KR100437561B1 - 신규헤테로고리화합물 - Google Patents

신규헤테로고리화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100437561B1
KR100437561B1 KR10-1998-0702036A KR19980702036A KR100437561B1 KR 100437561 B1 KR100437561 B1 KR 100437561B1 KR 19980702036 A KR19980702036 A KR 19980702036A KR 100437561 B1 KR100437561 B1 KR 100437561B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dibenzo
alkyl
propyl
halogen
dioxosin
Prior art date
Application number
KR10-1998-0702036A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990063593A (ko
Inventor
롤프 홀베크
티네 크로그 외르겐젠
크누트 에릭 안데르젠
우페 방 올젠
페터 마드젠
젠데크 폴리브카
오틸리에 쾨니고바
알렉산드라 실란코바
카렐 신델라르
Original Assignee
노보 노르디스크 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노보 노르디스크 에이/에스 filed Critical 노보 노르디스크 에이/에스
Publication of KR19990063593A publication Critical patent/KR19990063593A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100437561B1 publication Critical patent/KR100437561B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염.
(화학식 I)
(상기 식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R3은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
A는 C1-3-알킬렌이고;
Y는 >CH-CH2-, >C=CH-, >CH-O-, >C=N-, >N-CH2-이고, 여기서 밑줄친 원자만이 고리계내에 속해있고;
Z는
에서 선택되고,
상기 식에서 n은 1 또는 2이고;
R11은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R12는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시이거나 또는, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R13은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R14는 -(CH2)mOH 또는 -(CH2)tCOR15이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, t는 0 또는 1이고, R15는 -OH, NH2, -NHOH 또는 C1-6-알콕시이고;
R16은 C1-6-알킬 또는 -B-COR15이고, 여기서 B는 C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌 또는 C2-6-알키닐렌이고, R15는 상기한 바와 같고;
…은 선택적으로 단일결합 또는 이중결합이고,
단, R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 Y가 >N-CH2-이라면, R16은 C1-4-알킬일 수는 없다는 것과, 또한 화합물 2-4-[3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필]-피페라진-1-일-에탄올은 포함되지 않는다.)

Description

신규 헤테로고리 화합물{Novel Heterocyclic Compounds}
신경계는 염증성 반응에 대한 유효한 효과를 발휘한다. 지각신경의 역방향성자극은 국부적 혈관확장 및 증가된 혈관투과성을 결과하고(Janecso 등, Br.J.Pharmacol. 1967, 31, 138-151) 지각신경내에 존재하는 것으로 알려진 펩티드의 주사에 따라서 유사한 반응이 관찰된다. 이러한 및 다른 데이터로부터, 지각신경말단에서 방출된 펩티드는 피부, 관절, 요로, 눈, 뇌막, 위장 및 기도와 같은 조직내에서의 많은 염증성 반응을 매개하는 것으로 간주된다. 따라서 지각신경펩티드방출 및/또는 활동의 저해는, 예를 들면 관절염, 피부염, 비염, 천식, 방광염, 치은염, 혈전정맥염, 녹내장, 위장병 또는 편두통의 치료에 유용하다.
게다가, 골격근 글리코겐 신타제 활성 및 근육 포도당 대사에 대한 CGRP의 유력한 효과는, 이 펩티드가 신경흥분에 의해 신경근접합부에서 방출된다는 개념과 함께, 인산화된 포도당을 글리코겐 저장으로부터 해당경로 및 산화경로로 이끄는 것에 의해서, CGRP는 골격근 포도당 대사에서 생리학적 역할을 수행함을 시사한다(Rossetti 등, Am.J.Physiol.264, E1-E10, 1993). 이 펩티드는, 운동같은 생리학적 상태에서의 세포내 포도당 운반작용의 중요한 생리학적 조절인자 역할을 하고, 또한 CGRP의 순환 혈장 레벨이 유의하게 증가되는 NIDDM이나 에이징 관련 비만(Melnyk 등, Obesity Res.3, 337-344, 1995) 같은 병리생리학적 상태에서의 인슐린 활성 및 골격근 글리코겐 신타제 감소에 기여하기도 한다. 따라서 뉴로펩티드 CGRP의 방출 및/또는 활성의 저해는 타입2 당뇨나 에이징과 관련된 인슐린 저항성의 치료에 유용하다.
미국특허 4,383,999호, 4,514,414호, EP 236342 및 EP 231996에는, N-(4,4-이치환-3-부테닐)아자헤테로고리 카르복시산의 몇가지 유도체가 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다. EP 342635 및 EP 374801에는, 옥심에테르기와 비닐에테르기가 각각 N-치환기의 부분을 형성하는 N-치환된 아자헤테로고리 카르복시산이, GABA 흡수의 저해제로서 청구되있다. 또한 WO 9107389 및 WO 9220658에는, N-치환된 아자고리 카르복시산이 GABA흡수 저해제로서 청구되있다. EP 221572는 1-아릴옥시알킬피리딘-3-카르복시산이 GABA흡수 저해제인 것을 청구한다.
DE 2833892에는, 몇몇 12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥소조신 유도체가 국소마취제 또는 파킨슨증 치료용으로서 청구되있다.
본 발명은 치환된 알킬쇄가 N치환기의 부분을 형성하는, 신규 N-치환 아미노알콜, 아미노산 및 그것들의 산 유도체 또는 그것의 염, 그것들의 제조방법, 그것들을 함유하는 조성물, 그리고, C섬유가 신경성 통증이나 염증을 유도하는 것에 의해서 병리생리학적 역할을 수행하는, 통증성, 통각감퇴성 및/또는 염증성 상태의 임상적 치료를 위한, 그것들의 사용에 관한 것이다.
발명은 또한 비-인슐린의존성 당뇨병(NIDDM) 또는 에이징에 있어서의 인슐린저항성의 치료를 위한 본 화합물의 사용에 관한 것이고, 본 화합물은 C섬유를 함유하는 뉴로펩티드를 방해하고 따라서 CGRP나 아밀린과 같은 인슐린길항펩티드의 분비와 순환을 저해한다.
본 발명은, 신규한, 화학식 I의, N-치환된 아미노알콜, 아미노산 및 산 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R3은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
A는 C1-3-알킬렌이고;
Y는 >CH-CH2-, >C=CH-, >CH-O-, >C=N-, >N-CH2-이고, 여기서 밑줄친 원자만이 고리계내에 속해있고;
Z는
중에서 선택되고,
여기서 n은 1 또는 2이고;
R11은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R12는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시이거나 또는, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R13은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R14는 -(CH2)mOH 또는 -(CH2)tCOR15이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, t는 0 또는 1이고, R15는 -OH, NH2, -NHOH 또는 C1-6-알콕시이고;
R16은 C1-6-알킬 또는 -B-COR15이고, 여기서 B는 C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌 또는 C2-6-알키닐렌이고, R15는 상기한 바와 같고;
…은 선택적으로 단일결합 또는 이중결합이다.
화학식 I의 화합물은 기하학적 및 광학적 이소머로서 존재하고, 그것들의 혼합물이 여기에 포함된다. 이소머는 크로마토그래피 기술이나 적절한 염의 분획 결정화와 같은 표준법의 수단으로 분리한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 각기 다른 기하학적 또는 광학적 이소머로서 존재한다.
발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 첨가염, 또는 카르복시산기가 에스테르화되지 않은 때에는, 약제학적으로 허용가능한 금속염 또는 선택적으로 알킬화된 암모늄염으로서 선택적으로 존재한다.
그러한 염의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트와 같은 무기 및 유기산 첨가 염 또는 유사한, 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 첨가 염을 포함하고, 또한 여기서 참고로 수록된 Journal of Pharmaceutical Science,66, 2 (1977)에 열거된 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함한다.
여기서 사용될 때, 용어 "C1-6-알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 및 1,2,2-트리메틸프로필과 같은 1 내지 6 탄소원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의, 포화 탄화수소 사슬을 말한다.
여기서 사용될 때, 용어 "C1-6-알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 에테르산소유래의 유리 원자가결합을 갖는 에테르 산소를 통해 연결된 C1-6-알킬기를 포함하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시와 같은 1 내지 6 탄소원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 1가의 치환기를 말한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
본 발명에 의해 포괄되는 화합물의 설명예는
2-클로로-12-(3-디메틸아미노)프로필리덴-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
2,10-디클로로-12-(2-디메틸아미노)에톡시-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
2,10-디클로로-12-(3-디메틸아미노)프로필-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
2,10-디클로로-12-(3-디메틸아미노-1-메틸)에톡시-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
3-클로로-12-(2-디메틸아미노프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
3-클로로-12-(3-디메틸아미노)프로필리덴-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
3-클로로-12-(3-디메틸아미노-1-메틸프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
2-플루오로-12-(3-디메틸아미노)프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
2-메틸-12-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
2-클로로-12-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
3-클로로-12-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신
1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)프로필)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르
1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)프로필)-3-피페리딘카르복시산
또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "환자"는 신경성 통증, 또는 NIDDM에서의 염증이나 인슐린 저항의 치료로 유익하게 될 수 있는 어떤 포유동물을 포함한다. 이 용어는 특히인간 환자를 일컫지만, 이에 제한하려는 의도는 아니다.
화학식 I의 신규한 화합물은 지각 C-섬유의 말초 및 중추말단으로부터의 뉴로펩티드의 방출과 관련되는 신경성 염증을 저해하는 것이 증명되어 왔다. 이것은 화학식 I의 신규 화합물이 유력한 저해효과를 나타내는, 포르말린으로 유발된 통증이나 발의 부종의 동물모델로 실험적으로 설명될 수 있다(Wheeler and Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269). 화학학 I의 화합물은 C섬유가 신경성 통증이나 염증을 유도하는 것에 의해서 병리생리학적 역할을 수행하는, 모든, 통증성, 통각감퇴성 및/또는 염증성 상태, 즉:
편두통, 수술후 통증, 화상, 타박상, 후수포진성 통증(Zoster)에 의해 예시되는 격심한 통증상태, 그리고 일반적으로 격심한 염증과 관련된 통증; 다양한 형태의 신경장애(당뇨병성, 외상후성, 독성), 신경통, 류머티스성 관절염, 척수염, 통풍, 염증성 장병, 전립선염, 암 통증, 만성두통, 기침, 천식, 만성 췌장염, 건선과 자가면역 피부병을 포함하는 염증성 피부병, 골다공증성 통증에 의해 예시되는 만성, 통증성 및/또는 염증성 상태를 치료하기 위해 사용된다.
또한 화학식 I의 화합물은 당뇨병성 ob/ob 마우스에서의 포도당 내성을 개선시키고, 또한 이는 말초신경 말단으로부터의 CGRP의 감소된 방출에서 결과되는 것으로 증명되었다. 또한 화학식 I의 화합물은 NIDDM 뿐만아니라 에이징-관련 비만의 치료에 사용된다. 이것은 화학식 I의 화합물로의 사전의 경구치료를 하거나 하지않은 ob/ob 마우스에의 포도당 피하투여로 실험적으로 증명되었다.
화학식 I의 화합물은 다음 방법을 따라 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, A 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, W는 할로겐, p-톨루엔술포네이트 또는 메실레이트와 같은 적당한 이탈기인, 화학식 II의 화합물을, Z는 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 III의 아자헤테로고리 화합물과 반응시킨다. 이러한 알킬화 반응은 아세톤, 디부틸에테르, 2-부탄온, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란(THF) 또는 톨루엔과 같은 용매중에서, 수소화나트륨과 같은 염기 및 요오드화알칼리메탈과 같은 촉매의 존재하에, 예를 들면 1 내지 120시간동안, 사용된 용매에 대해 환류온도까지의 온도에서 실시된다. 만약 R15가 알콕시인 에스테르가 제조되었다면, R15가 OH인 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 실온에서, 수산화알칼리메탈 수용액과, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 혼합물중에서, 예를 들면 약 0.5 내지 6시간동안의, 에스테르기의 가수분해에 의해서 제조된다.
화학식 II 및 III의 화합물은 본 분야의 당업자에게 친숙한 방법으로 용이하게 제조된다.
특정 조건하에서는, 상기 방법에 사용된 중간물질을, 예를 들면 적절한 보호기가 있는 화학식 III의 화합물을 보호해야만 한다. 예를 들면 카르복시산기는 에스테르화된다. 그러한 기의 도입과 제거는 "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W.McOrnie ed.(New York, 1973)에 기술되있다.
약리학적 방법
I. 포르말린으로 유발된 통증 또는 발의 부종
본 발명의 화합물에 대한, 포르말린으로 유발된 통증 또는 발의 부종의 생체내 저해에 대한 값을 본질적으로 Wheeler-Aceto and Cowan(Agents Action 1991, 34, 265-269)의 방법에 의하여, 마우스에서 평가하였다.
약 20 g의 NMRI 암컷 마우스의 왼쪽 뒷발에 20 ml 1% 포르말린을 주사하였다. 그후 동물을 가열(31℃) 탁자상에 놓고, 통증반응을 수치화하였다. 1시간후, 그들을 희생시키고 채혈하였다. 왼쪽과 오른쪽 뒷발을 잘라내고, 두 발 사이의 중량차이를 포르말린이 주사된 발의 부종반응의 지표로 사용하였다.
II. 히스타민으로 유발된 발의 부종
본 발명의 화합물에 대한 히스타민으로 유발된 통증 또는 발의 부종의 생체내 저해에 대한 값을 래트로, 본질적으로 Amann 등(Europ.J.Pharmacol. 279, 227-231, 1995)이 기술한 바와 같이, 래트에서 평가하였다.
약술하면, 250 내지 300 g의 수컷 Sprague-Dawley 래트를 펜토바비탈나트륨으로 마취시키고, 32도로 가열된 탁자위에 놓았다. 십분후 히스타민(50 ㎕, 3 mg/ml)을 오른쪽 뒷발에 주사하고, 20분후 발의 팽윤을 워터플레티스모그래피(plethysmography; Ugo Basile)로 측정하였다. 시험화합물은 마취 15분전 복강내 투여하였다.
1 mg/kg의 히스타민으로 유발된 부종의 저해
실시예 번호 부종저해율(%)
2 52
3 33
III. 감소된 CGRP 방출
생후 16주된 ob/ob 암컷 마우스에 포도당(2 g/kg)를 피하주사하였다. 이어서 혈당을 포도당 옥시다제법에 의하여 꼬리정맥혈에서 측정하였다. 실험의 마지막에, 동물을 참수하고 동맥(trunk)피를 수집하였다. 면역반응성 CGRP를 방사능면역분석에 의하여 혈장에서 측정하였다. 2개 군의 동물을 사용하였다. 한 군은 부형제처리를 하였고, 다른 한 군에게는 시험전 5일간 음용수(100 mg/l)를 통해 화학식 I의 화합물을 공급하였다.
상기 지표에 대하여, 투여량은 사용된 화학식 I의 화합물에 따라서, 투여방법에 따라서, 그리고 소망의 요법에 따라서 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로는, 화학식 I의 화합물이, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 편리하게는 매일 1 내지 5회, 선택적으로는 지속적으로 방출되는 형태로 제공되어 만족할만한 결과가 얻어진다. 일반적으로는 경구투여에 적합한 투여형태는 약제학적 담체나 희석제와 혼합된, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg의, 화학식 I의 화합물을 함유한다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염 형태로 투여되거나, 또는 메탈이나 저급 알킬암모늄염으로서 가능하다. 그러한 염 형태는 유리 염기 형태로서의 활성과 대략적으로 동일한 등급의 활성을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 일반적으로 그러한 조성물은 또한 약제학적 담체나 희석제를 함유한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 종래 기술로 제조되고, 예를 들면 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액과 같이 종래 형태를 갖는다.
사용된 약제학적 담체는 종래의 고체 또는 액체 담체이다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘스테아레이트 및 스테아르산이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩오일, 올리브오일 및 물이다.
마찬가지로, 담체나 희석제는, 단독으로 또는 왁스와 혼합하여, 글리세롤모노스테아레이트나 글리세롤디스테아레이트와 같은 당업계 공지의 임의의 시간지연물질을 포함한다.
경구투여용 고체 담체를 사용하면, 조제는 정제화하거나, 분말이나 펠릿형태로 딱딱한 젤라틴 캡슐내에 넣거나, 또는 구내정제나 약용 박하 드롭스의 형태로 할 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 것이지만, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체를 사용하면, 조제는 시럽, 에멀젼, 소프트젤라틴 캡슐, 또는 수성이나 비수성 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사액의 형태이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 단위 투여량당 약제학적으로 허용가능한 담체 중에, 또는 그것과 함께 50 내지 200 mg의 활성성분을 함유하는 단위 투여량형태로 투여된다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 1 내지 500 mg/일이고, 환자, 예컨대 인간에게 약품으로서 투여될 때, 예를 들면 1회 투여당 약 100 mg이다.
종래 정제제조기술로 제조되는 일반적 정제는 다음을 함유한다.
코어:
활성 화합물(유리 화합물이나 그것의 염으로서) 100 mg
콜로이드성실리콘디옥시드(AerosilR) 1.5 mg
셀룰로스, 미세결정(AvicelR) 70 mg
변형된 셀룰로스검(Ac-Di-SolR) 7.5 mg
마그네슘스테아레이트
코팅:
HPMC 대략 9 mg
*Mywacett®9-40 T 대략 0.9 mg
*필름코팅용 가소제로서 사용되는 아실화 모노글리세리드
투여의 경로는, 경구 또는, 예를 들면 직장, 경피, 피하주사, 비강내, 근육내, 국소, 정맥내, 요도내, 안약용액 또는 연고와 같은 장관외적과 같이, 적당하거나 활성이 소망되는 부위에 활성 화합물을 효과적으로 운반하는 어떤 경로일 수도있고, 경구 경로가 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 그것들을 함유하는 제제의 제조방법은 다음의 실시예에 더 설명되지만, 제한을 의미하려는 것은 아니다.
이하에서, TLC는 박층크로마토그래피이고, CDCl3은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d6는 헥사듀테리오디메틸술폭시드이다. 화합물의 구조는 원소분석이나 NMR로 확인하고, 표제 화합물에 있어서의 특징적 양자에 할당된 정점을 적당한 곳에 나타낸다.1H-NMR 시프트(δH)는 백만당 부(PPM)로 주어진다. M.p.는 용융점이고 ℃로 주어지고 보정된 것은 아니다. 칼럼 크로마토그래피는 W.C.Still 등, J.Org.Chem.(1978), 43, 2923-2925에 기술된 기술을 이용하고, Merck 실리카겔 60(Art. 9385)상에서 실시하였다. 시작물질로 사용된 화합물은 공지의 화합물이든지, 본질적으로 공지의 방법으로 용이하게 제조할 수 있는 화합물이다.
실시예 1
1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 히드로클로라이드
2,2'-디히드록시벤조페논(10.0 g, 46.7 mmol)과 디다이오도메탄(13.1 g, 49 mmol)을 드라이 디메틸포름아미드(180 ml)중에 용해하였다. 건조된, 미세분말의 탄산칼륨(9.2 g, 66.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 빙냉수(500 ml)에 부었다. 0.5 시간후 침전물을 여과하여 수집하고, 필터상에서 물로 세척하고 에탄올(80 ml)과 4N 수산화나트륨(20 ml)의 혼합물 중에 용해하였다. 용액을 환류온도에서 1시간 교반하고, 냉각하고, 물(300 ml)로 희석하였다. 형성된 결정성 침전물을 여과해내고, 물(50 ml)로 세척하고, 진공에서 건조하고, 12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-2-온을 고형물(9.5 g, 90% 수율)로서 얻었다.
M.p. 93 내지 95℃.
건조 테트라히드로푸란(시클로프로필브로마이드로부터 제조됨(24.2 g, 0.2 mol)), 마그네슘터닝(4.86 g, 0.2 mol) 및 건조 테트라히드로푸란(70 ml) 중의 시클로프로필마그네슘용액을 질소분위기하에 방치하였다. 건조 테트라히드로푸란(50 ml)중의 상기 케톤(9.05 g, 40 mmol)용액을 적하하여 첨가하였다. 반응혼합물을 40℃에서 1.5시간 교반하였고, 냉각하고, 포화 암모늄클로라이드(400 ml)와 에테르(200 ml)의 빙냉 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 에테르(50 ml)로 추출하였고, 조합된 유기추출물을 물(2 X 100 ml)과 간수(50 ml)로 세척하였고, MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 증발시키고, 톨루엔(2 X 25 ml)으로 스트리핑하여 11.2 g의 12-시클로프로필-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-올을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3): δ 0.50(d, 2H); 0.75(d, 2H); 2.00(m, 1H); 5.14(s, 2H); 6.9 내지 7.4(m, 6H); 7.81(d, 2H).
건조 디클로로메탄(225 ml) 중의 상기 알콜(6.21 g, 22 mmol)용액에 트리메틸실릴브로모실란(3.71 g, 24.2 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 빙냉의 포화 탄산수소나트륨용액(75 ml)에 부었다. 유기상을 분리하고, 빙냉수(2 X 75 ml)와 간수(75 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 증발시켜 7.95 g의 조 12-(3-브로모-1-프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신을 얻었고, 이것을 다음 단계에 추가적인 정제없이 사용하였다.
상기 조 브로마이드(1.83 g, 5.5 mmol), 에틸3-피페리딘카르복실레이트(0.865 g, 5.5 mmol), 건조 탄산칼륨(2.28 g, 16.5 mmol), 요오드화나트륨(0.82 g, 5.5 mmol) 및 2-부탄온(25 ml)의 혼합물을 환류온도에서 3시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 디에틸에테르(50 ml)와 물(50 ml)을 반응혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(2 X 50 ml)로 세척하고 2 N 염산을 첨가하여 산성화하였다. 수성층을 분리하고 유기상을 물(50 ml)로 2회 추출하였다. 조합한 수성 추출물을 포화 이탄산나트륨 용액으로 pH 8.5로 조정하고 디클로로메탄(2 X 25 ml)으로 추출하였다. 유기추출물을 물(50 ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르를 포말(1.66 g, 74%)로서 얻었다.
상기 에스테르(1.66 g, 4.0 mmol)를 에탄올(20 ml)중에 용해하고, 2N 수산화나트륨(6.6 ml, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 에탄올을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물(25 ml)로 희석하였다. 1N 염산(17.6 ml)을 첨가하고 용액을 디에틸에테르(25 ml)로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄(3 X 30 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기추출물을 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 1.1 g의표제화합물을 포말로서 얻었고, 에틸아세테이트로 분쇄하였고, 여과해내고 건조하였다.
M.p. 190 내지 192℃, 분해
C23H25NO4, HCl, 0.25 C4H8O2에 대한 계산:
C, 65.82%; H, 6.44%; N, 3.20%; 측정:
C, 65.76%; H, 6.58%; N, 3.05%.
실시예 2
(R)-1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 히드로클로라이드
12-(3-브로모-1-프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신 (7.90 g, 22mmol, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조됨), (R)-3-피페리딘카르복시산에틸에스테르(L)-타르트레이트(6.60 g, 22 mmol), 건조 탄산칼륨(12.2 g, 88 mmol), 요오드화나트륨(3.5 g, 22 mmol) 및 2-부탄온(100 ml)의 혼합물을 환류온도에서 16시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 디에틸에테르(100 ml)와 물(100 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(2 X 50 ml)로 세척하고, 2N 염산을 첨가하여 산성화하였다. 수성층을 분리하고 유기상을 물(50 ml)로 2회 추출하였다.
조합된 수성추출물을 포화 이탄산나트륨 용액으로 pH 8.5로 조정하고 디클로로메탄(2 X 25 ml)으로 추출하였다. 유기추출물을 물(50 ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 결과의 잔류물(6.21 g)을 톨루엔과 에틸아세테이트의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (R)-1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르를 오일(3.96 g, 41%)로서 얻었다.
상기 에스테르(3.06 g, 7.5 mmol)를 에탄올(40 ml)중에 용해하고, 2N 수산화나트륨(12.4 ml, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 교반하였다. 에탄올을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물(25 ml)로 희석하였다. 1N 염산을 첨가하여 pH를 6으로 조정하고 용액을 디에틸에테르(25 ml)로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄(3 X 30 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기추출물을 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 2.75 g의 포말을 얻었고, 테트라히드로푸란(75 ml)중에 용해하였다. 과량의 염화수소를 에테르에 적하하여 첨가하고, 표제화합물을 결정으로얻었고, 여과해내고, 건조하였다(2.65 g, 85%).
M.p. 227 내지 228℃, 분해
C23H25NO4, HCl에 대한 계산:
C, 66.42%; H, 6.30%; N, 3.37%; 측정:
C, 66.50%; H, 6.61%; N, 3.14%.
실시예 3
(R)-1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르 히드로클로라이드
(R)-1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르(0.86 g, 2.1 mmol, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조함)를 테트로히드로푸란(10 ml)에 용해하고, 에테르(0.97 ml, 2.52 mmol) 중의 2.6N 염화수소용액을 적하하여 첨가하였다. 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에테르(20 ml)로 처리하였다. 침전물을 여과해내고, 에테르로 세척하고 진공에서 건조시키고,표제화합물을 분말로서 얻었다.
C25H29NO4, HCl, 0.5 H2O에 대한 계산:
C, 66.29%; H, 6.90%; N, 3.09%; 측정:
C, 65.97%; H, 7.03%; N, 2.87%.
실시예 4
1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복시산 히드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드(40 ml)중의 12-(3-브로모-1-프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신(4.0 g, 12 mmol, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조함), 4-피페리딘카르복시산 에틸에스테르(1.9 g, 12 mmol), 무수 탄산칼륨(5.0 g) 및 요오드화나트륨(0.2 g) 혼합물을 60 내지 70℃에서 5시간 가열하였다. 냉각후, 무기염을 여과해내고 벤젠(40 ml)으로 세척하고, 여과물을 추가의 벤젠(120 ml)으로 희석하였다. 벤젠 용액을 물(3 X 50 ml)로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 용리액으로 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 오일류 잔류물(4.8 g)을 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복시산 에틸에스테르를 오일(2.3 g, 47%)로서 얻었다.
상기 에스테르(2.30 g, 5.6 mmol)을 에탄올(30 ml)중에 용해하고, 수산화나트륨의 20%용액(3.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 교반하였다. 용액을 디클로로메탄(240 ml)으로 희석하고, 진한 염산(3 ml)으로 산성화시켰다. 혼합물을 물(10 ml)로 세척하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 고형 잔류물을 아세톤으로 세척하고, 여과해내고 진공에서 건조시키고,표제화합물(1.8g, 73%)을 얻었다.
M.p. 239 내지 245℃.
C23H25NO4, HCl, 0.5 C2H5OH에 대한 계산:
C, 65.67%; H, 6.66%; Cl, 8.08%; N, 3.19%; 측정:
C, 65.51%; H, 6.35%; Cl, 8.78%; N, 3.27%.
실시예 5
(R)-1-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]-디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 히드로클로라이드
2,2'-디히드록시-5,5'-디클로로벤조페논(12.1 g, 0.042 mol, Journal of the American Chemical Society 77, 543(1955)에 기술된 바와 유사하게 제조함)과 디요오도메탄(11.9 g, 0.044 mol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(226 ml)중에 용해하였다. 건조되고 분말화된 탄산칼륨(8.3 g)을 첨가하고 혼합물을 105℃에서 5시간 가열하고, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응혼합물을 얼음(220 g)에 부었다. 0.5 시간후 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸에테르(500 ml)중에 용해하였다. 유기층을 5% 수산화나트륨(50 ml)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켜, 12 g(96%)의 2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]-디옥소신-12-온을 고형물로서 얻었다.
건조 테트라히드로푸란 중의 시클로프로필마그네슘브로마이드 용액(시클로프로필브로마이드(15.7 g, 0.130 mol), 마그네슘터닝(3.15 g, 0.130 mol) 및 건조 테트라히드로푸란(45 ml)으로부터 제조함)에, 건조 테트라히드로푸란(30 ml) 중의 상기 케톤(7.65 g, 0.026 mol) 용액을 냉각하면서 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응혼합물을 38 내지 42℃에서 3시간 교반하고, 빙냉수조에서 냉각하고, 포화 염화암모늄(260 ml)과 디에틸에테르(130 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 반응혼합물을 여과하고, 유기층을 분리하고, 수성상을 디에틸에테르(35 ml)로 추출하였다. 조합한 유기추출물을 물(2 X 70 ml)과 간수(70 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 벤젠을 용리액으로 사용하여 실리카겔(140 g)상에서 조 생성물을 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 고형물로서 8.75g(98%)의 2,10-디클로로-12-시클로프로필-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-올을 얻었다.
건조 디클로로메탄(245 ml)중의 상기 알콜(8.75 g, 0.027 mol)용액에 트리메틸실릴브로마이드(4.02 g, 0.026 mol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 빙냉의 포화 탄산수소나트륨용액(80 ml) 상에 부었다. 유기상을 분리하고, 물(2 X 80 ml)과 간수(80 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 9.12 g의 오일을 얻었고, 용리액으로 시클로헥산과 벤젠(3:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔(250 g)상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 6.61 g(62%)의 2,10-디클로로-12-(3-브로모-1-프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신을 오일로서 얻었고, 방치하여 결정화하였다.
상기 브로마이드(3.0 g, 0.0075 mol), (R)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르 타르트레이트(3.45 g, 0.0112 mol), 건조 탄산칼륨(10.35 g, 0.075 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(42 ml)의 혼합물을 60℃에서 12시간 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 물(150 ml)과 벤젠(75 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(3 X 60 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 조 오일을, 클로로포름을 용리액으로 사용하여 실리카겔(65 g)상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 1.44 g(40%)의 (R)-1-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]-디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르를 오일로서 얻었다.
상기 에스테르(1.44 g, 0.003 mol)를 에탄올(25 ml)중에 용해하고 4 N 수산화나트륨(3.36 ml, 0.013 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하였다. 진한 염산(1.68 ml)에 이어서 디클로로메탄(170 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조하고 증발시켰다. 증발을 디클로로메탄(120 ml)과 아세톤(20 ml)으로 반복하였다. 오일성 잔류물을 아세톤(10 ml)에 용해하고, 실온에서 12시간후 0.54 g(37%)의표제화합물을 결정으로 얻었다.
1H NMR(250 MHz, DMSO-d6): δH7.49(d,J = 2.5 Hz, 1 H); 7.32(dd,J = 2.5 Hz 및 8.8 Hz, 1H); 7.26(dd,J = 2.5 Hz 및 8.8 Hz, 1H); 7.19(d,J = 2.5 Hz, 1H); 7.09(d,J = 8.8 Hz, 1H); 6.97(d,J = 8.8 Hz, 1H); 6.09(t,J = 7.2 Hz, 1H); 5.84(s,2H); 2.43(q,J = 7.2 Hz, 2H); 3.15(t,J = 7.2 Hz).
C23H23Cl2NO2, HCl, 0.5 C3H6O에 대한 계산:
C, 57.26%; H, 5.30%; N, 2.73%; Cl, 20.70%; 측정:
C, 56.95%; H, 5.31%; N, 2.53%; Cl, 20.75%.
실시예 6
1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산 히드로클로라이드
2-부탄온(70 ml) 중의 12-(3-브로모-1-프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신(5.00 g, 15 mmol, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조함), 메틸 3-피롤리딘아세테이트 아세테이트(3.04 g, 15 mmol), 탄산칼륨(6.2 g, 45 mmol) 및 요오드화칼륨(2.23 g, 13 mmol) 혼합물을 환류온도에서 5시간 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고 물(140 ml)과 에테르(140 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 강하게 5분간 교반하고, 유기층을 분리하고, 물(2 X 50 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물(4.34 g)을, 디클로로메탄과 메탄올(10:1)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔(100 g)상에서 칼럼크로마토그래피하였다. 1.05 g의 1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산 메틸에스테르를 얻었다.
에탄올(16 ml)중의 상기 에스테르(0.85 g, 2.1 mmol) 용액에 20% 수산화나트륨(1.3 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 하룻밤 방치하였다. 용액을 디클로로메탄(100 ml)에 붓고, 빙냉수조에서 냉각하고, 2N 염산으로 산성화하고 10분간 교반하였다. 물(5 ml)을 더 첨가하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 활성탄으로 부분적으로 탈색하고, 진공에서 증발시켰다.표제화합물의 히드로클로라이드가 비정질 흡습성 고형물(0.64 g, 77%)로서 분리되었다.
M.p. 70 내지 90℃.
1H NMR(250 MHz, CDCl3): δH7.15(m, 8H); 5.95(t,J = 7.2 Hz, 1H); 5.85(s, 2H); 3.36 - 1.51(bm, 13H).
C23H25NO4, HCl, 0.5 C2H6O에 대한 계산:
C, 65.67%; H, 6.66%; N, 3.19%; 측정:
C, 65.79%; H, 6.59%; N, 3.21%.
실시예 7
1-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산 히드로클로라이드
2-부탄온(60 ml) 중의 2,10-디클로로-12-(3-브로모-1-프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]-디옥소신(4.0 g, 0.01 mol, 실시예 5에 기술된 바와 같이 제조함), 3-피롤리딘아세트산 메틸에스테르 아세테이트(2.23 g, 0.011 mol), 탄산칼륨(4.5 g, 0.0325 mol) 및 요오드화나트륨(1.1 g, 7.3 mmol) 혼합물을 환류온도에서 6시간 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응혼합물을 아세톤으로 희석하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을, 클로로포름(95%)과 에탄올(5%)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔(200 g)상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 0.8 g(17.3%)의 1-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산 메틸에스테르를 오일로서 얻었다.
에탄올(11.6 ml) 중의 상기 에스테르(0.8 g, 1.78 mmol)에 물(1.80 ml) 중의 수산화나트륨(0.288 g) 용액을 첨가하고 반응혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 진한 황산(1.08 ml)과 이어서 디클로로메탄(80 ml)을 첨가하였다. 10분간 교반후, 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(20 ml)에 용해하고 증발시켰다. 아세톤으로의 재증발을 2회 반복하였다. 잔류물을 다시 아세톤(40 ml)에 용해하고, 0℃에서 4시간 방치하였다. 300 mg(36%)의표제화합물을 고형물로 얻었다.
M.p. 183 내지 193℃, 분해.
C23H23Cl2NO4, HCl에 대한 계산:
C, 56.98%; H, 4.99%; N, 2.89%; 측정:
C, 56.92%; H, 5.02%; N, 3.16%.
실시예 8
(R)-1-(2-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일옥시)-1-에틸)-3-피페리딘카르복시산 아세테이트
에탄올(140 ml) 중의 12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-온(9.05 g, 40 mmol)의 현탁액에 물(5 ml, 10% 수산화나트륨 2방울을 함유함) 중의 수소화붕소나트륨(0.8 g, 21 mmol) 용액을 40℃에서 적하하여 첨가하고, 반응혼합물을 70℃에서 5시간 교반하였다. 추가적 고형 수소화붕소나트륨(1.0 g, 2.6 mmol)을 소량씩 첨가하고, 반응혼합물을 70℃에서 2시간 가열하였다. 혼탁 용액을 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 톨루엔(150 ml)과 물(80 ml)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔(50 ml)으로 추출하였다. 조합한 톨루엔 추출물을 물(50 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 방치후 결정화한 잔류물(9.03 g)을 시클로헥산으로 부수고 여과해내어 12H-디벤조-[d,g][1,3]디옥소신-12-올을 얻고 추가적 정제없이 다음단계에서 사용하였다.
M.p. 80 내지 90℃.
벤젠(85 ml) 중의 상기 알콜(5.0 g, 22 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(5.5g, 54 mmol)을 첨가하고, 벤젠(25 ml) 중의 메탄술포닐클로라이드(3.2 g, 28 mmol) 용액을 냉수조상에서의 냉각 하에, 15 내지 20℃에서 20분간에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 첨가후, 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 물(35 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물(25 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류의 오일(5.8 g)에, 무수 탄산칼륨(8.6 g, 62 mmol)과 2-브로모에탄올(13.6 ml, 191 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 17시간 교반하고, 디클로로메탄(60 ml)으로 희석하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실온에서 방치후 잔류물로부터 고형 12-(2-브로모에톡시)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신(5.0 g, 68%)을 분리하고, 여과해내고, 페트롤리움에테르로 세척하였다.
M.p. 112 내지 114℃.
상기 브로마이드(1.7 g, 5 mmol), (R)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르 타르트레이트(2.1 g, 6.7 mmol) 및 탄산칼륨(1.1 g, 8 mmol) 용액을 실온에서 22시간 교반하였다. 무기염을 여과해내고, 여과물을 물(130 ml)로 희석하고 디에틸에테르(2 X 40 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(2 X 20 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 오일상의 잔류물, 조 (R)-1-(2-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일옥시)-1-에틸)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르를 추가적 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 에스테르(1.6 g, 3.9 mmol)를 에탄올(16 ml)에 용해하고 20% 수산화나트륨(2.1 ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18시간 교반하고, 디클로로메탄(320 ml)에 붓고, 진한 아세트산(5.3 ml)으로 산성화하였다. 유기상을 물(50 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 오일상 잔류물을 벤젠으로 2회 재증발시키고 아세톤으로 부수어표제화합물(0.96 g, 55%)의 결정을 얻었다.
M.p. 120 내지 128℃
C24H29NO7에 대한 계산:
C, 65.00%; H, 6.59%; N, 3.16%. 측정:
C, 65.21%; H, 6.70%; N, 3.06%.
실시예 9
(R)-1-(2-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일옥시)-1-에틸)-3-피페리딘카르복시산 히드로클로라이드
비스-(5-클로로-2-히드록시페닐)메탄(25.0 g, 92.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(350 ml)에 용해하고, 디요오도메탄(7.8 ml, 97.5 mmol)과 탄산칼륨(18.6 g, 135 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃까지 하룻밤 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 빙냉수(1200 ml)에 부었다. 즉시 침전물이 형성되었다. 30분간 교반후, 고형물을 여과해내고, 소량의 물로 세척하였다. 고형물을 에탄올과 4M 수산화나트륨의 혼합물(80:20)에 현탁하고, 결과의 혼합물을 80℃에서 1시간 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 물(600 ml)에 붓고, 침전물을 여과해냈다. 건조후, 2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]-디옥소신(24.8 g, 95%)을 얻었고, 정제하지 않고 추가 반응에 사용하였다.
상기 디옥소신(7.7 g, 27 mmol)과 N-브로모숙신이미드(5.4 g, 30 mmol)를 테트라클로로메탄(100 ml)에 현탁하였다. 아조비스이소부티로니트릴(50 mg)을 첨가하고 혼합물을 환류온도에서 가열하였다. 최초 7시간동안, 매 2시간 마다 아조비스이소부티로니트릴(50 mg)의 분량들을 더 첨가하였다. 가열을 하룻밤 계속하였다. 이어서 두 분량의 추가적 아조비스이소부티로니트릴(50 mg)을 더 첨가하고, 환류온도에서의 가열을 총 24시간 계속하였다. 냉각후, 반응혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 디클로로메탄(10 ml)과 디에틸에테르(15 ml)를 첨가하고 고형물을 여과해내고, 건조후 12-브로모-2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신(3.37 g, 11%)을 얻었다.
상기 브로마이드(3.37 g, 9.36 mmol)를 2-브로모에탄올(8.0 ml, 110 mmol) 및 탄산칼륨(3.9 g, 28 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 교반을 실온에서 하룻밤 계속하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 증발시키고, 에틸아세테이트(100 ml)와 물(100 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기상을 물(100 ml)로 세척하였다. 조합한 수성상을 에틸아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기추출물을 건조하고(MgSO4) 증발시켜 조 12-(2-브로모에톡시)-2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신(4.34 g)을 얻었다. 생성물을 정제하지 않고 추가 반응에 사용하였다.
상기 브로모에톡시 화합물(4.25 g, 10.5 mmol)을 디메틸술폭시드(50 ml)에 현탁하였다. (R)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르 타르트레이트(4.1 g, 13.7 mmol)와 탄산칼륨(3.2 g, 23 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 및 여과후, 물(250 ml)을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르(2 X 100 ml)로 추출하였다. 유기추출물을 물(75 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류 오일을, 헵탄과 에틸아세테이트(2:1) 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔(600 ml) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. (R)-1-(2-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일옥시)-1-에틸)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르(2.0 g, 40%)를 오일로서 얻었다.
에탄올(40 ml)과 물(5ml)중의 수산화나트륨(0.54 g 13.5 mmol) 용액에 용해된 상기 에스테르(0.78 g, 1.62 mmol)를 실온에서 3.5시간 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N 염산(14 ml)의 첨가로 4로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2 X 60 ml)으로 추출하고, 조합한 유기상을 간수(75 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(10 ml)과 2.5시간 교반하고, 고형 생성물을 여과해내고 건조하여표제화합물(0.56 g, 71%)을 얻었다.
M.p. 218 내지 220℃.
C22H23Cl2NO5, HCl에 대한 계산:
C, 54.06%; H, 4.95%; N, 2.87%; 측정:
C, 53.9%; H, 4.8%; N, 2.6%.
실시예 10
(R)-1-(3-(2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 히드로클로라이드
건조 톨루엔(100 ml) 중의 2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(10.65 g, 43 mmol, Journal of Molecular Structures, 131, 1985, 131-140에 기술된 바와 같이 제조함)과 3-클로로프로피오닐클로라이드(6.55 g, 51.6 mmol) 현탁액을 환류온도에서 5시간 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응혼합물을 이탄산나트륨(50 ml)의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 진공에서 증발시켜, 2-클로로-12-(3-클로로프로피오닐)-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(12.9 g, 88%)을 얻었다.
리튬알루미늄하이드리드(3.0 g, 79 mmol)를 넣은, 사전 건조시킨 플라스크를 건조 테트라히드로푸란(80 ml)에 현탁하고, 빙냉수조에서 냉각하고, 진한 황산(3.87 g, 39.5 mmol)을, 온도를 <12℃로 유지시키기 위한 속도로 적하하여 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(80 ml)중의 상기 클로라이드(12.8 g, 37.8 mmol) 용액을 적하하여 첨가하고 교반을 2시간 계속하였다. 에틸아세테이트(100 ml)에 이어 물(5.7 ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중시시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜 2-클로로-12-(3-클로로프로필)-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신을 포말로서 얻었다.
상기 조 클로라이드(1.14 g, 3.5 mmol), (R)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르 (L)-타르트레이트(1.05 g, 3.5 mmol), 건조 탄산칼륨(1.94 g, 14 mmol), 요요드화나트륨(0.53 g, 3.5 mmol) 및 2-부탄온(15 ml)의 혼합물을 환류온도에서 60시간 가열하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과물을 2-부탄온(10 ml)으로 세척하고 조합한 여과물을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을, 트리에틸아민(2.5%)을 함유하는, 에틸아세테이트와 헵탄(1:3)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 (R)-1-(3-(2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르(0.77 g, 49%)를 오일로서 얻었다.
상기 에스테르(0.77 g, 1.73 mmol)를 에탄올(7.5 ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨(2.86 ml, 5.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 에탄올을 진공에서 증발시키고 잔류물을 물(25 ml)로 희석하였다. 6N 염산을 첨가하여 pH를 6으로 조정하고, 수용액을 디클로로메탄(3 X 15 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기추출물을 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(15 ml)에 용해하고, 에테르(0.59 ml, 1.47 mmol) 중의 2.5N 염화수소를 적하하여 첨가하였다. 에테르(30 ml)를 첨가하고 혼합물을 3시간 교반하고, 침전물을 여과해내고, 건조하여, 0.53 g(68%)의표제화합물을 분말로서 얻었다.
M.p. 177 내지 180℃.
C22H25ClN2O4, HCl에 대한 계산:
C, 58.28%; H, 5.78%; N, 6.18%; 측정:
C, 58.3%; H, 5.9%; N, 6.1%.
실시예 11
1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복시산 히드로클로라이드
N-(2-히드록시페닐)포름아미드(16.0 g, 130 mmol)를 99.9% 에탄올(65 ml)에 용해하였다. 소듐메톡시드(7.0 g, 130 mmol)를 99.9% 에탄올(70 ml)에 현탁하고 30분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30분간 교반하였다. 1-브로모-2-클로로메톡시벤젠(26.1 g, 118 mmol, J.Heterocycl.Chem., 11, 1974, 331-337에 기술된 합성)을 15분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하고, 환류온도에서 2시간 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을여과하고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(500 ml)에 용해하고, 탄산나트륨 포화용액(2 X 200 ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(40 ml)에 현탁하고, 여과하고 에탄올(3 X 10 ml)로 세척하였다. 건조후, 생성물 N-(2-(2-브로모펜옥시메톡시)페닐)포름아미드(14.1 g, 37%)를 얻었다.
상기 포름아미드(6.8 g, 21 mmol)를 다우텀(Dowtherm; 75 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(3.9 g, 28 mmol)을 첨가하고, 이어서 구리(1.1 g, 17 mmol)와 브롬화구리(1.5 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 180℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 다우텀과 용매를 증류해내고, 에탄올(200 ml)을 잔류물에 첨가하고, 하룻밤 방치하였다. 4M 수산화나트륨(14 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류온도에서 1시간 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(200 ml)와 물(100 ml)에 현탁시켰다. 유기상을 물(2 X 75 ml)로 세척하였다. 수성상을 에틸아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 조합한 유기추출물을 증발시켰다. 잔류물을 따뜻한 시클로헥산(100 ml)에 현탁시키고, 교반하에서 냉각하며 방치하였다. 침전된 고형물을 여과해내고, 건조후 생성물 12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(4.57 g, 50%)을 얻었다.
상기 디옥사조신(4.0 g, 19 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(150 ml)에 용해하였다. 수소화나트륨(1.13 g, 28 mmol, 오일 중 60% 분산물)을 부분으로 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판(4.6ml, 47 mmol)을 서서히 적하하여 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수소화나트륨(0.56 g, 14 mmol)을 더 첨가하고, 6시간 교반을 계속하였다. 수소화나트륨(0.56 g, 14 mmol)을 더 첨가하고, 하룻밤 교반을 계속하였다. 염화암모늄(3.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 교반하였다. 물(300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2 X 250 ml)으로 추출하였다. 유기추출물을 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을, 헵탄과 에틸아세테이트(6:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 12-(3-클로로프로필)-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(2.18 g, 40%)을 얻었다.
메틸에틸케톤(110 ml) 중의 상기 클로라이드(1.0 g, 3.5 mmol)와 요오드화칼륨(3.7 g, 22 mmol)을 환류온도에서 4시간 가열하였다. 4-피페리딘카르복시산 에틸에스테르(0.8 g, 5.2 mmol)을 메틸에틸케톤(5 ml)에 용해하여 첨가하고, 이어서 탄산칼륨(1.2 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 환류온도에서 48시간 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 메틸에틸케톤으로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류의 오일을, 에틸아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔(500 ml)상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복시산 에틸에스테르(0.80 g, 57%)를 오일로서 얻었다.
에탄올(30 ml)과 물(3 ml)중의 수산화나트륨(0.24 g, 6 mmol) 용액에 용해한 상기 에스테르(0.50 g, 1.22 mmol)를 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물의 pH를1N 염산(5 ml)을 첨가하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2 X 40 ml)으로 추출하고, 조합한 유기상을 간수(50 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(20 ml)으로 부수고, 고형 생성물을 여과해내고 건조하여표제화합물을 정량적 수율(0.52 g)로 얻었다.
M.p. 180 내지 187℃.
C22H26N2O4, HCl, 1.25 H2O에 대한 계산:
C, 59.85%; H, 6.74%; N, 6.35%; 측정:
C, 59.85%; H, 6.60%; N, 6.00%.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R3은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
    A는 C1-3-알킬렌이고;
    Y는 >CH-CH2-, >C=CH-, >CH-O-, >C=N-, >N-CH2-이고, 여기서 밑줄친 원자만이 고리계내에 속해있고;
    Z는
    에서 선택되고,
    상기 식에서 n은 1 또는 2이고;
    R11은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R12는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시이거나 또는, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R13은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R14는 -(CH2)mOH 또는 -(CH2)tCOR15이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, t는 0 또는 1이고, R15는 -OH, NH2, -NHOH 또는 C1-6-알콕시이고;
    R16은 C1-6-알킬 또는 -B-COR15이고, 여기서 B는 C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌 또는 C2-6-알키닐렌이고, R15는 상기한 바와 같고;
    …은 선택적으로 단일결합 또는 이중결합이고,
    단, R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 Y가 >N-CH2-이라면, R16은 C1-4-알킬일 수는 없다는 것과, 또한 화합물 2-4-[3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필]-피페라진-1-일-에탄올은 포함되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y는 >C=CH-, >CH-O- 또는 >N-CH2-이고, 여기서 밑줄친 원자만이 고리계내에 속해있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Z는
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R14는 -(CH2)tCOR15이고, 여기서 t는 0 또는 1이고, R15는 -OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산;
    (R)-1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산;
    (R)-1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산 에틸에스테르;
    1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복시산;
    (R)-1-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산;
    1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산;
    1-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산;
    (R)-1-(2-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일옥시)-1-에틸)-3-피페리딘카르복시산;
    (R)-1-(2-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일옥시)-1-에틸)-3-피페리딘카르복시산;
    (R)-1-(3-(2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-3-피페리딘카르복시산;
    1-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복시산
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 2-4-[3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필]-피페라진-1-일-에탄올을 포함하고, 게다가, 화학식 I에서 R1과 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R16이 C1-4-알킬일 때 Y는 >N-CH2-인 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법으로서,
    화학식 II의 화합물을
    (화학식 II)
    (상기 식에서, R1, R2, R3, A 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, W는 할로겐, p-톨루엔술포네이트 또는 메실레이트와 같은 적당한 이탈기이다)
    화학식 III의 아자헤테로고리화합물
    (화학식 III)
    HZ
    (Z는 위에서 정의한 바와 같다)
    과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 2-4-[3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필]-피페라진-1-일-에탄올을 포함하고, 게다가, 화학식 I에서 R1과 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R16이 C1-4-알킬일 때 Y는 >N-CH2-인 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는, 신경성염증 치료용 약제의 제조방법.
  9. 2-4-[3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필]-피페라진-1-일-에탄올을 포함하고, 게다가, 화학식 I에서 R1과 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R16이 C1-4-알킬일 때 Y는 >N-CH2-인 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는, 신경장애 치료용 약제의 제조방법.
  10. 2-4-[3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필]-피페라진-1-일-에탄올을 포함하고, 게다가 화학식 I에서 R1과 R2는 개별적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R16이 C1-4-알킬일 때 Y는 >N-CH2-인 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는, 류마티스성관절염 치료용 약제의 제조방법.
  11. 2-4-[3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필]-피페라진-1-일-에탄올을 포함하고, 게다가 화학식 I에서 R1과 R2는 개별적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R16이 C1-4-알킬일 때 Y는 >N-CH2-인 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는, 비인슐린의존성 당뇨병(NIDDM) 치료용 약제의 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체나 희석제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는, 신경성염증 치료에 적합한 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체나 희석제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는, 신경장애 치료에 적합한 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체나 희석제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는, 류마티스성관절염 치료에 적합한 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체나 희석제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는, 비인슐린의존성당뇨병(NIDDM) 치료에 적합한 약제학적 조성물.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서, 단위1회투여량당 0.5 mg 내지 1000 mg의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
KR10-1998-0702036A 1995-09-19 1996-09-12 신규헤테로고리화합물 KR100437561B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK1040/95 1995-09-19
DK1041/95 1995-09-19
DK104195 1995-09-19
DK104095 1995-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990063593A KR19990063593A (ko) 1999-07-26
KR100437561B1 true KR100437561B1 (ko) 2004-07-16

Family

ID=26065121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0702036A KR100437561B1 (ko) 1995-09-19 1996-09-12 신규헤테로고리화합물

Country Status (22)

Country Link
US (6) US5753678A (ko)
EP (1) EP0851865B1 (ko)
JP (1) JP3499569B2 (ko)
KR (1) KR100437561B1 (ko)
CN (1) CN1090629C (ko)
AR (1) AR004513A1 (ko)
AT (1) ATE220674T1 (ko)
AU (1) AU700784B2 (ko)
BR (1) BR9610524A (ko)
CA (1) CA2231835A1 (ko)
CZ (1) CZ70998A3 (ko)
DE (1) DE69622415T2 (ko)
ES (1) ES2179206T3 (ko)
HU (1) HUP9900079A3 (ko)
IL (1) IL123424A (ko)
MX (1) MX9802126A (ko)
NO (1) NO981216L (ko)
PL (1) PL186708B1 (ko)
PT (1) PT851865E (ko)
RU (1) RU2178790C2 (ko)
TW (1) TW406078B (ko)
WO (1) WO1997011071A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952352A (en) * 1995-04-07 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
RU2188197C2 (ru) * 1996-10-04 2002-08-27 Ново Нордиск А/С 1,4-дизамещенные пиперазины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения нейрогенного воспаления
US6040318A (en) * 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
TW200400816A (en) 2002-06-26 2004-01-16 Lilly Co Eli Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
HUE026904T2 (en) * 2003-04-24 2016-08-29 Incyte Holdings Corp Aza-spiroalkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU174126B (hu) * 1977-08-02 1979-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina
HU195491B (en) * 1985-12-20 1988-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds
HU201318B (en) * 1987-12-31 1990-10-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CN1074926A (zh) * 1992-01-29 1993-08-04 大连石油化工公司有机合成厂 混合原油破乳剂的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11506470A (ja) 1999-06-08
TW406078B (en) 2000-09-21
WO1997011071A1 (en) 1997-03-27
CA2231835A1 (en) 1997-03-27
US5917047A (en) 1999-06-29
CZ70998A3 (cs) 1998-08-12
NO981216D0 (no) 1998-03-18
AR004513A1 (es) 1998-12-16
RU2178790C2 (ru) 2002-01-27
CN1090629C (zh) 2002-09-11
MX9802126A (es) 1998-05-31
HUP9900079A2 (hu) 1999-10-28
IL123424A0 (en) 1998-09-24
AU700784B2 (en) 1999-01-14
CN1196729A (zh) 1998-10-21
US5912262A (en) 1999-06-15
US5972925A (en) 1999-10-26
AU6923496A (en) 1997-04-09
US5916901A (en) 1999-06-29
ES2179206T3 (es) 2003-01-16
BR9610524A (pt) 1999-07-06
HUP9900079A3 (en) 2000-02-28
ATE220674T1 (de) 2002-08-15
DE69622415D1 (de) 2002-08-22
EP0851865A1 (en) 1998-07-08
NO981216L (no) 1998-03-18
PL325637A1 (en) 1998-08-03
US6017915A (en) 2000-01-25
US5753678A (en) 1998-05-19
PL186708B1 (pl) 2004-02-27
PT851865E (pt) 2002-11-29
KR19990063593A (ko) 1999-07-26
EP0851865B1 (en) 2002-07-17
DE69622415T2 (de) 2003-03-06
JP3499569B2 (ja) 2004-02-23
IL123424A (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6040302A (en) 1,4-disubstituted piperazines
WO1996031469A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
AU740958B2 (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
US5780486A (en) Heterocyclic compounds
KR100437561B1 (ko) 신규헤테로고리화합물
US6060468A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
US5716949A (en) Heterocyclic compounds
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
US5721260A (en) Heterocyclic compounds
JP2002506863A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee