TW406078B - Novel heterocyclic compounds, the method for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing the said compounds - Google Patents

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經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 406078 at B7 五、發明説明（f ) 發明領域 本發明相關於新穎的N—經取代之胺基酵類，胺基酸類 及其酸衍生物類，其中一經取代之烷基鍵形成N—取代基或 其鹽類之部份，相鼸於其製備的方法，相關於包含這些化合 物的組成物類，及相關於臨床治療疼痛性，痛覺過敏性及/ 或發炎性狀況的用途，其中C_纖維藉著激發神經發生性疼 痛或發炎而扮演一病理生理性角色。 本發明亦相關於本發朋化合物在非胰島素依賴性糖尿 病（NIDDM)或老化情形中治療胰島素抗性的用途，本化合物 現已知干擾包括C一纖維之神經肽且因此抑制胰島素拮抗性 肽類，如CGRP或糊精（amylin),的分泌及循環。 發明背景 神經糸統對於發炎反應造成深遠的影響。感覺神經之 逆向剌激造成局部血管舒張並增進血管通透性（Janecso等 人.Br.J.Pharmacol.1967,31 ,138— 151)且類似的反應在注 射已知存在於感覺神經中的肽後可Μ観察到。由此點及其 他數據可Μ假設自感覺神經末端釋出的肽媒介了組織中許 多發炎反應，例如在皮慮，關節，尿道，眼睛，腦膜，胃腸道及 呼吸道。因此感覺神經肽釋放及/或活性的抑制可能有利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） !| I I I U 裝— I I I —訂 ^ 你 . . ' I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印袋 A7 ___4Q6Q78 b7_一 五、發明説明（>0 於治療，例如，關節炎，皮虜炎，II炎，氣喘，蜂窩姐織炎，齒齦 炎，血栓性靜脈炎，青光眼，胃腸疾病或偏頭疼。 進而，CGRP對於骨骼肌肝醣合成酶活性及肌葡萄糖代 謝反應之潛在效果，以及此肽經由神經剌激而自神經肌肉連 结處釋放的觀念，建議CGRP在骨骼肌葡萄糖代謝反應中藉 著指揮磷酸化葡萄糖離開肝醣貯存並進入糖解性及氧化性 途徑 （Ro s s e 11 i 等人· Am · J . P hy s i ο 1 . 2 6 4 , E 1 — E 1 0， 1993)而扮演一生理性角色此肽可能代表细胞内葡萄糖在生 理性情況下，如運動中，輸送的重要生理性調節因子，且亦可 在病理生理性情況下，如 NIDDM或老化相翮性肥胖症，造成 降低的胰島素作用及減少的骨骼肌肝醣合成酶 （Melnyk等 人.Obesity Res· 3, 337- 344, 1995),其中 CGRP之循 環性血漿水平則顯著地增加。因此神經肽 CGRP的釋放及 /或活性抑制可能有利於治療相關於第2型糖尿病或老化之 胰島素抗性。 在美國專利編號 4，3 8 3 , 9 9 9及編號4 , 5 1 4 , 4 1 4中及 在 EP 236342 K 及 EP 231996 中，一些 N —（4,4 一二經取代 一 3 - 丁烯基）氮雜環羧酸類的衍生物類被主張為 GABA攝 取的抑制劑。在EP 342635及EP 374801中，Ν_·經取代之 氮雜環羧酸類，其中一肟醚基圃及乙烯基醚基團分別形成Ν —取代基的一部份，已被主張為GABA攝取的抑制劑°進而 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} I II —裝 I 訂— . 線 . - f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局属工消费合作社印裂 A7 4Q6C78 b7_ 五、發明説明（j ) ，在 WO 9 1 0 7 389及 WO 9 2 2 0 6 5 8中，N-經取代之氮雜環性 羧酸類被主張為 GABA攝取的抑制劑。EP 2 2 1 5 7 2主張1 一芳基氧烷基吡啶一 3—羧酸類為GABA攝取的抑制劑。 在 DE 2 8 3 3 8 9 2 中，一些 12H-二苯並[d，g] [1，3, 6]二噁 唑辛 （dioxozocine)衍生物類被主張為局部裔醉劑或供帕 金森氐症的治療。 發明敘述 本發明相關於新穎的式I之N-经取代之胺基醇類，胺基 酸類及其酸衍生物類 Ο^''ο

I. 1 I I I 訂— · I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406078 b7_ 五、發明説明（0) R3為氬或C ! _3 -烷基；且 A為C ! _3 -伸烷基；且 Y 為 >C_H-CH2 -，>C_=CH-，>C_H-〇-，>C_=fJ-, >N_-CH2 -,其中僅有劃底線的原子參與環糸統；且 Z係選自 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製

、R14

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4060^8 A7 B7五、發明説明（f )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製 其中η為1或2;且 R 1 1為氫或C i -烷基，·且 R1 2為氫，C i _6 -烷基，C i -烷氧基或苯基，其 選擇性經由鹵素，三氟-甲基，羥基，h _s -烷基或Ci _ s -烷氧基加以取代；且 R1 3為氫，鹵素，三氟甲基，羥基，Ci -烷基或C t _s -烷氧基，且 R1 4 為（CH2 )ιηΟΗ 或-(CH2 UCOR1 s ，其中 m 為 0, 1 ,2, 3，4 , 5或6且 t為0或1且其中R 1 5為-OH, NH2 , -7- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裴 A7 _B7__五、發明説明（L ) -NHOH或C i -烷氧棊；且 R1 6 為 Ci _6 -烷基或-B-COR1 5 ，其中 B 為 Ci _s --伸烷基，CZ _6 -伸烯基或C2 _6 -伸炔基且R1 5如同上 述的定義；且 _為選擇性之單鍵或雙鐽； _ 或其醫藥上可接受的鹽。 式I之化合物類可Μ幾何性及光學性異構物類存在且其 所有異構物類及混合物類均被包括在本發明內。異構物可 Κ經由標準方法加以分離，如色層分析技術或其合適鹽類的 郜份结晶法。 偏好的是，式I之化合物類Κ個別的幾何性或光學性異 構物類的型式存在。 根據本發明之化合物類可選擇性地Κ醫藥上可接受的 酸加成鹽類型式存在或-當羧酸基團沒有被酯化時一Κ翳 藥上可接受的金靨鹽類或一選擇性地烷基化的一銨鹽類型 式存在。 -8 - I i , I — . .. n n n u I n n I I I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央櫺準局負工消费合作社印製 A7 _B7五、發明説明（7) 此鹽類的簧例包拜無機性及有機性酸加成鹽類，如氫氮 酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，反丁烯二酸盥，順 丁烯二酸鹽，擰檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，乙二酸鹽或類似 的翳藥上可接受的無機性或有機性酸加成鹽類，且包括列 於醫藥文獻 Journal of Pharmaceutical Science, 66 ,2(1977)之醫藥上可接受的鹽類，其在此以參考資料的方 式併入。 在本說明書中所使用的專有名詞〃 C i _s —烷基〃， 單獨使用或組合使用，稱述一直鐽式或分支式，飽和的氫碳 化物鍵，其具有1至6個碳原子，舉例來說，如甲基，乙基，η -丙基，異丙基，η—丁基，第二—丁基，異丁基，第三一丁基，η 一戊基，2—甲基丁基，3 -甲基丁基，η—己基，4 一甲基戊基 ,新戊基，π—己基，1，2—二甲基丙基，2,2 —二甲基丙基及 1,2,2 —三甲基丙基。 在本說明書中所使用的專有名詞"Ci _ s —烷氧基" ，單獨使用或姐合使用，稱述一直鐽式或分支式單價取代基， .其包括一經由一醚氧連接的_ 6 —烷基團，其具有來自 該醚氧的游離價鍵且具與1至6個碳原子，例如甲氧基，乙氧 基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，戊氧基。 專有名詞"鹵素〃意指氟，氛，溴或碘。 ----------------ir^---^----.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（f ) 本發明所包含化合物類的示範性實例包括： 2- 氯-12-(3-二甲基胺基）次丙基-12H-二苯並[d,g] [1，3]二氧辛（dioxocine) 2.10- 二氯- 12-(2-二甲基胺基）乙氧基-12H-二苯並 [d,g][l,3]二氧辛（dioxocine) 2.10- 二氛-12-(3-二甲基胺基）丙基-12H-二苯並 [d，g][l, 3]二氧辛（dioxocine) 2.10- 二氯-12-(3-二甲基胺基-1-甲基）乙氧基-12H-二 苯並[d,g][l, 31二氧辛（dioxocine) 3 -氯-12-(2 -甲基胺基次丙基）-12H -二苯並[d,g][l，3] 二氧辛（dioxocine) 3- 氯-12-(3-二甲基胺基）次丙基-12H-二苯並 [d，g] [1，3]二氧辛（dioxocine) 3-氯-12-(3-二甲基胺基-1-甲基次丙基）-12H-二苯並 [d，g][l，3]二氧辛（dioxocine) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I_ 訂 务 ' . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 ^06078 五、發明说明（/ ) 2-氟-12-(3-二甲基胺基）次丙基-12H-二笨並 [d，，g] [1,3]二氧辛（dioxocine) 2-甲基-12-(3-(4-甲基-1-哌嗪基）次丙基）-l2H-二苯 並[d，g][l, 3]二氧辛（dioxocine) 2- 氯-12- (3-(4-甲基-1-哌嗪基）次丙基）-12H-二苯並 [d，g ] [ 1，3 ]二氧辛（d i oxo c ine) 3- 氯-12-(3-(4-甲基-卜哌嗪基）次丙基）-12H-二笨並 [d，g][l,3]二氧辛（dioxocine) 1 -(3-(12H -次二苯並[d，g][l，3]二氧辛（dioxocin)-12-亞基）丙基）-3-呢啶羧酸乙酯 1 -(3-(12H -次二苯並[d，g][l，3]二氧辛（dioxocin)-12-亞基）丙基）-3-呢啶狻酸 或其醫藥上可接受的鹽類。 在本說明書中所使用的專有名詞"病體〃包括任何哺 乳動物，其可由神經性疼痛或發炎或在NIDDM中胰島素抗性 -11- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,ιτ 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（/〇 ) 的治療中受益。該專弯名詞特別地稱述一病人，但不打算受 到如此的限制。 現已顯示新穎的式I化合物類抑制神經性發炎，其涉及 神經肽類自感覺性 C一缴維之週邊及中樞末端釋放。在實 驗上此可在福馬林誘發疼痛或足腫的動物模式中加以展示 (Wheeler 及 Cowan，AgentsActionl991,34，264-2 6 9 ),其中新穎的式I化合物類圼現一有效的抑制效果。式 I之化合物類可被使用於治療所有疼痛性，痛覺過敏性及/ 或發炎性狀況，其中C-纖維藉著激發神經性疼痛或發炎而 扮演一病理生理性角色，即： 急促性疼痛情況的實例為偏頭痛，手術後疼痛，灼傷， 淤傷，後-疱疹性疼痛（帶狀疱疹）及通常伴隨急性發炎的 疼痛；慢性，疼痛性及/或發炎性情況的實洌為不同種類的 神經疾病（糖尿病性，後一創傷性，毒性），神經痛，類風濕性 關節炎，脊椎炎，痛風，發炎性腸病，前列腺炎，癌痛，慢性胃 痛，咳嗽，氣喘，慢性胰臟炎，發炎性皮慮病，其包括牛皮癖及 自體免疫皮）t病，骨質疏鬆疼痛。 進而，現已顯示通式I之化合物類是在糖尿病性〇b/Gb 老鼠身上改善了葡萄糖的耐受度且此可能由於 CGRP自周 圍神經末端的釋放減低。因此通式I之化合物類可Μ被使用 -12- 本紙張XJt適用中國國家橾準（CNS ) Α姑tfS· ( 210Χ297公釐） I I 裝 I 訂· ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 40υΟ'/Β by 五、發明説明（/f ) 於治療NIDDM K及老化相關的肥胖。在實驗上此结果已藉 著將葡萄糖皮下施予至有或沒有經過通式I化合物預先口服 處理的ob / ob老鼠而得到證實。 式I之化合物類可經由下列的方法加Μ製備： 〇·^^〇

ΗΖ -^ (1) (II) (III) R2 ，R3 , A,與 Y為如上 之定義且 W為一合適的離去基團，例如鹵素，磺酸P-甲苯 酯或甲磺醢P-甲苯酯，可與式III之氮雜環化合物進行反 應，其中 Z為如上之定義。此烷化反懕可在一溶劑中施行， 例如丙酮，二丁基醚，2-丁酮，甲基乙基嗣，乙酸乙酯，四氫呋 喃 （THF)或甲苯，於存在一鹼，如氫化納，Κ及一觸媒，如鹼 金屬碘化物，在高達所使用溶疲之迴流溫度下進行達 1至 12 0小時。當酯類已被製備，其中R 1 5為烷氧基，式I化 -13- 式II之化合物，其中R1 ， 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） I I 裝 訂 - 線 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ___4QGQ^8 b7____五、發明説明（f Μ 合物，其中R1 5為〇Η,可經由酯基團之水解作用而進行製 備，偏好在室溫下於鹼金靥氫氧化物水溶液與酒精，如甲醇 或乙醇，之混合物中進行，舉例來說，約達0.5至6小時。 式II及III之化合物類可K經由嫻於本技藝者所熟知的 方法進行製備。 在特定的情況下，可能有必要保護上述方法中所使用的 中間產物，例如具有合適保護性基團之式ΠΙ化合物。該羧 酸基團可K ,例如，加K酯化。此類基團的導入及移除見述 於〃 Protective Groups in Organic Cheaistry” J . F . tf. M c 0 r n i e 編輯（N e w Y o r k，1 9 7 3 )。 藥學方法 I.福馬林誘發之疼痛或足腫 本發明之化合物在體内抑制福馬林誘發之疼痛或足腫 方面的價值在老鼠身上進行評估，其基本上根據 Wheeler 一 Aceto 及 Cowan 的方法（Agents Action 1991，· 34，265 -269)。 約20公克之ΝΜϋΙ雌鼠被注射20微升之1 %福禺 -1 4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A740 GO 7 8 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1)) 林至左後足。這些動物被放置於一加熱（31 υ)的桌面，並 對疼痛反應加Μ評分。經過1個小時後這些老鼠被殺死並 採血。左及右後足被移除且鼠足之間的重量差異被用來作 為經福馬林注射之鼠足的水腫反應指標。 II .组織胺誘發足腫 本發明化合物在體内抑制組織胺誘發之水腫的價值基 本上係利用 Amann 等人之描述 （Europ. J. Pharmacol. 279,227-231,1995)在大鼠中進行評估。 簡而言之，250 至300克的雄性 Sprague-Dawley大 鼠利用戊巴比妥納加以臃醉，並放置於3 2度加熱之桌上。 十分鐘之後，組織胺（50微升，3毫克/毫升）被注射入右後 足且在 20分鐘後該足腫大情形經由水plethysmography (ϋ g ο B a s i 1 e )加以測定。試驗化合物是在麻醉之前15分 鐘進行腹腔内施予。 表1 在1毫克/公斤時組織胺誘發性水腫之抑制作用 實施例編號 ％水腫抑制 Ί 5- I I I I 裝 i I I I 訂——·— I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法:尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印S- 406078 A7 B7五、發明説明（i^f) 2 52 3 33 III . CGRP的減少釋放 ob/ ob 雌鼠，16週大，在皮下進行葡萄糖（2公克/ 公斤）注射。此後的時間血中葡萄糖以尾靜脈血經由葡萄糖 氧化酶方法加以測定。在研究结束時將鼠頭去除以收集驅 幹的血液。在血漿中的免疫反應性CGRP經由輻射一免疫一 試驗加K測定。使用兩組動物。其中一組Μ載劑加K處理， 而另一組於試驗前5天經由歆水接受式I之化合物 （1 0 0牽 克/公升）。 上述數據中，劑量隨著所使用的式I化合物，施用的模式 及希望的治療而有所不同。然而，通常，Μ自約Q.5毫克至約 1 〇 〇 〇毫克，偏好自約1毫克至約5 0 Q毫克之劑量形式的式I化 合物，方便地每日給藥1至5次，選擇性地Κ持鑛釋放形式， 可以得到滿意的结果。通常，合適於口服施用的劑量形式包 括自約0.5毫克至約1()0()毫克，偏好自約1毫克至約50G毫克 之式I之化合物類，其與一翳藥載劑或稀釋劑加K混合。 式I之化合物類可K一醫藥上可接受的酸加成鹽形式或 可能的話Μ金匾或一較低级烷基銨鹽形式加以施用。此種 -16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· -β 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（<) 鹽形式大約表現與自由鹼形式同等级的活性。 本發明亦相關於醫藥组成物類，其包括式I之化合物或 其發藥上可接受的鹽且，通常地，此組成物類亦包含一 s藥 載劑或稀釋劑。含有本發明化合物類的組成物可以經由傳 統技術加κ製備且並傳統形式呈現，例如膠囊，錠劑，溶液 或懸浮疲。 所使用的醫藥載劑可為傳統的固體或疲體載劑。固體 載劑類的實例為乳糖，石罾粉，簾糖，滑石粉，明膠，瓊脂，果 膠，蟲膠，硬脂酸鎂及硬脂酸。疲體載劑類的實例為糖漿，花 生油，橄攬油及水。 同樣地，載劑或稀釋劑可以包拮任何本技藝習知之時間 延遲物質，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其為單獨 存在或與蠟混合。 假如使用供口服施用的固體載劑，製備物可加M.壓錠， K粉末或藥丸形式置於硬明膠膠囊中或其可為一藥Η或菱 片形式。固體載劑的份量可Μ有廣泛地變化但通常為自約 2 5毫克至約1公克◊假如使用一液體載劑，該製備物可為一 糖漿，？L化劑，軟明髎膠囊或無菌可注射液體之形式，如一水 性或非水性液體懸浮液或溶疲。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 “ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 100毫克 1 . 5毫克 70毫克 7 . 5毫克 A7 4QGQ78 b7 __ 五、發明説明（f t) 通常，本發明的化合物類被分散於單位劑量形式中，每 軍位劑置包括50至200毫克之活性成分，該成份位於一醫藥 上可接受的載劑内或與一B藥上可接受的載劑併用。 當施用於病體，如人類，作為藥物時，根據本發明之化合 物類之劑量為1至500毫克/天，例如約每劑1〇〇毫克。 可利用傳統壓錠的技術加K製阑的典型錠劑包括： 核心： 活性化合物（作為游離化合物 或其鹽） 膠態二氧化矽（Areosil® ) 纖維素，微晶形式（Avicel® ) 經修飾的灞維素膠（Ac-Di-Sol® 硬脂酸鎂 外覆： HPMC 約

Mywacett1 9-40 T 約 ---------d------訂--------^ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 9毫克 0 . 9毫克 1 醱化的單甘油酯被使用作為薄層被覆的塑形劑。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貞工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（q ) 施用的路徑可為任何有效運輸活性化合物至合適的或 希望的作用位置的路徑，如口服或非經腸道方式，例如直腸， 穿皮，皮下，鼻内，肌肉内，局部，靜脈内，尿道内，眼溶液或 一軟資，口服路徑為偏好的。 實施例 用於製備式I之化合物類及含有這些化合物的製備物類 之方法在下列實施例中加K進一步說明，但不打算被認為是 一種限制方式。 在下文中，TLC為薄層色層分析且CDC13為氘氯仿且 DMSO-ds為六氘二甲基亞遇。化合物的结構經由元素分析 或NMR加Μ確認，其中標題化合物類的特徵性質子所相關的 波在合適的位置陳述。1 H NMR移動（5fl) Μ百萬分之一 (PPM)表示。Μ.Ρ.為熔點，且以^〇表示並未經修正。管柱色 層分析使用見述於 W.C. Still 等人，J. Org. Chem. ( 1 9 78 )， 4 3,2 9 2 3 — 2 9 2 5 的技術於 Merck 矽膠 60 (Art. 9 38 5 )上進行。使用作為起始物質的化合物類為已知化合物 類或可簡易地經由本身習知的方法加K製備的化合物類。 實施例1 -19- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I I 裝 訂- 線 - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（β)

Amsm- A7 B7 1 H(12H-次二苯並[d,g][l，3]二氧辛（dioxocin) 12_®基）-1 -丙基）-3-哌啶羧酸氫氯化物

C

,ΟΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) Κ 2,2’-二羥基苯嗣 （10.0公克，46·7毫莫耳）及二碘甲 饶 (13.1公克，49奄莫耳）被溶解於無水之二甲基甲醢胺 (180 奄升）。乾燥，精细地粉碎之碳酸鉀（9.2克，66.7奄 莫耳）被加入，且混合物在105 TC下進行加熱達16小時 。冷卻至室溫之後，該反應混合物被傾倒入冰水中（500毫 升）。沉澱物係經由0.5小時後的過漶作用進行收集，在過 濾器上利用水加Μ清洗並被溶解於乙酵（80毫升）及4 Ν 氫氧化納 （20牽升）之混合物中。該溶液在迴流溫度下進 行授拌達1小時，進行冷卻並利用水（300毫升）加Κ稀釋 。形成的结晶沉澱物經過滤分開，利用水 （50毫升）加Μ 清洗並在真空中進行乾燥，其得到固體形式之 12Η-二苯並 [(1，|][1,3】二氧辛（(^〇^〇(^11)-2-酮（9.5公克，90%產率）。 -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 、1Τ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、 發明説明（(1 ) 熔點93至95υ / A7 B7 環丙基鎂溴化物於無水四氫呋喃中（從環丙基溴化物 (24.2公克，0.2莫耳）加Κ製備），鎂屑（4.86公克，0.2莫 耳）與無水四氫呋喃（70毫升）之溶液被放置於氮氣下。 上述酮（9 . 0 5公克，4 0毫莫耳）於無水四氫呋喃 （5 0毫升） 中之溶疲被逐滴加入。反懕混合物在40 t：進行攪拌達1.5 小時，進行冷卻並加至飽和氯化銨 ( 4 0 0 毫升）與乙醚 ( 2 0 0 毫升）之冰冷混合物。有機層進行分離，水相則利用 乙魅 (50毫升）加K萃取，匯合之有機性萃取物利用水（2 X 1QQ毫升）及鹽水（50毫升）加以清洗，於MgS04上 進行乾燥，於真空狀態下進行揮發並利用甲苯 （2 X 25毫 升）加Μ除去K得到 1 1 . 2克之12 -環丙基-1 2 Η -二苯並 [1,3]二氧辛（dioxocin)-12-醇。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 秦· 、-° Γ 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 1 H NMR ( 2 0 0 MHz , CDCl3 ) ： δ 0.50 (d , 2H) ; 0.75 (d , 2H) ; 2 . 00 U，1H); 5.14 (s,2H); 6.9-7.4 (in,6H); 7.81 (d,2H) 〇 三甲基矽溴矽烷（3 . 71公克，24 . 2毫莫耳）被加至上述 於無水二氛甲烷（225毫升）中之酒精溶液（6.21公克，22 毫莫耳）。反應混合物在室溫下進行攪拌達1小時並傾倒 於冰冷的飽和碳酸氫钠溶液上（75牽升）。有機相進行分 -2 1- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 ^__五、發明説明（/ ) 雄，利用冰水（2χ 75毫升）及88水（75奄升）加以清洗， 於 MgS〇 4上進行乾燥並於真空狀態下進行揮發，其得到 7.95 克之粗製 12-(3-溴-1-次丙基）-12H-二苯並[d,g] [1,3]二氧辛 （dioxocine),其不經進一步純化而被使用於 接下來的步驟° 上述粗製溴化物 U.83公克，5.5奄莫耳），3_哌啶羧酸 乙酯（ 0.8 6 5公克，5.5奄冥耳），無水碳酸鉀（2.28公克，16.5 毫莫耳），碘化納 （0.82公克，5.5毫莫耳）及2-丁酮（25 奄升）之混合物在迴流溫度下進行加热達3小時。冷卻 至室溫後，二乙醚（50毫升）及水（5〇奄升）被加至反懕 混合物。有機層進行分離，利用水 （2 X 50毫升）加Μ清 洗並經由加入 2Ν氫氯酸而使之變成酸性。水層進行分離 且有機相利用水 （50毫升）進行萃取2次。合之萃取 物水溶液利用飽和的碳酸氫納溶液加Μ調整至ΡΗ 8· 5並利 用二氯甲烷（2 X 25奄升）進行萃取。有機性萃取物利用 水（50毫升）加以清洗，於M gS04上進行乾燥並在真空中 進行揮發，其得到泡沫形式之1- (3 - (12H-次二苯並 [d,g] [1,3】二氧辛（dio:xocin)-12 —亞基）-1-丙基）-3-呢陡羧酸 乙酯 （1 . 66公克，7U)。 上述的酯（1.66公克，4.0奄冥耳）被溶解於乙酵（20 毫升）中且2 N氫氧化納（6.6毫升，13.2奄莫耳）被加 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、取

、1T 本紙張尺度適汛中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐）

A7 B7 五、發明説明（y)) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入。該混合物在室溫下進行攪拌達1.5小時。乙酵在真空 狀態下進行揮發且剩餘物利用水（25奄升）加以稀釋。1 N 氫氛酸 （17.6毫升）被加入且該溶液利用二乙醚（25 毫升）加Μ清洗。水相利用二氛甲烷（3x30毫升）進行 萃取。匯合之有機性萃取物於MgS04上進行乾煉並於真空 狀態下進行揮發Μ得到 1.1克泡沫形式之標題化合物，其 利用乙酸乙酷進行研製，遇滤分開並進行乾煉。 熔點1 9 0 - 9 2 *0，分解。 C2 3 Η2 5 Ν〇4 ，HC1，0.25 C4 Hs 〇2 之計算值： C，6 5 · 8 2 3!; Η , 6 . 4 4 3! ; Ν，3 . 2 0 3!;發現值： C , 6 5 . 7 6 X ; Η , 6 . 5 8 3：; Ν，3 . 0 5 3!。 實施例2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (R)-l-(3-(12H-次二苯並[d，g][l，3]二氧辛 (dioxocin)-12 -亞基）-1-丙基）-3-稍啶羧酸氫氯化物 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 1 'b-- .'氐 A7 B7

五、發明説明（

,ΟΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12-(3-溴-1-次丙基）12Η-二苯並[d,g】 [1,3】二氧辛 (〇^(^〇(^110)(7.9〇公克，22奄其耳，其如實施例1中所述 進行製備），（R)-3-裉啶羧酸乙酷（L)-酒石酸化物（6.60 公克，22奄莫耳），無水碳酸鉀（12. 2公克，88奄其耳），碘化 納（3.5公克，22毫莫耳）K及2-丁嗣（100毫升）之混合 物在迺流溫度下進行加熱達16小時。冷卻至室溫後，二乙 醚 （1〇〇奄升）及水（100奄升）被加入。有機層進行分 離，利用水 （2 X 50毫升）加K淸洗並經由加入2 N氫氯 酸而使之變成酸性。水層進行分離且有櫬相利用水（50毫 升）進行萃取2次。丨雇合之萃取物水溶液利用飽和的碳酸 氫納溶液加K調整至PH 8. 5並利用二氯甲烷（2x 25毫升 ) 進行萃取。有機性萃取物利用水（50毫升）加Μ清洗， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於MgS04上進行乾煉並在真空中進行揮發。產生之殘餘物 (6.21 克）經由使用甲笨與乙酸乙酯混合物作為洗提劑於 矽膠上進行之色層分析加Μ純化，Μ得到油狀物形式之U)-1-(3-(12Η-次二苯並[d，g】[l,3】diox〇cin-12 -亞基）-1-丙 基）-3-#啶羧酸乙酯（3. 96公克，4 U)。 上述的酯 （3.06公克，7.5毫冥耳）被溶解於乙酵中 -24- 本紙ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 406078 五、發明説明（） (40牽升）且2 N氫氧化納（12.4毫升，24.8毫莫耳）被 加人。該混合物在室溫下進行攪拌達1.G小時。乙酵於真 空狀態下進行揮發且剩餘物利用水（25毫升）加K稀釋。 經由加入1 N氫氛酸使pH被調整至6且該溶液利用二乙 醚 （25毫升）加Μ清洗。水相利用二氛甲烷（3x30毫 升）進行萃取。匯合之有機性萃取物於MgS04上進行乾燥 並於真空狀態下進行揮發Μ得到2.75克之泡沫物，其被溶 解於四氫呋喃（75毫升）中。逐滴加入過量之於乙醚中的 氯化氫可得到结晶形式之標題化合物，其經由過濾分開並進 行乾烽（2 . 6 5公克，8 5 X)。 熔點2 27 -228=，分解。 C2 3 Η2 5 Ν〇4 ， HC1 之計算值： C, 66.42%; H，6.30S：; Ν，3.37%;發現值： C，66.505!; Η，6.61%; Ν, 3.14%。 實施例3 (R)_l-(3-(12H -次二苯並[d，g.]ll，3] 一 氧辛（dioxocin )-12 —亞基）-1-丙基）-3 -顿啶羧酸乙酯氫氯化物 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.•IT 經濟部智慧財產局負工消費合作杜印製 A7 B7 40607^ 2 2i 五、發明説明（） I-?--------------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填'寫本頁) (R)-l-(3-(12H -次二苯並[d，g][l,3]二氧辛（dioxocin )-12 —基）-1-丙基）-3-哌啶羧酸乙酯（0.86克，2.1毫 莫耳，如實施例2中所述進行製備）被溶解於四氫呋喃中 (1 〇毫升）且於乙醚中之2 . 6 N氯化氫溶液（0 . 9 7奄升， 2.52奄莫耳）被逐滴加入。該溶液於真空狀態下進行揮發 且殘餘物利用乙醚（20 笔升）加Μ處理。沉澱物經遇滅分 開，利用乙醚加Μ清洗並於真空狀態下進行乾燥，其得到粉 末形式之標題化合物。 1 H-NMR(CDC13 ) :7.34(d,lH) ,7.28(t,lH) ,7.21 (t, 1H) , 7.08(m,3H),6.96(m,2H),6.00(t,lH),5.82 (s,2H),4.12 (m,2H),3.52-3.22(m，3H)，2.99(m，2H)， 2.69-2.47(ffl,3H),2.37(ii,2H),2.26(m,lH),2.0-1.6 U，2H)，1.39(ffl, 1H) , 1.23U,3H)。 C2 5 H2 9 N04 , HC1 , 0 . 5 0 之計茸值： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C, 66.29%; Η, 6.90X; N, 3.09%;發現值： C , 6 5 . 9 7 ¾ ; H , 7 . 03¾ ; N , 2.87¾° 實施例4 -2 6 - 本紙浪又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） m. 2. 21 _406078五、發明説明（） A7 B7 1-(3-(12Η -次二苯並[d，g][l，3]二氧辛（dioxocin)-12 * -亞基）-1-丙基）-4 -哌啶羧酸氫氛化物 ’

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12-(3-溴-1-次丙基）-12H-二苯並 U，g】[1，3]二氧辛 (dioxocine) (4.0公克，12毫莫耳，如實施例1中所述進行 製備），4-哌啶羧酸乙酯（1.9公克，12毫莫耳），無水碳酸 鉀 （5.0克）及於N，N-二甲基甲醢胺（40毫升）中之碘 化納 （0.2 克）的混合物在60至70t下進行加熱達5 小時。冷卻之後，無機性盥類經過濾分開並利用苯 （40毫 升）加Μ清洗，且過濾物利用額外的笨（12D毫升）加Μ稀 釋。苯溶液利用水（3 X 5 0橐升）加以清洗，於M g S 0 4上 進行乾燥並於真空狀態下進行揮發。油狀殘餘物（4.8克） 係經由使用苯與乙酸乙酯混合物作為洗提劑於矽膠上進行 之色層分析加Μ純化，以得到油狀物形式之 卜（3-U2H-次 二苯並 U, g] [ 1，3 ]二氧辛（dioxocin) -12-亞基）-卜丙基） -4-帮啶羧酸乙酯（2. 3公克，47X)。 -27- 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ____40007 ^1 B7__ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述的醋（2.30公克，5.6毫其耳）被溶解於乙醇中 (30毫升），20¾之氫氧化納溶液（3.5毫升）被加入且混合 物在室溫下進行攪拌達 7小時。該溶疲利用二氯甲烷 ( 2 4 0稾升）加K稀釋並利用濃鹽酸（3奄升）加以酸化。 該混合物利用水（10奄升）加κ清洗，有機相於MgS〇4上 進行乾燥並於液於真空狀態進行揮發。固體殘餘物利用丙 K加以清洗，過濾分開並於真空狀態下進行乾燥，其得到標 題化合物（1 .8公克，733；)。 . 熔點2 3 9至245它。 c2 3 H2 5 N〇4 , HC1，0.5 C2 Hs OH 之計算值： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (：,65.67%;11，6.665；;(；1，8.08^,3.19%;發現值： C, 65.5Π;Η, 6.35%;C1, 8.78%;N, 3.27S：〇 實施例5 (R)-l-(3-(2,10-二氯-12H-次二苯並 U，g][l，3]二 氧辛（dioxocin)-12 -亞基）-1-丙基）-3-哌啶羧酸氫氯化物 -2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ί . 2i ΑΊ daf\o^R_ε 五、發明説明（)

HC1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 2,2’-二羥基-5,5’-二氮苯酮 （12.1公克，0.Q42莫耳， 類似於 Journal of the American Chemical Society 77， 543 (1955)中所述進行製備）及二碘甲烷（11.9公克，0.044 莫耳）被溶解於無水之Ν,Ν-二甲基甲醢胺（226毫升）中 。乾燥且粉末化之碳酸鉀 （8.3 克）被加人且混合物在 105Ό進行加热達 5小時並靜置於室溫遇夜。反應混合物 被傾倒於冰上 （2 2 0克）。沉澱物在0 . 5小時後經由過濾 加以收集並溶解於二乙醚中 （ 5 0 0奄升）。有機層利用53ί 氫氧化納（50奄升）加Μ淸洗，於MgS04上進行乾烽並於 真空狀態下進行揮發，其得到 12 克 （963!)固體形式之 2,1〇-二氛-12卜二苯並[(1，0】[1，3]二氧辛（(1:1(^〇(^11)-12-嗣。 上述的酮 （7.65公克，0 . 0 2 6毫莫耳）於四氫呋喃（30 毫升）中之溶寂在5分鐘期間伴隨冷卻被加至於無水四氫 呋喃中之環丙基_溴化物（從環丙基溴化物 （15.7公克， 0 . 1 3 0莫耳），鎂屑（3 . 1 5公克，0 · 1 3 0莫耳）Μ及無水四氫 -29- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） Λ c Α7Β7 ---χν υ υ I五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填"本頁)

,1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 呋喃（45牽升）進行製備）。反應混合物在38至42^0下 進行攪拌達 3 小時，於冰浴中進行冷卻，且飽和氯化銨 (260毫升）及二乙醚（130毫升）之混合物被加入。反應 混合物經過濾，有機層進行分離，水相利用二乙醚（35毫升 ) 加Κ萃取。匯合之有機性萃取物利用水（2x70毫升） 及鹽水（70毫升）加Κ清洗，於MgS04上進行乾烽並於真 空狀態下進行揮發。粗製產物係經由使用苯作為洗提劑於 矽膠上 （1 4 0克）進行之管柱色層分析加K純化。得到之 8.75 克（9δ%)固體形式之2 , 10-二氛-12-環丙基-12H-二 苯並[d,g][l,3]二氧辛（dioxocin)-12-酵。三甲基矽基溴 化物 U.02克，0.026莫耳）被加至上述酒精（8.75克 ,0.027冥耳）於無水之二氯甲烷（245牽升）中之溶液。 反應混合物在室溫下進行攢拌達1小時並被傾倒於冰冷的 飽和碳酸氫納溶液上（80毫升）。有機相進行分離，利用水 (2 X 80奄升）及鹽水（80奄升）加K清洗，於MgS04上 進行乾燥並於液於真空狀態下進行揮發。此得到 9.12克 油狀物，其經由使用環己烷與苯 （3:1)混合物作為洗提劑 於矽膠（ 2 5 0克）上進行管柱色層分析而加以純化。此得 到油狀物形式之 6. 61克（62X)的2，10-二氯-12-(3-溴 -1·次丙基）-12H -二苯並[d,g][l,3】二氧辛（dioxocine), 其在靜置中進行結晶化。 上述之溴化物（3 · (J公克，ο · ο ο 7 5莫耳.），（R ) - 3 -锨啶梭 '30- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 40G078 89.2.21五、發明説明（） 酸乙酯酒石酸化物（3.45公克，Q.0112莫耳），無水碳酸鉀 (10.35克.0.075莫耳）及N，N-二甲基甲醢胺（42牵升） 之混合物在 6010下進行加熱達12小時。冷卻至室溫後， 水（150毫升）及苯（75毫升）被加入。有機層進行分離 ，利用水（3 X 60毫升）加K清洗，於MgS04上進行乾燥 並於真空狀態下進行揮發。粗製之油狀物係經由使用氛仿 作為洗提劑於矽膠（65克）上進行之管柱色層分析加Μ純 化。此得到油狀物形式之 1.4 4 克 （40Χ) 之 (R)-1-(3-(2, 10-二氯-12H-次二苯並[d,g][l,3]-二氧辛 (dioxocin)-12 -亞基）-1-丙基）-3 -哌啶羧酸乙酯。 上述的酯 （1.44公克，0 . 0 0 3其耳）被溶解於乙醇中 (25 毫升）且4 N之氫氧化納（3.36毫升，0.013莫耳） 被加入。該混合物在室溫下靜置過夜。濃鹽酸（1.68奄升 )，接著是二氯甲烷（170毫升）被加入，有機曆進行分離， 於MgS04上進行乾燥並進行揮發。揮發作用係利用二氯甲 烷（120毫升）及丙酮（20毫升）重覆進行。油狀殘餘物 被溶解於丙酮 （10毫升）中，室溫下12小時後，其得到 0.54克（37X)结晶形式之標題化合物。 1 H NMR (250 MHz, DMS0-d« )：§H 7.49 (d,J=2.5 Hz, 1H); 7.32 Ud， J=2.5 Hz及 3.8 Hz, 1H);7.26 (dd， J = 2.5 Hz ^ 8.8 Hz, 1H);7.19 (d, J = 2.5 Hz.lH); 7.09 -31- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > A4規格（210X297公釐） H JTI I I - I — I - - ! '^! - I- I — I- I I - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4060^8 *"21 B7 五、發明説明（） (d , J = 8 . 8 Hz , 1H); 6.97 (d，J=8.8 Hz .1 H)； 6.09 (t，J = 7 . 2 Hz , 1 H) ; 5.84 ( s , 2 H) ; 2 . 4 3 (q , J = 7 · 2 Hz; 2 Η) ; 3 · 15 (t， J=7.2 Hz) 〇 C 2 3 H2 3 Cl2 N〇z , HC1 ,0 . 5 C3 H6 〇 之 計算 值： C，57.263!;H，5.3(U;N,2.73：!：;C1，20.70；!!;發現值： C,56.95%;H,5.31%;N,2.53X;C1,20.75%〇 實施例6 卜（3-(12H-次二苯並[d,g][l，3]二氧辛（dioxocin)-12， 一亞基）-1 -丙基）-3 -毗咯烷乙酸氫氯化物

12-(3 -溴 次丙基）-12H-二苯並[d,g][l，3]二氧辛 (d i ο X 〇 c i n e) ( 5 . 0 0公克，1 5毫莫耳，如實施例1中所述進行 製備），乙酸 3-吡咯烷乙酸甲酯（3.04公克，15毫莫耳），碳 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） H..JI I- I - - I--I -I - ί '衣 n - I - - I......I、1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 _406078 五、發明説明（） 酸鉀（6. 2公克，45毫奠耳）及於2-丁嗣中（70毫升）之 碘化鉀 （2.2 3公克，13毫莫耳）的混合物在迴流溫度下進 行加熱達 5小時。反應混合物進行冷卻且水（1 4 0毫升） 及乙醚 （1 4 0毫升）被加入。該混合物進行劇烈地攪拌達 5分鐘，有機層進行分離，利用水（2 X 5D毫升）加K清洗 並於MgS04上進行乾燥。溶劑於真空狀態下進行揮發且殘 餘物 （4.34克）在矽膠（100克）上施行管柱色層分析， 其使用二氯甲烷及甲酵 （1〇:1)之混合物作為洗提劑。此 得到 1.05克之1-(3-(12Η-次二苯並[d，g] [1,3]二氧辛 (dioxocin)-12-亞基）-卜丙基）-3-毗咯烷乙酸甲酯。 20¾ 氫氧化納（1.3毫升）被加至於乙酵（16毫升） 中的上述酯 （0.85克，2.1毫莫耳），該混合物在室溫下 進行攪拌達2小時並靜置過夜。該溶液被傾倒至二氛甲烷 (100 奪升）中，在冰浴中進行冷卻，利用2 N氫氯酸加Μ 酸化並進行攪拌達 10分鐘。額外的水（5毫升）被加入 。有機層於 MgS04上進行乾燥，利用活性炭進行部分去色 並於真空狀態下進行揮發。標題化合物之氫氯化物K非晶 形吸濕性固體形式（0.64公克，77%)被分離出來。 熔點70至90 Ό。 1 H-NMR( 2 5 0 MHz,CDC1b )：5 7 . 1 5 (ι, δ Η) ; 5 . 95 (t, J = 7.2Hz,lH);5.85(s,2H);3.36-1.51(bin,13H)〇 -33- —本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I---------农-- (請先閲讀背面之注意事項再填㈤本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4MQ^8 2, 2ϊ A7 B7 五、發明説明（) c2 3 H2 s N〇4 ，HC1，0.5 CZ He 0 之計算值： C，6 5 · 6 7 S：; Η，6 . 6 6 ϋ!; N，3 · 1 9 3!;發現值： C, 6 5.7 9X; Η, 6.59X; N, 3.21¾ 〇 實施例7 1- (3-(2，10-二氯-12H-次二苯並 [d，g】[l，3】二氧辛 (dioxocin)-12—亞基）-卜丙基）-3-¾咯烷乙酸氫氣化物

0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ,10-二氯-12-(3-溴-卜次丙基）-12H-二苯並 U,g][l，3】-二氧辛（dioxocine) (4.0 公克，0.01 莫耳，如實 施例 5 中所述進行製備），3-¾咯烷乙酸甲酯乙酸化物 (2.23公克，〇.〇11莫耳），碳酸鉀（4.5公克，0 .() 3 2 5莫耳） 及於 2-丁酮（60毫升）中之碘化納（1. 1公克，7. 3毫莫 耳）的混合物在迴流溫度下進行加熱達6 .小時。冷卻至室 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 406078 梅m 47_ 五、發明説明（） 溫之後，該反懕混合物利用丙酮加以稀釋，經過濾並於真空 狀態下進行揮發。粗製產物係經由矽膠 （200克）上之管 柱色層分析加Μ純化，其使用氯仿 （95Χ)及乙醇（5¾)之 混合物作為洗提劑。此得到Q . 8克（1 7 . 3 S：)油狀物形式之 1-(3-(2，10-二氛-1211-次二苯並[6,苷][1，3】二氧辛 (dioxocin)-12 -亞基）-1-丙基）-3 -吡咯烷乙酸甲酯。 氫氧化納（0.288克）於水中（1.08毫升）之溶液被 加至於乙酵 （11 . 6毫升）中之上述酯（0 .8公克，1.78毫莫 耳之且反應混合物在室溫下進行攪拌達 16小時。濃盥酸 (1.08 毫升）在二氮甲烷（80毫升）之後被加入。經過攪 拌10分鐘之後，有機層進行分離，於MgS04上進行乾燥並 於真空狀態下進行揮發。殘餘物被溶解丙嗣中 （20毫升） 並進行揮發。利用丙嗣之再揮發作用重覆進行2次。殘餘 物再次被溶解於丙酮 （40牽升）中並靜置1k Ot：達4小 時。此得到300毫克（36¾)油狀物形式之標題化合物。 熔點183至193D，分解。 1 H-NMR(DMS0):7.52(d,lH),7.32(dd,lH),7.25(dd, lH),7.20(d,lH),7.09(d,lH),6.97{d,lH),6.13(t, lH),5.85(s,2H),3.40(i,lH),3.22(iB,4H),2.92(ni) lH),2.67(in，lH),2.43(ni，4H)，2.18(nulH)，1.69U， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） --------、，木------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填㊉本頁) 駔 l 2! A7 4060^8___ 五、發明説明（） 1H) (請先閲讀背面之注意事項再填^本頁) C2 3 H2 3 Cl2 N〇4 , HC1 之計算值： C’ 56-98¾丨 H， 4·99%; N， 2.89%;發現值： C，5 6 . 9 2 X ; H，5 . 0 2 ; N , 3 . 1 6 X。 實施例8 (R)-l-(2-(12H-二苯並[d，g][i，3]二氧辛 (dioxocin)-12_基氧）-i-乙基）_3_哌啶羧酸乙酸物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫砸Mb納（〇·8公克，21毫莫耳）於水中之溶液（5奄 升中包含 2 滴的 10¾氫氧化納）在4GC下被逐滴加至 1 2 Η - 一 苯並[d，g】[l，3]diox〇cin，12 —酮（9.05公克，40 毫莫耳）於乙醇（140毫升）中之懸浮液且該反應混合物 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 -iOfiQva 五、發明説明（） 在7 01下進行搅拌達5小時。額外的固體氫硼化鈉(1.0 公克，2 . 6奄莫耳）以小部分形式被加入且反應混合物被加 熱至 7〇它達2小時。該混濁溶液經過濾且溶劑於真空狀 態下被除去。甲苯（150毫升）及水（80毫升）被加入，諸 相進行分雜，且水層利用甲苯（50毫升）加Κ萃取。匯合 之甲苯萃取物利用水（50 毫升）加Μ清洗，於MgS04上進 行乾燥並於真空狀態下進行揮發。殘餘物（9.03克），其在 靜置後结晶化，利用環己烷進行研製並過滤分開，因此得到 之 12H-二苯並[d，g][l，3]二氧辛 Uioxocin)-12-酵可不 經進一步純化而被使用於Μ下步驟。 熔點80至90它。 三乙基胺 （5.5公克，54 毫莫耳）被加至上述的酒精 (5.0公克，22毫冥耳）於苯（85毫升）中^溶液，且甲烷磺 醢氛 （3.2公克，28毫莫耳）於苯（25毫升）中之溶液在 15至20t)，冰冷水浴中冷卻下於20分鐘期間被逐滴加入 。加人之後，反應混合物在室溫下進行搜拌達 2小時。水 (35 毫升）被加入，且有機層進行分離，利用水（25毫升） 加以清洗，於 MgStU上進行乾燥並於真空狀態下進行揮發 。無水碳酸鉀（8.6公克，62毫莫耳）及2-溴乙醇（13. 6毫 升，1 9 1毫莫耳）被加至殘餘油狀物（5 · 8克）。反應混合 物在室溫下進行攪拌達17小時，利用二氯甲烷（60毫升） -37- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 背 之 注

I 訂 經濟部智愍財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 加Μ稀釋，經過濾並於真空狀態下進行揮發。靜置於室溫後 自殘餘物進行分離之固體形式12-(2 -溴乙氧基）-12Η-二苯 並[d,g】[l,31 二氧辛（dioxocine) (5·0公克，68¾)經過漶 分開並利用石油醚加Μ清洗。 熔點112至114 TO。 上述的溴化物（1.7公克，5奄莫耳），（R)-3-呢啶羧酸 乙酯酒石酸化物（2.1公克，6.7毫莫耳）及碳酸鉀（1.1克 ，8奄莫耳）之溶疲在.室溫下進行攪拌達22小時。無機 鹽類經過薄分開，且過濾物利用水（130毫升）加K稀釋並 利用二乙醚 （2 X 40毫升）加以萃取。有機性萃取物利用 水（2 X 20毫升）加Μ清’洗，於MgS04上進行乾烽並於真 空狀態下進行揮發。油狀殘餘物物，粗製的 （R)-l-(2- (12H -二苯並[d，g][l,3]二氧辛（dioxocin)-12 -基氧）-卜 乙基）-3 -#啶羧酸乙酯可不經進一步純化而靡使用於Μ下 步驟。 上述的酯 （1 . 6公克，3 . 9毫莫耳）被溶解於乙醇中 (16毫升）且20¾氫氧化納（2.1奄升）被加入。該反應 混合物在室溫下進行攪拌達 18 小時，傾倒於二氯甲烷 (3 2 0毫升）中並利用濃縮乙酸（5 . 3奄升）加Μ酸化。有 機相利用水（50毫升）加Μ清洗，於MgS〇4上進行乾燥並 -3 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 4QG078 8812.21 五、發明説明（） 於真空狀態下進行揮發。油狀殘餘物利用苯進行兩次再揮 發，之後利用丙酮進行研製Μ得到標題化合物之结晶物 (0 . 9 6 公克，5 5 )。 熔點 120至 128C。 1 H-NMR(DMS0):7.56(Hi,2H),7.15(ffl,4H),6.96(i, 2fl),6.11(s,lH)，5.86(d,lH)，4.66(d，lH)，3.63(t, 2H),2.92(d,lH),2.8-2.6(i,3H),2.6-2.4(i,2H), 2 . 2 1 ( π，1 Η) , 1 . 8 6 - 1 . 3 5 ( m，3 Η )。 C2 4 Η2 9 NO?之計算值： C，6 5 . 0 0 % ; Η，6 · 5 9 3：; Ν , 3 · 1 6 S!;發現值： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C, 6 5.21%; Η , 6.70%; Ν , 3.0 6 % 〇 實施例9 (R)-l-(2-(2，10-二氯-12Η-二苯並[d,g][l，3]二氧辛 (dioxocin)-12_基氧）-1-乙基）-3-哌啶羧酸氫氯化物 -39- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 ________I____ ._ _ ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89. 2, 21 ΑΊ Β7發明説明（）

雙-(5-氯-2-羥基苯基）甲烷（25.0公克，92.9毫莫耳） 被溶解於 Ν,Ν -二甲基甲醢胺（350毫升）中，且二碘代甲 烷 （7.8 奄升，97·5毫冥耳）及碳酸鉀（18.6公克，135 牽莫耳）被加入。該混合物進行加熱至105¾過夜。經過 冷卻之後，混合物被傾倒至冰水中（1200毫升）。—沉澱物 立即形成。經過攪拌30分鐘後，該固體經過過滤分開並利 用少量的水加K清洗。該固體被懸浮於乙醇與4 Μ氣氧化 納之混合物（80:20),且產生之混合物在80Ό進行加熱達1 小時。經過冷卻之後，混合物被傾倒至水中（600毫升），且 沉澱物經過滤分開。乾燥之後，此得到 2,10-二氛-1211-二 苯並[0,§][1，3]二氧辛（<11(^〇(^116)(24.8公克，953；)，其可 不經純化而被使用於進一步的反應。 上述的二氧辛（dioxocine) (7.7公克，毫莫耳）及 N-溴丁醢亞胺（5.4公克，30毫莫耳）被懸浮於四氛甲烧 (100牽升）中。偶氮二異丁腈（50牽克）被加入且該混 合物在迴流溫度下進行加熱。在最初的7小時期間，每2 個小時更多的偶氮二異丁腈（50毫克）部分被加人。加熱 -40- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） A7 B7 406078^.^21 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填仏本頁) 持績整夜。額外的兩部分偁氮二異丁腈（50毫克）之後被 加入且在迴流溫度下進行加熱持鑛總共達 24小時。經過 冷卻之後，反應混合物進行過濾及揮發。二氯甲烷 （10毫 升）及二乙醚（15毫升）被加入且固體纆過濾分開，其乾 燥後得到 12-溴-2, 10-二氯-12H-二苯並[d，g] [1,3]二氧 辛（(11〇又〇(；1116)(3.37克，11尤）。 上述的溴化物（3. 37公克，9.3 6毫莫耳）與2-溴乙酵 (8.0 奄升，110 nmol)及碳酸鉀（3. 9公克，28毫莫耳）進 行混合。混合物在室溫下進行攪拌達1 小時。二氯甲烷 (10奄升）被加入K稀釋該混合物，且持鑛在室溫下進行搅 拌過夜。該混合物在 12QTC進行加熱達24小時。經過冷 卻之後，混合物進行揮發，且乙酸乙酯 （100 毫升）及水 (100 奄升）被加入。諸相進行分離且有機相利用水（100 毫升）加Κ清洗。匯合之水相利用乙酸乙酯 （100奄升） 進行萃取。有機性萃取物進行乾燥（MgS04 )及揮發Μ得到 粗製的 12-(2-溴乙氧基）-2,10-二氯-1211-二苯並 [d，g] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1，3]二氧辛（dioxocine) (4 . 34克）。該產物可不經純化 而被使用於進一步的反應。 上述的溴乙氧基化合物 （4 . 25公克，10 . 5毫莫耳）被 懸浮於二甲基亞碾（50毫升）中。（R)-3-#啶羧酸乙酯酒石 酸化物（4. 1公克，13.7毫萁耳）及碳酸鉀（3.2公克，23毫 -4 1 - 本紙張尺度適用中國國家椹準(CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 406β^&2ΐ 五、發明説明（） — Γ--------..1------IT (請先閲讀背面之注意事項再填斯、本頁) 莫耳）被加入。反應混合物在5ου進行加熱過夜。经過冷 卻及過《之後，水（250毫升）被加入且該混合物利用二乙 醚 （2X100毫升）加Μ萃取。有機性萃取物利用水（75 毫升）加Μ清洗，進行乾烽（MgS04 )及揮發。殘餘的油狀 物係經由使用己烷與乙酸乙酯混合物作為洗提劑於矽膠 (60D毫升）上進行之管柱色層分析加以純化。此得到油狀 物形式之（R)-l-(2-(2，10-二氯-12H-二苯並[d，g][l，3] 二氧辛（dioxocin)-12 -基氧）-1-乙基）-3-哌啶羧酸乙酯 (2 . 0 公克，4 0 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述的酯（0. 7 8公克，1.62毫莫耳），其被溶解於氫氧 化納 （0.54公克，13.5毫莫耳）於乙醇（40毫升）及水 (5毫升）之溶液中，在室溫下進行加熱達3.5小時。混合 物之 PH利用加入1N氳氯酸（U毫升）而被調整至4 。該混合物利用二氯甲烷 （2 X 60毫升）加Μ萃取，禰合 之有機相利用鹽水（75 奄升）加Κ清洗，於MgS04上進行 乾燥且溶劑於真空狀態下被除去。殘餘物與丙嗣（1〇毫升 )進行搜拌2.5小時，固體產物經過·滅分開並進行乾烽，其 得到標題化合物（0 · 5 6公克，Ή X )。 熔點218至2 2 0 1。 C2 3 Η2 3 Cl2 N〇5 , HC1 之計算值； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（） C，54.0 6X; H，4.95X; N，2.873；;發現值： C, 53.9%; H, 4.8%; N, 2.6¾ 〇 實施例 10 (11)-1-(3-(2-氛-12!1-二苯並[(14][1，3,6]二噁唑辛 (dioxazocin)-12 -基）-1-丙基）-3-哌啶羧酸氫氣化物 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 奢

訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -氛-12H -二苯並[d，g][l，3,6]二囉哩辛（dioxaocine) (10.63 克 ，43 毫莫耳，如 Journal of Molecular Structures ,131,1985,131:140 中所述進行製備）及 3-氯丙醯基氛化物 （6.55公克，51.6 毫萁耳）於無水甲苯 (100 毫升）中之懸浮疲在迴流溫度下進行加熱達5小時 。冷卻至室溫後，反應混合物利用碳酸氫納之飽和溶液（5 0 毫升）加K濟洗。有機層進行乾燥（M g S 04 )，並於真空狀態 -43- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406078 ㈣ “ a? Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 下進行揮發，其得到2-氛-12-(3-氯丙醢基）-1 2H-二苯並 【0，苢][1，3,6]二嗯唑辛（(11(^32〇£^116)(12.9公克，88：1!)° 含有已懸浮於無水四氫呋哺（80牽升）中之氫化鋁鋰 (3 . 0公克，7 9毫莫耳）的預乾燥燒瓶在冰浴中進行冷卻且濃 硫酸（3.8 7公克，39.5毫莫耳）Μ維持溫度CUD之速率被 逐滴加入。該溶液在室溫下進行攪拌達1.5小時。上述氯 化物（12. 8公克，37.8毫萁耳）於無水四氫呋喃（80毫升 )中之溶疲被逐滴加入且持續攪拌達2小時。反應經由小 心加入乙酸乙酯 （100 毫升）及接著加入水（5.7奄升） 而急速冷卻。過瀘混合物且過濾物於真空狀態下進行揮發 而得到泡沫形式之 2-氯-12-(3-氯丙基）-1211-二苯並 [d , g ] [ 1，3，6 ]二嚼唾辛（d i ο X a ζ 〇 c i n e)。 上述的粗製氯化物 （1.14公克，3·5奄莫耳），（R)-3-哌啶羧酸乙酯（L)-酒石酸化物（1.Q 5公克，3.5毫莫耳），無 水碳酸鉀 （1.94公克，14毫莫耳），碘化納（0.53公克，3.5 毫冥耳）及2-丁酮（15毫升）之混合物在迴流溫度下進 行加熱達 60小時。反應混合物進行過瀘，過濾物利用2-丁嗣（10毫升）加Μ清洗且匯合之過濾物於真空狀態下進 行揮發。粗製產物係經由使用包含三乙基胺 （2.5¾)之乙 酸乙酯與己烷（1 : 3)混合物作為洗提劑於矽瞟上進行管柱 色層分析而加Μ純化，此得到油狀物形式之產物 ，（R)-卜 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4说格（210Χ 297公釐） 8a 2. 2! a? B7 五、發明説明（） (3-(2-氯-12H-二苯並[d,g] [1,3,6]二嗯唑辛（(11〇%3- zocin )-12-基）-1-丙基 ）-3-哌啶羧酸乙酯 （0.77 克 ,49¾) 〇 上述的酯 （〇 . 7 7公克，1 . 7 3毫莫耳）被溶解.於乙醇 (7.5毫升）中且2 N氫氧化納（2.86毫升，5.71毫萁耳 ) 被加入。該混合物在室溫下進行加熱達16小時。乙酵 在真空狀態下進行揮發且殘餘物利用水（25毫升）加以稀 釋。PH係利用加入6 N氫氯酸而被調整至6且水溶液利 用二氯甲烷（3 X 15毫升）加K萃取。匯合之有機性萃取 物於MgS04上進行乾燥並於真空狀態下進行揮發◊殘餘物 被溶解於四氫呋喃（15奄升）且於乙醚中之2.5 N氯化氫 (0.59毫升，1.47毫莫耳）被逐滴加入。乙醚（30毫升） 被加入且琨合物進行攪拌達 3小時，沉澱物經過《分開並 進行乾燥，K得到0.53克（6 83!)粉末形式之標題化合物。 熔點1 7 7至1 8 Q °C。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 C2 2 H2 s Clfl2 04 , HC1 之計算值 C, 58.28SK; H，5.785K; N，6.18X;發現值 -4 5 本紙張尺度逋用中國國家樣率（CNS > Α4規格（210X297公釐〉 40607¾ ^ 21 s'五、發明説明（) 實施例11 1-(3-(1211-二苯並[(1，8][1,3,6]二喔唑辛 (dioxazocin)-12-基）-1-丙基）-4-哌啶羧酸氫氯化物

(請先閲讀背面之注意事項再填^·本頁) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 N-(2-羥基苯基）甲醢胺（16.0公克，130毫莫耳）被溶 解於 99.9¾乙酵（65 ml)中。甲酵納（7.0公克，130毫 莫耳）被懸浮於99.9¾乙酵（70毫升）中並在30分鐘 期間被逐滴加入。產生之混合物進行攪拌達 3 0分鐘。1 -溴-2 -氮甲氧基苯（2 6 . 1公克，118毫莫耳，合成方法見述於 J . H e t e r 〇 c y c 1 . C h e m .，11，1 9 7 4 , 3 3 1 - 3 3 7 )在 1 5 分鐘 期間被逐滴加入。該反應混合物在室溫下進行搅拌達 2.5 小時，在迴流溫度下進行加熱達2小時，並在室溫下進行搜 拌過夜。混合物進行過濾及揮發。殘餘物被溶解於甲苯 ( 5 0 0 毫升）中並利用餹和的碳酸鈉溶液（2 x 2 0 0毫升） 加W清洗。有機相進行乾燥（MgS04 )及揮發。殘餘物被 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406^^21 a? ______B7_ 五、發明説明（） 懸浮於乙酵 （40毫升）中，進行過瀘並利用乙酵（3x10 牽升）加Μ清洗。乾燥之後，此得到產物N-( 2-(2-溴苯氧 甲氧基）苯基）甲醯胺（14.1公克，37%)。 上述的甲醢胺（6. 8公克，21毫莫耳）被懸浮於道氏熱 載體（Dowtherm) (75毫升），且碳酸鉀（3.9公克，28奄莫 耳）被加人，接著加入銅（1.1公克，17毫莫耳）及溴化飼 (1.5公克，11毫莫耳）。反應混合物在180¾進行加熱過夜 。冷卻之後，混合物進行過濾，且濟餅利用二氯甲烷進行清 洗。道氐熱載體 （Dowtherm)及溶劑經蒸餾分開，且乙酵 經濟部智慧財產局貝X消費合作社印製 1^--------J------tr (請先閲讀背面之注意事項再填t本頁) (200毫升）被加至殘餘物，其被靜置過夜。4 Μ氫氧化納 (14 毫升）被加人，且棍合物在迴流溫度下進行加熱達1 小時。冷卻之後，混合物進行過滤及揮發。殘餘物被懸浮於 乙酸乙酯（ 2 00毫升）及水（100牽升）中。有機相利用水 (2 X 75毫升）加Μ清洗。水相則利用乙酸乙酯（100毫 升）進行萃取。匯合之有機性萃取物進行揮發。殘餘物被 懸浮於溫暖的環己烷（1〇〇 毫升）中，並在攪拌下靜置冷卻 。沉澱之固體經過濾分開，其在乾燥後得到產物 12Η-二苯 並[(1,8][1，3,6]二噁唑辛（(11〇%&2〇(^116)(4.57公克，50：«) Ο 上述的二噁唑辛 （d i ο X a ζ 〇 c i n e) (4 · 0公克，1 9毫莫耳 ) 被溶解於無水的N，N-二甲基甲醢胺（150毫升）中。氫 -47- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210x297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 風 2. a a? __.__B7___ 五、發明説明（） 化納（1.13克，28毫莫耳，於油中之6D!K分散物）Μ部 分方式被加入，且產生之混合物在室溫下進行攪拌達30分 鐘。1-溴-3-氯丙烷（4.6毫升，47毫莫耳）被媛慢地逐 滴加入，且反應混合物在室溫下進行授拌遇夜。更多的氫化 納 （G · 56公克，14毫莫耳）被加入，且攪伴持讀達6小時 。更多的氫化鈉（0 . 5 6公克，1 4毫冥耳）被加入，且攪拌持 纗整夜。氮化铵（3 · 2克）被加入，且混合物進行攪拌達 30 分鐘。水被加入 （3Q0毫升），且混合物利用二氯甲烷 (2 X 250奄升）加Μ萃取。有機性萃取物進行乾燥（MgS04 )及揮發。殘餘物係經由使用己烷與乙酸乙酯 （6:1)混 合物作為洗提劑於矽膠上進行管柱色層分析而加以純化。 此得到產物 12 - (3-氯丙基）-12H-二苯並[d, g] [ 1，3,6] 二嗯唑辛 U i ο X a ζ 〇 c i n e ) ( 2 . 1 8 公克，4 0 3!)。 於甲基乙基酮 （110毫升）中之上述氯化物（1.0公克， 3 . 5毫莫耳）及碘化鉀（3 . 7公克，2 2毫莫耳）在迴流溫度 下進行加熱達 4小時。4 -哌啶羧酸乙酯（0.8公克，5.2毫 莫耳）被溶解於甲基乙基嗣 （5毫升）並在碳酸鉀（1.2 公克，8 . 6 毫莫耳）後接著被加入。反應混合物在迴流溫度下 進行加熱達 48小時。冷卻之後，混合物進行過濾，濾餅利 用甲基乙基酮加以清洗，且過滅物進行揮發。殘餘油狀物係 經由使用乙酸乙酯作為洗提劑於矽膠 （500毫升）上進行 管柱色層分析而加Μ純化。此得到油狀物形式之產物 -48* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J--------r Λ------tr (請先閱讀背面之注意事項再填«.本頁) 406078 - 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（） 1-(3-(12Η-二苯並 【<1,8】[1,3,6]二噁唑辛（dioxazocin )-12-基）-1-丙基）-4-哌啶羧酸乙醏（0.80公克，57S!)。 上述的酯 （0.5 0公克，1.22毫莫耳），其被溶解於氫氧 化納 （〇 . 2 4公克，6毫莫耳）於乙醇（3 0毫升）及水（3 毫升）之溶液中，在室溫下進行攪拌達3小時。混合物之 pH 經由加入IN氫氯酸（5毫升）而被調整至3。該混 合物利用二氯甲烷 （2 X 40毫升）加Μ萃取，匯合之有機 相利用鹽水（50奄升）加以清洗，於MgS04上進行乾烽且 溶劑於真空狀態下被除去。殘餘物與丙萌（20毫升）一起 研製，固體產物經過滤分開並進行乾燥，其得到定量產率之 標題化合物（0.52克）〇 熔點180至187¾ 1 H-NMR(DMSO):7.28(d,2H),7. 11(ι,2Η),7.08-6.94( m,4H)，5.67(s，2H)，3.69(t，2H)，3.45-3.13(ffl，5H)， 3.02(m，2H)，2.81(m，2H)，2.06-1.71(m，6H)。 C2 2 Hz 6 N2 〇4 ，HCl，1.25 H2 0 之計算值： 'C , 5 9 . 8 5 X ; Η , 6 . 7 4 S；丨 N , 6 · 3 5 ;發現值： -49- ----------J—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406078 a? __ _ B7_ 五、發明説明（） C, 5 9.8 5X; K, 6.60%; Ν, 6.00% ^ 補充實例 藥學方法

I :福馬林誘發之疼痛或足腫 结果：表I 實施例編號 %疼痛抑制 %水腫抑制 1 12 40 (請先閱讀背面之注意事項再填落本頁) 5 : CGRP的減少釋放 A .存老鼠中細嫌防諸發夕高[ft糖症（hvDe ι-κ丨Ycemia) 有知覺未禁食的25公克雄性NMRI老鼠被施K組嫌胺氛化物 (9 0 毫莫耳），其根據？^51111)01>16131.(>1.?1^1>1113(；〇1· Exp. Therap. 2 4 1, 5 8 2 - 2 8 6，1 98 7 )之方法。血糖在注射 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 組織胺後的0及4 Q分鐘的時間測定，被測試的化合物在組 織胺注射之前30分鐘經由腹腔内注射K 1.0和10毫克/公 斤之濃度施用，並且％抑制表示該化合物抑制組織胺誘發 的血糖升高之能力。

B .结果：表B -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4规格（210X297公釐） 406 21 a7 B7 五、發明説明（） 實施例編號 在1毫克/公斤 之％抑制 在1Q亮克/公斤 之％抑制 5 34 74 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX2S»7公釐）

Claims (1)

1. 年 公错!本 六、申請專利範圍 .—種式I之化合物

   (1) 其中及R2獨立地為氫或鹵素；且 R3為氫；且 A為C 伸烷基；且 Y 為 >C_=CH-， >(IH-0-， >L-CH2 其中僅有劃底線的原子參與環系統；且 Z係選自 1-7---------1---^--Μ ————訂------線 r (請先閱讀背面之注意事項再填备本頁) , 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製

   .K

   R1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 4Q6Q78_ 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R1 4為-(CH2 ) COR1 5 ，其中t為0或1且其中5 為-0H，.或C i _<3 -烷氧基； 或其醫藥上可接受的鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri及p 獨立為氫或鹵素。 · · 3 ·拫據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為 >C = CH-, >CH-〇-或〉N-CH2 其中僅有劃底線的原子參與環 糸統。 4 ·根據申請專利範園第1項之化合物，其中Z為選擇 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 自

   -2 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . - A8 B8 406 们 8 g88 々、申請專利範圍 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R1 4為 -(CH2 UC0R1 5 ，其中t為0或1且其中R 1 5為_0H 0 6 .根.據申請專利範圍第1項之化合物，其選擇自K下 1-(3-(12Η-次二苯並[d,g][l,3】二氧辛（dioxocin)-12 —亞基）-i-丙基）-3-顿咱後酸； «· (R)-l-(3-(12H -次二苯並[d,g][l,3]二氧辛（dioxo-cin ) -12—亞基）-卜丙基）-3-€啶羧酸； (R)-l-(3-(12H -次二苯並[(1，苢】[1，3]二氧辛（dioxo-cin)-12 —亞基）-卜丙基）-3 -呢喷竣酸乙酷； 1-(3-(12Η-次二苯並[d，gj[l，3]二氧辛（dioxocin)-n 一亞基）-i-丙基）-4 -呢捉搜酸； (K)-l-(3-(2，10-二氮-12H-次二苯並[d,g][l，3]二氧 辛（dioxocin)-12 —亞基 ）-1-丙基）-3-呢陡梭酸； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ----------1---.--；---ir------.m< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , A8 B8 C8_Λ0η078__々、申請專利範圍 卜（3-.( 12H-次二苯並[d，g] [ 1，3 ]二氧辛（dioxocin) -12 -亞基）-1-丙基）-3-¾咯烷乙酸； 卜（3-(2,10-二氯-12H-次二苯並 [d,g][l，3j 二氧辛 (dioxocin)-12 —亞基）-1-丙基）-3 -吡咯垸乙酸； (R)-l-(2-(12H-二苯並[(11][1，3]二氧辛 （dioxo-cin)-12-基氧）-1-乙基）-3-呢啶羧酸； (R) -卜（2-(2,10-二氛-12H-二苯並[d，g】 [1,3]二氧辛 (dioxocin)-12 -基氧）-卜乙基）-3-锨啶羧酸， (1ί)-：1-(3-(2-氯-12H-二苯並 [d，gl[l,3,6]二氧辛 (dioxocin)-12 -基）-1-丙基）-3 -哌啶羧酸； 卜（3-U2H-二苯並[d,g][l,3,61二噁唑辛 （dioxa- zocin)-12 -基）-1-丙基）-4-哌啶羧酸； 或其醫藥上可接受之鹽。 7 ·—種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法 ，其特徵在於式11之化合物 -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ，1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 <r^〇

   其中.R1及R2獨立地為氬或鹵素； R3為氫； A為C i _ 3伸焼基； Y為〉C = CH-，>CH-0-，>N-CH2 -，其中僅有劃底線的 原子參與環系統；且 W為一離去基，其係選自鹵素、P -甲苯磺酸鹽或甲磺 酸鹽， 係與式 Π I之氮雜環化合物進行反應 HZ (III) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Z係選自

   -5- 本紙伕尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、 · A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 其中 R1今為-(CH2 ) COR1 s ，其中t為0或1且其中R1 s 為 -0H，或C i -烷氧基。 8 .根據申請專利範園第1至6項中任一項之化合物 ，其係作為治療神經源性發炎的醫藥。 9 .根據申請專利範圍第 1至6項中任一項之化合 物，其係作為治療神經變性病（neuropathy)的醫藥。 1 0 .根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物， 其係作為治療類風濕性關節炎的醫藥。 Π ·根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物， 其係作為治療非胰島素依賴性糖尿病（N I D D Μ )的醫藥。 1 2 · —種適合用於治療神經性發炎之醫藥組成物，其包 括有效分量之根據申請專利範園第1至6項中任一項之 化合物Μ及一翳藥上可接受的載劑或稀釋劑。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 味 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 1 406078 六、申請專利範圍 1 3 .—種適合用於治療與神經變性病有關的神經源性 發炎之醫藥組成物，其包括有效量之根據申請專利範園第 1至6項中任一項之化合物Μ及酹藥上可接受的載劑或稀 釋劑。 14, 一種適合用於治療與類風濕性關節炎有關的神經 源性發炎之醫藥組成物，其包括有效童之根據申請專利範 圍第 1至6項中任一項之化合物Μ及醫藥上可接受的載 劑或稀釋劑。 15. —種適合用於治療非胰島素依賴性糖尿病UIDDM) 之醫藥組成物，其包括有效分量之根據申請專利範圍第1至 6項中任一項之化合物Κ及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 1 6 .根據申請專利範圍 之醫藥組成物，其包括每單位劑量介於 5項中任一項 5毫克及1 0 0 0 --?--------t--Ί J----訂------線 1 (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第 圍 範 禾 專 請 串 據 根 之 間 克 毫 至 合 化 之 項 任 中 項 物 第炎 圍發 範性 利源 專經 請神 申療 據治 根於 7.用 1係 其 至 物 合 化 之 項 ! 任 中 項 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -4Q6Q?g-申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 物 合 化 之 項1 任 中 項 6 至 r -< 第 圍 範 利 專 請 申 據 根 病 性 變 經 神 療 治 於 用 係 其 第 圍 範 利 專 請 串 據 根 至 合 化 之 項1 任 中 項 炎 節 關 性 濕 風 類 療 治 於 用 係 其 物 物 合 化 之 項1 任 中 項 6 至 1 第 園 範 利 專 請 申 據 根 病 尿 糖 性 賴 依 素 島 0 XLL ΤΓΤν 療 治 於 用 係 其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406078 87fi ----- 中請曰期 ~1 _ 案 號 Λ 8S111986 公告本 類 别 (以上各欄由本局填註）’

   ||專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 新穎雜環化合物，其製備方法K及包含該等化合物 之路藥組成物____4L Novel heterocyclic compounds, the method for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing the said compounds i60Ϊ78 發明 創作/ 住、居所 I. 歐提利.科尼戈瓦 3.馬帝娜.科凡多瓦 5.亞力山卓.西漢科瓦 7.烏非邦恩.歐森 9.泰恩.克洛格.鳩根森 II. 彼得.麥得森 1.2.3.4.5.6.捷克 7.8.9.10· 11.丹麥 1. 捷克，11000布拉哈1，麥塞羅瓦19 2. 捷克，14Q0Q布拉哈4,雷科瓦1521 3. 捷克，10000布拉哈10,札貝里卡47 4. 捶克，15Q0Q布拉哈5,玆波洛斯卡23 5. 捷克，142000布拉哈4, V斯提拉克1311/3 6. 捷克，14Q0Q布拉哈4,歐布雷托瓦50 7. 丹麥，DK-2625瓦倫斯貝克，賀斯布瑞得ill 8. 丹麥，DK-2765斯摩朗，來特帕肯64 f)·丹麥，M-3fi5ft敢斯斯提克，賀爾格斯雄6_ 2.佛朗提塞克.米克希克 4.玆丹奈克.波利卡 6.卡瑞爾.辛德拉爾 8.克納得·艾瑞克，安得森 10.洛夫.荷維格 裝 訂 姓 名 (名稱） 10·丹麥，DK-3490克維斯特嘉得，尼波維6 11·丹麥，DK-2880貝格史法爾德，諾佛路7 諾佛.儂迪克股份有限公司 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 線 國 籍 丹 麥 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 丹麥288D，貝格史法爾德，諾佛路 安.史卻爾 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 ^06078 五、發明说明（/ ) 2-氟-12-(3-二甲基胺基）次丙基-12H-二笨並 [d，，g] [1,3]二氧辛（dioxocine) 2-甲基-12-(3-(4-甲基-1-哌嗪基）次丙基）-l2H-二苯 並[d，g][l, 3]二氧辛（dioxocine) 2- 氯-12- (3-(4-甲基-1-哌嗪基）次丙基）-12H-二苯並 [d，g ] [ 1，3 ]二氧辛（d i oxo c ine) 3- 氯-12-(3-(4-甲基-卜哌嗪基）次丙基）-12H-二笨並 [d，g][l,3]二氧辛（dioxocine) 1 -(3-(12H -次二苯並[d，g][l，3]二氧辛（dioxocin)-12-亞基）丙基）-3-呢啶羧酸乙酯 1 -(3-(12H -次二苯並[d，g][l，3]二氧辛（dioxocin)-12-亞基）丙基）-3-呢啶狻酸 或其醫藥上可接受的鹽類。 在本說明書中所使用的專有名詞"病體〃包括任何哺 乳動物，其可由神經性疼痛或發炎或在NIDDM中胰島素抗性 -11- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,ιτ 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 五、發明説明（β) Amsm- A7 B7 1 H(12H-次二苯並[d,g][l，3]二氧辛（dioxocin) 12_®基）-1 -丙基）-3-哌啶羧酸氫氯化物 C

   ,ΟΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) Κ 2,2’-二羥基苯嗣 （10.0公克，46·7毫莫耳）及二碘甲 饶 (13.1公克，49奄莫耳）被溶解於無水之二甲基甲醢胺 (180 奄升）。乾燥，精细地粉碎之碳酸鉀（9.2克，66.7奄 莫耳）被加入，且混合物在105 TC下進行加熱達16小時 。冷卻至室溫之後，該反應混合物被傾倒入冰水中（500毫 升）。沉澱物係經由0.5小時後的過漶作用進行收集，在過 濾器上利用水加Μ清洗並被溶解於乙酵（80毫升）及4 Ν 氫氧化納 （20牽升）之混合物中。該溶液在迴流溫度下進 行授拌達1小時，進行冷卻並利用水（300毫升）加Κ稀釋 。形成的结晶沉澱物經過滤分開，利用水 （50毫升）加Μ 清洗並在真空中進行乾燥，其得到固體形式之 12Η-二苯並 [(1，|][1,3】二氧辛（(^〇^〇(^11)-2-酮（9.5公克，90%產率）。 -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 、1Τ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 ^__五、發明説明（/ ) 雄，利用冰水（2χ 75毫升）及88水（75奄升）加以清洗， 於 MgS〇 4上進行乾燥並於真空狀態下進行揮發，其得到 7.95 克之粗製 12-(3-溴-1-次丙基）-12H-二苯並[d,g] [1,3]二氧辛 （dioxocine),其不經進一步純化而被使用於 接下來的步驟° 上述粗製溴化物 U.83公克，5.5奄莫耳），3_哌啶羧酸 乙酯（ 0.8 6 5公克，5.5奄冥耳），無水碳酸鉀（2.28公克，16.5 毫莫耳），碘化納 （0.82公克，5.5毫莫耳）及2-丁酮（25 奄升）之混合物在迴流溫度下進行加热達3小時。冷卻 至室溫後，二乙醚（50毫升）及水（5〇奄升）被加至反懕 混合物。有機層進行分離，利用水 （2 X 50毫升）加Μ清 洗並經由加入 2Ν氫氯酸而使之變成酸性。水層進行分離 且有機相利用水 （50毫升）進行萃取2次。合之萃取 物水溶液利用飽和的碳酸氫納溶液加Μ調整至ΡΗ 8· 5並利 用二氯甲烷（2 X 25奄升）進行萃取。有機性萃取物利用 水（50毫升）加以清洗，於M gS04上進行乾燥並在真空中 進行揮發，其得到泡沫形式之1- (3 - (12H-次二苯並 [d,g] [1,3】二氧辛（dio:xocin)-12 —亞基）-1-丙基）-3-呢陡羧酸 乙酯 （1 . 66公克，7U)。 上述的酯（1.66公克，4.0奄冥耳）被溶解於乙酵（20 毫升）中且2 N氫氧化納（6.6毫升，13.2奄莫耳）被加 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、取 、1T 本紙張尺度適汛中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐）

   A7 B7 五、發明説明（y)) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入。該混合物在室溫下進行攪拌達1.5小時。乙酵在真空 狀態下進行揮發且剩餘物利用水（25奄升）加以稀釋。1 N 氫氛酸 （17.6毫升）被加入且該溶液利用二乙醚（25 毫升）加Μ清洗。水相利用二氛甲烷（3x30毫升）進行 萃取。匯合之有機性萃取物於MgS04上進行乾煉並於真空 狀態下進行揮發Μ得到 1.1克泡沫形式之標題化合物，其 利用乙酸乙酷進行研製，遇滤分開並進行乾煉。 熔點1 9 0 - 9 2 *0，分解。 C2 3 Η2 5 Ν〇4 ，HC1，0.25 C4 Hs 〇2 之計算值： C，6 5 · 8 2 3!; Η , 6 . 4 4 3! ; Ν，3 . 2 0 3!;發現值： C , 6 5 . 7 6 X ; Η , 6 . 5 8 3：; Ν，3 . 0 5 3!。 實施例2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (R)-l-(3-(12H-次二苯並[d，g][l，3]二氧辛 (dioxocin)-12 -亞基）-1-丙基）-3-稍啶羧酸氫氯化物 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 1 'b-- .'氐 A7 B7

   五、發明説明（

   ,ΟΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12-(3-溴-1-次丙基）12Η-二苯並[d,g】 [1,3】二氧辛 (〇^(^〇(^110)(7.9〇公克，22奄其耳，其如實施例1中所述 進行製備），（R)-3-裉啶羧酸乙酷（L)-酒石酸化物（6.60 公克，22奄莫耳），無水碳酸鉀（12. 2公克，88奄其耳），碘化 納（3.5公克，22毫莫耳）K及2-丁嗣（100毫升）之混合 物在迺流溫度下進行加熱達16小時。冷卻至室溫後，二乙 醚 （1〇〇奄升）及水（100奄升）被加入。有機層進行分 離，利用水 （2 X 50毫升）加K淸洗並經由加入2 N氫氯 酸而使之變成酸性。水層進行分離且有櫬相利用水（50毫 升）進行萃取2次。丨雇合之萃取物水溶液利用飽和的碳酸 氫納溶液加K調整至PH 8. 5並利用二氯甲烷（2x 25毫升 ) 進行萃取。有機性萃取物利用水（50毫升）加Μ清洗， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於MgS04上進行乾煉並在真空中進行揮發。產生之殘餘物 (6.21 克）經由使用甲笨與乙酸乙酯混合物作為洗提劑於 矽膠上進行之色層分析加Μ純化，Μ得到油狀物形式之U)-1-(3-(12Η-次二苯並[d，g】[l,3】diox〇cin-12 -亞基）-1-丙 基）-3-#啶羧酸乙酯（3. 96公克，4 U)。 上述的酯 （3.06公克，7.5毫冥耳）被溶解於乙酵中 -24- 本紙ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 406078 五、發明説明（） (40牽升）且2 N氫氧化納（12.4毫升，24.8毫莫耳）被 加人。該混合物在室溫下進行攪拌達1.G小時。乙酵於真 空狀態下進行揮發且剩餘物利用水（25毫升）加K稀釋。 經由加入1 N氫氛酸使pH被調整至6且該溶液利用二乙 醚 （25毫升）加Μ清洗。水相利用二氛甲烷（3x30毫 升）進行萃取。匯合之有機性萃取物於MgS04上進行乾燥 並於真空狀態下進行揮發Μ得到2.75克之泡沫物，其被溶 解於四氫呋喃（75毫升）中。逐滴加入過量之於乙醚中的 氯化氫可得到结晶形式之標題化合物，其經由過濾分開並進 行乾烽（2 . 6 5公克，8 5 X)。 熔點2 27 -228=，分解。 C2 3 Η2 5 Ν〇4 ， HC1 之計算值： C, 66.42%; H，6.30S：; Ν，3.37%;發現值： C，66.505!; Η，6.61%; Ν, 3.14%。 實施例3 (R)_l-(3-(12H -次二苯並[d，g.]ll，3] 一 氧辛（dioxocin )-12 —亞基）-1-丙基）-3 -顿啶羧酸乙酯氫氯化物 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .•IT 經濟部智慧財產局負工消費合作杜印製 A7 B7 40607^ 2 2i 五、發明説明（） I-?--------------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填'寫本頁) (R)-l-(3-(12H -次二苯並[d，g][l,3]二氧辛（dioxocin )-12 —基）-1-丙基）-3-哌啶羧酸乙酯（0.86克，2.1毫 莫耳，如實施例2中所述進行製備）被溶解於四氫呋喃中 (1 〇毫升）且於乙醚中之2 . 6 N氯化氫溶液（0 . 9 7奄升， 2.52奄莫耳）被逐滴加入。該溶液於真空狀態下進行揮發 且殘餘物利用乙醚（20 笔升）加Μ處理。沉澱物經遇滅分 開，利用乙醚加Μ清洗並於真空狀態下進行乾燥，其得到粉 末形式之標題化合物。 1 H-NMR(CDC13 ) :7.34(d,lH) ,7.28(t,lH) ,7.21 (t, 1H) , 7.08(m,3H),6.96(m,2H),6.00(t,lH),5.82 (s,2H),4.12 (m,2H),3.52-3.22(m，3H)，2.99(m，2H)， 2.69-2.47(ffl,3H),2.37(ii,2H),2.26(m,lH),2.0-1.6 U，2H)，1.39(ffl, 1H) , 1.23U,3H)。 C2 5 H2 9 N04 , HC1 , 0 . 5 0 之計茸值： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C, 66.29%; Η, 6.90X; N, 3.09%;發現值： C , 6 5 . 9 7 ¾ ; H , 7 . 03¾ ; N , 2.87¾° 實施例4 -2 6 - 本紙浪又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） m. 2. 21 _406078五、發明説明（） A7 B7 1-(3-(12Η -次二苯並[d，g][l，3]二氧辛（dioxocin)-12 * -亞基）-1-丙基）-4 -哌啶羧酸氫氛化物 ’

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12-(3-溴-1-次丙基）-12H-二苯並 U，g】[1，3]二氧辛 (dioxocine) (4.0公克，12毫莫耳，如實施例1中所述進行 製備），4-哌啶羧酸乙酯（1.9公克，12毫莫耳），無水碳酸 鉀 （5.0克）及於N，N-二甲基甲醢胺（40毫升）中之碘 化納 （0.2 克）的混合物在60至70t下進行加熱達5 小時。冷卻之後，無機性盥類經過濾分開並利用苯 （40毫 升）加Μ清洗，且過濾物利用額外的笨（12D毫升）加Μ稀 釋。苯溶液利用水（3 X 5 0橐升）加以清洗，於M g S 0 4上 進行乾燥並於真空狀態下進行揮發。油狀殘餘物（4.8克） 係經由使用苯與乙酸乙酯混合物作為洗提劑於矽膠上進行 之色層分析加Μ純化，以得到油狀物形式之 卜（3-U2H-次 二苯並 U, g] [ 1，3 ]二氧辛（dioxocin) -12-亞基）-卜丙基） -4-帮啶羧酸乙酯（2. 3公克，47X)。 -27- 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ____40007 ^1 B7__ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述的醋（2.30公克，5.6毫其耳）被溶解於乙醇中 (30毫升），20¾之氫氧化納溶液（3.5毫升）被加入且混合 物在室溫下進行攪拌達 7小時。該溶疲利用二氯甲烷 ( 2 4 0稾升）加K稀釋並利用濃鹽酸（3奄升）加以酸化。 該混合物利用水（10奄升）加κ清洗，有機相於MgS〇4上 進行乾燥並於液於真空狀態進行揮發。固體殘餘物利用丙 K加以清洗，過濾分開並於真空狀態下進行乾燥，其得到標 題化合物（1 .8公克，733；)。 . 熔點2 3 9至245它。 c2 3 H2 5 N〇4 , HC1，0.5 C2 Hs OH 之計算值： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (：,65.67%;11，6.665；;(；1，8.08^,3.19%;發現值： C, 65.5Π;Η, 6.35%;C1, 8.78%;N, 3.27S：〇 實施例5 (R)-l-(3-(2,10-二氯-12H-次二苯並 U，g][l，3]二 氧辛（dioxocin)-12 -亞基）-1-丙基）-3-哌啶羧酸氫氯化物 -2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ί . 2i ΑΊ daf\o^R_ε 五、發明説明（)

   HC1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 2,2’-二羥基-5,5’-二氮苯酮 （12.1公克，0.Q42莫耳， 類似於 Journal of the American Chemical Society 77， 543 (1955)中所述進行製備）及二碘甲烷（11.9公克，0.044 莫耳）被溶解於無水之Ν,Ν-二甲基甲醢胺（226毫升）中 。乾燥且粉末化之碳酸鉀 （8.3 克）被加人且混合物在 105Ό進行加热達 5小時並靜置於室溫遇夜。反應混合物 被傾倒於冰上 （2 2 0克）。沉澱物在0 . 5小時後經由過濾 加以收集並溶解於二乙醚中 （ 5 0 0奄升）。有機層利用53ί 氫氧化納（50奄升）加Μ淸洗，於MgS04上進行乾烽並於 真空狀態下進行揮發，其得到 12 克 （963!)固體形式之 2,1〇-二氛-12卜二苯並[(1，0】[1，3]二氧辛（(1:1(^〇(^11)-12-嗣。 上述的酮 （7.65公克，0 . 0 2 6毫莫耳）於四氫呋喃（30 毫升）中之溶寂在5分鐘期間伴隨冷卻被加至於無水四氫 呋喃中之環丙基_溴化物（從環丙基溴化物 （15.7公克， 0 . 1 3 0莫耳），鎂屑（3 . 1 5公克，0 · 1 3 0莫耳）Μ及無水四氫 -29- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） Λ c Α7Β7 ---χν υ υ I五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填"本頁) ,1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 呋喃（45牽升）進行製備）。反應混合物在38至42^0下 進行攪拌達 3 小時，於冰浴中進行冷卻，且飽和氯化銨 (260毫升）及二乙醚（130毫升）之混合物被加入。反應 混合物經過濾，有機層進行分離，水相利用二乙醚（35毫升 ) 加Κ萃取。匯合之有機性萃取物利用水（2x70毫升） 及鹽水（70毫升）加Κ清洗，於MgS04上進行乾烽並於真 空狀態下進行揮發。粗製產物係經由使用苯作為洗提劑於 矽膠上 （1 4 0克）進行之管柱色層分析加K純化。得到之 8.75 克（9δ%)固體形式之2 , 10-二氛-12-環丙基-12H-二 苯並[d,g][l,3]二氧辛（dioxocin)-12-酵。三甲基矽基溴 化物 U.02克，0.026莫耳）被加至上述酒精（8.75克 ,0.027冥耳）於無水之二氯甲烷（245牽升）中之溶液。 反應混合物在室溫下進行攢拌達1小時並被傾倒於冰冷的 飽和碳酸氫納溶液上（80毫升）。有機相進行分離，利用水 (2 X 80奄升）及鹽水（80奄升）加K清洗，於MgS04上 進行乾燥並於液於真空狀態下進行揮發。此得到 9.12克 油狀物，其經由使用環己烷與苯 （3:1)混合物作為洗提劑 於矽膠（ 2 5 0克）上進行管柱色層分析而加以純化。此得 到油狀物形式之 6. 61克（62X)的2，10-二氯-12-(3-溴 -1·次丙基）-12H -二苯並[d,g][l,3】二氧辛（dioxocine), 其在靜置中進行結晶化。 上述之溴化物（3 · (J公克，ο · ο ο 7 5莫耳.），（R ) - 3 -锨啶梭 '30- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 40G078 89.2.21五、發明説明（） 酸乙酯酒石酸化物（3.45公克，Q.0112莫耳），無水碳酸鉀 (10.35克.0.075莫耳）及N，N-二甲基甲醢胺（42牵升） 之混合物在 6010下進行加熱達12小時。冷卻至室溫後， 水（150毫升）及苯（75毫升）被加入。有機層進行分離 ，利用水（3 X 60毫升）加K清洗，於MgS04上進行乾燥 並於真空狀態下進行揮發。粗製之油狀物係經由使用氛仿 作為洗提劑於矽膠（65克）上進行之管柱色層分析加Μ純 化。此得到油狀物形式之 1.4 4 克 （40Χ) 之 (R)-1-(3-(2, 10-二氯-12H-次二苯並[d,g][l,3]-二氧辛 (dioxocin)-12 -亞基）-1-丙基）-3 -哌啶羧酸乙酯。 上述的酯 （1.44公克，0 . 0 0 3其耳）被溶解於乙醇中 (25 毫升）且4 N之氫氧化納（3.36毫升，0.013莫耳） 被加入。該混合物在室溫下靜置過夜。濃鹽酸（1.68奄升 )，接著是二氯甲烷（170毫升）被加入，有機曆進行分離， 於MgS04上進行乾燥並進行揮發。揮發作用係利用二氯甲 烷（120毫升）及丙酮（20毫升）重覆進行。油狀殘餘物 被溶解於丙酮 （10毫升）中，室溫下12小時後，其得到 0.54克（37X)结晶形式之標題化合物。 1 H NMR (250 MHz, DMS0-d« )：§H 7.49 (d,J=2.5 Hz, 1H); 7.32 Ud， J=2.5 Hz及 3.8 Hz, 1H);7.26 (dd， J = 2.5 Hz ^ 8.8 Hz, 1H);7.19 (d, J = 2.5 Hz.lH); 7.09 -31- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > A4規格（210X297公釐） H JTI I I - I — I - - ! '^! - I- I — I- I I - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4060^8 *"21 B7 五、發明説明（） (d , J = 8 . 8 Hz , 1H); 6.97 (d，J=8.8 Hz .1 H)； 6.09 (t，J = 7 . 2 Hz , 1 H) ; 5.84 ( s , 2 H) ; 2 . 4 3 (q , J = 7 · 2 Hz; 2 Η) ; 3 · 15 (t， J=7.2 Hz) 〇 C 2 3 H2 3 Cl2 N〇z , HC1 ,0 . 5 C3 H6 〇 之 計算 值： C，57.263!;H，5.3(U;N,2.73：!：;C1，20.70；!!;發現值： C,56.95%;H,5.31%;N,2.53X;C1,20.75%〇 實施例6 卜（3-(12H-次二苯並[d,g][l，3]二氧辛（dioxocin)-12， 一亞基）-1 -丙基）-3 -毗咯烷乙酸氫氯化物

   12-(3 -溴 次丙基）-12H-二苯並[d,g][l，3]二氧辛 (d i ο X 〇 c i n e) ( 5 . 0 0公克，1 5毫莫耳，如實施例1中所述進行 製備），乙酸 3-吡咯烷乙酸甲酯（3.04公克，15毫莫耳），碳 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） H..JI I- I - - I--I -I - ί '衣 n - I - - I......I、1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 _406078 五、發明説明（） 酸鉀（6. 2公克，45毫奠耳）及於2-丁嗣中（70毫升）之 碘化鉀 （2.2 3公克，13毫莫耳）的混合物在迴流溫度下進 行加熱達 5小時。反應混合物進行冷卻且水（1 4 0毫升） 及乙醚 （1 4 0毫升）被加入。該混合物進行劇烈地攪拌達 5分鐘，有機層進行分離，利用水（2 X 5D毫升）加K清洗 並於MgS04上進行乾燥。溶劑於真空狀態下進行揮發且殘 餘物 （4.34克）在矽膠（100克）上施行管柱色層分析， 其使用二氯甲烷及甲酵 （1〇:1)之混合物作為洗提劑。此 得到 1.05克之1-(3-(12Η-次二苯並[d，g] [1,3]二氧辛 (dioxocin)-12-亞基）-卜丙基）-3-毗咯烷乙酸甲酯。 20¾ 氫氧化納（1.3毫升）被加至於乙酵（16毫升） 中的上述酯 （0.85克，2.1毫莫耳），該混合物在室溫下 進行攪拌達2小時並靜置過夜。該溶液被傾倒至二氛甲烷 (100 奪升）中，在冰浴中進行冷卻，利用2 N氫氯酸加Μ 酸化並進行攪拌達 10分鐘。額外的水（5毫升）被加入 。有機層於 MgS04上進行乾燥，利用活性炭進行部分去色 並於真空狀態下進行揮發。標題化合物之氫氯化物K非晶 形吸濕性固體形式（0.64公克，77%)被分離出來。 熔點70至90 Ό。 1 H-NMR( 2 5 0 MHz,CDC1b )：5 7 . 1 5 (ι, δ Η) ; 5 . 95 (t, J = 7.2Hz,lH);5.85(s,2H);3.36-1.51(bin,13H)〇 -33- —本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I---------农-- (請先閲讀背面之注意事項再填㈤本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4MQ^8 2, 2ϊ A7 B7 五、發明説明（) c2 3 H2 s N〇4 ，HC1，0.5 CZ He 0 之計算值： C，6 5 · 6 7 S：; Η，6 . 6 6 ϋ!; N，3 · 1 9 3!;發現值： C, 6 5.7 9X; Η, 6.59X; N, 3.21¾ 〇 實施例7 1- (3-(2，10-二氯-12H-次二苯並 [d，g】[l，3】二氧辛 (dioxocin)-12—亞基）-卜丙基）-3-¾咯烷乙酸氫氣化物

   0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ,10-二氯-12-(3-溴-卜次丙基）-12H-二苯並 U,g][l，3】-二氧辛（dioxocine) (4.0 公克，0.01 莫耳，如實 施例 5 中所述進行製備），3-¾咯烷乙酸甲酯乙酸化物 (2.23公克，〇.〇11莫耳），碳酸鉀（4.5公克，0 .() 3 2 5莫耳） 及於 2-丁酮（60毫升）中之碘化納（1. 1公克，7. 3毫莫 耳）的混合物在迴流溫度下進行加熱達6 .小時。冷卻至室 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 406078 梅m 47_ 五、發明説明（） 溫之後，該反懕混合物利用丙酮加以稀釋，經過濾並於真空 狀態下進行揮發。粗製產物係經由矽膠 （200克）上之管 柱色層分析加Μ純化，其使用氯仿 （95Χ)及乙醇（5¾)之 混合物作為洗提劑。此得到Q . 8克（1 7 . 3 S：)油狀物形式之 1-(3-(2，10-二氛-1211-次二苯並[6,苷][1，3】二氧辛 (dioxocin)-12 -亞基）-1-丙基）-3 -吡咯烷乙酸甲酯。 氫氧化納（0.288克）於水中（1.08毫升）之溶液被 加至於乙酵 （11 . 6毫升）中之上述酯（0 .8公克，1.78毫莫 耳之且反應混合物在室溫下進行攪拌達 16小時。濃盥酸 (1.08 毫升）在二氮甲烷（80毫升）之後被加入。經過攪 拌10分鐘之後，有機層進行分離，於MgS04上進行乾燥並 於真空狀態下進行揮發。殘餘物被溶解丙嗣中 （20毫升） 並進行揮發。利用丙嗣之再揮發作用重覆進行2次。殘餘 物再次被溶解於丙酮 （40牽升）中並靜置1k Ot：達4小 時。此得到300毫克（36¾)油狀物形式之標題化合物。 熔點183至193D，分解。 1 H-NMR(DMS0):7.52(d,lH),7.32(dd,lH),7.25(dd, lH),7.20(d,lH),7.09(d,lH),6.97{d,lH),6.13(t, lH),5.85(s,2H),3.40(i,lH),3.22(iB,4H),2.92(ni) lH),2.67(in，lH),2.43(ni，4H)，2.18(nulH)，1.69U， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） --------、，木------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填㊉本頁) 駔 l 2! A7 4060^8___ 五、發明説明（） 1H) (請先閲讀背面之注意事項再填^本頁) C2 3 H2 3 Cl2 N〇4 , HC1 之計算值： C’ 56-98¾丨 H， 4·99%; N， 2.89%;發現值： C，5 6 . 9 2 X ; H，5 . 0 2 ; N , 3 . 1 6 X。 實施例8 (R)-l-(2-(12H-二苯並[d，g][i，3]二氧辛 (dioxocin)-12_基氧）-i-乙基）_3_哌啶羧酸乙酸物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫砸Mb納（〇·8公克，21毫莫耳）於水中之溶液（5奄 升中包含 2 滴的 10¾氫氧化納）在4GC下被逐滴加至 1 2 Η - 一 苯並[d，g】[l，3]diox〇cin，12 —酮（9.05公克，40 毫莫耳）於乙醇（140毫升）中之懸浮液且該反應混合物 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 -iOfiQva 五、發明説明（） 在7 01下進行搅拌達5小時。額外的固體氫硼化鈉(1.0 公克，2 . 6奄莫耳）以小部分形式被加入且反應混合物被加 熱至 7〇它達2小時。該混濁溶液經過濾且溶劑於真空狀 態下被除去。甲苯（150毫升）及水（80毫升）被加入，諸 相進行分雜，且水層利用甲苯（50毫升）加Κ萃取。匯合 之甲苯萃取物利用水（50 毫升）加Μ清洗，於MgS04上進 行乾燥並於真空狀態下進行揮發。殘餘物（9.03克），其在 靜置後结晶化，利用環己烷進行研製並過滤分開，因此得到 之 12H-二苯並[d，g][l，3]二氧辛 Uioxocin)-12-酵可不 經進一步純化而被使用於Μ下步驟。 熔點80至90它。 三乙基胺 （5.5公克，54 毫莫耳）被加至上述的酒精 (5.0公克，22毫冥耳）於苯（85毫升）中^溶液，且甲烷磺 醢氛 （3.2公克，28毫莫耳）於苯（25毫升）中之溶液在 15至20t)，冰冷水浴中冷卻下於20分鐘期間被逐滴加入 。加人之後，反應混合物在室溫下進行搜拌達 2小時。水 (35 毫升）被加入，且有機層進行分離，利用水（25毫升） 加以清洗，於 MgStU上進行乾燥並於真空狀態下進行揮發 。無水碳酸鉀（8.6公克，62毫莫耳）及2-溴乙醇（13. 6毫 升，1 9 1毫莫耳）被加至殘餘油狀物（5 · 8克）。反應混合 物在室溫下進行攪拌達17小時，利用二氯甲烷（60毫升） -37- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 背 之 注 I 訂 經濟部智愍財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 加Μ稀釋，經過濾並於真空狀態下進行揮發。靜置於室溫後 自殘餘物進行分離之固體形式12-(2 -溴乙氧基）-12Η-二苯 並[d,g】[l,31 二氧辛（dioxocine) (5·0公克，68¾)經過漶 分開並利用石油醚加Μ清洗。 熔點112至114 TO。 上述的溴化物（1.7公克，5奄莫耳），（R)-3-呢啶羧酸 乙酯酒石酸化物（2.1公克，6.7毫莫耳）及碳酸鉀（1.1克 ，8奄莫耳）之溶疲在.室溫下進行攪拌達22小時。無機 鹽類經過薄分開，且過濾物利用水（130毫升）加K稀釋並 利用二乙醚 （2 X 40毫升）加以萃取。有機性萃取物利用 水（2 X 20毫升）加Μ清’洗，於MgS04上進行乾烽並於真 空狀態下進行揮發。油狀殘餘物物，粗製的 （R)-l-(2- (12H -二苯並[d，g][l,3]二氧辛（dioxocin)-12 -基氧）-卜 乙基）-3 -#啶羧酸乙酯可不經進一步純化而靡使用於Μ下 步驟。 上述的酯 （1 . 6公克，3 . 9毫莫耳）被溶解於乙醇中 (16毫升）且20¾氫氧化納（2.1奄升）被加入。該反應 混合物在室溫下進行攪拌達 18 小時，傾倒於二氯甲烷 (3 2 0毫升）中並利用濃縮乙酸（5 . 3奄升）加Μ酸化。有 機相利用水（50毫升）加Μ清洗，於MgS〇4上進行乾燥並 -3 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 4QG078 8812.21 五、發明説明（） 於真空狀態下進行揮發。油狀殘餘物利用苯進行兩次再揮 發，之後利用丙酮進行研製Μ得到標題化合物之结晶物 (0 . 9 6 公克，5 5 )。 熔點 120至 128C。 1 H-NMR(DMS0):7.56(Hi,2H),7.15(ffl,4H),6.96(i, 2fl),6.11(s,lH)，5.86(d,lH)，4.66(d，lH)，3.63(t, 2H),2.92(d,lH),2.8-2.6(i,3H),2.6-2.4(i,2H), 2 . 2 1 ( π，1 Η) , 1 . 8 6 - 1 . 3 5 ( m，3 Η )。 C2 4 Η2 9 NO?之計算值： C，6 5 . 0 0 % ; Η，6 · 5 9 3：; Ν , 3 · 1 6 S!;發現值： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C, 6 5.21%; Η , 6.70%; Ν , 3.0 6 % 〇 實施例9 (R)-l-(2-(2，10-二氯-12Η-二苯並[d,g][l，3]二氧辛 (dioxocin)-12_基氧）-1-乙基）-3-哌啶羧酸氫氯化物 -39- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 ________I____ ._ _ ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89. 2, 21 ΑΊ Β7發明説明（）

   雙-(5-氯-2-羥基苯基）甲烷（25.0公克，92.9毫莫耳） 被溶解於 Ν,Ν -二甲基甲醢胺（350毫升）中，且二碘代甲 烷 （7.8 奄升，97·5毫冥耳）及碳酸鉀（18.6公克，135 牽莫耳）被加入。該混合物進行加熱至105¾過夜。經過 冷卻之後，混合物被傾倒至冰水中（1200毫升）。—沉澱物 立即形成。經過攪拌30分鐘後，該固體經過過滤分開並利 用少量的水加K清洗。該固體被懸浮於乙醇與4 Μ氣氧化 納之混合物（80:20),且產生之混合物在80Ό進行加熱達1 小時。經過冷卻之後，混合物被傾倒至水中（600毫升），且 沉澱物經過滤分開。乾燥之後，此得到 2,10-二氛-1211-二 苯並[0,§][1，3]二氧辛（<11(^〇(^116)(24.8公克，953；)，其可 不經純化而被使用於進一步的反應。 上述的二氧辛（dioxocine) (7.7公克，毫莫耳）及 N-溴丁醢亞胺（5.4公克，30毫莫耳）被懸浮於四氛甲烧 (100牽升）中。偶氮二異丁腈（50牽克）被加入且該混 合物在迴流溫度下進行加熱。在最初的7小時期間，每2 個小時更多的偶氮二異丁腈（50毫克）部分被加人。加熱 -40- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） A7 B7 406078^.^21 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填仏本頁) 持績整夜。額外的兩部分偁氮二異丁腈（50毫克）之後被 加入且在迴流溫度下進行加熱持鑛總共達 24小時。經過 冷卻之後，反應混合物進行過濾及揮發。二氯甲烷 （10毫 升）及二乙醚（15毫升）被加入且固體纆過濾分開，其乾 燥後得到 12-溴-2, 10-二氯-12H-二苯並[d，g] [1,3]二氧 辛（(11〇又〇(；1116)(3.37克，11尤）。 上述的溴化物（3. 37公克，9.3 6毫莫耳）與2-溴乙酵 (8.0 奄升，110 nmol)及碳酸鉀（3. 9公克，28毫莫耳）進 行混合。混合物在室溫下進行攪拌達1 小時。二氯甲烷 (10奄升）被加入K稀釋該混合物，且持鑛在室溫下進行搅 拌過夜。該混合物在 12QTC進行加熱達24小時。經過冷 卻之後，混合物進行揮發，且乙酸乙酯 （100 毫升）及水 (100 奄升）被加入。諸相進行分離且有機相利用水（100 毫升）加Κ清洗。匯合之水相利用乙酸乙酯 （100奄升） 進行萃取。有機性萃取物進行乾燥（MgS04 )及揮發Μ得到 粗製的 12-(2-溴乙氧基）-2,10-二氯-1211-二苯並 [d，g] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1，3]二氧辛（dioxocine) (4 . 34克）。該產物可不經純化 而被使用於進一步的反應。 上述的溴乙氧基化合物 （4 . 25公克，10 . 5毫莫耳）被 懸浮於二甲基亞碾（50毫升）中。（R)-3-#啶羧酸乙酯酒石 酸化物（4. 1公克，13.7毫萁耳）及碳酸鉀（3.2公克，23毫 -4 1 - 本紙張尺度適用中國國家椹準(CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 406β^&2ΐ 五、發明説明（） — Γ--------..1------IT (請先閲讀背面之注意事項再填斯、本頁) 莫耳）被加入。反應混合物在5ου進行加熱過夜。经過冷 卻及過《之後，水（250毫升）被加入且該混合物利用二乙 醚 （2X100毫升）加Μ萃取。有機性萃取物利用水（75 毫升）加Μ清洗，進行乾烽（MgS04 )及揮發。殘餘的油狀 物係經由使用己烷與乙酸乙酯混合物作為洗提劑於矽膠 (60D毫升）上進行之管柱色層分析加以純化。此得到油狀 物形式之（R)-l-(2-(2，10-二氯-12H-二苯並[d，g][l，3] 二氧辛（dioxocin)-12 -基氧）-1-乙基）-3-哌啶羧酸乙酯 (2 . 0 公克，4 0 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述的酯（0. 7 8公克，1.62毫莫耳），其被溶解於氫氧 化納 （0.54公克，13.5毫莫耳）於乙醇（40毫升）及水 (5毫升）之溶液中，在室溫下進行加熱達3.5小時。混合 物之 PH利用加入1N氳氯酸（U毫升）而被調整至4 。該混合物利用二氯甲烷 （2 X 60毫升）加Μ萃取，禰合 之有機相利用鹽水（75 奄升）加Κ清洗，於MgS04上進行 乾燥且溶劑於真空狀態下被除去。殘餘物與丙嗣（1〇毫升 )進行搜拌2.5小時，固體產物經過·滅分開並進行乾烽，其 得到標題化合物（0 · 5 6公克，Ή X )。 熔點218至2 2 0 1。 C2 3 Η2 3 Cl2 N〇5 , HC1 之計算值； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（） C，54.0 6X; H，4.95X; N，2.873；;發現值： C, 53.9%; H, 4.8%; N, 2.6¾ 〇 實施例 10 (11)-1-(3-(2-氛-12!1-二苯並[(14][1，3,6]二噁唑辛 (dioxazocin)-12 -基）-1-丙基）-3-哌啶羧酸氫氣化物 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 奢

   訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -氛-12H -二苯並[d，g][l，3,6]二囉哩辛（dioxaocine) (10.63 克 ，43 毫莫耳，如 Journal of Molecular Structures ,131,1985,131:140 中所述進行製備）及 3-氯丙醯基氛化物 （6.55公克，51.6 毫萁耳）於無水甲苯 (100 毫升）中之懸浮疲在迴流溫度下進行加熱達5小時 。冷卻至室溫後，反應混合物利用碳酸氫納之飽和溶液（5 0 毫升）加K濟洗。有機層進行乾燥（M g S 04 )，並於真空狀態 -43- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406078 ㈣ “ a? Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 下進行揮發，其得到2-氛-12-(3-氯丙醢基）-1 2H-二苯並 【0，苢][1，3,6]二嗯唑辛（(11(^32〇£^116)(12.9公克，88：1!)° 含有已懸浮於無水四氫呋哺（80牽升）中之氫化鋁鋰 (3 . 0公克，7 9毫莫耳）的預乾燥燒瓶在冰浴中進行冷卻且濃 硫酸（3.8 7公克，39.5毫莫耳）Μ維持溫度CUD之速率被 逐滴加入。該溶液在室溫下進行攪拌達1.5小時。上述氯 化物（12. 8公克，37.8毫萁耳）於無水四氫呋喃（80毫升 )中之溶疲被逐滴加入且持續攪拌達2小時。反應經由小 心加入乙酸乙酯 （100 毫升）及接著加入水（5.7奄升） 而急速冷卻。過瀘混合物且過濾物於真空狀態下進行揮發 而得到泡沫形式之 2-氯-12-(3-氯丙基）-1211-二苯並 [d , g ] [ 1，3，6 ]二嚼唾辛（d i ο X a ζ 〇 c i n e)。 上述的粗製氯化物 （1.14公克，3·5奄莫耳），（R)-3-哌啶羧酸乙酯（L)-酒石酸化物（1.Q 5公克，3.5毫莫耳），無 水碳酸鉀 （1.94公克，14毫莫耳），碘化納（0.53公克，3.5 毫冥耳）及2-丁酮（15毫升）之混合物在迴流溫度下進 行加熱達 60小時。反應混合物進行過瀘，過濾物利用2-丁嗣（10毫升）加Μ清洗且匯合之過濾物於真空狀態下進 行揮發。粗製產物係經由使用包含三乙基胺 （2.5¾)之乙 酸乙酯與己烷（1 : 3)混合物作為洗提劑於矽瞟上進行管柱 色層分析而加Μ純化，此得到油狀物形式之產物 ，（R)-卜 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4说格（210Χ 297公釐） 8a 2. 2! a? B7 五、發明説明（） (3-(2-氯-12H-二苯並[d,g] [1,3,6]二嗯唑辛（(11〇%3- zocin )-12-基）-1-丙基 ）-3-哌啶羧酸乙酯 （0.77 克 ,49¾) 〇 上述的酯 （〇 . 7 7公克，1 . 7 3毫莫耳）被溶解.於乙醇 (7.5毫升）中且2 N氫氧化納（2.86毫升，5.71毫萁耳 ) 被加入。該混合物在室溫下進行加熱達16小時。乙酵 在真空狀態下進行揮發且殘餘物利用水（25毫升）加以稀 釋。PH係利用加入6 N氫氯酸而被調整至6且水溶液利 用二氯甲烷（3 X 15毫升）加K萃取。匯合之有機性萃取 物於MgS04上進行乾燥並於真空狀態下進行揮發◊殘餘物 被溶解於四氫呋喃（15奄升）且於乙醚中之2.5 N氯化氫 (0.59毫升，1.47毫莫耳）被逐滴加入。乙醚（30毫升） 被加入且琨合物進行攪拌達 3小時，沉澱物經過《分開並 進行乾燥，K得到0.53克（6 83!)粉末形式之標題化合物。 熔點1 7 7至1 8 Q °C。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 C2 2 H2 s Clfl2 04 , HC1 之計算值 C, 58.28SK; H，5.785K; N，6.18X;發現值 -4 5 本紙張尺度逋用中國國家樣率（CNS > Α4規格（210X297公釐〉 40607¾ ^ 21 s'五、發明説明（) 實施例11 1-(3-(1211-二苯並[(1，8][1,3,6]二喔唑辛 (dioxazocin)-12-基）-1-丙基）-4-哌啶羧酸氫氯化物

   (請先閲讀背面之注意事項再填^·本頁) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 N-(2-羥基苯基）甲醢胺（16.0公克，130毫莫耳）被溶 解於 99.9¾乙酵（65 ml)中。甲酵納（7.0公克，130毫 莫耳）被懸浮於99.9¾乙酵（70毫升）中並在30分鐘 期間被逐滴加入。產生之混合物進行攪拌達 3 0分鐘。1 -溴-2 -氮甲氧基苯（2 6 . 1公克，118毫莫耳，合成方法見述於 J . H e t e r 〇 c y c 1 . C h e m .，11，1 9 7 4 , 3 3 1 - 3 3 7 )在 1 5 分鐘 期間被逐滴加入。該反應混合物在室溫下進行搅拌達 2.5 小時，在迴流溫度下進行加熱達2小時，並在室溫下進行搜 拌過夜。混合物進行過濾及揮發。殘餘物被溶解於甲苯 ( 5 0 0 毫升）中並利用餹和的碳酸鈉溶液（2 x 2 0 0毫升） 加W清洗。有機相進行乾燥（MgS04 )及揮發。殘餘物被 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406^^21 a? ______B7_ 五、發明説明（） 懸浮於乙酵 （40毫升）中，進行過瀘並利用乙酵（3x10 牽升）加Μ清洗。乾燥之後，此得到產物N-( 2-(2-溴苯氧 甲氧基）苯基）甲醯胺（14.1公克，37%)。 上述的甲醢胺（6. 8公克，21毫莫耳）被懸浮於道氏熱 載體（Dowtherm) (75毫升），且碳酸鉀（3.9公克，28奄莫 耳）被加人，接著加入銅（1.1公克，17毫莫耳）及溴化飼 (1.5公克，11毫莫耳）。反應混合物在180¾進行加熱過夜 。冷卻之後，混合物進行過濾，且濟餅利用二氯甲烷進行清 洗。道氐熱載體 （Dowtherm)及溶劑經蒸餾分開，且乙酵 經濟部智慧財產局貝X消費合作社印製 1^--------J------tr (請先閲讀背面之注意事項再填t本頁) (200毫升）被加至殘餘物，其被靜置過夜。4 Μ氫氧化納 (14 毫升）被加人，且棍合物在迴流溫度下進行加熱達1 小時。冷卻之後，混合物進行過滤及揮發。殘餘物被懸浮於 乙酸乙酯（ 2 00毫升）及水（100牽升）中。有機相利用水 (2 X 75毫升）加Μ清洗。水相則利用乙酸乙酯（100毫 升）進行萃取。匯合之有機性萃取物進行揮發。殘餘物被 懸浮於溫暖的環己烷（1〇〇 毫升）中，並在攪拌下靜置冷卻 。沉澱之固體經過濾分開，其在乾燥後得到產物 12Η-二苯 並[(1,8][1，3,6]二噁唑辛（(11〇%&2〇(^116)(4.57公克，50：«) Ο 上述的二噁唑辛 （d i ο X a ζ 〇 c i n e) (4 · 0公克，1 9毫莫耳 ) 被溶解於無水的N，N-二甲基甲醢胺（150毫升）中。氫 -47- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210x297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 風 2. a a? __.__B7___ 五、發明説明（） 化納（1.13克，28毫莫耳，於油中之6D!K分散物）Μ部 分方式被加入，且產生之混合物在室溫下進行攪拌達30分 鐘。1-溴-3-氯丙烷（4.6毫升，47毫莫耳）被媛慢地逐 滴加入，且反應混合物在室溫下進行授拌遇夜。更多的氫化 納 （G · 56公克，14毫莫耳）被加入，且攪伴持讀達6小時 。更多的氫化鈉（0 . 5 6公克，1 4毫冥耳）被加入，且攪拌持 纗整夜。氮化铵（3 · 2克）被加入，且混合物進行攪拌達 30 分鐘。水被加入 （3Q0毫升），且混合物利用二氯甲烷 (2 X 250奄升）加Μ萃取。有機性萃取物進行乾燥（MgS04 )及揮發。殘餘物係經由使用己烷與乙酸乙酯 （6:1)混 合物作為洗提劑於矽膠上進行管柱色層分析而加以純化。 此得到產物 12 - (3-氯丙基）-12H-二苯並[d, g] [ 1，3,6] 二嗯唑辛 U i ο X a ζ 〇 c i n e ) ( 2 . 1 8 公克，4 0 3!)。 於甲基乙基酮 （110毫升）中之上述氯化物（1.0公克， 3 . 5毫莫耳）及碘化鉀（3 . 7公克，2 2毫莫耳）在迴流溫度 下進行加熱達 4小時。4 -哌啶羧酸乙酯（0.8公克，5.2毫 莫耳）被溶解於甲基乙基嗣 （5毫升）並在碳酸鉀（1.2 公克，8 . 6 毫莫耳）後接著被加入。反應混合物在迴流溫度下 進行加熱達 48小時。冷卻之後，混合物進行過濾，濾餅利 用甲基乙基酮加以清洗，且過滅物進行揮發。殘餘油狀物係 經由使用乙酸乙酯作為洗提劑於矽膠 （500毫升）上進行 管柱色層分析而加Μ純化。此得到油狀物形式之產物 -48* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J--------r Λ------tr (請先閱讀背面之注意事項再填«.本頁) 406078 - 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（） 1-(3-(12Η-二苯並 【<1,8】[1,3,6]二噁唑辛（dioxazocin )-12-基）-1-丙基）-4-哌啶羧酸乙醏（0.80公克，57S!)。 上述的酯 （0.5 0公克，1.22毫莫耳），其被溶解於氫氧 化納 （〇 . 2 4公克，6毫莫耳）於乙醇（3 0毫升）及水（3 毫升）之溶液中，在室溫下進行攪拌達3小時。混合物之 pH 經由加入IN氫氯酸（5毫升）而被調整至3。該混 合物利用二氯甲烷 （2 X 40毫升）加Μ萃取，匯合之有機 相利用鹽水（50奄升）加以清洗，於MgS04上進行乾烽且 溶劑於真空狀態下被除去。殘餘物與丙萌（20毫升）一起 研製，固體產物經過滤分開並進行乾燥，其得到定量產率之 標題化合物（0.52克）〇 熔點180至187¾ 1 H-NMR(DMSO):7.28(d,2H),7. 11(ι,2Η),7.08-6.94( m,4H)，5.67(s，2H)，3.69(t，2H)，3.45-3.13(ffl，5H)， 3.02(m，2H)，2.81(m，2H)，2.06-1.71(m，6H)。 C2 2 Hz 6 N2 〇4 ，HCl，1.25 H2 0 之計算值： 'C , 5 9 . 8 5 X ; Η , 6 . 7 4 S；丨 N , 6 · 3 5 ;發現值： -49- ----------J—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406078 a? __ _ B7_ 五、發明説明（） C, 5 9.8 5X; K, 6.60%; Ν, 6.00% ^ 補充實例 藥學方法 I :福馬林誘發之疼痛或足腫 结果：表I 實施例編號 %疼痛抑制 %水腫抑制 1 12 40 (請先閱讀背面之注意事項再填落本頁) 5 : CGRP的減少釋放 A .存老鼠中細嫌防諸發夕高[ft糖症（hvDe ι-κ丨Ycemia) 有知覺未禁食的25公克雄性NMRI老鼠被施K組嫌胺氛化物 (9 0 毫莫耳），其根據？^51111)01>16131.(>1.?1^1>1113(；〇1· Exp. Therap. 2 4 1, 5 8 2 - 2 8 6，1 98 7 )之方法。血糖在注射 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 組織胺後的0及4 Q分鐘的時間測定，被測試的化合物在組 織胺注射之前30分鐘經由腹腔内注射K 1.0和10毫克/公 斤之濃度施用，並且％抑制表示該化合物抑制組織胺誘發 的血糖升高之能力。 B .结果：表B -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4规格（210X297公釐） 406 21 a7 B7 五、發明説明（） 實施例編號 在1毫克/公斤 之％抑制 在1Q亮克/公斤 之％抑制 5 34 74 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX2S»7公釐） 8年Η

   .雜 078 Α5 Β5 四、中文發明摘要（發明之名稱： 新穎雜環化合物，其製備方法以及包含該等化合物 之睡蔡組成物 本發明相關於新穎的Ν-經取代之胺基醇類，胺基酸類 及其酸衍生物類，其中一經取代之烷基鏈形成Ν-取代基或 其盥類的部份，相關於其製備的方法，相關於包含這些化合 物的組成物類，及栢關於臨床治療疼痛性，痛覺過敏性及/ 或發炎性狀況的用途，在瑄些狀況中C-孅維藉著激發神經 發生性疼痛或發炎而扮演一病理生理性角色。 英文發明摘要（發明之名稱： ） Novel heterocyclic compounds, the method for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing the said compounds The present invention relates to novel N-substituted amino alcohols, amino acids and acid derivatives thereof in which a substituted alkyl chain forms part of the N-substituent or salts thereof, to methods for their preparation, to compositions containing them, and to their use for the clinical treatment of painful, hyperalgesic and/or inflammatory conditions in which C-fibers play a pathophysiological role by eliciting neurogenic pain or inflammation. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 私紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 年 公错!本 六、申請專利範圍 .—種式I之化合物

   (1) 其中及R2獨立地為氫或鹵素；且 R3為氫；且 A為C 伸烷基；且 Y 為 >C_=CH-， >(IH-0-， >L-CH2 其中僅有劃底線的原子參與環系統；且 Z係選自 1-7---------1---^--Μ ————訂------線 r (請先閱讀背面之注意事項再填备本頁) , 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製

   .K

   R1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）