619B2 (fi) |
| BE (1) | BE846880A (fi) |
| CH (1) | CH614934A5 (fi) |
| CS (1) | CS200195B2 (fi) |
| DE (1) | DE2642511C2 (fi) |
| DK (1) | DK151009C (fi) |
| ES (1) | ES452063A1 (fi) |
| FI (1) | FI63220C (fi) |
| FR (1) | FR2326181A1 (fi) |
| GB (1) | GB1520812A (fi) |
| GE (1) | GEP19960242B (fi) |
| HU (1) | HU175109B (fi) |
| IE (1) | IE43553B1 (fi) |
| IL (1) | IL50599A (fi) |
| LU (1) | LU75909A1 (fi) |
| NL (1) | NL187629C (fi) |
| NO (1) | NO143219C (fi) |
| NZ (1) | NZ182207A (fi) |
| OA (1) | OA05444A (fi) |
| PH (1) | PH12533A (fi) |
| PL (1) | PL105506B1 (fi) |
| PT (1) | PT65648B (fi) |
| SE (1) | SE431088B (fi) |
| SU (1) | SU651693A3 (fi) |
| YU (1) | YU40464B (fi) |
| ZA (1) | ZA765830B (fi) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1106403A (en) * | 1977-04-29 | 1981-08-04 | Victor Lafon | Process for preparing (3,4-dichlorophenyl-sulphinyl)- acetamidoxime and its addition salts |
| FR2528041A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2528040A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylethylamines, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| GB8320943D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| FR2561646B1 (fr) * | 1984-03-23 | 1987-10-09 | Lafon Labor | Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2569186B1 (fr) * | 1984-08-20 | 1986-09-05 | Lafon Labor | Derives de 1-(n-(a-amino-a-methylacetyl)-aminophenyl)-2-amino-propanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE3604050A1 (de) * | 1986-02-08 | 1987-08-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2606015B1 (fr) * | 1986-08-13 | 1989-05-19 | Lafon Labor | Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique |
| JPH02162176A (ja) * | 1988-12-14 | 1990-06-21 | Sanyo Electric Co Ltd | ライトの取付装置 |
| FR2663225B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| FR2708201B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-20 | Lafon Labor | Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments. |
| US5571825A (en) * | 1995-03-31 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2 |
| YU40999A (sh) * | 1997-02-27 | 2002-06-19 | American Cyanamid Company | N-hidroksi-2-(alkil,aril ili heteroaril sulfanil,sulfinil ili sulfonil)-3-supstituisani alkil,aril ili heteroarilamidi, kao inhibitori za matrične metaloproteinaze |
| US6172057B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6670358B2 (en) * | 2000-05-16 | 2003-12-30 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
| US6492396B2 (en) * | 2000-05-16 | 2002-12-10 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
| US6875893B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Preparations of a sulfinyl acetamide |
| US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| EP1437345A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-14 | Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde | Novel method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate |
| CA2514900A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-09-10 | Alembic Limited | Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide |
| MXPA05008088A (es) * | 2003-02-24 | 2005-09-21 | Mallinckrodt Inc | Proceso mejorado para preparar benzhidril tioacetamida. |
| ITMI20031298A1 (it) * | 2003-06-26 | 2004-12-27 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i). |
| WO2005046854A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives |
| US7119214B2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
| US7314875B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-01-01 | Cephalon, Inc. | Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives |
| EP1586560A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
| US7297817B2 (en) * | 2004-04-13 | 2007-11-20 | Cephalon France | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
| US7449481B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
| AU2007272501A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of modafinil |
| WO2008077127A2 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Lavin Thomas N | Use of modafinil to treat restless leg syndrome |
| USD681056S1 (en) * | 2012-09-09 | 2013-04-30 | Apple Inc. | Electronic device |
| WO2014138518A2 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
| CN104610108B (zh) * | 2015-01-27 | 2016-03-30 | 潍坊医学院 | 一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物的合成方法 |
| WO2019094856A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
| KR102126389B1 (ko) | 2018-09-14 | 2020-06-25 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102277739B1 (ko) | 2019-12-11 | 2021-07-15 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2394597A (en) * | 1942-07-09 | 1946-02-12 | Eastman Kodak Co | Preparation of organic dhsocyanates |
| NL6406688A (fi) * | 1964-06-05 | 1965-12-06 |
-
1975
- 1975-10-02 GB GB40419/75A patent/GB1520812A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-09-13 CH CH1159776A patent/CH614934A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 DE DE2642511A patent/DE2642511C2/de not_active Expired
- 1976-09-24 PH PH18944A patent/PH12533A/en unknown
- 1976-09-27 IE IE2135/76A patent/IE43553B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-09-27 PT PT65648A patent/PT65648B/pt unknown
- 1976-09-28 FR FR7629137A patent/FR2326181A1/fr active Granted
- 1976-09-28 ZA ZA765830A patent/ZA765830B/xx unknown
- 1976-09-29 AT AT720876A patent/AT347426B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-29 DK DK437576A patent/DK151009C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-29 OA OA55945A patent/OA05444A/xx unknown
- 1976-09-30 US US05/728,054 patent/US4066686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-30 LU LU75909A patent/LU75909A1/xx unknown
- 1976-10-01 BE BE171191A patent/BE846880A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 NL NLAANVRAGE7610929,A patent/NL187629C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 NO NO763372A patent/NO143219C/no unknown
- 1976-10-01 IL IL50599A patent/IL50599A/xx unknown
- 1976-10-01 FI FI762810A patent/FI63220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 PL PL1976192811A patent/PL105506B1/pl unknown
- 1976-10-01 HU HU76LA894A patent/HU175109B/hu unknown
- 1976-10-01 NZ NZ182207A patent/NZ182207A/xx unknown
- 1976-10-01 SU SU762404903A patent/SU651693A3/ru active
- 1976-10-01 YU YU2414/76A patent/YU40464B/xx unknown
- 1976-10-01 ES ES452063A patent/ES452063A1/es not_active Expired
- 1976-10-01 CS CS766356A patent/CS200195B2/cs unknown
- 1976-10-01 SE SE7610940A patent/SE431088B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-02 JP JP51118908A patent/JPS6045186B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-09-29 AU AU18188/76A patent/AU511619B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-12-09 GE GEAP1992402A patent/GEP19960242B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya benshydrylsulfinyler me terapeutisk verkan pao det centrala nervsystemet | |
| FI62821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror | |
| IE42447B1 (en) | New sulphur-containing arylamine derivatives | |
| CH628026A5 (fr) | Derives d'acetamide et composition therapeutique contenant ces derives. | |
| IE44416B1 (en) | Substituted phenyl amidines | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| PT820438E (pt) | O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, seus sais farmaceuticamente uteis e processo para preparacao do mesmo | |
| KR20030038868A (ko) | 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및용도 | |
| US4098824A (en) | Benzhydrylsulphinyl derivatives | |
| CH616917A5 (fi) | ||
| EP0022118A1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4489095A (en) | Halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamic acids | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FI61182C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| FR2534915A1 (fr) | Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation | |
| FR2467203A1 (fr) | Derives de 1,2,4-oxadiazolin-5-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0669322B1 (fr) | Sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO2011066482A2 (en) | Chiral synthesis of isoxazolines, isoxazoline compounds, and uses thereof | |
| JPH0522704B2 (fi) | ||
| LU84473A1 (fr) | Derives benzylideniques,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FI60863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| KR800000144B1 (ko) | 벤즈 히드릴 술피닐 유도체의 제조방법 | |
| US3883548A (en) | 3-Arylthioalkyl-4-optionally substituted sydnones | |
| US3377245A (en) | Methods and compositions for treating hypertension | |
| IE54987B1 (en) | Benzhydrylsulfinylethylamine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: LABORATOIRE L. LAFON |