CN103080087A - 哌啶衍生物及其用于治疗代谢紊乱的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的新的哌啶衍生物，其作为药物的用途，其治疗应用方法以及含有它们的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及新的化合物，尤其哌啶衍生物；制备这些化合物的方法；其作为乙酰辅酶A(acetyl-CoA)羧化酶的抑制剂的用途；其治疗应用具体由抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病及病症的方法；以及包含这些新的化合物的药物组合物。
现有技术
肥胖症不仅对于欧盟、美国、日本而言是主要公共健康问题，也是全球性的主要公共健康问题。其与许多严重疾病，包括糖尿病、血脂异常、高血压、心血管及脑血管疾病相关。
尽管潜在机理仍未完全了解，但过量脂质积聚对靶组织中胰岛素作用的损害通常视为联系肥胖症与继发性病变的关键机理(G. Wolf，NutritionReviews第66卷(10):597-600;DB Savage,KF Petersen,GI Shulman,PhysiolRev.2007;87:507-520)。因此，了解胰岛素靶组织中的细胞脂质代谢对于阐明与肥胖症相关的疾病的发展至关重要。
脂质代谢中的中心事件为经两种哺乳动物ACC亚型ACC1(ACC-α，还称为ACCA)及ACC2(ACC-β，还称为ACCB)羧化乙酰辅酶A产生丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)(D Saggerson,Annu Rev Nutr.2008;28:253-72)。产生的丙二酰辅酶A用于从头(denovo)脂肪酸合成且充当CPT-1的抑制剂，藉此调控粒线体的脂肪酸氧化。此外，还公开了丙二酰辅酶A主要起控制食物摄取的作用，且可在控制自胰腺分泌胰岛素方面起重要作用(GD Lopaschuk,JR Ussher,JSJaswal.Pharmacol Rev.2010;62:237-64；D Saggerson Annu Rev Nutr.2008;28:253-72)，从而进一步协调中间代谢的调控。
因此，ACC1及ACC2已显示为脂肪酸代谢的主要调控剂且目前被视为调控人的肥胖症疾病、糖尿病及心血管并发症的有吸引力的靶点(SJ Wakil及LAAbu-Elheiga,J.Lipid Res.2009.50:S138-S143；L.Tong,HJ Harwood Jr.Journal of Cellular Biochemistry99:1476-1488,2006)。
由于ACC在中间代谢中的独特地位，所以抑制ACC能够抑制脂质生成组织(肝及脂肪)中从头生成脂肪酸，而同时刺激氧化组织(肝、心脏及骨骼肌)中的脂肪酸氧化，因此提供以协同方式有利影响众多与肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及代谢综合征相关的心血管风险因素的有吸引力的方式(L.Tong,HJ Harwood Jr.Journalof Cellular Biochemistry99:1476-1488,2006；JW Corbett,JH J r.Harwood,Recent Pat Cardiovasc Drug Discov.2007年11月；2(3):162-80)。
此外，新近数据显示由脂质介导的细胞毒性(脂毒性)牵涉到对糖尿病相关肾病变的易感性(关于综述请参见M Murea,BI Freedmann,JS Parks,PAAntinozzi,SC Elbein,LM Ma;Clin J Am Soc Nephrol.2010;5:2373-9)。于日本患者中进行的大规模全基因组相关性研究中，在与糖尿病肾病风险相关的ACC2基因(ACACB)中鉴别出单一核苷酸多态性，其重复出现在9个独立组(cohort)中。在肾中，认为导致脂肪酸含量增加的脂肪酸代谢的失调会导致肾小球及肾小管功能障碍(M Murea,BI Freedmann,JS Parks,PA Antinozzi,SCElbein,LM Ma;Clin JAm Soc Nephrol.2010;5:2373-9)。因此，靶向作为涉及脂质氧化的关键分子的ACC的抑制剂有可能有益于有利地影响糖尿病肾病。
另外，还已公开了胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、脂毒性及增加的肌肉内脂质在I型糖尿病中具有影响作用(IE Schauer，JK Snell-Bergeon,BC Bergman,DM Maahs,A Kretowski,RH Eckel,M Rewers Diabetes2011;60:306-14；PEbeling,B Essén-Gustavsson,JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia41:111-115；KJ Nadeau,JG Regensteiner，TA Bauer，MS Brown,JL Dorosz,A Hull,P Zeitler，B Draznin,JEB.Reusch J Clin Endocrinol Metab,2010,95:513-521)。因此，ACC抑制剂还被视为治疗I型糖尿病的令人关注的药物。
此外，ACC抑制剂还可能介入由恶性细胞或侵入性有机体的快速生长引起的疾病的进展中，这些恶性细胞或侵入性有机体依赖内源性脂质合成以维持其快速增殖。已知从头脂肪生成为许多肿瘤细胞的生长所必需，且已在多种人癌症中确认出现ACC上调，从而促进脂肪生成，以满足癌细胞迅速生长及增殖的需要(C Wang,S Rajput,K Watabe,DF Liao,D Cao Front Biosci2010;2:515-26)。这已在使用ACC抑制剂于癌细胞中诱导生长停止及选择性细胞毒性及通过RNA干扰所介导的抑制ACC而在不同类型的癌细胞中抑制生长且诱导细胞凋亡的研究中得以进一步证明。此外，ACC1与乳腺癌易感性基因1(BRCA1)相关且受其调控。通常发生的BRCA1突变会导致ACC1活化及乳腺癌易感性(C Wang,S Rajput,K Watabe,DF Liao,D Cao Front Biosci 2010;2:515-26)。
此外，在包括(但不限于)阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson disease)及癫痫的中枢神经系统病症中，已公开了神经元能量代谢受损(Ogawa M,Fukuyama H,OuchiY,Yamauchi H,Kimura J,J Neurol Sci.1996;139(1):78-82)。可证明靶向此代谢缺陷的干预对患者有益。因此，一种有希望的干预为针对葡萄糖受损害的神经元脑性脑神经元(glucose-compromised neuronscerebral brain neuron)提供酮体作为替代性底物(ST Henderson Neurotherapeutics,2008,5:470-480;LC Costantini,LJ Barr,JLVogel,ST Henderson BMC Neurosci.2008,9增刊2:S16；KWALHartman.Curr Treat Options Neurol.2008;10:410-9)。抑制ACC导致脂肪酸氧化增加，可藉此使酮体的血液含量增加，藉此为脑提供替代性能量底物。
临床前及临床证据显示，酮体可在帕金森病、AD、低氧症、缺血、肌萎缩性侧索硬化及神经胶质瘤的模型中提供神经保护作用(LC Costantini,LJBarr,JL Vogel,ST Henderson BMC Neurosci.2008,9增刊2:S16)且改良阿尔茨海默病患者的认知得分(MA Reger,ST Henderson,C Hale,B Cholerton,LDBaker，GS Watson,K Hydea,D Chapmana,S Craft Neurobiology of Aging 25(2004)311-314)。酮含量增加的最终结果为粒线体效率提高，且反应性氧物质的产生减少(关于综述请参见LC Costantini,LJ Barr,JL Vogel,ST HendersonBMC Neurosci.2008,9增刊2:S16；KW
AL Hartman.Curr TreatOptions Neurol.2008;10:410-9)。
此外，ACC抑制剂作为抗真菌剂及作为抗细菌剂的潜力被充分证明(L.Tong,HJ Harwood Jr.Journal of Cellular Biochemistry99:1476-1488,2006)。此外，ACC抑制剂可用于对抗病毒感染。近来发现病毒依赖其细胞宿主的代谢网络以提供用于病毒复制的能量及构建结构(Munger J,BD Bennett,A Parikh,XJ Feng,J McArdle,HA Rabitz,T Shenk,JD Rabinowitz.Nat Biotechnol.2008;26:1179-86)。定量由人细胞巨大病毒(human cytomegalovirus，HCMV)诱导的代谢活性变化的通量测量方法证明被HCMV感染显著改变穿过许多中心碳代谢(包括糖酵解、三羧酸循环及脂肪酸生物合成)的通量。药理学抑制脂肪酸生物合成遏制两种不同的有包膜病毒(HCMV及甲型流感病毒)的复制，指出脂肪酸合成为复制所必需。这些实例显示乙酰辅酶A通量及重新脂肪酸生物合成对病毒存活及繁殖至关重要，因为新合成的脂肪酸及磷脂对于形成病毒包膜而言非常重要。改变代谢通量会影响可用磷脂的绝对数量，包膜的化学组成及物理性质不利影响病毒生长及复制。因此，作用于脂肪酸代谢中的关键酶的ACC抑制剂有可能成为抗病毒药物。
本发明的目的
本发明的目的在于提供对于乙酰辅酶A羧化酶具有活性的新的化合物，尤其新的哌啶衍生物。
本发明的另一目的在于提供对于ACC2具有活性的新的化合物，尤其新的哌啶衍生物。
本发明的另一目的在于提供对乙酰辅酶A羧化酶具有体外和/或体内抑制作用且具有适合用作药物的药理学及药物动力学性质的新的化合物，尤其新的哌啶衍生物。
本发明的另一目的在于提供对ACC2酶具有体外和/或体内抑制作用且具有适合用作药物的药理学及药物动力学性质的新的化合物，尤其新的哌啶衍生物。
本发明的另一目的在于提供尤其用于治疗代谢紊乱，例如肥胖症和/或糖尿病的有效ACC抑制剂。
本发明的另一目的在于提供在患者中治疗由抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症的方法。
本发明的另一目的在于提供一种包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供至少一种本发明化合物与一种或多种其他治疗剂的组合。
本发明的另一目的在于提供合成新的化合物，尤其哌啶衍生物的方法。
本发明的另一目的在于提供适合于合成新的化合物的方法中的起始和/或中间体化合物。
根据上下文的描述且根据实施例，本发明的其他目的对本领域技术人员显而易见。
本发明的目标
在本发明范围内，目前已惊人地发现如下文描述的通式(I)的新的化合物对于乙酰辅酶A羧化酶显示出抑制活性。
根据本发明的另一方面，已发现如下文描述的通式(I)的新的化合物对于ACC2显示出抑制活性。
因此，在本发明的第一方面中，提供通式(I)化合物：
其中：
Ar1选自基团Ar1-G1：芳基及杂芳基，其均可任选被一个或多个取代基RA取代，其中与Ar1的相邻C原子连接的两个取代基RA可彼此连接并一起形成C3-5亚烷基桥基，其中1、2或3个CH2-基团可被O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH或N(C1-4烷基)-替换，其中该亚烷基桥可任选被一个或两个C1-3烷基取代；且
RA选自基团RA-G1：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C1-6烷基-O-、C3-6烯基-O-、C3-6炔基-O-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-S(=O)-、C1-6烷基-S(=O)2-、C3-10碳环基-S-、C3-10碳环基-C1-3烷基-S-、C1-4烷基-C(=O)-、C3-10碳环基-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3烷基-O-、RN1RN2N-C(=O)-、RN1RN2N-S(=O)2-、C1-6烷基-C(=O)-NRN1-、C1-6烷基-S(=O)2-NRN1-、C1-6烷基-C(=O)-NRN1-C1-3烷基-、HO-C(=O)-、C1-6烷基-O-C(=O)-、杂环基、杂环基-O-、杂环基-C1-3烷基、杂环基-C1-3烷基-O-、杂环基-C(=O)-、芳基、芳基-C1-3烷基、芳基-O-、芳基-C1-3烷基-O-、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、杂芳基-O-、杂芳基-C1-3烷基-O-及杂芳基-C(=O)-，
其中在各碳环基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-或-C(=CRAlk 2)-替换，且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，该一个或多个C1-4烷基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各杂环基可任选被芳基或杂芳基取代，且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，
RC选自基团RC-G1：F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基-O-、C3-7环烷基-O-、C3-7环烷基-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-4烷基)NH-、(C1-4烷基)2N-、H2N-C(=O)-、(C1-4烷基)NH-C(=O)-、(C1-4烷基)2N-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-，其中各烷基或环烷基可任选被一个或多个选自F及OH的取代基取代，且
RN1选自基团RN1-G1：H、C1-6烷基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基及杂芳基-C1-3烷基，
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基、芳基或芳基-C1-3烷基-取代，且
其中在各碳环基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-替换，且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，
RN2选自基团RN2-G1：H及C1-6烷基，且
RAlk选自基团RAlk-G1：H及C1-6烷基，其可被一个或多个F原子取代，且
Ar2选自基团Ar2-G1：苯基及含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元单环芳香碳环体系，其中上述所有基团均可任选被一个或多个取代基L取代，且
L选自基团L-G1：F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-S(=O)2-、C1-4烷基-NRN2-S(=O)2-、H2N-、(C1-4烷基)NH-、(C1-4烷基)2N-、H2N-C1-4烷基-、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-O-及杂环基，其中各烷基可任选被一个或多个F原子和/或被选自OH、C1-3烷基-O-及CN的取代基取代；且其中与芳基或杂芳基连接的两个取代基L可彼此连接并形成C2-5亚烷基桥基，其中1或2个-CH2-基团可被彼此独立地选自O、S、NH及N(C1-4烷基)-的基团替换，其中该C2-5亚烷基桥基任选被1或2个C1-3烷基取代；
X选自基团X-G1：直链C1-3亚烷基，其可任选被一个或多个C1-3烷基及C1-3烷基-O-C1-3烷基取代，且其中两个烷基取代基可彼此连接并一起形成C1-5亚烷基桥基，其中1或2个-CH2-基团可被彼此独立地选自O、S、NH或N(C1-4烷基)-的基团替换，其中该C1-5亚烷基桥基任选被1或2个C1-3烷基取代；且
Y选自基团Y-G1：-C(=O)-、-C(=S)-及-S(=O)2-；
RN选自基团RN-G1：H及C1-3烷基，
T选自基团T-G1：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基-、C1-6烷基-O-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10碳环基-S-、C3-10碳环基-C1-3烷基-S-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RN1RN2-N-、RN1RN2-N-C1-3烷基-、RN1RN2-N-CO-、C1-4烷基-C(=O)-RN2N-C1-3烷基-、C1-3烷基-O-N=CH-、C1-4烷基-O-C(=O)-RN2N-C1-3烷基-、杂环基、芳基、杂芳基及杂芳基-C1-3烷基-，
其中在各碳环基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-替换，且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，该一个或多个C1-4烷基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，
或基团T及RN可彼此连接并一起形成选自(T-RN)-G1的基团：C2-5亚烷基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、CN、C1-4烷基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C1-4烷基-O-、C3-7环烷基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-4烷基)NH-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4烷基-O-C(=O)-，其中各烷基或碳环基可任选被一个或多个选自RC的取代基取代，
包括其任一互变异构体及立体异构体，
或其盐，
或其溶剂合物或水合物。
在另一方面中，本发明涉及制备通式(I)化合物的方法及这些方法中的新的中间体化合物。
本发明的另一方面涉及本发明通式(I)化合物的盐，尤其涉及其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明通式(I)化合物或其一种或多种药学上可接受的盐，任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗有需要的患者中由抑制乙酰辅酶A羧化酶的活性介导的疾病或病症的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中代谢疾病或病症的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中心血管疾病或病症的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中神经变性疾病或病症、或中枢神经系统的疾病或病症的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中癌症、恶性病症或瘤形成(neoplasia)的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供通式(I)化合物或其生理学上可接受的盐在准备用于如上下文描述的治疗方法的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供用于如上下文描述的治疗方法的通式(I)化合物或其生理学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗患者中由抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：给药需要此治疗的患者治疗有效量的通式(I)化合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂的组合。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物与一种或多种其他治疗剂的组合用于治疗或预防由抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症中的用途。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂，任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
根据上下文描述的说明书及实验部分，本发明的其他方面对本领域技术人员显而易见。
发明详述
除非另有陈述，否则基团、残基及取代基，尤其Ar1、Ar2、X、Y、RN、T、RA、RC、RN1、RN2、RAlk、L、T如上下文所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，例如RC、RN1、RN2或L，则其可能具有相同或不同的含义。本发明化合物的个别基团及取代基的一些优选含义将在下文中给出。这些定义的任一者及每一者可彼此组合。
Ar1：
Ar1-G1：
基团Ar1优选选自如上下文定义的基团Ar1-G1。
Ar1-G2：
在一个实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G2：苯基、二氢萘基、四氢萘基、萘基及含有1、2或3个选自N、O、S或S(O)r(r＝1或2)的杂原子的5元或6元单环或9元或10元双环体系，其中至少一个杂原子为芳香环的一部分，且其中上述所有基团可任选被一个或多个取代基RA取代，尤其其中上述所有基团可任选被取代基RA及任选一个或多个取代基L取代，且其中与Ar1的相邻C原子连接的两个取代基RA可彼此连接并一起形成C3-5亚烷基桥基，其中1、2或3个CH2-基团可被O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH或N(C1-4烷基)-替换，其中该亚烷基桥基可任选被一个或两个C1-3烷基取代。
Ar1-G3：
在另一实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G3：苯基、萘基、吡啶基、2H-吡啶-2-酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、
唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并三唑基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基及2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基，其中上述双环基团优选被双环基团的芳香或杂芳香环与式(I)的核心结构的哌啶环连接，且其中上述所有单环及双环基团可任选被一个或多个取代基RA取代，尤其其中上述所有单环或双环基团可任选被取代基RA及任选一个或多个取代基L取代。
Ar1-G4：
在另一实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4：苯基、萘基、吡啶基、2H-吡啶-2-酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、
唑基、异
唑基、吡唑基、噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基及3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基，其中上述双环基团优选被双环基团的芳香或杂芳香环与式(I)的核心结构的哌啶环连接，且其中上述所有单环及双环基团可任选被一个或多个取代基RA取代，尤其其中上述所有单环或双环基团可任选被取代基RA及任选一个或多个取代基L取代。
Ar1-G5：
在另一实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G5：
其中各环基右侧的星号指示与式(I)的核心结构的哌啶环连接的键，且若各环基左侧存在星号，则其指示与取代基RA或H连接的键，此外，各个上述环基任选被一个或多个其他取代基RA，尤其一个或多个取代基L取代，且取代基RN如上下文所定义。
Ar1-G6：
在另一实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G6： 
其中环基右侧的星号指示与式(I)的核心结构的哌啶环连接的键且环基左侧的星号指示与取代基RA或H连接的键，此外，上述环基任选被一个或多个其他取代基RA，尤其一个或多个取代基L取代。
基团Ar1-G6的成员的实例不限于以下：
Ar1-G7：
在另一实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G7：含有1或2个N原子的6元芳香环，其中这些环可任选被一个或多个取代基RA取代，尤其其中这些环可任选被取代基RA及任选一个或多个取代基L取代。基团Ar1-G7的成员的实例为：
基团Ar1-G7的成员的优选实例不限于以下：
RA：
RA-G1：
基团RA优选选自如上下文定义的基团RA-G1。
RA-G2：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G2：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C1-6烷基-O-、C3-6烯基-O-、C3-6炔基-O-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10碳环基-S-、C3-10碳环基-C1-3烷基-S-、C1-4烷基-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3烷基-O-、RN1RN2N-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-6烷基-O-C(=O)-、杂环基、杂环基-O-、杂环基-C1-3烷基、杂环基-C1-3烷基-O-、杂环基-C(=O)-、芳基、芳基-C1-3烷基、芳基-O-、芳基-C1-3烷基-O-、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、杂芳基-O-及杂芳基-C1-3烷基-O-；
其中杂环基如上下文所定义，或者各杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-4烷基-哌嗪-1-基、N-C1-4烷基磺酰基-哌嗪-1-基、吗啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，或选自：
且
其中碳环基如上下文所定义，或各碳环基优选选自C3-7环烷基、茚满基及四氢萘基；且
其中杂芳基如上下文所定义，或各杂芳基优选选自：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、
唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基及吲唑基；且
其中在各杂环基及碳环基中，-CH2-基团可任选被-C(=O)-或-C(=CRAlk 2)-替换；且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-3烷基取代，该一个或多个C1-3烷基可如下文所定义被取代，且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被1、2或3个取代基RC取代，RC选自如上下文定义的基团RC-G1、RC-G2或RC-G3；甚至更优选地，RC选自Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、HO-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-及(C1-3烷基)2N-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-；且
其中各RN1选自如上下文定义的基团RN1-G1、RN1-G2或RN1-G3；且各RN2选自如上下文定义的基团RN2-G1或RN2-G2；且
其中各碳环基或杂环基可任选被芳基或杂芳基，尤其被苯基或吡啶基取代，且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，其中L选自如上下文定义的基团L-G1、L-G2或L-G3。
RA-G2a：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G2a：C1-6烷基-O-、C3-6烯基-O-、C3-6炔基-O-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10碳环基-S-、C3-10碳环基-C1-3烷基-S-、杂环基-O-及杂环基-C1-3烷基-O-；
其中杂环基如上下文所定义，或各杂环基优选选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-4烷基-哌嗪-1-基、N-C1-4烷基磺酰基-哌嗪-1-基、吗啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，或选自：
其中碳环基如上下文所定义，或各碳环基优选选自C3-7环烷基、茚满基及四氢萘基；且
其中在各杂环基及碳环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-或-C(=CRAlk 2)-替换；且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-3烷基取代，该一个或多个C1-3烷基可如下文所定义被取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被1、2或3个取代基RC取代，RC选自如上下文定义的基团RC-G1、RC-G2或RC-G3；甚至更优选地，RC选自Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、HO-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-及(C1-3烷基)2N-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-。
RA-G2b：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G2b：C1-6烷基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基及杂芳基-C1-3烷基；
其中杂环基如上下文所定义，或各杂环基优选选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-4烷基-哌嗪-1-基、N-C1-4烷基磺酰基-哌嗪-1-基、吗啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，或选自：
其中碳环基如上下文所定义，或各碳环基优选选自C3-7环烷基、茚满基及四氢萘基；且
其中杂芳基如上下文所定义，或各杂芳基优选选自：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、
唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基及吲唑基；且
其中在各杂环基及碳环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-或-C(=CRAlk 2)-替换；且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-3烷基取代，该一个或多个C1-3烷基可如下文所定义被取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被1、2或3个取代基RC取代，RC选自如上下文定义的基团RC-G1、RC-G2或RC-G3；甚至更优选地，RC选自Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、HO-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-及(C1-3烷基)2N-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-；且
其中各碳环基或杂环基可任选被芳基或杂芳基；尤其被苯基或吡啶基取代；且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，其中L选自如上下文定义的基团L-G1、L-G2或L-G3。
RA-G3：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G3：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-6烷基、C3-10碳环基-、C3-10碳环基-C1-3烷基、C1-6烷基-O-、C3-6烯基-O-、C3-6炔基-O-、C1-4烷基-S-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、C1-4烷基-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3烷基-O-、RN1RN2N-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4烷基-O-C(=O)-、杂环基、杂环基-C1-3烷基、杂环基-O-、杂环基-C1-3烷基-O-、杂环基-C(=O)-、苯基、苯基-O-、苯基-C1-3烷基-、苯基-C1-3烷基-O-、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、杂芳基-O-及杂芳基-C1-3烷基-O-；
其中各杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-4烷基-哌嗪-1-基、N-C1-4烷基磺酰基-哌嗪-1-基、吗啉基、二氢异吲哚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，或选自：
其中碳环基如上下文所定义，或各碳环基优选选自C3-6环烷基、茚满基及四氢萘基；最优选地，碳环基表示C3-6环烷基；且
其中在各碳环基、吡咯烷基及哌啶基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-或-C(=CRAlk 2)-替换；且
其中各杂芳基选自：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、
唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、苯并呋喃基、吲哚基及喹啉基；且
其中各碳环基或杂环基可任选被一个或多个C1-3烷基取代，该一个或多个C1-3烷基可如下文所定义被取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或两个取代基RC取代，RC选自如上下文定义的基团RC-G1、RC-G2或RC-G3；甚至更优选地，RC选自Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、HO-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-；且
其中各RN1选自基团RN1-G1、RN1-G2或RN1-G3；且各RN2选自如上下文定义的基团RN2-G1或RN2-G2；且其中各碳环基及杂环基可任选被芳基或杂芳基，尤其被苯基或吡啶基取代；且
其中各苯基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，其中L选自如上下文定义的基团L-G1、L-G2或L-G3。
RA-G4：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G4：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-6烷基、C3-10碳环基-、C3-10碳环基-C1-3烷基、C1-5烷基-O-、C3-5烯基-O-、C3-5炔基-O-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C(=O)-、杂环基、杂环基-C1-3烷基、杂环基-O-、杂环基-C1-3烷基-O-、杂环基-C(=O)-、苯基、苯基-O-、苯基-C1-3烷基-、苯基-C1-3烷基-O-、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、杂芳基-O-及杂芳基-C1-3烷基-O-；
其中碳环基如上下文所定义，或各碳环基优选选自C3-6环烷基、茚满基及四氢萘基；最优选地，碳环基表示C3-6环烷基；且
其中各杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-4烷基-哌嗪-1-基、N-C1-4烷基磺酰基-哌嗪-1-基、吗啉基、二氢异吲哚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，或选自：
其中在各碳环基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-或-C(=CRAlk 2)-替换；且
其中各杂芳基选自：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、
唑基、异唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、苯并呋喃基、吲哚基及喹啉基；且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-3烷基取代，该一个或多个C1-3烷基可如下文所定义被取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或两个取代基RC取代，RC选自如上下文定义的基团RC-G1、RC-G2或RC-G3；甚至更优选地，RC选自Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、HO-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-；且
其中各RN1选自基团RN1-G1、RN1-G2或RN1-G3；且各RN2选自如上下文定义的基团RN2-G1或RN2-G2；且
其中各碳环基及杂环基可任选被芳基或杂芳基，尤其被苯基或吡啶基取代；且
其中各苯基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，其中L选自如上下文定义的基团L-G1、L-G2或L-G3。
RA-G5：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G5：F、Cl、Br、I、CN、C1-5烷基、C3-6环烷基、C1-5烷基-O-、C3-5烯基-O-、C3-5炔基-O-、C3-6环烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3烷基-O-、RN1RN2N-、苯基、苯基-O-、苯基-C1-3烷基-O-、杂芳基、杂芳基-O-及杂芳基-C1-3烷基-O-；且
其中各环烷基可任选被一个或多个C1-3烷基取代，该一个或多个C1-3烷基可如下文所定义被取代；且
其中各烷基及环烷基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中在各环烷基中，CH2-基团可任选被-O-替换；且
其中各烷基及环烷基可任选被一个或两个取代基RC取代，其中RC如上下文所定义；优选地，RC选自：Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、HO-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、HO-C(=O)-及C1-3烷基-O-C(=O)-；且
其中各RN1选自如上下文定义的基团RN1-G1、RN1-G2或RN1-G3；优选地，RN1选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-CH2-，其中各环烷基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，且其中各烷基及环烷基可任选被一个或多个选自F的取代基取代，且其中各烷基及环烷基可任选被选自OH、C1-3烷基-O-及H2N-的取代基取代；且
其中各RN2选自如上下文定义的基团RN2-G1或RN2-G2；且
其中杂芳基如上下文所定义；优选地，杂芳基选自：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、
唑基、异
唑基、吡唑基、噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基及喹啉基；且
其中各苯基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，其中L选自如上下文定义的基团L-G1、L-G2或L-G3。
RA-G5a：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G5a：C1-5烷基-O-、C3-5烯基-O-、C3-5炔基-O-、C3-6环烷基-O-及C3-6环烷基-C1-3烷基-O-；
其中各环烷基可任选被一个或多个C1-3烷基取代，该一个或多个C1-3烷基可如下文所定义被取代；且
其中各烷基及环烷基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中在各环烷基中，CH2-基团可任选被-O-替换；且
其中各烷基及环烷基可任选被一个或两个取代基RC取代，其中RC如上下文所定义；优选地，RC选自：Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、HO-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、HO-C(=O)-及C1-3烷基-O-C(=O)-。
RA-G5b：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G5b：C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂芳基；
其中各环烷基可任选被一个或多个C1-3烷基取代，该一个或多个C1-3烷基可如下文所定义被取代；且
其中各烷基及环烷基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中在各环烷基中，CH2-基团可任选被-O-替换；且
其中各烷基及环烷基可任选被一个或两个取代基RC取代，其中RC如上下文所定义；优选地，RC选自：Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、HO-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、HO-C(=O)-及C1-3烷基-O-C(=O)-；且
其中杂芳基如上下文所定义；优选地，杂芳基选自：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、唑基、异
唑基、吡唑基、噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基及喹啉基；且
其中各苯基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，其中L选自如上下文定义的基团L-G1、L-G2或L-G3。
在关于如上下文所述的RA的实施方式中，应当理解基团C3-n烯基-O-及C3-n炔基-O-(其中n为整数)中的双键或叁键优选不与该基团的O原子共轭。
RA-G6：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G6：F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、F3C-、HO-CH2CH2-、环丙基、
其中各烷基及各环烷基及杂环基环可任选被一个或多个F原子取代；且其中各苯基及杂芳基环可任选被一个或多个取代基L取代。
RA-G7：
在另一实施方式中，基团RA选自基团RA-G7：F、Cl、Br、CN、F3C-、
RC
RC-G1：
基团RC优选选自如上下文定义的基团RC-G1。
RC-G2：
在另一实施方式中，基团RC选自基团RC-G2：F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C3-6环烷基-CH2-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、C1-3烷基-C(=O)-、C1-3烷基-S(=O)2-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-，其中各烷基或环烷基可任选被一个或多个选自F及OH的取代基取代。
RC-G3：
在另一实施方式中，基团RC选自基团RC-G3：F、Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、C1-3烷基-C(=O)-、C1-3烷基-S(=O)2-、HO-C(=O)-及C1-3烷基-O-C(=O)-，其中各烷基可任选被一个或多个F原子取代和/或可被OH取代。
RN1
RN1-G1：
基团RN1优选选自如上下文定义的基团RN1-G1。
RN1-G2：
在另一实施方式中，基团RN1选自基团RN1-G2：H、C1-6烷基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C3-6炔基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、吡啶基、吡啶基-C1-3烷基及
唑基-C1-3烷基；
其中碳环基如上下文所定义，或各碳环基优选选自C3-7环烷基、茚满基及四氢呋喃基；且
其中杂环基如上下文所定义，或各杂环基优选选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基；且
其中杂芳基如上下文所定义，或杂芳基优选表示吡啶基、吡唑基及
唑基；且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代；且
其中各烷基、碳环基、杂环基，包括哌嗪基及吗啉基，可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中各烷基、碳环基、杂环基，包括哌嗪基及吗啉基，可任选被选自OH、C1-3烷基-O-、H2N-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-的取代基取代；且
其中各苯基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代。
关于与氨基的N原子连接的烯基或炔基，例如RN1，应当理解双键或叁键优选不与N原子共轭。
RN1-G3：
在另一实施方式中，基团RN1选自基团RN1-G3：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-CH2-、杂环基、杂环基-CH2-、苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-、吡唑基-CH2-及
唑基-C1-3烷基；
其中杂环基如上下文所定义，或各杂环基优选选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基及哌啶基；且
其中各环烷基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代；且
其中各烷基、环烷基及杂环基可任选被一个或多个选自F的取代基取代；且
其中各烷基、环烷基及杂环基可任选被选自OH、C1-3烷基-O-、H2N-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-的取代基取代；且
其中各苯基及杂芳基，包括吡啶基、吡唑基及唑基，可任选被一个或多个取代基L取代。
关于与氨基的N原子连接的烯基或炔基，例如RN1，应当理解双键或叁键优选不与N原子共轭。
RN2
RN2-G1：
基团RN2优选选自如上下文定义的基团RN2-G1。
RN2-G2：
在另一实施方式中，基团RN2选自基团RN2-G2：H及C1-4烷基。
RAlk：
RAlk-G1：
基团RAlk优选选自如上下文定义的基团RAkk-G1。
RAlk-G2：
在另一实施方式中，基团RAlk选自基团RAlk-G2：H及C1-3烷基，其可被一个或多个F原子取代。
Ar2：
Ar2-G1：
基团Ar2优选选自如上下文定义的基团Ar2-G1。
Ar2-G2：
在另一实施方式中，基团Ar2选自基团Ar2-G2：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、
唑基、异
唑基、吡唑基及噻唑基，其中上述所有基团可任选被一个或多个取代基L取代。
Ar2-G3：
在另一实施方式中，基团Ar2选自基团Ar2-G3：苯基及吡啶基，其中上述所有基团可任选被一个或多个取代基L取代。
Ar2-G4：
在另一实施方式中，基团Ar2选自基团Ar2-G4：
其中上述基团可任选被一个或多个取代基L取代。
L：
L-G1：
基团L优选选自如上下文定义的基团L-G1。
L-G2：
在另一实施方式中，基团L选自基团L-G2：F、Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-、C1-3烷基-O-、C1-3烷基-S-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-及杂环基；
其中各烷基可任选被一个或多个F原子和/或选自OH、C1-3烷基-O-及CN的取代基取代；且
其中杂环基如上下文所定义，或杂环基优选表示C3-6环烷基环，其中一个或两个-CH2-基团被选自-O-、-NH-、-N(C1-3烷基)-的基团替换；且
其中与芳基或杂芳基连接的两个取代基L可彼此连接并形成C2-5亚烷基桥基，其中1或2个-CH2-基团可被彼此独立地选自O、NH及N(C1-4烷基)-的基团替换，其中该C2-5亚烷基桥基任选被1或2个C1-3烷基取代。
L-G3：
在另一实施方式中，基团L选自基团L-G3：F、Cl、CN、OH、C1-3烷基-、C1-3烷基-O-、C1-3烷基-S-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-及杂环基；
其中各烷基可任选被一个或多个F原子和/或选自OH、CH3-O-及CN的取代基取代；且
其中杂环基如上下文所定义，或杂环基优选表示C3-6环烷基环，其中一个或两个-CH2-基团被选自-O-、-NH-、-N(C1-3烷基)-的基团替换；且
其中与芳基或杂芳基的相邻C原子连接的两个取代基L可彼此连接并形成-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-桥基，其任选被1或2个CH3-基团取代。
X：
X-G1：
基团X优选选自如上下文定义的基团X-G1，尤其选自直链C1-3亚烷基，该直链C1-3亚烷基可任选被1、2或3个选自C1-3烷基及C1-3烷基-O-C1-3烷基的基团取代；甚至更优选地，任选被1或2个独立地选自甲基、乙基或甲氧基甲基的基团取代；且其中两个烷基取代基可彼此连接并一起形成C1-5亚烷基桥基，其中1或2个CH2-基团可被O、S、NH或N(C1-4烷基)-替换，其中该C1-5亚烷基桥基可任选被一个或两个C1-3烷基取代。
X-G2：
在另一实施方式中，基团X选自基团X-G2：
甚至更优选选自基团X-G3：
X-GC1：
根据实施方式X-GC1，基团X为-CH2-，其可任选被一个或两个C1-3烷基、优选被一个或两个独立地选自甲基及乙基的基团取代，且其中两个烷基取代基可彼此连接并一起形成C2-5亚烷基桥基，其中1或2个CH2-基团可被O、S、NH或N(C1-4烷基)-替换，其中该C1-5亚烷基桥基可任选被一个或两个C1-3烷基取代。
此实施方式的实例为：
X-GC1a：
根据实施方式X-GC1a，基团X为
包括基团X-GC1的优选实例为
其中右手侧的星号指示与式(I)的核心结构的N原子连接的键且左手侧的星号指示与Ar2连接的键。
X-GC2：
根据另一实施方式X-GC2，基团X为-CH2-CH2-，其可任选被一个或多个C1-3烷基、优选被一个或两个独立地选自甲基及乙基的基团取代，且其中两个烷基取代基可彼此连接并一起形成C1-5亚烷基桥基，其中1或2个CH2-基团可被O、S、NH或N(C1-4烷基)-替换，其中该C1-5亚烷基桥基可任选被一个或两个C1-3烷基取代。
此实施方式的实例为：
X-GC3：
根据另一实施方式X-GC3，基团X为-CH2-CH2-CH2-，其可任选被一个或多个C1-3烷基、优选被一个或两个独立地选自甲基及乙基的基团取代，且其中两个烷基取代基可彼此连接并一起形成C1-5亚烷基桥基，其中1或2个CH2-基团可被O、S、NH或N(C1-4烷基)-替换，其中该C1-5亚烷基桥基可任选被一个或两个C1-3烷基取代。
此实施方式的实例为：
Y：
Y-G1：
基团Y优选选自如上下文定义的基团Y-G1。
Y-G2：
在另一实施方式中，基团Y选自基团Y-G2：-C(=O)-及-S(=O)2-。
Y-G3：
在另一实施方式中，基团Y选自基团Y-G3：-S(=O)2-。
Y-G4：
在另一实施方式中，基团Y选自基团Y-G4：-C(=O)-。
RN：
RN-G1：
基团RN优选选自如上下文定义的基团RN-G1。
RN-G2：
在另一实施方式中，基团RN选自基团RN-G2：H及甲基。
RN-G3：
在另一实施方式中，基团RN选自基团RN-G3：H。
T：
T-G1：
基团T优选选自如上下文定义的基团T-G1。
T-G2：
在另一实施方式中，基团T选自基团T-G2：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-6烷基-O-、C3-7环烷基-O-、C3-7环烷基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-7环烷基-S-、C3-7环烷基-C1-3烷基-S-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RT1RT2-N-、RT1RT2-N-C1-3烷基-、RT1RT2-N-CO-、C1-4烷基-C(=O)-RT2N-C1-3烷基、杂环基、苯基及杂芳基；
其中在各环烷基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-替换；且
其中各环烷基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，该一个或多个C1-4烷基可任选被一个或多个取代基RC取代；且
其中各烷基、环烷基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代；且
其中RC选自如上下文定义的RC-G1、RC-G2或RC-G3，
其中RT1选自如上下文定义的基团RT1-G1或RT1-G2；且
其中RT2选自如上下文定义的基团RT2-G1或RT2-G2；且
其中杂环基如上下文所定义；优选地，杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；且
其中杂芳基选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基及异噻唑基；且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代。
T-G3：
在另一实施方式中，基团T选自基团T-G3：C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-O-、RT1RT2-N-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中在各环烷基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-替换；且
其中各环烷基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，该一个或多个C1-4烷基可任选被一个或多个取代基RC取代；且
其中各烷基、环烷基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代；且
其中RC选自如上下文定义的RC-G1、RC-G2或RC-G3；且
其中RT1选自如上下文定义的基团RT1-G1或RT1-G2；优选地，RT1表示H、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-3烷基；且
其中RT2选自如上下文定义的基团RT2-G1或RT2-G2；；优选地，RT2表示H或C1-4烷基；且
其中杂环基如上下文所定义，优选地，杂环基选自：
且
其中杂芳基选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
唑基、异唑基及噻唑基；且
其中各杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代。
T-G4：
在另一实施方式中，基团T选自基团T-G4：C1-3烷基、C3-5-环烷基、C1-3烷基-O-及RT1RT2-N-；
其中各环烷基及杂环基可任选被一个或多个C1-3烷基取代；且
其中RT1及RT2彼此独立地选自H及C1-3烷基。
基团T-G4的优选实例为H3C-、H3C-O-、(H3C)2N-、
T-G5：
在另一实施方式中，基团T选自基团T-G5：H3C-、H2FC-、HF2C-、F3C-、NC-CH2-、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2-、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、H3C-(H3CO)CH-、H3C-(HO)CH-、NC-CH2-、NC-CH2-CH2-、环丙基、环丁基、环丙基-CH2-、
HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、(CH3)2CH-(HO)CH-、H3C-(HO)CH-、H3C-O-CH2-、H3C-O-CH2-CH2-、H3C-O-、
T-G6：
在另一实施方式中，基团T选自基团T-G6：H3C-、F3C-、H3C-CH2-、H3C-O-、(H3C)2N-、
T-G7：
在另一实施方式中，基团T选自基团T-G7：H3C-、(H3C)2N-及环丙基。
(T-RN)：
(T-RN)-G1：
在一个实施方式中，基团T及RN彼此连接并一起形成优选选自如上下文定义的基团(T-RN)-G1。
(T-RN)-G2：
在另一实施方式中，基团T及RN彼此连接以使得基团
选自基团(T-RN)-G2：
其均可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-4烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-4烷基)NH-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-，其中各烷基或环烷基可任选被一个或多个选自F的取代基取代，且其中各烷基或环烷基可任选被选自以下的取代基取代：Cl、Br、OH、CN、C1-3烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-。
(T-RN)-G3：
在另一实施方式中，基团T及RN彼此连接以使得基团
选自基团(T-RN)-G3：
RT1
RT1-G1：
基团RT1优选选自基团RT1-G1：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基及吡啶基，
其中各环烷基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，且
其中各烷基及环烷基可任选被一个或多个选自F的取代基取代，且
其中各烷基及环烷基可任选被选自以下的取代基取代：OH、C1-3烷基-O-、C1-3烷基-C(=O)-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-；且
其中各苯基及吡啶基可任选被一个或多个取代基L取代。
RT1-G2：
在另一实施方式中，基团RT1选自基团RT1-G2：甲基、乙基、正丙基、异丙基、HOOC-CH2-、H3C-CO-、苯基、吡啶基，其中苯基及吡啶基可被一个或多个取代基L取代。
RT2
RT2-G1：
基团RT2优选选自基团RT2-G1：H及C1-4烷基。
RT2-G2：
在另一实施方式中，基团RT2选自基团RT2-G2：H、甲基、乙基、正丙基及异丙基。
本发明的优选子实施方式(subgeneric embodiment)的实例在下表中加以阐述，其中各实施方式的各取代基根据如上文阐述的定义进行定义且其中式(I)的所有其他取代基根据如上文阐述的定义进行定义：
| 实施方式 | Ar1 | RA | Ar2 | X | Y | RN及T |
| E-1 | Ar1-G1 | RA-G1 | Ar2-G1 | X-G1 | Y-G1 | RN-G1、T-G1或(T-RN)-G1 |
| E-2 | Ar1-G2 | RA-G2 | Ar2-G2 | X-G1 | Y-G1 | RN-G1、T-G2或(T-RN)-G2 |
| E-3 | Ar1-G3 | RA-G3 | Ar2-G2 | X-G1 | Y-G1 | RN-G1、T-G2或(T-RN)-G2 |
| E-4 | Ar1-G4 | RA-G5 | Ar2-G3 | X-G1 | Y-G1 | RN-G1、T-G2 |
| E-5 | Ar1-G4 | RA-G5 | Ar2-G3 | X-G1 | Y-G1 | (T-RN)-G2 |
| E-6 | Ar1-G6 | RA-G4 | Ar2-G3 | X-G1 | Y-G1 | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-7 | Ar1-G7 | RA-G4 | Ar2-G3 | X-G1 | Y-G1 | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-8 | Ar1-G6 | RA-G5 | Ar2-G4 | X-G1 | Y-G1 | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-9 | Ar1-G7 | RA-G5 | Ar2-G4 | X-G1 | Y-G1 | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-10 | Ar1-G5 | RA-G6 | Ar2-G3 | X-G2 | Y-G1 | RN-G1、T-G4或(T-RN)-G3 |
| E-11 | Ar1-G1 | RA-G1 | Ar2-G1 | X-GC1 | -C(=O)- | RN-G1、T-G1或(T-RN)-G1 |
| E-12 | Ar1-G1 | RA-G1 | Ar2-G1 | X-GC2 | -C(=O) | RN-G1、T-G1或(T-RN)-G1 |
| E-13 | Ar1-G1 | RA-G1 | Ar2-G1 | X-GC3 | -C(=O) | RN-G1、T-G1或(T-RN)-G1 |
| E-14 | Ar1-G6 | RA-G4 | Ar2-G3 | X-GC1 | -C(=O)- | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-15 | Ar1-G6 | RA-G4 | Ar2-G3 | X-GC2 | -C(=O) | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-16 | Ar1-G6 | RA-G4 | Ar2-G3 | X-GC3 | -C(=O) | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-17 | Ar1-G7 | RA-G4 | Ar2-G3 | X-GC1 | -C(=O)- | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-18 | Ar1-G7 | RA-G4 | Ar2-G3 | X-GC2 | -C(=O) | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
| E-19 | Ar1-G7 | RA-G4 | Ar2-G3 | X-GC3 | -C(=O) | RN-G1、T-G3或(T-RN)-G2 |
使用通式(I.1)至(I.7a)描述式(I)化合物的以下优选实施方式，其中涵盖其任一互变异构体及立体异构体、溶剂合物、水合物及盐，尤其其药学上可接受的盐。
其中在以上式(I.1)至(I.7a)的每个中，基团RA、L、X及T如上下文所定义；且
r为0、1或2；且
s为0、1或2。
本发明的以上式(I.1)至(I.7a)的优选实施方式在下表中加以阐述，其中各实施方式的各基团RA、X、T、L根据上文阐述的定义进行定义且其中式(I)的所有其他取代基根据上文阐述的定义进行定义且r为0、1或2且s为0、1或2：
| 实施方式 | 式 | RA | X | T | L |
| E-A | (I.1) | RA-G2 | X-G1 | T-G2 | L-G2 |
| E-B | (I.1) | RA-G2a | X-GC1 | T-G3 | L-G3 |
| E-C | (I.1) | RA-G5a | X-GC1 | T-G4 | L-G3 |
| E-D | (I.1a) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| E-E | (I.1b) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| E-Ea | (I-1c) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| E-F | (I.2) | RA-G2 | X-G1 | T-G2 | L-G2 |
| E-G | (I.2) | RA-G2a | X-GC1 | T-G3 | L-G3 |
| E-H | (I.2) | RA-G5a | X-GC1 | T-G4 | L-G3 |
| E-I | (I.2a) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| E-J | (I.3) | RA-G2 | X-G1 | T-G2 | L-G2 |
| E-K | (I.3) | RA-G2a | X-GC1 | T-G3 | L-G3 |
| E-L | (I.3) | RA-G5a | X-GC1 | T-G4 | L-G3 |
| E-M | (I.3a) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| E-Ma | (I.3b) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| E-N | (I.4) | RA-G2 | X-G1 | T-G2 | L-G2 |
| E-O | (I.4) | RA-G2a | X-GC1 | T-G3 | L-G3 |
| E-P | (I.4) | RA-G5a | X-GC1 | T-G4 | L-G3 |
| E-Q | (I.4a) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| E-R | (I.5) | RA-G2 | X-G1 | T-G2 | L-G2 |
| E-S | (I.5) | RA-G2a | X-GC1 | T-G3 | L-G3 |
| E-T | (I.5) | RA-G5a | X-GC1 | T-G4 | L-G3 |
| E-U | (I.5a) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| E-Ua | (I.15b) | RA-G5a | - | T-G4 | L-G3 |
| E-Ub | (I-5c) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
| 实施方式 | 式 | RA | X | T | L |
| E-V | (I.6) | RA-G2 | X-G1 | T-G2 | L-G2 |
| E-W | (I.6) | RA-G2b | X-GC1 | T-G3 | L-G3 |
| E-X | (I.6) | RA-G5b | X-GC1 | T-G4 | L-G3 |
| E-Y | (I.6a) | RA-G5b | - | T-G4 | - |
| E-Za | (I.7) | RA-G2a | X-GC1 | T-G3 | L-G3 |
| E-Zb | (I.7) | RA-G5a | X-GC1 | T-G4 | L-G3 |
| E-Zc | (I.7a) | RA-G5a | - | T-G4 | - |
包括其任一互变异构体及立体异构体、溶剂合物、水合物及盐，尤其其药学上可接受的盐。
一个优选实施方式涉及式(I)化合物，其中：
Ar1选自：
其中各环基右侧的星号指示与式(I)的核心结构的哌啶环连接的键，且若各环基左侧存在星号，则其指示与取代基RA或H连接的键，此外，各个上述环基任选被一个或多个其他取代基RA取代，
RA选自RA-G7：F、Cl、Br、CN、F3C-、
Ar2为
X为-CH(CH3)-，
RN为H或CH3，
Y为-C(=O)-且
T选自：H3C-、F3C-、H3C-CH2-、H3C-O-、(H3C)2N-、
或其盐。
特别优选的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
特别优选的化合物，包括其互变异构体及立体异构体、其盐、或其任何溶剂合物或水合物，也在下文实验部分中加以描述。
可使用本领域技术人员已知且在有机合成的文献中描述的合成方法获得本发明化合物。优选地，以类似于下文更充分说明的、尤其如实验部分中所述的制备方法获得化合物。
通式(I)化合物可通过以下方法制备：
通式(I)化合物可通过芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯(II)与哌啶(III)的钯介导的Buchwald反应或铜介导的Ullmann反应制备，其中Z为例如表示Cl、Br、I或OTf(三氟甲磺酸酯基)的离去基。
或者，通式(I)化合物可通过芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯/杂芳基酯(II)与哌啶(III)的亲核芳香取代反应(SNAr)制备，其中Z为例如表示Cl、Br、I、S(=O)CH3或三氟甲磺酸酯基的离去基。
通式(Ia)化合物可通过偶合试剂(例如TBTU、HOBt或HATU)介导的胺(IV)与羧酸(V)的酰胺偶合反应制备。或者，例如二乙烯酮的乙烯酮可用作羧酸等价物。
通式(Ib)化合物可通过用磺酰氯(VI)磺酰化胺(IV)而制备。
通式(Ic)化合物可通过脲形成反应(例如胺(IV)与氨基甲酰氯(VII)或异氰酸酯(VIII)的反应)制备。
或者，通式(Ic)化合物可通过胺(IV)与胺(XX)反应(在与例如CDI或CDT的试剂反应后)而制备。
通式(Id)化合物可通过氨基甲酸酯形成反应(例如胺(IV)与氯甲酸酯(IX)的反应)制备。
通式(X)化合物可通过偶合试剂(例如偶氮二甲酸酯(例如DEAD、DIAT等)及膦(例如三苯基膦))介导的芳香醇(XI)与醇(XII)的由Mitsunobu反应制备。
或者，通式(X)化合物可通过芳香醇(XI)与亲电试剂(XIII)的烷基化反应制备，其中Z为例如表示Cl、Br、I、S(=O)CH3或三氟甲磺酸酯基的离去基。
通式(XIV)化合物可通过芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯/杂芳基酯(XV)与硼酸(XVI)或三甲基硼杂氧杂环己烷(trimethylboroxine)的钯催化的Suzuki偶合反应制备，其中Z为例如表示Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯基的离去基。
通式(XVII)化合物可通过嘧啶(XVIII)与亲核试剂R(XIX)的亲核芳香取代反应(SNAr)制备，其中Z为例如表示Cl、Br、I、S(=O)CH3或三氟甲磺酸酯基的离去基且其中R为亲核试剂，例如醇或胺，且其中反应还可用嘧啶或其他杂芳基的其他区位异构体进行。醇可在用作亲核试剂之前经合适的碱去质子化。
通式(XXII)化合物可通过偶合试剂(例如TBTU、HOBt或HATU)介导的胺(XX)与羧酸(XXI)的酰胺偶合反应制备。
通式(XXV)化合物可通过使用还原剂(例如硼氢化钠、NaB(OAc)3H或NaBH3(CN))的芳香胺(XXIII)与醛(XXIV)的还原胺化而制备。
通式(XXVIII)化合物可通过使用催化剂(例如氯化锌(II))的腈(XXVI)与羟基脒(XXVII)的缩合反应而制备。
通式(XXIX)化合物可通过羟基脒(XXIX)与甲酰氯(XXX)的缩合反应制备。
通式(XXXIV)化合物可通过乙酰溴(XXXII)与硫代酰胺(XXXIII)的缩合反应制备。
通式(XXXVI)化合物可通过酰胺(XXXV)与例如Lawessons试剂或P2S5的试剂的反应制备。
通式(XXXIX)化合物可通过酰胺(XXXVII)与烷基化试剂RNZ反应(在用碱(例如氢化钠)去质子化后)而制备，其中Z为例如表示Cl、Br、I、S(=O)CH3或三氟甲磺酸酯基的离去基。
术语及定义
本文中未明确定义的术语应具有由本领域技术人员根据公开内容及上下文所给予的含义。然而，如本说明书中所用，除非指出不同，否则以下术语具有指示的含义且遵循以下约定。
术语“本发明化合物”、“式(I)化合物”及其类似术语表示本发明的式(I)化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐，尤其其药学上可接受的盐，及这些化合物的溶剂合物及水合物，包括这些互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂合物及水合物。
术语“治疗”包括预防性(即防治性)或治疗性(即洽愈性和/或缓解性)治疗两者。因此，术语“治疗”包含治疗性治疗已出现该病症，尤其显性形式的患者。治疗性治疗可为针对减轻特定适应症的症状的对症治疗，或逆转或部分逆转适应症的病症或阻止或延缓疾病进展的病因治疗。因此，本发明的组合物及方法可例如用作历经一段时期的治疗性治疗以及用于慢性疗法。此外，术语“治疗”包含防治性治疗，即治疗有风险出现上文提及的病症的患者，因此降低该风险。
当本发明提及需要治疗的患者时，其主要指哺乳动物，尤其人的治疗。
术语“治疗有效量”是指用于以下的本发明化合物的量：(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状发作。
如本文所用的术语“调节”，除非另外指示，否则是指用一种或多种本发明化合物抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)。
如本文所用的术语“介导”，除非另外指示，否则是指(i)治疗，包括预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状发作。
如本文所用的术语“被取代”，是指指定原子、基团或部分上的任何一个或多个氢被选自所指示基团替换，条件是不超过原子的正常价数，且取代产生可接受的稳定化合物。
在以下定义的基团(group，radical)或部分中，碳原子数常在基团之前指定，例如C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或两个以上子基团的基团，最后命名的子基团为基团连接点，例如，取代基“芳基-C1-3烷基-”是指与C1-3烷基-结合的芳基，且C1-3烷基-与核心或与取代基所连接的基团结合。
如果本发明化合物以化学名称形式及以结构式形式描述，则在出现任何矛盾的情况下，将以结构式为准。
星号可用于子结构式中用于指示与如所定义的核心分子连接的键。
取代基的原子编号以离核心或离取代基所连接的基团最近的原子开始。
例如，术语“3-羧丙基-”表示以下取代基：
其中羧基与丙基的第三个碳原子连接。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”表示以下基团：
星号可用于子结构式中用于指示与如所定义的核心分子连接的键。
在基团的定义中，术语“其中各X、Y及Z基团任选被取代”及其类似术语表示各自作为分别的基团形式或各自作为所构成基团的一部分的各基团X、各基团Y及各基团Z可如所定义被取代。例如，定义“Rex表示H、C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基或C1-3烷基-O-，其中各烷基任选被一个或多个Lex取代”或其类似定义是指在上述包含术语烷基的基团的每个中，即在基团C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基及C1-3烷基-O-的每个中，烷基部分可被如所定义的Lex取代。
在下文中，术语双环包括螺环。
除非特别指示，否则在通篇说明书及随附权利要求书中，既定化学式或名称将涵盖其互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及外消旋体以及不同比例的各个对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或其中存在这些异构体及对映异构体的任何上述形式的混合物、以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。
措辞“药学上可接受的”在本文中用于表示在合理医学判断的范围内适用于与人及动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理效益/风险比率相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸盐或碱盐而修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。例如，这些盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙盐/乙二胺四乙酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐(glycollylarsnilate)、己基间苯二酚盐、海卓胺(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三碘乙烷化物、铵盐、苄星盐(benzathine)、氯普鲁卡因盐(chloroprocaine)、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺及普鲁卡因盐(procaine)。其他药学上可接受的盐可用如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的金属的阳离子形成(还参见Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这些盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与足量的合适的碱或酸在水或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)或其混合物中反应来制备。
以上提及的盐之外的例如适用于纯化或分离本发明化合物的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
术语卤素通常表示氟、氯、溴及碘。
单独或与另一基团组合的术语“C1-n烷基”(其中n为1至n的整数)表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基。例如，术语C1-5烷基包括基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
单独或与另一基团组合的术语“C1-n亚烷基”(其中n为1至n的整数)表示含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链二价烷基。例如，术语C1-4亚烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
术语“C2-n烯基”用于具有至少2个碳原子的如在“C1-n烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的那些碳原子的至少两个经双键彼此键结。例如，术语C2-3烯基包括-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2。
术语“C2-n亚烯基”用于具有至少2个碳原子的如在“C1-n亚烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的那些碳原子的至少两个经双键彼此键结。例如，术语C2-3亚烯基包括-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-。
术语“C2-n炔基”用于具有至少2个碳原子的如在“C1-n烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的那些碳原子的至少两个经叁键彼此键结。例如，术语C2-3炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
术语“C2-n亚炔基”用于具有至少2个碳原子的如在“C1-n亚烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的那些碳原子的至少两个经叁键彼此键结。例如，术语C2-3亚炔基包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-。
如单独或与另一基团组合使用的术语“C3-n碳环基”表示具有3至n个C原子的单环、双环或三环饱和或不饱和烃基。该烃基优选为非芳香烃基。优选地，3至n个C原子形成一个或两个环。在双环或三环体系的情况下，环可通过单键彼此连接或可稠合或可形成螺环或桥环体系。例如，术语C3-10碳环基包括C3-10环烷基、C3-10环烯基、八氢并环戊二烯基、八氢茚基、十氢萘基、茚满基、四氢萘基。最优选地，术语C3-n碳环基表示C3-n环烷基，尤其C3-7环烷基。
单独或与另一基团组合的术语“C3-n环烷基”(其中n为4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状、饱和、直链烃基。环基可为单环基、双环基、三环基或螺环基，最优选为单环基。这些环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、双环[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基(adamantyl)等。
单独或与另一基团组合的术语“C3-n环烯基”(其中n为3至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状、不饱和但非芳香、直链烃基，其中至少2个C原子经双键彼此键结。例如，术语C3-7环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚烯基、环庚二烯基及环庚三烯基。
如本文所用的单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，其可进一步与可为芳香、饱和或不饱和的第二个5元或6元碳环基稠合。芳基包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。更优选地，如本文所用的单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示苯基或萘基，最优选为苯基。
术语“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O或S(O)r(r＝0、1或2)的杂原子之外还可具有羰基的饱和或不饱和单碳环、双碳环、三碳环或螺碳环体系，优选为单环或双环体系。更优选地，如本文所用的单独或与另一基团组合的术语“杂环基”是指含有1、2、3或4个选自N、O或S(O)r(r＝0、1或2)的杂原子之外还可具有羰基的饱和或不饱和环体系，甚至更优选地饱和单环或双环体系。术语“杂环基”是指包括所有可能的异构形式。这些基团的实例包括氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃酮基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉酮基。
因此，术语“杂环基”包括以下未描述成基团的例示性结构，因为各形式可通过共价键与任何原子连接，只要维持适当价数即可：
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O或S(O)r(r＝0、1或2)的杂原子的单环或多环体系，优选单环或双环体系，其中至少一个杂原子为芳香环的一部分，且其中该环体系可具有羰基。更优选地，如本文所用的单独或与另一基团组合的术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个选自N、O或S(O)r(r=0、1或2)的杂原子的单环或双环体系，其中至少一个杂原子为芳香环的一部分，且其中该环体系可具有羰基。术语“杂芳基”既定包括所有可能的异构形式。
因此，术语“杂芳基”包括以下未描述成基团的例示性结构，因为各形式可通过共价键与任何原子连接，只要维持适当价数即可：
上文给出的许多术语可重复用于结构式或基团的定义中且在各情况下均彼此独立地具有上文给出的一种含义。
药理学活性
本发明化合物的活性可使用以下ACC2实验加以证明。
分光光度384孔实验
将乙酰辅酶A羧化酶引起的丙二酰辅酶A的形成与ATP的消耗达成化学计量关联。在NADH关联的动力学方法中测量ACC2活性，所述方法在使用偶合的乳酸脱氢酶/丙酮酸激酶反应的ACC反应期间测量产生的ADP。
为进行生物测试，克隆在N端缺乏128个氨基酸以增加溶解性的人ACC2构筑体(Genbank条目AJ575592中的核苷酸385-6966)。接着使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达蛋白。通过阴离子交换进行蛋白纯化。
所有化合物均溶解于二甲亚砜(DMSO)中以获得10mM的浓度。
接着以下列条件在384孔板中进行实验反应：hACC2经适当稀释且最终实验浓度(f.c.)为100mM Tris(pH7.5)、10mM柠檬酸钠、25mM KHCO3、10mM MgCl2、0.5mg/mL BSA、3.75mM还原的L-谷胱甘肽、15U/mL乳酸脱氢酶、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸盐、15U/mL丙酮酸激酶，不同浓度的化合物，最终DMSO浓度为1%。
接着通过添加NADH、乙酰辅酶A(最终实验浓度均为200μM)及ATP(最终实验浓度500μM)的混合物来起始酶促反应。接着在25℃在340nm的波长下历经15分钟于分光光度读数器中测定光学密度的降低(斜率S)。
各实验微量滴定板均含有以媒剂替代化合物的作为未经抑制酶的对照(100%CTL；“高”)的孔以及无乙酰辅酶A的作为非特异性NADH降解的对照(0%CTL；“低”)的孔。
斜率S用于计算%CTL=(S(化合物)-S(“低”))/(S(“高”)-S(“低”))×100。化合物将产生介于100%CTL(无抑制)与0%CTL(完全抑制)之间的值。
为确定IC50值，使用减去低对照之后在测试化合物存在下的样品斜率(S(化合物)-S(“低”))。
IC50值通过不同剂量下的化合物斜率减去低对照((S(化合物)-S(“低”))之后通过非线性回归曲线拟合(方程式y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))而获得。
本发明的通式(I)化合物例如具有小于30000nM、尤其小于1000nM、优选小于300nM的IC50值。
在下表中，给出本发明化合物的活性(表示为IC50(μM))，其中IC50值如上文描述的ACC2实验中确定。术语“实施例”是指根据以下实验章节的实施例编号。
鉴于本发明的通式(I)化合物及其相应盐抑制乙酰辅酶A羧化酶的能力，其在理论上适于治疗(包括预防性治疗)可受抑制乙酰辅酶A羧化酶(尤其ACC2)活性影响或由其介导的所有那些疾病或病症。
因此，本发明涉及作为药物的通式(I)化合物。
此外，本发明涉及通式(I)化合物在患者(优选人)中治疗和/或预防通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(尤其ACC2)介导的疾病或病症的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗(包括预防)通过抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：向需要此治疗的患者(优选人)给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
通过乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂介导的疾病及病症包括代谢和/或心血管和/或神经变性疾病或病症。
根据一方面，本发明化合物尤其适于治疗糖尿病，尤其II型糖尿病、I型糖尿病，及糖尿病相关疾病，例如高血糖症、代谢综合征、葡萄糖耐量降低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、血脂异常、高血压、高胰岛素血症及胰岛素抵抗综合征、肝胰岛素抵抗，包括并发症，例如大血管及微血管病症，包括栓塞、过度凝血及栓塞前状态(动脉及静脉)、高血压、冠状动脉疾病及心力衰竭、腹围增加、过度凝血、高尿酸血症、微量白蛋白血症(microalbuminemia)。
根据另一方面，本发明化合物尤其适于治疗超重；肥胖症，包括内脏(腹部)肥胖症；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；及肥胖症相关病症，例如重量增加或重量维持。
肥胖症及超重通常由身体质量指数(BMI)定义，该指数与总身体脂肪相关且评估相对疾病风险。BMI通过重量(以千克计)除以身高(以米计)的平方来计算(kg/m2)。超重通常规定为BMI为25-29.9kg/m2，且肥胖症通常规定为BMI为30kg/m2或30kg/m2以上。
根据另一方面，本发明化合物尤其适于治疗(包括预防或延迟)糖尿病或糖尿病相关病症的进展或发作，这些糖尿病或糖尿病相关病症包括I型(胰岛素依赖性糖尿病，还称为“IDDM”)及II型(非胰岛素依赖性糖尿病，还称为“NIDDM”)糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高血糖症、胰脏β细胞退化及糖尿病并发症(例如大血管及微血管病症、动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、肾病变、高血压、神经病及视网膜病变)。
此外，本发明化合物一般适于治疗血脂异常且更具体地血液及组织中脂质浓度升高、LDL、HDL及VLDL调控异常，尤其高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度、低HDL胆固醇浓度、低apoA脂蛋白浓度、高LDL胆固醇浓度、高apoB脂蛋白浓度，包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病症、糖尿病、代谢综合征、肥胖症、胰岛素抵抗和/或心血管病症。
ACC抑制可对食物摄取产生中枢性刺激效应。因此，本发明化合物可适于治疗饮食障碍，例如神经性厌食症。
此外，本发明化合物可在患有帕金森病、阿尔茨海默病、低氧症、缺血、肌萎缩性侧索硬化或神经胶质瘤的患者中提供神经保护作用且可改良阿尔茨海默病患者的认知得分。
通过乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂介导的其他疾病及病症包括(但不限于)：
A.脂肪酸代谢病症及葡萄糖利用病症；涉及胰岛素抵抗的病症；
B.肝病症及与其相关病症，包括：脂肪肝、肝脂肪变性、非酒精性肝炎、非酒精性脂肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱发的肝炎、铁储存疾病、肝纤维化、肝硬化、肝癌、病毒性肝炎；
C.皮肤障碍及病症及与多不饱和脂肪酸相关的障碍及病症，例如：
-湿疹、痤疮、皮脂腺疾病、牛皮癣、瘢痕瘤瘢痕形成或预防、与粘膜脂肪酸成分相关的其他疾病；
D.原发性高甘油三酯血症或在家族性组织细胞网状细胞增多症(familialhistiocytic reticulosis)后继发的高甘油三酯血症、脂蛋白脂肪酶不足、高脂蛋白血症、脂蛋白元不足(例如apoCll或apoE不足)；
E.与新生性细胞增殖相关的疾病或病症，例如良性或恶性肿瘤、癌症、瘤形成、转移、癌发生；
F.与神经、精神或免疫病症或障碍相关的疾病或病症；
G.可例如涉及炎症反应、细胞分化和/或其他ACC介导的方面的其他疾病或病症为：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风、缺血性中风及短暂性缺血发作(TIA)，
-外周闭塞性疾病(peripheral occlusive disease)，
-血管再狭窄或再闭塞，
-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎及溃疡性结肠炎，
-胰脏炎，
-窦炎，
-视网膜病变、缺血性视网膜病变，
-脂肪细胞肿瘤，
-脂瘤样癌(lipomatous carcinoma)，例如脂肉瘤，
-实体肿瘤及新生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌及胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌及泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌、乳腺癌(尤其伴有BRCA1突变的乳腺癌)等，
-ACC上调的肿瘤，
-急性及慢性脊髓增生病症及淋巴瘤、血管生成
-神经变性病症，包括阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、癫痫，
-红斑鳞屑性皮肤病(erythemato-squamous dermatoses)，例如牛皮癣，
-寻常痤疮，
-由PPAR调节的其他皮肤障碍及皮肤学病症，
-湿疹及神经性皮炎，
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎(photodermatitis)，
-角膜炎及角化症，例如脂溢性角化症、老年角化症、光化性角化症、光诱发的角化症或毛囊角化症(keratosis follicularis)，
-瘢痕瘤及瘢痕瘤预防，
-细菌感染，
-真菌感染，
-疣，包括湿疣(condylomata)或尖锐湿疣(condylomata acuminata)
-病毒感染，例如人乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、西尼罗河病毒(West Nile virus，WNV)或登革病毒(Dengue virus)、人免疫缺陷病毒(HIV)、痘病毒(poxvirus)及痘疮病毒(Vaccinia virus，VV)、HCMV、甲型流感病毒(influenzaA)、人乳头状瘤病毒(human papillomaviral，HPV)、性病乳头状瘤(venereal papillomata)、病毒疣(例如传染性软疣(molluscum contagiosum))、粘膜白斑病(leukoplakia)，
-丘疹性皮肤病，例如扁平苔癣(lichen planus)，
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤，
-局部化良性表皮肿瘤，例如角皮病、表皮痣，
-冻疮；
-高血压，
-多囊性卵巢综合征(PCOS)，
-哮喘，
-囊肿性纤维化，
-骨关节炎，
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性病症，例如类风湿性关节炎，
-血管炎，
-消耗病(wasting)(恶病质(cachexia))，
-痛风，
-缺血/再灌注综合征，
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
-病毒性疾病及感染
-脂质营养不良及脂质营养不良性病症，还用于治疗药物不良反应；
-肌病(myophathy)及脂质肌病(例如肉碱棕榈基转移酶(carnitinepalmitoyltransferase)I或II不足)；
H.肌肉形成及瘦体质或肌肉质形成。
每天可给药的通式(I)化合物的剂量范围通常为每千克患者体重0.001至10mg，例如0.01至8mg。各剂量单位方便地含有0.1至1000mg，例如0.5至500mg。
实际治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素，这些因素例如患者年龄及体重、给药途径及疾病的严重性。在任何情况下，组合均将基于患者的独特病症以各剂量且以允许递送治疗有效量的方式给药。
药物组合物
适合给药式(I)化合物的制剂将对本领域技术人员显而易见且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭(troche)、溶液、糖浆、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及粉剂等。药学活性化合物的含量有利地在整个组合物的0.1至90wt%，例如1至70wt%的范围内。
合适的片剂可例如通过混合一种或多种式(I)化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、界面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)获得。片剂还可由数层组成。
组合疗法
本发明化合物可另外与一种或多种(优选一种)其他治疗剂组合。根据一个实施方式，其他治疗剂选自用于治疗与代谢疾病或病症相关的疾病或病症，例如糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高脂质血症的治疗剂。
因此，本发明化合物可与一种或多种选自以下的其他治疗剂组合：减肥药(包括食欲抑制剂)、降低血糖的药物、抗糖尿病药物、治疗血脂异常的药物(例如降低脂质的药物)、抗高血压药物、抗动脉粥样硬化药物、抗炎活性成分、治疗恶性肿瘤的药物、抗血栓药物、治疗心力衰竭的药物及治疗由糖尿病引起或与糖尿病相关的并发症的药物。
合适的减肥药包括11β-羟基类固醇脱氢酶-1(1型11β-HSD)抑制剂、硬脂酰基辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药物、β3肾上腺素能激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素(melanocyte-stimulating hormone)类似物、5HT2c激动剂、黑色素(melanin)浓集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素激动剂、加兰肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、减食欲药物、神经肽-Y拮抗剂(例如NPY Y5拮抗剂)、PYY3-36(包括其类似物)、拟甲状腺素药物(thyromimetic agent)、去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)或其类似物、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、食欲素(orexin)拮抗剂、高血糖素样肽-1激动剂、睫状神经营养因子、人豚鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、胃饥饿素(ghrelin)拮抗剂、GOAT(胃饥饿素O-酰基转移酶)抑制剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如消化道选择性MTP抑制剂)、阿片样物质拮抗剂、食欲素拮抗剂等等。
用于本发明的组合方面中的优选减肥药包括消化道选择性MTP抑制剂CCKa激动剂、5HT2c激动剂、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽
特索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、利拉鲁肽、溴隐亭、奥利司他、艾塞那肽
及AOD-9604(CAS编号221231-10-3)。
合适的抗糖尿病药物包括钠-葡萄糖共转运体(SGLT)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(1型11β-HSD)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲)、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q及萨保菌素(salbostatin))、PPARγ激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮、罗格列酮及曲格列酮)、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-201929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、双胍(例如二甲双胍)、GLP-1衍生物、升糖素样肽1(GLP-1)激动剂(例如ByettaTM、exendin-3及exendin-4)、GLP-1受体及升糖素受体共激动剂、升糖素受体拮抗剂、GIP受体拮抗剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine)、西替欧醛(hyrtiosal)提取物)、SIRT-1活化剂(例如白藜芦醇)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、阿格列汀、利格列汀及萨格列汀)、胰岛素促泌素、GPR119激动剂、GPR40激动剂、TGR5激动剂、MNK2抑制剂、GOAT(胃饥饿素O-酰基转移酶)抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、胰岛素、胰岛素衍生物、速效胰岛素、可吸入胰岛素、口服胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂及葡萄糖激酶活化剂。
优选抗糖尿病药物为二甲双胍、升糖素样肽1(GLP-1)激动剂(例如ByettaTM)、GLP-1受体及升糖素受体共激动剂、钠-葡萄糖共转运体(SGLT)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(1型11β-HSD)抑制剂及DPP-IV抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、阿格列汀、利格列汀及萨格列汀)。
优选地，本发明化合物和/或包含本发明化合物任选地一种或多种其他治疗剂的药物组合物伴随运动和/或节食给药。
因此，在另一方面中，本发明涉及本发明化合物与一种或多种上下文描述的其他治疗剂的组合在用于治疗或预防可受抑制乙酰辅酶A羧化酶(尤其ACC2)影响或由其介导的疾病或病症(尤其如上下文描述的疾病或病症)中的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种在患者中治疗(包括预防)通过抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：向需要此治疗的患者(优选人)给药治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的一种或多种在上下文中描述的其他治疗剂的组合。
本发明化合物与其他治疗剂的组合可同时或错时(staggered)使用。
本发明化合物及一种或多种其他治疗剂可一起存在于一种制剂(例如片剂或胶囊)中，或各别存在于两种相同或不同制剂中，例如所谓的试剂盒形式。
因此，在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物及一种或多种上下文描述的其他治疗剂，以及任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
本发明的其他方面包括本发明化合物或其盐作为对抗和/或预防真菌感染，或控制对农作物有害的其他有害物(例如杂草、昆虫或螨)的农作物保护剂的用途。本发明的另一方面涉及本发明化合物或其盐控制和/或预防植物病原性微生物(例如植物病原性真菌)的用途。因此，本发明的一方面为用作杀真菌剂、杀昆虫剂、杀螨剂和/或除草剂的式(I)化合物或其盐。本发明的另一方面涉及包含本发明化合物以及一种或多种合适的载体的农用组合物。本发明的另一方面涉及包含本发明化合物与至少一种其他杀真菌剂和/或系统性获得抗性(systemically acquired resistance)诱导剂以及一种或多种适合载体的组合的农用组合物。
实施例
下述实施例旨在说明而非限制本发明。术语“环境温度”及“室温”可互换使用且表示约20℃的温度。
说明：
通常，已获得所制备化合物的1H-NMR和/或质谱。Rf值使用Merck硅胶60F254板和254nm的紫外光测定。
实验部分
在上下文中使用以下缩写：
分析方法
HPLC
方法A
分析柱：XBridge C18(Waters)2.5μm；3.0×30mm；柱温：40℃；流速：1.3mL/分钟。
方法B
分析柱：Sunfire C18(Waters)3.5μm；4.6×50mm；柱温：60℃；流速：2mL/分钟；检测210-500nm。
方法C
分析柱：X-terra MS C18(Waters)2.5μm；4.6×30mm；柱温：室温；流速：1.0mL/分钟；检测210-420nm。
方法D
分析柱：Zorbax StableBond C18(Agilent)1.8μm；3.0×30mm；柱温：40℃；流速：1.3mL/分钟。
方法E
分析柱：Sunfire C18(Waters)3.5μm；4.6×50mm；柱温：60℃；流速：1.5mL/分钟；检测210-500nm。
方法F
分析柱：XBridge C18(Waters)2.5μm；3.0×30mm；柱温：60℃；流速：1.3mL/分钟。
方法G
方法H
方法I
分析柱：Sunfire C18(Waters)3.5μm；4.6×50mm；柱温：40℃；流速：1.5mL/分钟。
方法J
分析柱：Eclipse-XDB-C18(Agilent)，5.0μm；4.6×150mm；柱温：室温；流速：1.0mL/分钟。
方法K
分析柱：XBridge-C8(Waters)，5.0μm；4.6×150mm；柱温：室温；流速：1.0mL/分钟。
方法L
方法M
方法N
方法O
方法P
方法Q
方法R
方法S
方法T
方法U
方法V
方法W
方法X
方法Y
方法Z
方法AA
方法AB
方法AC
方法AD
方法AE
分析柱：XBridge C18(Waters)2.5μm；3.0×30mm；柱温：40℃；流速：1.3mL/分钟。
方法AF
分析柱：XBridge C18(Waters)3.5μm；4.6×50mm；柱温：室温。
起始化合物的制备
实施例I
实施例I.1
(S)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺
添加23.6mL(250mmol)乙酸酐至含50.0g(250mmol)(S)-1-(4-溴苯基)-乙胺的200mL二氯甲烷中，同时保持反应温度在30℃以下。在室温持续搅拌12小时。此后，添加饱和NaHCO3溶液。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥且通过蒸发移除溶剂。
C10H12BrNO(M=242.1g/mol),ESI-MS：240/242[M+H]+
Rt(HPLC)：1.03分钟(方法L)
以下化合物类似于实施例I.1制备：
实施例I.2
N-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺
起始物：2-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙胺(J.Org.Chem.1985,50,133)。
C11H14BrNO(M=256.1g/mol),ESI-MS:256[M+H]+
Rt(HPLC)：2.60分钟(方法C)
实施例I.3
(S)-环丙烷甲酸[1-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺
C12H14BrNO(M=268.2g/mol),ESI-MS:268[M+H]+
Rt(HPLC)：2.76分钟(方法C)
实施例I.4
(S)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-丙酰胺
C11H14BrNO(M=256.1g/mol),EI-MS:256[M]+
Rt(HPLC)：1.05分钟(方法G)
实施例I.5
N-[1-(4-溴-苯基)-丙基]-乙酰胺
C11H14BrNO(M=256.1g/mol),ESI-MS:256[M+H]+
Rt(HPLC)：1.08分钟(方法G)
实施例I.6
(R)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺
起始物：(R)-1-(4-溴苯基)-乙胺
C10H12BrNO(M=242.1g/mol),ESI-MS:242[M+H]+
Rt(HPLC)：1.63分钟(方法A)
实施例I.7
N-[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酰胺
C11H12BrNO(M=254.1g/mol),ESI-MS:255[M+H]+
Rt(HPLC)：1.58分钟(方法A)
实施例II
实施例II.1
(S)-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
在0℃添加17.2g(105mmol)CDT至20.0g(100mmol)(S)1-(4-溴苯基)-乙胺及17.6mL(125mmol)TEA于300mL二氯甲烷中的混合物中。在5℃持续搅拌15分钟。此后，用真空移除溶剂且溶解于50mL甲醇中。添加33.4mL(180mmol)甲醇钠的甲醇溶液(30%)且在室温持续搅拌48小时。此后，用真空移除溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中且用饱和KHSO4溶液(2×)及水洗涤。有机层用硫酸镁干燥且通过蒸发移除溶剂。
C10H12BrNO2(M=258.1g/mol),ESI-MS:258[M+H]+
Rt(HPLC)：2.60分钟(方法A)
以下化合物类似于实施例II.1制备：
实施例II.2
(S)3-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-1,1-二甲基-脲
起始物：二甲胺
C11H15BrN2O(M=271.2g/mol),ESI-MS:271[M+H]+
Rt(HPLC)：1.68分钟(方法A)
实施例III
实施例III.1
(S)-N-[1-(4-碘-苯基)-乙基]-乙酰胺
添加9.01g(47.3mmol)碘化亚铜(I)至114.6g(473.3mmol)(S)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺(I.1)、283.8g(1.893mmol)碘化钠及10.43g(118.3mmol)N,N'-二甲基乙二胺于1.3L1,4-二
烷中的混合物中。在120℃搅拌混合物60小时。此后，蒸发溶剂，残余物悬浮于2L二氯甲烷中且倾至冰(1kg)、氨(1L)及水(2L)的混合物中。分离有机层，水层用二氯甲烷(2×)洗涤且合并的有机层用水(2×)洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂且残余物用乙醚洗涤。
C10H12INO(M=289.1g/mol),ESI-MS:290[M+H]+
Rf(TLC)：0.57(硅胶，二氯甲烷:甲醇9:1)
以下化合物类似于实施例III.1制备：
实施例III.2
N-[2-(4-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺
C11H14INO(M=303.1g/mol),ESI-MS:304[M+H]+
Rt(HPLC)：2.85分钟(方法C)
实施例IV
实施例IV.1
(S)-N-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺
在惰性气体氛围下，添加181mg(0.248mmol)PdCl2(dppf)×CH2Cl2至30.0g(124mmol)(S)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺(I.1)、139mL(279mmol)2N碳酸钠溶液及16.8g(136mmol)吡啶-4-硼酸于300mL1,4-二
烷及100mL甲醇中的混合物中。在回流下搅拌混合物5天。此后，残余物倾至水(3L)中且用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机层用水洗涤且用硫酸镁干燥。蒸发溶剂且残余物用丙酮及叔丁基甲基醚研磨。
C15H16N2O(M=240.3g/mol),ESI-MS:241[M+H]+
Rt(HPLC)：1.44分钟(方法A)
以下化合物类似于实施例IV.1制备：
实施例IV.2
(S)-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
C15H16N2O2(M=256.3g/mol),ESI-MS:257[M+H]+
Rt(HPLC)：1.60分钟(方法A)
实施例IV.3
(S)-1,1-二甲基-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-脲
C16H19N3O(M=269.3g/mol),ESI-MS:270[M+H]+
Rt(HPLC)：1.49分钟(方法A)
实施例IV.4
(S)-环丙烷甲酸[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-酰胺
C17H18N2O(M=266.3g/mol),ESI-MS:267[M+H]+
Rt(HPLC)：1.56分钟(方法A)
实施例IV.5
(S)-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
起始物：(S)-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
C18H22N2O2(M=298.4g/mol),ESI-MS:299[M+H]+
Rt(HPLC)：1.92分钟(方法A)
实施例IV.6
(S)-N-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-丙酰胺
C16H18N2O(M=254.3g/mol),ESI-MS:255[M+H]+
Rt(HPLC)：0.94分钟(方法G)
实施例IV.7
N-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙基]-乙酰胺
C16H18N2O(M=254.3g/mol),ESI-MS:255[M+H]+
Rt(HPLC)：0.84分钟(方法G)
实施例IV.9
(R)-N-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺
C15H16N2O(M=240.3g/mol),ESI-MS:241[M+H]+
Rt(HPLC)：1.40分钟(方法A)
实施例IV.10
N-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-环丙基]-乙酰胺
C16H16N2O(M=252.3g/mol),ESI-MS:253[M+H]+
Rt(HPLC)：1.41分钟(方法A)
实施例V
实施例V.1
(S)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺
添加195mL1N HCl至含21.9g(91.1mmol)(S)-N-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(IV.1)的500mL乙醇中。在室温使用2.00g氧化铂(IV)将混合物氢化(3巴(bar))6.5小时。此后，滤出催化剂且蒸发溶剂。将残余物溶解于水中，用1N NaOH中和且用乙酸乙酯/甲醇萃取。有机层用硫酸镁干燥且蒸发溶剂。水层用氯化钠饱和且用THF萃取。有机层用饱和NaCl溶液洗涤且蒸发溶剂。合并的残余物通过柱色谱(硅胶；洗脱剂A：THF，洗脱剂B：THF/甲醇/氨2:1:0.1)纯化，得到所需产物。
C15H22N2O(M=246.3g/mol),ESI-MS:247[M+H]+
Rt(HPLC)：1.42分钟(方法A)
以下化合物类似于实施例V.1制备：
实施例V.2
(S)-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
C15H22N2O2(M=262.3g/mol),ESI-MS:263[M+H]+
Rt(HPLC)：1.60分钟(方法A)
实施例V.3
(S)-1,1-二甲基-3-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-脲
C16H25N3O(M=275.4g/mol),ESI-MS:276[M+H]+
Rt(HPLC)：1.48分钟(方法A)
实施例V.4
(S)-环丙烷甲酸[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-酰胺
C17H24N2O(M=272.4g/mol),ESI-MS:273[M+H]+
Rt(HPLC)：1.12分钟(方法A)
实施例V.5
(S)-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
C18H28N2O2(M=304.4g/mol),ESI-MS:305[M+H]+
Rt(HPLC)：1.12分钟(方法A)
实施例V.6
(R)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺
C15H22N2O(M=246.3g/mol),ESI-MS:247[M+H]+
Rt(HPLC)：1.10分钟(方法A)
实施例V.7
N-(1-(4-(哌啶-4-基)苯基)环丙基)乙酰胺
C16H22N2O(M=258.4g/mol),ESI-MS:259[M+H]+
Rt(HPLC)：1.40分钟(方法A)
实施例VI
实施例VI.1
4-[4-(2-乙酰基氨基-丙基)-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在惰性气体氛围下，添加303mg(1.00mmol)N-[2-(4-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺(III.2)至309mg(1.00mmol)4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯、49mg(0.060mmol)PdCl2(dppf)×CH2Cl2及415mg(3.00mol)K2CO3于5mL DMF中的混合物中。在室温搅拌混合物48小时。此后，蒸发溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。在用硫酸钠干燥之后，用真空移除溶剂且残余物通过柱色谱(硅胶；乙酸乙酯)纯化，得到所需产物。
C21H30N2O3(M=358.5g/mol),ESI-MS:376[M+NH4]+
Rf(TLC)：0.20(硅胶，DCM/乙酸乙酯1∶1)
实施例VII
实施例VII.1
4-[4-(2-乙酰基氨基-丙基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温使用250mg钯/炭(10%)将2.20g(6.14mmol)4-[4-(2-乙酰基氨基-丙基)-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(VI.1)于100mL甲醇中氢化(50psi)7.0小时。此后，滤出催化剂且蒸发溶剂，得到所需产物。
C21H32N2O3(M=360.5g/mol),ESI-MS:361[M+H]+
Rf(TLC)：0.40(硅胶，DCM/甲醇9:1)
实施例VIII
实施例VIII.1
N-[1-甲基-2-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺
向含2.10g(5.83mmol)4-[4-(2-乙酰基氨基-丙基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VII.1)的50mL二氯甲烷中添加4.4mL(58.3mmol)三氟乙酸。在室温搅拌混合物3小时。此后，蒸发溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中且用饱和NaHCO3溶液洗涤。在用硫酸钠干燥之后，用真空移除溶剂且残余物自乙醚中重结晶。
C16H24N2O(M=260.4g/mol),ESI-MS:261[M+H]+
Rf(TLC)：0.20(硅胶，DCM/甲醇/NH4OH5:1:0.02)
实施例IX
实施例IX.1
5-(4-碘-吡啶-2-基氧基)-嘧啶
向含259mg(26.9mmol)嘧啶-5-醇(J.Chem.Soc.1956,2033)的200mLDMF中添加108mg(26.9mmol)氢化钠(于矿物油中的60%分散液)。在室温搅拌混合物20分钟。此后，添加500mg(22.4mmol)2-氟-4-碘吡啶且在80℃搅拌混合物12小时。随后，将混合物倾至水中且用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤。在用硫酸钠干燥之后，用真空移除溶剂且残余物通过柱色谱(硅胶；庚烷/乙酸乙酯，梯度0-60%)纯化，得到所需产物。
C9H6IN3O(M=299.1g/mol),ESI-MS:300[M+H]+
以下化合物类似于实施例IX.1制备：
实施例IX.2
4-碘-2-苯氧基-吡啶
C11H8INO(M=297.1g/mol),ESI-MS:298[M+H]+
实施例IX.3
5-溴-2-环丙基甲氧基-嘧啶
起始物：5-溴-2-氯-嘧啶/环丙基甲醇
C8H9BrN2O(M=229.1g/mol),ESI-MS:229[M+H]+
Rt(HPLC)：0.98分钟(方法H)
实施例IX.4
5-溴-2-乙氧基-4-甲氧基-嘧啶
起始物：5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶/乙醇
C7H9BrN2O2(M=233.1g/mol),EI-MS:232[M]+
Rt(HPLC)：0.97分钟(方法F)
实施例IX.5
5-溴-2-环丙基甲氧基-4-甲氧基-嘧啶
起始物：5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶/环丙基甲醇
C9H11BrN2O2(M=259.1g/mol),EI-MS:258[M]+
Rt(HPLC)：1.09分钟(方法F)
实施例IX.6
5-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-嘧啶
起始物：2,5-二溴-吡啶/5-羟基嘧啶
使用碳酸铯作为碱和DMA作为溶剂
C9H6BrN3O(M=252.1g/mol),EI-MS:252[M]+
Rt(HPLC)：1.16分钟(方法M)
实施例IX.7
4-溴-2-苯氧基-吡啶
起始物：4-溴-2-氟-吡啶/苯酚
C11H8BrNO(M=250.1g/mol),ESI-MS:250[M+H]+
Rt(HPLC)：1.12分钟(方法G)
实施例X
实施例X.1
4-碘-1-丙基-1H-吡啶-2-酮
向2.0g(9.05mmol)4-碘-1H-吡啶-2-酮及3.13g(22.6mmol)碳酸钾于10mL DMF中的混合物中添加1.05mL(10.9mmol)1-碘丙烷。在室温搅拌混合物2小时。随后，将混合物倾至水中且用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤。在用硫酸钠干燥之后，用真空移除溶剂且残余物通过HPLC(柱：Agilent Stablebond C18，7μM；洗脱剂A：水+0.15%HCOOH，洗脱剂B：MeOH)纯化，得到所需产物。
C8H10INO(M=263.1g/mol),ESI-MS:264[M+H]+
Rt(HPLC)：1.51分钟(方法A)
以下化合物类似于实施例X.1制备：
实施例X.2
1-溴-2-甲氧基-4-丙氧基-苯
起始物：4-溴-3-甲氧基-苯酚/1-溴丙烷
C10H13BrO2(M=245.1g/mol),ESI-MS:245[M+H]+
Rt(HPLC)：2.12分钟(方法A)
实施例X.3
1-溴-2-甲基-4-丙氧基-苯
起始物：4-溴-3-甲基-苯酚/1-溴丙烷
C10H13BrO(M=229.1g/mol)
Rt(HPLC)：2.31分钟(方法A)
Rf(TLC)：0.79(硅胶，环己烷/乙酸乙酯9:1)
实施例X.4
1-溴-2-氯-4-丙氧基-苯
起始物：4-溴-3-氯-苯酚/1-溴丙烷
C9H10BrClO(M=249.5g/mol)
Rt(HPLC)：2.37分钟(方法A)
Rf(TLC)：0.78(硅胶，环己烷/乙酸乙酯9:1)
实施例X.5
1-溴-4-环丙基甲氧基-2-甲氧基-苯
起始物：4-溴-3-甲氧基-苯酚/氯甲基环丙烷
C11H13BrO2(M=257.1g/mol),ESI-MS:257[M+H]+
Rt(HPLC)：2.11分钟(方法A)
实施例X.6
1-溴-4-环丁氧基-2-甲氧基-苯
起始物：4-溴-3-甲氧基-苯酚/环丁基溴
C11H13BrO2(M=257.1g/mol)
ESI-MS:257[M+H]+
Rt(HPLC)：2.18分钟(方法A)
实施例X.7
1-溴-4-乙氧基-2-甲氧基-苯
起始物：4-溴-3-甲氧基-苯酚/溴乙烷
C9H11BrO2(M=231.1g/mol)
ESI-MS:231[M+H]+
Rt(HPLC)：2.00分钟(方法A)
实施例X.8
1-溴-4-仲丁基氧基-2-甲氧基-苯
起始物：4-溴-3-甲氧基-苯酚/2-溴丁烷
C11H15BrO2(M=259.1g/mol)
ESI-MS:259[M+H]+
Rt(HPLC)：2.21分钟(方法A)
实施例X.9
2-溴-5-异丙氧基-苯甲腈
起始物：2-溴-5-羟基-苯甲腈/2-溴丙烷
C10H10BrNO(M=240.1g/mol)
EI-MS:239[M]+
Rt(HPLC)：1.98分钟(方法A)
实施例X.10
2-溴-5-环丁氧基-苯甲腈
起始物：2-溴-5-羟基-苯甲腈/环丁基溴
C11H10BrNO(M=252.1g/mol)
EI-MS:251[M]+
Rt(HPLC)：2.07分钟(方法A)
实施例X.11
2-溴-5-丙氧基-苯甲腈
起始物：2-溴-5-羟基-苯甲腈/1-溴丙烷
C10H10BrNO(M=240.1g/mol)
ESI-MS:257[M+NH4]+
Rt(HPLC)：2.27分钟(方法A)
实施例X.12
2-溴-5-环丙基甲氧基-苯甲腈
起始物：2-溴-5-羟基-苯甲腈/氯甲基环丙烷
C11H10BrNO(M=252.1g/mol)
ESI-MS:252[M+H]+
Rt(HPLC)：2.00分钟(方法A)
实施例X.13
2-溴-5-乙氧基-苯甲腈
起始物：2-溴-5-羟基-苯甲腈/溴乙烷
C9H8BrNO(M=226.1g/mol)
ESI-MS:226[M+H]+
Rt(HPLC)：1.82分钟(方法A)
实施例X.14
5-丁氧基-2-氟-苯甲腈
起始物：2-氟-5-羟基-苯甲腈/1-溴丁烷
C11H12FNO(M=193.2g/mol)
Rt(HPLC)：2.02分钟(方法A)
Rf(TLC)：0.64(二氧化硅；环己烷/乙酸乙酯8:2)
实施例X.15
1-溴-2-氟-4-丙氧基-苯
起始物：4-溴-3-氟-苯酚/1-溴丙烷
C9H10BrFO(M=233.1g/mol)
EI-MS:232[M]+
Rt(HPLC)：2.12分钟(方法F)
实施例X.16
5-仲丁氧基-2-氟-苯甲腈
起始物：2-氟-5-羟基-苯甲腈/2-溴丁烷
C11H12FNO(M=193.2g/mol)
Rt(HPLC)：1.86分钟(方法F)
Rf(TLC)：0.60(二氧化硅；环己烷/乙酸乙酯8:2)
实施例X.17
1-溴-2-氟-4-异丙氧基-苯
起始物：4-溴-3-氟-苯酚/2-溴丙烷
C9H10BrFO(M=233.1g/mol)
Rt(HPLC)：2.25分钟(方法F)
Rf(TLC)：0.27(二氧化硅；环己烷)
实施例X.18
1-溴-4-环丙基甲氧基-2-氟-苯
起始物：4-溴-3-氟-苯酚/氯甲基环丙烷
C10H10BrFO(M=245.1g/mol)
EI-MS:244[M]+
Rt(HPLC)：2.08分钟(方法F)
实施例X.19
1-溴-4-乙氧基-2-氟-苯
起始物：4-溴-3-氟-苯酚/乙基溴
C8H8BrFO(M=219.1g/mol)
Rf(TLC)：0.57(硅胶，CyH)
Rt(HPLC)：2.16分钟(方法F)
实施例X.20
1-溴-3-环丁氧基-苯
起始物：3-溴-苯酚/氯-环丁烷
C10H11BrO(M=227.1g/mol)
Rf(TLC)：0.58(硅胶，CyH)
Rt(HPLC)：1.40分钟(方法L)
实施例X.21
1-溴-2-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
起始物：4-溴-3-氟-苯酚/1-溴-3-甲氧基丙烷
C10H12BrFO2(M=263.1g/mol)，
Rf(TLC)：0.49(硅胶，CyH/EtOAc9/1)
Rt(HPLC)：0.72分钟(方法H)
实施例X.22
2-氯-5-乙氧基-3-氟-吡啶
起始物：2-氯-3-氟-5-羟基-吡啶/乙基溴
C7H7ClFNO(M=175.6g/mol),ESI-MS:176[M+H]+
Rt(HPLC)：1.07分钟(方法L)
实施例X.23
1-溴-4-(2-环丙基-乙氧基)-2-氟-苯
起始物：4-溴-3-氟-苯酚/(2-碘-乙基)-环丙烷
C11H12BrFO(M=259.1g/mol)，
Rf(TLC)：0.71(硅胶，CyH/EtOAc9/1)Rt(HPLC)：1.43分钟(方法L)
实施例X.24
2-氯-5-环丙基甲氧基-3-氟-吡啶
起始物：2-氯-3-氟-5-羟基-吡啶/(溴甲基)环丙烷
C9H9ClFNO(M=201.6g/mol),ESI-MS:202[M+H]+
Rt(HPLC)：1.20分钟(方法L)
实施例X.25
2-氯-3-氟-5-丙氧基-吡啶
起始物：2-氯-3-氟-5-羟基-吡啶/1-溴丙烷
C8H9ClFNO(M=189.6g/mol),ESI-MS:190[M+H]+
Rt(HPLC)：1.19分钟(方法L)
实施例X.26
2-氯-5-丙氧基-嘧啶
起始物：2-氯-5-羟基-嘧啶/1-溴丙烷
C7H9ClN2O(M=172.6g/mol),ESI-MS:173[M+H]+
Rt(HPLC)：1.53分钟(方法A)
实施例X.27
1-溴-4-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-苯
起始物：4-溴-3-苯酚/2-溴甲基-1,1-二氟-环丙烷
C10H9BrF2O(M=263.1g/mol),EI-MS:262[M]+
Rt(HPLC)：1.15分钟(方法G)
实施例X.28
1-溴-4-(2-环丙基-乙氧基)-苯
起始物：4-溴-苯酚/(2-碘-乙基)-环丙烷
C11H13BrO(M=241.1g/mol),EI-MS:240[M]+
Rt(HPLC)：1.30分钟(方法G)
实施例X.29
2-氯-5-环丙基甲氧基-嘧啶
起始物：2-氯-5-羟基-嘧啶/(溴甲基)环丙烷
C8H9ClN2O(M=184.6g/mol),ESI-MS:185[M+H]+
Rt(HPLC)：1.23分钟(方法N)
实施例X.30
2-氯-5-(2,2-二氟环丙基甲氧基)-嘧啶
起始物：2-氯-5-羟基-嘧啶/2-溴甲基-1,1-二氟-环丙烷
C8H7ClF2N2O(M=220.6g/mol),ESI-MS:221[M+H]+
Rt(HPLC)：1.21分钟(方法N)
实施例X.31
1-溴-4-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-2-氟-苯
起始物：4-溴-3-氟-苯酚/2-溴甲基-1,1-二氟-环丙烷
C10H8BrF3O(M=281.1g/mol),EI-MS:282[M+H]+
Rt(HPLC)：1.31分钟(方法L)
实施例X.32
4-溴-2-乙氧基-5-氟-吡啶
起始物：4-溴-5-氟-吡啶-2-醇/碘乙烷
使用二氯甲烷中的碳酸银作为碱
C7H7BrFNO(M=220.0g/mol),EI-MS:220[M+H]+
Rt(HPLC)：1.27分钟(方法M)
实施例XI
实施例XI.1
N-(2-氯-嘧啶-5-基)-乙酰胺
在0℃添加78μL(0.83mmol)乙酸酐至含100mg(0.77mmol)2-氯-嘧啶-5-基胺的20mL二氯甲烷中。随后，添加115μLTEA且在室温持续搅拌12小时。此后，通过蒸发移除溶剂且残余物用水洗涤。
C6H6ClN3O(M=171.6g/mol)
ESI-MS:172[M+H]+
Rt(HPLC)：0.86分钟(方法A)
实施例XII
实施例XII.1
(S)-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
添加6.21g(19.1mmol)碳酸铯至5.80mg(19.1mmol)(S)-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(V.5)、4.21g(21.0mmol)1-溴-4-乙氧基-苯、454mg(0.953mmol)X-Phos及214mg(0.953mmol)乙酸钯(II)于50mL甲苯/10mL叔丁醇中的混合物中。在120℃在惰性气体氛围下搅拌混合物3小时。此后，将混合物倾至水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤且用硫酸镁干燥。用真空移除溶剂且残余物自乙腈中重结晶。
C26H36N2O3(M=424.6g/mol)
ESI-MS:425[M+H]+
Rt(HPLC)：2.10分钟(方法A)
实施例XIII
实施例XIII.1
(S)-1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙胺二盐酸盐
添加11.3mL(14.1mmol)1.25N HCl的甲醇溶液至含900mg(2.12mmol)(S)-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(XII.1)的25mL二氯甲烷中。在室温搅拌混合物14小时且在50℃搅拌1小时。此后，用真空移除溶剂，得到所需产物。
C21H28N2O2HCl(M=397.4g/mol)
ESI-MS:325[M+H]+
Rt(HPLC)：1.11分钟(方法D)
通过添加NaOH(10%水溶液)且即刻用二氯甲烷萃取来合成相应的游离碱。有机层用水(2×)洗涤，用硫酸镁干燥且蒸发溶剂，得到所需产物。
实施例XIV
实施例XIV.1
(S)-N-(1-{4-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
添加0.34mL(2.43mmol)TEA至181mg(1.22mmol)4,6-二氯嘧啶及300mg(1.22mmol)(S)-N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)于3mL THF中的混合物中。在80℃搅拌混合物5分钟且在室温搅拌2小时。此后，添加水且混合物用二氯甲烷(2×)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥。蒸发溶剂且残余物通过柱色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇，梯度98:2-95:5)纯化，得到所需产物。
C19H23ClN4O(M=358.9g/mol)
ESI-MS:359[M+H]+
Rt(HPLC)：2.00分钟(方法B)
以下化合物类似于实施例XIV.1制备。
实施例XIV.2
N-(2-{4-[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-1-甲基-乙基)-乙酰胺
起始物：VIII.1/2,4-二氯嘧啶
(使用K2CO3作为碱和丙酮作为溶剂)
C20H25ClN4O(M=372.9g/mol)
ESI-MS:373[M+H]+
实施例XIV.3
(S)-N-(1-{4-[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
起始物：V.1/4,6-二氯嘧啶
C19H23ClN4O(M=358.9g/mol);ESI-MS:359[M+H]+
Rt(HPLC)：2.00分钟(方法P)
实施例XIV.4
(S)-环丙烷甲酸(1-{4-[1-(2-氯-5-氰基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-酰胺
起始物：V.4/2,4-二氯-5-氰基嘧啶
(使用K2CO3作为碱和丙酮作为溶剂)
C22H24ClN5O(M=409.9g/mol);ESI-MS:410[M+H]+
Rt(HPLC)：1.97分钟(方法T)
实施例XIV.5
(S)-环丙烷甲酸(1-{4-[1-(4-氯-5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-酰胺
起始物：V.4/2,4-二氯-5-氰基嘧啶
(使用K2CO3作为碱和丙酮作为溶剂)
C22H24ClN5O(M=409.9g/mol);ESI-MS:410[M+H]+
Rt(HPLC)：2.07分钟(方法T)
实施例XIV.6
(S)-环丙烷甲酸(1-{4-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-酰胺
起始物：V.4/4,6-二氯嘧啶
C21H25ClN4O(M=384.9g/mol);ESI-MS:385[M+H]+
Rt(HPLC)：1.19分钟(方法L)
实施例XIV.7
(S)-3-(1-{4-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-1,1-二甲基-脲
起始物：V.3/4,6-二氯嘧啶
C20H26ClN5O(M=387.9g/mol);ESI-MS:388[M+H]+
Rt(HPLC)：1.17分钟(方法L)
实施例XIV.8
(S)-N-(1-{4-[1-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
起始物：V.1/4,6-二氯嘧啶，溶剂DMF；化合物XIV.3作为第二产物获得。
C19H23ClN4O(M=358.9g/mol);ESI-MS:359[M+H]+
Rt(HPLC)：1.34分钟(方法L)
实施例XV
实施例XV.1
5-氯-2-苯基
唑并[5,4-d]嘧啶
在100℃，将7.82g(64.0mmol)苯甲酸及20mL POCl3一起搅拌30分钟。在45分钟内分数份添加7.00g(42.7mmol)2,6-二氯-5-氨基嘧啶。在相同温度再搅拌反应混合物2小时。此后，小心添加混合物至冰冷NaOH水溶液中。滤出所得沉淀，用水洗涤且干燥。
C11H6ClN3O(M=231.6g/mol);ESI-MS:232[M+H]+
Rt(HPLC)：2.22(方法I)
以下化合物类似于实施例XV.1制备：
实施例XV.5
5-氯-2-吡啶-4-基-
唑并[5,4-d]嘧啶
a)
将25g(126mmol)2-氯-5-硝基-嘧啶-4-醇、2.0g PtO2及2.5L MeOH氢化(50psi)1小时。过滤混合物且浓缩并干燥，得到5-氨基-2-氯-嘧啶-4-醇。
b)
在45℃搅拌含5.88g(47.7mmol)异烟酸及7.74g(47.7mmol)1,1'-羰基二咪唑的30mL DMF30分钟，随后添加8.0g(47.7mmol)5-氨基-2-氯-嘧啶-4-醇。在室温搅拌混合物12小时，浓缩且通过HPLC(反相，水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化，得到N-(2-氯-4-羟基-嘧啶-5-基)-异烟酰胺。
c)
添加12.0g(35.9mmol)聚合物结合的三苯基膦及5.03mL(35.9mmol)三乙胺至含4.77g(20.0mmol)六氯乙烷的40mL1,2-二氯乙烷中。在室温搅拌混合物5分钟。添加含1.00g(4.0mmol)N-(2-氯-4-羟基-嘧啶-5-基)-异烟酰胺的20mL1,2-二氯乙烷且在室温搅拌混合物12小时。随后，用真空浓缩混合物，用乙醚处理，过滤，且再次浓缩。残余物通过HPLC(反相；水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化，得到所需产物。
C10H5ClN4O(M=232.6g/mol);ESI-MS:233[M+H]+
实施例XVI
实施例XVI.1
1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯
a)
添加55.0g(318mmol)4-溴苯酚及14.1g(352mmol)NaOH至110mL水中。缓慢添加41.1mL(477mmol)二溴乙烷且在回流下搅拌反应混合物16小时。此后，反应混合物用二氯甲烷萃取且用真空移除溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶，环己烷/EtOAc4/1)纯化。
b)
添加52.0g(186mmol)1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯至300mL THF中且冷却至0℃。在30分钟内，分数份添加25.0g(223mmol)KOtBu至此混合物中。移除冷却且反应混合物在室温搅拌过夜。通过添加水来淬灭反应物。所得混合物用EtOAc(2×)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥且用真空移除溶剂。所得产物不经进一步纯化即使用。
c)
添加39.0g(176mmol)1-溴-4-乙烯基氧基苯及32.4mL(441mmol)氯碘甲烷至500mL二氯乙烷中且冷却至0℃。在1小时内，添加200mL(200mmol)二乙基锌溶液(c=1mol/l于己烷中)且在0℃持续搅拌2小时。通过添加200mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物且用TBME(2×)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥且用真空移除溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶，PE)纯化。
C9H9BrO(M=213.1g/mol)
EI-MS:212/214[M]+
Rf(TLC)：0.4(硅胶，PE)
以下化合物类似于实施例XVI.1制备。
对于实施例XVI.2/XVI.3，步骤a)中的苯酚盐通过使适当苯酚与NaOH在室温于MeOH/水(1/1)混合物中反应1小时来预先形成。接着用真空移除溶剂且使所得钠盐与二溴乙烷(5当量)在100℃反应24小时。通过添加水来淬灭反应混合物且用DCM萃取。
对于实施例XVI.4步骤a：向含联苯酚及二溴乙烷(8当量)的丙酮中添加Cs2CO3(5当量)且在90℃搅拌反应混合物45小时。通过添加水来淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。
实施例XVII
实施例XVII.1
(S)-2-{4-[4-(1-乙酰基氨基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸
向含1.52g(8.5mmol)2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯的80mL NMP中添加2.1g(8.5mmol)(S)-N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)及2.9mL(17.1mmol)DIPEA且在100℃搅拌混合物4小时。用真空移除溶剂。残余物用100mLMeOH处理且添加10mL4N氢氧化钠溶液。在60℃搅拌混合物1小时。在冷却至室温之后，添加4N HCl溶液直至pH值呈酸性。收集沉淀且干燥，得到所需产物。
C20H24N4O3(M=368.4g/mol);ESI-MS:369[M+H]+
Rt(HPLC)：2.04分钟(方法P)
实施例XVIII
实施例XVIII.1
(S)-环丙烷甲酸(1-{4-[1-(5-碘-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-酰胺
在130℃搅拌含633mg(2.5mmol)2-氯-5-碘嘧啶、757mg(2.5mmol)(S)-环丙烷甲酸[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-酰胺(V.4)及0.855mL(5.0mmol)DIPEA的10mL NMP2小时。在冷却至室温之后，混合物用水处理且沉淀通过过滤收集并用乙醚研磨，得到所需化合物。
C21H25IN4O(M=476.4g/mol);ESI-MS:477[M+H]+
Rt(HPLC)：2.25分钟(方法P)
以下化合物类似于实施例XVIII.1制备：
实施例XVIII.2
(S)-3-(1-{4-[1-(5-碘-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-1,1-二甲基-脲
起始物：V.3/2-氯-5-碘嘧啶
C20H26IN5O(M=479.4g/mol);ESI-MS:480[M+H]+
Rt(HPLC)：2.22分钟(方法P)
实施例XIX
实施例XIX.1
(S)-N-{1-[4-(2'-氟-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']联吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
向含1.41g(5.74mmol)(S)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)的10mL THF及10mL DMF中添加0.80mL(5.74mmol)三乙胺及0.60g(5.21mmol)2,4-二氟吡啶。在0℃搅拌混合物12小时。随后，混合物用真空浓缩且残余物通过HPLC(C18RP Sunfire；水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化，得到所需产物。
C20H24FN3O(M=341.4g/mol);ESI-MS:342[M+H]+
Rt(HPLC)：1.59分钟(方法T)
实施例XX
实施例XX.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
向760mg(4.06mmol)4-溴-2-甲基苯酚、1.7g(16.24mmol)叔丁醇钠及484mg(1.62mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯于40mL二
烷中的混合物中添加1.0g(4.06mmol)(S)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)。随后，在氩气氛围下添加371.7mg(0.41mmol)三-(二亚苄基丙酮)-合钯(0)且在45℃搅拌混合物12小时。接着将混合物倾于水中，使用1N HCl溶液酸化且用二氯甲烷萃取。随后用1N HCl溶液萃取DCM溶液两次且使用固体Na2HPO4使合并的水层达到中性pH值。接着用DCM/MeOH处理沉淀且用真空移除溶剂。残余物通过HPLC(柱：C18RP Sunfire；洗脱剂A：水+0.1%TFA，洗脱剂B：MeOH)纯化，得到所需产物。
C20H28N2O2(M=352.5g/mol);ESI-MS:353[M+H]+
Rt(HPLC)：1.14分钟(方法P)
以下化合物类似于实施例XX.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中。
对于实施例XX.6，在反应结束时，用真空移除溶剂且向残余物中添加2NHCl。水层用EtOAc萃取，过滤，接着用4N NaOH碱化。过滤所得沉淀且在真空中干燥。
实施例XXI
实施例XXI.1
(S)-1-苄基-4-[4-(1-丙酰基氨基-乙基)-苯基]-吡啶
溴化物
向含9.60g(37.7mmol)(S)-N-[1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-丙酰胺(IV.6)的120mL丙酮中添加4.91mL(41.5mmol)溴苄。使混合物回流12小时。此后，滤出沉淀，用丙酮洗涤且在50℃干燥，得到所需产物。
C23H25N2O*Br(M=425.4g/mol),EI-MS:345[M]+
Rt(HPLC)：1.03分钟(方法O)
以下化合物类似于实施例XXI.1制备：
实施例XXI.2
1-苄基-4-[4-(1-乙酰基氨基-丙基)-苯基]-吡啶
溴化物
C23H25N2O*Br(M=425.4g/mol),EI-MS:345[M]+
Rt(HPLC)：0.93分钟(方法N)
实施例XXII
实施例XXII.1
(S)-N-{1-[4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺
在0℃向含13.60g(32.0mmol)(S)-1-苄基-4-[4-(1-丙酰基氨基-乙基)-苯基]-吡啶
溴化物(XXI.1)的270mL乙醇中缓慢添加2.42g(64.1mmol)硼氢化钠。在室温搅拌混合物48小时。此后，用真空移除溶剂，且添加乙酸乙酯。混合物用1N HCl萃取。水相用4N NaOH中和，滤出沉淀且在45℃干燥，得到所需产物。
C23H28N2O(M=348.5g/mol),ESI-MS:349[M+H]+
Rt(HPLC)：0.91分钟(方法N)
以下化合物类似于实施例XXII.1制备：
实施例XXII.2
(N-{1-[4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-丙基}-乙酰胺
C23H28N2O(M=348.5g/mol),ESI-MS:349[M+H]+
Rt(HPLC)：0.93分钟(方法N)
实施例XXIII
实施例XXIII.1
(S)-N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-丙酰胺
在50℃，使用0.80g Pd/C(10%)将9.58g(27.5mmol)(S)-N-{1-[4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺(XXII.1)于130mL乙醇中氢化(3巴)7小时。此后，滤出催化剂且蒸发溶剂。残余物通过HPLC(柱：GeminiPhenomenex，10μM；洗脱剂A：水+0.30%NH4OH，洗脱剂B：丙酮)纯化，得到所需产物。
C16H24N2O(M=260.4g/mol),ESI-MS:261[M+H]+
Rt(HPLC)：0.69分钟(方法N)
以下化合物类似于实施例XXIII.1制备：
实施例XXIII.2
N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-丙基]-乙酰胺
C16H24N2O(M=260.4g/mol),ESI-MS:261[M+H]+
Rt(HPLC)：0.72分钟(方法N)
实施例XXIV
实施例XXIV.1
2-氯-5-(1-甲磺酰基-环丙基)-吡啶
在室温混合9mL NaOH溶液(50%水溶液)与9mL二氯甲烷且依次添加137mg(0.42mmol)四丁基溴化铵及0.87g(4.25mmol)2-氯-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶以及1.83mL(21.2mmol)二溴甲烷。在35℃搅拌混合物12小时。随后用二氯甲烷萃取混合物且合并的有机相用水及盐水洗涤。用真空移除溶剂且残余物通过HPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物。
C9H10ClNO2S(M=231.7g/mol),ESI-MS:232[M+H]+
实施例XXV
实施例XXV.1
2-氯-噻唑-4-甲酸甲基酰胺
向含445mg(2.44mmol)2-氯-噻唑-4-甲酰氯的8.0mL二氯甲烷中添加0.38mL(2.69mmol)三乙胺与1.35mL(2.69mmol)2摩尔的甲胺的THF溶液的混合物。混合物搅拌过夜，浓缩且残余物用水及NaHCO3溶液处理。在用乙酸乙酯萃取之后，合并有机相，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到所需产物。
C5H5ClN2OS(M=176.6g/mol),ESI-MS:177[M+H]+
Rf(环己烷/乙酸乙酯=1:1)=0.3
实施例XXVI
实施例XXVI.1
6-溴-2,4-二甲基-苯并唑
a)
用冰/乙醇冷却含0.50g(2.31mmol)4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯基胺的5mL二氯甲烷且缓慢添加含0.24mL(2.49mmol)三溴化硼的5mL二氯甲烷。在冷却下持续搅拌30分钟且在室温搅拌2小时。将混合物倾至冰上，使其静置30分钟且水层用二氯甲烷萃取。水相用NaHCO3处理直至混合物显示碱性pH值，随后用二氯甲烷萃取。合并的有机相经干燥且浓缩，得到所需产物，其不经进一步纯化即使用。
b)
向含1.5g(7.42mmol)2-氨基-5-溴-3-甲基-苯酚的30mL二甲苯中添加1.15mL(8.19mmol)三乙胺、0.68g(2.70mmol)对甲苯磺酸吡锭
及0.55mL(7.74mmol)乙酰氯。使混合物回流3天。随后，用真空移除溶剂，且残余物用50mL乙酸乙酯处理。混合物用水萃取两次。合并的水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥且浓缩，得到所需产物。
C9H8BrNO(M=226.1g/mol),ESI-MS:226[M+H]+
Rt(HPLC)：1.55分钟(方法Q)
实施例XXVII
实施例XXVII.1
(S)-N-{1-[4-(1-氰基-哌啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
添加1.37g(13.0mmol)溴化氰至2.0g(8.12mmol)(S)-N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)及4.86mL(28.4mmol)DIPEA于15mL THF及15mL二氯甲烷中的混合物中。在室温搅拌混合物4小时。此后，用真空移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，混合物用水洗涤且浓缩有机层。在添加乙醚之后，通过过滤收集沉淀，随后用乙醚洗涤，得到所需产物。
C16H21N3O(M=271.4g/mol);ESI-MS:272[M+H]+
Rt(HPLC)：2.10分钟(方法R)
实施例XXVII.2
(S)-N-(1-{4-[1-(N-羟基甲脒基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
添加256.4mg(3.69mmol)羟胺盐酸盐至1.0g(3.69mmol)(S)-N-{1-[4-(1-氰基-哌啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺(XXVII.1)及0.63mL(3.69mmol)DIPEA于20mL乙醇中的混合物中。使混合物回流4小时，添加50mg额外量的羟胺盐酸盐且继续回流2小时。用真空移除溶剂且添加水。混合物接着通过HPLC(RP C18Xbridge，水(+0.1%氨)/MeOH)纯化，得到所需产物。
C16H24N4O2(M=304.4g/mol);ESI-MS:305[M+H]+
Rt(HPLC)：1.89分钟(方法S)
实施例XXVIII
实施例XXVIII.1
7-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]-二氧杂环庚二烯(dioxepine)
a)
向含1.00g(7.57mmol)4-氟儿茶酚的50mL DCM中添加含0.58mL(11.4mmol)溴在10mL DCM中的溶液。在室温搅拌反应混合物3小时。接着用真空移除溶剂且粗产物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH9/1)纯化。
b)
向含1.50g(7.25mmol)4-溴-5-氟苯-1,2-二醇的25mL DMF中添加5.90g(18.1mmol)Cs2CO3及0.89mL(8.70mmol)1,3-二溴丙烷。反应混合物在120℃搅拌过夜。用真空移除溶剂且向残余物中添加水。在用EtOAc萃取数次之后，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤且用MgSO4干燥。用真空移除溶剂且所得残余物通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc9/1→7/3)纯化。
C9H8BrFO2(M=247.1g/mol),EI-MS:246/248[M]+
Rf(TLC)：0.50(硅胶，PE/EtOAc4/1)
以下化合物类似于实施例XXVIII.1制备：
实施例XXVIII.2
6-溴-5-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯
起始物：3-氟儿茶酚(步骤a)/二溴乙烷(步骤b)，在步骤b中，K2CO3用作碱且ACN用作溶剂
C8H6BrFO2(M=233.0g/mol),EI-MS:232[M]+
实施例XXIX
实施例XXIX.1
(S)-N-{1-[4-(1-(2-溴乙酰基)哌啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
逐滴添加530μl(6.09mmol)溴乙酰溴至1.50g(6.09mmol)(S)-N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)及1.03mL(7.31mmol)TEA于20mL二氯甲烷中的冰冷混合物中。接着移除冷却且使混合物升温至室温接着通过添加水来淬灭。混合物用DCM萃取，合并有机层，用水洗涤且用MgSO4干燥。用真空移除溶剂且粗产物不经进一步纯化即使用。
C17H23BrN2O2(M=367.3g/mol);ESI-MS:367[M+H]+
Rt(HPLC)：0.83分钟(方法G)
实施例XXX
(E)-5-溴戊-2-烯
在0℃向1.00g(11.6mmol)1-环丙基乙醇中小心添加364μL(3.83mmol)PBr3且使混合物升温至室温。接着添加1滴水且混合物经由碱性氧化铝过滤。
C5H9Br(M=149.0g/mol)；EI-MS:148[M]+
实施例XXXI
2-甲氧基-4-丙氧基苯胺
a)
在0℃向含1.80g(10.5mmol)4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯及0.87mL(11.6mmol)1-丙醇的23mL DMF中添加278mg(11.6mmol)NaH。在0℃搅拌反应混合物30分钟接着使其升温至室温。通过添加水来淬灭反应物。所得混合物用EtOAc萃取。有机层用水(2×)洗涤且用MgSO4干燥。用真空移除溶剂且残余物通过HPLC(RP C18Xbridge，水(+0.3%氨)/MeOH)纯化。
b)
向含1.40g(6.63mmol)2-甲氧基-1-硝基-4-丙氧基苯的20mL EtOAc中加入100mg Pd/C(5%)且在室温以50psi的氢气压力氢化。过滤混合物，且用真空移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用。
C10H15NO2(M=181.2g/mol),EI-MS:182[M]+
Rt(HPLC)：1.50(方法F)
实施例XXXII
实施例XXXII.1
1-(2-甲氧基-4-丙氧基苯基)哌啶-4-酮
在回流下搅拌含1.20g(6.62mmol)2-甲氧基-4-丙氧基苯胺(实施例XXXI)的8.5mL EtOH及1.8mL水。在30分钟内，分数份添加2.19g(6.62mmol)N-甲基-N-苄基-4-氧代哌啶
碘化物(Org.Lett.1999,1,1261-1262)。在回流下持续搅拌1小时。接着将反应混合物冷却至室温，随后添加水及DCM。分离各层且有机层用MgSO4干燥，过滤且用真空移除溶剂。所得残余物通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc8/2)纯化。
C15H21NO3(M=263.3g/mol),ESI-MS:264[M+H]+
Rt(HPLC)：1.80(方法F)
以下化合物类似于实施例XXXII.1制备。
实施例XXXIII
实施例XXXIII.1
三氟甲磺酸1-(2-甲氧基-4-丙氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯
在-70℃历经1小时向含0.60g(2.28mmol)实施例XXXII.1及0.85g(2.39mmol)N，N-双-(三氟甲磺酰基)-苯胺的6mL THF中添加2.51mL(2.51mmol)双(三甲基硅烷基)氨基钠(c=1.0mol/l)。移除冷却且使混合物升温至室温。添加半饱和NaHCO3水溶液且所得混合物用DCM(2×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥且用真空移除溶剂。所得残余物通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc8/2)纯化。
C16H20F3NO5S(M=395.4g/mol),ESI-MS:396[M+H]+
Rt(HPLC)：1.68(方法F)
以下化合物类似于实施例XXXIII.1制备。
实施例XXXIV
(S)-2,2,2-三氟-N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-乙基}-乙酰胺
添加13.0g(43.9mmol)(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺及14.5g(148mmol)KOAc至130mL DMSO中。在将混合物脱气之后，添加13.7g(52.9mmol)双(频哪醇基)二硼及1.10mg(1.35mmol)PdCl2(dppf)*CH2Cl2且在90℃搅拌混合物3小时。添加350mL EtOAc及100mL水且所得混合物经塞力特硅藻土过滤。分离有机层，用水(2×)及饱和NaCl水溶液(2×)洗涤。有机相用MgSO4干燥且用真空移除溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶，CyH/EtOAc95/5→1/1)纯化。
C16H21BF3NO3(M=343.2g/mol),ESI-MS:361[M+NH4]+
实施例XXXV
实施例XXXV.1
(S)-2,2,2-三氟-N-{1-[4-(1-(2-甲氧基-4-丙氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]-乙基}-乙酰胺
向含0.30g(0.76mmol)实施例XXXIII.1及260mg(0.76mmol)实施例XXXIV的6mL二
烷及6mL MeOH中添加0.76mL(1.52mmol)Na2CO3水溶液(c=2mol/L)及21.3mg(0.03mmol)Pd(PPh3)Cl2。在95℃搅拌反应混合物3小时。添加水及DCM且分离各层。有机层用MgSO4干燥且用真空移除溶剂。所得残余物通过HPLC(RP C18Xbridge，水(+0.3%氨)/MeOH)纯化。
C25H29F3N2O3(M=462.5g/mol),ESI-MS:463[M+H]+
Rt(HPLC)：2.20(方法F)
以下化合物类似于实施例XXXV.1制备。
实施例XXXVI
1-溴-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯
添加3.81g(22.0mmol)4-溴苯酚、2.76g(24.2mmol)3,3,3-三氟-1-丙醇及5.77g(22.0mmol)三苯基膦至50mL DCM中且冷却至0℃。接着添加4.55mL(22.0mmol)偶氮二甲酸二异丙酯且使混合物升温至室温并持续搅拌过夜。接着将反应混合物倾于水中且用DCM萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且用真空移除溶剂。使用快速色谱(硅胶，PE/EtOAc8/2)纯化残余物。
C9H8BrF3O(M=269.1g/mol),ESI-MS:301[M+MeOH+H]+
Rt(HPLC)：1.90分钟(方法A)
实施例XXXVII
实施例XXXVII.1
3-溴-6-乙氧基-吡啶-2-甲腈
a)
向含4.50g(22.3mmol)3-溴-6-乙氧基-吡啶的100mL DCM中分数份添加20.5g(89.1mmol)mCPBA。反应混合物在室温搅拌过夜，加入MgSO4且经100g碱性氧化铝过滤。用真空移除溶剂，随后添加DCM及NaHCO3水溶液并分离各层。水层用NaCl饱和且用DCM萃取数次。合并有机层且用真空移除溶剂。残余物经硅胶填料过滤。
b)
在100℃将1.00g(4.59mmol)5-溴-2-乙氧基-吡啶-1-氧化物、2.46mL(18.3mmol)三甲基氰硅烷及1.92mL(13.8mmol)TEA于10mL ACN中一起搅拌24小时。接着在真空中移除挥发性组分且将残余物溶解于DCM中，用NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥且经硅胶填料过滤。接着用真空移除溶剂。
C8H7BrN2O(M=227.1g/mol),ESI-MS:227[M+H]+
Rf(TLC)：0.85(硅胶，PE/EtOAc7/3)
以下化合物类似于实施例XXXVII.1制备。
对于实施例XXXVII.2及XXXVII.3，来自步骤a的中间体在经碱性氧化铝过滤之后通过HPLC纯化。
实施例XXXVIII
3-溴-2,6-二乙氧基-吡啶
向含59.1μL(1.00mmol)乙醇的1mL DMF中添加25.3mg(1.00mmol)NaH此后添加109mg(0.50mmol)3-溴-6-氯-吡啶-2-甲腈。在50℃搅拌所得混合物1小时。接着将反应混合物倾至水中且用TBME萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤且用真空移除溶剂。
C9H12BrNO2(M=246.1g/mol),ESI-MS:246[M+H]+
制备最终化合物
实施例1
实施例1.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
添加147mg(0.60mmol)(S)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)至100mg(0.50mmol)1-溴-4-乙氧基-苯、197mg(2.00mmol)叔丁酸钠、59mg(0.20mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯及46mg(0.05mmol)三-(二亚苄基丙酮)-合二钯(0)于2.0mL1,4-二
烷中的混合物中。在45℃搅拌混合物4小时。此后，混合物经塞力特硅藻土过滤。用真空自滤液移除溶剂。残余物通过HPLC(柱：Waters XBridge5μM；洗脱剂A：水+0.3%NH4OH，洗脱剂B：MeOH)纯化，得到所需产物。
C23H30N2O2(M=366.5g/mol)
ESI-MS:367[M+H]+
Rt(HPLC)：2.11分钟(方法A)
以下通式(1-1)的化合物类似于实施例1.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中。或者，最高120℃的反应温度或于微波炉中在最高120℃加热用作以下实施例中的反应条件。例如，对于实施例1.177，反应温度为110℃；对于实施例1.184及1.185，反应条件是于微波炉中在80℃45分钟。
以下通式(1-2)的化合物类似于实施例1.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中。
以下通式(1-3)的化合物类似于实施例1.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例2
实施例2.1
N-(2-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1-甲基-乙基)-乙酰胺
添加3.0mL甲苯/叔丁醇(5:1)至130mg(0.50mmol)N-[1-甲基-2-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(VIII.1)、100mg(0.50mmol)1-溴-4-乙氧基-苯、80mg(0.83mmol)叔丁酸钠、20mg(0.040mmol)X-Phos及10mg(0.040mmol)乙酸钯(II)的混合物中。在150℃在微波辐射下于密封管中搅拌混合物10分钟。此后，将混合物倾至1mL0.1N HCl中。添加1mL浓氨且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且用真空移除溶剂。残余物通过柱色谱(硅胶；DCM/MeOH19:1)纯化，得到所需产物。
C24H32N2O2(M=380.5g/mol),ESI-MS:381[M+H]+
Rt(HPLC)：2.15分钟(方法C)
以下通式(2-1)的化合物类似于实施例2.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中。对于实施例2.3-2.12，添加哌啶结构单元至合适的芳基溴化物(1当量)、叔丁酸钠(4当量)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.4当量)及三-(二亚苄基丙酮)-合二钯(0)(0.1当量)于1,4-二
烷中的混合物中。反应混合物在45℃搅拌过夜此后通过HPLC纯化。
以下通式(2-2)的化合物类似于实施例2.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例3
实施例3.1
(S)-N-{1-[4-(6'-苯氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
在惰性气体氛围下，添加123mg(0.50mmol)(S)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)至149mg(0.50mmol)5-碘-2-苯氧基-吡啶(J.Organomet.Chem.2003,677,57)、212mg(1.00mmol)K3PO4、62mg(1.00mmol)乙二醇及5mg(0.025mmol)碘化亚铜(I)于5.0mL2-丙醇中的混合物中。在80℃于密封管中搅拌混合物12小时。在冷却之后，滤出沉淀且用乙腈洗涤。沉淀通过HPLC(柱：Agilent Zorbax Stablebond C18，8μM；洗脱剂A：水+0.3%NH4OH，洗脱剂B：MeOH)纯化，得到所需产物。
C26H29N3O2(M=415.5g/mol),ESI-MS:416[M+H]+
Rt(HPLC)：2.08分钟(方法A)
以下通式(3-1)的化合物类似于实施例3.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
以下通式(3-2)的化合物类似于实施例3.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例4
实施例4.1
(S)-N-(1-{4-[1-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]苯基}乙基)乙酰胺
添加50μL(0.29mmol)DIPEA至14mg(0.10mmol)2-氯烟腈及29mg(0.11mmol)(S)-N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)于1.45mL NMP中的混合物中。混合物在130℃搅拌过夜。随后，用真空移除溶剂，将残余物溶解于DMF中且使用反相HPLC(水/MeOH，0.1%TFA)纯化混合物，得到所需产物。
C10H11NO(M=348.4g/mol),ESI-MS:349[M+H]+
Rt(HPLC)：1.89分钟(方法B)
以下通式(4-1)的化合物类似于实施例4.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中。对于实施例4.52及4.53，反应混合物于微波炉中在130℃搅拌2小时。
以下通式(4-1)的化合物使用回流乙醇作为溶剂，类似于实施例4.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
以下通式(4-1)的化合物在微波照射下使用回流DMA作为溶剂及碳酸钾作为碱，类似于实施例4.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
以下通式(4-1)的化合物使用回流DMSO作为溶剂及N,N-二异丙基乙胺作为碱，类似于实施例4.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例5
实施例5.1
(S)-N-{1-[4-(5'-乙氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
添加250mg(1.24mmol)2-溴-5-乙氧基-吡啶至250mg(1.02mmol)(S)-N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)中。在180℃加热混合物1小时。随后，将残余物溶解于DMF/甲醇中且使用反相HPLC(柱：WatersXBridge5μM；洗脱剂A：水+0.3%NH4OH，洗脱剂B：MeOH+0.3%NH4OH)纯化混合物，得到所需产物。
C22H29N3O2(M=367.5g/mol),ESI-MS:368[M+H]+
Rt(HPLC)：2.20分钟(方法A)
以下通式(5-1)的化合物类似于实施例5.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中。对于制备化合物5.5至5.35及5.38至5.56，添加DIPEA(3.0当量)且NMP用作溶剂且反应混合物在130℃搅拌过夜。对于制备化合物5.36及5.37，碳酸钾(2.0当量)用作碱且丙酮用作溶剂且在0℃搅拌反应混合物2小时。
实施例5.200
(S)-N-(1-{4-[1-(6-氯-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
向含22mg(0.1mmol)4,6-二氯-2-吡咯烷-1-基-嘧啶的1mL THF中添加17μL(0.1mol)DIPEA及25mg(0.1mmol)(S)-N-[1-(4-哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)。混合物在室温搅拌过夜。用真空移除溶剂且使用反相HPLC(洗脱剂A：水+0.1%TFA，洗脱剂B：MeOH)纯化残余物，得到所需产物。
C23H30ClN5O(M=427.97g/mol),ESI-MS:428[M+H]+
Rt(HPLC)：1.91分钟(方法T)
以下通式(5-2)的化合物类似于实施例5.200制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例6
实施例6.1
(S)-2-氰基-N-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
向含7.0mg(0.08mmol)氰基乙酸的1mL DMF中添加35μL(0.20mmol)DIPEA及29mg(0.08mmol)TBTU且在室温搅拌混合物10分钟。随后，添加含29mg(0.09mmol)(S)-1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙胺(XIII.1)的1mL DMF且持续搅拌过夜。混合物经由碱性氧化铝过滤，随后用DMF/MeOH(9:1)洗涤且用真空浓缩。使用反相柱色谱(水/MeOH，0.1%TFA)纯化残余物且浓缩相应级分，得到所需产物。
C10H11NO(M=391.5g/mol),ESI-MS:392[M+H]+
Rt(HPLC)：1.18分钟(方法B)
以下通式(6-1)的化合物类似于实施例6.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例7
实施例7.1
(S)-N-[1-(4-{1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
在0℃将34mg(0.10mmol)(S)-N-{1-(4-[1-(4-羟基苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(化合物1.48)、15mg(0.15mmol)四氢-4H-吡喃-4-醇及于固体载体上的39mg(0.15mmol)三苯基膦悬浮于2mL无水THF中。添加35mg(0.15mmol)偶氮二甲酸二-叔丁酯且使混合物升温至室温。持续搅拌过夜，随后添加于固体载体上的0.5当量三苯基膦以及0.5当量偶氮二甲酸二-叔丁酯。在室温搅拌2小时之后，混合物经碱性氧化铝过滤且用DMF/MeOH(9:1)洗涤。在蒸发之后，使用反相HPLC(水/MeOH，0.1%TFA)纯化残余物，得到所需产物。
C26H34N2O3(M=422.5g/mol),ESI-MS:423[M+H]+
Rt(HPLC)：1.26分钟(方法B)
以下通式(7-1)的化合物类似于实施例7.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例8
实施例8.1
(S)-N-[1-(4-{1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
添加17μL(0.15mmol)1-溴-2-乙氧基-乙烷及35mg(0.25mmol)K2CO3至含34mg(0.10mmol)(S)-N-{1-(4-[1-(4-羟基苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(化合物1.48)的2mL ACN中。在90℃搅拌混合物4小时，随后添加11μL(0.10mmol)1-溴-2-乙氧基-乙烷。在90℃持续搅拌过夜。用真空移除溶剂且使用反相HPLC(水/MeOH，0.1%TFA)纯化残余物，得到所需产物。
C10H11NO(M=410.5g/mol),ESI-MS:411[M+H]+
Rt(HPLC)：1.40分钟(方法B)
以下通式(8-1)的化合物类似于实施例8.1制备。对于实施例8.63-8.67，DMF用作溶剂且反应混合物在60℃搅拌过夜。对于实施例8.67，此后通过与HCl(1.25mol/L MeOH溶液)反应脱除Boc保护基。对于实施例8.68，DMSO用作溶剂且在100℃搅拌反应混合物5小时。使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例9
实施例9.1
(S)-N-[1-(4-{1-[3-(异戊氧基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
在0℃添加8mg(0.2mmol)NaH(60%于矿物油中)至34mg(0.10mmol)(S)-N-{1-(4-[1-(3-羟基苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(化合物1.27)及23mg(0.15mmol)1-溴-3-甲基丁烷于2mL DMF中的混合物中。在70℃搅拌混合物3天。反应混合物用水淬灭，过滤且蒸发溶剂。使用反相HPLC(水/MeOH，0.1%TFA)纯化残余物，得到所需产物。
C10H11NO(M=408.6g/mol),ESI-MS:409[M+H]+
Rt(HPLC)：1.60分钟(方法B)
以下通式(9-1)的化合物类似于实施例9.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例10
实施例10.1
(S)-N-[1-(4-{1-[5-(4-氰基-3-氟苯基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
在氩气氛围下，添加0.1mL饱和Na2CO3溶液及3mg(0.004mmol)双(三苯基膦)-氯化钯(II)至16mg(0.10mmol)4-氰基-3-氟苯基硼酸及45mg(0.10mmol)(S)-N-(1-{4-[1-(5-碘嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(化合物4.43)于2mL二
烷/1mL MeOH中的混合物中。在70℃搅拌混合物6小时。此后，混合物用DMF稀释且过滤。使用反相HPLC(水/MeOH，0.1%TFA)纯化滤液，得到所需产物。
C10H11NO(M=443.5g/mol),ESI-MS:444[M+H]+
Rt(HPLC)：2.28分钟(方法B)
以下通式(10-1)的化合物类似于实施例10.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中。如果使用经Boc保护的氨基酸，则最终使用TFA/CH2Cl2=1:1(5%H2O)脱除Boc基团：
以下通式(10-2)的化合物使用含乙酸钯(II)/三环己烷基膦/磷酸三钾水合物的甲苯/水溶液替代双(三苯基膦)-氯化钯(II)/Na2CO3，类似于实施例10.1制备。使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
以下通式(10-3)的化合物类似于实施例10.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例11
实施例11.1
(S)-N-(1-{4-[1-(6-丙氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
添加1.33mL(2.79mmol)正丙醇钠(20%正丙醇溶液)至含200mg(0.56mmol)(S)-N-(1-{4-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(XIV.1)的0.5mL乙腈中。在140℃在微波照射下加热混合物1分钟。此后，添加水且混合物用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂且使用反相HPLC(柱：Waters XBridge 5μM；洗脱剂A：水+0.3%NH4OH，洗脱剂B：MeOH)纯化残余物，得到所需产物。
C22H30N4O2(M=382.5g/mol),ESI-MS:383[M+H]+
Rt(HPLC)：2.04分钟(方法A)
以下通式(11-1)的化合物类似于实施例11.1制备。如果使用游离醇，则分别将相应的醇(5.0当量)溶解于NMP、XIV.1或XIV.3中，且添加叔丁醇钾(2.5当量)且混合物在130℃搅拌过夜。如果胺用作亲核试剂，则将相应的胺(5.0当量)溶解于DMSO中。分别添加DIPEA(5.0-10.0当量)及XIV.1或XIV.3且混合物在130℃搅拌过夜。化合物11.116作为第二产物获得。使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例12
实施例12.1
N-[2-(4-{1-[2-(环戊基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-苯基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺
添加181μL(1.61mmol)N-甲基-环戊胺至含120mg(0.32mmol)N-(2-{4-[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-1-甲基-乙基)-乙酰胺(XIV.2)的3mL乙腈中。在150℃在微波照射下加热混合物30分钟。此后，蒸发溶剂且使用反相HPLC(洗脱剂A：水+0.1%TFA，洗脱剂B：乙腈+0.1%TFA)纯化残余物，得到所需产物。
C26H37N5O(M=435.6g/mol),ESI-MS:436[M+H]+
实施例13
实施例13.1
(S)-N-(1-{4-[1-(2-氰基-4-丙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
在惰性气体氛围下添加含100mg(0.41mmol)(S)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)的2mL DMSO至97mg(0.41mmol)2-溴-5-丙氧基-苯甲腈、112mg(0.82mmol)碳酸钾、7.7mg(0.041mmol)碘化亚铜(I)及9mg(0.08mmol)(L)-脯氨酸的混合物中。在90℃搅拌混合物7天。此后，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥且用真空移除溶剂。残余物通过HPLC(柱：Waters XBridge 5μM；洗脱剂A：水+0.3%NH4OH，洗脱剂B：MeOH)纯化，得到所需产物。
C25H31N3O2(M=405.5g/mol),ESI-MS:406[M+H]+
Rt(HPLC)：2.23分钟(方法A)
以下通式(13-1)的化合物类似于实施例13.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例14
实施例14.1
(S)-1-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-脲
在0℃向含100mg(0.31mmol)(S)-1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙胺(XIII.1)的2mL DMF中添加87μL(0.62mmol)TEA及52mg(0.32mmol)CDI且在0℃搅拌混合物30分钟。随后，添加48mg(1.54mmol)甲胺且在50℃持续搅拌1小时。混合物经由碱性氧化铝过滤且用真空浓缩。使用反相柱色谱(水+0.15%NH4OH；丙酮)纯化残余物且浓缩相应级分，得到所需产物。
C23H31N3O2(M=381.5g/mol),ESI-MS:382[M+H]+
Rt(HPLC)：2.10分钟(方法A)
以下通式(14-1)的化合物类似于实施例14.1制备。在实施例14.5的情况下，使用CDT替代CDI。使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例14.50
(S)-1-环丙基-3-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-脲
在室温向含32.5mg(0.10mmol)(S)-1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙胺(XIII.1)的1.5mL二
烷中添加30μL(0.20mmol)DBU及33mg(0.20mmol)CDT且搅拌混合物5分钟。随后，添加8.5mg(0.15mmol)环丙基-甲基-胺且持续搅拌过夜。用真空浓缩混合物。使用反相柱色谱(水+0.1%TFA:MeOH)纯化残余物且浓缩相应级分，得到所需产物。
C26H35N3O2(M=421.6g/mol),ESI-MS:422[M+H]+
Rt(HPLC)：1.24分钟(方法B)
以下通式(14-1)的化合物类似于实施例14.50制备。如果芳香胺用作反应物，则颠倒活化步骤将芳香胺首先用CDT处理，随后添加至XIII.1中。使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例15
实施例15.1
(S)-(4-{4-[4-(1-乙酰基氨基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基}-苯基)-乙酸甲酯
添加1.2mL甲苯/叔丁醇(5:1)至100mg(0.41mmol)(S)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)、93mg(0.41mmol)4-溴-苯基-乙酸甲酯、10mg(0.020mmol)X-Phos及4.5mg(0.020mmol)乙酸钯(II)的混合物中。最终在惰性气体氛围下添加132mg(0.41mmol)碳酸铯。在90℃在惰性气体氛围下于密封管中搅拌混合物12小时。此后，混合物用1mL甲醇稀释且残余物通过HPLC(柱：Waters XBridge 5μM；洗脱剂A：水+0.10%NH4OH，洗脱剂B：MeOH)纯化，得到所需产物。
C24H30N2O3(M=394.5g/mol),ESI-MS:395[M+H]+
Rt(HPLC)：1.10分钟(方法F)
以下通式(15-1)的化合物类似于实施例15.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
以下通式(15-2)的化合物类似于实施例15.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
以下通式(15-3)的化合物类似于实施例15.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例16
实施例16.1
(S)-N-(1-{4-[1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
添加3.0mL甲苯至100mg(0.41mmol)(S)-N-[1-(哌啶-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺(V.1)、82mg(0.41mmol)5-溴-2-乙氧基-嘧啶、24mg(0.082mmol)BINAP及9.1mg(0.041mmol)乙酸钯(II)的混合物中。最终在惰性气体氛围下添加200mg(0.61mmol)碳酸铯。在120℃在惰性气体氛围下于密封管中搅拌混合物12小时。此后，添加1mL水，混合物用乙酸乙酯萃取且分离有机层并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥且用真空移除溶剂。残余物通过HPLC(柱：WatersXBridge 5μM；洗脱剂A：水+0.30%NH4OH，洗脱剂B：MeOH)纯化，得到所需产物。
C21H28N4O2(M=368.5g/mol),ESI-MS:369[M+H]+
Rt(HPLC)：1.02分钟(方法G)
以下通式(16-1)的化合物类似于实施例16.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例17
实施例17.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-甲磺酰胺
向17mg(0.15mmol)甲磺酰氯中添加32mg(0.1mmol)(S)-1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙胺(XIII.1)及42μL三乙胺于2mL二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌混合物2天。在减压下移除溶剂且使用反相柱色谱(水/MeOH，0.1%TFA)纯化残余物并浓缩相应级分，得到所需产物。
C22H30N2O3S(M=402.6g/mol),ESI-MS:403[M+H]+
Rt(HPLC)：0.37分钟(方法B)
以下通式(17-1)的化合物类似于实施例17.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例18
实施例18.1
(S)-2-{4-[4-(1-乙酰基氨基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸甲基-吡啶-4-基甲基-酰胺
向含36.8mg(0.1mmol)(S)-2-{4-[4-(1-乙酰基氨基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸(XVII.1)及51μL(0.3mmol)DIPEA的2mL DMF中添加38.0mg(0.1mmol)HATU且在室温搅拌混合物15分钟。随后，添加混合物至12.2mg(0.1mmol)甲基吡啶-4-基甲胺中且持续搅拌12小时。用真空移除溶剂且使用反相柱色谱(水+0.1%NH4OH/MeOH)纯化残余物并浓缩相应级分，得到所需产物。
C27H32N6O2(M=472.6g/mol),ESI-MS:473[M+H]+
Rt(HPLC)：1.56(方法W)
以下通式(18-1)的化合物18.1-18.40类似于实施例18.1制备，化合物18.41-18.89类似于实施例18.1制备，但批量降低至0.01mmol酸XVII.1。这些化合物通过经由碱性氧化铝过滤加以纯化，随后用DMF/MeOH(9:1)洗涤且用真空浓缩，得到所需产物。如果使用经Boc保护的二胺，则最终使用DCM/TFA=1/1(5%H2O)脱除Boc保护基。使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例19
实施例19.1
(S)-N-{1-[4-(2'-异丁氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']联吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
向34mg(0.10mmol)(S)-N-{1-[4-(2'-氟-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']联吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺(XIX.1)及74mg(1.0mmol)异丁醇于2mL二
烷中的混合物中添加20mg(0.50mmol)NaH(60%于矿物油中)。在130℃搅拌混合物12小时。用真空移除溶剂且残余物通过HPLC(RP X-Bridge；水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化，得到所需产物。
C24H33N3O2(M=395.5g/mol),ESI-MS:396[M+H]+
Rt(HPLC)：1.35分钟(方法L)
以下通式(19-1)的化合物类似于实施例19.1制备，使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例20
实施例20.1
(S)-环丙烷甲酸(1-{4-[1-(6-异丙氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-酰胺
添加25mg(1.04mmol)氢化钠至2mL2-丙醇中且在80℃加热10分钟。此后，添加80mg(0.21mmol)(S)-环丙烷甲酸(1-{4-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-酰胺(XIV.6)。在80℃加热混合物12小时。此后，添加水且混合物用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂且使用反相HPLC(柱：Waters XBridge 5μM；洗脱剂A：水+0.3%NH4OH，洗脱剂B：MeOH)纯化残余物，得到所需产物。
C22H32N4O2(M=408.5g/mol),ESI-MS:409[M+H]+
Rt(HPLC)：1.31分钟(方法L)
以下通式(20-1)的化合物类似于实施例20.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例21
实施例21.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-甲氧基-5-苯基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
向含43.5mg(0.10mmol)(S)-N-(1-{4-[1-(4-氯-5-苯基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(5.50mmol)的4mL MeOH中添加0.074mL(0.40mmol)甲醇钠且在80℃搅拌混合物3小时。在冷却之后，粗混合物通过HPLC(C18RP Sunfire；水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化，得到所需产物。
C26H30N4O2(M=430.5g/mol),ESI-MS:431[M+H]+
Rt(HPLC)：1.88分钟(方法P)
实施例21.2
(S)-N-(1-{4-[1-(4-甲基-5-苯基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
在氩气氛围下向含43.5mg(0.10mmol)(S)-N-(1-{4-[1-(4-氯-5-苯基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(5.50mmol)的1mL MeOH及2mL二
烷中添加0.042mL(0.30mmol)三甲基环三硼氧烷、0.1mL NaHCO3溶液(2mmol/mL)及2.9mg(0.0042mmol)双(三苯基膦)-氯化钯(II)且在80℃搅拌混合物3小时。此后，再添加100μL(0.7mmol)三甲基环三硼氧烷及2.9mg(0.0042mmol)双(三苯基膦)-氯化钯(II)且在80℃持续搅拌12小时。混合物用DMF稀释，过滤且通过HPLC(C18RP Sunfire；水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化，得到所需产物。
C26H30N4O(M=414.5g/mol),ESI-MS:415[M+H]+
Rt(HPLC)：2.28分钟(方法P)
实施例21.3
(S)-N-(1-{4-[1-(4-甲氨基-5-苯基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
向含34.0mg(0.078mmol)(S)-N-(1-{4-[1-(4-氯-5-苯基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(5.50mmol)的2mL二甲基乙酰胺中添加0.027mL(0.16mmol)DIPEA及1.15mL(2.3mmol)甲胺。在100℃搅拌混合物16小时。随后，粗混合物通过HPLC(C18RP Sunfire；水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化，得到所需产物。
C26H31N5O(M=429.6g/mol),ESI-MS:430[M+H]+
Rt(HPLC)：1.66分钟(方法P)
实施例22
实施例22.1
(S)-N-(1-{4-[1-(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
在氩气氛围下，添加0.2mL Na2CO3溶液(2mol/L)及3mg(0.004mmol)双(三苯基膦)-氯化钯(II)至50mg(0.30mmol)3,4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸及36mg(0.10mmol)(S)-N-(1-{4-[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(化合物XIV.3)于2mL二烷/1mL MeOH中的混合物中。在90℃搅拌混合物3小时。此后，混合物用DMF/水稀释且过滤。使用反相HPLC(水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化滤液，得到所需产物。
C26H28N4O3(M=444.5g/mol),ESI-MS:445[M+H]+
Rt(HPLC)：1.38分钟(方法E)
以下通式(22-1)的化合物类似于实施例10.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例23
实施例23.1
(S)-N-[1-(4-{1-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯基)-乙基]-乙酰胺
a)
向含74.0mg(0.2mmol)(S)-2-{4-[4-(1-乙酰基氨基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸(XVII.1)及42μL(0.24mmol)DIPEA的4mL DMF中添加77.0mg(0.2mmol)TBTU且在室温搅拌混合物10分钟。随后，添加40.0mg(0.37mmol)邻苯二胺且持续搅拌5小时。混合物经由碱性氧化铝过滤且用DMF/MeOH(9:1)洗涤。用真空移除溶剂且粗产物直接用于下一步骤。
C36H30N6O2(M=458.6g/mol),ESI-MS:459[M+H]+
Rt(HPLC)：1.79(方法P)
b)
在110℃使92mg(S)-2-{4-[4-(1-乙酰基氨基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺于2mL HOAc中的混合物回流12小时。用真空浓缩之后，添加水且通过过滤收集沉淀，得到所需产物。
C26H28N6O(M=440.5g/mol),ESI-MS:441[M+H]+
Rt(HPLC)：1.69分钟(方法P)
实施例24
实施例24.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-(丙基氨基)苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
向含75.0mg(0.22mmol)苯胺XX.6的1mL DCM中添加16.2μl(0.22mmol)丙醛且在室温搅拌所得混合物30分钟。接着添加51.8mg(0.24mmol)NaB(OAc)3H且混合物在室温搅拌过夜。此后，混合物直接通过HPLC(水/MeOH/TFA)纯化。
C24H33N3O(M=379.5g/mol),ESI-MS:380[M+H]+
Rt(HPLC)：1.08分钟(方法N)
以下通式(24-1)的化合物类似于实施例24.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中。
实施例25
实施例25.1
(S)-N-(1-{4-[1-(3-异丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
逐滴添加0.9mL(0.45mmol)氯化锌(II)(0.5M的THF溶液)至40.7mg(0.15mmol)(S)-N-{1-[4-(1-氰基-哌啶-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺(XXVII.1)及30.6mg(0.30mmol)N'-羟基-2-甲基丙脒于12mL乙酸乙酯中的混合物中。在室温搅拌混合物12小时。此后，用真空移除溶剂且添加15mL乙醇及2mL浓HCl溶液。使混合物回流3小时。随后，浓缩混合物，添加水且收集沉淀并用水洗涤，得到所需产物。
C20H28N4O2(M=356.5g/mol),ESI-MS:357[M+H]+
Rt(HPLC)：2.06分钟(方法S)
以下通式(25-1)的化合物类似于实施例25.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例26
实施例26.1
(S)-N-(1-{4-[1-(5-苯基-[1,2,4]
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
添加0.019mL(0.16mmol)苯甲酰氯至45.7mg(0.15mmol)(S)N-(1-{4-[1-(N-羟基甲脒基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(XXVII.2)及0.063mL(0.45mmol)三乙胺于4mL THF中的混合物中。在80℃搅拌混合物12小时，随后通过HPLC(RP C18Sunfire；水(+0.1%TFA)/MeOH)纯化，得到所需产物。
C23H26N4O2(M=390.5g/mol),ESI-MS:391[M+H]+
Rt(HPLC)：2.12分钟(方法T)
以下通式(26-1)的化合物类似于实施例26.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例27
实施例27.1
N-((1S)-1-(4-(1-(4-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯基)-哌啶-4-基)苯基)-乙基)乙酰胺
在0℃添加50mg(0.15mmol)(S)-N-{1-(4-[1-(4-羟基苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺(化合物1.48)、14mg(0.16mmol)2-甲基环丙烷甲醇及38.8mg(0.15mmol)三苯基膦至2mL2-甲基-四氢呋喃中。添加30.5μl(0.15mmol)偶氮二甲酸二异丙酯且使混合物升温至室温。持续搅拌过夜，随后添加0.5当量三苯基膦及0.5当量偶氮二甲酸二异丙酯。持续搅拌1天且再次添加额外三苯基膦及偶氮二甲酸二异丙酯并在50℃继续搅拌16小时。接着过滤混合物且使用反相HPLC(水/MeOH，0.1%FA)纯化，得到所需产物。
C26H34N2O2(M=406.6g/mol),ESI-MS:407[M+H]+
Rt(HPLC)：1.58分钟(方法A)
以下通式(27-1)的化合物类似于实施例27.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例28
实施例28.1
(S)-3-(4-(4-(1-乙酰氨基乙基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸
添加2.90g(7.62mmol)酯15.02至50mL MeOH及8mL1N NaOH水溶液中。在70℃搅拌反应混合物1小时。在冷却至室温之后，溶液用稀HCl水溶液酸化且过滤所得沉淀，用水洗涤且在50℃用真空干燥。
C22H26N2O3(M=366.5g/mol),ESI-MS:367[M+H]+
Rt(HPLC)：1.11分钟(方法H)
实施例29
实施例29.1
(S)-N-(1-(4-(1-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)苯基)哌啶-4-基)苯基)乙基)乙酰胺
向含73.3mg(0.20mmol)实施例28.1的2mL DMF中添加64.2mg(0.20mmol)TBTU及41.8μL(0.20mmol)TEA且在室温搅拌混合物15分钟。接着添加26.6mg(0.20mmol)1,2,3,4-四氢异喹啉且持续搅拌1小时。反应混合物直接通过HPLC(水+0.1%NH4OH/MeOH)纯化。
C31H35N3O2(M=481.6g/mol),ESI-MS:482[M+H]+
Rt(HPLC)：1.39分钟(方法O)
以下化合物类似于实施例29.1制备。使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例30
实施例30.1
(S)-N-1-(4-(1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基)苯基)乙基)-3-氧代丁酰胺
添加150mg(0.46mmol)胺XIII.1至1.5mL THF及5.65mg(0.05mmol)DMAP中且冷却至0℃。接着添加42.8mg(0.51mmol)二乙烯酮且在0℃搅拌所得混合物1小时。用真空移除溶剂且残余物通过柱色谱(硅胶；PE/乙酸乙酯，梯度80:20-50:50)纯化。
C25H32N2O3(M=408.5g/mol),ESI-MS:409[M+H]+
Rt(HPLC)：0.88分钟(方法AD)
实施例31
实施例31.1
(S)-3-(1-(4-(1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基)苯基)乙基氨基)-3-氧代丙酸甲酯
添加324mg(1.00mmol)胺XIII.1至10mL THF及154μL(1.10mmol)TEA中。在冷却混合物下逐滴添加108μL(1.00mmol)甲基丙二酰氯(methylmalonyl chloride)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤混合物，用真空移除溶剂且残余物通过HPLC(水+0.15%FA/丙酮)纯化。
C25H32N2O4(M=424.5g/mol),ESI-MS:425[M+H]+
Rt(HPLC)：0.73分钟(方法AD)
实施例32
实施例32.1
(S)-3-(1-(4-(1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基)苯基)乙氨基)-3-氧代丙酸
添加250mg(0.59mmol)酯31.1至5mL EtOH及0.6mL1N NaOH水溶液中且在室温搅拌。用真空移除溶剂且将残余物分配于DCM与pH7缓冲水溶液中。分离有机层，用水洗涤，用MgSO4干燥且用真空移除溶剂。
C24H30N2O4(M=410.5g/mol),ESI-MS:411[M+H]+
Rt(HPLC)：0.90分钟(方法G)
实施例33
实施例33.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]苯基}乙基)丙二酰胺
向含50.0mg(0.12mmol)羧酸32.1的1mL DMF中添加25.3μL(0.18mmol)TEA、41.1mg(0.13mmol)TBTU及200μL氨水溶液(32%)。接着过滤混合物，通过HPLC(水/MeOH，0.15%NH4OH)纯化。
C24H31N3O3(M=409.5g/mol),ESI-MS:410[M+H]+
Rt(HPLC)：1.10分钟(方法G)
以下通式(33-1)的化合物类似于实施例33.1制备，使用的起始物示于栏目为“E1”及“E2”的栏中：
实施例34
实施例34.1
(S)-N-(1-(4-(1-(2-(吡啶-2-基)噻唑-5-基)哌啶-4-基)苯基)乙基)乙酰胺
添加90.0mg(0.25mmol)乙酰溴XXIX.1及33.9mg(0.25mmol)吡啶-2-硫代甲酰胺至2mL乙醇中且在80℃搅拌4小时。反应混合物接着直接通过HPLC(水+0.3%NH4OH/MeOH)纯化。
C23H26N4OS(M=406.5g/mol),ESI-MS:407[M+H]+
Rt(HPLC)：1.16分钟(方法G)
以下化合物类似于实施例34.1制备。使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例35
实施例35.1
(S)-2-氨基-N-(1-{4-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]苯基}乙基)乙酰胺
向含250mg(0.50mmol)实施例6.49的二氯甲烷中加入2.02mLHCl的甲醇溶液(c=1.25mol/l)。使混合物回流过夜，用真空移除溶剂且向残余物中添加水。接着用稀NaOH水溶液碱化混合物且收集所得沉淀，将其溶解于DCM中，用水洗涤且用MgSO4干燥。用真空移除溶剂。
C24H33N3O2(M=395.5g/mol),ESI-MS:396[M+H]+
Rt(HPLC)：1.16分钟(方法G)
实施例36
实施例36.1
(S)-2-(二甲氨基)-N-(1-{4-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]苯基}乙基)乙酰胺
向含59.3mg(0.15mmol)实施例35.1的5mL THF中添加36.5μL(0.45mmol)福尔马林(formalin)、1mL pH5缓冲水溶液及95.4mg三乙酰氧基硼氢化钠。在室温搅拌所得混合物2小时且直接通过HPLC(水+0.15%NH4OH/MeOH)纯化。
C26H37N3O2(M=423.6g/mol),ESI-MS:424[M+H]+
Rt(HPLC)：1.22分钟(方法G)
实施例37
实施例37.1
(S)-2-(4-(4-(1-乙酰氨基乙基)苯基)哌啶-1-基)-5-乙氧基苯甲酰胺
冷却含50.0mg(0.13mmol)实施例13.3的2mL DMSO至0℃且加入19.5mg(0.14mmol)K2CO3。接着添加113μLH2O2(30%水溶液)且使混合物升温至室温并搅拌过夜。添加额外113μLH2O2(30%水溶液)且在45℃持续搅拌2小时。过滤反应混合物且直接通过HPLC(水+0.15%FA/MeOH)纯化。
C23H29N3O3(M=409.5g/mol),ESI-MS:410[M+H]+
Rt(HPLC)：1.09分钟(方法G)
实施例38
实施例38.1
(S)-N-(1-(4-(1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基)苯基)乙基)硫代乙酰胺
使含50.0mg(0.14mmol)实施例1.1及55.1mg(0.14mmol)劳森试剂的3mL甲苯回流2小时。接着用真空移除溶剂且残余物通过HPLC(水+0.3%NH4OH/MeOH)纯化。
C23H30N2OS(M=382.6g/mol),ESI-MS:383[M+H]+
Rt(HPLC)：1.22分钟(方法G)
以下化合物类似于实施例38.1制备。使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例39
实施例39.1
(S)-N-(1-(4-(1-(4-环丙基甲氧基苯基)哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-甲基乙酰胺
在0℃向含32.2mg(1.27mmol)NaH的2.5mL THF中添加50.0mg(0.13mmol)实施例1.26。在0℃搅拌混合物10分钟，随后添加15.9μL(0.26mmol)碘甲烷且在室温搅拌混合物2小时。反应物通过添加水及饱和NH4Cl水溶液淬灭。所得混合物用DCM萃取，合并有机层且用MgSO4干燥。用真空移除溶剂且将残余物溶解于ACN及一些水中并进行冷冻干燥。
C26H34N2O2(M=406.6g/mol),ESI-MS:407[M+H]+
Rt(HPLC)：2.36分钟(方法F)
以下化合物类似于实施例39.1制备。使用的起始物示于栏目为“起始物”的栏中：
实施例40
实施例40.1
(S)-2,2,2-三氟-N-{1-[4-(1-(2-甲氧基-4-丙氧基苯基)哌啶-4-基)苯基]-乙基}乙酰胺
向含100mg(0.22mmol)实施例XXXV.1的5mL MeOH中加入10mg Pd/C且在室温在氢气(50psi)氛围中搅拌过夜。接着过滤反应混合物，用真空移除溶剂且所得残余物通过HPLC(RP C18Xbridge，水(+0.3%氨)/MeOH)纯化。
C25H31F3N2O3(M=464.5g/mol),EI-MS:465[M+H]+
Rt(HPLC)：2.40分钟(方法F)
以下化合物类似于实施例XXXIII.1制备：
制剂实施例
可类似于本领域中已知的方法获得的以下制剂实施例用于更充分地说明本发明而非将其限于这些实施例。术语“活性物质”表示一种或多种本发明化合物，包括其盐。
实施例1：含有50mg活性物质的片剂
组成：
制备：
将(1)、(2)及(3)混合在一起且用(4)的水溶液制粒。添加(5)至所得干燥粒状材料中。将该混合物压制成两侧都有平面且一侧有分割槽的双平面片剂。
片剂直径：9mm。
实施例2：含有350mg活性物质的片剂
制备：
将(1)、(2)及(3)混合在一起且用(4)的水溶液制粒。添加(5)至所得干燥粒状材料中。将该混合物压制成两侧都有平面且一侧有分割槽的双平面片剂。
片剂直径：12mm。
实施例3：含有50mg活性物质的胶囊
组成：
制备：
将(1)与(3)研磨。在剧烈混合下，将研碎物加入(2)和(4)的混合物中。在胶囊填充机中将该粉末混合物装入3号硬明胶胶囊中。
实施例4：含有350mg活性物质的胶囊
组成：
制备：
将(1)与(3)研磨。在剧烈混合下，将研碎物加入(2)和(4)的混合物中。在胶囊填充机中将该粉末混合物装入0号硬明胶胶囊中。
实施例5：每2mL含有35mg活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质 35.0mg
甘露糖醇 100.0mg
注射用水 添加至2.0mL
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。包装之后，将溶液冷冻干燥。为了制备备用溶液，将产物溶解于注射用水中。
Claims (15)
1.通式I化合物：
其中：
Ar1选自基团Ar1-G1：
芳基及杂芳基，其均可任选被一个或多个取代基RA取代，其中与Ar1的相邻C原子连接的两个取代基RA可彼此连接并一起形成C3-5亚烷基桥基，其中1、2或3个CH2-基团可被O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH或N(C1-4烷基)-替换，其中该亚烷基桥可任选被一个或两个C1-3烷基取代；且
RA选自基团RA-G1：
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C1-6烷基-O-、C3-6烯基-O-、C3-6炔基-O-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-S(=O)-、C1-6烷基-S(=O)2-、C3-10碳环基-S-、C3-10碳环基-C1-3烷基-S-、C1-4烷基-C(=O)-、C3-10碳环基-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3烷基-O-、RN1RN2N-C(=O)-、RN1RN2N-S(=O)2-、C1-6烷基-C(=O)-NRN1-、C1-6烷基-S(=O)2-NRN1-、C1-6烷基-C(=O)-NRN1-C1-3烷基-、HO-C(=O)-、C1-6烷基-O-C(=O)-、杂环基、杂环基-O-、杂环基-C1-3烷基、杂环基-C1-3烷基-O-、杂环基-C(=O)-、芳基、芳基-C1-3烷基、芳基-O-、芳基-C1-3烷基-O-、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、杂芳基-O-、杂芳基-C1-3烷基-O-及杂芳基-C(=O)，
其中在各碳环基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-或-C(=CRAlk 2)-替换，且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，该一个或多个C1-4烷基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各杂环基可任选被芳基或杂芳基取代，且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，
RC选自基团RC-G1：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基-O-、C3-7环烷基-O-、C3-7环烷基-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-4烷基)NH-、(C1-4烷基)2N-、H2N-C(=O)-、(C1-4烷基)NH-C(=O)-、(C1-4烷基)2N-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、HO-C(=O)-及C1-4烷基-O-C(=O)-，其中各烷基或环烷基可任选被一个或多个选自F及OH的取代基取代，且
RN1选自基团RN1-G1：
H、C1-6烷基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、杂环基、杂环基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基及杂芳基-C1-3烷基，
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基、芳基或芳基-C1-3烷基-取代，且
其中在各碳环基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-替换，且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，
RN2选自基团RN2-G1：H及C1-6烷基，且
RAlk选自基团RAlk-G1：H及C1-6烷基，其可被一个或多个F原子取代，且
Ar2选自基团Ar2-G1：
苯基及含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元单环芳香碳环体系，其中上述所有基团均可任选被一个或多个取代基L取代，且
L选自基团L-G1：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-S(=O)2-、C1-4烷基-NRN2-S(=O)2-、H2N-、(C1-4烷基)NH-、(C1-4烷基)2N-、H2N-C1-4烷基-、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基-、C3-7环烷基-、C3-7环烷基-C1-3烷基-O-及杂环基，其中各烷基可任选被一个或多个F原子和/或被选自OH、C1-3烷基-O-及CN的取代基取代；且其中与芳基或杂芳基连接的两个取代基L可彼此连接并形成C2-5亚烷基桥基，其中1或2个-CH2-基团可被彼此独立地选自O、S、NH及N(C1-4烷基)-的基团替换，其中该C2-5亚烷基桥基任选被1或2个C1-3烷基取代；
X选自基团X-G1：
直链C1-3亚烷基，其可任选被一个或多个C1-3烷基及C1-3烷基-O-C1-3烷基取代，且其中两个烷基取代基可彼此连接并一起形成C1-5亚烷基桥基，其中1或2个-CH2-基团可被彼此独立地选自O、S、NH或N(C1-4烷基)-的基团替换，其中该C1-5亚烷基桥基任选被1或2个C1-3烷基取代；且
Y选自基团Y-G1：-C(=O)-、-C(=S)-及-S(=O)2-；
RN选自基团RN-G1：H及C1-3烷基，
T选自基团T-G1：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基-、C1-6烷基-O-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10碳环基-S-、C3-10碳环基-C1-3烷基-S-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RN1RN2-N-、RN1RN2-N-C1-3烷基-、RN1RN2-N-CO-、C1-4烷基-C(=O)-RN2N-C1-3烷基-、C1-3烷基-O-N=CH-、C1-4烷基-O-C(=O)-RN2N-C1-3烷基-、杂环基、芳基、杂芳基及杂芳基-C1-3烷基-，
其中在各碳环基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-替换，且
其中各碳环基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，该一个或多个C1-4烷基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各烷基、碳环基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，
或基团T及RN可彼此连接并一起形成选自(T-RN)-G1的基团：C2-5亚烷基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、CN、C1-4烷基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C1-4烷基-O-、C3-7环烷基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、H2N-、(C1-4烷基)NH-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4烷基-O-C(=O)-，其中各烷基或碳环基可任选被一个或多个选自RC的取代基取代，
包括其任一互变异构体及立体异构体，
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar1选自：苯基、二氢萘基、四氢萘基、萘基及含有1、2或3个选自N、O、S或S(O)r(其中r=0、1或2)的杂原子的5元或6元单环或9元或10元双环体系，其中至少一个杂原子为芳香环的一部分，且其中上述所有基团任选被一个或多个取代基RA取代，且其中与Ar1的相邻C原子连接的两个取代基RA可彼此连接并一起形成C3-5亚烷基桥基，其中1、2或3个CH2-基团可被O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH或N(C1-4烷基)-替换，其中该亚烷基桥任选被一个或两个C1-3烷基取代；且其中RA如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中RA选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C3-10碳环基、C3-10碳环基-C1-3烷基、C1-6烷基-O-、C3-6烯基-O-、C3-6炔基-O-、C3-10碳环基-O-、C3-10碳环基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10碳环基-S-、C3-10碳环基-C1-3烷基-S-、C1-4烷基-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3烷基-O-、RN1RN2N-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-6烷基-O-C(=O)-、杂环基、杂环基-O-、杂环基-C1-3烷基、杂环基-C1-3烷基-O-、杂环基-C(=O)-、芳基、芳基-C1-3烷基、芳基-O-、芳基-C1-3烷基-O-、杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、杂芳基-O-及杂芳基-C1-3烷基-O-，
其中杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-4烷基-哌嗪-1-基、N-C1-4烷基磺酰基-哌嗪-1-基、吗啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，或选自：
其中碳环基选自C3-7环烷基、茚满基及四氢萘基；且
其中杂芳基选自：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、唑基、异
唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基及吲唑基，且
其中在各杂环基和/或碳环基中，CH2-基团任选被-C(=O)-或-C(=CRAlk 2)-替换，且
其中各碳环基和/或杂环基任选被一个或多个C1-3烷基取代，且
其中各烷基、碳环基及杂环基任选被一个或多个选自F的取代基取代，且
其中各烷基、碳环基及杂环基任选被1、2或3个取代基RC取代，
其中各碳环基或杂环基任选被芳基或杂芳基，尤其被苯基或吡啶基取代，且
其中各芳基及杂芳基任选被一个或多个取代基L取代，
其中各L、RC、RN1、RN2如权利要求1所定义。
4.根据上述权利要求中一项或多项所述的化合物，其中Ar2选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、
唑基、异
唑基、吡唑基及噻唑基，其中上述所有基团均可任选被一个或多个取代基L取代，其中L如权利要求1所定义。
5.根据上述权利要求中一项或多项所述的化合物，其中X为直链C1-3亚烷基，其任选被1、2或3个选自C1-3烷基的基团取代，且其中两个烷基取代基可彼此连接并一起形成C1-5亚烷基桥基，其中该C1-5亚烷基桥基可任选被一个或两个C1-3烷基取代。
6.根据上述权利要求中一项或多项所述的化合物，其中T选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-6烷基-O-、C3-7环烷基-O-、C3-7环烷基-C1-3烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-7环烷基-S-、C3-7环烷基-C1-3烷基-S-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RT1RT2-N-、RT1RT2-N-C1-3烷基-、RT1RT2-N-CO-、C1-4烷基-C(=O)-RT2N-C1-3烷基、杂环基、苯基及杂芳基，
其中在各环烷基及杂环基中，CH2-基团可任选被-C(=O)-替换，且
其中各环烷基及杂环基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，该一个或多个C1-4烷基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中各烷基、环烷基及杂环基可任选被一个或多个取代基RC取代，且
其中RT1选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基及吡啶基，其中各环烷基可任选被一个或多个C1-4烷基取代，且其中各烷基及环烷基可任选被一个或多个选自F的取代基取代，且
其中各烷基及环烷基可任选被选自以下的取代基取代：OH、C1-3烷基-O-、C1-3烷基-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4烷基-O-C(=O)-，其中各苯基及吡啶基可任选被一个或多个取代基L取代，
其中RT2选自基团H及C1-4烷基，且
其中杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；且
其中杂芳基选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基及异噻唑基，且
其中各芳基及杂芳基可任选被一个或多个取代基L取代，
其中L、RC如权利要求1所定义。
7.根据上述权利要求中一项或多项所述的化合物，其中：
Ar1选自：
其中各环基右侧的星号指示与式(I)的核心结构的哌啶环连接的键，且若各环基左侧存在星号，则其指示与取代基RA或H连接的键，此外，各个上述环基任选被一个或多个其他取代基RA取代，
RA选自基团RA-G7：F、Cl、Br、CN、F3C-、
X为-CH(CH3)-，
RN为H或CH3，
Y为-C(=O)-且
T选自：H3C-、F3C-、H3C-CH2-、H3C-O-、(H3C)2N-、
或其盐。
8.根据权利要求1的下列化合物：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中一项或多项的化合物的药学上可接受的盐。
10.根据上述权利要求中一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
11.根据上述权利要求中一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肥胖症或糖尿病。
12.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至8中一项或多项的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐，任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
13.治疗有需要的患者中通过抑制乙酰辅酶A羰化酶的活性所介导的疾病或病症的方法，其特征在于给药所述患者根据权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐。
14.治疗有需要的患者中肥胖症和/或糖尿病的方法，其特征在于给药所述患者根据权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐。
15.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至8中一项或多项的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂，任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
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