FI89355C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89355C FI89355C FI870810A FI870810A FI89355C FI 89355 C FI89355 C FI 89355C FI 870810 A FI870810 A FI 870810A FI 870810 A FI870810 A FI 870810A FI 89355 C FI89355 C FI 89355C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- reacted
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 89355
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-aminobut-3-eeniyh-disteiden valmistamiseksi
5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten 1-aminobut-3-eeniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
R1-C=CH-CH2-CH2-R3 (I) 10 u R2 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta tienyyli tai pyrrolyyli, 15 jotka toisistaan riippumatta voivat olla substituoidut yhdellä tai kahdella halogeenilla tai alemmalla alkyylillä; ja R3 on 3-karboksipiperidin-l-yyli-, 3-karboksi-l,2,5,6-tetra-hydropyrid-1-yyli- tai 3-karboksimetyylipyrrolidin-l-yyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmis-20 tamiseksi.
Viimeisen vuosikymmenen aikana on tapahtunut voimakasta farmakologista tutkimusta koskien gamma-aminovoihappoa (jäljempänä käytetään merkintää GABA), hermoimpulssinsiirtäjää 25 keskushermostossa.
Kasvanut GABA:n aiheuttama aktiivisuus on hyödyllinen levottomuuden, epilepsian ja lihas- ja liikuntasairauksien hoidossa. Lisäksi näitä yhdisteitä voidaan käyttää rauhoitus-30 lääkkeinä.
US-patentissa nro 4 383 999 (Smithkline Beckmann Corporation) kuvataan eräitä N-(4-fenyylibuten-3-yyli)atsaheterosyk-listen karboksyylihappojen johdannaisia, joissa on lisäksi 35 mm. fenyyli-, 4- fluorifenyyli-, sykloheksyyli- tai tienyy- liryhmä 4-asennossa. Siinä väitetään, että nämä yhdisteet on hyödyllisiä GABA:n kulutuksen inhibiittoreina.
2 89355
Julkaisun J.Pharm.Exp.Therap., 228 (1984), 109 et. seq. mukaan N-(4,4-difenyyli-3-butenyyli)nipekotiinihappo (merkintä SK & F 89976A) , N-(4,4-difenyyli-3-butenyyli)guvasiini (merkintä SK & F 100330A), N-(4,4-difenyyli-3-butenyyli)-5 beeta-homoproliini (merkintä SK & F 100561) ja N-(4-fenyy-li-4 -(2-tienyyli)-3-butenyyli)nipekotiinihappo (merkintä SK & F 100604J) ovat aktiivisia GABA:n kulutuksen inhibiitto-reita.
0 Nyt on havaittu, että patenttivaatimuksessa esitetyn yleisen kaavan I uusilla yhdisteillä on GABA:n kulutusta inhibi-toivia ominaisuuksia ja ne aikaansaavat hyödyllisiä farmakologisia vaikutuksia keskushermostoon, ts. GABA:n aktiivisuuden selektiivistä paranemista. Yllättäen nämä vaikutukset '5 ovat parempia kuin aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä. Kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi kivun, levottomuuden, epilepsian, tiettyjen lihas- ja liikuntasairauksien, muiden neurologisten tautien hoitoon ja rauhoittavina ja hypnoottisina aineina.
10 Tässä käytettynä tienyyliryhmä on 2-tienyyli- tai 3-tienyy-liryhmä ja pyrrolyyliryhmä on 2-pyrrolyyli- tai 3-pyrrolyy-liryhmä. Edelleen halogeeni on edullisesti kloori, bromi tai fluori. Alempi alkyyliryhmä on edullisesti metyyli- tai 15 etyyliryhmä. Esimerkkejä edullisista substituenteista R1 ja R2 ovat 3-metyylitienyyli-, 4-metyylitienyyli- ja N-metyyli-pyrrolyyliryhmät.
Kaavan I yhdisteet voivat esiintyä geometrisina ja optisina 30 isomeereinä ja kaikki niiden isomeerit ja seokset lasketaan tässä mukaan. Isomeerit voidaan erottaa standardimenetelmillä, kuten kromatografisella tekniikalla tai jakokiteytyksel-lä.
35 Kaavan I yhdisteiden myrkyttömiin, farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat ne, jotka on johdettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, maito-, maleiini- ja l! 3 S 9 355 ftaalihaposta. Lisäksi suoloja ovat karboksyylihapporyhmän suolat, esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium- ja mag-nesiumsuolat ja suolat vahvan emäksen, kuten trietyyliamii-nin kanssa.
5
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava II
R1 10 (II) R2 0
saatetaan reagoimaan syklopropyylimagnesiumbromidin kanssa 15 yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava III
R1 HO^I (III) 20 R2 \y
joka yhdiste saatetaan reagoimaan vetybromidin kanssa etik-kahapossa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava IV
25 R1 (IV) R2 30 joka yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen R'3-H kanssa, jossa R'3 tarkoittaa samaa kuin R3 edellyttäen, että karbok-siryhma on suojattu esteriryhmällä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava V R1
35 I
(V) R2
joka yhdiste saatetaan reagoimaan vesipitoisen natriumhydr-40 oksidin kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I
4 b9355 R1 ,/k/V^R3 (I) R2 5 joka yhdiste tämän jälkeen voidaan eristää farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteen R,3-H kanssa 10 voidaan suorittaa inertissä liuottimessa alkalimetallikar- bonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin läsnäollessa esimerkiksi refluksointilämpötilassa tai alemmassa lämpötilassa n.
8-24 tunnin aikana. Liuotin voi edullisesti olla alkoholi, asetoni tai N.N-dimetyyliformamidi. Kaavan V mukaisen este-:5 rin hydrolysointi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa esimerkiksi refluksoimalla natriumhydroksidin vesiliuoksen ja alkoholin, kuten metanolin tai etanolin seosta n. 1-4 tuntia.
20 Kaavan I yhdisteet ovat hyödyllisiä, koska niillä on farmakologista aktiivisuutta ihmisellä. Erityisesti kaavan I yhdisteet ovat hyödyllisiä GABA:n kulutuksen inhibiittoreina.
Sopiva annos vaihtelee riippuen käytetystä kaavan I yhdis-:5 teestä, antamistavasta ja halutusta hoidosta. Yleensä kuitenkin tyydyttävät tulokset saadaan annoksella, joka on n.
15 mg - n. 2 g kaavan I yhdisteitä, annettuna edullisesti 1-5 kertaa päivässä valinnaisesti pitkitetysti vapautuvassa muodossa. Tavallisesti oraaliseen käyttöön sopivat annos-30 tusmuodot sisältävät n. 25 mg - 1 g kaavan I yhdisteitä sekoitettuna farmaseuttiseen kantoaineeseen tai laimentimeen. Näillä määrillä ei ole havaittu mitään myrkyllisiä vaikutuksia.
35 Kaavan I yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävässä happolisäyssuolan muodossa. Tällaisilla happolisäys-suolamuodoilla on suunnilleen samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.
I: ,. b 9 3 5 5 o
Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät kaavan I yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, sisältävät tavallisesti farmaseuttista kantoainetta tai laimenninta. Nämä seokset voidaan valmistaa tavanomaisella tekniikalla, 5 jolloin niitä saadaan tavanomaisissa muodoissa, esimerkiksi kapseleina tai tabletteina.
Käytetty farmaseuttinen kantoaine voi olla tavanomainen kiinteä tai nestemäinen kantoaine. Esimerkkejä kiinteistä 10 kantoaineista ovat laktoosi, valkoinen kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstea-raatti ja steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantoaineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy tai vesi. Samoin kantoaine tai laimennin voi sisältää mitä tahansa 15 alalla hyvin tunnettua ajan viivytysmateriaalia, kuten gly-seryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia yksin tai vahaan sekoitettuna.
Jos käytetään oraalisesti annettavaa kiinteää kantoainetta, 20 valmiste voidaan tabletoida, asettaa kovaan gelatiinikapse-liin jauhe- tai raemuodossa tai vinoneliötabletin muodossa. Kiinteän kantoaineen määrä vaihtelee suuresti, mutta tavallisesti se on n. 25 mg - 1 g. Jos käytetään nestemäistä kantoainetta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän ge-25 latiinikapselin tai steriilin ruiskutettavan nesteen muodossa, kuten vesipitoisena tai vedettömänä nestesuspensiona.
Farmaseuttiset seokset voidaan valmistaa noudattaen farmaseuttisen teollisuuden tavanomaista tekniikkaa, johon 30 liittyy sekoitusta, rakeistusta ja puristusta tai erilaista aineosien sekoitusta ja liuotusta kulloinkin sopivalla tavalla halutun lopputuotteen saamiseksi.
Antamistapa voi olla mikä tahansa tapa, joka vie aktiivisen 35 yhdisteen asianmukaiseen tai haluttuun paikkaan, kuten oraalinen tai ruoansulatuskanavan ulkopuolinen, oraalisen tavan ollessa edullinen.
6 b 9 355
Farmakologinen koe GABA:n kulutus mitattiin olennaisesti sillä tavoin kuin Fjalland (Acta Pharmacol, et toxicol. (1978) 42 73-76) on esittänyt käyttäen 25 mM 3H-GABA:a alustana. Saadut tulokset 5 ilmenevät seuraavasta taulukosta.
GABA:n kulutuksen inhibointi
Yhdiste_ IC50 (nM) SK&F 89976A 327 10 SK&F 100330A 380 SK&F 100561 205 SK&F 100604J 610 N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)buten-3-yyli)nipekotiinihappo, HC1 90 15 N-(4-(tien-2-yyli)-4-(3-metyylitien-2- yyli)-buten-3-yyli)-beeta-homoproliini, HC1 70 N- (4,4-di(N-metyylipyrrol-2-yyli)- buten-3-yyli)nipekotiinihappo, HC1 60 N-(4-(tien-2-yyli)-4-(3-metyylitien-2-yyli)-20 buten-3-yyli)nipekotiinihappo, HC1 110
Saadut arvot ovat keskiarvoja kahdesta erillisestä kokeesta, joissa on käytetty 3-5 eri koeyhdisteen pitoisuutta.
15 Yhdisteet SK&F 89976A, 100330A, 100561 ja 100604J on mainittu selityksen sivulla 2 ja nämä yhdisteet, yhdistettä SK&F 100561 lukuunottamatta, sisältyvät US-patenttijulkaisuun 4 383 999.
30 Edellä olevasta taulukosta ilmenee, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti parempia GABA:n kulutuksen in-hibiittoreita kuin rakenteellisesti hyvin läheiset, US-patentti julkaisusta 4 383 999 tunnetut yhdisteet.
35 Verrattaessa yhdisteitä SK&F 89976A ja SK&F 100604J, joissa ainoa ero on, että fenyyliryhmä on korvattu tiofeeniryhmäl-lä, havaitaan, että tiofeeniryhmän sisällyttäminen rakenteeseen ei ole edullista. Tämän vuoksi on hyvin yllättävää, I: 7 89355 että kahden tiofeeniryhmän sisällyttäminen rakenteeseen keksinnön mukaisesti johtaa farmakologisesti käyttökelpoisiin yhdisteisiin.
5 Menetelmää kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan tarkemmin seuraavissa esimerkeissä, joita ei kuitenkaan ole pidettävä rajoittavina. Esimerkit kuvaavat eräitä edullisia toteutusmuotoj a.
10 Esimerkki 1 a) Suspensioon, jossa oli 1,3 g magnesiumia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin typen alaisena 8,0 g syklopropyylibromidia 15 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta pidettiin refluksoivana 1 tunnin ajan ja 15 jäähdytettiin sitten ympäristön lämpötilaan. Reaktioseokseen lisättiin tipoittain 5,4 g di(tien-2-yyli)ketonia liuotettuna 15 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Kun reaktioseosta oli refluksoitu 30 minuuttia, se jäähdytettiin ja 35 ml väkevää ammoniumkloridiliuosta lisättiin varovaisesti.
20 Saatuun seokseen lisättiin 50 ml vettä ja suspensiota uutettiin kahdesti 50 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutetiin, jolloin jäljelle jäi 7,6 g öljyä.
25 Epäpuhdas tuote liuotettiin 60 ml:aan etikkahappoa ja seos, jossa oli 30 ml etikkahappoa ja 15 ml 48-%:ista bromivety-hap-poa, lisättiin 5°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja kaadettiin sitten 300 ml:aan vettä. Saatua emulsiota uutettiin kahdesti 100 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin 30 vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 8,5 g öljyä.
Tästä öljystä saatiin alipainejakotislauksella 5,2 g 4,4-di-(tien-2-yyli)but-3-enyylibromidia, jonka kiehumispiste (jäl- 35 jempänä kp.) oli 137°C (0,05 mmHg).
b) Suspensiota, jossa oli 5,0 g 4,4-di(tien-2-yyli)-but-3-enyylibromidia, 3,4 g nipekotiinihapon etyyliesteriä ja 3,3 8 39355 g kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa kuivaa asetonia, pidettiin re-fluksoivana 15 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin ja kun oli lisätty 30 ml vettä, saatu liuos uutettiin kahdesti 50 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet kuivat-5 tiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 7,3 g öljyä.
Pylväskromatografisesti piihappogeelillä käyttäen metanolia eluenttina eristettiin N-(4,4-di(tien-2-yyli)but-3-enyyli)-nipekotiinihapon etyyliesteriä.
0 5,3 g tätä yhdistettä liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja 200 ml 8-N natriumhydroksidiliuosta lisättiin. Seosta refluksoi-tiin 1 tunti, jäähdytettiin ja hapotettiin lisäämällä 10 % kloorivetyhappoa. Saatu liuos haihdutettiin ja 100 ml vettä lisättiin jäännökseen. Saatu hapan liuos uutettiin etyyli-15 asetaatilla ja kuivattu uute haihdutettiin, jolloin saatiin N-(4,4-di(tien-2-yyli)buten-3-yyli)nipekotiinihappoa, jonka sulamispiste (jäljempänä sp.) uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista oli 62-64°C (hajoaa).
20 Esimerkki 2
Liuos, jossa oli 34 ml N-butyylilitiumia 30 ml:ssa vedetöntä eetteriä, jäähdytettiin -65°C:een typen alaisena ja 5,3 ml 3-metyyli-2-bromitiofeenia 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoi-25 tettiin -65°C:ssa tunnin ajan ja 2,7 ml etyyli-4-bromibuty-raattia 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin hitaasti. Reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia samalla, kun lämpötila kohosi -20°C:een. 20 ml vettä lisättiin ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia, minkä jälkeen vesikerros poistettiin. Eet-30 terikerros pestiin 20 ml :11a vettä ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin 50 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, mikä haihdutuksen jälkeen tuotti 9 g l-bromi-4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-eeniä öljynä. Tätä yhdistettä käytettiin enempää puh-35 distamatta liittämiseen etyylinipekolaattiin noudattaen esimerkin 1 kohdan b) mukaista menettelyä, jolloin saatiin N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-eeni)nipekotiinihapon hydrokloridia.
li = 9 S 9 3 5 5
Rf = 0,38 (MeOH; piihappogeeli)
Esimerkit 3-11
Alla olevassa taulukossa 1 mainitut kaavan I yhdisteet val-5 mistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän (menetelmä A) ja esimerkissä 2 (menetelmä B) kuvatun menetelmän kanssa.
Taulukko 1 10
Esi- Rx R2 R3 s.p.
merkki_°C
15 3 4-metyylitien- 4-metyylitien- nipekotii- 2-yyli 2-yyli nihappo 60-63 4 5-metyylitien- 5-metyylitien- nipekotii- 2-yyli 2-yyli nihappo 72-76 20 5 3-metyyltien- 5-metyylitien- nipekotii- 2-yyli 2-yyli nihappo 57-60 6 3-metyyltien- 5-metyylitien- 25 2-yyli 2-yyli guvasiini 40-42 7 tien-2-yyli 3-metyylitien- nipekotii- 2-yyli nihappo 86-88 3Ό 8 tien-2-yyli 3-metyylitien- 2-yyli guvasiini 84-88 9 N-metyylipyrrol- N-metyylipyrrol- nipekotii- 2-yyli 2-yyli nihappo 44 35 10 5-kloori-4- 5-kloori-4- metyylitien-2- metyylitien-2 - nipekotii- yyli yyli nihappo 78-82 40 11 tien-2-yyli 3-metyylitien- 3-karboksi- öljy 2-yyli metyylipyr- rolidin-l- yyii
Esimerkeissä 5-8 ja 11 käytettiin menetelmää A ja muissa esimerkeissä käytettiin menetelmää B. Valmistetut yhdisteet olivat hydroklorideja (HC1).
45
Claims (7)
10 69355 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-aminobut-3-eeni-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
5 R1-C=CH-CH5-CH5-R3 (I) ls R2 jossa ;.0 R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta tienyyli tai pyrrolyyli, jotka toisistaan riippumatta voivat olla substituoidut yhdellä tai kahdella halogeenilla tai alemmalla alkyylillä; ja R3 on 3-karboksipiperidin-l-yyli-, 3-karboksi-l,2,5,6-tetra-hydropyrid-l-yyli- tai 3-karboksimetyylipyrrolidin-l-yyli, 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II R1 A (II) k- 0 saatetaan reagoimaan syklopropyylimagnesiumbromidin kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava III 5 R1 HO^I (III)
3. V joka yhdiste saatetaan reagoimaan vetybromidin kanssa etik-kahapossa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava IV R1 ,A/V/Br (IV) R^ joka yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen R'3-H kanssa, 40 jossa R'3 tarkoittaa samaa kuin R3 edellyttäen, että karbok-siryhmä on suojattu esteriryhmällä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava V Il : li ϋ 9 3 5 5 R1 R2/^/V'R,3 (V) 5 joka yhdiste saatetaan reagoimaan vesipitoisen natriumhydr-oksidin kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I R1 /^W-r3 «> joka yhdiste tämän jälkeen voidaan eristää farmaseuttisesti 15 hyväksyttävänä suolana. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1-amino-but-3-en-föreningar med formeln I 20 R1-C=CH-CH2-CH2-R3 (I) l2 R2 2. väri R1 och R2 oberoende av varandra är tienyl eller pyrrolyl, vilka oberoende av varandra kan vara substituerade med en eller tvä halogener eller lägre alkyler; och R3 är 3-karboxipiperidin-l-yl-, 3-karboxi-l,2,5,6-tetrahyd-30 ropyrid-l-yl- eller 3-karboximetylpyrrolidin-l-yl, eller farmaceutiskt acceptabla salter därav, k&nnetecknat av att en förening med formeln II R1
35 I (II) 2X\ R2 xO omsättes med cyklopropylmagnesiumbromid för att bilda en 40 förening med formeln III
12 S 9 3 5 5 R1 HO (III) 5 vilken förening omsättes med vätebromid i ättiksyra för att bilda en förening med formeln IV R1 10 <IV> R2 vilken förening omsättes med en förening R'3-H, väri R'3 be-15 tecknar detsamma som R3 förutsatt att karboxigruppen är skyddad med en estergrupp, för att bilda en förening med formeln V R1
20 I ,Α/ν-ϊ'3 <vi R2 vilken förening omsättes med vattenhaltig natriumhydroxid 25 för att bilda en förening med formeln I R1 jAa,/'3 (i)
30 R2 ^ vilken förening därefter kan isoleras som ett farmaceutiskt acceptabelt sait. l·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK288385A DK288385D0 (da) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Aminosyrederivater |
| DK288385 | 1985-06-26 | ||
| PCT/DK1986/000076 WO1987000171A1 (en) | 1985-06-26 | 1986-06-26 | Amino acid derivatives |
| DK8600076 | 1986-06-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870810A0 FI870810A0 (fi) | 1987-02-25 |
| FI870810A FI870810A (fi) | 1987-02-25 |
| FI89355B FI89355B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89355C true FI89355C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=8116767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870810A FI89355C (fi) | 1985-06-26 | 1987-02-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5010090A (fi) |
| EP (1) | EP0236342B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07103116B2 (fi) |
| AT (1) | ATE67196T1 (fi) |
| AU (1) | AU599326B2 (fi) |
| CA (1) | CA1284503C (fi) |
| DK (2) | DK288385D0 (fi) |
| ES (1) | ES8800927A1 (fi) |
| FI (1) | FI89355C (fi) |
| GR (1) | GR861650B (fi) |
| IE (1) | IE59084B1 (fi) |
| LU (1) | LU90130I2 (fi) |
| NZ (1) | NZ216657A (fi) |
| PT (1) | PT82841B (fi) |
| WO (1) | WO1987000171A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA864608B (fi) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| DK588189D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Novo Nordisk As | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
| DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
| CN1087290C (zh) | 1995-02-28 | 2002-07-10 | H·隆德贝克有限公司 | 4－氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物 |
| US5962449A (en) | 1995-04-07 | 1999-10-05 | Novo Nordisk A/S | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM |
| DE69618586T2 (de) * | 1995-05-05 | 2002-09-05 | Novo Nordisk As | Tiagabinhydrochlorid enthaltendes arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung |
| US6191165B1 (en) * | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| UA52661C2 (uk) * | 1996-06-14 | 2003-01-15 | Ново Нордіск А/С | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти |
| US5958951A (en) * | 1996-06-14 | 1999-09-28 | Novo Nordiskials | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
| US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
| IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| AU8643698A (en) * | 1997-08-01 | 1999-02-22 | Elan Corporation, Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| US6288083B1 (en) * | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6503926B2 (en) * | 1998-09-04 | 2003-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| DE19840611A1 (de) * | 1998-09-05 | 2000-03-09 | Klaus Wanner | GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur |
| CA2361924A1 (en) * | 1999-01-12 | 2000-07-20 | Izumi Kamo | Compositions for treating frequent urination and urinary incontinence |
| US6872734B2 (en) | 2000-10-20 | 2005-03-29 | Abbott Laboratories | Use of tiagabine for treatment of diabetic neuropathy and migraine |
| AU2002215160A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors |
| CN1477975A (zh) | 2000-11-30 | 2004-02-25 | �Ʒ� | Gaba激动剂与山梨醇脱氢酶抑制剂的组合 |
| ES2266446T3 (es) | 2001-02-16 | 2007-03-01 | Allelix Neuroscience Inc. | Derivados de aminas sustituidas con tiofeno como inhibidores de glyt-1. |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| CN1382441A (zh) * | 2002-05-21 | 2002-12-04 | 中国科学院上海生命科学研究院 | γ－氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用 |
| WO2004100992A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
| EP2343073A3 (en) | 2003-12-11 | 2011-10-12 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| CN1314684C (zh) * | 2003-12-24 | 2007-05-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
| US7667042B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-02-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Stable polymorphic forms of an anticonvulsant |
| WO2005082372A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-09-09 | Pfizer Products Inc. | COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS |
| WO2005092886A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous form of tiagabine |
| WO2006013550A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of piperidine carboxylic acid |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス，インコーポレイティド | Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節 |
| CA2625210A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007249435A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20080064727A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-03-13 | Cephalon, Inc. | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride |
| US20080051435A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-28 | Cephalon, Inc. | Crystalline and amorphous forms of tiagabine |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20090082401A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tiagabine |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CN101857591B (zh) * | 2009-04-09 | 2013-06-05 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 盐酸噻加宾晶型及其制备方法 |
| CN102070624B (zh) * | 2011-01-25 | 2013-04-10 | 赵学清 | 一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法 |
| CN102827152B (zh) * | 2012-09-17 | 2014-11-05 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 噻加宾的制备方法及其前体化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4383999A (en) * | 1981-05-26 | 1983-05-17 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters |
| US4514414A (en) * | 1982-10-25 | 1985-04-30 | Smithkline Beckman Corporation | N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters |
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| PT84064B (pt) * | 1986-01-07 | 1989-07-31 | Novo Industri As | Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1985
- 1985-06-26 DK DK288385A patent/DK288385D0/da not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-06-20 ZA ZA864608A patent/ZA864608B/xx unknown
- 1986-06-24 CA CA000512333A patent/CA1284503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-25 IE IE170286A patent/IE59084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 ES ES556659A patent/ES8800927A1/es not_active Expired
- 1986-06-25 GR GR861650A patent/GR861650B/el unknown
- 1986-06-25 PT PT82841A patent/PT82841B/pt unknown
- 1986-06-25 NZ NZ216657A patent/NZ216657A/xx unknown
- 1986-06-26 AT AT86904114T patent/ATE67196T1/de active
- 1986-06-26 JP JP61503845A patent/JPH07103116B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 EP EP86904114A patent/EP0236342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 WO PCT/DK1986/000076 patent/WO1987000171A1/en active IP Right Grant
- 1986-06-26 AU AU61336/86A patent/AU599326B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-25 FI FI870810A patent/FI89355C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 DK DK100887A patent/DK156398C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-10-07 US US07/254,557 patent/US5010090A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-29 LU LU90130C patent/LU90130I2/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5010090A (en) | 1991-04-23 |
| GR861650B (en) | 1986-10-30 |
| ATE67196T1 (de) | 1991-09-15 |
| AU6133686A (en) | 1987-01-30 |
| JPS62503172A (ja) | 1987-12-17 |
| IE861702L (en) | 1986-12-26 |
| FI89355B (fi) | 1993-06-15 |
| PT82841B (pt) | 1989-01-17 |
| DK100887A (da) | 1987-02-26 |
| FI870810A0 (fi) | 1987-02-25 |
| FI870810A (fi) | 1987-02-25 |
| ES556659A0 (es) | 1987-12-01 |
| DK288385D0 (da) | 1985-06-26 |
| WO1987000171A1 (en) | 1987-01-15 |
| AU599326B2 (en) | 1990-07-19 |
| DK156398B (da) | 1989-08-14 |
| PT82841A (en) | 1986-07-01 |
| DK100887D0 (da) | 1987-02-26 |
| EP0236342A1 (en) | 1987-09-16 |
| JPH07103116B2 (ja) | 1995-11-08 |
| ES8800927A1 (es) | 1987-12-01 |
| CA1284503C (en) | 1991-05-28 |
| DK156398C (da) | 1990-01-08 |
| EP0236342B1 (en) | 1991-09-11 |
| IE59084B1 (en) | 1994-01-12 |
| ZA864608B (en) | 1987-02-25 |
| LU90130I2 (fr) | 1997-10-24 |
| NZ216657A (en) | 1989-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89355C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar | |
| EP0742216B1 (en) | Cyclic amide derivatives | |
| AU751139B2 (en) | Amide derivative | |
| KR0135969B1 (ko) | 아릴(또는 헤테로아릴) 피페라지닐알킬아졸 유도체 및 그의 제조방법 및 그의 의약품으로의 이용 | |
| WO2012054332A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| SK361392A3 (en) | Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
| WO2011106632A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| EP0640599A1 (en) | 4-Aminopyrimidine derivatives | |
| SK279807B6 (sk) | Aromatické amidínové deriváty a antikoagulačný pro | |
| CZ126899A3 (cs) | Deriváty kyseliny piperidinketokarbonové, jejich použití a léčebný přípravek | |
| WO1999052525A1 (es) | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos | |
| AU2017244777A1 (en) | Griseofulvin compound | |
| US5834482A (en) | Heterocyclic chemistry | |
| HU183394B (en) | Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines | |
| SK5942002A3 (en) | Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP1621538A1 (en) | 4-(2-furoyl)aminopiperidine compound useful as therapeutic agent for itching | |
| KR20020084091A (ko) | 신규 이미다졸 유도체 | |
| KR100437561B1 (ko) | 신규헤테로고리화합물 | |
| CA2048959C (en) | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| JP2006248938A (ja) | 含ホウ素キナゾリン誘導体 | |
| KR20100072037A (ko) | 칸나비노이드 ｃｂ₁수용체 효능제로서의 5-아릴-4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 | |
| JPH06505698A (ja) | 新規化合物 | |
| US3864359A (en) | 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof | |
| KR102670554B1 (ko) | 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물 | |
| US5021449A (en) | Organic compounds and their use as pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| NF | Re-establishment of lapsed right | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L112 Extension date: 20110613 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |
|
| MA | Patent expired |