FI89355C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89355C FI89355C FI870810A FI870810A FI89355C FI 89355 C FI89355 C FI 89355C FI 870810 A FI870810 A FI 870810A FI 870810 A FI870810 A FI 870810A FI 89355 C FI89355 C FI 89355C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reacted
- compounds
- iii
- Prior art date
Links
- ASVKKRLMJCWVQF-UHFFFAOYSA-N 3-buten-1-amine Chemical compound NCCC=C ASVKKRLMJCWVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- -1 3-carboxypiperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 abstract 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- TXQKSMSLZVKQBI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbut-3-enyl)-3-piperidinecarboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TXQKSMSLZVKQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNHFTYXKYCVPFN-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbut-3-enyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCCN1CCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NNHFTYXKYCVPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONSWUWFMBBJGMK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-1-thiophen-2-ylbut-1-enyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CCCBr)C1=CC=CS1 ONSWUWFMBBJGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZWUDOLANRDSF-NUBCRITNSA-N (3r)-piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 LRZWUDOLANRDSF-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- JOBXVSNBBMBPGZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1.CN1C=CC=C1 JOBXVSNBBMBPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQAFPACWPSUCHF-SYJJWHGVSA-N 2-[(2S)-1-[1-(3-methylthiophen-2-yl)-1-thiophen-2-ylbut-3-en-2-yl]pyrrolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound S1C(=CC=C1)C(C(C=C)N1[C@H](CC(=O)O)CCC1)C=1SC=CC1C FQAFPACWPSUCHF-SYJJWHGVSA-N 0.000 description 1
- KRXSGXVUQKRSCK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-1-(3-methylthiophen-2-yl)but-1-enyl]-3-methylthiophene Chemical compound C1=CSC(C(=CCCBr)C2=C(C=CS2)C)=C1C KRXSGXVUQKRSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJBWYBULYUKMR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1Br YYJBWYBULYUKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWBXBEASUNGOOT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[1-(3-methylthiophen-2-yl)but-1-enyl]thiophene Chemical compound S1C=CC(C)=C1C(=CCC)C=1SC=CC=1C BWBXBEASUNGOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GUTQMBQKTSGBPQ-UHFFFAOYSA-N dithiophen-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)C1=CC=CS1 GUTQMBQKTSGBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KTTGDSAFMIDCNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4,4-dithiophen-2-ylbut-3-enyl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1CCC=C(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 KTTGDSAFMIDCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 89355
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-aminobut-3-eeniyh-disteiden valmistamiseksi
5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten 1-aminobut-3-eeniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
R1-C=CH-CH2-CH2-R3 (I) 10 u R2 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta tienyyli tai pyrrolyyli, 15 jotka toisistaan riippumatta voivat olla substituoidut yhdellä tai kahdella halogeenilla tai alemmalla alkyylillä; ja R3 on 3-karboksipiperidin-l-yyli-, 3-karboksi-l,2,5,6-tetra-hydropyrid-1-yyli- tai 3-karboksimetyylipyrrolidin-l-yyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmis-20 tamiseksi.
Viimeisen vuosikymmenen aikana on tapahtunut voimakasta farmakologista tutkimusta koskien gamma-aminovoihappoa (jäljempänä käytetään merkintää GABA), hermoimpulssinsiirtäjää 25 keskushermostossa.
Kasvanut GABA:n aiheuttama aktiivisuus on hyödyllinen levottomuuden, epilepsian ja lihas- ja liikuntasairauksien hoidossa. Lisäksi näitä yhdisteitä voidaan käyttää rauhoitus-30 lääkkeinä.
US-patentissa nro 4 383 999 (Smithkline Beckmann Corporation) kuvataan eräitä N-(4-fenyylibuten-3-yyli)atsaheterosyk-listen karboksyylihappojen johdannaisia, joissa on lisäksi 35 mm. fenyyli-, 4- fluorifenyyli-, sykloheksyyli- tai tienyy- liryhmä 4-asennossa. Siinä väitetään, että nämä yhdisteet on hyödyllisiä GABA:n kulutuksen inhibiittoreina.
2 89355
Julkaisun J.Pharm.Exp.Therap., 228 (1984), 109 et. seq. mukaan N-(4,4-difenyyli-3-butenyyli)nipekotiinihappo (merkintä SK & F 89976A) , N-(4,4-difenyyli-3-butenyyli)guvasiini (merkintä SK & F 100330A), N-(4,4-difenyyli-3-butenyyli)-5 beeta-homoproliini (merkintä SK & F 100561) ja N-(4-fenyy-li-4 -(2-tienyyli)-3-butenyyli)nipekotiinihappo (merkintä SK & F 100604J) ovat aktiivisia GABA:n kulutuksen inhibiitto-reita.
0 Nyt on havaittu, että patenttivaatimuksessa esitetyn yleisen kaavan I uusilla yhdisteillä on GABA:n kulutusta inhibi-toivia ominaisuuksia ja ne aikaansaavat hyödyllisiä farmakologisia vaikutuksia keskushermostoon, ts. GABA:n aktiivisuuden selektiivistä paranemista. Yllättäen nämä vaikutukset '5 ovat parempia kuin aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä. Kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi kivun, levottomuuden, epilepsian, tiettyjen lihas- ja liikuntasairauksien, muiden neurologisten tautien hoitoon ja rauhoittavina ja hypnoottisina aineina.
10 Tässä käytettynä tienyyliryhmä on 2-tienyyli- tai 3-tienyy-liryhmä ja pyrrolyyliryhmä on 2-pyrrolyyli- tai 3-pyrrolyy-liryhmä. Edelleen halogeeni on edullisesti kloori, bromi tai fluori. Alempi alkyyliryhmä on edullisesti metyyli- tai 15 etyyliryhmä. Esimerkkejä edullisista substituenteista R1 ja R2 ovat 3-metyylitienyyli-, 4-metyylitienyyli- ja N-metyyli-pyrrolyyliryhmät.
Kaavan I yhdisteet voivat esiintyä geometrisina ja optisina 30 isomeereinä ja kaikki niiden isomeerit ja seokset lasketaan tässä mukaan. Isomeerit voidaan erottaa standardimenetelmillä, kuten kromatografisella tekniikalla tai jakokiteytyksel-lä.
35 Kaavan I yhdisteiden myrkyttömiin, farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat ne, jotka on johdettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, maito-, maleiini- ja l! 3 S 9 355 ftaalihaposta. Lisäksi suoloja ovat karboksyylihapporyhmän suolat, esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium- ja mag-nesiumsuolat ja suolat vahvan emäksen, kuten trietyyliamii-nin kanssa.
5
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava II
R1 10 (II) R2 0
saatetaan reagoimaan syklopropyylimagnesiumbromidin kanssa 15 yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava III
R1 HO^I (III) 20 R2 \y
joka yhdiste saatetaan reagoimaan vetybromidin kanssa etik-kahapossa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava IV
25 R1 (IV) R2 30 joka yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen R'3-H kanssa, jossa R'3 tarkoittaa samaa kuin R3 edellyttäen, että karbok-siryhma on suojattu esteriryhmällä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava V R1
35 I
(V) R2
joka yhdiste saatetaan reagoimaan vesipitoisen natriumhydr-40 oksidin kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I
4 b9355 R1 ,/k/V^R3 (I) R2 5 joka yhdiste tämän jälkeen voidaan eristää farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteen R,3-H kanssa 10 voidaan suorittaa inertissä liuottimessa alkalimetallikar- bonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin läsnäollessa esimerkiksi refluksointilämpötilassa tai alemmassa lämpötilassa n.
8-24 tunnin aikana. Liuotin voi edullisesti olla alkoholi, asetoni tai N.N-dimetyyliformamidi. Kaavan V mukaisen este-:5 rin hydrolysointi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa esimerkiksi refluksoimalla natriumhydroksidin vesiliuoksen ja alkoholin, kuten metanolin tai etanolin seosta n. 1-4 tuntia.
20 Kaavan I yhdisteet ovat hyödyllisiä, koska niillä on farmakologista aktiivisuutta ihmisellä. Erityisesti kaavan I yhdisteet ovat hyödyllisiä GABA:n kulutuksen inhibiittoreina.
Sopiva annos vaihtelee riippuen käytetystä kaavan I yhdis-:5 teestä, antamistavasta ja halutusta hoidosta. Yleensä kuitenkin tyydyttävät tulokset saadaan annoksella, joka on n.
15 mg - n. 2 g kaavan I yhdisteitä, annettuna edullisesti 1-5 kertaa päivässä valinnaisesti pitkitetysti vapautuvassa muodossa. Tavallisesti oraaliseen käyttöön sopivat annos-30 tusmuodot sisältävät n. 25 mg - 1 g kaavan I yhdisteitä sekoitettuna farmaseuttiseen kantoaineeseen tai laimentimeen. Näillä määrillä ei ole havaittu mitään myrkyllisiä vaikutuksia.
35 Kaavan I yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävässä happolisäyssuolan muodossa. Tällaisilla happolisäys-suolamuodoilla on suunnilleen samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.
I: ,. b 9 3 5 5 o
Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät kaavan I yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, sisältävät tavallisesti farmaseuttista kantoainetta tai laimenninta. Nämä seokset voidaan valmistaa tavanomaisella tekniikalla, 5 jolloin niitä saadaan tavanomaisissa muodoissa, esimerkiksi kapseleina tai tabletteina.
Käytetty farmaseuttinen kantoaine voi olla tavanomainen kiinteä tai nestemäinen kantoaine. Esimerkkejä kiinteistä 10 kantoaineista ovat laktoosi, valkoinen kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstea-raatti ja steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantoaineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy tai vesi. Samoin kantoaine tai laimennin voi sisältää mitä tahansa 15 alalla hyvin tunnettua ajan viivytysmateriaalia, kuten gly-seryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia yksin tai vahaan sekoitettuna.
Jos käytetään oraalisesti annettavaa kiinteää kantoainetta, 20 valmiste voidaan tabletoida, asettaa kovaan gelatiinikapse-liin jauhe- tai raemuodossa tai vinoneliötabletin muodossa. Kiinteän kantoaineen määrä vaihtelee suuresti, mutta tavallisesti se on n. 25 mg - 1 g. Jos käytetään nestemäistä kantoainetta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän ge-25 latiinikapselin tai steriilin ruiskutettavan nesteen muodossa, kuten vesipitoisena tai vedettömänä nestesuspensiona.
Farmaseuttiset seokset voidaan valmistaa noudattaen farmaseuttisen teollisuuden tavanomaista tekniikkaa, johon 30 liittyy sekoitusta, rakeistusta ja puristusta tai erilaista aineosien sekoitusta ja liuotusta kulloinkin sopivalla tavalla halutun lopputuotteen saamiseksi.
Antamistapa voi olla mikä tahansa tapa, joka vie aktiivisen 35 yhdisteen asianmukaiseen tai haluttuun paikkaan, kuten oraalinen tai ruoansulatuskanavan ulkopuolinen, oraalisen tavan ollessa edullinen.
6 b 9 355
Farmakologinen koe GABA:n kulutus mitattiin olennaisesti sillä tavoin kuin Fjalland (Acta Pharmacol, et toxicol. (1978) 42 73-76) on esittänyt käyttäen 25 mM 3H-GABA:a alustana. Saadut tulokset 5 ilmenevät seuraavasta taulukosta.
GABA:n kulutuksen inhibointi
Yhdiste_ IC50 (nM) SK&F 89976A 327 10 SK&F 100330A 380 SK&F 100561 205 SK&F 100604J 610 N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)buten-3-yyli)nipekotiinihappo, HC1 90 15 N-(4-(tien-2-yyli)-4-(3-metyylitien-2- yyli)-buten-3-yyli)-beeta-homoproliini, HC1 70 N- (4,4-di(N-metyylipyrrol-2-yyli)- buten-3-yyli)nipekotiinihappo, HC1 60 N-(4-(tien-2-yyli)-4-(3-metyylitien-2-yyli)-20 buten-3-yyli)nipekotiinihappo, HC1 110
Saadut arvot ovat keskiarvoja kahdesta erillisestä kokeesta, joissa on käytetty 3-5 eri koeyhdisteen pitoisuutta.
15 Yhdisteet SK&F 89976A, 100330A, 100561 ja 100604J on mainittu selityksen sivulla 2 ja nämä yhdisteet, yhdistettä SK&F 100561 lukuunottamatta, sisältyvät US-patenttijulkaisuun 4 383 999.
30 Edellä olevasta taulukosta ilmenee, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti parempia GABA:n kulutuksen in-hibiittoreita kuin rakenteellisesti hyvin läheiset, US-patentti julkaisusta 4 383 999 tunnetut yhdisteet.
35 Verrattaessa yhdisteitä SK&F 89976A ja SK&F 100604J, joissa ainoa ero on, että fenyyliryhmä on korvattu tiofeeniryhmäl-lä, havaitaan, että tiofeeniryhmän sisällyttäminen rakenteeseen ei ole edullista. Tämän vuoksi on hyvin yllättävää, I: 7 89355 että kahden tiofeeniryhmän sisällyttäminen rakenteeseen keksinnön mukaisesti johtaa farmakologisesti käyttökelpoisiin yhdisteisiin.
5 Menetelmää kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan tarkemmin seuraavissa esimerkeissä, joita ei kuitenkaan ole pidettävä rajoittavina. Esimerkit kuvaavat eräitä edullisia toteutusmuotoj a.
10 Esimerkki 1 a) Suspensioon, jossa oli 1,3 g magnesiumia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin typen alaisena 8,0 g syklopropyylibromidia 15 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta pidettiin refluksoivana 1 tunnin ajan ja 15 jäähdytettiin sitten ympäristön lämpötilaan. Reaktioseokseen lisättiin tipoittain 5,4 g di(tien-2-yyli)ketonia liuotettuna 15 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Kun reaktioseosta oli refluksoitu 30 minuuttia, se jäähdytettiin ja 35 ml väkevää ammoniumkloridiliuosta lisättiin varovaisesti.
20 Saatuun seokseen lisättiin 50 ml vettä ja suspensiota uutettiin kahdesti 50 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutetiin, jolloin jäljelle jäi 7,6 g öljyä.
25 Epäpuhdas tuote liuotettiin 60 ml:aan etikkahappoa ja seos, jossa oli 30 ml etikkahappoa ja 15 ml 48-%:ista bromivety-hap-poa, lisättiin 5°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja kaadettiin sitten 300 ml:aan vettä. Saatua emulsiota uutettiin kahdesti 100 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin 30 vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 8,5 g öljyä.
Tästä öljystä saatiin alipainejakotislauksella 5,2 g 4,4-di-(tien-2-yyli)but-3-enyylibromidia, jonka kiehumispiste (jäl- 35 jempänä kp.) oli 137°C (0,05 mmHg).
b) Suspensiota, jossa oli 5,0 g 4,4-di(tien-2-yyli)-but-3-enyylibromidia, 3,4 g nipekotiinihapon etyyliesteriä ja 3,3 8 39355 g kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa kuivaa asetonia, pidettiin re-fluksoivana 15 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin ja kun oli lisätty 30 ml vettä, saatu liuos uutettiin kahdesti 50 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet kuivat-5 tiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 7,3 g öljyä.
Pylväskromatografisesti piihappogeelillä käyttäen metanolia eluenttina eristettiin N-(4,4-di(tien-2-yyli)but-3-enyyli)-nipekotiinihapon etyyliesteriä.
0 5,3 g tätä yhdistettä liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja 200 ml 8-N natriumhydroksidiliuosta lisättiin. Seosta refluksoi-tiin 1 tunti, jäähdytettiin ja hapotettiin lisäämällä 10 % kloorivetyhappoa. Saatu liuos haihdutettiin ja 100 ml vettä lisättiin jäännökseen. Saatu hapan liuos uutettiin etyyli-15 asetaatilla ja kuivattu uute haihdutettiin, jolloin saatiin N-(4,4-di(tien-2-yyli)buten-3-yyli)nipekotiinihappoa, jonka sulamispiste (jäljempänä sp.) uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista oli 62-64°C (hajoaa).
20 Esimerkki 2
Liuos, jossa oli 34 ml N-butyylilitiumia 30 ml:ssa vedetöntä eetteriä, jäähdytettiin -65°C:een typen alaisena ja 5,3 ml 3-metyyli-2-bromitiofeenia 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoi-25 tettiin -65°C:ssa tunnin ajan ja 2,7 ml etyyli-4-bromibuty-raattia 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin hitaasti. Reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia samalla, kun lämpötila kohosi -20°C:een. 20 ml vettä lisättiin ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia, minkä jälkeen vesikerros poistettiin. Eet-30 terikerros pestiin 20 ml :11a vettä ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin 50 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, mikä haihdutuksen jälkeen tuotti 9 g l-bromi-4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-eeniä öljynä. Tätä yhdistettä käytettiin enempää puh-35 distamatta liittämiseen etyylinipekolaattiin noudattaen esimerkin 1 kohdan b) mukaista menettelyä, jolloin saatiin N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-eeni)nipekotiinihapon hydrokloridia.
li = 9 S 9 3 5 5
Rf = 0,38 (MeOH; piihappogeeli)
Esimerkit 3-11
Alla olevassa taulukossa 1 mainitut kaavan I yhdisteet val-5 mistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän (menetelmä A) ja esimerkissä 2 (menetelmä B) kuvatun menetelmän kanssa.
Taulukko 1 10
Esi- Rx R2 R3 s.p.
merkki_°C
15 3 4-metyylitien- 4-metyylitien- nipekotii- 2-yyli 2-yyli nihappo 60-63 4 5-metyylitien- 5-metyylitien- nipekotii- 2-yyli 2-yyli nihappo 72-76 20 5 3-metyyltien- 5-metyylitien- nipekotii- 2-yyli 2-yyli nihappo 57-60 6 3-metyyltien- 5-metyylitien- 25 2-yyli 2-yyli guvasiini 40-42 7 tien-2-yyli 3-metyylitien- nipekotii- 2-yyli nihappo 86-88 3Ό 8 tien-2-yyli 3-metyylitien- 2-yyli guvasiini 84-88 9 N-metyylipyrrol- N-metyylipyrrol- nipekotii- 2-yyli 2-yyli nihappo 44 35 10 5-kloori-4- 5-kloori-4- metyylitien-2- metyylitien-2 - nipekotii- yyli yyli nihappo 78-82 40 11 tien-2-yyli 3-metyylitien- 3-karboksi- öljy 2-yyli metyylipyr- rolidin-l- yyii
Esimerkeissä 5-8 ja 11 käytettiin menetelmää A ja muissa esimerkeissä käytettiin menetelmää B. Valmistetut yhdisteet olivat hydroklorideja (HC1).
45
Claims (7)
10 69355 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-aminobut-3-eeni-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
5 R1-C=CH-CH5-CH5-R3 (I) ls R2 jossa ;.0 R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta tienyyli tai pyrrolyyli, jotka toisistaan riippumatta voivat olla substituoidut yhdellä tai kahdella halogeenilla tai alemmalla alkyylillä; ja R3 on 3-karboksipiperidin-l-yyli-, 3-karboksi-l,2,5,6-tetra-hydropyrid-l-yyli- tai 3-karboksimetyylipyrrolidin-l-yyli, 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II R1 A (II) k- 0 saatetaan reagoimaan syklopropyylimagnesiumbromidin kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava III 5 R1 HO^I (III)
3. V joka yhdiste saatetaan reagoimaan vetybromidin kanssa etik-kahapossa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava IV R1 ,A/V/Br (IV) R^ joka yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen R'3-H kanssa, 40 jossa R'3 tarkoittaa samaa kuin R3 edellyttäen, että karbok-siryhmä on suojattu esteriryhmällä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava V Il : li ϋ 9 3 5 5 R1 R2/^/V'R,3 (V) 5 joka yhdiste saatetaan reagoimaan vesipitoisen natriumhydr-oksidin kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I R1 /^W-r3 «> joka yhdiste tämän jälkeen voidaan eristää farmaseuttisesti 15 hyväksyttävänä suolana. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1-amino-but-3-en-föreningar med formeln I 20 R1-C=CH-CH2-CH2-R3 (I) l2 R2 2. väri R1 och R2 oberoende av varandra är tienyl eller pyrrolyl, vilka oberoende av varandra kan vara substituerade med en eller tvä halogener eller lägre alkyler; och R3 är 3-karboxipiperidin-l-yl-, 3-karboxi-l,2,5,6-tetrahyd-30 ropyrid-l-yl- eller 3-karboximetylpyrrolidin-l-yl, eller farmaceutiskt acceptabla salter därav, k&nnetecknat av att en förening med formeln II R1
35 I (II) 2X\ R2 xO omsättes med cyklopropylmagnesiumbromid för att bilda en 40 förening med formeln III
12 S 9 3 5 5 R1 HO (III) 5 vilken förening omsättes med vätebromid i ättiksyra för att bilda en förening med formeln IV R1 10 <IV> R2 vilken förening omsättes med en förening R'3-H, väri R'3 be-15 tecknar detsamma som R3 förutsatt att karboxigruppen är skyddad med en estergrupp, för att bilda en förening med formeln V R1
20 I ,Α/ν-ϊ'3 <vi R2 vilken förening omsättes med vattenhaltig natriumhydroxid 25 för att bilda en förening med formeln I R1 jAa,/'3 (i)
30 R2 ^ vilken förening därefter kan isoleras som ett farmaceutiskt acceptabelt sait. l·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK288385 | 1985-06-26 | ||
| DK288385A DK288385D0 (da) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Aminosyrederivater |
| PCT/DK1986/000076 WO1987000171A1 (en) | 1985-06-26 | 1986-06-26 | Amino acid derivatives |
| DK8600076 | 1986-06-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870810A0 FI870810A0 (fi) | 1987-02-25 |
| FI870810L FI870810L (fi) | 1987-02-25 |
| FI89355B FI89355B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89355C true FI89355C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=8116767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870810A FI89355C (fi) | 1985-06-26 | 1987-02-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5010090A (fi) |
| EP (1) | EP0236342B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07103116B2 (fi) |
| AT (1) | ATE67196T1 (fi) |
| AU (1) | AU599326B2 (fi) |
| CA (1) | CA1284503C (fi) |
| DK (2) | DK288385D0 (fi) |
| ES (1) | ES8800927A1 (fi) |
| FI (1) | FI89355C (fi) |
| GR (1) | GR861650B (fi) |
| IE (1) | IE59084B1 (fi) |
| LU (1) | LU90130I2 (fi) |
| NZ (1) | NZ216657A (fi) |
| PT (1) | PT82841B (fi) |
| WO (1) | WO1987000171A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA864608B (fi) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| DK588189D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Novo Nordisk As | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
| DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
| US5750140A (en) * | 1994-05-20 | 1998-05-12 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of tiagabine |
| CN1087290C (zh) | 1995-02-28 | 2002-07-10 | H·隆德贝克有限公司 | 4－氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物 |
| US5962449A (en) | 1995-04-07 | 1999-10-05 | Novo Nordisk A/S | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM |
| AU707508B2 (en) * | 1995-05-05 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition containing tiagabine hydrochloride and the process for its preparation |
| US6191165B1 (en) * | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| UA52661C2 (uk) * | 1996-06-14 | 2003-01-15 | Ново Нордіск А/С | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти |
| US5958951A (en) * | 1996-06-14 | 1999-09-28 | Novo Nordiskials | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
| US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
| IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| ATE212550T1 (de) * | 1997-08-01 | 2002-02-15 | Elan Corp Plc | Tiagabinhaltige arzneizubereitungen mit gesteuerter wirkstoffverabreichung |
| US6503926B2 (en) * | 1998-09-04 | 2003-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6288083B1 (en) * | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| DE19840611A1 (de) * | 1998-09-05 | 2000-03-09 | Klaus Wanner | GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur |
| AU1892800A (en) * | 1999-01-12 | 2000-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Compositions for treating frequent urination and urinary incontinence |
| US6872734B2 (en) | 2000-10-20 | 2005-03-29 | Abbott Laboratories | Use of tiagabine for treatment of diabetic neuropathy and migraine |
| EP1337272A2 (en) * | 2000-11-30 | 2003-08-27 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors |
| AP2001002360A0 (en) | 2000-11-30 | 2001-12-31 | Pfizer Prod Inc | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors. |
| PL365024A1 (en) | 2001-02-16 | 2004-12-27 | Allelix Neuroscience, Inc. | Thiophene substituted amine derivatives as glyt-1 inhibitors |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| CN1382441A (zh) * | 2002-05-21 | 2002-12-04 | 中国科学院上海生命科学研究院 | γ－氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用 |
| EP1633400A2 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
| JP5646126B2 (ja) | 2003-12-11 | 2014-12-24 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | 鎮静剤と神経伝達物質調節剤の併用、および睡眠の質の向上方法および鬱の治療方法 |
| CN1314684C (zh) * | 2003-12-24 | 2007-05-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
| US7667042B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-02-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Stable polymorphic forms of an anticonvulsant |
| JP2007537151A (ja) * | 2004-01-29 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ |
| WO2005092886A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous form of tiagabine |
| US20080269495A1 (en) * | 2004-08-04 | 2008-10-30 | Prosenjit Bose | Process for Preparation of Piperidine Carboxylic Acid |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| US20080051435A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-28 | Cephalon, Inc. | Crystalline and amorphous forms of tiagabine |
| US20080064727A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-03-13 | Cephalon, Inc. | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride |
| AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20090082401A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tiagabine |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CN101857591B (zh) * | 2009-04-09 | 2013-06-05 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 盐酸噻加宾晶型及其制备方法 |
| CN102070624B (zh) * | 2011-01-25 | 2013-04-10 | 赵学清 | 一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法 |
| CN102827152B (zh) * | 2012-09-17 | 2014-11-05 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 噻加宾的制备方法及其前体化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4383999A (en) * | 1981-05-26 | 1983-05-17 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters |
| US4514414A (en) * | 1982-10-25 | 1985-04-30 | Smithkline Beckman Corporation | N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters |
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| NO170976C (no) * | 1986-01-07 | 1993-01-06 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater |
-
1985
- 1985-06-26 DK DK288385A patent/DK288385D0/da not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-06-20 ZA ZA864608A patent/ZA864608B/xx unknown
- 1986-06-24 CA CA000512333A patent/CA1284503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-25 NZ NZ216657A patent/NZ216657A/xx unknown
- 1986-06-25 ES ES556659A patent/ES8800927A1/es not_active Expired
- 1986-06-25 PT PT82841A patent/PT82841B/pt unknown
- 1986-06-25 IE IE170286A patent/IE59084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 GR GR861650A patent/GR861650B/el unknown
- 1986-06-26 JP JP61503845A patent/JPH07103116B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 WO PCT/DK1986/000076 patent/WO1987000171A1/en not_active Ceased
- 1986-06-26 AT AT86904114T patent/ATE67196T1/de active
- 1986-06-26 AU AU61336/86A patent/AU599326B2/en not_active Expired
- 1986-06-26 EP EP86904114A patent/EP0236342B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-25 FI FI870810A patent/FI89355C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 DK DK100887A patent/DK156398C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-10-07 US US07/254,557 patent/US5010090A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-29 LU LU90130C patent/LU90130I2/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK156398C (da) | 1990-01-08 |
| IE861702L (en) | 1986-12-26 |
| JPH07103116B2 (ja) | 1995-11-08 |
| IE59084B1 (en) | 1994-01-12 |
| ES8800927A1 (es) | 1987-12-01 |
| LU90130I2 (fr) | 1997-10-24 |
| DK100887D0 (da) | 1987-02-26 |
| FI870810A0 (fi) | 1987-02-25 |
| DK100887A (da) | 1987-02-26 |
| WO1987000171A1 (en) | 1987-01-15 |
| US5010090A (en) | 1991-04-23 |
| JPS62503172A (ja) | 1987-12-17 |
| ES556659A0 (es) | 1987-12-01 |
| GR861650B (en) | 1986-10-30 |
| EP0236342A1 (en) | 1987-09-16 |
| FI89355B (fi) | 1993-06-15 |
| PT82841A (en) | 1986-07-01 |
| AU599326B2 (en) | 1990-07-19 |
| ZA864608B (en) | 1987-02-25 |
| ATE67196T1 (de) | 1991-09-15 |
| NZ216657A (en) | 1989-10-27 |
| FI870810L (fi) | 1987-02-25 |
| AU6133686A (en) | 1987-01-30 |
| PT82841B (pt) | 1989-01-17 |
| DK156398B (da) | 1989-08-14 |
| DK288385D0 (da) | 1985-06-26 |
| EP0236342B1 (en) | 1991-09-11 |
| CA1284503C (en) | 1991-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89355C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar | |
| KR0135969B1 (ko) | 아릴(또는 헤테로아릴) 피페라지닐알킬아졸 유도체 및 그의 제조방법 및 그의 의약품으로의 이용 | |
| AU751139B2 (en) | Amide derivative | |
| DE69132827T2 (de) | Ringamide-Derivate | |
| DE69408750T2 (de) | 4-Aminopyrimidin Derivate | |
| SK361392A3 (en) | Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
| WO2012054332A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| WO1999052525A1 (es) | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos | |
| AU2017244777A1 (en) | Griseofulvin compound | |
| HU211202A9 (en) | Imidazopyridine paf/h 1 antagonists | |
| US5834482A (en) | Heterocyclic chemistry | |
| HU183394B (en) | Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines | |
| SK5942002A3 (en) | Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CA2048959C (en) | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| EP1621538A1 (en) | 4-(2-furoyl)aminopiperidine compound useful as therapeutic agent for itching | |
| KR20020084091A (ko) | 신규 이미다졸 유도체 | |
| KR100437561B1 (ko) | 신규헤테로고리화합물 | |
| IL99434A (en) | 3-(1h-indazol-3-yl)-4-pyridinamines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3864359A (en) | 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof | |
| KR102670554B1 (ko) | 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물 | |
| RU2846274C2 (ru) | Новые соединения, производные изоиндолинона, в качестве ингибиторов каспазы | |
| JP2001501628A (ja) | Ｎ―置換化アザ複素環式化合物 | |
| US20250228811A1 (en) | Triester Compounds And Methods Of Use Thereof | |
| WO2010059555A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
| CN111072652B (zh) | 用于治疗糖尿病和/或相关病症的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| NF | Re-establishment of lapsed right | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L112 Extension date: 20110613 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |
|
| MA | Patent expired |