NO823824L - Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivaterInfo
- Publication number
- NO823824L NO823824L NO823824A NO823824A NO823824L NO 823824 L NO823824 L NO 823824L NO 823824 A NO823824 A NO 823824A NO 823824 A NO823824 A NO 823824A NO 823824 L NO823824 L NO 823824L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- phenyl
- compounds
- mol
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LNAURVNIKFHZNB-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1O LNAURVNIKFHZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- MVEPJLNIXKEKMI-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)=O MVEPJLNIXKEKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1O RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CKMXAIVXVKGGFM-UHFFFAOYSA-N p-cumic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CKMXAIVXVKGGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZOIBBVTGWATAE-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)-(4-ethylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1O YZOIBBVTGWATAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQHCYJOMKTUNV-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)-(4-propan-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1O ZTQHCYJOMKTUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSIMHHUMYMHNID-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCl)C=C1 SSIMHHUMYMHNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bezylidenderivater med den generelle formel (I)
hvori
n er et helt tall fra 1 til 12,
R representerer et radikal NH2, OH, OM (M=alkalimetall eller jordalkalimetall), og
X^, X2og X representerer uavhengig av hverandre
et hydrogenatom, et halogenatom, metoksy eller et CCj_^) rettkjedet eller forgrenet alkylradikal,
og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et benzofenon med generell formel (II)
hvori X-^, X2og X^har den ovennevnte betydning, reageres med en forbindelse med formel (III)
hvori R og n har den ovennevnte betydning, eventuelt i form av et hydroklorid derav.
De forbindelser som foretrekkes er dem som svarer til den generelle formel
hvori substituentene har de tidligere angitte betydninger og spesielt forbindelser hvori
X-^er et kloratom eller metyl,
X2er et kloratom, metyl, etyl, isopropyl eller butyl eller metoksy og
X^er et hydrogenatom.
Blant disse forbindelser foretrekkes dem hvori n er lik 3, og R har de tidligere angitte betydninger, mens
X^er et kloratom eller radikalet CH^/
X2er et kloratom eller radikalet CH^og
X^er et hydrogenatom.
Fordelaktig gjennomføres reaksjonen ved en temperatur fra 20 til 120°C i et løsningsmiddel som metanol, etanol eller blandingen metanol/toluen i nærvær av en base.
Utgangs-benzofenonene er nye og fremstilles ved hjelp
av det følgende reaksjonsskjerna:
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
3- £ 5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)-(4-klorfenyl) metylen^ amino^j -propansyre.
5-C1, X2= 4 Cl, X3=H, R=0H, n=2^J
A. (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klorfenyl)metanon.
13,6 g 4-klor-2-metyl-fenol og 15 g 4-klorbenzosyreklorid reageres i nærvær av 13 ml trietylamin i 800 ml diklormetan.
Man oppnår mellomproduktforbindelsen
som smelter ved 98-99°C.
Den sistnevnte reageres med 20 g aluminiumklorid ved
en temperatur på 160°C.
Den oppnådde ketonforbindelse smelter ved 41,2°C.
B.(5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenylmetanonet)
(98,4 g, 0,35 mol), natriummetylat (19 g, 0,35 mol) og 6-alanin (31 i,.2 g, 0,35 mol) tilsettes til 2 1 toluen og 0,5 1 metanol. Blandingen oppvarmes gradvis og ternær-azeotropen (62°C) avdestilleres. Etter påsetning av en Dean-Stark-kolonne bringes temperaturen til tilbake-løpstemperaturen for toluen i 6 timer. Blandingen inndampes under vakuum inntil tørrhet. Den faste rest behandles med eter og filtreres. Faststoffet oppløses i 1,5 liter vann. Den vandige oppløsning surgjøres ved tilsetning av sitronsyre til pH 4. Det oppnådde faststoff filtreres og oppløses i CHCl^. Kloroformoppløsningen tørkes (MgSO^) og inndampes under vakuum. Den oppnådde rest behandles med petroleter, filtreres og tørkes. Den ønskede syre oppnås.
Smeltepunkt = 137,5-138°C.
EKSEMPEL 2
3-^J^] (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-klor-fenyl) metylenj aminoj -propanamid.
|x^= 5-C1,X2=4-C1,X3=H,R=NH2, n=2
i
Under en beskyttelse innføres karbonylimidazol (5,56 g, 0,0312 mol) gradvis til en omrørt oppløsning av syren oppnådd i eksempel 1 (11 g, 0,0312 mol) i 150 ml tørr THF. Omrøringen fortsettes i 1 1/2 time ved vanlig temperatur og deretter helles denne oppløsning ut i 100 ml flytende NH^og hele blandingen omrøres til av-sluttet avdamping av ammoniakk (omtrent 3 timer).
Resten inndampes under vakuum til tørrhet. Resten opp-løses i Cr^C^/vaskes med vann og deretter med en mettet natri.umbikarbonat-oppløsning og tørkes deretter over MgSO^. Ved inndamping oppnås et faststoff som kolonnekromatograferes (Si02<AcOEt). Det oppnådde faststoff omkrystalliseres fra AcOEt for å gi et gult faststoff.
Smeltepunkt = 162-163°C.
EKSEMPEL 3
4 - jT5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-klor-fenyl) metyle n] amincT] butanamid
J^X1=5-C1,X2=4-C1,X3=H,R=NH2, n=3^
Til en oppløsning av 4-aminobutanamid-hydroklorid (l,97g, 0,0142 mol) og natriummetylat (0,79 g, 0,0146 mol)
i 500 ml MeOH, tilsettes (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klorfenylmetanon) (4 g, 0,0142 mol) og deretter 200 ml etanol. Det inndampes til tørrhet. 600 ml etanol tilsettes til resten som på nytt inndampes til tørrhet. Denne siste operasjon anbefales gjentatt 5 ganger. Faststoffet oppløses i CH2C12. Oppløsningen vaskes med vann,, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes under vakuum.
Den oppnådde olje krystalliseres fra petroleter. De gule krystaller filtreres, vaskes med eter og omkrystalliseres fra etylacetat etter behandling med aktivkull.
Smeltepunkt = 155-156°C.
EKSEMPEL 4
4- £[f (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-klor-fenyl) metylen^ aminoj -butansyre.
|j(1=5-Cl,<X>2<=>4-C1,X3=H,R=OH, n=3
I en blanding av 200 ml etanol og 400 ml jnetanol innføres 4-amino-butansyre (2,2 g, 0,0213 mol) natriummetylat
(1,16, 0,0213 mol) og (5-klor)(2-hydroksy-3-fenyl)(4-klor-fenyl )metanon (6 g, 0,0213 mol) hvoretter det inndampes til tørrhet. Etanol (500 ml) tilsettes til resten og blandingen inndampes til tørrhet. Denne siste operasjon gjentas 4 ganger. Resten oppløses i 1 liter vann og blandingen surgjøres til pH 4 ved tilsetning av sitronsyre.Bunnfallet filtreres, vaskes med vann og oppløses i CF^C^. Den organiske oppløsning vaskes med vann, tørkes (MgSO^) filtreres og inndampes til å gi en olje som krystalliseres en gang fra petroleter og omkrystalliseres 2 ganger fra AcOEt.
Smeltepunkt = 131-132°C.
EKSEMPEL 5
Natrium-4-^ (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl) metylen^j amino^J-butanoat.
Q(1=5-C1,X=4-C1,X3=H,R=0Na, n=3^
En oppløsning av syren (eksempel 4, 3,2g, 0,0087 mol) i metanol (200 ml) tilsettes en oppløsning av natriummetylat
(11,68 ml, 0,748 N, 0,0087 mol). Blandingen inndampes under vakuum ved 30°C inntil tørrhet og tilsettes 150 ml eter og man inndampér på nytt til tørrhet. Resten opptas i eter og filtreres. Det gule faststoff tørkes i eksikator under vakuum i nærvær av P2°5"
Smeltepunkt = > 240°C.
EKSEMPEL 6
4- ^jC(5-klor-2-hydroksy-3-metylfenyl) (4-etyl-fenyl) metylenj aminoj -butansyre og dens natriumsalt.
(X =5-Cl, X^ = 4-C„HC-, X-=H, n=3,R=0Heller ONa)
1. (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-etyl-fenyl)metanon.
Til 500 cm 3 tionylklorid tilsettes hurtig under omrøring
200 g (1,33 mmol) 4-etyl-benzosyre. Blandingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer. Etter avdamping av SOCI2og destillasjon oppnås 4-etyl-benzoyl-kloridet.
Til en oppløsning av 42,8 g (0,3 mol), 4-klor-2-metylfenol
og 30,4 g (0,3 mol) trietylamin i 1 liter eter tilsettes dråpevis en oppløsning av 50,6 g (0,3 mol) av 4-etyl-benzoylkloridet i 200 cm 3eter. Etter 4 timers omrøring ved vanlig temperatur og henstand over natten tilsettes 500 cm 3 vann til reaksjonsblandingen. Etter avsetning vaskes den organiske fase med karbondioksydholdig mad: vann og tørkes over MgSO^. Etter inndamping oppnås en brun olje med strukturformel
I en erlenmeyerkolbe på 500 cm 3 innføres 82 g (0,3 mol)
av den foregående ester og blandingen -oppvarmes ved 100°C under omrøring. I porsjoner tilsettes 82 g (0,615 mol) aluminiumklorid og deretter heves temperaturen gradvis til 180-185°C som opprettholdes i 10.minutter. Til den avkjølte rest tilsettes flytende nitrogen for å få
produktet til å størkne.
Den malte rest innføres i en omrørt blanding av 200 cm<3>vann, 200 g is og 20 cm 3 saltsyre 12N. Produktet ekstraheres med metylenklorid, vaskes med vann og tørkes over MgSO^. Den inndampede ekstrakt renses på en Kieselgel-kolonne av typen 40 Merck med en blanding av petroleter/ metylenklorid 8/2 som elueringsmiddel. Det oppnådde produkt smelter ved 152-155°C.
2.-4- £ jj5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-etyl-fenyl) metylen^ aminoj -butansyré og dens natrium-
;... salt.
I 500 cm 3 absolutt metanol innføres 0,84 g (0,0365 mol) natrium. Det tilsettes 375 g (0,364 mol) ^-arainosraørsyre og 10 g (0,0364 mol) benzofenon oppnådd i det foregående til oppløsningen av natrium-etylat. 300 cm 3 etanol avdestilleres sakte og deretter tilsettes 300 cm 3 absolutt etanol og det samme volum etanol avdestiUeres på nytt.
Etter inndamping omkrystalliseres resten fra en blanding isopropanol/etanol 8/2.
Etter vasking med eter og tørking i 8 timer ved 100°C
under vakuum oppnås natriumsaltet.
Smeltepunkt=Oi 250°C (dek.)
En prøve av natriumsaltet oppløses i vann. Det surgjøres med sitronsyre til pH 4, og deretter ekstraheres med metylenklorid..
Etter vasking med vann, tørking over MgSO^og inndamping krystalliserer syren ved behandling med pentan.
Smeltepunkt=121-122°C.
EKSEMPEL 7
4- (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-etylfenyl) metylen^ amincTj -butanamid.
(X =5-Cl, X2=4-C2H5, X3=H, n=3, R=NH2)
I en 1000 cm 3 erlenmeyerkolbe innføres 0,84 g (36,5 mmol) natrium og 500 cm 3absolutt etanol.
Etter at reaksjonen er begynt tilsettes 5,05 g (36,4 mmol) gabamid-hydroklorid og deretter 10 g (36,4 mmol) (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-etyl-fenyl) metanon.
300 cm^ etanol avdestiUeres sakte og deretter tilsettes 300 cm 3 absolutt alkohol og det samme volum avdestilleres på nytt.
Etter inndamping til tørrhet, ekstraheres resten med metylenklorid og den organiske fase vaskes med vann og tørkes deretter over MgSO^.
Etter inndamping omkrystalliseres resten fra metanol.
Etter vasking med eter, og tørking i 8 timer ved 80°c under vakuum oppnås amidet.
EKSEMPEL 8
4-j^jj[5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-isopropyl-fenyl) metylenj aminq] -butanamid.
(X1=5-C1, X2-4-iC3H7, X3=H, n=3, R=NH2)
1. (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-£enyl)(4-isopropyl)
metanon.
I en kolbe med plan bunn på 250 ml innføres:
15/61 g (0,109 mol) 4-klor-metylfenol, 15", 37 ml (0,109 mol) trietylamin og 150 ml CH2C12.
Blandingen bringes til 40°C og dråpevis tilsettes 20 g
(0,109 mol) 4-isopropyl-benzosyre. Reaksjonen fortsettes i 8 timer. Man inndamper til tørrhet, ekstraherer med CH2C12, vasker med vann, tørker og inndamper. Resten omkrystalliseres fra pentan. Det oppnås hvite krystaller.
Smeltepunkt=61-62°C.
I en1 erlenmeyer-kolbe med vid hals innføres 30 g (0,103 mol) av forbindelsen med formel
Under omrøring bringes reaksjonsblandingen til 90°C<p>g tilsettes litt etter litt 30 g (0,224 mol) A1C13og bringes deretter til 180°c og holdes der i 10 minutter. Det avkjøles til 50°C, tilsettes 100 ml flytende nitrogen og omrøres i 10 minutter. Det oppnås et pulver som utfelles i en blanding av 200 g is og 100 ml konsentrert HCl. Man ekstraherer med CH2C12, vasker med vann, tørker og inndamper. Oljen filtreres gjennom silika for rensing og det oppnås en gul olje ( n ^'^ =1,619). 2. 4-jjl(5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-isopropyl-metylen] amino^ -butanamid.
I en kolbe på 500 ml innføres 6 g (0,02 mol) 5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl-(4-isopropyl-fenyl)metanon,.
3,86 g, (0,0 31 mol) gabamid-hydroklorid, videre 5,61 ml MeONa 30% i MeOH, 100 ml metanol og 200 ml etanol.
Blandingen bringes til 60°C og inndampes under vakuum.
Det tilsettes så 300 ml isopropanol, blandingen bringes
til koketemperaturen i 4 timer og inndampes deretter til tørrhet, vaskes med vann, ekstraheres med Cf^C^/
vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten omkrystalliseres fra etylacetat.
Smeltepunkt=16 8-169°C.
EKSEMPEL 9
6- jjL(5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-klor-fenyl)
metylenj amino^j -heks an syre.
(X1=5-C1, X2=4-C1, X3=H,R=OH, n=5)
I en 1 liters kolbe innføres 42,17 g (0,15 mol)
(5-klor-2-hydroksy-3-metylfenyl)(4-klor-fenyl)metanon,
8,1 g (0,15 mol) natriummetylat og 19,68 g (0,15 mol) 6-aminoheksansyre.
Det tilsettes 400 ml toluen og 100 ml metanol, oppvarmes gradvis og den dannede azeotrop avdestilleres og deretter oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen for toluen under anvendelse av et Dean-Stark apparat i 6 timer.
Det inndampes til tørrhet, behandles med eter og faststoffet filtreres. Faststoffet innføres i vann og surgjøres til pH
4, med sitronsyre. Faststoffet frafiltreres, oppløses i
kloroform, tørkes over magnesiumsulfat og oppvarmes for avdamping. Forbindelsen omkrystalliseres fra en blanding cykloheksan/benzen. Faststoffet oppløses på nytt i metylenklorid og oppløsningen føres gjennom en silika-kolonne under eluering med metylenklorid og deretter med en blanding av metylenkldrid/etylacetat 80/20. Etter inndamping oppnås et faststoff som tørkes.
Smeltepunkt=102,5-103°C.
EKSEMPEL 10
6- j^C(5_klor-2-hydroksy_3-mety1-fenyl)(4-klor-fenyl) metylen^ amino^ -heksanamid.
(X1=5-C1, X2=4-C1, X3=H, R=NH2, n=5)
I en erlenmeyer-kolbe innføres 17,7 g (0,045 mol) ;:av
syren oppnådd i eksempel 1 i 200 ml tetrahydrofuran.
I små porsjoner tilsettes 8 g (0,0495 mol) karbonyl-diimidazol og man omrører i 4 timer ved vanlig temperatur.
Under avkjøling mettes oppløsningen med ammoniakk og omrøres i 2 timer. Man inndamper til tørrhet, opptar blandingen i en blanding av vann og kloroform, heller av den organiske fase, vasker.med bikarbonatholdig vann, tørker over magnetsulfat og inndamper. Den oppnådde forbindelse omkrystalliseres fra en blanding isopropyleter/ etylacetat.
Smeltepunkt = 160-161°C.
EKSEMPEL 11
ll-jj^(5-klor-2-hydroksy-3-metyl-f enyl) (4-klor-fenyl) metylen]aminoj-undekansyre og dens natriumsalt
(X =5-01, X2=4-C1, X3=H, R=0H eller ONa, n=10)
I en 1000 ml erlenmeyer-kolbe utstyrt med magnetisk røreverk og destillasjonsoppsats (eller Dean-Stark)
apparat innføres 0,83 g (36 mmol) natrium og 500 cm absolutt etanol. Etter at reaksjonen er påbegynt, tilsettes 7,17 g (35,6 mmol) av 11-amino-undekansyre og 10 g (35,6 mmol) (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)
(4-klor-fenyl)metanon. 300 cm etanol avdestilleres forsiktig og det samme volum absolutt alkohol tilsettes og denne operasjon gjentas. Etter inndamping til tørrhet, bringes resten i oppløsning i 200 cm 3vann og man til-setter sitronsyre til pH 4 hvoretter man ekstraherer metylenklorid. Ekstrakten, vasket med vann og tørket over MgSo^, gir ved inndamping en ikke-krystalliserbar olje. dette produkt renses gjennom en Kieselgel-kolonne av 40 Merck med en blanding metylenklorid/eter, 9/1 som elueringsmiddel og omkrystalliseres fra cykloheksan.
Smeltepunkt = 98-99°C.
Man fremstiller en oppløsning av natriummetylat med innvirkning av 0,347 g (15,07 mmol) natrium på 50 cm<3>
ren metanol. Denne oppløsning tilsettes til en oppløsning av 7 g (15,-07 mmol) av syren oppnådd i det foregående i
3
100 cm ren metanol.
Etter avdamping av metanol omkrystalliseres det resterende natriumsalt fra en blanding isopropanol/etanol 9/1.
Etter vasking med eter og tørking i 8 timer ved 100°C
under vakuum oppnås forbindelsen.
Smeltepunkt 255-260°C (dek.).
I den etterfølgende tabell er gjengitt eksempler
på forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske tester som viser deres innvirkning på sentralnervesystemet.
Akutt giftighet bestemmes i mus ved intraperitoneal til-førsel. LD 50 (letal dose 50%) som fører til døden for 50% av dyrene er fra 250 til 1000 mg/kg.
Den antidepressive virkning av forbindelsene ble vist ved antagonisme overfor de såkalte "hodevridninger" frembragt av L-5-hydroksy-tryptofan i mus.
Mus (hannmus CD1, Charles River, Frankrike,. 18,22 g kroppsvekt)mottok produktene som skulle studeres i økende doser eller løsningsmiddel, samtidig med L-5-HTP i dose 250 mg/kg tilført subkutant. 45 minutter etter denne injeksjon av 5-HTP ble antallet hodevridninger telt for hver mus i 1 minutt.
For hver behandling ble middelverdien av hodevridningene, såvel som prosentvis variasjon i forhold til prøvedyrene, beregnet.
Fra kurven over virkning/dosering bestemmes AD 50
(aktiv dose 50%, eller den dose som nedsetter det midlere antall hodevridninger med 50%ved hjelp av den grafiske metode til Miller og Tainter (1944).
AD 50 av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen varierer fra 40 til 60 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Den anti-konvulsive virkning av forbindelsene ble vist med antagonisme overfor mortaliteten innført ved hjelp av bicuculin i mus.
Claims (1)
- Bi-cuculin er en forholdsvis selektiv blokkerer for GA BA-ergiske post-synaptiske reseptorer og dets konvulsive og letale virkninger antagoneres ved hjelp av forbindelsene som hever innholdet av cerebral GABA eller har en GABA-mimetisk virkning. Aktiv dose 5 0% (AD 50) er bedømt som den dose som beskytter 50% av dyrene mot virkningen av bicuculin for de undersøkte forbindelser. AD 50 får forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen varierer fra 10 til 100 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel. Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er aktive som anti-depressive midler og anti-konvulsive midler og har likeledes anxiolytiske, analgetiske og anti-inflammatoriske egenskaper og kan anvendes innenfor human- og veterinaerterapien for behandling av diverse sykdommer i sentralnervesystemet, f.eks. ved behandling av depresjoner, psykoser, visse nervesykdommer som epilepsi, spastisitet og dis-kinesia. Forbindelsene kan anvendes som aktive bestanddeler i forbindelse med alle vanlige tilsetningsmidler for de forskjellige tilførsels-måter, spesielt oral tilførsel (tabletter, drageer, geler, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner) eller parenteral tilførsel. Total daglig dose kan være fra 100 til 3000 mg. PATENTKRAV 1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzylidenderivater med formel (I)hvori n er et helt tall fra 1 til 12, R representerer NH2 , OH, eller OM hvori M er alkalimetall eller jordalkalimetall, og X^ , X2 OG X^ representerer hver uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom, metoksy eller et rettkjedet eller forgrenet (C^ _^ ) alkylradikal, karakterisert ved at et benzofenon med formel (II)hvori X^ , X2 og X^ har den ovennevnte betydning, reageres med en forbindelse med formel (III)hvori R og n har den ovennevnte betydning, eventuelt i:i form av et salt som hydrokloridet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR818121559A FR2516509B1 (fr) | 1981-11-18 | 1981-11-18 | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823824L true NO823824L (no) | 1983-05-19 |
Family
ID=9264115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823824A NO823824L (no) | 1981-11-18 | 1982-11-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588748A (no) |
| JP (1) | JPS5892646A (no) |
| AU (1) | AU9064582A (no) |
| BE (1) | BE895042A (no) |
| CA (1) | CA1204773A (no) |
| CH (1) | CH653011A5 (no) |
| DE (1) | DE3242442A1 (no) |
| DK (1) | DK511782A (no) |
| ES (1) | ES8308306A1 (no) |
| FI (1) | FI823925L (no) |
| FR (1) | FR2516509B1 (no) |
| GB (1) | GB2111051B (no) |
| GR (1) | GR77036B (no) |
| HU (1) | HU187429B (no) |
| IT (1) | IT1153062B (no) |
| LU (1) | LU84473A1 (no) |
| NL (1) | NL8204462A (no) |
| NO (1) | NO823824L (no) |
| NZ (1) | NZ202519A (no) |
| PT (1) | PT75868B (no) |
| SE (1) | SE8206548L (no) |
| ZA (1) | ZA828470B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2536746A1 (fr) * | 1982-11-29 | 1984-06-01 | Synthelabo | Derives benzylideniques alkyles, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2544309B1 (fr) * | 1983-04-14 | 1986-01-10 | Synthelabo | Diphenylazomethines hydroxylees, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2570695A1 (fr) * | 1984-09-27 | 1986-03-28 | Synthelabo | Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2570696B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1986-11-21 | Synthelabo | Derives de diphenylazomethines a chaine insaturee, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2595695B1 (fr) * | 1986-03-12 | 1988-12-02 | Synthelabo | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6099869A (en) * | 1995-04-18 | 2000-08-08 | Nutrition 21 | Calcium taurate and antihypertensive drug for hypertension |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| US3429878A (en) * | 1967-01-31 | 1969-02-25 | Smithkline Corp | 6-amino-5-methyleneaminopyrimidines |
| US4010154A (en) * | 1970-02-03 | 1977-03-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzodiazepinones |
| FR2319338A1 (fr) * | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| FR2430936A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Synthelabo | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1981
- 1981-11-18 FR FR818121559A patent/FR2516509B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-11-16 DE DE19823242442 patent/DE3242442A1/de not_active Ceased
- 1982-11-16 FI FI823925A patent/FI823925L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-11-16 NO NO823824A patent/NO823824L/no unknown
- 1982-11-17 HU HU823686A patent/HU187429B/hu unknown
- 1982-11-17 DK DK511782A patent/DK511782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-17 PT PT75868A patent/PT75868B/pt unknown
- 1982-11-17 SE SE8206548A patent/SE8206548L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-11-17 IT IT24306/82A patent/IT1153062B/it active
- 1982-11-17 JP JP57202836A patent/JPS5892646A/ja active Pending
- 1982-11-17 AU AU90645/82A patent/AU9064582A/en not_active Abandoned
- 1982-11-17 NZ NZ202519A patent/NZ202519A/en unknown
- 1982-11-17 ZA ZA828470A patent/ZA828470B/xx unknown
- 1982-11-17 ES ES517428A patent/ES8308306A1/es not_active Expired
- 1982-11-17 CA CA000415782A patent/CA1204773A/en not_active Expired
- 1982-11-17 LU LU84473A patent/LU84473A1/fr unknown
- 1982-11-17 CH CH6711/82A patent/CH653011A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 BE BE0/209495A patent/BE895042A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 GR GR69840A patent/GR77036B/el unknown
- 1982-11-17 GB GB08232766A patent/GB2111051B/en not_active Expired
- 1982-11-18 NL NL8204462A patent/NL8204462A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-09-25 US US06/654,068 patent/US4588748A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8224306A0 (it) | 1982-11-17 |
| FR2516509A1 (fr) | 1983-05-20 |
| IT1153062B (it) | 1987-01-14 |
| GB2111051A (en) | 1983-06-29 |
| DK511782A (da) | 1983-05-19 |
| JPS5892646A (ja) | 1983-06-02 |
| PT75868A (fr) | 1982-12-01 |
| NZ202519A (en) | 1985-05-31 |
| ZA828470B (en) | 1983-09-28 |
| BE895042A (fr) | 1983-05-17 |
| CH653011A5 (fr) | 1985-12-13 |
| HU187429B (en) | 1986-01-28 |
| FI823925L (fi) | 1983-05-19 |
| FR2516509B1 (fr) | 1985-07-26 |
| SE8206548D0 (sv) | 1982-11-17 |
| GR77036B (no) | 1984-09-04 |
| GB2111051B (en) | 1985-07-10 |
| ES517428A0 (es) | 1983-08-16 |
| US4588748A (en) | 1986-05-13 |
| PT75868B (fr) | 1986-01-15 |
| SE8206548L (sv) | 1983-05-19 |
| NL8204462A (nl) | 1983-06-16 |
| AU9064582A (en) | 1983-05-26 |
| FI823925A0 (fi) | 1982-11-16 |
| IT8224306A1 (it) | 1984-05-17 |
| CA1204773A (en) | 1986-05-20 |
| LU84473A1 (fr) | 1984-06-13 |
| ES8308306A1 (es) | 1983-08-16 |
| DE3242442A1 (de) | 1983-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64376B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol | |
| DE60316542T2 (de) | 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen | |
| FI89355C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar | |
| CA2931583C (en) | Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| NO159725B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. | |
| CH620442A5 (no) | ||
| AU2018235266B2 (en) | Pharmacologically active alicyclic-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives | |
| JPS63174988A (ja) | ヘテロアリール３‐オキソ‐プロバンニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| EP0974583A1 (en) | Phenylpiperidine derivatives | |
| DE4102103A1 (de) | Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| CN115135646B (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| NO823824L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater | |
| NO824335L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere. | |
| US3631103A (en) | 5-(3'-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| JPH03505204A (ja) | ３環式３―オキソ―プロパンニトリル誘導体およびその調製方法 | |
| CN105037305B (zh) | 5‑羟基‑2’‑硝基橙酮或5‑羟基‑4’‑硝基橙酮衍生物及其应用 | |
| WO2003037904A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES AMIDES HETEROAROMATIQUES DE 3β-AMINO AZABICYCLOOCTANE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE | |
| EP0233800B1 (fr) | Dérivés d'imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| Basha et al. | Synthesis of the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton from thiophenol | |
| IE58187B1 (en) | Novel allylic amines | |
| NO841486L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av hydroksylerte difenylazometin-derivater | |
| FR2593180A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4663350A (en) | Unsaturated diphenylazomethine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |