LU84473A1

LU84473A1 - Derives benzylideniques,leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: LU84473A1
Application number: LU84473A
Authority: LU
Inventors: Jean-Pierre Kaplan
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1981-11-18
Filing date: 1982-11-17
Publication date: 1984-06-13
Also published as: NL8204462A; DE3242442A1; IT8224306A0; PT75868B; BE895042A; NO823824L; PT75868A; AU9064582A; ES8308306A1; ES517428A0; FI823925L; GB2111051B; DK511782A; CA1204773A; FI823925A0; IT1153062B; HU187429B; IT8224306A1; SE8206548D0; SE8206548L

Description

4 à

La présente invention a pour objet des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I) ? ' CH-

I OH

? '·'· · x^üC

(j=N-(CH2)n-COR (I) dans laquelle x_ j '3 n est un nombre entier allant de 1 à 12, ji . R représente un radical NH2, OH, OM (M=mêtal alcalin ou alca- 5 linoterreux) X ,· X2 et X^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'au-tre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical ' mëthoxyou un radical (C1-4) alkyle droit ou ramifié.

Les composés préférés de l'invention sont ceux gui répondent 1 '1 la formule __ ‘ F-3 Π X£^^TC»H-(CH2) -COR (I bis) λ2 ; dans laquelle les substituants ont les significations données ci-dessus, et plus particulièrement les composés dans lesquels ; X^ est un atome de chlore ou le radical méthyle, X2 est un atome de chlore, le radical méthyle, éthyle, iso-propyle ou butyle, ou le radical mëthoxy ; et ‘ X- est un atome d'hydrogène.

ii *' * l 2 »

Parmi ces composés, les composés de choix sont ceux dans lesquels n est égal 3, R a la signification donnée ci-dessus, est un atome de chlore ou le radical CH^ X2 est un atome de chlore ou le radical CH^ et X^ est un atome d'hydrogène.

iîtiJon 1 ' inventa on, on peut préparer J es composés de 3 ' J nv«_-i;-Lion de 3a manière suivante : ' on fait réagir une benzophénone de formule (II) CK I 3

JL OH

• CV-3 · avec un composé de formule (III) * H0N-(CH_) -COR (III) 2 2 n ♦ » éventuellement sous formé ‘de sel tel que le chlorhydrate ; à une température de 20 à 120°C, dans un solvant tel que ‘le méthanol, l’éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en ; . présence d'une base.

k .

L

* * 3

Les benzophénones âe départ sont nouvelles "et sont préparées selon le schéma réactionnel suivant î ^3 • ' CH_ C0C1 ÇH_ · // * \V^ *2 Λ“ Λ + Q^sP C82C12 ’ x3 x2 . aici3 Φ CH0

I 3 OH

'ÎC

0-¾ X3

Les exemples suivants illustrent l’invention.

m *' EXEMPLE. 1 Acide£[ (chloro-5 hydroxy-2 niéthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène] amino -3 propanoïguc.

• jx^S-Cl, X2=4 -Cl , X3=H, P=0H, n=2j· A. (Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) mé-thanoüe.

On fait réagir 13,6 g de chloro-4 méthyl-2 phénol et 15 g du chlorure de l'acide chloro-4 benzoïque; en présence de 13 ml de triéthylamine dans 800 ml de dichlorométhane.

On obtient le composé intermédiaire CH3 —O—CO—(J - Cl . M ^ L _________ ' 4

On fait réagir ce dernier avec 20 g de chlorure d'aluminium à une température de 160°C.

Gn obtient le composé cétonigue cherché gui fond à 41,2°C.

B. De la (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) {chloro-4 phënyl) méthanone (98,4 g, 0,35 mole), du méthylate de sodium (1.9 g , 0,35 mole) et de la ß-alanine (31,2 g, 0,35 mole) sont ajoutés à 2 1 de toluène et 0,5 1 de mëthanol.--Le mélange est chauffé progressivement et le ternaire (62°C) est distillé. Après avoir adapté un Dean-Stark, on porte à la température du reflux du toluène pendant 6 h. Le mélange est évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu solide est trituré par de l'éther et filtré. Le solide est dissous dans 1,5 1 d'eau. La solution agueuse est acidifiée par addition d'acide citrigue jusqu’à pH4. Le solide obtenu est filtré puis.dissous dans CHCl^· La .solution .chloroformague est séchée . (MgSO^) puis évaporée sous vide. Le solide obtenu est trituré üans^de .l'éther de pétrole, filtré et'séché. On obtient ainsi l'âci-de cherché, . F = 137,5-138°C. - * EXEMPLE 2 ^[(chlo.ro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène] amino J-3 propanamide.

[χ2=5-01, ' X2=4 Cl, X3=H, R=NH2, n=2]

Sous une hotte, du carbonyldiimidazole (5,56 g, 0,0312 mole) est ajouté peu à peu a une solution agitée de l'acide obtenu dans l'exemple 1 (11 g, 0,0312 mole) dans 150ml de THF sec. L'agitation est continuée pendant Ih 1/2 à température am-ί biante, puis cette solution est versée dans 100 ml de NH^ : liguide et le tout est agité jusqu'à la fin de l’évaporation de l'ammoniac (environ 3 h) . Le résidu est évaporé sous vide ! u ~~ *“·”· “Λ' * 5 l'eau, par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis séchée sur MgSO^. Par évaporation on obtient un solide gui est chromatographié sur colonne (Si02,'AcOEt). Le solide obtenu est recristallisë dans AcOEt pour donner un solide jaune.

F = 162-l63eC.

EXEMPLE 3 £ [(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phënyl) (chloro-4 phényl)méthylène 3 aminoj -4 butanamide.

[xi=5TCl, X2=4 -Cl, X3=H, R=NH2, -n=3] A une solution de chlorhydrate d'amino-4.butanamide (1,97 g, 0,0142 mole) et de méthylate de sodium (0,79 g, 0,0146 mole) dans 500 ml de Me OH,' on ajoute de la (chloro-5 hydroxy-2 mé-· “ thyl-3 phënyl)(chloro-4 phényl) méthanone (4g, 0,0142 mole) puis 200 ml d'ethanol. On évapore à sec. 600 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu puis on*reévapore a sec. Cette dernière-opération · est recommencée 5 fois. Le solide est dissous dans CH2C12· La solution est lavée à l'eau, séchée (MgSO^), filtrée et évaporée sous vide. L'huile obtenue est cristallisée • dans de l'éther de pétrole. Les cristaux jaunes sont filtres, lavés à l'éther et recristallisés dans l'acétate d'éthyle après traitement au noir de charbon. . - F = 155-156°C.‘

/U

! t > 6 EXEMPLE 4 Acidé£[ (chloro-5 hydroxy-2 mëthyl-3 phényl) ' (chloro-4. phényl)méthylène]aminoj-4 bùtanoïgue.

j^X1=5-Cl, X2=4 -Cl, X3=H, R=OH, n=3 J

Dans un mélange de 200 ml d'éthanol et 400 ml de méthanol, on introduit de l'acide amino-4 buranoïque (2,2 g, 0,0213 mole), du méthylate de sodium (1,16 g, 0,0213 mole) et de la (chloro-5 hydroxy-2 mëthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) métha-none (6 g, 0,0213 mole) puis on évapore à siccité. De l'éthanol (500 ml) est rajouté au résidu, puis le mélange est évaporé à siccité. Cette dernière opération est répétée 4 fois. Le résidu est dissous dans 1 1 d'eau et le pH est acidifié jus-, gu'à pH 4 par addition d'acide citrique. Le précipité est filtré, lavé a l'eau puis dissous dans CH2C12. La solution organiguê est lavée par de l'eau, séchée (MgSO^), filtrée ét .

* -» * * évaporée pour donner une huile gui est cristallisée une fois dans l'éther de pétrole et recristallisée deux fois dans AcOEt.

‘ v * % F = 131-132°C.

te EXEMPLE 5 £[(ch)oro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(ch)oro-4 phényl)méthylène J aminoJ-4 butanoate de sodium.

[x1=5-Cl, X2=4 -Cl, X3=H, R=ONa, n=3] A une solution de l'acide’(exemple 4, 3,2 g, 0,0087 mole) dans du méthanol (200 ml est ajoutée une solution de mëthyla-te de Sodium (11,68 ml, 0,748 N, 0,0087 mole). Le mélange est évaporé sous vide, à 30°C, jusqu'à siccité et on rajoute 150 ml d'éther et on évapore de nouveau à siccité. Le résidu est repris par de l'éther et filtré. Le solide jaune est séché au dessicateur sous vide en présence de P20j..

F => 240°C.

l·, 7 EXEMPLE 6 Acide ^{(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (êthyl-4 phényl) méthvlène]aminoJ-4 butanoïque et son sel de sodium (X a=5 _ci X 2=.4-C?_H5. X 3=H' n=3 R=OH et ONa) 1. (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phényl) mëtha-none.

1 f * -i A 500 cm3 de chlorure de thionyle, on ajoute rapidement tout en agitant 200 g (1,33 mraol) -d'acide éthyl-4 benzoïque.On . » porte le mélange à la température du reflux pendant 4 h.

Après évaporation de SOCl^ et distillation on obtient le chlorure d'éthvl—4 benzoyle..

A une solution de'42,b: g (0,3 mol) de chlcro-4 methyî-2 phénol et de 30,4 g (0,3 mol) de triéthylamine dans 1 litre d'êther, on ajoute goutte à goutte une solution de 50,6 g (0,3 mol) de chlorure d*éthy1-4 benzoyle dans 200 cm3 d*éther.

Après 4 heures-d'agitation à wla température ambiante et une nuit'au repos, on.ajoute 500 cm3 d'eau au mélange réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec de l’eau "carbonatée" puis à l'eau et 'séchée sur MgSO^-ADrés évaooration on. obtient une huile brune de formule ?H3 -,:h2Ch3 .

Cl

U

y t 8

Dans un erlenmeyer de 500 cm3 on introduit 82 g (0,3 mol) de l’ester précédent et on chauffe à 100°C tout en agitant. On ajoute par portions 82 g (0,615 mol) de chlorure d’aluminium, puis on élève progressivement la température à 180-1B5°C, température que l’on maintient 10 minutes.

Sur le résidu refroidi', on verse de l’azote liguide, pour concasser le .produit.

Ce résidu broyé est introduit dans un mélange agité de 200 cm·* d’eau, 200 g de glace et 20 cm3 d’acide chlorhydrique 12M. On extrait le produit avec du chlorure .de méthylène, le lave .a * l’eau et le sèche sur MgSO^. L'extrait évaporé est purifié sur colonne de Kieselgel 40 Merck avec comme êluant un mélange éther de pêtrole/chlorure de méthylène 8/2. Le’ produit obtenu fond à 152-155°C.

2. Acide j[(chloro-5 hydroxy-2 méthÿl-3 phényl) (éthyl-4 * phényl) méthylène 3’aminoj-4 butanoïque . *et son sel dé · sodium

Dans 500 cm3 d'éthanol absolu, on introduit 0,84 g (0,0365 mol) de sodium. On ajoute 3,75 g '(0,0364 mol) d’acideaminobuty-rique et lO g (0,0364 mol) de la benzophënone obtenue précédemment' à la solution d'éthylate de sodium. On distille lentement .300 cm3-d'éthanol puis· ajoute 300 cm3 d'éthanol absolu et re--distille le même volume d'éthanol.

Après évaporation, le résidu est recristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol 8/2.

Après lavage à l’éther et séchage 8 heures à 100°C sous vide, on obtient le sel de sodium F = 2L 250 °C (déc.)

Un échantillon de sel de sodium est dissous dans de l'xeau. On acidifie à pH=4 avec de l’acide citrique puis extrait par du r chlorure de méthylène.

Après lavage à l'eau, séchage sur MgSO^ et évaporation, l’acide cristallise par 'trituration dans du pentane.

Λ 9 EXEMPLE 7 |[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(éthyl-4 phényl) méthylène] aminoj- 4 butanamide (X =5-Cl X η=4-ΓΕΓ .Xv=H ïv=3 R=KE_) - · Dans un erlenmeyer de 1000 cm3, on introduit 0,84 g (36,5 ' · mmol) de sodium et 500 cm3 d*éthanol absolu.

Lorsgue la réaction est achevée, on ajoute 5.,05 g (35,4 mmol) de chlorhydrate de gabamide, puis 10 g (36,4 mmol) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(éthyl-4 phényl) méthanone.

On distille lentement 300 cm3 d’éthanol, puis ajoute 300 cm3 d’alcool absolu et redistille le même volume.

Après évaporation à sec, on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène et lave la phase organique à l'eau, puis la sèche sur MgSO^.

Après évaporation, le résidu est récristalli'sé dans du méthanol.

. Après.lavage, à l'éther, et séchage 8 h à 80°C sous vide, on obtient l’amide.

r EXEMPLE 8 jj( Chloro-5 hydroxy-2 mëthyl-3 phényl' * (isopropyl-4 phényl) méthylène]amino -4 w butanamide-^.

(X^s-Cl x 2=4-iC3H7 ·χ3=3 r~3· R=NK2) ' ; 1. (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phényl) méthânône. · ‘

Dans un ballon a fond plat de 250 ml on introduit : 15,61 g (0,109 mol) de chloro-4 méthyl-2 phénol, 15,37 ml (0,109 mol) dé triéthylamine, et 150 ml de CE^Cl^

On porte ce mélange à 40°C et ajoute goutte à goutte 20 g (0,109 mol) du chlorure de l’acide isopropyl-4 benzoïque.

On poursuit l’ébullition pendant 8 heures. On évapore à sec, extrait au CH2C12, lave à l,eau/sèche et évapore. Le résidu est recristâllisé dans du pentane. On obtient des cristaux blancs.

\ F = 61 —62°C

10

Dans un erîenmeyer à col large, on introduit: : 30 g (0,103 mol) àu composé de formule Sf‘3 /

Tout en agitant, on porte le mélange réactionnel à 90°C et ajoute peu à peu 30 g (0,224 mol) AlCl^ puis on porte à 180eC et l’y laisse 10 mn. On laisse refroidir .à 50°C, ajoute lOO ml d'azote liquide et agite 10 mn. On obtient une poudre gue l'on fait précipiter dans un mélange de 200 g de glace et 100 ml de HCl concentre. On extrait avec du CH^C^, lave à l'eau, sèche et évapore. On filtre l'huile sur silice pour la purifier. On nn c obtient une huile jaune {n ^ .= 1,619) · -- 2. |[(chloro-5 hydroxy-2 .méthyl-3 phënÿl) ‘ ' (isopropyl-4 phényl) mëthylênejaminoj-4 ;butanamide.

w

Dans un ballon de 500 ml on introduit 6 g (0,02‘mol) de (chlore 5 hydroxy-2 mêthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phényl) mêthanone, 3,86 g (0,031 mol) de chlorhydrate de gabamide 5,61 ml de Meona à 30 % dans MeOH, 100 ml de méthanol et 200 ml d'éthanol.

On porte ce mélange 5 60VC et évapore sous vide. On ajoute . alors 300 ml d’isopropanol, porte le mélange ’à la. température d'ébullition pendant 4 heures, puis évaporé à sec, lave à l'eau ; , extrait au CI^C^, lave à l'eau, sèche et évapore. On fait recristalliser le résidu dans de 1'acétate, d'éthyle F = 168 °-169 °c /ί.Λ ' 9 \

U

EXEMPLE 9 Acidechloro-5 hydroxy-2 mêthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène] aminôj-6 hexanoâgue.

(X j =5-Cl X 2=4-Cl X 3=H R=OH n =5)

Dans un ballon de 1 litre, on introduit 42,17 g (0,15 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) mé-.thanone , 8,1 g (0,15 mole) de méthylate de sodium et 19,68 g (0,15 mole) d'acide amino-6 hexanoïgue.

On ajoute 400 ml. de toluène et 100 ml de méthanol, on chauf-h fe progressivement et distille l'azëotrope formé puis chauffe à la température de reflux du toluène en utilisant un apparei Dean-Stark pendant 6 heures.

• \ On évapore à sec, triture dans de l'éther et filtre le solide ^ ; . On introduit le solide·-dans de l'eau et acidifie à pH=4 avec . de l'acide citrigue. On filtre le solide, le dissout dans du - chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On ï ..

] . · recristallise le composé dans un mélange cyclohexane/benzène.

Γ · * · j ; » - ; . · · 0n dissout a nouveau le solide dans du chlorure de méthylène I * , i ’ ^ et passe la solution sur une colonne de silice en éluant avec I ' ' du chlorure de méthylène puis avec un mélange chlorure de mé- thylène/acétate' d'éthyle 80/20. Après évaporation, on obtienl * i un solide gue l'on sèche.

F = 102,5 -103°C.

! EXEMPLE 10 £ [ (chloro-5 hyâroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-' > . · phényl)méthylène]aminoj-6 hexanamide.

(X 1=5-C1 X 2=4-Cl X 3=H R=NH2 n =5) i ! Dans un erlenmeyer, on introduit 17,7 g (0,045 mole) de l'ac.

I de obtenu dans l'exemple 1 dans 200 ml de tétranydrofuranne.

• On ajoute par petites guantités 8 g (0,0495 mole) de carbo- . nvl-diimidazole et- on agite guatre heures i la température ambiante.

12 «

Tout en refroidissant, on sature la solution avec de l'ammoniac et agite deux heures. On évapore à sec, reprend par un ..mélange eau et chloroforme, décante la phase organique,.lave à l’eau bicarbonatée, sèche sur sulfate de magnésium et évapo-.re. On recri'stallise le composé obtenu dans un mélange éther-' isopropylique/acétate d'éthyle.

F = 160-161°C.

EXEMPLE 11 Acide (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phënyl) (chloro-4 phényl} méthylène]aminôj-ll undécanoïgue et son sel de sodium.

(X 1=5-C1 X ’2=4-Cl X 3=H R=OH et ONa n =1C

• Dans un erlenmeyer de 1000 ml .muni, d'un agitateur magnétigue et d'une tête de distillation,, (ou Dean Stark) ôn introduit 3 ' •0,83 g (36 mmol) de sodium et 500 'cm d'éthanol absolu.

Lorsque la réaction est achevée, on ajoute 7,17 g (35,6 mmol) d'acide amino-11 undécanoïgue et 10 g (35,6 mmol) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone.

On distille lentement 300 cm^ d'éthanol et ajoute le même volume d'éthanol absolu, et.renouvelle cette opération.

Après évaporation à sec; le résidu est mis en solution dans 3 200 cm d'eau, et on ajoute de l'acide citrique jusqu'à pH=4, puis on extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait, lavé à l’eau et séché sur, MgSO^ ; donne^ l'évaporation, une huile incristallisable. ie produit est purifié sur une colonne de Kieselgel 40 Merck avec comme éluant. un mélange chlo- rure de méthylêne/éther : 9/1 et recristallisé dans du cyclo-hexane.

F = 98-99°C.

» « On prépare une solution de méthylate de sodium par action de ’ 0,347g(15,07 mmol) de sodium sur 50 cm^ de méthanol pur. On ajoute cette solution à une solution de 7 g (15,07 mmol) de / 3 // 1 1 AM· MM Mt X- M « · Μ». V Μ Μ Μ Μ M M 4» 1 Π Λ Μ Λ TPL Λ 4~ O T» 1 TNT1 Y* 13 .

Après -évaporation du inéthanol, le sel de sodium résiduel est récristallisë dans un mélange isopropaûol/ëthanol 9/1. Après lavage à l'éther et séchage 8 heures à 100°C sous vide, on obtient le composé.

, · # .

F *= 255-260°C. (déc.)

Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples.

j /λ.

w J· *

H

14 * * TA’ilJJAi; ; ÇH.

OH

' x-CïC

Ç=K- (CH,.) -CO? (I) 2 n qh . V-3

Composé η X^ X^ χ^ r F(°C) • 1 ..-1 1 --- * —- 1 3 5-Cl Η 2-CH3 ΝΗ2 140,6 23 5-Cl Η 2-CH3 OH 130,5 ;· 3· 3. 5-CH3 57CH3 · 2-CH3 ’ OH 134,2 4' .3 . 5-CH3 H 2-CH3 NH2' . .160,3 e 5 3 5~ch3 h 2~CH3 oh ' !28,7 6 3 5-CH3 4-CH3 2-CH3 NH2 137,7 .73 5TCH3 5-CH3 2-CH3 NH2 212,7 8 3 ' 5-CH3 H · 2-Br OH 105,2 .9 3 57ch3 H. 2-Br NH2 142 70 3 5-CH3 4-CH3 2-CH3 OKa 165,4 . - 11 · ,3 3-Cl 4-Cl H ,NH2 155-156 . 12 3 5-Cl 4-Cl H ONa > 24 0 73 ‘ 3 5-Cl 4-Cl - H OH ' 131-132 14 1 5—Cl 4—Cl H NH2 191-192 '15 3 5-Cl H 2-Cl OH 102-103 3 5-Cl H 2-Cl NH2 135-136 17 3 5-Cl 4-Cl 2-CH3 NH2 135-136 38 3 5-Cl H 2-Cl ONa > 230 15 TAHU: A U 3 in ter.

' ComDosé η X, >; X ~R F (eC) J 2 3 19 3 5-Cl '4-Cl 2-CH3 OH 64-65 20 4 5-Cl 4-Cl H OH 110-111 21 2 S-Cl 4-Cl H OH 138-139 22 ‘ 4 5—Cl 4—Cl H NH^ 160-161 - 23 2 5-Cl 4-Cl H NH2 162-163 24 3 5-CH3 4-Cl H NH2 150,5-152,5.

25 3 5-CH3 4-CH3 H NH2 161-162 26 3 5-Cl 4-CH3 H NH2 165-166 -· 27 3 5-Cl , *H 3-Cl NH2 * · 128-^129 . ' ‘ ' 28 3 5-Cl H H NH 160-161, ï . - j 29 3 5-CH3 4-CH3 3-CH3 NH2 142 : 30 3 5-Cl . 4-CH3 3-CH3 NH2 151 31 1 5-Cl 4-Cl H ONa ' 258-259 32 1 5—Cl 4—Cl H OH 1.78-179 33 3 5-Cl H 3-CH3 NH2 132-133 , 34 3 5-F 4-Cl H NH2 161-163 35 3 5-Cl 4_CH3 h OCa/2 > 245 • . 36 3‘ 5-CX* ; · ^-CH3 - '^“JT OMg/2 166-168 . .

37 3 5—Cl . 4-CH3 H ONa 218-220 38 3 5-CH3 4-CH3 H OCa/2 > 240 (dec.) 39 3 5-CH3 4-CH3 H ONa 218-220 40 3 . 5-CH3. 4-Cl . 2-CH3 OH 122-123 41 ' 3 5-Cl 4-CH3 2-CH3 OH 109-110* 42 3 5-Cl* 4-OCH3 H NH2 178-179 16 TABLEAU (suite)

Composé η Χχ X2 Xg R F(°C) 43 3 ' 5-Cl 4_C2H5 h 0Na 250(dec) 44 3 5-Cl 4—c2H5 H . NH2 156-157 45 3 5-Cl 4-nC4Hg H ONa 241-243 46 3 5-Cl 4-nC4Hg H NH2 128-128,5 47 3 5-Cl 4-iC3H? H ONa > 260 48 3 5-Cl 4-iC3H? H NH2 168-169 ; 49 10 5-Cl 4-C1 H ONa 255-260 50 7 5-Cl 4-Cl H ONa 223-225 51 6 . 5-Cl 4-Cl ‘ H. ONa 245-250 ♦“·· , · 52 8 5-Cl 4—Cl H ONa 255-260 i * j ' ' 53 9' 5-Cl 4-Cl H ONa 235-240 j * 54 7 5-Cl 4-Cl H NH_ 120,5-121

i Z

j 55 5 5-Cl ' 4-Cl H NH2 160-161

V

! 56 5 5-Cl 4—Cl H OH 102,5-103 i - .

.57 5 5-Cl 4-Cl H ONa 230-232 : * '58 3 5-Cl 4-CH3 2-CH3 NH2 153-154 ' 59 2 5-CH3 4-CH3 3-CH3 . ,NH2 179-180 . 60 2 5-Cl 4~CH3 3-CH3 NH2 159-160 ; 61 3 5-Cl 4-Cl H . OCa/U 255-257 , 62 3 5-Cl 4-Cl H OMg/2 175 63 3 5-Cl 4_CH3 h 0H 135-136 64 3 5-CH3 4-CH3 H OH 115-116 65 3 5-Cl 4“C2H5 H 0H - 66 3 5-Cl 4-nC4Hg H OH 112,5-113 67 3 5-Cl 4-iC3H7 H OH 108-109 /L 1---:-—-1 17 tableau (suite)

Composé n X^ .X2 X^ - R F(°C) 68 10 ' 5-Cl · 4-C1 H OH 98-99 69 7 5-Cl 4-Cl H OH 108,5-109 70 6 5-Cl 4-Cl H OH 91-92 71 8 5-Cl 4-Cl H OH 69,5-70,5 « 72 9 5-Cl 4-Cl H OH 69-70 73 4 5-Cl 4-Cl H ONa 200 74 2 5-Cl 4-Cl H ONa 250 t % • J 18

Les composés de l'invention ont été soumis a dos essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.

La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dosé léthale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux va de 250 a ^ 1000 mg/kg.

L'activité antidépressive des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris.

Les .souris (mâles CD1, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cing minutes après -. cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements' de la tête) est compté, pour chaque·souris, pendant une minute.

Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi , que le pourcentage de variation par rapport au -lot témoin, sont calculés,· A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50%' ou dose gui diminue de 50% le nombre moyen de ' "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944).

La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg ’. par voieiintrapéritonéale.

L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu-lline chez la souris.

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« 19 t • t

La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con-vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique.

On a évalué la dose active 50% (DA 50) , dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.

La DA 50 dés composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale.

Les composés de" l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires. Il sont utilisables en -thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du systène nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilespie, la spasticité, la diskynêsie.

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W

L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques -renfermant les composés (I). comme principes actifs, .en association avec tous escipients appropriés à leur administration,, en particulier par voie orale (comprimés, » dragées, gélules,, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.

La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.

Λ

Claims

20 / »

1. Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (I) SH3 I" OH Ç=N-(CH ) -COR (T) T 2;n K ’ φ}--*2 X3 dans laquelle n est un nombre entier allant de. 1 à 12, R représente un radical NH^, OH, OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux) . ' . Xr X2 et X3représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogêne, un atome d'halogène, le radi- -cal mêthoxy ou un radical (C^_^) alkyle droit ou ramifié.

2. Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (I bis’) . ' f 3 * ' jV : · : ' Cl bis) Xf Ç=N-(CH.) -COR . * I 2 u X2 dans laguelle n est un nombre entier allant de 1 â 12, R représente un radical .NH^, OH, OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux). Xlf X2 et X3 rePrêsentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou le radical méthyle, éthyle, isopropyle / ou butyle.. 21

3. Dérivés benzylidéniques selon la revendication 2, dans lesquels > n est égal à 1, 2, 3 ou 4 · R représente un radical NH^/ OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux), et X^ est un atome de chlore ou le radical méthyle, X2 est un atome de chlore, le radical méthoxy ou le radical méthyle, éthyle, isopropyle ou butyle, et . est un atome d’hydrogène.

3. Dérivés benzylidênigues selon la revendication 2, dans lesquels n est égal à 1, 2, 3 ou 4 * ' R représente un radical OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux) , et X^ est un atome de chlore ou le radical méthyle,’ X2 est un atome de chlore, le radical méthoxy ou le radical méthyle, éthyle, isopropyle ou butyle, et est un atome d'hydrogène.

4. Dérivés selon la revendication 3, dans lesquels n est égal 13,^' R représente un radical NH2, OH ou OM (M = métal alcalin . ou alcalinoterreux) ' X^ est un atome de chlore ou le radical méthyle, X2 est un atome de chlore ou le radical méthyle/.et -, X^ est un atome d*’hydrogène. · · ·

4. Dérivés selon la revendication 3, dans lesquels n est égal à 3, R représente un radical NH^/ OH ou OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux) X^ est un atome de chlore ou le radical méthyle, X2 est un atome de chlore ou le radical méthyle, et X^ est un atome d'hydrogène.

5. L’acide ^[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phênyl)(chloro-4 phényl)méthylène]aminoj-4 butanoïque et ses sels alcalins et alcalinoterreux. * .

5. L'acide · J[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phênyl)(chloro-4 phényl) mëthylènej aminoj-4 butanoîgue et ses sels alcalins et alcalinoterreux.

6. Le Jjj[chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phênyl) (chloro-4 phênyl) méthylène] aminoj-4 butanamide.

6. Le j[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phênyl) méthylène] aminoj-4 butanamide. '

7. L'acide Jj(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phênyl)(chloro-4 phênyl) méthylène]aminoj-3 propanoïque et ses sels alcalins et alcalinoterreux.

7. L'acide jj\chloro-5 hydroxy-2 mëthyl-3 phênyl)(chloro-4 ‘phényl) méthylène] aminoj-3. propanolque et ses sels alcalins et alcalinoterreux.

8. Le |j\chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phênyl) (chloro-4 phênyl) méthylène] aminoj-3 propanamide.

8. Le |j(chloro-5 hydroxy-2 mëthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène] aminoj-3 propanamide.

9. Le |jj(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phênyl) (méthyl-4 phênyl) méthylène]aminoj-4 butanamide.

9. Le |jjchloro-5 hydroxy-2 mêthyl-3 phênyl) (méthyl-4 phényl) •méthylène] aminoj-4 butanamide. Ιλ · · /_ * 22 t

10. L’acide |jC(çhloro-5 hydroxy-2 roéthyl-3 phênyl) (mëthyl-4 phênyl) méthylène] aminoj-4 butanoïque et ses sels alcalins m et alcalinoterreux. 23 * *

11. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une ben-zophênone de formule (II) CH- ' hSt (II) iy)-x2 avec un composé de formule (III) \ 3 , " H-N-(CH-) -COR (III) 2. n . ·. . éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate. r *

12. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications ; 1 à 10.

13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 ä/lö en association avec tout excipient. approprié. Γ ^vA.AJvJ^a . r