TW201215390A - New compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof - Google Patents

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Thorsten Lehmann-Lintz
Heike Neubauer
Bernd Nosse
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Description

201215390 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物’特定言之β底咬衍生物；製備 此等化合物之方法；其作為乙醯輔酶A(acetyi_coA)叛化酶 之抑制劑之用途；其治療性用於特定言之由抑制乙醯輔酶 A缓化酶介導之疾病及病狀的方法；及包含該等新顆化合 物之醫藥組合物。 【先前技術】 • 肥胖不僅對於EU、USA、日本而言而且一般對於全世界 而言為主要公共健康問題。其與許多嚴重疾病’包括糖尿 病、血脂異常、高血壓、心血管及腦血管疾病相關。 儘管潛在機制仍未完全瞭解，但過量脂質積聚對目標組 織中胰島素作用之損害通常視為聯繫肥胖與繼發性病變之 關鍵機制（G. Wolf，Nutrition Reviews 第 66卷（10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007; 87:507-520)。因此，瞭解胰島素目標組織中之細胞脂質代 • 謝對於闡明與肥胖相關之疾病之發展至關重要。 脂質代謝中之中心事件為經由乙醯輔酶A經兩種哺乳動 物ACC同功異型物ACCl(ACC-a，亦稱為ACCA)及ACC2 (ACC-β，亦稱為ACCB)叛化產生丙二酿輔酶入(!11&1〇11>^-CoA)(D Saggerson, Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。產生 之丙二醢輔酶A用於重新（de no vo)脂肪酸合成且充當CPT-1 之抑制劑，藉此調控粒線體脂肪酸氧化。此外，亦描述丙 二醯輔酶A主要起控制食物攝取之作用，且可在控制自胰 156911.doc 201215390 腺分泌胰島素方面起重要作用（GD L〇Paschuk，JR Ussher， JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62:237-64 ; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)，從而進一步協調中間代 謝之調控。 因此，ACC 1及ACC2已顯示為脂肪酸代謝之主要調控劑 且目前視為調控人類肥胖疾病、糖尿病及心血管併發症之 有吸引力的目標（SJ Wakil及 LA Abu-Elheiga，J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143 ； L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488，2006)。 由於ACC在中間代謝中之獨特位置，所以抑制ACC能夠 抑制脂質生成組織（肝及脂肪）中重新產生脂肪酸，而同時 刺激氧化組織（肝、心臟及骨骼肌）中之脂肪酸氧化’且因 此提供以協同方式有利影響眾多與肥胖、糖尿病、胰島素 抗性、非酒精性脂肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH)及代謝症候群相關之心血管風險因素之有吸引力的 模態（L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488，2006 ; JW Corbett，JH Jr. Harwood，Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007年 11 月；2(3):162-80)。 此外，新近資料顯示由脂質介導之細胞毒性（脂毒性）牵 涉到對糖尿病相關腎病變之易感性（關於評述，參見Μ Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。於日本 患者中進行之大規模全基因組相關性研究中，在與糖尿病 lS6911.doc 201215390 性腎病變風險相關之ACC2基因（ACACB)中鑑別出單一核 苷酸多形現象，其重覆出現在9個獨立組中。在腎中，咸 信導致脂肪酸含量增加之脂肪酸代謝的調控異常會導致腎 小球及腎小管功能障礙（M Murea，BI Freedmann，JS Parks， PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:23 73-9)。因此，靶向作為涉及脂質氧化之關鍵分 子之A C C的抑制劑有可能有益於有利地影響糖尿病性腎病 變。 另外，亦已描述胰島素抗性、失調之脂質代謝、脂毒性 及增加之肌肉内脂質在第1型糖尿病中具有影響作用（IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14 *
P Ebeling，B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115 ； KJ Nadeau, JG
Regensteiner, TA Bauer, MS Brown, JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521) »因此，ACC抑制劑亦視為治療第1型糖 尿病之令人關注之藥物。
此外，ACC抑制劑亦可能介入由惡性細胞或侵入性有機 體之快速生長引起之疾病的進展中，該等惡性細胞或侵入 性有機體依賴内源性脂質合成以維持其快速增殖。已知脂 肪重新生成為許多腫瘤細胞之生長所需且已在多種人類癌 症中確認出現ACC上調，從而促進脂肪生成，以滿足癌細 胞迅速生長及增殖之需要（C Wang，S Rajput，K Watabe，DF 156911.doc 201215390
Liao，D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。此點已在使用 ACC抑制劑於癌細胞中誘導生長遏止及選擇性細胞毒性及 藉由RNA干擾所介導阻斷ACC基因表現而在不同類型之癌 細胞中抑制生長且誘導細胞凋亡之研究中得以進一步證 明。此外，ACC1與乳癌易感性基因l(BRCAl)相關且受其 調控。通常發生之BRCA1突變會導致ACC1活化及乳癌易 感性（C Wang，S Rajput，K Watabe，DF Liao，D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。 此外’在包括（但不限於）阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、帕金森病（Parkinson disease)及癲癇症之中樞神 經系統病症中，已描述神經元能量代謝作用受損（Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Υ, Yamauchi Η, Kimura J, J Neurol Sci. 1996; 139(1):78-82)。靶向此代謝缺陷之干預法可證 明對患者有益。因此，一種有希望之干預法為針對葡萄糖 受損害之神經元腦性腦神經元（glucose-compromised neuronscerebral brain neuron)提供鲷體作為替代性受質（ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008，9增 刊 2:S 16 ; KW Barafiano，AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9)。抑制ACC導致脂肪酸氧化增加， 可藉此使酮體之血液含量增加，藉此為腦提供替代性能量 受質。 臨床前及臨床證據顯示，酮體可在帕金森氏病 (Parkinson's disease)、AD、低氧症、缺血、肌萎縮性側索 156911.doc 201215390 硬化及神經膠質瘤之模型中提供神經保護作用（LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008，9增刊2:S16)且改良阿茲海默氏病患者之認知計分 (MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。酮含量增加之最終結果為粒線 體效率改善，且反應性氧物質之產生減少（關於評述，參 見 LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008，9增刊 2:S 16 ; KW Baranano，AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9) o 此外，ACC抑制劑作為抗真菌劑及作為抗細菌劑之潛力 經充分證明（L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488，2006)。此外，ACC抑制劑可 用於對抗病毒感染。近來發現病毒依賴其細胞宿主之代謝 網路以提供用於病毒複製之能量及構築嵌段（Munger J，BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86)。 定量由人類細胞巨大病毒（human cytomegalovirus， HCMV)誘導之代謝活性變化的通量量測方法闡明經HCMV 感染顯著改變穿過許多中心碳代謝，包括糠酵解、三羧酸 循環及脂肪酸生物合成的通量。藥理學抑制脂肪酸生物合 成遏制兩種歧異性包膜病毒（HCMV及A型流感病毒）之複 製，從而指示脂肪酸合成為複製所必需》此等實例顯示乙 醯辅酶A通量及重新脂肪酸生物合成對病毒存活及繁殖至 156911.doc 201215390 關重要，因為新合成之脂肪酸及磷脂對於形成病毒包膜而 言為重要的。改變代謝通量會影響可用磷脂之絕對數量， 包膜之化學組成及物理性質負面影響病毒生長及複製。因 此’作用於脂肪酸代謝中之關鍵酶之ACC抑制劑有可能成 為抗病毒藥物》 【發明内容】 本發明之目的 本發明之目的在於提供對於乙醯輔酶八羧化酶具有活性 之新穎化合物，特定言之新穎哌啶衍生物。 $ 本發明之另一目的在於提供對於ACC2具有活性之新穎 化合物’特定言之新穎哌啶衍生物。 本發明之另一目的在於提供對乙醯輔酶A綾化酶真有活 體外及/或活體内抑制效應且具有適合用作藥劑之藥理學 及藥物動力學性質的新穎化合物，特定言之新穎哌啶衍: 物。 本發明之另一目的在於提供對ACC2_具有活體外及/或 活體内抑制效應且具有適合用作藥劑之藥理學及藥物動力籲 學性質的新穎化合物’特定言之新穎哌啶衍生物。 ;本發明之另-目的在於提供特定言之用於治療代謝失 調，例如肥胖及/或糖尿病之有效Acc抑制劑。 本發明之另一目的在於提供治療患者由抑制乙酿輔酶A 羧化酶介導之疾病或病狀的方法。 發月之另目的在於提供—種包含至少-種本發明化 合物之醫藥組合物。 156911 .doc
S • 8 - 201215390 本發明之另-目的在於提供至少一種本發明化合物與— 或多種其他治療劑之組合。 本發明之另一目的在於提供合成新賴化合物特定言之 派咬衍生物之方法。 本發明之另一目的在於提供適合於合成新穎化合物之方 法中的起始及/或中間化合物。 根據上下文之描述且根據實例，本發明之其他目的變得 為熟習此項技術者顯而易知。 本發明之目標 在本發明範疇内，目前已驚人地發現如下文描述之通式 (I)之新穎化合物對於乙醯輔酶A羧化酶展現抑制活性。 根據本發明之另一態樣’已發現如下文描述之通式（j)之 新穎化合物對於ACC2展現抑制活性。 因此，在本發明之第一態樣中，提供通式（I)之化合物：
其中：
Ar1係選自由以下組成之群Ai^-Gl :芳基及雜芳基，其皆 可視情況經一或多個取代基RA取代’其中與Ar1之相 鄰C原子連接之兩個取代基RA可彼此連接且一起形成 C3-5伸烷基橋基’其中1、2或3個CH2·基團可經Ο、 C(=0)、S、S(=0)、S(=0)2、NH 或 Νβυ 烷基）-置 換，其中該伸烷基橋可視情況經一或兩個C w烷基取 156911.doc -9- 201215390 代；且 RA係選自由以下組成之群ra_g1 : η、ρ、C卜Br、I、 CN、OH、_N〇2、Cu烧基、C2_6稀基、C2-6炔基、C3.10 碳環基、C3_1Q碳環基_Cl_3烷基、Cl.6烷基_〇_、c3-6稀 基-〇-、c3.6炔基 _〇_、C31G碳環基 _〇_、C3 Cw 烷基 _〇_、Ci 6 烷基 _s_、Ci 6 烷基 _s(=〇)、^ 6 烷 基-s(=o)2-、c3.1G 碳環基-s-、C3-1G 碳環基-(^.3 烷基 _s· 、cN4烧基 _c(=0)_、C3 丨❶碳環基 _c(=〇)、rN1rN2n- 、RN1rN2n_C2-3 烷基-O-、Rn1RN2N-C(=〇)-、Rn1RN2N- φ S(=0)2·、Cl.6 烷基 _C(=0)_nrni_、Ci 6 烷基 _s(=〇)2_ NRN1-、c"烧基·3烧基、H〇 c(=〇)_
Cl-6烷基-〇_C( = 〇)_、雜環基、雜環基_〇_、雜環基_
Cl·3烷基、雜環基-Cw烷基-〇-、雜J袭基_c(=〇)_、芳 基 '芳基-Cm烷基、芳基_〇_、芳基_Ci 3烷基_〇 _、雜 芳基、雜芳基_C] ·3烷基、雜芳基_〇_、雜芳基_CW烷 基-〇-及雜芳基-C(=〇)-， 其中在各碳環基及雜環基中’ Ch2_基團可視情況經籲 -c(=0)-或-C(=crA丨k2)_置換，且 其中各碳環基及雜環基可視情況經_ 5戈多個一烧基 取代，β亥一或多個Cl-4烷基可視情況經一或多個取代 基Rc取代，且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個取 代基Rc取代，且 其中各雜環基可視情況經芳基或雜芳基取代，且 156911.doc
•10· S 201215390 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基[取 代， 土 RC係選自由以下組成之群Rc_G1 : F、Cl、Br、CN、 OH、Ch烷基_〇_、C3-7環烷基_〇_、c3 7環烷基Cl 3烷 基-0_、H2N-、（CN4 烷基）NH-、（C丨-4 烷基）2N_、h2N_ c(—〇)-、（Cw烷基）NH-C(=〇)-、（Ci.4烷基）2N-C(=〇> 、匸丨.4 烷基 _c(=〇)_、Cl 4 烷基·s(=0)2_、h〇_c(=〇)_ 及
Cl·4烧基-〇-c(=〇)- ’其中各烷基或環烷基可視情況經 一或多個選自F及OH之取代基取代，且 RN1係選自由以下組成之群RN1_G1 : Η、Cw烷基、匕10碳 環基、C3_1()碳環基-Cw烷基、c3_6烯基、C3_6炔基、雜 環基、雜環基-Cl_3烷基、芳基、芳基_Cl3烷基、雜芳 基及雜芳基-Cw烷基， 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個Ci-4烷 基、芳基或芳基-Ci.3烷基-取代，且 其中在各碳環基及雜環基中，CH2-基團可視情況經 -C(=0)·置換，且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個取 代基Rc取代，且 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L取 代， R 係選自由以下組成之群rn2-G1 : Η及C卜6烧基’且 R 係選自由以下組成之群RAlk-Gl : Η及C丨·6烷基，其可 經一或多個F原子取代，且 156911.doc •11- 201215390
Ar2係選自由以下組成之群Ar2-Gl :苯基及含有丄 個選自N、Ο或S之雜原子之5員或6貢| 或3 只早環方族碳環 系’其巾之前提及之所有基_皆可視情況經—或 取代基L取代，且 L 係選自由以下組成之群L-Gl : F、ri n r U、Br、CN、 〇H、Cw烷基 _ ' Cw烷基-Ο-、cN4烷基 _s_、 11 -4 院 基-S(=0)2-、Cw 烷基-NRN2-S(=〇)2_、H2n_、（c ^ 基）NH-、（Ci_4 烷基）2N-、H2N-C丨·4 烷基 _、 ν^1·4 院 基）NH-Ci-4烧基-、（Ci.4院基hN-Cw院基_、c3 7環产 基-、〇3·7環烧基-Ci_3烧基-Ο-及雜環基，其中各产夷 可視情況經一或多個F原子及/或經選自〇H、c 1 3产 基-Ο-及CN之取代基取代；且其中與芳基或雜芳基連 接之兩個取代基L可彼此連接且形成C2.5伸垸基橋 基’其中1或2個-CH2·基團可經彼此獨立地選自〇、 S、NH及N(Ci·4烧基）-之基團置換，其中該(]；2.5伸烧基 橋基視情況經1或2個<：1_3烷基取代； X 係選自由以下組成之群X-G1 :直鏈Cw伸烷基，其可 視情況經一或多個Cw烷基及Ci-3烷基-O-Cw烷基取 代，且其中兩個烷基取代基可彼此連接且一起形成 Cw伸烷基橋基，其中1或2個-CH2-基團可經彼此獨立 地選自Ο、S、NH或N(C卜4烷基）-之基團置換，其中該 C!-5伸烷基橋基視情況經1或之個匚“烷基取代；且 Y 係選自由以下組成之群Y-Gl : -C(=0)-、-C(=S)-及 -S( = 0)2·， 201215390 R係選自由以下組成之群Rn_g1 : H及Ci 3烷基， T係選自由以下組成之群T_G1 : Ci-6烷基、C2-6烯基、 C2·6快基、C3-1G碳環基、C3.H)碳環基-Cw烷基-、C!.6烷 基_〇_、C3.1()碳環基-〇-、C3.1Q碳環基-Cw烷基_〇_、
Cl-6院基'S-、C3.U)碳環基-S-、C3.1Q碳環基-Ci_3烷基-S-、Cl-4燒基·(：(=0)_、Cl-4烷基·s(=0)2·、RN1rN2_n_ 、rn1rN2-N_Ci 3 烷基 _、rN1rN2_n c〇_、Ci 4 烧基 _ C( O) R N-Ci.3 貌基-、Ci-3 烧基-〇-N=CH-、Cu 烧 基-0-C(=〇)_RN2NC卜3烷基、雜環基芳基、雜芳基 及雜芳基-Cl-3烷基_， 其中在各碳環基及雜環基中，CH2_*團可視情況經 -c(=o)-置換，且 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個Cw烷基 取代’該一或多個C!·4烷基可視情況經一或多個取代 基Re取代，且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個取 代基Re取代，且 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基[取 代， 或基團丁及RN可彼此連接且一起形成選自由以下組成 之群（T-RN)-G1的基團：CM伸烷基，其可視情況經一 或多個選自以下之取代基取代·· F、C1、Bf、〇H、 CN、Ci.4烷基、C3_1G碳環基、c31Q碳環基（Η烧基、 Cm烷基-〇-、C3.7環烷基_〇_、c3.1G碳環基·〇ι 3烷基· 156911.doc -13- 201215390 Ο-、H2N-、（CN4烷基）NH-、（Cu烷基）2N-、c丨_4 烷基· C(=〇)- ' Ci-4烧基-S(=0)2-、HO-C(=0)-、〇；1.4院基-〇· c(=0)-，其中各烷基或碳環基可視情況經一或多個選 自Re之取代基取代， 包括其任何互變異構體及立體異構體， 或其鹽， 或其溶劑合物或水合物。 在另一態樣中’本發明係關於製備通式（I)之化合物之方 法及此等方法中之新穎中間化合物。 本發明之另一態樣係關於本發明通式（I)之化合物之鹽， 特定言之係關於其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含 一或多種本發明通式（I)之化合物或其一或多種醫藥學上可 接爻之鹽’視情況選用一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 在另一態樣中，本發明係關於一種治療有需要之患者由 抑制乙醯輔酶A羧化酶之活性介導的疾病或病狀之方法， 其特徵在於向該患者投與通式（1)之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。 根據本發明之另一態樣，提供一種治療有需要之患者之 代謝疾病或病症的方法，其特徵在於向該患者投與通式⑴ 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一態樣，提供一種治療有需要之患者之 〜血管疾病或病症的方法，其特徵在於向該患者投與通式 ⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 156911.doc 201215390 根據本發明之另一態樣，提供一種治療有需要之患者之 神、’歪退化性疾病或病症、或中樞神經系統之疾病或病症的 方法，其特徵在於向該患者投與通式⑴之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽。 根據本發明之另一態樣，提供一種治療有需要之患者之 癌症、惡性病症或瘤形成（neoplasia)的方法，其特徵在於 向該患者投與通式（I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一態樣，提供通式（I)之化合物或其生理 學上可接受之鹽製造用於如上下文描述之治療方法之藥劑 的用途。 根據本發明之另一態樣，提供一種用於如上下文描述之 治療方法之通式（I)的化合物或其生理學上可接受之鹽。 在另態樣中，本發明係關於一種治療患者由抑制乙醯 輔酶A羧化酶介導之疾病或病狀的方法，其包括以下步 驟：向需要此治療之患者投與治療有效量之通式（1)之化合 物與治療有效量之一或多種其他治療劑的組合。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)之化合物與一或多 種其他治療劑之組合用於治療或髓由抑韻乙酿辅酶a 叛化酶介導之疾病或病狀的用途。 在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含 通式（I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他 治療劑，視情況制-或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 根據如上下文描述之說明書及實驗部分，本發明之其他 態樣會變得為熟習此項技術者顯而易知。 156911.doc -15· 201215390 【實施方式】 除非另有陳述，否目丨丨 贪則基團、殘基及取代基，特定言之
Ar]、Ar2、X、Y、RN、τ、rA、RC、RN丨、rN2、RAik、 L、T係如上下文所定義。若殘基、取代基或基團在化合物 中出現若干次，例如RC、N2 K R或L，則其可能具有相 同或不同之含義。本發明化合物之個別基團及取代基之一 些較佳含義將在下文中給出。此等定義之任__者及每一者 可彼此組合。
Ar1 ：
Ar^-Gl ： 基團Ar1較佳選自如上下文定義之群Ari_Gi。
Arl-G2 ： 在一實施例中，基團Ar〗係選自由以下組成之群Arl_ G2:苯基、二氫萘基、四氫萘基、萘基及含有1、2或3個 選自Ν、Ο、S或S(0)r(r=l或2)之雜原子之5員或6員單環或 9員或10員雙環系，其中至少一個雜原子為芳族環之一部 分，且其中之前提及之所有基團可視情況經一或多個取代 基RA取代，特定言之其中之前提及之所有基團可視情況經 取代基RA及視情況一或多個取代基L取代，且其中與Ar!之 相鄰C原子連接之兩個取代基RA可彼此連接且_起形成^ 伸烷基橋基，其中1、2或3個CH2-基團可經〇、c(=〇)、 S、S(=0)、S(=0)2、NH或N(Cm烷基）·置換，其中該伸烧 基橋基可視情況經一或兩個C ! ·3烧基取代。
ArJ-G3 ： 156911.doc • 16 - 201215390 在另一實施例中，基團Ar1係選自由以下組成之群Ar1-G3 :苯基、蔡基、°比咬基、2H-"比咬-2-酮基、咳咬基、違 嗓基、°比唤基、吱喊基、嗔吩基、η比η各基、味β坐基、三唾 基、°惡嗤基、異°惡°坐基、°比》坐基、售唾基、啥琳基、異啥 啉基、吲哚基、苯并呋喃基、笨并咪唑基、笨并噁唑基、 苯并三唑基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[υ]間二氧雜環 戊烯基及2,3-二氫-笨并[1，4]二氧雜環己烯基，其中之前提 及之雙環基團較佳經由雙環基團之芳族或雜芳族環與式⑴ 之核心結構之哌啶環連接，且其中之前提及之所有單環及 雙環基圏可視情況經一或多個取代基Ra取代，特定言之其 中之剛提及之所有單環或雙環基團可視情況經取代基尺八及 視情況一或多個取代基L取代。
Ar1-G4 ： 在另一實施例中，基團Ari係選自由以下組成之群Arl_ G4 :苯基、萘基“比咬基、2Η_η比咬_2_酮基、痛咬基、噠 嗪基。比嗓基、吱喃基、嗯。坐基、異嗓唾基"比哇基、噻 嗤基、噎琳基、。弓卜朵基、苯并吱喃基、2,3_二氣苯并咬喃 基、苯并[1，3]間二氧雜環戊稀基及2,3_二氫_笨并⑽]二氧 =環己稀基及3,4_二氫抓苯并[b][14]二氧呼基其中之 前提及之雙環基團較佳經由雙環基團之芳族或雜芳族環與 式⑴之核心結構之_環連接，且其中之前提及之㈣單 環及雙環基團可視情況經—或多個取代基rA取代，特定言 之其中之前提及之所有單環或雙 基團可視情況經取代基 R及視情況一或多個取代基L取代。 156911.doc -17· 201215390
156911.doc -18-
201215390
其中各環基右側之星號指示與式⑴之核心結構之旅啶環連 接的鍵’且若各環基左側存在星號，則其指示與取代基rA 或Η連接的鍵，且此外，之前提及之環基各視情況經一或 多個其他取代*RA ’特定言之一或多個取代基L取代，且 取代基RN係如上下文所定義。
Ar、G6:
在另一實施例中’基團Ar1係選自由以下組成之群AjJ
06 ' 及'一^"，其中環基右側之星號指示與 式（I)之核心結構之哌啶環連接的鍵且環基左側之星號指示 與取代基RA或Η連接的鍵’且此外，之前提及之環基視情 況經一或多個其他取代基Ra，特定言之一或多個取代基l 取代。 群Ar^GG之成員之實例不限於以下： XT* ~Qr
N
在另一實施例中’基團Ar1係選自由以下組成之群Ar1. 156911.doc •19· 201215390 G7:含有1或2個N原子之6員芳族環，其中該等環可視情 況經-或多個取代基R、代’特定言之其中該等環可視情 況經取代基RA及視情況—或多個取代基l取代。群 之成員之實例為：
其中各環基右側之星號指示與式 (I)之核心結構之哌啶環連接的鍵且各環基左側之星號指示 與取代基RA連接的鍵，且此外，之前提及之環基各視情況 經一或多個其他取代基RA，特定言之一或多個取代基L取 代。 群Arl_G7之成員之較佳實例不限於以下：
RA :
Ra-G1 ： 基團RA較佳選自如上下文定義之群RA-G1。
Ra-G2 ： 在另一實施例中，基團ra係選自由以下組成之群ra_ G2 : Η、F、CM、Br、I、CN、OH、N〇2、C!_6烷基、C3.10 碳環基、C3.1g碳環基-Cw烷基、Cw烷基-O-、C3_6烯基-〇-、C3.6快基-〇-、C3_1Q碳環基-〇-、C3-1G碳環基-Ci-3 烧基-〇- 156911.doc -20· 201215390 、Cw烷基-s-、c3-1G碳環基_s_、c3.1Q碳環基_Ci3烷基 、Cw 烷基-C( = 〇)-、RN1RN2N_、RNlRN2N_c2 3 烷基·〇
Rn1RN2N-C(=〇)-、H〇-C(=〇)_、CN6 烷基-〇-C(=〇)…雜環 基、雜環基-〇-、雜環基_Cl_3烷基、雜環基_Ci 3烷基七、 雜環基-C(=〇)_、芳基、芳基_Ci 3烷基、芳基·〇、芳基
Cw烷基-〇-、雜芳基、雜芳基_Ci·3烷基、雜芳基七-及雜 芳基-Cw烷基-0-; ” 其中雜環基係如上下文所定義，或者各雜環基係選自由 以下組成之群：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪 基、N-Cm烷基-哌嗪_卜基、N_Ci 4烷基磺醯基·哌嗪一1 基、嗎啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吲哚基、 二氫異吲哚基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃 基’或選自由以下組成之群：
其中碳環基係如上下文所定義，或各碳環基較佳選自q 7 環烧基、茚滿基及四氫萘基；且 其中雜芳基係如上下文所定義，或各雜芳基較佳選自由以 下組成之群：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪 基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基、三唑 基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基及吲唑基；且 其中在各雜環基及碳環基中，-CHr基團可視情況經/卜⑺- 156911.doc -21· 201215390 或-C(=CRAlk2)-置換；且 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個Cw烷基取 代，該一或多個Cw烷基可如下文所定義經取代，且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個選自F 之取代基取代；且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經丨、2或3個取代 基Rc取代’ Rc係選自如上下文定義之群rc_gi、rc_g2或 c R -G3 ;甚至更佳地，RC係選自c卜Br、CN、oh、Cu烷 基-〇-、C3.6環烷基 _〇-、HO-Cu烷基-〇-、h2N-、（C!-3烧 基）NH-及（Cw烷基）2N-、HO-C(=〇)-及 Ci_4烷基-〇_C(=〇)_ :且 其中各RN1係選自如上下文定義之群rni_Gi、rN1_g2或 R -G3 ;且各rN2係選自如上下文定義之群RN2-G1或rN2_ G2 ;且 其中各碳環基或雜環基可視情況經芳基或雜芳基，特定言 之經苯基或吡啶基取代，且 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L取代， 其中L係選自如上下文定義之群L_G1、^⑺或^仍。 R -G2a · 在另一實施例中，基團ra係選自由以下組成之群rA_ G2a : Cw 烷基 _〇_、c3-6 烯基-〇-、c3.6 炔基-0_、c3 丨。碳環 基-〇-、C3-1()碳環基-Cw烷基-〇-、Cb6烷基-S-、C ί-. TBt ^3-10¼ ί衣 基-s-、C3_1G碳環基-C〗·3烷基-S-、雜環基_〇_及雜環美c 烷基; · 156911.doc 22- 201215390 其中雜％基係如上下文所定彡，或各雜環基較佳選自由 以下組成之群：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪 基、Ν-C!·4烷基_哌嗪_丨·基、N_Ci 4烷基磺醯基-哌嗪-卜 基、嗎啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吲哚基、 二氫異吲哚基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氩哌喃 基’或選自由以下組成之群：
气>* 0〇 , * ， ， 及* ，且 其中碳環基係如上下文所定義，或各碳環基較佳選自 環烧基、茚滿基及四氫萘基；且 其中在各雜環基及碳環基中，CH2_基團可視情況經·c(=〇)_ 或-C(=CRAlk2)_置換；且 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個Ci 3烷基取 代’該一或多個Ci-3烷基可如下文所定義經取代；且 其中各烧基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個選自F 之取代基取代；且 其中各烧基、碳環基及雜環基可視情況經1、2或3個取代 基RC取代’ RC係選自如上下文定義之群RC-G1、Rc-G2或
Rc-G3 ;甚至更佳地，Rc係選自ci、Br、CN、OH、Cu3院 基-Ο-、C3.6 環烷基 …ho-Cw 烷基-Ο-、H2N-、（Cw 烷 基）NH_ 及（Ci-3 烷基）2N-、110-(:(=0)4 0^.4烷基-〇-C(=〇)_ 156911.doc -23- 201215390 RA-G2b ：
A 在另-實施例中，基團Ra係選自由以下組成之群汉· ⑽：Cl.6院基、k。碳環基、C3，碳環基_Ci ·、雜環 基、雜環基-cj基、芳基、芳基_Ci.3燒基、雜芳基及雜 芳基-C^烷基； 其中雜環基係如上下文所定義，或切環基較佳選自由 以下組成之群：氮雜環丁基、対π定基、錢基、娘。秦 基、n-Ci-4烧基“底嗅]_基、N_Ci4烧基續酿基“底嘻·卜 基、嗎#基、二氫㈣基、二氫異料基、二氫十朵基、 二氫異《基、氧雜環丁烧基、四氫w基及四氣㈣ 基’或選自由以下組成之群：
其中碳環基係如上下文所定義’或各碳環基較佳選 環院基、茚滿基及四氫萘基；且
其中雜芳基係如上下文所定義，或各雜芳基較佳選自由以 下組成之群：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪 基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基、三唑 基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基及吲唑基；且 其中在各雜環基及碳環基中，ch2-基團可視情況經_c(=〇)_ 或-C(=CRAlk2)-置換；且 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個c 1 _3烷基取 156911,doc •24· 201215390 代’該一或多個Cw烷基可如下文所定義經取代；且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個選自F 之取代基取代；且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經1、2或3個取代 基Rc取代’ Rc係選自如上下文定義之群rc_Gi、rc_g2或 RC-G3 ;甚至更佳地，Rc係選自c卜Br、cn、OH、Cw烷 基-〇-、c3.6環烷基 _〇_、H0_Cl 3烷基 _〇_、h2N_、（Ci 3烷 基）NH-及（Cw 烷基）2N-、HO-CpCOjCw 烷基-〇-C(=0)- :且 其中各碳環基或雜環基可視情況經芳基或雜芳基；特定言 之經苯基或吡咬基取代；且 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L取代， 其中L係選自如上下文定義之群L-G1、L-G2或L-G3。
Ra-G3 ： 在另—實施例中’基團ra係選自由以下組成之群rA_ G3 ·· F、Cl、Br、！、CN、n〇2、Ci 6烧基、C3 七碳環基 _、 C3-1G碳環基-c13烷基、Cl.6烷基_〇_、c3-6烯基…c36炔 基Ο-、Ci.4燒基各、C3·丨〇碳環基-Ο-、c3·丨❶碳環基_c丨_3烷 基-〇則、Cl·4燒基-c(=0)-、RN1RN2N-、rn1rN2n-c2.3規基_〇_ 、RniRN2N-C(=0)-、HO-C(=〇)-、Cw 烷基·〇_(：(=〇)_、雜 環基、雜環基-C!·3烷基、雜環基-ο-、雜環基_Ci 3烷基_〇_、 雜環基-C(=〇)_、苯基、苯基_〇_、苯基_Ci_3烷基_、笨基_c^ 烷基-Ο-、雜芳基、雜芳基_Ci 3烷基、雜芳基_〇_及雜芳基_ Ci-3院基; 156911.doc 25- 201215390 其中各雜環基係選自由以下組成之群： 雜I衣丁基、°比 咯啶基、哌啶基、哌嗪基、Ν-C!·4烷基·哌成
齋、1 *基、N-CI 烧基項酿基-η底嗓卜基、嗎琳基、二氫》 ^ '4 ^ ^ 5 °木基、氧雜環 丁坑基、四氫U夫鳴基及四氫η底嗔基，咬選自士 群： —9由以下組成之
其中碳環基係如上下文所定義，或各碳環基較佳選自G %烧基、節滿基及四氫萘基；最佳地，碳環基表示C3 6環 烷基；且 < 其中在各碳環基、吼咯啶基及哌啶基中，CH2_基團可視情 況經-C(=〇)·或 _c(=CRAIk2)-置換；且 其中各雜芳基係選自由以下組成之群：吡咯基、吼啶基、 嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、 吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、苯并呋喃 基、吲哚基及喹啉基；且 其中各碳環基或雜環基可視情況經一或多個Cl 3烷基取 代’該一或多個Cw烷基可如下文所定義經取代；且 其中各院基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個選自F 之取代基取代；且 其中各燒基、碳環基及雜環基可視情況經一或兩個取代基 RC取代’ Rc係選自如上下文定義之群Rc_G1、 G3 ;甚至更佳地’ Rc係選自c卜Br、CN、OH、Cw烷基-1569H.doc 201215390 〇-、c3.6 環烷基 ' H〇Ci 3 烷基 _〇_、h2n、％ 3 烷 基）NH-、（Cl.3 烧基）2N_、H〇 c( = 〇)及 Ci 4烧基-〇 c( = 〇)_ :且 其中各RN1係選自群RN1_G1、rN丨_G2或rN1_G3 ;且各rN2係 選自如上下文定義之群RN2-GU1RN2_G2;且其中各碳環基 及雜環基可視情況經芳基或雜芳基，特定言之經苯基或吡 啶基取代；且 其中各苯基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L取代， 其中L係選自如上下文定義之群L G1、L G2或L G3。
Ra-G4 : 在另一實施例中，基團Ra係選自由以下組成之群以_ G4 : F、a、Br、！、CN、N〇2、匕 6貌基、c3 ⑺碳環基、 c3-1G碳環基-Cl_3烷基、Cl.5烷基_〇_、c3 5烯基·〇…〔Η炔 基-0·、c3-1G碳環基_〇_、C3.1G碳環基_Ci 3烧基·〇 、 RN1RN2N-、RN1rN2n-C(哪、雜環基、雜環基〜烧基、 雜環基-0-、雜環基_Cl·3烷基·〇…雜環基<卜〇)_、苯基、 =基-〇·、苯基-Cl-^基_'苯基_Ci·3貌基也、雜芳基=雜 芳基-C,·3烷基、雜芳基_〇_及雜芳基Cm烷基 其中碳環基係如上下文所定義，戋夂 我 A各呶環基較佳選自 C3·6環烷基、茚滿基及四氫萘基 敢佳地’碳環基表示c 環烷基；且 其中各雜環基係選自由以下組成之 _ 砰·氮雜環丁基、0比 °各0定基、娘咬基、略嗪基、N-C,栌f •4疋暴_0底嗓_】_ 、n_c 烧基績醯基- η底唤_1_基、嗎琳基、_ $ 一氫異吲哚基、氧雜環 156911.doc •27- 201215390 丁烷基 群： 四氫呋喃基及四氫哌喃基，或選自由以下組成之
及1 ;且 其中在各碳環基及雜環基中，CH2.基團可視 或-C(=CRAlk2)_置換；且 其中各雜芳基係選自由以下組成之群：料基、吼咬基、 ’咬基冑嗓基、σ比嗓基、咬Β南基、噪唾基、異嚼口坐基、 比坐基噻唑基、二唑基、四唑基、吲唑基、苯并呋喃 基、吲哚基及喹啉基；且 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個c ι _ 3烷基取 代，該一或多個Cl_3烷基可如下文所定義經取代；且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個選自F 之取代基取代；且 其中各燒基、碳環基及雜環基可視情況經一或兩個取代基 RC取代’ Rc係選自如上下文定義之群Rc-G1、rc_G2或Rc_ G3 ;甚至更佳地，rc係選自c卜Br、CN、OH、Cu烷基-〇、〇3·6 環烧基-〇-、HO-Ci.3 院基-Ο-、H2N-、（Ci.3 烧 基）nh-、（c〗.3烷基）2n-、ho-c(=o)_&c1.4烷基-〇-c(=o)- :且 其中各RN1係選自群RN1-G1、RN1-G2或RN1-G3 ;且各RN2係 選自如上下文定義之群1^2-〇1或1^2-02 ;且 其中各碳環基及雜環基可視情況經芳基或雜芳基，特定言 156911.doc -28· 201215390 之經苯基或吼啶基取代；且 其中各苯基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L取代， 其中L係選自如上下文定義之群L-G1、L-G2或L-G3。
Ra-G5 ： 在另一實施例中，基團Ra係選自由以下組成之群rA_ G5 : F、（Μ、Br、I、CN、Cu 烷基、c3.6 環烷基、Cl_5 烷 基-〇-、C3.5 烯基-〇-、c3.5 炔基-Ο-、c3_6 環烷基·〇_、c3.6 環 烷基-Cw烷基-〇-、rn1rN2N-、苯基、苯基_〇_、苯基_Ci 3 烷基-〇-、雜芳基、雜芳基-0-及雜芳基-Ci-3烷基;且 其中各環烷基可視情況經一或多個（^_3烷基取代，該一 或多個Cw烷基可如下文所定義經取代；且 其中各烧基及環院基可視情況經一或多個選自之取代 基取代；且 其中在各環烷基中，CHr基團可視情況經置換；且 其中各烧基及環炫基可視情況經一或兩個取代基rC取 代’其中Rc係如上下文所定義；較佳地，Rc係選自由以下 組成之群：Cl、Br、CN、OH、Cu院基-〇-、c3.6環烧基_ 〇-、HO-Cu 烧基 _0-、H2N-、（Ci.3 烧基）NH-、（Ci.3 烧 基）2N-、H0-C(=0)-及C卜3烷基_0-C(=0)-;且 其中各RN1係選自如上下文定義之群RN\G1、尺則小之或 R -G3 ;較佳地’ rn 1係選自由以下組成之群：η、c!·6统 基、C3.6環烧基、C3_6環烷基-CH2· ’其中各環烷基可視情 況經一或多個Cw烷基取代’且其中各烷基及環烷基可視 情況經一或多個選自F之取代基取代，且其中各燒基及環 156911.doc •29- 201215390 烷基可視情況經選自〇H、Cw烷基-〇-及H2N-之取代基取 代；且 其中各RN2係選自如上下文定義之群RN2-G1或RN2-G2 ; 且 其中雜芳基係如上下文所定義；較佳地，雜芳基係選自 由以下組成之群：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡 嗪基、吱喃基、η惡唾基、異《•惡t»坐基、η比唾基、嘆β坐基、苯 并呋喃基、吲哚基及喹啉基；且 其中各苯基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L取 代’其中L係選自如上下文定義之群L-G1、L-G2或L-G3。 RA-G5a ： 在另一實施例中，基團Ra係選自由以下組成之群ra_ G5a . C!.5 烧基-〇·、C3-5 烯基-〇-、C3.5 块基-〇-、c3.6 環烧 基_ 〇 -及C 3 - 6環烧基_ C 1 - 3烧基_ 〇 ·， 其中各環烷基可視情況經一或多個Cw烷基取代，該一 或多個C!_3烷基可如下文所定義經取代；且 其中各烧基及環烧基可視情況經一或多個選自F之取代 基取代；且 其中在各環烧基中’ CH2·基團可視情況經置換；且 其中各烧基及環烧基可視情況經一或兩個取代基rC取 代’其中Rc係如上下文所定義；較佳地，Rc係選自由以下 組成之群：Cl、Br ' CN、OH、（：丨.3烷基_〇_、c3.6環烧基_ 〇-、HO-Cu 烷基-0-、H2N-、（CN3 烷基）NH-、（C丨.3 烷 基）2N-、H0-C(=0)-及 C 丨·3 烷基-0-C(=〇)-。 156911.doc • 30· 201215390 RA-G5b ： 在另一實施例中，基團Ra係選自由以下組成之群 G5b : Cw烷基、C3_6環烷基、苯基及雜芳基； 其中各環烧基可視情況經一或多個C ! .3烧基取代，該— 或多個Cw烷基可如下文所定義經取代；且 其中各烧基及環院基可視情況經一或多個選自F之取代 基取代；且 其中在各環烧基中’ CH2-基團可視情況經_〇_置換；且 其中各烷基及環烷基可視情況經一或兩個取代基Rc取 代，其中Rc係如上下文所定義；較佳地，Rc係選自由以下 組成之群：C卜Br、CN、0H、C丨.3烷基·〇_、C36環烷基· Ο-、HO-C丨_3 烷基-〇-、h2N-、（Cw 烷基）NH-、（Cw 烷 基）2N-、H0-C(=0)-及 C!.3烷基-〇_c(=〇)-;且 其中雜芳基係如上下文所定義；較佳地，雜芳基係選自 由以下組成之群：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡 秦基夫南基、°惡唾基、異°惡D坐基、η比唾基、嗟β坐基、苯 并呋喃基、吲哚基及喹啉基；且 其中各苯基及雜芳基可視情況經—或多個取代基[取 代’其中L係選自如上下文定義之群㈣…或M3。 在關於如上下文所述之RA之實施例中，應瞭解基團Ch稀 基〇及<：3·η块基_〇_(其中n為整數）中之雙鍵或參鍵較佳不 與彼基團之〇原子共輕。 RA G6 : 在另一實施例中，基圃R A备 土圏R係選自由以下組成之群rA_ 156911.doc -31· 201215390 G6 : F、Cl、Br、I、CN、曱基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基、第三丁基、F3C-、HO-CH2CH2-、 環丙基、
CF
I chf2 cf3 Ο Ο 0、
156911.doc •32-
201215390
156911.doc •33- 201215390
156911.doc -34- s 201215390
156911.doc -35- 201215390
156911.doc ·36·
S 201215390
其中各烷基及各環烷基及雜環基環可視情況經一或多個F 原子取代；且
其中各苯基及雜芳基環可視情況經一或多個取代基L取 代。
Ra-G7 ： 在另一實施例中，基團RA係選自由以下組成之群！^-G7 : F、C卜 Br、CN、F3C-、
156911.doc -37- 201215390
RC-G1 ： 基團Rc較佳選自如上下文定義之群RC-G1。
Rc-G2 ： 在另一實施例中，基團Rc係選自由以下組成之群1^-G2 : F、CM、Br、CN、OH、Cm 烷基 _〇_、C3.6 環烷基 _〇_、 C3-6 環烷基-CH2-0-、H2N-、（C 丨 _3 烷基）NH-、（Cw 烷基）2N-、Cw 烷基-C(=0)-、Cw 烷基-S(=0)2-、HO-CPCO^^Cm 烷基-0-C(=0)-，其中各烷基或環烷基可視情況經一或多 個選自F及OH之取代基取代。
Rc-G3 ： 在另一實施例中’基團R0係選自由以下組成之群1^_ G3 : F、C卜 Br、CN、OH、Cu烷基-0-、C3.6環烷基-〇-、 H2N-、（C 丨·3 烷基）NH-、（Ci-3 烷基）2N-、Cw 烷基-(：(=0)-、 Ci-3 烧基-S(=0)2_、H0-C(=0)-及 Cu 烧基-0-C(=0)-，其中 156911.doc ·38· 201215390 各烷基可視情況經一或多個F原子取代及/或可經OH取代。 RN1
Rn1-G1 : 基團RN1較佳選自如上下文定義之群RW-G1。 RN1-G2 ： 在另一實施例中，基團RN1係選自由以下組成之群！^1-G2 . Η、Ci_6烧基、C3-1G·6炭環基、C3-1Q碳環基-Cu烧基、 炔基、雜環基、雜環基^^；}烧基、苯基、苯基_cN3^ 基、吼啶基、吡啶基-Cw烷基及噁唑基-Cw烷基； 其中碳環基係如上下文所定義，或各碳環基較佳選自 C3·7環烧基、茚滿基及四氫吱。南基；且 其中雜環基係如上下文所定義，或各雜環基較佳選自四 氫吱喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗓基及嗎 啉基；且 其中雜芳基係如上下文所定義，或雜芳基較佳表示吡啶 基、吡唑基及噁唑基；且 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個C1 4烧基取 代；且 其中各烷基、碳環基、雜環基，包括哌嗪基及嗎啉基， 可視情況經一或多個選自F之取代基取代；且 其中各烷基、碳環基、雜環基，包括哌嗪基及嗎啉基， 可視情況經選自〇H、Cl.3烷基_〇_、h2N…H〇c(=〇)·及
Cl_4燒基-〇_c(=〇)-之取代基取代；且 其中各笨基及雜芳基可視情況經一或多個取代基：取 156911.doc •39· 201215390 代。 關於與胺基之N原子連接之烯基或炔基，例如rN丨，應瞭 解雙鍵或參鍵較佳不與N原子共軛。 '、 RN1-G3 ： 在另一實施例中，基團Rni係選自由以下組成之群汉…一 G3 : Η、Cw烷基、（：3-6環烷基、C3_6環烷基_CH2·、雜環 基、雜環基-CH2…苯基、苯基_CH2…吡啶基、吡啶基_ CH2-、吡唾基_CH2-及噁〇坐基-。卜]烧基； 其中雜環基係如上下文所定義，或各雜環基較佳選自四 氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及哌啶基；且 其中各環烷基及雜環基可視情況經一或多個cN4烷基取 代；且 其中各烧基、環烧基及雜環基可視情況經一或多個選自 F之取代基取代；且 其中各烧基、環烷基及雜環基可視情況經選自〇H、C10 烧基-Ο-、H2N-、HO-CpCOjCw 烷基-0-C(=0)-之取代基 取代；且 其中各苯基及雜芳基，包括。比咬基、η比嗤基及。惡β坐基， 可視情況經一或多個取代基L取代。 關於與胺基之Ν原子連接之烯基或炔基，例如rni，應瞭 解雙鍵或參鍵較佳不與N原子共軛。 RN2 RN2-G1 ： 基團RN2較佳選自如上下文定義之群rN2_G1。 201215390 RN2-G2 ： 在另一實施例中，基團rN2係選自由以下組成之群rn2_ G2 : Η及Cm烷基。 A1 k · RA,k-Gl ： 基團RAlk較佳選自如上下文定義之群RAlk-Gl。 RA,k-G2 ： 在另一實施例中，基團RAlk*選自由以下組成之群!^1、 G2 : H&C1_3烧基，其可經一或多個F原子取代》
Ar2 ：
Ar2-Gl ： 基團Ar2較佳選自如上下文定義之群Ar2-Gl 9 Ar2-G2 ： 在另一實施例中，基團Ar2係選自由以下組成之群Ar2-G2 :苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、 噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、 0比°坐基及噻唑基’其中之前提及之所有基團可視情況經一 或多個取代基L取代。
Ai*2-G3 : 在另一實施例中，基團Ar2係選自由以下組成之群Αγ2_ G3 .苯基及吡啶基，其中之前提及之所有基團可視情況經 一或多個取代基L取代。
Ar2-G4 ： 在另一實施例中’基團Ar2係選自由以下組成之群Ar2_ 156911.doc -41 · 201215390 G4 ： Ο. 9 .其中之前提及之基團可視情況經一或多個取代基[取 L ： L-G1 ： 基團L較佳選自如上下文定義之群L (J1。 L-G2 : 在另一實施例中，基團L係選自由以下組成之群l_g2 : F、C卜 Br、CN、〇H、Ci 3 烧基·、Ci 3 烧基 _〇、^ 3 院基_ S-、h2n-、（Cl_3烷基）NH_、（Ci 3烷基）2N 及雜環基； 其中各烷基可視情況經一或多個F原子及/或選自〇H、 C1·3烷基-〇-及CN之取代基取代，·且 其中雜環基係如上下文所定義，或雜環基較佳表示c36 環烷基環，其中一或兩個_Ch2-基團經選自_〇_、_NH_、 -N(C丨·3烷基）-之基團置換；且 其中與芳基或雜芳基連接之兩個取代基L可彼此連接且 形成C2·5伸烧基橋基，其中1或2個-CH2-基團可經彼此獨立 地選自Ο、NH及Ν((^_4烷基）-之基團置換，其中該c2_5伸烷 基橋基視情況經1或2個C!.3烧基取代。 L-G3 · 在另一實施例中，基團L係選自由以下組成之群L-G3 : F、Cl、CN、OH、Cu烧基_、Ci-3烧基_〇_、CN3院基-S-、 156911.doc *42- 201215390
Η2Ν-、（Cu烧基）NH-、（c, 、\T 、i·3庇基）2N-及雜環基； 其中各烷基可視情況經—或容 或夕個F原子及/或選自OH、 CH3_0-及CN之取代基取代；且 其中雜環基係如上下文所定義，或雜環基較佳表示C3-環烧基環’其中一或兩個_CH2_基團經選自_〇_、._、 -N(Ci·3烧基）-之基團置換；且
其中與芳基或雜芳基之相鄰c原子連接之兩個取代基[ 可彼此連接且形成 _CH2-CH2-0-、-〇_CH2-CH2-〇-或-〇· CHrO-橋基，其視情況經個CH3_基團取代。 X ： X_G 1 : 基團X較佳選自如上下夂定義之群X_G1，特定言之選自 由直鏈C〗-3伸烷基組成之群，該直鏈〇1·3伸烷基可視情況經 1、2或3個選自c〗-3烷基及Ci_3烷基-O-Cw烷基之基團取 代；甚至更佳地，視情況經1或2個獨立地選自曱基、乙基 或甲氧基曱基之基團取代；且其中兩個烷基取代基可彼此 連接且一起形成Cl_5伸烷基橋基，其中1或2個CH2-基團可 經〇、S、NH或烷基）-置換，其中該（^-5伸烷基橋基 可視情況經一或兩個Cl.3烷基取代。 X_G2 : 在另一實施例中，基團X係選自由以下組成之群X-G2 :
又
156911.doc -43 201215390
甚至更佳選自由以下組成之群X-G3 :
X-GC1 ： 根據一實施例X-GC1，基團X為-CH2-，其可視情況經一 或兩個Cw烷基、較佳經一或兩個獨立地選自甲基及乙基 之基團取代，且其中兩個烷基取代基可彼此連接且一起形 成C2_5伸烷基橋基，其中1或2個CH2-基團可經Ο、S、NH或 N(Ci.4烷基）-置換，其中該(^.5伸烷基橋基可視情況經一或 兩個Cw烷基取代。 此實施例之實例為：
又 X-GCla ： 包括* Λ及 其中右手側之星 根據一實施例X-GC1 a，基團X為 。群X-GC 1之一較佳實例為 156911.doc -44- 201215390 號指示與式（I)之核心結構之N原子連接的鍵且左手侧之星 號指不與Ar2連接之鍵。 X-GC2 ： 根據另一實施例X-GC2，基團X為-CHyCH2-，其可視情 況經一或多個C】·3烷基、較佳經一或兩個獨立地選自曱基 及乙基之基團取代，且其中兩個烷基取代基可彼此連接且 一起形成Cw伸烷基橋基，其中1或2個CH2-基團可經〇、 S、NH或NCCm烷基）-置換，其中該匚。伸烷基橋基可視情
況經一或兩個C1 ·3烧基取代。 此實施例之實例為：
*十or ,° X-GC3 ：
根據另一實施例X-GC3，基團X為-CH2-CH2-CH2-，其可 視情況經一或多個C 1.3燒基、較佳經一或兩個獨立地選自 甲基及乙基之基團取代，且其中兩個烷基取代基可彼此連 接且一起形成Cw伸烷基橋基，其中1或2個CH2-基團可經 0、S、NH或NCCw烷基）-置換，其中該匕^伸烷基橋基可 視情況經一或兩個Ci_3烷基取代。 此實施例之實例為：
156911.doc -45- 201215390
Y-Gl ： 基團γ較佳選自如上下文定義之群Ygi Y-G2 ： 基團Y係選 自由以下組成之群Y-G2 : 在另一實施例中， -c(=o)-及-S(=0)2-。 Y-G3 ： 在另一實施例中’基團γ係選自由以下組成之群Y_G3: S ( = 0)2_ 0 Y-G4 : 在另一實施例中，基團Y係選自由以下組成之群Y_G4 : -c(=o)-。 rn ：
Rn-G1 ： 基團0較佳選自如上下文定義之群1^-〇1。
Rn-G2 ： 在另一實施例中，基團Rn係選自由以下組成之群 G2 : Η及甲基。
Rn-G3 ： 在另一實施例中，基團Rn係選自由以下組成之群rn_ G3 : Η。 Τ ： 156911.doc • 46 - 201215390 T-Gl ： 基團T較佳選自如上下文定義之群T_G1。 T-G2 ： 在另一實施例中，基團T係選自由以下組成之群T-G2 : Cl-6烧基、C2-6烯基、c2-6炔基、C3-7環烷基、c3_7環烷基-Cl·3烧基、Ci-6烷基-〇-、c3.7環烷基-〇-、C3.7環烷基-Cw 坑基-〇-、Cu烷基、c3_7環烷基-s-、C3.7環烷基-Cw烷 基-S-、Cu 燒基 _c(=〇)_、Ci 4 烷基 _s(=0)2-、RT1RT2-N-、 R R -N-Cu 烷基-、rtirt2_n_c〇_、Cl 4 烷基 _c(=〇)_ R^N-C!·3燒基、雜環基、苯基及雜芳基； 其中在各環烷基及雜環基中，CH2-基團可視情況經 -c(=o)-置換；且 其中各環院基及雜環基可視情況經一或多個C14烷基取 代’該一或多個^^·4烷基可視情況經一或多個取代基Rc取 代；且 其中各院基、環烧基及雜環基可視情泥經一或多個取代 基Re取代；且 其中RC係選自由如上下文定義之Rc_G1、rC_G2*rC_G3 組成之群， 其中R係選自如上下文定義之群尺丁匕⑴或rti_G2 ;且 其中R係選自如上下文定義之群尺1'2_〇1或rT2_G2 ;且 其中雜環基係如上下文狀義；較佳地，雜環基為氮雜 裱丁基、吡咯啶基、哌啶基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基 或四氫n底喃基；且 156911.doc •47· 201215390 其中雜芳基係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧 咬基1嗪κ嗪基、以基1吩基、料基、味嗤 基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻 〇坐基；且 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基^取 T-G3 ： 在另一實施例中，基團τ係選自由以下組成之群T_G3 : Cu4烧基、（：3_6環烷基、cN4烷基_〇_、rtirT2_n_、雜環 基、苯基及雜芳基， 其中在各環烧基及雜環基中，CH2-基團可視情況經_ C(=〇)-置換；且 其中各環烷基及雜環基可視情況經一或多個C 烷基取 代’該一或多個匸,-4烷基可視情況經一或多個取代基2^取 代；且 其中各烧基、環烧基及雜環基可視情況經一或多個取代 基Re取代；且 其中Rc係選自由如上下文定義之rc_G1、Rc-G2或Rc-G3 組成之群；且 其中RT1係選自如上下文定義之群RT1-G1或RT1-G2 ;較 佳地’ RT1表示H、Cf.4燒基、C3.6環烧基或匚3-6環燒基-Cu 烷基；且 其中RT2係選自如上下文定義之群RT2-G1或RT2-G2 ;; 較佳地’ RT2表示烧基；且 156911.doc 201215390 雜裱基係如上下文所定義，較佳地，雜環基係選自 由以下組成之群：
其中雜芳基係選自由以下組成之群：苯基、ntb。定基、嘴唆
基噠秦基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、D比咯基、咪唑 基比坐基、二唑基、噁唑基、異噁唑基及噻唑基；且 中各雜^•基可視情況經一或多個取代基L取代。 T-G4 : 在另一實施例中，基團T係選自由以下組成之群t_g4 : Ci-3 烧基、C3.5·環烷基、Cl_3 烷基-〇_ 及 rT1RT2_N_ ; 其中各環烧基及雜環基可視情況經一或多個C1-3烷基取 代；且
及 其中R及RT2彼此獨立地選自11及(：1-3烷基。 群 T—G4 之較佳實例為 H3C-、H3C-0-、（H3C)2N- T-G5 ： 在另一實施例中，基團T係選自由以下組成之群T-G5 : H3C-、H2FC-、HF2C-、F3C-、NC-CH2-、F3C-CH2-、 (H3〇)2CF-、H5C2-、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 H3C-(H3CO)CH- ' H3C-(HO)CH- ' NC-CH2- ' NC-CH2-CH2- ' 156911.doc -49- 201215390 環丙基、環丁基、環丙基-ch2-、 9 5 ? > ， 9 5 Ί 3 5 HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、（ch3)2ch-(ho)ch-、h3c-(HO)CH-、 H3C-O-CH2- ' H3C-O-CH2-CH2- '
H3C-O- '
201215390
在另-實施例中，總係選自由以下組成之群⑽
H3C- ' F3c- ' H3C-CH2- ' H3C-0-
(H3C)2N- 、 在另一實施例中，基團τ係選自由以下組成之群T_G7 : H3C-、（h3c)2n-及環丙基。 (T-RN): (T-RN)-G1 : 在一實施例中’基團丁及0彼此連接且一起形成較隹選 自如上下文定義之群（t-Rn)-gi的基團。
(T-Rn)-G2 ： 在另一實施例中’基團τ及RN彼此連接以使 得基 團 'rN係選自由以下組成之群（T-Rn)-G2: /γ、τ *一Ν / '
其皆可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、 C卜Br、OH、CN、Cu烧基、C3.6環嫁基、C3·6環燒基Ά.3 烷基、Cm烷基-〇-、C3.6環烷基·0-、環烧基-Ci-3烷基， 156911.doc -51- 201215390 〇-、H2N-、（C丨·4 烷基）NH-、（Cu 烷基）2Ν·、C卜4 烷基-c(=〇)-、Cm 烷基-S(=0)2_、烷基-〇-C(=〇)-，其中各烷基或環烷基可視情況經一或多個選自F 之取代基取代，且其中各烷基或環烷基可視情況經選自以 下之取代基取代：Cl、Br、OH、CN、Cw烷基-0-、C3-6 環烷基-Ο-、C3.6環烷基-Cw烷基-ο-、H2N-、（Ci-3烷 基）NH-、（Cb3 烷基）2N-、Ci.4 烷基-c(=0)-、C卜4 烷基-s(=0)2-、H0-C(=0)-及 Ci-4 烷基-0-C(=0)- » (T-Rn)-G3 ： · 在另一實施例中，基團T及RN彼此連接以使得基團 /γ、τ * 一 Ν' Ν,Τ rN係選自由以下組成之群（T-Rn)-G3:
*、Λ ，其皆可經一或多個F原子及/或 C 1.3烧基取代。 RT1 RT,-G1 ： φ 基團RT1較佳選自由以下組成之群RT1_G1 : Η、C丨·6烷 基、C3.6環烷基、C3_6環烷基-Cw烷基、苯基及吡啶基， 其中各環烷基可視情況經一或多個Cm烷基取代，且 其中各烷基及環烷基可視情況經一或多個選自F之取代 基取代，且 其中各烷基及環烷基可視情況經選自以下之取代基取 代：OH、C!.3 烷基-〇-、CN3 烷基-c(=0)-、H0-C(=0)-及 156911.doc •52- 201215390 匸1.4烧基-〇-(^( = 0)-;且 其中各苯基及吡啶基可視情況經一或多個取代基1取 代。 RT1-G2 ： 在另一實施例中，基團RT1係選自由以下組成之群rT1_ G2.甲基、乙基、正丙基、異丙基、H〇〇ccH2 ·、H3C_ CO-、苯基、吡啶基，其中苯基及吡啶基可經一或多個取 代基L取代。 • RT2 RT2-G1 : 基團R較佳選自由以下組成之群rt2_g1 : H & a *烧 基。 RT2-G2 ： 在另貫施例中’基團RT2係選自由以下組成之群rT2_ G2’H、甲基、乙基、正丙基及異丙基。 φ 本發明之較佳亞屬（subgeneric)實施例之實例在下表中加 以闡述，其中各實施例之各取代基係根據如上文闡述之定 義加以疋義且其中式⑴之所有其他取代基係根據如上文闡 述之定義加以定義： 實施例 --*----- Ar1 Ra Ar2 X Y RN及T Ιϋ-1 Ar^Gl Ra-G1 Ar2-Gl X-Gl Y-Gl Rn-G卜 T-Gl 或(T-Rn)-G1 Ε-2 ----- Ra-G2 Ar2-G2 X-Gl Y-Gl Rn-G 卜 T-G2 或(T-Rn)-G2 Ε-3 —At1·。》 Ra-G3 P^-G2 X-Gl Y-Gl Rn-G 卜 T_G2 或(T-Rn)-G2 Ε-4 一 ΑγΑ Ra-G5 At2-G3 X-Gl Y-Gl Rn-G1 ' T-G2 Ε-5 Αγ1^" -----Ζ Ra-G5 A^-G3 X-Gl Y-Gl (T-Rn)-G2 156911.doc •53- 201215390 實施例 Ar1 Ra Ar2 X Y RN及T E-6 Ar、G6 Ra-G4 Ar2-G3 X-Gl Y-Gl Rn-G1、T-G3 或(T-Rn)-G2 E-7 Ar^G? Ra-G4 Ai^-G3 X-Gl Y-Gl Rn-G 卜 T-G3 或(T-Rn)-G2 E-8 Ar、G6 Ra-G5 αΛ〇4 X-Gl Y-Gl Rn-G 卜 T-G3 或(T-Rn)-G2 E-9 Ar^G? Ra-G5 Ar2-G4 X-Gl Y-Gl Rn-G 卜 T-G3 或(T-Rn)-G2 E-10 Ar^GS Ra-G6 V-GS X-G2 Y-Gl Rn-G 卜 T-G4 或(T-Rn)-G3 E-11 Ail-G\ Ra-G1 V-Gl X-GC1 _c(=o)_ Rn-G卜 T-Gl 或(T-Rn)-G1 E-12 Ar^Gl Ra-G1 V-Gl X-GC2 -c(=0) Rn-G1、T-Gl 或(T-Rn)-G1 E-13 V-Gl Ra-G1 A^-Gl X-GC3 -c(=0) Rn-G1、T-Gl 或(T-Rn)-G1 E-14 Axl-G6 Ra-G4 Ar2-G3 X-GC1 -c(=o)- Rn-G 卜 T-G3 或(T-Rn)-G2 E-15 Ail-G6 Ra-G4 Ar2-G3 X-GC2 -c(=0) Rn-G1、T-G3 或(T-Rn)-G2 E-16 Ατ'-Θό Ra-G4 Ar2-G3 X-GC3 -Cf=0) Rn-G 卜 T-G3 或(T-Rn)-G2 E-17 Ar^GV Ra-G4 Ar2-G3 X-GC1 -C(=0)- Rn-G1、T-G3 或(T-Rn)-G2 E-18 Ar^G? Ra-G4 Ar^-GS X-GC2 -c(=0) Rn-G 卜 T-G3 或(T-Rn)-G2 E-19 Ar'-G7 Ra-G4 Ar2-G3 X-GC3 -C(=0) Rn-G 卜 T-G3 或(T-Rn)-G2 使用通式（1.1)至（I.7a)描述式（I)化合物之以下較佳實施 例，其中涵蓋其任何互變異構體及立體異構體、溶劑合 物、水合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽。
156911.doc -54- 201215390 (Lie) cT3 H 0 (1.2) rA n (L 〇-nO^ )s >XH (I.2a) (1.3) (Dr (L)s ra、!>n〇^x、“t (I-3a) (I.3b) N (I_4) Λ (L)r (L )s Hi -55- 156911.doc 201215390
156911.doc -56-
201215390
其中在以上式（1.1)至（1.7已)之各者中，基團1^、1^、父及丁係 如上下文所定義；且 r為0、1或2 ;且 s為0、1或2。 本發明之以上式（I.丨）至（L7a)之較佳實施例在下表中加 以闡述’其中各實施例之各基團RA、X、T、L係根據上文 闡述之定義加以定義且其中式（I)之所有其他取代基係根據 上文闡述之定義加以定義且r為0、1或2且s為0、1或2 : 實施例 式 ra X T L E-A Ra-G2 X-Gl T-G2 L-G2 E-B RA-G2a X-GC1 T-G3 L-G3 E-C RA-G5a X-GC1 T-G4 L-G3 E-D — RA-G5a _ T-G4 - E-E — RA-G5a _ T-G4 E-Ea -iklcl RA-G5a T-G4 • E-F Ra-G2 X-Gl T-G2 L-G2 E-G RA-G2a X-GC1 T-G3 L-G3 E-H __(L2) RA-G5a X-GC1 T-G4 L-G3 E-I — RA-G5a T-G4 - E-J —_(L3I_ Ra-G2 X-Gl T-G2 L-G2 E-K RA-G2a X-GC1 T-G3 L-G3 E-L RA-G5a X-GC1 T-G4 L-G3 E-M ___JUa) RA-G5a T-G4 E-Ma ___IUb) RA-G5a _ T-G4 E-N ~~~^_ Ra-G2 X-Gl T-G2 L-G2 E-0 RA-G2a X-GC1 T-G3 L-G3 E-P RA-G5a X-GC1 T-G4 L-G3 156911.doc • 57- 201215390 實施例 式 Ra X T L E-Q (I.4a) RA-G5a • T-G4 - E-R (1.5) Ra-G2 X-Gl T-G2 L-G2 E-S (1.5) RA-G2a X-GC1 T-G3 L-G3 E-T (1.5) RA-G5a X-GC1 T-G4 L-G3 E-U (I.5a) RA-G5a . T-G4 - E-Ua (1.15b) RA-G5a - T-G4 L-G3 E-Ub (1-50 RA-G5a _ T-G4 - E-V (1.6) Ra-G2 X-Gl T-G2 L-G2 E-W (1.6) RA-G2b X-GC1 T-G3 L-G3 E-X (1-6) RA-G5b X-GC1 T-G4 L-G3 E-Y (I.6a) RA-G5b _ T-G4 - E-Za (1.7) RA-G2a X-GC1 T-G3 L-G3 E-Zb (1.7) RA-G5a X-GC1 T-G4 L-G3 E-Zc (I.7a) RA-G5a - T-G4 包括其任何互變異構體及立體異構體、溶劑合物、水合 物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽。 一較佳實施例係關於式（I)化合物，其中： Ar1係選自由以下組成之群：
156911.doc -58 - 201215390
其中各環基右側之星號指示與式（n ， t心結構之派咬環連 則其指示與取代基ra 接的鍵，且若各環基左側存在星號 或Η連接的鍵，且此外，之前提及之環基各視情況經一或 多個其他取代基RA取代， RA係選自由以下組成之群RA-G7 : F、Cl、Br、CN、 F3c- 156911.doc •59- 201215390
Ar2為
X為-CH(CH3)-， -60· 156911.doc 201215390 RN為 Η或 CH3， Y為-c(=o)-且 T係選自由以下組成之群：H3C-、 n Ο-、（H3C)2N-、 U、 「及 或其鹽。 特別較佳之化合物為： F3C- ' H3C-CH2- ' h3c
-61 - 156911.doc 201215390
ο
Ν
Ν
156911.doc -62-
201215390
F
156911.doc -63- 201215390
F
或其醫藥學上可接受之鹽。 特別較佳之化合物，包括其互變異構體及立體異構體、 其鹽、或其任何溶劑合物或水合物’亦在下文實驗章節中 加以描述。 可使用熟習此項技術者已知 之合成方法獲得本發明化合物 說明，特定言之如實驗章節中 且在有機合成之文獻中描述 。較佳地’以與下文更充分 所述之製備方法類似之方式 156911.doc •64- 201215390 獲得化合物》 通式（I)之化合物可藉由以下方法製備
H-N
Αγ?Χ-ν’
R ,Ν
Ar1—Z (II)
Ar1—N^ y_Ar?x_Ny
R (III) (l) 通式⑴之化合物可藉由芳基齒化物或三氟甲續酸芳醋 (II)與哌啶（ΙΠ)之鈀介導之布赫瓦爾德反應（Buchwaid reaCti〇n)或銅介導之烏耳曼反應（Ullmann reaction)製備， 其中z為例如表示α、Br、以⑽(三氟甲續酸根）之離去 基。
Ar1—Z h*n
Ar-X-N^ (II)
Ar1—N )_Ar~X—N
R (III) (l) 或者’通式（I)之化合物可藉由芳基/雜芳基鹵化物或三 氣甲㈣酸芳酿/雜芳酯（H)與哌啶（III)之親核芳族取代反應 (SNAr)製備’其中z為例如表示a、Br、I、s(=o)ch3或三 氟甲磺酸根之離去基。
Ar—N
°S ΗΟ Η υ Ar-X—Ν、ν + ^-Τ -► Ar1 -^~Ar-X—Ν
FT 〇V) (V) (la) 通式（la)之化合物可藉由胺（IV)與後酸（v)之由諸如 TBTU、H〇Bt或haTU之偶合試劑介導的醯胺偶合反應製 備。或者’諸如二乙烯酮之乙烯酮可用作羧酸等效物。 156911.doc •65- 201215390
(VIII)
Ar1—Ν〔 Ar-X-N^ 、rN n 0 T "T Cl —► Ar1 -Ar*X~ -/、 、rn (IV) (VI) (lb) 通式（lb)之化合物可藉由胺（IV)經磺醯氣（VI)磺醢化而製 備。 通式（Ic)之化合物可藉由脲形成反應，諸如胺（IV)與胺 曱醯氣（VII)或異氰酸酯（VIII)之反應製備。
Ar1— ArLX-N^ + HNV N2-► Ar1 —\—ArLX—N 'rN2
N^f rn R \_/ 、rN (IV) (XX) (Ic) 或者，通式（Ic)之化合物可藉由胺（IV)與胺（XX)在與諸 如CDI或CDT之試劑反應之後反應而製備。
Ar—N
Ar-X-N^ Η
(IV) (IX) (Id) 通式（Id)之化合物可藉由胺基甲酸酯形成反應’諸如胺 GV)與氣曱酸酯（IX)之反應製備。 156911.doc -66· 201215390
Ar—\—Ar*X—N + R—OH
i ^ 、RN (XI) (XII) (X) 通式（X)之化合物可藉由芳族醇（XI)與醇（XII)之由諸如 偶氮二羧酸酯（例如DEAD、DIAT等）及膦（例如三苯膦）之 偶合試劑介導的光延反應（Mitsunobu reaction)製備。
ArLN、 /—Ar?x-N /1 + R—Z ^ ArLf/"""V-A^X-N^ HO ^ RN r〇 SR" (XI) (XIII) (X)
或者，通式（X)之化合物可藉由芳族醇（XI)與親電子劑 (XIII)之烷基化反應製備，其中Z為例如表示Cl、Br、I、 S(=0)CH3或三氟甲磺酸根之離去基。
/rLv>Ar?x'VT
R / OH
Ar?X-N
(XV) (XVI) (XIV) 通式（XIV)之化合物可藉由芳基/雜芳基鹵化物或三氟甲 磺酸芳酯/雜芳酯（XV)與舰酸（XVI)或三甲基硼氧雜環己烷 之把催化鈴木偶合反應（Suzuki coupling reaction)製備，其 中Z為例如表示Cl、Br、I或三氟甲磺酸根之離去基。
(XVIII) (XIX) (XVII) 通式（XVII)之化合物可藉由嘧啶（XVIII)與親核試劑 R(XIX)之親核芳族取代反應（SNAr)製備，其中Z為例如表 156911.doc -67- 201215390 示Cl、Br、I、S(=0)CH3或三氟甲磺酸根之離去基且其中R 為親核試劑，諸如醇或胺，且其中反應亦可用嘧啶或其他 雜芳基之其他區位異構物進行。醇可在用作親核試劑之前 經適當鹼去質子。
通式（XXII)之化合物可藉由胺（XX)與羧酸（XXI)之由諸 如TBTU、HOBt或HATU之偶合試劑介導的醯胺偶合反應 製備。
(XXIII) (XXIV) (XXV) 通式（XXV)之化合物可藉由使用諸如硼氫化鈉、 NaB(OAc)3H或NaBH3(CN)之還原劑使芳族胺（XXIII)與路 (XXIV)進行還原性胺化而製備。
(XXVI) (XXVII) (XXVIII) 通式（XXVIII)之化合物可藉由使用諸如氣化辞（II)之催 化劑使腈（XXVI)與羥基脒（XXVII)進行縮合反應而製備。
(XXIX) (XXX) (XXXI) 156911.doc -68- 201215390 通式（XXIX)之化合物可藉由羥基脒（XXIX)與羰基氯化 物（XXX)之縮合反應製備。
N H2N 、s ,X^N0Ar?x-v (XXXII) (XXXIII) (XXXIV) 通式（XXXIV)之化合物可藉由乙醯溴（XXXII)與硫醯胺 (XXXIII)之縮合反應製備。 0
Ar1—N
-Ar-X—N R丨、
Ar1—N
Ar-X—N
FT (XXXV) (XXXVI) 通式（XXXVI)之化合物可藉由醯胺（XXXV)與諸如勞森 氏試劑（Lawessons's reagent)或P2S5之試劑的反應製備。
(XXXVII) (XXXVIII) (XXIX) 通式（XXXIX)之化合物可藉由醯胺（XXXVII)與烷基化試 劑RNZ在用諸如氫化鈉之鹼去質子之後反應而製備，其中 Z為例如表示Cl、Br、I、S(=0)CH3或三氟甲磺酸根之離去 基。 術語及定義 本文中未特定定義之術語應給予由熟習此項技術者將根 據揭示内容及上下文所給予其之含義。然而，如本說明書 中所用，除非相反地加以指定，否則以下術語具有指示之 含義且遵循以下約定。 156911.doc -69- 201215390 術語「本發明化合物」、「式⑴化合物」及其類似術語表 示本發明之式（I)化合物，包括其互變異構體、立體異構體 及其混合物及其鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽，及 該等化合物之溶劑合物及水合物，包括該等互變異構體、 立體異構體及其鹽之溶劑合物及水合物。 術語「治療」包括預防性（亦即防治性）或治療性（亦即洽 愈性及/或緩解性）治療兩者。因此，術語「治療」包含治 療性治療已顯現該病狀，特定言之呈顯明形式之病狀的患 者。治療性治療可為減輕特定適應症之症狀的對症治療， 或逆轉或部分逆轉適應症之病狀或阻止或延緩疾病進展的 病因治療。因此’本發明之組合物及方法可例如用作歷經 一段時期之治療性治療以及用於慢性療法。此外，術語 冶療j包含防治性治療，亦即治療有顯現上文提及之病 狀之風險的患者，由此降低該風險。 虽本發明提及需要治療之患者時，其主要涉及哺乳動 物’特定言之人類之治療。 術°口 /α療有效量」意謂⑴治療或預防特定疾病或病 狀（11)減㉟、改4或消除特定疾病或病狀之一或多種症 狀或（111)預防或延遲本文所述之特定疾病或病狀之一或 多種症狀發作之本發明化合物的量。 如本文所用之術語「調節」，除非另外指示，否則係指 用或多種本發明化合物抑制乙醯辅酶錢化酶（ACC)。 .本文所用之術s吾「介導」，除非另外指示，否則係指 ()…療’包括預防特定疾病或病狀⑴）減弱、改善或消 156911.doc 201215390 除特疋疾病或病狀之一或多種症狀，或（iii)預防或延遲本 文所述之特定疾病或病狀之一或多種症狀發作。 如本文所用之術語「經取代」，意謂指定原子、基團或 邛刀上之任何一或多個氫經選自所指示群組之物置換，其 限制條件為不超過原子之正常價數，且取代產生穩定性可 接受之化合物。 在以下疋義之基團或部分中，碳原子數常在基團之前指 疋，例如c,·6烷基意謂具有i至6個碳原子之烷基。一般而 5，對於包含兩個或兩個以上子基團之基團，最後命名之 子基團為基團連接點，例如，取代基「芳基/Η烷基_」 意明與C!-3烷基-結合之芳基，Cw烷基-與核心或與取代基 所連接之基團結合。 倘右本發明化合物以化學名稱形式及以式形式描述，則 在出現任何矛盾之情況下，將以式為準。 星號可用於子式中以指示與如戶斤定義之核心分子連接的 鍵。 取代基之原子編號㈣核d離取代基所連接之基團最 近的原子起始。 舉例而言，術語「3_羧两基_」表示以下取代基： 1 3 其中羧基與丙基之第三碳原子連接。術語「卜甲基丙基· 」、2’2_一曱基丙基·」或「環丙基甲基_」表示以下基 團： 156911.doc -71· 201215390
星號可用於子式中以指示與如所定義之核心分子連接的 鍵。 在基團之定義中’術語「其中各χ、γ及z基團視情況經 取代」及其類似術語表示各自呈各別基團形式或各自作為 所構成基團之一部分的各基團X、各基團Υ及各基團Ζ可如 所定義經取代。舉例而言，定義「Rex表示η、Cl_3烷基、 C3·6環烧基、C3·6環烧基-Cw烧基或cN3烧基其中各烧 基視情況經一或多個Lex取代」或其類似定義意指在之前 知_及的包含術語烧基之基團之各者中，亦即在基團烧 基、C3·6環院基-Cl·3烧基及C!·3烧基之各者中，燒基部 分可經如所定義之Lex取代。 在下文中，術語雙環包括螺環。 除非特定指示，否則在整篇本說明書及隨附申請專利範 圍中，既定化學式或名稱將涵蓋其互變異構體及所有立 體、光學及幾何異構體（例如對映異構體、非對映異構 體、E/Z異構體等）及外消旋體以及不同比例之各別對映異 構體之混合物、非對映異構體之混合物、或此等異構體及 對映異構體存在之任何上述形式之混合物、以及其鹽（包 括其醫藥學上可接受之鹽）及溶劑合物（諸如水合物），包括 游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物。 片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指代在合理醫學 156911.doc 72- 201215390 判斷之範嘴内適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒 性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益, 風險比率相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文所用’「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化 合物之：生物，其中母化合物藉由形成其酸鹽或鹼鹽而改 質^藥學上可接受之鹽之實例包括（但不限於）諸如胺之 鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之 鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。舉例而言，此等鹽包括 乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、 碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙 酸鈣/乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽 酸鹽、#檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽 (estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖 酸鹽、楚胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽、己基間 苯二酚鹽、海卓胺、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、 填化物、異硫續酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順 丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴 化物、甲基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷 酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、 硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、丹寧 酸鹽（tannate)、酒石酸鹽、8-氣茶鹼鹽（teoclate)、曱苯磺 酸鹽、三乙基破化物、敍、苄星（benzathine)、氯普魯卡因 (chloroprocaine)、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普 156911.doc -73· 201215390 魯卡因—)。其他醫藥學上可接受之鹽可用如紹、 m卸、納、鋅及其類似物之金屬之陽離子形成
Pharmaceutical salts, Birge, J. Pharm.
Sci”（1977)，66, 1-19)。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含 有鹼性或酸性部分之母化合物合成一般而言，此等鹽可 藉由使此等化合物之游離酸或驗形式與足量之適當驗或酸 在水或有機稀釋劑（如乙鰱、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或 乙腈）或其混合物中反應來製備。 除以上提及之鹽之外的例如適用於純化或分離本發明化 合物之其他酸的鹽（例如三氟乙酸鹽）亦構成本發明之一部 分0 術語鹵素通常表示氟、氣、溴及碘。 單獨或與另一基團組合之術語「Cin烷基」（其中11為1至 η之整數）表示具有1至11個(：原子之非環狀飽和分支鏈或直 鏈烴基。舉例而言，術語Cl-5院基包括基團H3C_、H3C_CHy H3C-CH2-CH2- ' H3C-CH(CH3)- ' H3C-CH2-CH2-CH2- λ h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、H3C-C(CH3)2-、 H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)、及 H3C-CH2-CH(CH2CH3)·。 單獨或與另一基團組合之術語「c〗.n伸烷基」（其中1!為i 至Π之整數）表示含有1至η個碳原子之非環狀直鏈或分支鍵 156911.doc •74· 201215390 二價烷基。舉例而言，術語Cw伸烷基包括-(CH2)-、 -(CH2-CH2)- ' -(CH(CH3))- ' -(CH2-CH2-CH2)- ' -(C(CH3)2)- ' -(CH(CH2CH3))_、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))- ' -(ch2-ch2-ch2-ch2)-、-(ch2-ch2-ch(ch3))-、-(ch(ch3)- CH2-CH2)- ' -(CH2-CH(CH3)-CH2)- ' -(CH2-C(CH3)2)-、 -(c(ch3)2-ch2)-、-(ch(ch3)-ch(ch3))-、-(ch2-ch(ch2ch3))-、-(ch(ch2ch3)-ch2)-、-(ch(ch2ch2ch3))-、-(chch(ch3)2)-及-c(ch3)(ch2ch3)-。 術語「C2-n烯基」用於具有至少2個碳原子的如在關於 「Cm烷基」之定義中所定義之基團，條件為該基團之彼 等碳原子之至少兩者經雙鍵彼此鍵結。舉例而言，術語 C2-3烯基包括-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2。 術語「（:〜伸烯基」用於具有至少2個碳原子的如在關於 「Cm伸烷基」之定義中所定義之基團，條件為該基團之 彼等碳原子之至少兩者經雙鍵彼此鍵結。舉例而言，術語 C2-3伸烯基包括-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH- » 術語「C2_n炔基」用於具有至少2個碳原子的如在關於 「Cm烷基」之定義中所定義之基團，條件為該基團之彼 等碳原子之至少兩者經參鍵彼此鍵結。舉例而言，術語 c2.3炔基包括-C=CH、-OC-CH3、-CH2-C=CH。 術語「C2_n伸炔基」用於具有至少2個碳原子的如在關於 「Ci-dt烷基」之定義中所定義之基團，條件為該基團之 彼等碳原子之至少兩者經參鍵彼此鍵結。舉例而言，術語 C2-3仲快基包括 _CsC-、-CeC-CH2_、-CH2-CeC-。 156911.doc -75- 201215390 如單獨或與另一基團組合使用之術語「Cm碳環基」表 示具有3至原子之單環、雙環或三環飽和或不飽和烴 基° 4烴基較佳為非芳族煙基。較佳地，3至打個C原子形 成或兩個％。在雙環或三環系之情況下，環可經由單鍵 彼此連接或可稍合或可形成螺環或橋接環系統。舉例而 言L術語Gw碳環基包括C3_iq環烷基、c3i〇環烯基、八氫 并壤戊一稀基、人氫節基、十氫萘基、節滿基、四氫萘 基。最佳地’ #語c3-n碳環基表示c3n環烷基，特定言之 匸3.7環燒基。 單獨或與另-基團組合之術語「c3n祕基」（其中福4 至11之整數）表示具有3至η個c原子之環狀飽和未分支烴 基％基可為單環基、雙環基、三環基或螺環基，最佳為 單環基。此等環烧基之實例包括環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二基、雙環 [3.2.1·]辛基、螺[4 5]癸基降蒎基（歸phyi)、降葙基 (n〇；b〇nyl)、降菩基（阶caryl)、金剛烷基（ad讓ntyl)等。 早獨或與另"'基團組合之術語「C3_n環稀基」（其中… 至η之整數）表示具有3至11個c原子之環狀不飽和但非芳族 未刀支烴基’其中至少2個c原子經雙鍵彼此鍵結。舉例而 S，術浯CM環烯基包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯 基、環戊—稀基 ' 環己稀基、環已二烯基、環庚稀基、環 庚二烯基及環庚三烯基。 如本文所用之單獨或與另—基團組合之術語「芳基」表 不含有6個碳原子之碳環芳族單環基團其可進—步與可 156911.doc 201215390 為芳族飽和或不飽和碳環基之第二5員或6員碳環基稠合。 芳基包括（但不限於）苯基、節滿基、節基、萘基、蒽基、 菲基四氫萘基及二氫萘基。更佳地，如本文所用之單獨 或與另一基團組合之術語「芳基」表示苯基或萘基，最佳 為苯基。 術°吾「雜環基」意謂含有一或多個選自Ν、〇或 S(〇)r(r=〇、之雜原子且此外亦可具有羰基之飽和或 不飽和單碳環、雙碳環、三碳環或螺碳環系，較佳為單環 或雙環系》更佳地，如本文所用之單獨或與另一基團組合 之術。Q雜環基」意謂含有1、2、3或4個選自N、〇或 S(〇)r(r-〇 ' 1或2)之雜原子且此外亦可具有羰基之飽和或 不飽和環系統，甚至更佳飽和單環或雙環系。術語「雜環 基」意欲包括所有可能之異構形式。此等基團之實例包括 氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁烷基、吡 °各咬基、四氫吱喃基、派咬基、四氫痕喃基、氮雜環庚烧 φ 基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃酮基、四氫哌喃酮基、吡 咯啶酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、嗎啉酮基。 因此，術語「雜環基」包括以下未描述成基團之例示性 結構，因為各形式可經由共價鍵與任何原子連接，只要維 持適當價數即可： 156911.doc -77- 201215390 Ο
156911.doc 78- 201215390
156911.doc -79- 201215390
術語雜方基」意謂含有一或多個選自N、〇或S(0)r(r 〇、1或2)之雜原子的單環或多環系，較佳單環或雙環系， 其中至少一個雜原子為芳族環之一部分，且其中該環系备 可具有羰基。更佳地，如本文所用之單獨或與 合之術語「雜芳基」意謂含有l、fN 〇: S(〇)r(r=G、1或2)之雜原子的單環或雙環系，其中至少一 個雜原子為芳族環之一部分，且 基。術狂「雜芸* “a * T％系統可具有羯 衍。。雜方基」意欲包括所有可能之 因此’術語「雜芳基」包括以 式。 結構，因為各形式可經由共價鍵與任二‘、基團之例示性 持適當價數即可： ’、子連接，只要維 156911.doc 201215390
上文給出之許多術語可重複用於式或基團之定義中且在 各情況下皆彼此獨立地具有上文給出之一種含義。 藥理學活性 156911.doc -81 - 201215390 本發明化合物之活性可使用以下ACC2檢定加以證明。 分光光度384孔檢定 使由乙醢輔酶A羧化酶引起之丙二醯辅酶A形成與ATP之 消耗達成化學計量關聯。在使用偶合乳酸去氫酶/丙酮酸 激酶反應量測ACC反應期間產生之ADP的NADH聯結動力 學方法中量測ACC2活性。 為進行生物測試，選殖在N端處缺乏128個胺基酸以達成 溶解性增加之人類ACC2構築體（Genbank條目AJ575592中 之核苷酸385-6966)。接著使用桿狀病毒表現系統在昆蟲細 鲁 胞中表現蛋白質。藉由陰離子交換進行蛋白質純化。 所有化合物皆溶解於二曱亞砜（DMSO)中以獲得10 mM 之濃度。 接著以下列條件在384孔板中進行檢定反應：hACC2經 適當稀釋且最終檢定濃度（f.c.)為100 mM Tris(pH 7.5)、10 mM檸檬酸納、25 mM KHC03、10 mM MgCL、0.5 mg/mL BSA、3·75 mM還原之L-麩胱甘肽、15 U/mL乳酸去氫酶、 0.5 mM磷酸烯醇丙酮酸鹽、1 5 U/mL丙酮酸激酶，不同濃 ® 度之化合物，最終DMSO濃度為1%。 接著藉由添加NADH、乙醯輔酶A(最終濃度均為200 μΜ)及ATP(最終濃度500 μΜ)之混合物來起始酶促反應。 接著在25°C下在340 nm之波長下歷經15分鐘於分光光度讀 取器中測定光學密度之減小（斜率S)。 各檢定微量滴定板皆含有以媒劑替代化合物之作為未經 抑制酶之對照（100% CTL ;『高』）的孔及無乙醯輔酶A之 156911.doc -82-
201215390 作為非特異性NADH降解之對照（0% CTL ;『低』）的孔。 用斜率S計算。/〇 CTL=(S(化合物）-S(『低』）)/(s(『高』）_ s(『低』））xlO(^化合物將產生介於100% CTL(無抑制）與 0°/〇 CTL(完全抑制）之間的值。 為確定IC50值，使用減去低對照之後的在測試化合物存 在下的樣品斜率（S(化合物）-s(『低』））。 IC50值係由不同劑量下之化合物斜率減去低對照（（§(化 合物）-S(『低』））之後藉由非線性回歸曲線擬合（方程式广 (A+((B-A)/(1+((C/x)ad)))))而獲得。 本發明之通式（I)之化合物例如具有小於3〇〇〇〇 nM、特定 言之小於1000 nM、較佳小於30〇賴之1(：5。值。 在下表中，呈現本發明化合物之表示為Ι(：5〇(μΜ)之活 性，其中IC50值係在如上文描述之ACC2檢定中確定。術 語「實例」係指根據以下實驗章節之實例編號。 實例 IC50 ΓμΜΙ 實例 IC50 [μΜΙ 實例 IC50 ΓηΜΙ 實例 IC50 ΓμΜΙ 1.1 0.13 1.13 0.10 ----- 1.25 0 15 1 37 0.11 1.2 0.05 1.14 0.10 1.26 〇 〇Q 1 38 0.35 1.3 0.09 1.15 0.24 1.27 5 8 1 39 0.13 1.4 0.32 1.16 0.09 曜 —---- 1.28 0 05 1 40 0.14 1.5 0.35 1.17 0.45 1----- 1.29 0 08 1 41 0.32 1.6 0.14 1.18 0.35 1.30 〇 23 1 42 0.63 1.7 0.14 1.19 0.26 1.31 〇 ΐδ 1 43 4.1 1.8 0.12 1.20 0.29 — 1.32 〇 no 1 44 0.18 1.9 0.05 1.21 0.08 1.33 0 12 1 45 0.37 1.10 0.22 1.22 0.14 Γ" _ — 1.34 0 26 1 46 0.70 1.11 0.30 1.23 0.05 1.35 〇 32 1 47 2.9 1.12 0.08 1.24 0.21 ----- 1.36 0.41 1.48 11.3 156911.doc -83 - 201215390 1.49 1.82 0.16 1.115 0.11 1.148 0.70 1.50 0.12 1.83 0.10 1.116 0.77 1.149 0.14 1.51 0.09 1.84 0.18 1.117 0.06 1.150 0.13 1.52 0.11 1.85 0.14 1.118 0.12 1.151 0.11 1.53 0.82 1.86 0.21 1.119 0.26 1.152 0.08 1.54 0.13 1.87 1.2 1.120 0.25 1.153 0.52 1.55 0.24 1.88 0.54 1.121 8.1 1.154 0.30 1.56 0.72 1.89 0.39 1.122 0.12 1.155 0.41 1.57 0.10 1.90 0.23 1.123 0.07 1.156 0.60 1.58 0.12 1.91 0.60 1.124 0.18 1.157 0.58 1.59 0.14 1.92 0.12 1.125 0.10 1.158 1.3 1.60 0.18 1.93 0.58 1.126 0.23 1.159 2.7 1.61 0.21 1.94 0.21 1.127 0.33 1.160 2.1 1.62 0.20 1.95 1.2 1.128 0.12 1.161 0.64 1.63 1.3 1.96 0.36 1.129 3.5 1.162 3.1 1.64 0.07 1.97 0.53 1.130 0.08 1.163 0.67 1.65 20.0 1.98 0.47 1.131 0.19 1.164 0.77 1.66 0.42 1.99 0.33 1.132 0.84 1.165 0.10 1.67 0.36 1.100 0.52 1.133 0.13 1.166 4.0 1.68 23.9 1.101 0.05 1.134 0.28 1.167 0.91 1.69 4.0 1.102 0.16 1.135 0.34 1.168 0.50 1.70 7.4 1.103 0.09 1.136 0.50 1.169 1.7 1.71 0.08 1.104 0.20 1.137 16.0 1.170 0.40 1.72 23.7 1.105 0.24 1.138 0.16 1.171 16.3 1.73 3.4 1.106 0.17 1.139 0.07 1.172 0.25 1.74 0.10 1.107 0.52 1.140 0.09 1.173 0.82 1.75 2.2 1.108 0.93 1.141 0.32 1.174 7.5 1.76 1.9 1.109 3.1 1.142 0.06 1.175 1.1 1.77 0.90 1.110 4.5 1.143 0.12 1.176 0.03 1.78 3.4 1.111 0.17 1.144 0.06 1.177 0.04 1.79 0.18 1.112 0.21 1.145 0.14 1.178 0.17 1.80 0.53 1.113 0.14 1.146 1.1 1.179 0.31 1.81 0.28 1.114 0.13 1.147 0.49 1.180 0.53 1.181 0.09 3.1 0.36 4.19 0.10 4.52 0.53 156911.doc -84- 201215390
1.182 0.21 3.2 0.33 4.20 1.3 4.53 0.16 1.183 0.15 3.3 0.11 4.21 0.52 4.54 1.8 1.184 1.2 3.4 0.11 4.22 1.1 4.101 2.7 1.185 22.1 3.5 0.59 4.23 0.72 4.102 0.47 1.186 0.17 3.6 0.24 4.24 2.1 4.201 0.06 1.187 0.03 3.7 0.74 4.25 0.23 4.202 0.15 1.188 0.08 3.8 0.34 4.26 0.29 4.301 0.39 1.189 0.06 3.9 13.3 4.27 0.33 4.302 0.20 1.190 1.4 3.10 1.6 4.28 0.06 4.303 15.6 1.191 0.39 3.11 3.0 4.29 1.7 4.304 0.24 1.192 0.12 3.12 0.06 4.30 1.1 4.305 1.4 1.200 0.45 3.13 0.47 4.31 2.0 4.306 0.12 1.201 4.6 3.14 0.42 4.32 2.3 5.1 0.20 1.202 1.9 3.20 7.4 4.33 0.51 5.2 0.33 1.203 0.62 4.1 2.5 4.34 9.5 5.3 0.13 1.204 0.45 4.2 1.3 4.35 0.51 5.4 0.09 1.205 0.66 4.3 0.45 4.36 1.2 5.5 0.02 1.206 4.7 4.4 1.8 4.37 0.30 5.6 0.06 1.207 5.1 4.5 2.6 4.38 0.44 5.7 0.05 1.300 23.3 4.6 1.6 4.39 1.9 5.8 19.2 2.1 2.1 4.7 0.95 4.40 0.93 5.9 25.4 2.3 0.99 4.8 0.97 4.41 0.10 5.10 0.10 2.4 1.8 4.9 1.9 4.42 0.53 5.11 0.15 2.5 0.83 4.10 0.67 4.43 0.41 5.12 0.22 2.6 0.92 4.11 0.85 4.44 0.65 5.13 3.0 2.7 1.6 4.12 11.6 4.45 1.5 5.14 2.8 0.96 4.13 3.2 4.46 0.21 5.15 4.9 2.9 0.46 4.14 2.4 4.47 0.08 5.16 0.26 2.10 1.6 4.15 0.22 4.48 0.13 5.17 1.2 2.11 1.3 4.16 1.1 4.49 0.21 5.18 2.12 0.53 4.17 0.44 4.50 0.46 5.19 1.0 2.13 1.9 4.18 0.32 4.51 0.31 5.20 1.2 5.21 0.86 5.54 9.3 6.27 4.8 8.9 0.60 5.22 2.3 5.55 7.6 6.28 1.3 8.10 0.10 156911.doc -85- 201215390 5.23 0.42 5.56 1.2 6.29 3.6 8.11 1.8 5.24 0.99 5.57 0.23 6.30 1.1 8.12 2.3 5.25 2.4 5.58 0.86 6.31 2.8 8.13 0.11 5.26 9.0 5.200 7.5 6.32 0.86 8.14 0.13 5.27 5.2 5.201 0.79 6.33 3.1 8.15 0.83 5.28 8.0 6.1 0.46 6.34 0.25 8.16 5.6 5.29 0.17 6.2 2.8 6.35 7.1 8.17 0.29 5.30 0.18 6.3 2.6 6.36 9.1 8.18 2.7 5.31 1.0 6.4 2.1 6.37 0.76 8.19 6.0 5.32 3.8 6.5 0.38 6.38 0.09 8.20 12.0 5.33 0.33 6.6 0.99 6.39 1.3 8.21 1.5 5.34 3.2 6.7 0.77 6.40 1.2 8.22 14.6 5.35 2.8 6.8 0.19 6.41 4.1 8.23 0.57 5.36 3.1 6.9 0.15 6.42 2.8 8.24 12.4 5.37 2.9 6.10 0.25 6.43 1.1 8.25 0.71 5.38 0.57 6.11 0.34 6.44 25.0 8.26 0.84 5.39 0.34 6.12 1.3 6.45 2.6 8.27 2.6 5.40 0.41 6.13 1.1 6.46 10.4 8.28 0.15 5.41 5.0 6.14 0.19 6.47 0.73 8.29 0.89 5.42 0.21 6.15 1.0 6.48 3.7 8.30 0.16 5.43 0.63 6.16 0.57 6.49 8.3 8.31 1.2 5.44 0.07 6.17 1.9 7.1 0.58 8.32 3.2 5.45 6.18 1.1 7.2 0.19 8.33 3.5 5.46 1.6 6.19 1.5 8.1 0.44 8.34 0.26 5.47 0.80 6.20 0.67 8.2 0.30 8.35 0.49 5.48 0.42 6.21 1.6 8.3 0.20 8.36 2.2 5.49 2.6 6.22 0.67 8.4 0.40 8.37 0.66 5.50 0.09 6.23 0.42 8.5 0.22 8.38 1.2 5.51 4.8 6.24 3.9 8.6 0.33 8.39 0.11 5.52 19.6 6.25 0.34 8.7 0.16 8.40 1.4 5.53 7.7 6.26 0.28 8.8 0.29 8.41 4.2 8.42 0.09 9.8 0.20 9.42 0.16 10.29 0.13 8.43 2.1 9.9 0.21 9.43 0.43 10.30 0.13 8.44 0.29 9.10 0.53 9.44 0.48 10.31 0.18 156911.doc ·86· 201215390
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11.50 4.2 11.83 0.41 11.116 14.5 14.57 14.2 11.51 7.8 11.84 6.5 11.117 4.3 14.58 7.1 11.52 18.5 11.85 13.9 11.118 0.29 14.59 1.5 11.53 6.0 11.86 0.77 11.119 0.24 14.60 2.1 11.54 3.7 11.87 0.79 11.120 0.28 14.61 0.53 11.55 3.7 11.88 1.6 11.121 0.47 14.62 13.3 11.56 2.3 11.89 0.76 11.122 1.4 14.63 1.6 11.57 0.42 11.90 0.23 11.123 0.20 14.64 3.8 11.58 0.26 11.91 0.44 11.124 0.88 14.65 3.7 11.59 6.1 11.92 0.32 11.125 0.34 14.66 2.2 11.60 5.3 11.93 0.55 11.126 0.81 14.67 1.9 11.61 1.3 11.94 1.7 11.127 3.5 14.68 7.8 11.62 3.3 11.95 2.0 11.128 0.41 14.69 12.1 11.63 2.0 11.96 0.35 11.129 1.3 14.70 0.79 11.64 17.9 11.97 0.33 11.130 0.37 15.1 2.8 11.65 4.7 11.98 0.66 11.131 1.1 15.2 0.35 11.66 2.2 11.99 2.5 11.132 3.0 15.3 0.20 11.67 26.4 11.100 5.2 12.1 0.61 15.4 11.68 0.61 11.101 4.0 13.1 0.09 15.5 17.7 11.69 0.20 11.102 3.2 13.2 0.13 15.6 0.26 11.70 4.5 11.103 2.6 13.3 0.17 15.7 1.5 11.71 2.3 11.104 0.60 14.1 0.47 15.8 8.4 11.72 10.5 11.105 1.7 14.2 2.7 15.9 19.9 11.73 15.6 11.106 1.6 14.3 1.4 15.10 3.2 11.74 8.3 11.107 2.4 14.4 15.11 0.16 11.75 3.8 11.108 0.11 14.5 1.7 15.12 2.2 11.76 6.0 11.109 0.08 14.50 3.8 15.13 0.97 11.77 0.28 11.110 0.23 14.51 0.61 15.14 0.88 15.15 0.99 18.10 11.5 18.43 16.8 18.76 4.0 15.16 18.11 0.74 18.44 18.3 18.77 1.7 15.17 0.30 18.12 0.42 18.45 17.2 18.78 12.7 15.18 0.33 18.13 6.1 18.46 6.0 18.79 16.7 15.19 3.9 18.14 10.2 18.47 29.1 18.80 27.2 15.20 3.9 18.15 7.2 18.48 3.6 18.81 16.5 156911.doc -89- 201215390 15.21 1.2 18.16 5.1 18.49 1.3 18.82 6.2 15.22 13.2 18.17 7.9 18.50 13.3 18.83 8.7 15.23 6.4 18.18 1.1 18.51 13.8 18.84 18.1 16.1 1.4 18.19 20.5 18.52 13.6 18.85 16.2 4.8 18.20 0.53 18.53 15.1 18.86 11.3 16.3 18.21 2.6 18.54 2.1 18.87 16.4 0.62 18.22 11.4 18.55 8.8 18.88 16.6 16.5 2.5 18.23 3.1 18.56 14.9 18.89 1.2 16.6 0.45 18.24 5.2 18.57 22.4 18.90 1.2 16.7 1.4 18.25 7.1 18.58 18.1 18.91 0.91 16.8 3.9 18.26 2.5 18.59 18.5 18.92 2.2 16.9 6.7 18.27 10.4 18.60 15.5 18.93 0.80 16.10 0.93 18.28 16.9 18.61 18.9 18.94 2.2 16.11 1.3 18.29 6.5 18.62 11.8 18.95 0.19 17.1 2.9 18.30 5.2 18.63 23.1 19.1 0.11 17.2 4.2 18.31 9.3 18.64 25.4 19.2 0.04 17.3 7.5 18.32 5.3 18.65 10.2 19.3 0.70 17.4 11.3 18.33 1.5 18.66 15.8 19.4 0.07 18.1 9.8 18.34 3.5 18.67 23.7 19.5 0.08 18.2 1.4 18.35 7.3 18.68 19.0 19.6 0.08 18.3 0.18 18.36 13.2 18.69 20.8 19.7 0.59 18.4 1.8 18.37 6.4 18.70 17.4 19.8 1.5 18.5 1.9 18.38 3.1 18.71 14.8 19.9 1.3 18.6 0.26 18.39 15.2 18.72 8.9 19.10 0.10 18.7 3.6 18.40 6.6 18.73 17.9 19.11 0.14 18.8 0.26 18.41 21.4 18.74 24.5 19.12 0.18 18.9 1.6 18.42 14.0 18.75 17.8 19.13 0.09 19.14 0.40 19.35 27.4 22.11 0.39 29.3 6.7 19.15 0.08 19.36 22.12 3.3 29.4 19.16 0.27 19.37 1.2 22.13 0.44 30.1 2.7 19.17 0.33 19.38 1.2 23.1 0.29 31.1 1.6 19.18 0.34 20.1 0.60 24.1 1.0 32.1 7.2 19.19 0.11 20.2 0.22 24.2 1.9 33.1 1.7 19.20 0.13 20.3 0.18 24.3 1.1 33.2 8.9 156911.doc -90- 201215390 19.21 0.22 — 20.4 0.19 24.4 ---—_ 0.42 19.22 1.3 34.1 ---—- 21.1 0.26 25.1 27 34 2 η 〇Λ 19.23 0.12 21.2 0.15 25.2 10.3 35 1 < Λ 19.24 0.24 21.3 0.32 25.3 --- J.H· 1.6 19.25 0.07 0.95 36.1 22.1 1.1 26.1 19 37 1 οα 1 19.26 0.15 22.2 2.5 26 2 19.27 0.41 ------- 4.1 38.1 0.43 22.3 1.0 26 3 0.29 19.28 0.23 —------^ 0.71 38.2 22.4 0.39 26.4 9 1 39 1 19 Λ 19.29 0.92 22.5 0.94 27.1 0 15 39 2 1 c 19.30 0.54 22.6 1.2 27.2 2.7 40.1 i ·〕 〇 OQ 19.31 0.75 22.7 4.1 27.3 0 86 40 2 n ns 19.32 0.27 22.8 2.9 Π" ---— 」 28.1 9.3 V/.UO 19.33 0.40 22.9 3.1 29.1 -----一 19.34 0.52 1.6 22.10 0.24 29.2 1.7 鑒於本發明之通式⑴之化合物及其相應鹽抑制乙醯辅酶 A致化酶的能力，其在理論上適於治療，包括預防性治療 可受抑制酶乙醯輔酶A羧化酶，特定言之ACC2活性影響或 由其介導之所有彼等疾病或病狀。 因此，本發明係關於一種作為藥劑之通式⑴之化合物。 此外，本發明係關於通式（1)之化合物治療及/或預防患 者、較佳人類由抑制乙醯辅酶A羧化酶，特定言之acc2介 導之疾病或病狀的用途。 在另-態樣中’本發明係關於—種治療，包括預防哺乳 動物由抑制乙醯辅酶續化酶介導之疾病或病狀的方法， 其包括以下步驟：向需要此治療之患者、較佳人類投與治 療有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。 由乙醯輔酶A缓化酶之抑制劑介導之疾病及病狀包括代 謝及/或心血管及/或神經退化性疾病或病狀。 156911.doc 201215390 根據一態樣，本發明化合物尤其適於治療糖尿湾，特定 g之第2型糖尿病、第丨型糖尿病，及糖尿病相關疾病，諸 如高血糖症、代謝症候群、葡萄糖耐受性異常、糖尿病性 神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、血脂 異常、咼血壓、尚胰島素血症及胰島素抗性症候群、肝胰 島素抗性，包括併發症，諸如大血管及微血管病症，包括 栓塞、過度凝血及栓塞前狀態（動脈及靜脈）、高血壓、冠 狀動脈疾病及心臟衰竭、腹圍增加、過度凝血、高尿酸血 症（hyperuricemia)、微量白蛋白血症（micr〇albuminemia)。 _ 根據另一態樣’本發明化合物尤其適於治療超重；肥 胖’包括内臟（腹部）肥胖；非酒精性脂肪肝病（NAFLD); 及肥胖相關病症，諸如重量增加或重量維持。 肥胖及超重通常由身體質量指數（BMI)確定，該指數與 總體脂肪（total body fat)相關且估計相對疾病風險。BMI係 藉由重量（以公斤計）除以身南（以公尺計）的平方加以計算 (kg/m2)。超重通常規定為BMI為25-29.9 kg/m2，且肥胖通 常規定為BMI為30 kg/m2或30 kg/m2以上。 鲁 根據另一態樣，本發明化合物尤其適於治療，包括預防 或延遲糖尿病或糖尿病相關病症之進展或發作，該等糖尿 病或糖尿病相關病症包括第1型（胰島素依賴性糖尿病，亦 稱為「IDDM」）及第2型（非胰島素依賴性糖尿病，亦稱為 「NIDDM」）糖尿病、葡萄糖耐受性異常、膜島素抗性、 高血糖症、胰臟β細胞退化及糖尿病併發症（諸如大血管及 微血管病症、動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周邊金管疾 156911.doc •92·
201215390 病、腎病變、高血壓、神經病及視網膜病變）。 此外，本發明化合物一般而言適於治療血脂異常且更詳 s之jk液及組織中脂質濃度升高、LDL、HDL及VLDL調 控異常’特定言之高金漿三酸甘油酯濃度、高餐後血漿三 酸甘油酯濃度、低HDL膽固醇濃度、低apoA脂蛋白濃度、 尚LDL膽固醇濃度、高apoB脂蛋白濃度’包括動脈粥樣硬 化、冠心病、腦血管病症、糖尿病、代謝症候群、肥胖、 腺島素抗性及/或心jk管病症。 ACC抑制可對食物攝取產生中樞性刺激效應。因此，本 發明化合物可適於治療飲食障礙，諸如神經性厭食症 (anorexia nervosa) 〇 此外’本發明化合物可在患有帕金森氏病、阿茲海默氏 病、低氧症、缺血、肌萎縮性側索硬化或神經膠質瘤之患 者中提供神經保護作用且可改良阿茲海默氏病患者之認知 計分。 由乙醯辅酶A羧化酶之抑制劑介導之其他疾病及病狀包 括（但不限於）： A.脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用病症；涉及騰島素抗性之 病症， B ·肝病症及與其相關病狀’包括：脂肪肝、肝脂肪變性、 非酒精性肝炎、非酒精性脂肝炎（NASH)、酒精性肝 炎、急性脂肪肝、柱娠脂肪肝、藥物誘發之肝炎、鐵儲 存疾病、肝纖維化、肝硬化、肝癌、病毒性肝炎； C.皮膚病症及病狀及與多不飽和脂肪酸相關之病症及病 156911.doc -93- 201215390 狀，諸如： -濕疹、痤瘡、皮脂腺疾病、牛皮癬、瘢痕瘤瘢痕形成 或預防、與黏膜脂肪酸組成相關之其他疾病； D. 原發性咼二酸甘油醋血症或在家族性組織細胞網狀細胞 增多症（familial histiocytic reticulosis)之後的繼發性高 三酸甘油酯血症、脂蛋白脂肪酶不足、高脂蛋白血症、 脂蛋白元不足（例如apoCll或apoE不足）； E. 與贅生性細胞增殖相關之疾病或病狀，例如良性或惡性 腫瘤、癌症、瘤形成、轉移、癌發生； F. 與神經、精神或免疫病症或病狀相關之疾病或病狀； G. 可例如涉及發炎反應、細胞分化及/或其他ACC介導之 態樣的其他疾病或病狀為： -動脈粥樣硬化，諸如（但不限於）冠狀動脈硬化，包括 心絞痛或心肌梗塞、中風、缺血性中風及短暫性缺血發 作（TIA)， -周邊閉塞疾病（peripheral occlusive disease)， -血管再狹窄或再閉塞， -慢性發炎性腸病，諸如克羅恩氏病（Crohn's disease)及 潰瘍性結腸炎， -胰臟炎， _竇炎， 視網膜病變、缺血性視網膜病變， -脂肪細胞腫瘤， -脂瘤樣癌（lipomatous carcinoma)，諸如脂肉瘤， 156911.doc 201215390 -實體腫瘤及贅瘤，諸如（但不限於）胃腸道癌、肝癌、 膽道癌及胰腺癌、内分泌腫瘤、肺癌、腎及泌尿道癌、 生殖道癌、前列腺癌、乳癌（特定言之伴有BRCA1突變 之乳癌）等， -ACC經上調之腫瘤， -急性及慢性脊髓增生病症及淋巴瘤、血管生成 -神經退化性病症，包括阿茲海默氏病、多發性硬化 症、帕金森氏病、癲癇症， -紅斑鱗屑性皮膚病（erythemato-squamous dermatoses)， 諸如牛皮癬， -尋常痤瘡， -由PPAR調節之其他皮膚病症及皮膚學病狀， -濕疹及神經性皮炎， -皮炎，諸如脂溢性皮炎或光照性皮炎 (photodermatitis)， -角膜炎及角化症，諸如脂溢性角化症、老年角化症、 光化性角化症、光誘發之角化症或毛囊角化症 (keratosis follicularis)， -瘢痕瘤及瘢痕瘤預防， -細菌感染， -真菌感染， -疲，包括濕疲（condylomata)或尖銳濕:庑（condylomata acuminata) -病毒感染，諸如人類B型肝炎病毒（HBV)、C型肝炎病 156911.doc -95- 201215390 毒（HCV)、西尼羅河病毒（West Nile virus，WNV)或登 革病毒（Dengue virus)、人類免疫缺乏病毒（HIV)、痘病 毒（poxvirus)及痕瘡病毒（Vaccinia virus，VV)、 HCMV、A型流感病毒（influenza A)、人類乳頭狀瘤病 毒（human papilloma viral，HPV)、性病乳頭狀瘤 (venereal papillomata)、病毒疲（諸如傳染性軟疵 (molluscum contagiosum))、黏膜白斑病（leukoplakia)， -丘療性皮膚病，諸如扁平苔癖（lichen planus)， -皮膚癌，諸如基底細胞癌、黑素瘤或皮膚T-細胞淋巴 瘤， -局部化良性表皮腫瘤，諸如角皮病、表皮痣， -凍瘡； -高血壓， -多囊性卵巢症候群（PCOS)， _哮喘， -囊腫性纖維化， -骨關節炎， -紅斑狼瘡（LE)或發炎性風濕性病症，諸如類風濕性關 節炎， -血管炎， -消耗病（wasting)(惡病質（cachexia))， _痛風， -缺血/再灌注症候群， -急性呼吸窘迫症候群（ARDS) 156911.doc -96- 201215390 -病毒性疾病及感染 -脂質營養不良及脂質營養不良性病狀’亦用於治療不 良藥物效應； -肌病（myophathy)及脂質肌病（諸如肉驗軟脂醯基轉移酶 (carnitine palmitoyltransferase)I或 II不足）； H. 肌肉形成及瘦體質或肌肉質形成。 每天可施用之通式（I)之化合物的劑量範圍通常為每公斤 患者體重0·001至10 mg ’例如0·01至8 mg。各劑量單位宜 含有 0.1 至 1000 mg，例如 0.5至 500 mg。 實際治療有效量或治療劑量當然將視熟習此項技術者已 知之因素而定’該等因素諸如患者年齡及體重、投藥途徑 及疾病之嚴重性。在任何情況下，組合皆將基於患者之獨 特病狀在各劑量下且以允許傳遞治療有效量之方式投與。 醫藥組合物 適合投與式（I)化合物之製劑將為一般技術者顯而易知且 包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶 液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫 藥學活性化合物之含量宜在總體組合物之〇丨至9〇 wt%， 例如1至70 wt%之範圍内。 適&鍵劑可例如藉由混合一或多種式⑴化合物與已知賦 形θ丨例如隋性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性 劑、黏合劑及/或潤滑劑獲得。錠劑亦可由數層組成。 组合療法 本發明化合物可另外與一或多種，較佳一種其他治療劑 156911.doc 97- 201215390 組合。根據一實施例，其他治療劑係選自適用於治療與代 謝疾病或病狀相關之疾病或病狀，諸如糖尿病、肥胖、糖 尿病併發症、高血壓、高脂質血症之治療劑的群。 因此’本發明化合物可與一或多種選自由以下組成之群 之其他治療劑組合：抗肥胖藥劑（包括食慾抑制劑）、降低 血糖之藥劑、抗糖尿病藥劑、治療血脂異常之藥劑（諸如 降脂質藥劑）、抗高血壓藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、消 炎活性成分、治療惡性腫瘤之藥劑、抗也栓藥劑、治療心 臟衰竭之藥劑及治療由糖尿病引起或與糖尿病相關之併發 鲁 症之藥劑。 適合抗肥胖藥劑包括11 β_羥基類固醇去氫酶-i(第1型 Ιΐβ-HSD)抑制劑、硬脂醯基辅酶a去飽和酶_i(SCD-l)抑制 劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素（ch〇lecystokinin)-A(CCK_ A)促效劑、單胺再吸收抑制劑、擬交感神經藥劑、卩3腎上 腺素激導性促效劑、多巴胺（dopamine)促效劑、促黑素細 胞激素（melanocyte-stimulating hormone)類似物、5HT2c促 效劑、黑色素（melanin)濃集激素拮抗劑、瘦素（leptin)(〇B 籲 蛋白）、痩素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素（galanin)拮抗 劑、脂肪酶抑制劑、減食慾藥劑、神經肽-Y拮抗劑（例如 NPY Y5拮抗劑）、PYY3.36(包括其類似物）、擬曱狀腺素藥 劑（thyromimetic agent)、去氫表雄固酮（dehydroepiandrosterone) 或其類似物、糖皮質激素（glucocorticoid)促效劑或拮抗 劑、食慾肽（orexin)拮抗劑、升糖素（glucagon)樣肽-1促效 劑、睫狀神經營養因子、人類豚鼠相關蛋白（AGRP)抑制
156911.doc •98- S 201215390 劑、胃内激素（ghrelin)拮抗劑、GOAT(胃内激素0-醯基轉 移酶）抑制劑、組織胺3拮抗劑或反向促效劑、神經調節肽 (neuromedin)U促效劑、ΜΤΡ/ΑροΒ抑制劑（例如消化道選擇 性ΜΤΡ抑制劑）、類鴉片（opioid)拮抗劑、食慾肽拮抗劑及 其類似物β 用於本發明之組合態樣中之較佳抗肥胖藥劑包括消化道 選擇性ΜΤΡ抑制劑CCKa促效劑、5HT2c促效劑、MCR4促 效劑、脂肪酶抑制劑、類鴉片拮抗劑、油醯基-雌酮 (oleoyl-estrone)、奥尼匹肽（obinepitide)、普蘭林肽 (pramlintide)(Symlin®)、特索芬辛（tesofensine)(NS2330)、 瘦素、利拉魯肽（liraglutide)、漠麥角環肽（bromocriptine)、 羅氏鮮（orlistat)、艾塞那肽（exenatide)(Byetta®)及 AOD-9604(CAS 編號 221231-10-3)。 適合抗糠尿病藥劑包括鈉-葡萄糖共轉運體（SGLT)抑制 劑、11β_羥基類固醇去氫酶-1(第1型Ιΐβ-HSD)抑制劑、磷 酸二酯酶（PDE)10抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶 (DGAT) 1或2抑制劑、磺醯脲（例如乙醯苯磺醯環己脲 (acetohexamide)、氣罐丙脲（chiorpropamide)、特泌膜 (diabinese)、格列本脲（glibenclamide)、格列 °比嗪 (glipizide)、優降糖（glyburide)、格列美脲（glimepiride)、 格列齊特（gliclazide)、格列戊脲（glipentide)、格列喧酮 (gliquidone)、格列索腺（glisolamide)、妥拉續脲（tolazamide) 及甲苯續丁腺（tolbutamide))、美格列奈（meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑（例如澱粉酶抑肽（tendamistat)、萃他丁 156911.doc •99- 201215390 (trestatin)及AL-3688)、α-葡糖苦水解酶抑制劑（例如醣祿 (acarbose))、α-葡糖苷酶抑制劑（例如脂解素（adiposine)、 卡格列波糖（camiglibose)、乙格列酯（emiglitate)、米格列 醇（miglitol)、伏格列波糖（voglibose)、普拉米星 Q(pradimicin-Q)及薩保菌素（salbostatin))、PPAR γ促效劑
(例如巴格列酮（balaglitazone)、環格列酮（ciglitazone)、達 格列酮（darglitazone)、恩格列酮（englitazone)、伊沙列酮 (isaglitazone)、β比格列鲷（pioglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)及曲格列酮（troglitazone))、PPAR α/γ促效劑 (例如 CLX-0940、GW-1536、GW-20 1929、GW-2433、 KRP-297、L-796449、LR-90、ΜΚ-0767及 SB-219994)、雙 脈（biguanide)(例如二甲雙胍（metformin))、GLP-1衍生物、 升糖素樣肽l(GLP-l)促效劑（例如ByettaTM、艾塞汀 (exendin)-3及艾塞汀-4)、GLP-1受體及升糖素受體共促效 劑、升糖素受體拮抗劑、GIP受體拮抗劑、蛋白質酪胺酸 構酸酶-1 B(PTP-1 B)抑制劑（例如曲度奎明（trodusquemine)、 西替歐醒 (hyrtiosal)提取物）、SIRT-1活化劑（例如白黎盧醇 (reservatrol))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑（例如西他列 汀（sitagliptin)、維格列汀（vildagliptin)、阿格列汀 (alogliptin)、利拉利汀（linagliptin)及沙克列汀> (saxagliptin))、胰島素促泌素（insulin secreatagogue)、 GPR119促效劑、GPR40促效劑、TGR5促效劑、MNK2抑 制劑、GOAT(胃内激素0-醯基轉移酶）抑制劑、脂肪酸氧 化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基端激酶（JNK)抑制劑、胰
156911.doc -100· S 201215390 島素、胰島素衍生物、速效胰島素、可吸入胰島素、口服 胰島素、胰島素模擬物、糖原磷酸化酶⑻yc〇gen
Ph〇sph〇ryiase)抑制劑、VPAC2受體促效劑及葡萄糖激酶 (glucokinase)活化劑 〇 較佳抗糖尿病藥劑為二甲雙胍、升糖素樣肽qGLPd)促 效劑（例如ByettaTM)、GLP-1受體及升糖素受體共促效 劑、鈉-葡萄糖共轉運體（SGLT)抑制劑、lip_羥基類固醇
去氫酶-1(第1型Ιΐβ-HSD)抑制劑及Dpp_IV抑制劑（例如西 他列汀、維格列汀、阿格列汀、利拉利汀及沙克列汀)。 較佳地，本發明化合物及/或包含本發明化合物視情況 與一或多種其他治療劑組合之醫藥組合物結合運動及/或 膳食投與。 因此，在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物與一 或多種上下文描述之其他治療劑之組合的料，其係用於 治療或預防可受抑制酶乙醯輔酶A羧化酶，特定言之acc2 影響或由其介導之疾病或病狀’特定言之如上下文描述之 疾病或病狀。 包括預防患者 在另一態樣中，本發明係關於一種治療 或病狀的方法，其包 較佳人類投與治療有 一或多種在上下文中 由抑制乙醯辅酶A羧化酶介導之疾病 括以下步驟：向需要此治療之患者、 效量之本發明化合物與治療有效量之 描述之其他治療劑的組合。 本發明化合物與其他治療劑之組合可同時或錯時使用。 本發明化合物及-或多種其他治療劑可—起存在於一種 156911.doc -101 - 201215390 調配物，例如㈣或㈣中，或各別存在於兩種相同或不 同調配物中，例如呈所謂分裝部分之套組形式。 因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物， 其包含本發明化合物及一或多種上下文描述之其他治療 劑，視情況選用一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 本發明之其他態樣包括本發明化合物或其鹽作為對抗及/ 或預防真菌感染，或控制對作物有害之其他有害生物（諸 如雜草、昆蟲或蟎）之作物保護劑的用途。本發明之另一 態樣係關於本發明化合物或其鹽控制及/或預防植物病原籲 性微生物，例如植物病原性真菌之用途。因此，本發明之 一態樣為用作殺真菌劑、殺昆蟲劑、殺蟎劑及/或除草劑 之式（I)化合物或其鹽。本發明之另一態樣係關於一種包含 本發明化合物以及一或多種適合載劑之農用組合物。本發 明之另一態樣係關於一種包含本發明化合物與至少一種其 他殺真菌劑及/或系統性後天抗性（SyStemical.ly aequiad resistance)誘導劑以及一或多種適合載劑之組合的農用組 合物》 φ 實例 下述實例意欲說明而非限制本發明。術語「環境溫度」 及「室溫」可互換使用且表示約2〇。〇之溫度。 前言： 通常’已獲得所製備化合物i1H_NMR及/或質譜。1值 係使用Merck石夕膠60 F254板及254 nm下之紫外光測定。 實驗部分 156911.doc
S -102- 201215390 在上下文中使用以下縮寫： ACN 乙猜 aq. 水性 BINAP 2,2'-雙(二苯膦基)-l，l’-聯二萘 Boc 第三丁氧基羰基 CDI U'-羰基二咪唑 CDT U·-羰基二-三唑 CyH 環己烷 DCM 二氣曱烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMF 二曱基曱醯胺 dppf l，r-雙(二苯膦基)二茂鐵 EI-MS 電子誘導質譜 ESI 電喷霧電離 EtOAc 乙酸_乙酯 FA 甲酸 HATU 六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑小基)-1，1，3,3-四甲錁 HC1 鹽酸 HPLC 高效液相層析 KOH 氫氧化鉀 mCPBA 間氯過氧苯曱酸 MeOH 曱醇 MS 質譜 NaOH 驗液 n.d. 未測出 NMP iV-曱基-2-吡咯啶酮 PE 石油醚 Rf 滯留因子 Rt 滯留時間 rt 室溫(約20°〇 sat. 飽和 TBME 第三丁基曱基醚 156911.doc -103- 201215390 TBTU 四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲錁 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氩呋喃 TLC 薄層層析 X-Phos 2-二環已基膦基-2'，4'，6'-三異丙基聯苯 分析方法
HPLC 方法A 時間(分鐘） 體積％水(包括0.2% NH4OH) 體積％甲醇(包括3%水） 0.0 95 5 0.2 95 5 2.2 5 95 2.3 5 95 2.4 0 100 2.6 0 100
分析管柱：XBridge C18(Waters)2.5 μηι; 3.〇χ30 mm;柱 溫：40°C ;流速：1.3毫升/分鐘。
方法B 時間(分鐘） 體積％水(包括0.1% TFA) 體積％甲醇 0.0 80 20 1.7 0 100 2.5 0 100 2.6 80 20
分析管柱：Sunfire C18(Waters)3.5 μπι ; 4.6x50 mm ;柱 溫：60°(：;流速：2毫升/分鐘；偵測210-50〇11111。 156911.doc -104-
201215390 方法c 時間(分錄、 體積％水(包括0.1% FA) 體積％乙腈(包括0.1% FA) 0.0 95 5 0.1 95 5 3.1 2 98 4.5 2 98 5.0 95 5 分析官柱：X-terra MS C18(Waters)2.5 μηι; 4.6x30 mm;
柱溫：室温；流速：1.0毫升/分鐘；偵測210-420 nm» 方法D 時間(分鐘） 體積％水(包括0.2% FA) 體積％甲醇(包括3%水） 0.0 95 5 0.2 95 5 2.2 5 95 2.3 5 95 2.4 0 100 2.6 0 100 分析管柱：Zorbax StableBond C18(Agilent)1.8 μιη ; 3.0x30 mm ;柱溫：40°C ;流速：1.3毫升/分鐘。
方法E 時間(分鐘） 體積°/〇水(包括0.1% TFA) 體積％ CAN(包括0.08% TFA) 0.0 95 5 2.0 0 100 2.5 0 100 2.6 95 5 为析官柱.Sunfire C18(Waters)3.5 μιη ; 4.6x50 mm ;枉 溫：60°C ;流速：1.5毫升/分鐘；偵測2i〇_5〇〇nm。 156911.doc -105· 201215390
方法F 時間(分鐘） 通積。/❶水(包括0.2% NH4OH) 艚錄％甲醇(包括3〇/〇水） 0.0 95 5 _______ 0.2 95 5 . 2.2 5 95 2.3 5 2.4 0 inn 2.6 0 inn 分析管柱：XBridge C18(Waters)2.5 μη1; 3.0x30 mm;柱 溫：6〇t ;流速：13毫升/分鐘。
方法G 管柱 IvRriHaP Γ1R 杯3〇 mrn，2_5 pm(Waters) 時間[分鐘1 體積％旧20, 0·2% NH4OH] 體精％[曱醇] 流速[毫升/分鐘] 溫度[°Cl· 0.0 95 5 2.2 60 0.05 95 5 7.2 60 1.40 0 100 2.2 60 1.80 ------ 0 100 7.2 60 方法Η Β管色i IvRHrl奸 Γ1R 3X30 mm, 2_5 pm(Waters) 時間[分鐘] 〇〇 005 1.40 Μ#%[Η20 > 0.2% TFA] 95 —_ 95___ 0 體積％[甲醇] 流速[毫升/分鐘] 溫度[°c] 5 2.2 _ 60 5 2.2 60 100 2.2 60 1.80 ----- Cl_ 100 2.2 60 i56911.doc 201215390 方法i 時間(分鐘） 體積％水(包括〇. 1 % TFA) 體積％ CAN(包括0.1 % TFA) 0.0 95 5 2.0 0 100 2.49 0 100 2.50 95 5 分析管柱：Sunfire C18(Waters)3.5 μηι ; 4.6x50 mm ;柱 溫：40°C ;流速：1.5毫升/分鐘。
方法J 時間(分鐘） 體積％水(包括〇.〇1 MNH4OAc) 體積％ACN 0.0 50 50 6 10 90 15 10 90 15.1 40 60
分析管柱：Eclipse-XDB-C18(Agilent)，5.0 μηι ; 4.6x150 mm;柱溫：室溫；流速：1.0毫升/分鐘。
方法K 時間(分鐘） 體積％水(包括〇.〇1 MNH4OAC) 體積％ACN 0.0 70 30 8 10 90 15 10 90 15.1 70 30 分析管柱：XBridge-C8(Waters)，5.0 μηι; 4.6x150 mm; 柱溫：室溫；流速：1·0毫升/分鐘。 156911.doc -107- 201215390
方法L 分析管板: -；. .! IXBridge C18, 3x30 mm, 2.5 μηι Waters) 時間[分鐘1 韙積％[甲醇] 流速[亳升/分鐘] 溫度PC] 0.0 95 5 2.2 60 0.30 95 5 2.2 60 1.50 0 100 2.2 60 1.55 0 100 2.9 60 1.70 0 100 2.9 60 方法Μ 分析管柱： Sunfire Cl 8,3x30 mm, 2.5 μιη (Waters) 時間[分鐘1 體積 ％[H2〇,〇.1%TFA] 體積％[甲醇] 流速[毫升/分鐘] 溫度[°c] 0.0 95 5 2.2 60 030 95 5 2.2 60 1.50 0 100 2.2 60 1.55 0 100 2.9 60 1.65 0 100 2.9 60 方法Ν 分析管柱： JSunfire Cl8,4.6χ30 mm, 3.5 μιη (Waters) 時間[分鐘] 體積 ％[H2O,0.1% TFA1 體積0/q[甲醇，0.1% IFAl 流速[毫升/分鐘] 溫度rc] 0.0 95 5 4 60 0.15 95 5 4 60 1.7 0 100 4 60 2.25 0 100 4 60 方法〇 分析管柱： |XBridge Cl8,4.6x30 mm, 3.5 um(Waters) 時間[分鐘] 體積 ％[H20,0.1〇/〇 TFA] 體積％[甲醇，0.1% TFA1 流速[毫升/分鐘J 溫度[°C] 0.0 95 5 4 60 0.15 95 5 4 60 1.7 0 100 4 60 2.25 0 100 4 60 156911.doc -108 - 201215390 方法p 分析管柱： Sunfire C18 4.6x50 mm, 3.5 μιη(Waters) 賴痛 it#%[H2O,0.1%TFA] 命.. Λ / . , V- * ' 一 ’， 體積 流i杜毫升/分鐘] __ 0.0 80.0 20.0 2.0 60 1.7 0.0 100.0 2.0 60 2.5 0.0 100.0 2.0 60 2.6 80.0 20.0 2.0 60
方法Q ; · ^ yr —· ~i ; - ΛΛ' "今' ·'' -yv Ά .-. 分折管柱：…i / i….:5 C 4 StableBond C18_3.〇x30 mm，1.8 pm(Agilent) 時間[分鐘] y. 體積 %_，0.1% HCOOH1 體積％[乙腈， 0.1%HCOOHT 流速〖毫弁紛鐘] 溫度rc]:: 0.0 95.0 5.0 1.6 -1.0 0.1 95.0 5.0 1.6 -1.0 1.75 5.0 95.0 1.6 -1.0 1.9 5.0 95.0 1.6 -1.0 1.95 95.0 5.0 1.6 -1.0 2.0 95.0 0.0 1.6 1.0
方法R XBridge C 8—4·6><50 mm, 3_5 pm(Waters) 麵分鐘1 Λ. νϋ» -*· . .： ' .if _積％_ 0,032%, nh4ohi . 艟積％[曱醇]〃 流速[赫/分^] 溫 i[t] 0.0 95.0 5.0 1.5 40 2.0 0.0 100.0 1.5 40
方法S 分析管柱：. XBridge Cl8一4.6x50 mm，3.5 pm(Waters) 诗Μ[备逢1 艟積％由2〇, 0.1% 體積％[曱醇] 流速[毫升/分鐘] 遇度rc] t .¾.....丨.d-ϊν _〇 ... -A·· ；«. ·* . .... 0.0 95.0 5.0 1.5 40 2.0 0.0 100.0 1.5 40 156911.doc -109· 201215390 方法τ 分析管柱：、 ', Sunfire C18 4.6x30 mm, 2.5 pm(Waters) 體積 ％[H2O,0.1%TFA] 體輪％[¥踔] 流速[毫升/分鐘] 泠：ί 其 0.0 95.0 5.0 4 60 0.05 95.0 5.0 3 60 2.05 0 100 3 一 60 2.10 0 100 4.5 60 2.40 0 100 4.5 60 方法υ
: v X Sunfire C18_4.6><30 mm? 2.5 μm(Waters) 時間[分鐘] k減0.Ϊ% TFAJ 體積％[甲醇，0.1% iFA] 流速〖毫升/分轉] 湓度pc] 0.0 95.0 5.0 4.0 60 0.05 95.0 5.0 3.0 60 2.05 0.0 100.0 3.0 60 2.1 0.0 100.0 4.0 60 2.35 0.0 100.0 4.0 60
方法V
(Supelco) 時間[分鐘] 體積％阴2〇,0.1%丁?八] 體積％[乙腈，0.08% TFA] 流速[毫升/分鐘] 溫度[°c] 0.0 95.0 5.0 1.5 60.0 0.7 1.0 99.0 1.5 60.0 0.8 1.0 99.0 1.5 60.0 0.81 95.0 5.0 1.5 60.0 156911.doc -110·
201215390 方法w 分析管柱w 、、’D: |XBridgeC18_4.6x50ir Lm, 3.5 μπι(Waters) 轉翁[务鐘ΙΓ 體積 ％〖Η20,0.1% ΝΗ40Η] 體積％[甲醇]. 淹速[毫升飧鐘] a 度 Γ〇] 0.0 80.0 20.0 2.0 60 1.7 0.0 100.0 2.0 60 2.5 0.0 100.0 2.0 60 2.6 80.0 20.0 2.0 60 方法x 分析蹵择.„ X、ϋ .ΐ. K、d XBridge C18_4.6><50 mm，3.5 pm(Waters) 暗間[分鐘] 體積％p20, 0.1% _ΟΗ]Φ 體積％[甲_: 流速[毫升/分鐘] 溫度Γ〇] 0.0 80.0 20.0 2.0 60 1.7 0.0 100.0 2.0 60 2.5 0.0 100.0 2.0 60
方法Υ XBridge C18—2·lx50 mm，1·7 μιη(Waters) 時間{分鐘] 體積 ％Pfe〇i (Μ% NH4OH] 流邃[毫升/分鐘] 溫度Γ0] 0.0 95.0 1.5 60 0.7 0.0 1.5 60 0.8 0.0 1.5 60 0.81 95.0 1.5 60 1.9 95.0 0.2 60 2.0 0.0 0.2 60 3.0 0.0 0.2 60 方法ζ V\ ..：：；： 4; '^·务： > .▼ .r- -""f '·' V- -'-r Sunfire C18—4.6x50 mm，3.5 pm(Waters) 時間f分鐘1 艟輪p2(5, 0.1¾ 軸 ί 瓤積％[甲SI] 瘫速[聋升/吝鎿] 溫度[°C] 0.0 95.0 5.0 1.5 40 1.3 0.0 100.0 1.5 40 2.5 0.0 100.0 1.5 40 2.6 95.0 5.0 1.5 40 156911.doc -Ill - 201215390
方法AA 分析覺袪 <»> ^ , >:'、，， * 、 * XBridge C18,4,6x30 mm，3.5 μπι (Waters) 時間[分褚l· 體積 ％[Η2〇,0.1%ΝΗ4〇Η]; 體綱Acn] k速[毫升/分鐘] 溫度ra :: 0.0 95 5 4 60 0.15 95 5 4 60 1.7 0 100 4 60 2.1 0 100 4 60
方法AB
Sunfire C18, 3x30 mm，2.5 pm(Waters) 時間丨分破1 體積 ％[H2〇,0:1%TFA] 體積％[甲醇] 流速[毫升/分鐘] 溫度PC] 0.0 95 5 1.8 60 0.05 95 5 1.8 60 2.05 0 100 1.8 60 2.1 0 100 2.5 60 2.35 0 100 2.5 60
方法AC
Viridis Ethy pyridin 5 μιη 3x100 mm 比率 體精krcod 體積％[甲醇] 流速[毫升/分鐘] 溫度_ 0 95 5 4 40 14 65 35 4 40 99 95 5 4 40
方法AD 分析管枉~ . .^ . ISunfire Cl8,3><30 mm, 2.5 pm 時間[分#] 锉赭 %rH20,〇.2%TFA] [甲醇] 流速降升/分鐘] 溫夜[°c] 0.0 95 5 2.2 60 0.05 95 5 2.2 60 1.40 Ω 100 2.2 60 1.80 0 100 2.2 60 156911.doc -112-
201215390
方法AE 時間（分鐘） 體積％水(包括0.1%FA) 體積％甲醇(包括3%7jc) 0.0 95 5 0.2 95 5 2.2 5 95 2.3 5 95 2.4 0 100 2.6 0 100
分析管柱：XBridge C18(Waters)2.5 μιη ; 3.〇x30mm;柱 溫：40°C ;流速：1.3毫升/分鐘。
方法AF 時間(分鐘） 體積％水(包括0.05% TFA) 體積％ACN 0.0 40 60 6 10 90 15 10 90 15.1 40 60 分析管柱：XBridge C18(Waters)3.5 μηι ; 4.6x50 mm ; 柱溫.室溫。 製備起始化合物 實例I 實例1.1 (51) -TV-[1-(4 ->臭-本基）-乙基]-乙酿胺
添加 23 ·6 mL(250 mmol)乙酸針至含 50.0 g(250 mmol)〇-1-(4-溴苯基）-乙胺之200 mL二氣甲烷中，同時保持反應溫 156911.doc -113- 201215390 度在30 C以下。在室溫下持續攪拌12小時。此後，添加飽 和NaHC〇3溶液。分離有機層，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥 且藉由蒸發移除溶劑。 C10H12BrNO(M=242.1 g/mol), ESI-MS ： 240/242 [M+H] + Rt(HPLC) . 1.03 分鐘（方法l) 以下化合物類似於實例1.1製備： 實例1.2 iV-[2-(4-溴-苯基）-1-甲基-乙基]_乙醯胺
離析物：2-(4-溴-苯基）-1-甲基-乙胺（J. 〇rg. Chem. 1985, 50, 133)。
CnH14BrNO(M=256.1 g/mol), ESI-MS: 256 [M+H] + Rt(HPLC) : 2.60分鐘（方法〇 實例1.3 環丙烷曱酸[1-(4-溴-苯基）-乙基]-醯胺
C12H14BrNO(M=268.2 g/mol), ESI-MS: 268 [M+H] + Rt(HPLC) : 2.76分鐘（方法 C) 實例1.4 溴-苯基）·乙基]-丙醯胺 156911.doc -114- 201215390
CnHi4BrNO(M=256.1 g/mol), EI-MS: 256 [M] + Rt(HPLC) : 1.05 分鐘（方法 G) 實例1.5 [1-(4 -漠-苯基）-丙基]-乙酿胺
CnH14BrNO(M=256.1 g/mol), ESI-MS: 256 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.08 分鐘（方法 G) 實例1.6 (i?)[1-(4 -漠-苯基）-乙基]-乙酿胺
離析物：「尺)-1-(4-溴笨基）-乙胺 Ci〇H12BrNO(M=242.1 g/mol), ESI-MS: 242 [M+H] + Rt(HPLC) : 1·63 分鐘（方法 A) 實例1.7 #-[ 1 - (4-溴-苯基）-環丙基]-乙酿胺
CnH12BrNO(M=254.1 g/mol), ESI-MS: 255 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.58 分鐘（方法 A) 156911.doc -115- 201215390 實例II 實例II.l (^)-[1-(4-溴-苯基）-乙基]-胺基甲酸曱酯
在 〇°C 下添加 17.2 g(l〇5 mmol)CDT 至 20.0 g(i〇〇 mmol)〇l-(4-漠苯基）-乙胺及 17.6 mL(125 mm〇l)TEA 於 3 00 mL二氯曱烧中之混合物中。在51；下持續授掉丨5分 鐘。此後，在真空中移除溶劑且溶解於50 mL曱醇中。添 加33.4 mL(180 mmol)曱醇鈉之甲醇溶液（30%)且在室溫下 持續攪拌48小時。此後’在真空中移除溶劑，殘餘物溶解 於乙酸乙酯中且用飽和KHSO4溶液（2χ)及水洗滌。有機層 經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發移除溶劑。
Ci0H12BrNO2(M=258.1 g/mol), ESI-MS: 258 [M+H] + Rt(HPLC) ： 2.60^|f (^r ii-A) 以下化合物類似於實例II. 1製備： 實例II.2 〇3-[1-(4-溴-苯基）_乙基]·ι，ι_二曱基-脲
離析物：二甲胺
CnH15BrN20(M=271.2 g/mol), ESI-MS: 271 [M+H] + Rt(HPLC): 1.68 分鐘（方法 a) 156911.doc •116· 201215390 實例III 實例III.1 1 - (4-峨-苯基）-乙基]-乙酿胺
添加 9.01 g(47.3 mmol)碘化鋼⑴至 114 6 g(473 3 mmol)f^-iV~[l-(4-溴-苯基）-乙基]_ 乙醯胺（I 1)、μ; 8 g(1.893 mmol)碘化鈉及 10.43 g(118.3 mmol)N，N，-二甲基乙 一胺於1，3 L 1，4 - 一 °惡炫中之混合物中。在12 0 °C下授摔混 合物60小時。此後，蒸發溶劑，殘餘物懸浮於2 L二氣曱 烷中且傾至冰（1 kg)、氨（1 L)及水（2 L)之混合物中。分離 有機層’水層用二氯甲烷（2χ)洗滌且合併之有機層用水 (2X)洗滌並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑且殘餘物用乙趟洗 蘇。
Ci〇Hi2INO(M=289. 1 g/mol), ESI-MS: 290 [M+H] + 1^(几(：）：0.57(矽膠，二氣甲烷：曱醇9:1) 以下化合物類似於實例III. 1製備： 實例III.2 iV· [2-(4-峨-苯基）-1-曱基-乙基]-乙醢胺
CnH14INO(M=303.i g/mol), ESI-MS: 304 [M+H] + Rt(HPLC): 2.85 分鐘（方法 c) 156911.doc -117- 201215390 實例ιν 實例IV.l (5·)-#-!； 1-(4-0比啶-4-基-苯基）-乙基]•乙醯胺
在惰性氣體氛圍下，添加181 mg(0.248 mmol)PdCl2(dppf)x CH2C12 至 30.0 g(124 溴-苯基）-乙基]-乙 醯胺（1.1)、139 mL(279 mmol)2 N 碳酸鈉溶液及 16.8 g(136 mmol)吡啶_4-關酸於300 mL 1，4-二噁烷及1〇〇 mL甲醇中之 混合物中。在回流下攪拌混合物5天。此後，殘餘物傾至 水（3 L)中且用二氣曱烷（3 X)萃取。合併之有機層用水洗滌 且經硫酸鎮乾燥。蒸發溶劑且殘餘物用丙_及第三丁基曱 基醚濕磨。
Ci5Hi6N2O(M=240.3 g/mol), ESI-MS: 241 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1.44 分鐘（方法 A) 以下化合物類似於實例IV. 1製備： 實例IV.2 [1-(4-η比啶-4-基-苯基）_乙基]_胺基曱酸甲酯
C15H16N202(M=256.3 g/mol)，ESI-MS: 257 [Μ+Η] +
Rt(HPLC) . 1.60分鐘（方法 a) 實例IV.3 156911.doc 201215390 二甲基-3-[ 1-(4-吡啶-4_基-苯基）-乙基]-脲
C16Hi9N30(M=269.3 g/mol), ESI-MS: 270 [M+H] + Rt(HPLC): 1.49 分鐘（方法 A) 實例IV.4 〇環丙烷甲酸[1-(4-吡啶-4-基-苯基）·乙基]-醯胺
C,7H18N20(M=266.3 g/mol), ESI-MS: 267 [M+H] + Rt(HPLC): 1_56 分鐘（方法 A) 實例IV.5 啶-4_基-苯基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酯
離析物：6Sj-[l-(4-溴-苯基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酿 C18H22N2〇2(M=298.4 g/mol), ESI-MS: 299 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.92分鐘（方法 A) 實例IV.6 比啶-4-基-苯基）-乙基]-丙醯胺
156911.doc -119· 201215390
Ci6H18N20(M=254.3 g/mol), ESI-MS: 255 [M+H] + Rt(HPLC) : 0.94 分鐘（方法 g) 實例IV.7 #-[l-(4-n比啶-4-基-苯基）_丙基]_乙醯胺
Ci6H18N20(M=254.3 g/mol), ESI-MS: 255 [M+H] + Rt(HPLC): 0.84 分鐘（方法 g) 實例IV.9 (/?)-#-[1-(4-"比啶-4-基-苯基）_乙基]_乙醯胺
C15H16N2O(M=240.3 g/mol), ESI-MS: 241 [M+H] + Rt(HPLC): 1.40 分鐘（方法 A) 實例IV.10 Λ/'-[1-(4-°比》定-4-基-苯基）-環丙基]-乙酿胺
C16H16N20(M=252.3 g/mol), ESI-MS: 253 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.41 分鐘（方法 A) 實例V 實例V.l 1-(哌啶-4-基-苯基）-乙基]-乙醯胺 156911.doc •120· 201215390
添加 195 mL 1 N HC1 至含 21.9 g(91.1 mm〇l)〇S)-AT-[i_(4_ 响咬-4-基-苯基）_乙基]•乙酿胺（1从1)之5〇〇 mL乙醇中。在 室溫下使用2.00 g氧化鉑（IV)將混合物氫化（3巴（bar))6 $小 時。此後’濾出催化劑且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水 中’用1 N NaOH中和且用乙酸乙酯/曱醇萃取。有機層經 _ 硫酸鎮乾燥且蒸發溶劑。水層用氣化鈉飽和且用THF萃 取。有機層用飽和NaCl溶液洗滌且蒸發溶劑。合併之殘餘 物藉由管柱層析（石夕膠；溶離劑A : THF，溶離劑B : THF/ 曱醇/氨2:1 ··〇· 1)純化以產生所要產物。
Ci5H22N20(M=246.3 g/mol), ESI-MS: 247 [M+H] +
Rt(HPLC) . 1_42 分鐘（方法 a) 以下化合物類似於實例V. 1製備： 實例V.2 • (<SH1_(4_哌啶-4-基-苯基乙基]-胺基曱酸曱酯
Ci5H22N2〇2(M=262.3 g/mol), ESI-MS: 263 [M+H] + Rt(HPLC): 1.60 分鐘（方法 a) 實例V.3 (5>1，1-二曱基-3-[l-(4-娘。定_4_基_苯基）乙基卜腺 156911.doc -121· 201215390
C16H25N30(M=275.4 g/mol)，ESI-MS: 276 [M+H] + Rt(HPLC): 1.48 分鐘（方法 A) 實例V.4 (<S)-環丙烷甲酸[1-(4-哌啶-4-基-苯基）-乙基]•醯胺
C17H24N20(M=272.4 g/mol), ESI-MS: 273 [M+H] + Rt(HPLC): 1.12 分鐘（方法 A) 實例V.5 (幻_[1_(4_哌啶-4-基-苯基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
C18H28N2O2(M=304.4 g/mol)，ESI-MS: 305 [M+H] + Rt(HPLC): 1.12 分鐘（方法 A) 實例V.6 1-(哌啶-4-基-苯基）-乙基]-乙醯胺
C15H22N20(M=246.3 g/mol)，ESI-MS: 247 [M+H] + Rt(HPLC): 1.10 分鐘（方法 A) 156911.doc •122·
201215390 實例V.7 N-( 1-(4-(哌啶-4-基）苯基）環丙基）乙醯胺
Ci6H22N2〇(M=258.4 g/mol), ESI-MS: 259 [M+H] + Rt(HPLC): 1.40 分鐘（方法 A) 實例VI 實例VI.l 4-[4-(2-乙醯胺基-丙基）-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第 三丁酯
在惰性氣體氛圍下，添加303 mg(1.00 mmol)7V-[2-(4-碘-苯基）-1-曱基-乙基]-乙酿胺（ΙΠ.2)至309111§(1.0〇111111〇1)4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-3,6-二氫-211-吡啶-1_曱酸第三丁酯、49 mg(0.060 mmol)PdCl2(dppf)xCH2Cl2 及415 mg(3.00 mol)K2C03於5 mL DMF中之混合物中。在 室溫下攪拌混合物48小時。此後’蒸發溶劑，殘餘物溶解 於乙酸乙酯中且用水洗滌》在經硫酸鈉乾燥之後，在真空 中移除溶劑且殘餘物藉由管柱層析（矽膠；乙酸乙酯）純化 以產生所要產物。 C21H3〇N203(M=358.5 g/mol)，ESI-MS: 376 [M+NH4] + Rf(TLC) : 0.20(矽膠，DCM/乙酸乙酯 l:1) 156911.doc •123- 201215390 實例VII 實例VII.l 4-[4-(2-乙醯胺基-丙基）-苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下使用250 mg鈀/木炭（10%)將2.20 g(6.14 mmol) 4-[4-(2-乙醯胺基-丙基）-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第 三丁酯（VI.1)於100 mL曱醇中氫化（50磅/平方英吋（psi))7.0 小時。此後，濾出催化劑且蒸發溶劑以產生所要產物。 〇2ΐΗ32Ν2〇3(Μ=360·5 g/mol)，ESI-MS: 361 [M+H] +
Rf(TLC) : 0.40(矽膠，DCM/甲醇 9:1) 實例VIII 實例VIII.1 #-[1-甲基-2-(4-哌啶-4-基-苯基）-乙基]-乙醯胺
向含2.10 g(5.83 mmol)4-[4-(2-乙醯胺基-丙基）-苯基]-哌 啶-1-甲酸第三丁酯（VII. 1)之50 mL二氯甲烷中添加4.4 mL(58.3 mmol)三氟乙酸。在室溫下攪拌混合物3小時。此 後’蒸發溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和 NaHC03溶液洗務。在經硫酸納乾燥之後，在真空中移除 溶劑且殘餘物自乙醚再結晶。
Ci6H24N2O(M=260.4 g/mol), ESI-MS: 261 [M+H] + 156911.doc •124· 201215390
Rf(TLC) : 0.20(矽膠，DCM/曱醇/NH4OH 5:1:0.02) 實例IX 實例IX.l 5-(4 -峨-π比咬-2-基乳基）-°¾咬
向含 259 mg(26.9 mmol)°密咬-5-醇（J. Chem. Soc. 1956, 2033)之 200 mL DMF 中添加 108 mg(26.9 mmol)氫化鈉（於 礦物油中之60%分散液）。在室溫下攪拌混合物20分鐘。此 後，添加500 mg(22.4 mmol)2-氟-4-琪。比咬且在80°C下授拌 混合物12小時。隨後，將混合物傾至水中且用乙酸乙酯 (3 X)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌。在經硫酸鈉乾燥之 後，在真空中移除溶劑且殘餘物藉由管柱層析（矽膠；庚 烷/乙酸乙酯，梯度0-60%)純化以產生所要產物。 C9H6IN30(M=299.1 g/mol), ESI-MS: 300 [M+H] + 以下化合物類似於實例IX. 1製備： 實例IX.2 4 - - 2 -本氧基-°比σ定
CnH8INO(M=297.1 g/mol), ESI-MS: 298 [M+H] + 實例IX.3 5-溴-2-環丙基甲氧基-嘧啶 156911.doc •125- 201215390 離析物：5-溴-2-氯-嘧啶/環丙基曱醇 C8H9BrN2〇(M=229.1 g/m〇l), ESI-MS: 229 [M+H] + Rt(HPLC): 0.98 分鐘（方法 Η) 實例ΙΧ.4 5-溴-2-乙氧基-4-甲氧基-嘧啶 0
3
離析物：5 -漠-2 -氯-4-曱氧基咬/乙醇 C7H9BrN2〇2(M=233.1 g/mol)，EI-MS: 232 [M] +
Rt(HPLC) : 0.97分鐘（方法F) 實例IX.5 5-溴-2-環丙基甲氧基-4-曱氧基-嘧咬 4谷：
離析物· 5-溴-2-氯-4-曱氧基-嘧啶/環丙基甲醇 C9H"BrN202(M=259.1 g/mol)，EI-MS: 258 [M] +
Rt(HPLC): 1.09 分鐘（方法 F) 實例IX.6 5-(5-溴比》定-2-基氧基）_嘧啶
Br 156911.doc -126·
201215390 離析物：2,5-二溴比啶/5-羥基嘧啶 使用碳酸鉋作為鹼且DMA作為溶劑 C9H6BrN30(M=252.1 g/mol), EI-MS: 252 [M] + Rt(HPLC): 1.16 分鐘（方法 Μ) 實例IX.7 4 - >臭-2 -苯氧基-π比α定
離析物：4-溴-2-氟-吡啶/苯酚
CnH8BrNO(M=250.1 g/mol), ESI-MS: 250 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.12 分鐘（方法 G) 實例X 實例X.l 4 - -1 -丙基-1Η - ° 比 D定-2 -嗣
向 2.0 g(9.05 mmol)4-碘-1H-吡啶-2-酮及 3.13 g(22.6 mmol)碳酸If於10 mL DMF中之混合物中添力σ 1.05 mL(10.9 mmol) 1-碘丙烷。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後，將混 合物傾至水中且用乙酸乙酯（2χ)萃取。合併之有機層用飽 和NaHC03溶液洗滌。在經硫酸鈉乾燥之後，在真空中移 除溶劑且殘餘物藉由HPLC(管柱：Agilent Stablebond C18，7 μΜ ;溶離劑 A :水+0.15% HCOOH，溶離劑B : MeOH)純化以產生所要產物。 156911.doc -127- 201215390 C8H10INO(M=263.1 g/mol), ESI-MS: 264 [M+H] + Rt(HPLC): 1.51 分鐘（方法 A) 以下化合物類似於實例X. 1製備： 實例X.2 1-溴-2-甲氧基-4-丙氧基-苯
離析物：4-溴-3-甲氧基-苯酚/1-溴丙烷 Ci〇H13Br02(M=245.1 g/mol), ESI-MS: 245 [M+H] 〜(册1^):2.12分鐘（方法八） 實例Χ·3 1-溴-2-甲基-4-丙氧基-苯
離析物：4-溴-3-曱基-苯酚/1-溴丙烷 Ci〇Hi3BrO(M=229.1 g/mol)
Rt(HPLC) : 2.31分鐘（方法 A)
Rf(TLC) : 0·79(石夕膠，環己烧/乙酸乙醋9:1) 實例Χ.4 1-溴-2-氯-4-丙氧基-苯
離析物：4-溴-3-氣-苯酚/1-溴丙烷 156911.doc -128· 201215390 C9Hj〇BrC10(M=249.5 g/mol)
Rt(HPLC) ： 2.37^-4f (^* ^： A)
Rf(TLC) : 0.78(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:i) 實例X.5 1-溴-4-環丙基曱氧基-2-甲氧基-苯
離析物：4-溴-3-甲氧基-苯酚/氣曱基環丙烷 CnH13Br02(M=257.1 g/mol)，ESI-MS: 257 [M+H] Rt(HPLC) ： 2.11^#(^^A) 實例X.6 1-溴-4-環丁氧基-2-甲氧基-苯
離析物：4-溴-3-曱氧基-苯酚/環丁基溴 CnH13Br02(M=257.1 g/mol) ESI-MS: 257 [M+H] +
Rt(HPLC): 2.18 分鐘（方法 A) 實例Χ·7 1-溴-4-乙氧基-2·甲氧基-苯
離析物：4-溴-3-曱氧基-苯酚/溴乙烷 156911.doc •129· 201215390 C9HnBr02(M=231.1 g/mol) ESI-MS: 231 [M+H] +
Rt(HPLC) ： 2.00^# ^ A) 實例X.8 1_'/臭_4 -第二丁基氧基-2-曱氧基-苯
離析物：4-溴-3-甲氧基-苯酚/2-溴丁烷 CnH15Br02(M=259.1 g/mol) ESI-MS: 259 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2·21 分鐘（方法 A) 實例Χ·9 臭-5 -異丙氧基-苯曱猜
離析物：2-溴-5-羥基-苯曱腈/2-溴丙烷 C10H10BrNO(M=240.1 g/mol) EI-MS: 239 [M] +
Rt(HPLC): 1.98 分鐘（方法 A) 實例X.10 2-溴-5-環丁氧基-苯曱腈
•130· 156911.doc 201215390 離析物：2-溴-5-羥基-苯曱腈/環丁基溴 CnH10BrNO(M=252.1 g/mol) EI-MS: 251 [M] +
Rt(HPLC) : 2.07 分鐘（方法 A) 實例X.ll 2 ->臭一 5 -丙氧基-苯甲猜
離析物：2-溴-5-羥基-苯甲腈/1-溴丙烷 C,〇H10BrNO(M=240.1 g/mol) ESI-MS: 257 [M+NH4] +
Rt(HPLC) ： 2.27^#(^^A) 實例X.12 2 ->臭-5-環丙基甲氧基-苯曱猜
離析物：2-溴-5-羥基-苯曱腈/氯甲基環丙烷 CnHi〇BrNO(M=252.1 g/mol) ESI-MS: 252 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2.00 分鐘（方法 A) 實例X.13 2 ->臭-5-乙氧基-苯甲猜 156911.doc -131 - 201215390
離析物：2-溴-5-羥基-苯甲腈/溴乙烷 C9H8BrNO(M=226.1 g/mol) ESI-MS: 226 [M+H] +
Rt(HPLC): 1.82 分鐘（方法 A) 實例X.14 5-丁氧基-2-敗-苯曱猜
離析物：2-氟-5-羥基-苯甲腈/1-溴丁烷
CnHi2FNO(M=193.2 g/mol)
Rt(HPLC): 2·02 分鐘（方法 A)
Rf(TLC) : 0.64(二氧化矽；環己烷/乙酸乙酯8:2) 實例X.15
1->臭-2-乳-4 -丙氧基-苯
離析物：4-溴-3-氟-苯酚/1-溴丙烷 C9H10BrFO(M=233.1 g/mol) EI-MS: 232 [M] +
Rt(HPLC) : 2.12分鐘（方法 F) 實例X.16 156911.doc -132-
201215390 5-第二丁氧基-2-氟-苯甲腈
離析物：2-1.-5·羥基-苯甲腈/2-溴丁烷 CnHi2FNO(M=193.2 g/mol)
Rt(HPLC) : 1.86 分鐘（方法 F)
Rf(TLC) : 0.60(二氧化矽；環己烷/乙酸乙酯8:2) 實例X.17 1-漠-2 -篆-4-異丙氧基-苯
Br 離析物：4 ->臭-3 -氣-苯紛/2 -漠丙烧 C9Hi〇BrFO(M=233.1 g/mol) Rt(HPLC): 2_25 分鐘（方法 F) Rf(TLC) : 0.27(二氧化矽；環己院） 實例X.18 1-溴-4-環丙基曱氧基-2-氟-苯 離析物：4-溴-3-氟-苯酚/氯曱基環丙烷 C10H10BrFO(M=245.1 g/mol) EI-MS: 244 [M] +
Rt(HPLC): 2.08分鐘（方法戶） 156911.doc •133- 201215390 實例X.19 1->臭-4 -乙氧基-2-氣-苯
離析物：4-溴-3-氟-苯酚/乙基溴 C8HgBrFO(M=219.1 g/mol)
Rf(TLC) : 0·57 min(矽膠，CyH)
Rt(HPLC) : 2.16分鐘（方法？）
實例X.20 1-溴-3-環丁氧基-苯 離析物：3-溴-苯酚/氣-環丁烷 C1 〇Ηπ Br〇(M=22 7.1 g/mol)
Rf(TLC) : 0·58(矽膠，CyH)
Rt(HPLC) : 1.40分鐘（方法 L) 實例X.21 1-溴-2-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基）-苯 h3c、 Ί 離析物：4-溴-3-氟-苯酚Π-溴-3-甲氧基丙烷 Ci〇Hi2BrF〇2(M=263.1 g/mol)，
Rf(TLC) : 0.49(矽膠，CyH/EtOAc 9/1)
156911.doc -134- 201215390
Rt(HPLC) : 0·72 分鐘（方法 Η) 實例Χ.22 2 -氣-5-乙乳基-3-氣-°比·σ定
離析物· 2 -氯-3-氣-5-經基-°比咬/乙基'/臭 C7H7C1FN0(M=175.6 g/mol), ESI-MS: 176 [M+H] + Rt(HPLC): 1.07 分鐘（方法 L) 實例X.23 l->臭-4-(2 -J哀丙基-乙氧基）-2-氣-苯
離析物：4-溴-3-氟-苯酚/(2-碘-乙基）-環丙烷 CnH12BrFO(M=259.1 g/mol) >
Rf(TLC) : 0.71(矽膠，CyH/EtOAc 9/l)Rt(HPLC) : 1·43 分 鐘（方法L) 實例X.24 2 -鼠-5-ί哀丙基曱氧基-3-說-α比0定
離析物.2 -氣-3 -敗-5 -經基-。比。定/ (>臭曱基）環丙烧 C9H9C1FNO(M=201.6 g/mol), ESI-MS: 202 [M+H] + Rt(HPLC): 1.20 分鐘（方法 L) 156911.doc -135- 201215390 實例Χ·25 2-氣-3-氟-5-丙氧基-吡啶
離析物.2 -氣-3-敗-5-經基-β比咬/1-溴丙烧 C8H9ClFNO(M=189.6 g/mol), ESI-MS: 190 [M+H] + Rt(HPLC): 1.19 分鐘（方法 L) 實例X.26
2 -氣-5-丙氧基-°¾咬 Ο 離析物：2-氣-5-羥基-嘧啶/1-溴丙烷 C7H9C1N20(M=172.6 g/mol), ESI-MS: 173 [M+H] + Rt(HPLC): 1.53 分鐘（方法 A) 實例X.27
1-溴-4-(2,2-二氟-環丙基甲氧基）-苯
Br 離析物：4-溴-3-苯酚/2-溴曱基-1，1-二氟-環丙烷 C,〇H9BrF2〇(M=263.1 g/mol), EI-MS: 262 [M] + Rt(HPLC): 1.15 分鐘（方法 G) 實例X.28 1·漠-4-(2 -環丙基-乙氧基）-苯 156911.doc -136-
201215390 離析物：4-溴-苯酚/(2-碘-乙基）-環丙烷 CnH13BrO(M=241.1 g/mol), EI-MS: 240 [M] + Rt(HPLC) : 1.30 分鐘（方法 G) 實例X.29 2 -氣-5-環丙基曱氧基-鳴咬
離析物：2-氣-5-羥基-嘧啶/(溴曱基）環丙烷 C8H9C1N20(M=184.6 g/mol), ESI-MS: 185 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.23 分鐘（方法 N) 實例X.30 2-氣-5-(2,2-二氟環丙基曱氧基）_嘧啶
離析物：2-氯-5-羥基_嘧啶/2-溴甲基-1，1-二氟-環丙烷 C8H7ClF2N2O(M=220.6 g/mol), ESI-MS: 221 [M+H] + Rt(HPLC): 1.21 分鐘（方法 N) 實例X.31 1-漠-斗-^之-二敗-環丙基甲氧基卜之-氟-苯
156911.doc •137- 201215390 離析物：4-溴-3-氟-苯酚/2-溴甲基-1，1·二氟-環丙烷 C10H8BrF3O(M=281.1 g/mol), EI-MS: 282 [M+H] + Rt(HPLC): 1.31 分鐘（方法 L) 實例X.32 4 ->臭-2 -乙氧基-5-氣-°比咬
F
離析物.4->臭-5 -敗-1*比咬-2-醇/乙基蛾 使用含碳酸銀之二氣甲烷作為鹼 C7H7BrFNO(M=220.0 g/mol), EI-MS: 220 [M+H] + Rt(HPLC): 1.27 分鐘（方法 Μ) 實例XI 實例XI.l #-(2-氣-嘧啶-5-基）-乙醯胺
在〇C下添加78 kL(0.83 mmol)乙酸酐至含1〇〇 mg(〇 77 mmol)2-氯-嘧啶-5-基胺之20 mL二氯甲烷中。隨後，添加 115 pL TEA且在室溫下持續攪拌12小時。此後，藉由蒸發 移除溶劑且殘餘物用水洗滌。 X 〇6Η6〇1Ν3〇(Μ= 171.6 g/mol) ESI-MS: 172 [M+H] + 156911.doc •138_
201215390
Rt(HPLC): 0.86 分鐘（方法 a) 實例XII 實例XII. 1 (幻-(1-{4-[1-(4-乙氧基_苯基）_哌啶_4_基]_苯基卜己基）_胺 基甲酸第三丁酯
添加 6.21 g(19.1 mmol)碳酸鉋至 5.80 mg(19.1 mmol)(S)- [1-(4-哌啶-4-基-苯基）-乙基]_胺基甲酸第三丁酯（V 5)、 4.21 g(21.〇 «1„1〇1)1_溴_4_ 乙氧基·苯、4M mg(〇 953 mm〇1) X-Phos及 214 mg(0.953 mmol)乙酸纪（11)於 5〇 mL 甲苯/10 mL第三丁醇中之混合物中。在12〇。(：下在惰性氣體氛圍下 授拌混合物3小時。此後，將混合物傾至水中且用乙酸乙 醋萃取。有機層用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。在真空中移除 溶劑且殘餘物自乙腈再結晶。 〇26Η36Ν2〇3(Μ=424.6 g/mol) ESI-MS: 425 [M+H] + 心〇^1^):2.10分鐘（方法八） 實例XIII 實例XIII.l (*S)-1-{4-[1-(4 -乙氧基-苯基）-哌啶_4-基]•苯基卜乙胺二鹽 酸鹽
156911.doc -139- 201215390 添加11.3 mL( 14.1 mmol) 1.25 N HC1之甲醇溶液至含9〇〇 mg(2.12 mmol)(5*)-(l-{4-[l-(4-乙氧基-苯基）_n底咬 _4_ 基]苯 基}-乙基）-胺基甲酸第三丁酯（XII.1)之25 mL二氣甲燒中。 在室溫下攪拌混合物14小時且在50〇C下攪拌1小時。此 後，在真空中移除溶劑以產生所要產物。 C2iH28N2〇-2HC1(M=397.4 g/mol) ESI-MS: 325 [M+H] +
Rt(HPLC): 1.11 分鐘（方法 D) 藉由添加NaOH( 10%水溶液）且即刻用二氣甲烷萃取來合 成相應游離鹼。有機層用水（2X)洗滌’經硫酸鎂乾燥且蒸 發溶劑以產生所要產物。 實例XIV 實例XIV. 1 〇S>iV-(l-{4-[l-(6-氯-嘴啶-4-基）-哌啶_4_基]-苯基}_乙基 乙醯胺
添加 0.34 mL(2.43 mmol)TEA至 181 mg(1.22 mmol)4,6-二 氯嘧啶及 300 mg(1.22 ππηο1)(5·)-Λ^[1-(4-派啶-4-基-苯基）-乙基]-乙醯胺（V· 1)於3 mL THF中之混合物中。在80°C下授 拌混合物5分鐘且在室溫下攪拌2小時。此後，添加水且混 合物用二氣曱烧（2X)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥。 蒸發溶劑且殘餘物藉由管柱層析（矽膠；二氣甲烷/曱醇， 156911.doc -140- 201215390 梯度98:2-95:5)純化以產生所要產物。 C19H23C1N40(M=358.9 g/mol) ESI-MS: 359 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2.00分鐘（方法 B) 以下化合物類似於實例XIV. 1製備。 實例XIV.2 iV-(2-{4-[l-(2-氣。定-4-基）-派咬-4-基]-苯基}-ΐ·曱基_乙 基）-乙醯胺
離析物：VIII.l/2,4-二氣嘴唆 (使用K2C03作為鹼且丙酮作為溶劑） C20H25ClN4O(M=372.9 g/mol) ESI-MS: 373 [M+H] + 實例XIV.3 (<S)-iV~(l-{4-[l-(2-氯-«>密咬-4-基）-旅咬-4-基]-苯基乙基） 乙醯胺
C19H23ClN4〇(M=358.9 g/mol); ESI-MS: 359 [M+H] + Rt(HPLC) . 2.00分鐘（方法 p) 實例XIV. 4 156911.doc -141- 201215390 (<s)-環丙院曱酸•氯_5_氰基_嘧啶_4_基）_哌啶_4_ 基]-本基}-乙基）_酿胺
離析物：V.4/2,4-二氯_5_氰基嘧啶 (使用K2C〇3作為驗且丙酮作為溶劑） C22H24ClN5O(M=409.9 g/mol); ESI-MS: 410 [M+H] + Rt(HPLC): 1.97 分鐘（方法 τ) 實例XIV.5 («S)-環丙烧甲酸（1-{4-[1-(4-氣-5-氰基-嘧啶-2-基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）-酿胺
離析物：V.4/2,4-二氯-5-氰基嘧啶 (使用Κ/Ο3作為驗且丙嗣作為溶劑） C22H24ClN5O(M=409.9 g/mol); ESI-MS: 410 [M+H] + Rt(HPLC) ： 2.07^#(^r^T) 實例XIV.6 (51)-環丙烧甲酸（1-{4-[1-(6-氯-嘯n定-4 -基）-旅咬-4 -基]-苯 基}-乙基）-醯胺
-142- 156911.doc 201215390 離析物：V.4/4,6-二氯嘧啶 C2iH25ClN4〇(M=3B4.9 g/mol); ESI-MS: 385 [M+H] + Rt(HPLC): 1.19 分鐘（方法 L) 實例XIV.7 (5>3-(1-{4-[1-(6-氣-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）· 1,1-二曱基-脲
離析物：V.3/4,6-二氯嘧啶 C20H26ClN5O(M=387.9 g/mol); ESI-MS: 388 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.17分鐘（方法]：) 實例XIV.8 ($)-#-( -(4-氯-嘧啶-2-基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）· 乙醯胺
離析物：V.l/4,6-二氯嘧啶，溶劑DMF ;化合物XIV.3係作 為第二產物獲得》 C19H23C1N40(M=358.9 g/mol); ESI-MS: 359 [M+H] + Rt(HPLC) . 1.34分鐘（方法 L) 實例XV 實例XV.l 156911.doc 143· 201215390 5-氣-2-苯基噁唑并[5,4-d]嘧啶
在 100°C下，將 7·82 g(64.0 mmol)苯甲酸及 20 mL P0C13 一起攪拌30分鐘。在45分鐘内分數份添加7.00 g(42.7 mmol)2,6-二氣-5-胺基嘧啶。在相同溫度下再攪拌反應混 合物2小時。此後，小心添加混合物至冰冷NaOH水溶液 中。濾出所得沈澱，用水洗滌且乾燥。 CnH6ClN30(M=231.6 g/mol); ESI-MS: 232 [M+H] + Rt(HPLC) : 2.22(方法 I) 以下化合物類似於實例XV.l製備： 實例 起始物質 產物結構 質譜結果 Rt (HPLC)[分鐘] (方法） XV. 1 xc>-o 232 [Μ+Η]+ 2.22(1) XV.2 238 [Μ+Η]+ 1.43(1) XV.3 252 [Μ+Η]+ n.d. XV.4 0^： 238 [Μ+Η]+ n.d. 實例XV.5 5-氯-2-。比。定-4-基-°惡°坐并[5,4-d]嘴咬 156911.doc -144- 201215390
λ7：:-〇λΧ -^c1aX a) 將 25 g(126 mmol)2-氣-5-石肖基密 11 定-4-醇、2.0 g Pt〇2及 2.5 L MeOH氫化（50磅/平方英吋）1小時。過濾混合物且濃 縮並乾燥以產生5-胺基-2-氣-嘧啶-4-醇。 b) 在 45°C 下攪拌含 5.88 g(47.7 mmol)異菸酸及 7_74 g(47.7 mmol)l，l'-幾基二咪嗤之30 mL DMF 30分鐘，隨後添加8.0 g(47.7 mmol)5-胺基-2-氯-嘧啶-4-醇。在室溫下攪拌混合 物12小時，濃縮且藉由HPLC(逆相，水（+0.1% TFA)/ MeOH)純化以產生TV-(2 -氯-4-經基_嘴口定_5-基）-異；酿胺。 c) 添加12.0 g(35.9 mmol)聚合物結合之三苯膦及5.03 mL(3 5.9 mmol)三乙胺至含4.77 g(20.0 mmol)六氯乙烧之40 mL 1,2-二氯乙烷中。在室溫下攪拌混合物5分鐘。添加含 1.00 g(4.0 mmol)iV-(2-氣-4-經基密唆-5-基）-異於醯胺之20 mL 1,2-二氯乙烷且在室溫下攪拌混合物12小時。隨後，在 真空中濃縮混合物，用乙醚處理，過濾，且再次濃縮。殘 餘物藉由HPLC(逆相；水（+0·1% TFA)/MeOH)純化以產生 所要產物。 C10H5ClN4O(M=232.6 g/mol); ESI-MS: 233 [M+H] +
實例XVI 156911.doc -145- 201215390 實例XVI.1 1-溴-4-(2-溴乙氧基）苯
a)
添加 55.0 g(318 mmol)4-溴苯酚及 14.1 g(352 mmol)NaOH 至110 mL水中。緩慢添加41.1 mL(477 mmol)二溴乙烷且 在回流下授拌反應混合物16小時。此後，反應混合物用二 氣甲烧萃取且在真空中移除溶劑。粗產物藉由管柱層析 (矽膠，環己烷/EtOAc 4/1)純化。 b) 添加 52.0 g(186 mmol)l-溴-4-(2-溴乙氧基）苯至 300 mL THF中且冷卻至〇°C。在30分鐘内，分數份添加25 〇 g(223 mmol)KOtBu至此混合物中。移除冷卻且反應混合物在室 溫下攪拌隔夜。藉由添加水來淬滅反應物。所得混合物用 EtOAc(2x)萃取。合併有機相’用鹽水洗滌，經MgS〇4乾 燥且在真空中移除溶劑。所得產物不經進一步純化即使 用。 c)
添加39.0 g(176 溴乙烯基氧基苯及32 4 mL (441 mmol)氯碘甲烧至500 mL二氣乙烷中且冷卻至〇。〇。 在1小時内，添加200 mL(20〇 mmol)二乙鋅溶液（c=1 m〇1/1 156911.doc -146、 201215390 於己烷中）且在〇°C下持續攪拌2小時。藉由添加200 mL飽 和NH4C1水溶液淬滅反應物且用ΤΒΜΕ(2χ)萃取。合併有機 相，用鹽水洗滌，經MgS04乾燥且在真空中移除溶劑。粗 產物藉由管柱層析（石夕膠，PE)純化。 C9H9BrO(M=213.1 g/mol) EI-MS: 212/214 [M] +
Rf(TLC) ·· 0.4(矽膠，PE) 以下化合物類似於實例XVI. 1製備。 對於實例XVI.2/XVI.3，步驟a)中之酚鹽係藉由使適當酚 與NaOH在室溫下於MeOH/水（1/1)混合物中反應1小時來預 先形成。接著在真空中移除溶劑且使所得鈉鹽與二溴乙烷 (5當量）在100°C下反應24小時。藉由添加水來淬滅反應混 合物且用DCM萃取。 對於實例XVI.4步驟a :向含二酚及二溴乙烷（8當量）之丙 酮中添加Cs2C03(5當量）且在90°C下攪拌反應混合物45小 時。藉由添加水來淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。
實例 起始物質 產物結構 質譜結果 Rt (HPLC)[分鐘] (方法） XVI. 1 H°xx 212/214 [Μ]+ n.d. XVI.2 H〇OC： ^°OC： n.d. 5.89(AF) XVI.3 n.d. 5.30(J) 156911.doc -147- 201215390 V0H XVI.4 X X n.d· 8.50(K) ΗΟ^ XVI.5 X 人 γχχ 230/232 [M]+ n.d. 實例XVII 實例XVII.l (4^)-2-{4-[4-(1-乙酿胺基-乙基）-苯基]-〇底。定-1_基卜〇^咬-5- 曱酸
向含1.52 g(8.5 mmol)2-氣嘧啶-5 -曱酸甲酯之8〇 mL NMP 中添加2.1 g(8.5 mmolKQ-iV-n-O-哌啶-4-基-苯基）-乙基]- 乙醯胺（V.1)及2.9 mL(17.1 mmol)DIPEA且在 1〇〇。〇下搜拌 混合物4小時。在真空中移除溶劑。殘餘物用1〇〇 mL MeOH處理且添加1〇 mL 4 N氫氧化鈉溶液。在60°c下攪拌 混合物1小時❺在冷卻至室溫之後，添加4 N HC丨溶液直至 pH值呈酸性。收集沈澱且乾燥以產生所要產物。 · C2〇H24N4〇3(M=368.4 g/mol)； ESI-MS: 369 [M+H] +
Rt(HPLC) . 2.〇4分鐘（方法卩） 實例XVIII 實例 XVIII.l ⑺-環丙烧曱酸（l-^H5·雄嘴啶2基）派啶4基]苯 基}-乙基）-醯胺
156911.doc •148· 201215390
在 130°C 下攪拌含 633 mg(2.5 mmol)2-氣-5-碘嘧啶、757 mg(2.5 mmoles)-環丙烷曱酸[1-(4-哌啶-4-基-苯基）_乙基]· 醯胺（V.4)及 0.855 mL(5.0 mmol)DIPEA之 10 mL NMP 2小 時。在冷卻至室溫之後，混合物用水處理且沈澱藉由過濾 收集並用乙醚濕磨以產生所要化合物。 C21H25IN40(M=476.4 g/mol); ESI-MS: 477 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2.25分鐘（方法？） 以下化合物類似於實例XVIII. 1製備： 實例 XVIII.2 (5")-3-(1-{4-[1-(5 -破-°¾ °定-2 -基）-0底0定-4-基]-苯基}-乙基）_ 1，1-二甲基-脲
離析物：V.3/2-氣-5-峨嚷咬 C20H26IN5O(M=479.4 g/mol); ESI-MS: 480 [M+H] + Rt(HPLC) : 2.22分鐘（方法卩） 實例XIX 實例XIX. 1 ⑺-#-{1-[4-(2’-氟-3,4,5,6-四氫-2H-[1，4']聯 °比啶-4-基）-笨 基]-乙基}-乙醯胺 156911.doc -149- 201215390
向含 1.41 g(5.74 mmol)(^)-iV-[l-(哌啶-4-基-苯基）-乙基 l· 乙醯胺（V.1)之10 mL THF及10 mL DMF中添加〇.8〇 mL(5.74 mmol)三乙胺及 0.60 g(5.21 mmol)2,4-二氟吡啶。 在〇°C下攪拌混合物12小時。隨後，混合物在真空中濃縮 且殘餘物藉由 HPLC(C18 RP Sunfire ;水（+0.1% TFA)/ MeOH)純化以產生所要產物。 C20H24FN3〇(M=341.4 g/mol); ESI-MS: 342 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.59分鐘（方法 T) 實例XX 實例ΧΧ.1 (幻-#-(1-{4-[1-(4-羥基-3-曱基-苯基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙 基）-乙酿胺
向 760 mg(4.06 mmol)4-溴-2-甲基苯酚、1.7 g(16.24 mmol)第三丁醇鈉及484 mg(1.62 mmol)2-(二-第三丁基膦 基）聯苯於40 mL二噁烷中之混合物中添加丨〇 g(4 〇6 mmol)6S>#-[l-(哌啶_4_基-苯基）_乙基]_乙醯胺（v.l)。隨 後，在氬氣氛圍下添加371.7 mg(0.41 mmol)參-(二亞苄基 丙酮）-纪（0)且在45。(：下攪拌混合物12小時。接著將混合物 156911.doc -150- 201215390 傾於水上，使用1 N HC1溶液酸化且用二氣甲烷萃取。隨 後用1 N HC1溶液萃取DCM溶液兩次且使用固體Na2HP04 使合併之水層達到中性pH值。接著用DCM/MeOH處理沈 澱且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由HPLC(管柱：C18 RP Sunfire ;溶離劑A :水+0.1% TFA，溶離劑B : MeOH)純化 以產生所要產物。 C20H28N2O2(M=352.5 g/mol); ESI-MS: 353 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1·14 分鐘（方法 P) 以下化合物類似於實例XX. 1製備，使用之離析物展示於 標題為「E1」及「E2」之欄中。 對於實例XX.6，在反應結束時，在真空中移除溶劑且向 殘餘物中添加2 N HC1。水層用EtOAc萃取，過濾接著用4 N NaOH鹼化。過濾所得沈澱且在真空中乾燥。 實例 產物 El E2 ESI- MS [m/z] Rt (HPLC)[分 鐘] (方法） XX. 1 ηΛη3 (Jr Br V.l 353 [M+H]+ 1·14(Ρ) XX.2 ηΛη3 Br V.l 364 [M+H]+ 1.20(Ρ) XX.3 Br V.l 357 [M+H]+ 1.12(Ρ) 156911.doc • 151 - 201215390 ΧΧ.4 H CH3 Br V.l 373 [M+H]+ 1.21(P) ΧΧ.5 /Hl 〇-<：> OH <pH, V.l 369 [M+H]+ 1.09(P) I ΧΧ.6 ΗίΝ^〇Ό- 〇-<> Η ch3 NHBoc φ V.l 338 [M+H]+ 0.81(N) Br 實例XXI 實例XXI.l
(幻-溴化1-苄基_4_[4 (1丙醯胺基乙基）_苯基比錠
向含 9.60 g(37 7 吡啶-4_基-苯基）_乙 基]-丙醯胺（IV.6)之120 mL丙酮中添加4.91 mL(41.5 mmol) φ 节基溴。使混合物回流12小時。此後，濾出沈澱，用丙酮 洗滌且在50°C下乾燥以產生所要產物。 C23H25N20*Br(M=425.4 g/mol)，EI-MS: 345 [M] +
Rt(HPLC): 1.03 分鐘（方法 〇) 以下化合物類似於實例χχΐ· 1製備： 實例XXI.2 溴化1-苄基-4-[4-(1-乙醯胺基-丙基）_苯基]_β比錠 156911.doc -152·
201215390
C23H25N20*Br(M=425.4 g/mol)，EI-MS: 345 [M] + Rt(HPLC) : 0.93 分鐘（方法 N) 實例XXII 實例XXII.l
(57-#-{ l-[4-(l -节基-1，2,3,6-四氫-。比淀-4-基）-苯基]-乙基}-丙醢胺
在〇°C下向含 13.60 g(32.0 mmolK^-漠化 1-苄基-4-[4-(l-丙醯胺基乙基）-苯基]-吡錠（XXI.1)之270 mL乙醇中緩慢添 加2.42 g(64.1 mmol)硼氫化鈉。在室溫下攪拌混合物48小 時。此後’在真空卡移除溶劑，且添加乙酸乙酯。混合物 用1 N HC1萃取》水相用4 N NaOH中和，濾出沈澱且在 45°C下乾燥以產生所要產物。 C23H28N20(M=348.5 g/mol), ESI-MS: 349 [M+H] + Rt(HPLC): 0.91 分鐘（方法 N) 以下化合物類似於實例XXII. 1製備： 實例XXII.2 (#-{1-[4-(1-苄基·ι，2,3,6-四氫比啶-4·基）-苯基]-丙基卜乙 醯胺 156911.doc •153· 201215390
C23H28N20(M=348.5 g/mol), ESI-MS: 349 [M+H] + Rt(HPLC): 0.93 分鐘（方法 N) 實例XXIII 實例 XXIII.l (幻-#-[1-(4-哌啶-4-基-苯基）-乙基]-丙醯胺
ch3 在 50°C下，使用 0.80 g Pd/C(10%)將 9.58 g(27.5 mmol) (幻-iV-{l-[4-(l-苄基-1,2,3,6-四氫比啶-4-基）-苯基]-乙基}-丙醯胺（XXII. 1)於13 0 mL乙醇中氫化（3巴）7小時。此後， 濾出催化劑且蒸發溶劑。殘餘物藉由HPLC(管柱：Gemini Phenomenex，10 μΜ ;溶離劑 A :水+0.30% NH4OH，溶離 劑B :丙酮）純化以產生所要產物。 C16H24N2O(M=260.4 g/mol), ESI-MS: 261 [M+H] + Rt(HPLC): 0·69 分鐘（方法 N) 以下化合物類似於實例XXIII. 1製備： 實例 XXIII.2 7V-[i_(4-哌啶-4-基-苯基）-丙基]-乙醯胺
156911.doc •154·
201215390 C16H24N2O(M=260.4 g/mol)，ESI-MS: 261 [M+H] + Rt(HPLC) : 0.72 分鐘（方法 N) 實例XXIV 實例XXIV. 1 2 -氯- 5- (1-甲烧續酿基-環丙基）-0比n定
在室溫下混合9 mL NaOH溶液（50%水溶液）與9 mL二氣 曱烧且依次添加137 mg(0.42 mmol)漠化四丁銨及0.87 g(4.25 mmol)2-氯-5-[(曱基續醯基）曱基]0比。定以及1.83 mL(21.2 mmol)二溴曱烷。在35°C下攪拌混合物12小時。 隨後用二氣甲烷萃取混合物且合併之有機相用水及鹽水洗 滌。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由HPLC(矽膠，環己烷/ 乙酸乙酯）純化以產生所要產物。 C9H10ClNO2S(M=231.7 g/mol), ESI-MS: 232 [M+H] + 實例XXV 實例XXV. 1 2-氣-噻唑-4-甲酸甲基醯胺
向含445 mg(2.44 mmol)2-氣塞唾-4-幾基氣化物之8.0 mL二氯曱烧中添加0.38 mL(2·69 mmol)三乙胺與1.35 156911.doc -155- 201215390 mL(2.69 mmol)2莫耳濃度曱胺之THF溶液的混合物。混合 物攪拌隔夜，濃縮且殘餘物用水及NaHC03溶液處理。在 用乙酸乙酯萃取之後’合併有機相，乾燥（Na2S04)且濃縮 以產生所要產物。 C5H5C1N20S(M=176.6 g/mol), ESI-MS: 177 [M+H]+
Rf(環己烷/乙酸乙酯=1:1)=0.3 實例XXVI 實例XXVI.1 6-溴-2,4-二曱基-苯并噁唑
用冰/乙醇冷卻含〇.5〇 g(2.31 mmol)4-漠-2-甲氧基-6-甲 基-苯基胺之5 mL二氣甲烷且緩慢添加含〇.24也]：(2.49 mmol)三溴化硼之5 mL二氣甲烷。在冷卻下持續撥拌3〇分 鐘且在室溫下攪拌2小時。將混合物傾至冰上，使其靜置 3〇分鐘且水層用二氯甲烧萃取。水相用NaHC03處理直至 混合物顯示鹼性pH值，隨後用二氣甲烷萃取。合併之有機 相經乾燥且濃縮以產生所要產物，其不經進一步純化即使 用。 b)
向含1.5 g(7.42 mmol)2-胺基-5-溴-3-甲基-苯紛之3〇 mL 1569ll.doc 201215390 二曱苯中添加 1·15 mL(8.19 mmol)三乙胺、0.68 g(2_70 mmol)對甲笨讀酸吼錠及0.55 mL(7.74 mmol)乙醯氯。使混 合物回流3天》隨後，在真空中移除溶劑，且殘餘物用50 mL乙酸乙酯處理。混合物用水萃取兩次。合併之水層用 乙酸乙酯萃取。合併之有機層經乾燥且濃縮以產生所要產 物。 C9H8BrNO(M=226.1 g/mol), ESI-MS: 226 [M+H] + Rt(HPLC): 1.55 分鐘（方法 Q) 實例XXVII 實例 XXVII.1 (5>JV-{l-[4-(l-氰基-哌啶-4·基）-苯基]•乙基}-乙醯胺
添加 1.37 g(13.0 mmol)溴化氰至 2.0 g(8.12 mmol)(5>//-[1-(4-哌啶-4-基-苯基）-乙基]-乙醯胺（V.1)及4.86 mL(28.4 mmol)DIPEA於15 mL THF及15 mL二氯曱烷中之混合物 中。在室溫下攪拌混合物4小時。此後，在真空中移除溶 劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，混合物用水洗滌且濃縮 有機層β在添加乙醚之後，藉由過濾收集沈澱，隨後用乙 醚洗滌以產生所要產物。 C16H21N30(M=271.4 g/mol); ESI-MS: 272 [Μ+Η] +
Rt(HPLC) : 2.10 分鐘（方法 R) 實例 XXVII.2 156911.doc -157- 201215390 (5)-#-(1-{4-[1-(#-羥基甲脎基）-哌啶-4-基]•苯基}-乙基）_乙 醢胺
添加 256.4 mg(3.69 mmol)羥胺鹽酸鹽至 1.〇 g(3.69 mmol)(S)-iV-{l-[4-(l-氰基-哌啶-4-基）-苯基]-乙基卜乙醯胺 (XXVII.1)及 0.63 mL(3.69 mmol)DIPEA於 20 mL 乙醇中之 混合物中。使混合物回流4小時，添加5 0 mg額外量之經胺 鹽酸鹽且繼續回流2小時。在真空中移除溶劑且添加水。 混合物接著藉由 HPLC(RP C18 Xbridge，水（+〇.ι〇/0 氨）/MeOH)純化以產生所要產物。 C16H24N4O2(M=304.4 g/mol); ESI-MS: 305 [M+H] + Rt(HPLC): 1.89分鐘（方法 S)
實例XXVIII
實例 XXVIII.l 7-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并-[1，4]-二氧雜環 庚烯
a) 向含1.00 g(7.57 mmol)4-氟兒茶酚之50 mL DCM中添加 含0.58 mL(11.4 mmol)溴之1〇 mL DCM。在室溫下授拌反 應混合物3小時。接著在真空中移除溶劑且粗產物藉由管 156911.doc
S 201215390 柱層析（矽膠，DCM/MeOH 9/1)純化。 b) 向含 1.50 g(7.25 mmol)4-溴-5-氣苯-1,2-二醇之 25 mL DMF 中添加 5_90 g(l 8.1 mmol)Cs2C03 及 0.89 mL(8.70 mmol)l，3-二溴丙烷。反應混合物在120°C下攪拌隔夜。在 真空中移除溶劑且向殘餘物中添加水。在用EtOAc萃取數 次之後，合併有機相，用飽和NaCl水溶液洗滌且經MgS04 乾燥。在真空中移除溶劑且所得殘餘物藉由管柱層析（矽 膠，PE/EtOAc 9/1 + 7/3)純化。 C9H8BrF02(M=247.1 g/mol), EI-MS: 246/248 [M] +
Rf(TLC) : 0.50(矽膠，pE/EtOAc 4/1) 以下化合物類似於實例XXVIII. 1製備： 實例 XXVIII.2 6-溴-5-氟-2,3-二氫-苯并[14]二氧雜環己烯
離析物：3-氟兒茶酚（步驟a)/二溴乙烷（步驟b)，在步驟b 中’ K2C〇3用作鹼且acn用作溶劑 C8H6BrF02(M=233.〇 g/mol), EI-MS: 232 [M] +
實例XXIX 實例XXIX.1 ($)-//-{ l-[4-(l-(2-壤乙醯基）派咬冬基）_苯基]-乙基}_乙 醯胺 156911.doc -159- 201215390
逐滴添加530 μ1(6·09 mmol)溴乙醯溴至1_50 g(6.09 mmol)(S)-iV-[l-(4-哌啶-4-基-苯基）-乙基]-乙醯胺（V.1)及 1.03 mL(7.31 mmol)TEA於20 mL二氣甲烷中之冰冷混合物 中。接著移除冷卻且使混合物升溫至室溫接著藉由添加水 來淬滅。混合物用DCM萃取，合併有機層，用水洗滌且經 MgS04乾燥。在真空中移除溶劑且粗產物不經進一步純化 即使用。 C17H23BrN202(M=367.3 g/mol); ESI-MS: 367 [M+H] + Rt(HPLC): 0_83 分鐘（方法 G) 實例XXX (E)-5-溴戊-2-烯 在〇°C下向1.00 g(11.6 mmol)l-環丙基乙醇中小心添加 364 μί(3.83 mmol)PBr3且使混合物升溫至室溫。接著添加 1滴水且混合物經由驗性氧化紹過滤、。 C5H9Br(M=149.0 g/mol) ； EI-MS: 148 [M] +
實例XXXI 2 -曱氧基-4-丙氧本胺
156911.doc -160- 201215390 a) 在〇°C下向含1.80 g(10.5 mmol)4-氟-2-曱氧基-1-硝基-苯 及 0.87 mL(11.6 mmol)l-丙醇之23 mL DMF 中添加 278 mg(11.6 mmol)NaH。在(TC下攪拌反應混合物30分鐘接著 使其升溫至室溫。藉由添加水來淬滅反應物。所得混合物 用EtOAc萃取。有機層用水（2χ)洗滌且經MgS04乾燥。在 真空中移除溶劑且殘餘物藉由HPLC(RP C18 Xbridge，水 (+0.3%氨）/MeOH)純化。 b) 向含1.40 g(6.63 mmol)2-曱氧基-1-硝基-4-丙氧基苯之20 mL EtOAc中裝入100 mg Pd/C(5%)且在室溫下以50磅/平方 英吋之氫氣壓力氫化。過濾混合物，且在真空中移除溶 劑。粗產物不經進一步純化即使用。 C10H15NO2(M=181.2 g/mol), EI-MS:. 182 [M] +
Rt(HPLC) ; 1.50(方法 F) 實例XXXII 實例 XXXII.1 1 - (2 -曱氧基-4-丙氧基苯基）派咬-4-嗣
在回流下攪拌含1.20 g(6.62 mmol)2-甲氧基-4-丙氧苯胺 (實例XXXI)之8.5 mL EtOH及1.8 mL水。在30分鐘内，分 數份添加2.19 g(6_62 mmol)碘化甲基苄基-4-側氧基 156911.doc • 161 - 201215390 哌啶鑌（Org. Leii. 1999, 1, 1261-1262)。在回流下持續攪拌 1小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，隨後添加水及 DCM。分離各層且有機層經MgS04乾燥，過濾且在真空中 移除溶劑。所得殘餘物藉由管柱層析（矽膠，PE/EtOAc 8/2)純化。 C15H21N03(M=263.3 g/mol), ESI-MS: 264 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1.80(方法 F) 以下化合物類似於實例XXXII. 1製備。 實例 起始物質 產物結構 質譜結果 Rt (HPLC)[分鐘] (方法） XXXII. 1 (〇~ζ^~ΝΗ2 ch3 o-ch3 Λ—CH, O-CH, 264 [M+H]+ 1.80(F) XXXII.2 ζ°~ζ^}~ΝΗί 、CH, CH， 220 [M+H]+ 1.63(A) 實例XXXIII 實例 XXXIII.1 三氟曱烷磺酸1-(2-甲氧基-4-丙氧基苯基）-1，2,3,6-四氫。比 0定-4 -基自旨
在-70°C下歷經1小時向含〇·60 g(2.28 mmol)實例XXXII.1 及0.85 g(2.39 mmol)#，#-雙·（三氟曱烷磺醯基）·苯胺之6 mL 156911.doc •162· 201215390 THF中添加2.51 mL(2.51 mmol)雙（三曱基矽烷基）胺基納 (c=1.0 mol/1)。移除冷卻且使混合物升溫至室溫。添力〇半 飽和NaHC〇3水溶液且所得混合物用DCM(2x)萃取。合併 有機層，經MgSCU乾燥且在真空中移除溶劑。所得殘餘# 藉由管柱層析（矽膠，PE/EtOAc 8/2)純化。 C16H20F3NO5S(M=395.4 g/mol)，ESI-MS: 396 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1.68(方法F) 以下化合物類似於實例XXXIII. 1製備。 實例 起始物質 產物結構 質譜結果 (HPLC)[分鐘] (方法、 XXXIII. 1 XXXII. 1 ch3 o-ch3 396 [M+H]+ 1.68(F) XXXIII.2 XXXII.2 〈。^ ch3 352 [M+H]+ 2.20(A)
實例XXXIV (5>2,2,2-三氟-iV-{l-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味_2· 基）苯基]-乙基}-乙醯胺 添加 13.0 g(43.9 mmol)〇S)-JV-(l-(4-溴苯基）乙基）-2,2,2-三氟乙醯胺及 14.5 g(148 mmol)KOAc至 130 mL DMSO中。 在將混合物脫氣之後，添加13.7 g(52.9 mmol)雙（頻哪醇根 156911.doc -163- 201215390 基）二棚及 1.10 mg(1.35 mmol)PdCl2(dppf)*CH2Cl2 且在 90°c 下授:拌混合物3小時。添加350 mL EtOAc及100 mL水且所 得混合物經矽藻土過濾。分離有機層，用水（2x)及飽和 NaCl水溶液（2x)洗滌。有機相經MgS04乾燥且在真空中移 除溶劑。粗產物藉由管柱層析（石夕膠，CyH/EtOAc 95/5 + 1/1)純化。 C16H21BF3N03(M=343_2 g/mol)，ESI-MS: 361 [M+NH4] + 實例XXXV 實例XXXV. 1 (*S)-2,2,2-三氟^ -iy"-{l-[4-(l-(2-甲氧基-4-丙氧基苯基）-1，2,3,6-四氫。比啶-4-基）苯基]-乙基}-乙醯胺
向含 0.30 g(0.76 mmol)實例 XXXIII.1 及 260 mg(0.76 mmol)實例XXXIV之6 mL二噁烷及6 mL MeOH中添加0.76 mL(1.52 mmol)Na2C〇3 水溶液（c=2 mol/L)及 21.3 mg(0.03 mmol)Pd(PPh3)Cl2。在95°C下攪拌反應混合物3小時。添加 水及DCM且分離各層。有機層經MgS04乾燥且在真空中移 除溶劑。所得殘餘物藉由HPLC(RP C18 Xbridge，水 (+0.3%氨）/MeOH)純化。 C25H29F3N203(M=462.5 g/mol)，ESI-MS: 463 [M+H] + Rt(HPLC) : 2.20(方法 F) 201215390 以下化合物類似於實例XXXV.1製備。 實例 起始物質 產物結構 質譜結果 Rt (HPLC)[分鐘] (方法） XXXV. 1 XXXIII. 1 Η〆 463 [Μ+Η]+ 2.20(F) XXXV.2 XXXIII.2 419 [Μ+Η]+ 2.16(A)
實例XXXVI
1-溴-4-(3,3,3-三氟丙氧基）苯
Br_Q.〇 添加 3.81 g(22.0 mmol)4-溴苯酚、2.76 g(24.2 mmol) 3,3,3-三氟-1_丙醇及 5.77 g(22,0 mmol)三苯膦至 50 mL DCM中且冷卻至(TC。接著添加4.55 mL(22.0 mmol)偶氮二 甲酸二異丙酯且使混合物升溫至室溫並持續攪拌隔夜。接 著將反應混合物傾於水上且用DCM萃取。合併有機層，經 Na2S04乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。使用急驟層析 (矽膠，PE/EtOAc 8/2)純化殘餘物。 C9H8BrF30(M=269.1 g/mol), ESI-MS: 301 [M+MeOH+H] + Rt(HPLC): 1.90 分鐘（方法 A)
實例XXXVII 實例 XXXVII.l 3-溴-6-乙氧基-吡啶-2-曱腈 156911.doc •165· 201215390 a)
b)
a) 向含4.50 g(22.3 mmol)3·漠-6-乙氧基比咬之100 mL DCM中分數份添加20.5 g(89.1 mmol)mCPBA。反應混合物 在室溫下攪拌隔夜，裝以MgS04且經100 g鹼性氧化鋁過 濾。在真空中移除溶劑，隨後添加DCM及NaHC03水溶液 並分離各層。水層用NaCl飽和且用DCM萃取數次。合併有 機層且在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠塞過濾。 b) 在100eC下將l.oo g(4.59 mmol)5-溴-2-乙氧基-吡啶-1-氧 化物、2.46 mL(18.3 mmol)氰化三甲基矽烷及1.92 mL(13.8 mmol)TEA於10 mL ACN中一起攪拌24小時。接著在真空 中移除揮發性組分且將殘餘物溶解於DCM中，用NaHC03 水溶液洗滌，經MgS04乾燥且經矽膠塞過濾。接著在真空 中移除溶劑。 C8H7BrN20(M=227.1 g/mol), ESI-MS: 227 [M+H] +
Rf(TLC) : 0.85(矽膠，PE/EtOAc 7/3) 以下化合物類似於實例XXXVII. 1製備。 對於實例XXXVII.2及XXXVII.3，來自步驟a之中間物在 經鹼性氧化鋁過濾之後藉由HPLC純化。
156911.doc •166. S 201215390
實例 起始物質 產物結構 質譜結果 Rt (HPLC)[分鐘] (方法） XXXVII. 1 227 [M+H]+ n.d. XXXVII.2 241 [M+H]+ 1.09(G) XXXVII.3 253 [M+H]+ 1.08(G) 實例 XXXVIII 3 - >臭-2，6 ·二乙氧基-ϋ比。定
厂0 向含 59.1 μΜΙ.ΟΟ mmol)乙醇之 1 mL DMF 中添加25.3 mg(1.00 mmol)NaH此後添加 109 mg(0.50 mmol)3-漠-6-氣-吡啶-2-甲腈。在50°C下攪拌所得混合物1小時。接著將反 應混合物傾至水上且用TBME萃取。合併有機層，經 MgS〇4乾燥，過渡且在真空中移除溶劑。 C9H12BrN02(M=246.1 g/mol), ESI-MS: 246 [M+H] + 製備最終化合物 實例1 實例1.1 6^-#-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）-乙 醯胺 156911.doc -167- 201215390
添加 147 mg(0_60 mmol)〇iV-[l-(派咬-4-基 _ 苯基）·乙 基]-乙醯胺（V_l)至100 mg(0.50 mmol)l-漠-4-乙氧基-苯、 197 mg(2.00 mmol)第三丁 酸鈉、59 mg(0.20 mm〇i)2-(^_ 第三丁基膦基）聯苯及46 mg(0.05 mmol)參-(二亞节基丙 酮）-二鈀（〇)於2.0 mL 1，4-二噁烷中之混合物中。在45。〇下 攪拌混合物4小時。此後，混合物經矽藻土過渡。在真空 中自濾液移除溶劑。殘餘物藉由HPLC(管柱：Waters XBridge 5 μΜ ;溶離劑 A :水+0.3% NH4OH，溶離劑b :
MeOH)純化以產生所要產物。 C23H3〇N2〇2(M=366.5 g/mol) ESI-MS: 367 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2_11 分鐘（方法 A) 以下通式（1 -1)之化合物類似於實例1 · 1製備，使用之離 析物展示於標題為「E1」及「E2」之攔中。 或者’最高120°C之反應溫度或於微波爐中在最高i20°C 下加熱用作以下實例中之反應條件。 例如，對於實例1.177，反應溫度為110°C ;對於實例 1.184及1.185，反應條件為於微波爐中在80。(：下45分鐘。
156911.doc 201215390 實例 Ar1 τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 1.1 Ί _ch3 V.l 367 [M+H]+ 2.11 (A) 1.2 9 *—ch3 V.l 407 [M+H]+ 2.30 ㈧ 1.3 °χχ. *-ch3 h3c V V.l 395 [M+H]+ 2.30 (A) 1.4 H,Cvj *-ch3 h3c^ V. V.l 368 [M+H]+ 2.03 ㈧ 1.5 Η3Ί 一 〇、 ch3 V.2 383 [M+H]+ 2.18 (A) 1.6 Η3Ί ch, * 一乂 CHS Ί V.3 396 [M+H]+ 2.13 (A) 1.7 H3C\_/CHJ Μ。合 严， CH, H3\_/CHJ °-〇-Br V.3 424 [M+H]+ 2.26 (A) 1.8 '。分 CH, *—hi CH, h3c °-〇-Br V.3 410 [M+H]+ 2.22 (A) 1.9 Ϋ nBr V.4 419 [M+H]+ 2.26 (A) 156911.doc -169- 201215390 1.10 Y CH, M。分 *—<] H,cwCHj °-〇-Br V.4 421 [M+H]+ 2.27 ㈧ 1.11 一 o' CH, Γ1 V.2 384 [M+H]+ 2.06 (A) 1.12 XX .-〇、 CH, ? V.2 409 [M+H]+ 2.27 (A) 1.13 H,C ·-〇、 ch3 H,C °-〇-Br V.2 397 [M+H]+ 2.26 ㈧ 1.14 ¢1 V.4 405 [M+H]+ 2.18 ㈧ 1.15 H,CWCH> M。合 ·-〇、 CH, Η»«\ί：Η, 、普Br V.2 411 [M+H]+ 2.29 (A) 1.16 h。普· *-<] ^°~〇-Br V.4 419 [M+H]+ 2.22 (A) 1.17 *-〇N ch3 (¾^ V.2 397 [M+H]+ 2.07 (A) 1.18 -r(CHl ch3 (¾^ V.3 410 [M+H]+ 2.01 (A) 1.19 <3 C^_Br V.4 407 [M+H]+ 2.04 (A) 1.20 <1 jfl H,C 八 O^^Br V.4 394 [M+H]+ 2.04 (A) 156911.doc -170- 201215390 1.21 XX /CH3 ch3 <? 。认 V.3 422 [M+H]+ 2.24 ㈧ 1.22 一 〇、 ch3 V.2 409 [M+H]+ 2.24 ㈧ 1.23 ¥ HSC °~〇-Br V.4 407 [M+H]+ 2.25 ㈧ 1.24 严， *—hi ch3 ^0_O~Br V.3 422 [M+H]+ 2.20 ㈧ 1.25 -飞务 V.4 393 [M+H]+ 2.16 ㈧ 1.26 *-ch3 ^°-〇-Br V.l 393 [M+H]+ 2.16 ㈧ 1.27 *-ch3 H〇b- V.l 339 [M+H]+ 1.79 ㈧ 1.28 *-CH, V.l 379 [M+H]+ 2.19 ㈧ 1.29 *-ch3 o_〇-Br V.l 395 [M+H]+ 2.25 (A) 1.30 *-ch3 V.l 353 [M+H]+ 2.03 ㈧ 1.31 *-ch3 V.l 411 [M+H]+ 2.21 ㈧ 1.32 * 一 ch3 V.l 395 [M+H]+ 2.46 ㈧ 156911.doc 171 · 201215390 1.33 * *-CH3 V.l 415 [M+H]+ 2.39 ㈧ 1.34 *-ch3 Hsc^ V.l 378 [M+H]+ 2.10 ㈧ 1.35 *-CH, V.l 411 [M+H]+ 2.20 ㈧ 1.36 *-ch3 HI\ V.l 423 [M+H]+ 2.22 (A) 1.37 *-ch3 V.l 423 [M+H]+ 2.26 (A) 1.38 h3c、 *-ch3 h,c、 V.l 397 [M+H]+ 2.15 ㈧ 1.39 *-CH, V.l 425 [M+H]+ 2.28 ㈧ 1.40 *-ch3 C^_Br V.l 381 [M+H]+ 1.99 ㈧ 1.41 Η3\ Ί *-ch3 Ά V.l 383 [M+H]+ 2.06 ㈧ 1.42 *-ch3 h3c-^ V.l 411 [M+H]+ 2.23 (A) 1.43 H,C-〇 * 一 ch3 h3c-o V.l 383 [M+H]+ 1.85 ㈧ 156911.doc -172- 201215390
1.44 *-CH3 V.l 395 [M+H]+ 2.00 (A) 1.45 Ο- *-ch3 o- V.l 323 [M+H]+ 2.08 (A) 1.46 一 ch3 ci-〇-Br V.l 357 [M+H]+ 2.21 ㈧ 1.47 -Ί *-ch3 HA V.l 411 [M+H]+ 2.14 (A) 1.48 *-ch3 HO—Br V.l 339 [M+H]+ 1.70 (A) 1.49 *-ch3 h〇_Br V.l 341 [M+H]+ 1.15 (A) 1.50 *-ch3 V.l 406 [M+H]+ 2.18 (A) 1.51 * 一 ch3 V.l 418 [M+H]+ 2.25 ㈧ 1.52 :外 *-ch3 ηΆ V.l 365 [M+H]+ 2.32 (A) 1.53 *-ch3 H3H> V.l 354 [M+H]+ 1.90 (A) 1.54 *-ch3 V.l 430 [M+H]+ 2.21 (A) 1.55 ^〇ΓΛ〇^〇- *-ch3 H 八 ^〇~Br V.l 382 [M+H]+ 2.11 ㈧ 1.56 /Η, Ά *-ch3 V.l 368 [M+H]+ 2.09 (A) 156911.doc -173· 201215390 1.57 π CH, V.3 422 [M+H]+ 2.30 (A) 1.58 /CH> CH, V.3 452 [M+H]+ 2.21 (A) 1.59 *-CH3 h〇~Br V.l 394 [M+H]+ 2.08 ㈧ 1.60 —令 *-ch3 /CH> V.l 382 [M+H]+ 2.06 ㈧ 1.61 *-ch3 V.l 423 [M+H]+ 2.19 (A) 1.62 Ν=/ *-ch3 Q °O~Br V.l 394 [M+H]+ 2.03 (F) 1.63 *-ch3 V.l 427 [M+H]+ 1.90 (F) 1.64 *—ch3 V.l 399 [M+H]+ 2.18 (F) 1.65 h〇-{S^ *-ch3 HO—Br V.l 357 [M+H]+ 1.02 (F) 1.66 * 一 ch3 V.l 394 [M+H]+ 1.93 (F) 1.67 如· *-ch3 V.l 367 [M+H]+ 1.90 (F) 1.68 〇tb-* 一 ch3 V.l 380 [M+H]+ 1.37 (F) 156911.doc -174- 201215390 1.69 A* *-ch3 s^r V.l 379 [M+H]+ 2.08 (F) 1.70 ch3 *-ch3 CH. H3C 丫 Ν’ V.l 391 [M+H]+ 1.70 (F) 1.71 *-ch3 V.l 440 [M+H]+ 2.21 (F) 1.72 *-ch3 n/-b-Br V.l 377 [M+H]+ 1.65 (F) 1.73 *-ch3 ^^-Br 飞 V.l 392 [M+H]+ 1.88 (F) 1.74 *-CH3 V.l 399 [M+H]+ 2.14 ㈧ 1.75 *-ch3 V.l 376 [M+H]+ 1.23 (G) 1.76 一 ch3 V.l 376 [M+H]+ 1.23 (G) 1.77 <Γ° <] <r° V.4 419 [M+H]+ 1.28 (G) 1.78 HV〇^" H,C <3 h3c V.4 407 [M+H]+ 1.26 (G) 156911.doc •175- 201215390 1.79 h各 V.4 437 [M+H]+ 1.30 (G) 1.80 p- CHS CH, p- <r° V.3 422 [M+H]+ 1.27 (〇) 1.81 H.C Η,λ〇 /CH> CH, H,C V.3 410 [M+H]+ 1.26 (G) 1.82 Ά V.4 411 [M+H]+ 1.25 (〇) 1.83 <] V.4 425 [M+H]+ 1.31 (〇) 1.84 卜各 $ *一& ch3 V.3 440 [M+H]+ 1.28 (〇) 1.85 CH， N CH, V.3 414 [M+H]+ 1.24 (〇) 1.86 '各 CH, V.3 428 [M+H]+ 1.33 (G) 1.87 <3 、谷r V.4 449 [M+H]+ 1.30 (G) 1.88 *-CH3 o·。” V.l 393 [M+H]+ 1.29 (G) 1.89 ρ-* h3c，0 * 一 ch3 h3c，。 V.l 381 [M+H]+ 1.30 (G) 156911.doc -176· 201215390 1.90 H3C—^ —ch3 H,C-^ V.l 395 [M+H]+ 1.29 (G) 1.91 V.4 419 [M+H]+ 1.36 (G) 1.92 *-ch3 V.l 393 [M+H]+ 1.29 (G) 1.93 <3 <1 /〇-CH3 °~〇-Br V.4 435 [M+H]+ 1.26 (G) 1.94 * 一 CH3 V.l 435 [M+H]+ 1.01 (G) 1.95 H3C、。谷 *—ch3 h3c、 HV^er V.l 385 [M+H]+ 1.03 (G) 1.96 '各 *-ch3 V.l 371 [M+H]+ 1.99 (A) 1.97 ,ch3 *-ch3 〇/ch3 ^Ο^-Βγ V.l 415 [M+H]+ 2.10 (F) 1.98 *—ch3 V.l 381 [M+H]+ 2.13 (F) 1.99 *-ch3 h3c、 V.l 429 [M+H]+ 1.30 (L) 156911.doc • 177· 201215390 1.100 Η3Ί* *-ch3 Ί_ V.l 386 [M+H]+ 1.31 (L) 1.101 飞4 *-ch3 <1 F V.l 425 [M+H]+ 1.45 (L) 1.102 一 ch3 <] /°-CH3 °~〇-Br V.l 409 [M+H]+ 2.06 (F) 1.103 *-ch3 V.l 385 [M+H]+ 2.17 (F) 1.104 *-ch3 V.l 412 [M+H]+ 1.36 (L) 1.105 V *-ch3 v。, V.l 400 [M+H]+ 1.37 (L) 1.106 /CH> CH, <1 /°-CH3 °^〇-Br V.3 438 [M+H]+ 1.37 (L) 1.107 οαχ ch3 *—乂 ch5 a0xx, V.3 447 [M+H]+ 1.18 (L) 1.108 〇ja· <3 oox V.4 444 [M+H]+ 1.19 (L) 1.109 '令 *-ch3 〇HQ-Br V.l 433 [M+H]+ 1.17 (L) 156911.doc -178· 201215390 1.110 Λ V * * 一 ch3 Λ V Br V.l 418 [M+H]+ 1.16 (L) 1.111 °) h3c CH， CH， O’ ,〇> V.3 397 [M+H]+ 1.99 ㈧ 1.112 *一、 CH, <3 °^〇-Br V.3 408 [M+H]+ 2.14 ㈧ 1.113 * 一 〇、 CH, V.2 395 [M+H]+ 2.20 ㈧ 1.114 〈。仆 h3c >-ch3 〈。仆 V.4 421 [M+H]+ 2.30 (L) 1.115 V.4 432 [M+H]+ 2.15 (F) 1.116 H3c h3c、 Ί h3c h3c、 C^Br V.4 437 [M+H]+ 2.17 (F) 1.117 9 <3 V.4 433 [M+H]+ 1.33 (G) 156911.doc -179- 201215390 1.118 〈。分 >ch3 °^G^Br V.4 422 [M+H]+ 2.22 ㈧ 1.119 Μ。普* *-<] /H> H,C、A V.4 407 [M+H]+ 2.18 ㈧ 1.120 o’ )-CH, h3c 0 )-ch3 h3c V.4 408 [M+H]+ 2.09 ㈧ 1.121 h3c^ <1 V.4 437 [M+H]+ 2.12 (A) 1.122 h3c >-ch3 〈。仆 /CH> * 一乂 CH, 〈。仆 V.3 424 [M+H]+ 2.28 ㈧ 1.123 V /CH3 CH, V.3 435 [M+H]+ 2.15 (F) 1.124 H3Cv H3Cx ,CH> CH, H3CV H3Cn V.3 440 [M+H]+ 2.15 (F) 1.125 9 CH, *—、 CH, V V.3 436 [M+H]+ 1.82 (G) 1.126 H>c, 严， *—fi CH, "Vch, V.3 425 [M+H]+ 2.20 ㈧ 156911.doc -180 · 201215390 1.127 /CH3 ch3 *—N CH, /CH» V.3 410 [M+H]+ 2.15 ㈧ 1.128 0 )-ch3 h3c ch3 N ch3 r〇^Br >-ch3 h3c V.3 411 [M+H]+ 2.06 (A) 1.129 h3c-\ 严， *—N CH, V.3 440 [M+H]+ 2.09 (A) 1.130 HlCwCHj M。合 禽細·〇 CH, HjCV_/CH3 〇_H〇~Br V.2 411 [M+H]+ 2.31 (A) 1.131 V *一 〇 、ch3 V.2 422 [M+H]+ 2.16 (F) 1.132 H3Cv H3Cx 貪·_〇 CH3 H3C h3c、 V.2 427 [M+H]+ 2.22 (F) 1.133 9 。众 一 〇、 ch3 V.2 423 [M+H]+ 2.31 (A) 1.134 >h3 〈。分 一 〇、 ch3 >ch3 °~〇~Br V.2 412 [M+H]+ 2.23 (A) 1.135 」CH1 *_〇、 ch3 /CH3 V.2 397 [M+H]+ 2.19 ㈧ 156911.doc 181- 201215390 1.136 p- o’ )-ch3 h3c *—0 CH, )-ch3 h3c V.2 398 [M+H]+ 2.11 (A) 1.137 »y〇-\ •一 〇、 CH, h3c^ V.2 427 [M+H]+ 2.07 (F) 1.138 CH] ch3 cua, V.3 445 [M+H]+ 1.30 (G) 1.139 '<] V.4 455 [M+H]+ 1.23 (G) 1.140 CHS * 一乂 CH, V.3 458 [M+H]+ 1.21 (G) 1.141 ^〇-Br V.4 433 [M+H]+ 1.35 (G) 1.142 CH, * 一乂 CHS ^〇-Br V.3 436 [M+H]+ 1.34 (G) 1.143 〈。分 °-〇-Br V.4 433 [M+H]+ 1.34 (G) 1.144 〈。务 ,CH3 CH, 〇"O^Br V.3 436 [M+H]+ 1.32 (G) 156911.doc .182- 201215390 1.145 H.C ch3 h3c ^Ό-βγ XXIII. 1 395 [M+H]+ 1.18 (N) 1.146 、ch3 C^-Br XXIII. 1 395 [M+H]+ 1.04 (N) 1.147 H3Cv H3C、 Ί CH3 h3c H3C、 XXIII. 1 425 [M+H]+ 1.19 (N) 1.148 h各 ch3 XXIII. 1 425 [M+H]+ 1.40 (〇) 1.149 "Vo, 〈令* CH3 h3c )-ch3 °-〇-Br XXIII. 1 409 [M+H]+ 1.29 (〇) 1.150 h。普· ch3 h〇HQ_Br XXIII. 1 407 [M+H]+ 1.16 (N) 1.151 A。分 *~~Λ ch3 '~〇-汾 XXIII. 1 393 [M+H]+ 1.12 (N) 1.152 ch3 XXIII. 1 443 [M+H]+ 1.16 (N) 1.153 〇ja ch3 a0jaBr XXIII· 1 430 [M+H]+ 1.18 (N) 1.154 *"Λ CH3 XXIII. 1 406 [M+H]+ 1.64 (N) 156911.doc -183- 201215390 1.155 *-CH3 F_^-Br V.l 355 [M+H]+ 1.43 (AA) 1.156 c,-p- *-ch3 Cl_"^-Br V.l 371 [M+H]+ 1.51 (AA) 1.157 /令 F’ *-ch3 F’ V.l 371 [M+H]+ 1.31 (AA) 1.158 F * 一 ch3 分' F V.l 841 [2M+H] + 1.41 (AA) 1.159 t *-ch3 F—/~y~Br i V.l 366 [M+H]+ 1.31 (AA) 1.160 /。介 *-ch3 V.l 367 [M+H]+ 1.36 (AA) 1.161 F’ *-ch3 F V.l 375 [M+H]+ 1.45 (AA) 1.162 c,-hP^* 一0 一 ch3 —O’ V.l 387 [M+H]+ 1.39 (AA) 1.163 F’ *-ch3 F^^-Br / V.l 359 [M+H]+ 1.38 (AA)
156911.doc -184-
201215390 U64 F *~ch3 ^j〇-Br F’ Y.l 403 [M+H]+ 1.33 (AA) 1.165 * 一 ch3 /°^〇^Br 4f V.l 435 [M+H]+ 1.40 (AA) 1.166 *-ch3 V.l 393 [M+H]+ 1.13 (N) 1.167 Ο * 一 ch3 p-/^sr V.l 423 [M+H]+ 1.05 (N) 1.168 ch3 f 〈。谷 *~λ ch3 XXIII. 1 399 [M+H]+ 1.32 (N) 1.169 οαχ ch3 〇υα XXIII. 1 432 [M+H]+ 1.10 (N) 1.170 *-〇、 ch3 <CH w V.2 401 [M+H]+ 1.36 (N) 1.171 一 ch3 j Cl—Br V.l 382 [M+H]' 1.20 (G) 156911.doc 185- 201215390 1.172 XX. *—ch3 XX, V.l 422 [M+H]+ 1.35 (G) 1.173 ο *~ch3 V.l 365 [M+H]+ 1.51 (N) 1.174 OhTV Ν=Ν *—ch3 θ-fysr N=N V.l 365 [M+H]+ 0.99 (N) 1.175 Η>· *-ch3 V.l 364 [M+H]+ 1.06 (N) 1.176 Η合 *-ch3 H仆 V.l 393 [M+H]+ 1.65 (D) 1.177 *-ch3 V.l 411 [M+H]+ 1.28 (〇) 1.178 厂ch3 〈。分 CH， CHS 厂ch3 V.3 411 [M+H]+ 1.19 (G) 1.179 Ρ»3 〈。分 ch, *—N CH， Γ 〇-Q-Br V.3 397 [M+H]+ 1.12 (G) 1.180 r〇- CH3 〇 h3cJ *-ch3 〈。货& ch3 〇 H3C」 V.l 412 [M+H]+ 1.25 (G) 156911.doc -186 - 201215390 1.181 (片 Η,/ \ —ch3 V.l 407 [M+H]+ 1.24 (G) 1.182 CHs Λ *-ch3 〈介 ch3飞 V.l 393 [M+H]+ 1.16 (〇) 1.183 代‘ *-ch3 V.l 419 [M+H]+ 1.21 (G) 1.184 *-ch3 V.l 413 [M+H]+ 1.15 (G) 1.185 c^· <1 ^0-Br V.4 439 [M+H]+ 1.19 (G) 1.186 一 ch3 0^o-〇~Br V.l 419 [M+H]+ 1.40 (AE) 1.187 *-ch3 V.l 447 [M+H]+ 1.43 (L) 1.188 *-ch3 V.l 391 [M+H]+ 1.39 (L) 1.189 *—ch3 V.l 397 [M+H]+ 1.37 (L) 1.190 厂0 *-ch3 厂0 V.l 386 [M+H]+ 1.32 (L) 156911.doc -187- 201215390 1.191 厂0 *-ch3 厂0 V.1 368 [M+H]+ 1.05 (N) 1.192 *-ch3 V.1 399 [M+H]+ 1.10 (G) 以下通式（1-2)之化合物類似於實例1.1製備，使用之離 析物展示於標題為「離析物」之欄中。
實例 At1 T 離析物1 離析物2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法) 1.200 〈。-〇-* CH3 *-ch3 /°·^0~βγ '―ch3 XXIII.2 395 [M+H]+ 1.19 (N) 1.201 * 一 ch3 XXIII.2 395 [M+H]+ 0.94 (N) 1.202 V F 一 ch3 XXIII.2 425 [M+H]+ 1.46 (N) 1.203 一 ch3 XXIII.2 407 [M+H]+ 1.18 (N) 1.204 *-ch3 XXIII.2 393 [M+H]+ 1.14 (N) 156911.doc -188· 201215390
Ar
1.205 * 一 ch3 /°~0~βγ kF XXIII.2 443 [M+H]+ 1.18 (N) 1.206 〈。~〇^ CHS 一 ch3 〈。~〇-Br CH, XXIII.2 381 [M+H]+ 1.11 (N) 1.207 〈。分 ch3 V * 一 ch3 〈。分 CHS XXIII.2 399 [M+H]+ 1.34 (N) 以下通式（丨-3)之化合物類似於實例ι·ι製備，使用之離 析物展示於標題為「Ε1」及「Ε2」之欄中： (1-3) 實例 At1 T El E2 ESI- MS [m/z] R* (HPLC) [分鐘] (方法） 1.300 * 一 ch3 V.6 385 [M+H]+ 1.21(G) 實例2 實例2.1 W-(2-{4-【l-(4-乙氧基-笨基）-哌啶-4-基苯基}-1-甲基-乙 基醯胺
^-CHS 1 添加 3.0 mL 曱苯/第三丁醇（5:1)至 130 mg(0.50 mmol)iV- -189- 156911.doc 201215390 [1-甲基-2-(4-哌啶-4-基-苯基）-乙基]-乙醯胺（VIII. 1)、loo mg(0.50 mmol)l-溴-4-乙'氧基 _苯、80 mg(0.83 mmol)第三 丁 酸納、20 mg(0.040 mmol)X-Phos及 10 mg(0.040 mmol)乙 酸纪（II)之混合物中。在^^它下在微波輻射下於密封管中 擾拌混合物10分鐘。此後，將混合物傾至1 mL 0.1 N HC1 中。添加1 mL濃氨且混合物用乙酸乙酯（3 x)萃取。合併之 有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由管 柱層析（石夕膠；DCM/MeOH 19:1)純化以產生所要產物。 C24H32N2〇2(M=380.5 g/mol)，ESI-MS: 381 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2.15分鐘（方法〇 以下通式（2-1)之化合物類似於實例21製備，使用之離 析物展示於標題為「離析物」之攔中。 對於實例2.3-2.12，添加哌啶構建基塊至適當芳基溴化 物（1當量）、第三丁酸鈉（4當量）、2_(二-第三丁基膦基）聯 苯（0.4當量）及參-(二亞苄基丙酮）_二鈀（〇)(〇丨當量）於ΐ4· 一噁烷中之混合物中。反應混合物在45〇c下攪拌隔夜此後 藉由HPLC純化。
實例 Ar1 τ 離析物1 離析 物2 ESI- MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 2.1 ΗΊ* *-CH3 ΗΊ VIII. 1 381 [M+H]+ 2.15 (C) 156911.doc -190.
S 201215390 2.3 h3c *-CH3 h3c VIII. 1 395 [M+H]+ 1.28 (G) 2.4 * 一 ch3 C^»Br VIII. 1 395 [M+H]+ 1.16 (G) 2.5 h3cn *-ch3 HA H,cx VIII. 1 425 [M+H]+ 1.31 (〇) 2.6 *-ch3 VIII. 1 425 [M+H]+ 1.30 (G) 2.7 *-ch3 VIII. 1 409 [M+H]+ 1.34 (G) 2.8 *-ch3 ^~〇-Br VIII. 1 407 [M+H]+ 1.27 (G) 2.9 * 一 ch3 VIII. 1 393 [M+H]+ 1.03 (N) 2.10 p 一 ch3 P VIII. 1 393 [M+H]+ 1.03 (N) 156911.doc -191 - 201215390 2.11 *—ch3 VIII. 1 406 [M+H]+ 1.64 (N) 2.12 * 一 ch3 VIII. 1 399 [M+H]+ —^. 1.33 (N) 以下通式（2-2)之化合物類似於實例2.1製備，使用之離 析物展示於標題為「離析物」之攔中：
實例3 實例3.1 65)-ΛΓ-{1-[4-(6’-苯氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，3，]聯吼啶-4 基）-苯基]-乙基}-乙醯胺
在惰性氣體氣圍下’添加123 mg(0.50 ππηο1)(^)-^ν·[1-(哌啶-4-基-苯基）·乙基]_乙醯胺（ν丨）至149 mg(0.50 mmol)5-蛾-2-苯氧基比 b定（j. 〇rgan〇met· chem. 2003，677, 57)、212 mg(1.00 mmol)K3P〇4、62 mg(1.00 mmol)乙二醇 156911.doc •192· 201215390 及5 mg(0.025 mmol)碘化銅（I)於5_〇 mL 2-丙醇中之混合物 中。在80°C下於密封管中攪拌混合物12小時。在冷卻之 後’滤出沈殿且用乙腈洗務。沈澱藉由HPLC(管柱：
Agilent Zorbax Stablebond C18，8 μΜ ;溶離劑 a :水 +0.3% NH4OH ’溶離劑B : MeOH)純化以產生所要產物。 C26H29N3〇2(M=415.5 g/mol), ESI-MS: 416 [M+H] + Rt(HPLC) ： 2.08^#(>Τ >^Α) 以下通式（3-1)之化合物類似於實例3.1製備，使用之離 析物展示於標題為「E1」及「E2」之欄中： 實例 At1 τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 3.1 9 XX 、* * 一 ch3 9 XX, V.l 416 [M+H]+ 2.08 (A) 3.2 一 ch3 H3^〇XX, V.l 354 [M+H]+ 1.90 (A) 3.3 —ch3 η/；λ, V.l 382 [M+H]+ 2.06 (A) 3.4 Ά *-ch3 ΗΆ V.l 396 [M+H]+ 2.18 (A) 3.5 Cux *-ch3 CMX V.l 418 [M+H]+ 1.82 (A)
156911.doc •193· 201215390 3.6 /Η3 -Λ分 *-CH3 /CH> 。普 I V.l 381 [M+H]+ 2.15 ㈧ 3.7 HjCv HSC 0—. *-ch3 H,C 0-^)-丨 V.l 395 [M+H]+ 2.29 (A) 3.8 _ch3 h3c V.l 381 [M+H]+ 2.21 ㈧ 3.9 *-ch3 二XX V.l 382 [M+H]+ 1.74 ㈧ 3.10 。众 *-ch3 9 χχ, V.l 417 [M+H]+ 1.91 ㈧ 3.11 H,C^ °Xi. *-ch3 h3c、 V.l 369 [M+H]+ 1.88 ㈧ 3.12 cua *—ch3 oux V.l 416 [M+H]+ 2.06 ㈧ 3.13 XX. *—ch3 tx, V.l 397 [M+H]+ 2.09 ㈧ 3.14 cux *—<3 oux V.4 442 [M+H]+ 1.32 (G) 以下通式（3-2)之化合物類似於實例3.1製備，使用之離 析物展示於標題為「E 1」及「E 2」之欄中：
(3-2) 156911.doc •194- 201215390 實例 At1 τ El E2 ESI-MS [m/z] X (HPLC) [分鐘] (方法） 3.20 *—ch3 V.7 379 [M+H]+ 2.01 (F) 實例4 實例4.1 (<S)-7Hl-{4-[l-(3-氰基"比啶-2-基）哌啶-4-基]苯基}乙基）乙 醯胺
添加 50 μΙ>(0.29 mmol)DIPEA至 14 mg(0.10 mmol)2-氣於 驗腈及29 mg(0.11 ππηο1)(5>Α/·[1-(4-旅咬-4-基-苯基）-乙 基]-乙醢胺（V. 1)於1.45 mL ΝΜΡ中之混合物中。混合物在 130°C下攪拌隔夜》隨後，在真空中移除溶劑，將殘餘物 溶解於DMF中且使用逆相HPLC(水/MeOH，0.1% TFA)純 化混合物以產生所要產物。
Ci〇HhNO(M=348.4 g/mol), ESI-MS: 349 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1.89 分鐘（方法 b) 以下通式（4-1)之化合物類似於實例4.1製備，使用之離 析物展示於標題為「E 1」及「E 2」之欄中。對於實例 4_52及4.53 ’反應混合物於微波爐中在13〇°c下攪拌2小 時。 156911.doc •195· 201215390
(4-1) 實 例 Ar1 τ El E2 ESI- MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 4.1 *-CH3 V.l 349 [M+H]+ 1.89 (B) 4.2 OC卜 * 一 ch3 00~ci V.l 380 [M+H]+ 1.78 (B) 4.3 oa *-ch3 V.l 374 [M+H]+ 1.24 (B) 4.4 cd. *—ch3 c,tp V.l 388 [M+H]+ 1.32 (B) 4.5 *-ch3 V.l 349 [M+H]+ 1.86 (B) 4.6 li * 一 ch3 ά。, V.l 393 [M+H]+ 1.93 (B) 4.7 、N’、* * 一 ch3 c6 V.l 375 [M+H]+ 1.20 (B) 4.8 *-ch3 cprc, Cl V.l 408 [M+H]+ 2.29 (B) 4.9 * 一 ch3 OO^c, V.l 364 [M+H]+ 1.91 (B) 156911.doc •196- 201215390
4.10 c,m. *-CH3 xa_ V.l 408 [M+H]+ 1.39 (B) 4.11 *-ch3 d, V.l 393 [M+H]+ 2.17 (B) 4.12 αν* ch3 *-ch3 CQ^a CHS V.l 377 [M+H]+ 1.22 (B) 4.13 ηη> Hsc >=ν *-ch3 6h3 V.l 366 [M+H]+ 1.37 (B) 4.14 ίΧΧ h3c *-CH, ch3 Clxi> V.l 379 [M+H]+ 1.86 (B) 4.15 、N^S *-ch3 、N^CI V.l 400 [M+H]+ 1.43 (B) 4.16 CH, b-* *-ch3 0k, V.l 354 [M+H]+ 1.16 (B) 4.17 *-ch3 fj〇^f V.l 392 [M+H]+ 2.07 (B) 4.18 *-ch3 dcl V.l 392 [M+H]+ 2.03 (B) 4.19 *-CH, V.l 392 [M+H]+ 2.15 (B) 4.20 *-ch3 :功 CH, V.l 379 [M+H]+ 1.72 (B) 156911.doc •197- 201215390 4.21 % *-ch3 V.l 401 [M+H]+ 2.04 (B) 4.22 % *-ch3 V.l 401 [M+H]+ 1.33 (B) 4.23 HSC *-ch3 CQTCI CH, V.l 389 [M+H]+ 1.39 (B) 4.24 ^)s *-ch3 ec, V.l 381 [M+H]+ 1.22 (B) 4.25 H,C-( CH, * 一 CH3 C^HI； V.l 367 [M+H]+ 1.36 (B) 4.26 F *-CH3 V.l 393 [M+H]+ 1.95 (B) 4.27 *-ch3 V.l 368 [M+H]+ 2.04 (B) 4.28 *-CH, P N^N Cl V.l 442 [M+H]+ 2.28 (B) 4.29 一 ch3 c,-〇-c, V.l 359 [M+H]+ 2.18 (B) 4.30 0^* * 一 ch3 a/1 V.l 364 [M+H]+ 1.83 (B) 156911.doc •198· 201215390 4.31 h3c-o o-ch3 *-ch3 Γ ?xo ch3 Cl V.l 434 [M+H]+ 1.76 (B) 4.32 *-ch3 ox V.l 389 [M+H]+ 2.15 (B) 4.33 *-ch3 H3CN /=V_ 0Λ_Ν^·α V.l 355 [M+H]+ 2.05 (B) 4.34 *-ch3 V.l 382 [M+H]+ 1.67 (A) 4.35 * 一 ch3 V.l 367 [M+H]+ 2.15 (A) 4.36 CH. *—ch3 CH, )^0~a V.l 383 [M+Hf 1.99 (A) 4.37 c,"O^0~* * 一 ch3 ci^O^〇~ci V.l 435 [M+H]+ 2.32 (A) 4.38 *-ch3 I；Kl· V.l 381 [M+H]+ 2.20 (A) 4.39 °rCh *-ch3 °rCh V.l 370 [M+H]+ 1.98 (A) 4.40 F~0^* *-CHj 〇_ V.l 343 [M+H]+ 2.01 (A) 4.41 'Ν’、* * 一 ch3 、Ν^α V.l 431 [M+H]+ 2.20 (A) 4.42 * 一 ch3 V.l 353 [M+H]+ 2.05 (A) 156911.doc -199- 201215390 4.43 *-ch3 '^〇~c, V.l 451 [M+H]+ 2.21 (A) 4.44 βγ_〇"* *-ch3 Br~c}-C, V.l 403 [M+H]+ 2.19 ㈧ 4.45 cv* * 一 ch3 o V.l 325 [M+H]+ 1.83 ㈧ 4.46 <3 V.4 468 [M+H]+ 2.31 (A) 4.47 /CH> *一N CH， V.3 471 [M+H]+ 2.29 ㈧ 4.48 *_〇、 ch3 V.2 458 [M+H]+ 2.32 ㈧ 4.49 '令 *—ch3 h3c V.l 383 [M+H]+ 2.04 (F) 4.50 yCH3 。~〇-* * 一 ch3 尸3 V.l 369 [M+H]+ 1.92 (F) 4.51 *-ch3 V.l 383 [M+H]+ 1.99 (F) 4.52 h。分 *-ch3 h。令 V.l 395 [M+H]+ 1.56 (N) 4.53 h分 *-ch3 V.l 431 [M+H]+ 1.53 (N) 4.54 ch3 XXIII. 1 379 [M+H]+ 1.46 (N) 156911.doc -200- 201215390 以下通式（4-1)之化合物係使用回流乙醇作為溶劑，類似 於實例4.1製備’使用之離析物展示於標題為rE丨」及 「Ε 2」之欄中：
τ
156911.doc -201- 201215390 4.202 *-ch3 V.1 420 2.15 °O-f [M+H]+ (F) 以下通式（4-1)之化合物係使用回流DMSO作為溶劑及 二異丙基乙胺作為驗，類似於實例41製備，使用之離 析物展示於標題為「E1」及「E2」之搁中：
156911.doc 201215390
實例5 實例5.1 (Q-TV-U-M-P，-乙氡基·3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，]聯吡啶-4-基）-苯基]-乙基}-乙醯胺
添加250 mg(l .24 mmol)2-溴-5-乙氧基-°比咬至250 mg(1.02 mmol)(iS) -_/V~ [1-(4-0底0定-4-基-苯基）-乙基]-乙酿胺 (ν·1)中。在180°C下加熱混合物1小時《隨後，將殘餘物溶 解於DMF/甲醇中且使用逆相HPLC(管柱：Waters XBridge 5 μΜ ;溶離劑 A :水 +0.3°/。NH4OH，溶離劑 B : MeOH + 0.3% NH4OH)純化混合物以產生所要產物。 〇22Η29Ν3〇2(Μ=367.5 g/mol), ESI-MS: 368 [M+H]+
Rt(HPLC) : 2.20分鐘（方法 A) 以下通式（5-1)之化合物類似於實例51製備，使用之離 析物展示於標題為「E 1」及「E 2」之攔中。對於製備化 合物5.5至5.35及5.3 8至5.56，添加011>£八（3〇當量）且應1> 用作溶劑且反應混合物在130t下攪拌隔夜。對於製備化 合物5.36及5.37，碳酸鉀（2.0當量）用拃认n 土 田里）用作鹼且丙酮用作溶劑 且在0°C下攪拌反應混合物2小時。 156911.doc -203- 201215390
實例 Ar1 τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 5.1 H,C) XX *-ch3 H,C^ °xx. V.l 368 [M+H]+ 2.20 (A) 5.2 〒H3 * 一 ch3 ?H> XX V.l 354 [M+H]+ 2.10 (A) 5.3 XX *-CH, XI. V.l 382 [M+H]+ 2.30 ㈧ 5.4 XX *-ch3 XiBr V.l 396 [M+H]+ 2.40 (A) 5.5 *-ch3 V.l 448 [M+H]+ 0.58 (V) 5.6 •ΙΧΗΤ *-ch3 xcw V.l 462 [M+H]+ 0.62 (V) 5.7 —ch3 V.l 448 [M+H]+ 2.21 (W) 5.8 ,'Ν’ * 一 ch3 CI’、N’ V.l 442 [M+H]+ 0.32 (V) 156911.doc 204- 201215390 5.9 *—ch3 c丨八〆 V.l 387 [M+H]+ 0.41 (V) 5.10 *-ch3 XCW V.l 443 [M+H]+ 1.95 (W) 5.11 ζ： 'Ν’、* * 一 ch3 N Cl V.l 410 [M+H]+ 0.61 (V) 5.12 *—ch3 ja1 V.l 450 [M+H]+ 0.4 (V) 5.13 Xr *—ch3 Xr V.l 358 [M+H]+ 1.7 (W) 5.14 f a *-ch3 f f^N 〔人 V.l 350 [M+H]+ 0.52 (V) 5.15 ν^ΓΗ, *-CH3 F P V.l 489 [M+H]+ 0.61 (V) 5.16 %: *-ch3 %: V.l 426 [M+H]+ 2.14 (W) 5.17 *-CH3 0k_ V.l 450 [M+H]+ 1.99 (W) 156911.doc -205 - 201215390 5.18 Br 0k *-CH3 Br (Λο, V.l 402 [M+H]+ 0.36 (V) 5.19 X^N *-ch3 ciX^N V.l 349 [M+H]+ 0.52 (V) 5.20 *-ch3 <Xrc' V.l 406 [M+H]+ 1.88 (W) 5.21 ‘/A *-ch3 c,iA V.l 392 [M+H]+ 0.36 (V) 5.22 ch3 *-CH3 c,^ ch3 V.l 344 [M+H]+ 0.32 (V) 5.23 CH, * 一 ch3 CH, V.l 416 [M+H]+ 0.42 (V) 5.24 XXX *-ch3 rm, V.l 404 [M+H]+ 0.37 (V) 5.25 ακ^ *-CH3 V.l 440 [M+H]+ 0.37 (V) 5.26 * * 一 ch3 V.l 339 [M+H]+ 1.64 (W) 156911.doc •206- 201215390
5.27 * 一 ch3 V.l 378 [M+H]+ 1.6 (W) 5.28 f (Λ. * 一 CH3 N II (>C1 V.l 349 [M+H]+ 0.41 (V) 5.29 〇Y〇n^ch3 0Γ *-ch3 ότ N^ci V.l 410 [M+H]+ 1.93 (W) 5.30 .i/a *-ch3 V.l 443 [M+H]+ 1.73 (W) 5.31 *-ch3 xa, V.l 408 [M+H]+ 2.07 (W) 5.32 όα. *-ch3 άχ V.l 408 [M+H]+ 2.12 (W) 5.33 * *-ch3 Cl V.l 407 [M+H]+ 1.8 4(W) 5.34 H,C c * 一 ch3 HV V.l 388 [M+H]+ 1.91 (W) 5.35 *’、N’ * 一 ch3 c,J〇^ V.l 389 [M+H]+ 0.33 (V) 156911.doc -207- 201215390 5.36 V F c 丨丫 NYCI n'^Af V.4 403 [M+H]+ 2.42 (S) 5.37 ^<] Cl iYci Nv^N V.4 403 [M+H]+ 2.65 (S) 5.38 、F *-CH3 Br-C^F F V.l 420 [M+H]+ 2.20 (B) 5.39 1 ch3 *—ch3 1 ch3 V.l 464 [M+H]+ 2.28 (R) 5.40 * ch3 *-ch3 π 1 ch3 V.l 372 [M+H]+ 2.61 (R) 5.41 p-* h3c *-ch3 h3c V.l 338 [M+H]+ 1.40 (P) 5.42 H,C *-ch3 H.C V.l 338 [M+H]+ 1.35 (P) 5.43 h3c-〇v * 一 ch3 h3c-o d- V.l 354 [M+H]+ 2.10 (P) 5.44 *-ch3 C'-O^C· V.l 434 [M+H]+ 1.79 (P) 5.45 HX〇X *-ch3 HiCXX〇rc， V.l 435 [M+H]+ 1.26 (P) 156911.doc -208- 201215390
5.46 *一ch3 h3c— V.l 338 [M+H]+ 1.39 (P) 5.47 ^-0 *-ch3 o V.l 368 [M+H]+ 1.50 (P) 5.48 _ch3 V.l 382 [M+H]+ 1.60 (P) 5.49 q- CH3 *—ch3 q- ch3 V.l 338 [M+H]+ 1.42 (P) 5.50 *-ch3 V.l 435 [M+H]+ 2.49 (P) 5.51 *-ch3 cC \T 1 356 2.53 F’ / V.l [M+H]+ (R) 5.52 ci· *-CH3 cA V.l 325 [M+H]+ 1.86 (U) 5.53 H,Kh * 一 ch3 JO V.l 383 [M+H]+ 1.84 (U) 5.54 *—ch3 V.l 383 [M+H]+ 1.83 (U) 5.55 * 一 ch3 V.l 397 [M+H]+ 1.51 (U) 5.56 H3XK卜 *—ch3 H3O> V.l 394 [M+H]+ 1.76 (U) 156911.doc -209- 201215390 5.57 厂CH, (办 <] 厂CH, °-〇~Br V.4 408 [Μ+Η]+ 1.21 (G) 5.58 /Η, 〈。公 V.4 394 [Μ+Η]+ 1.14 (〇) 實例5.200 (•S)-iV-(l-{4-[l-(6-氯-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基）-哌啶-4· 基]-苯基}-乙基）-乙醯胺
向含22 mg(〇.l mmol)4,6-二氯-2-°比口各咬-1-基-喊咬之1 mL THF 中添加 17 pL(0.1 mol)DIPEA及25 mg(0.1 mmol)(<S)- #-[l-(4-哌啶-4-基·苯基）-乙基]-乙醯胺（V.1)。混合物在室 溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且使用逆相HPLC(溶離 劑A :水+0.1% TFA，溶離劑B : MeOH)純化殘餘物以產生 所要產物。 C23H30ClN5O(M=427.97 g/mol)，ESI-MS: 428 [M+H] + Rt(HPLC): 1.91 分鐘（方法 T) 以下通式（5-2)之化合物類似於實例5.200製備，使用之 離析物展示於標題為「Ε1」及「Ε2」之欄中： 156911.doc -210. 201215390
(5-2) 實例 Ar1 τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 5.200 Ογγ* Cl *-CH3 Cl V.l 428 [M+H]+ 1.91 (Τ) 5.201 一 ch3 N V.l 476 [M+H]+ 1.91 (Τ) 實例6 實例6.1 (^-2-氰基-#-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基）_哌啶_4-基]-苯基}_ 乙基）-乙醯胺
向含7.0 mg(0.08 mmol)氰基乙酸之1 mL DMF中添加35 μΜ〇·20 mmol)DIPEA及 29 mg(0.08 mmol)TBTU且在室溫下 攪拌混合物10分鐘。隨後，添加含29 mg(0.09 ιηιηοίχ^Ι-{4-[1-(4-乙氧基-苯基）_派咬_4·基]-苯基卜乙胺（χιΙΙ」）之} mL DMF且持續攪拌隔夜❶混合物經由驗性氧化鋁過濾， 隨後用DMF/MeOH(9:l)洗滌且在真空中濃縮。使用逆相管 柱層析（水/Me0H，〇.1% TFA)純化殘餘物且濃縮相應溶離 156911.doc • 211 - 201215390 份以產生所要產物。
Ci〇HnNO(M=391.5 g/mol), ESI-MS: 392 [M+H] +
Rt(HPLC): 1.18 分鐘（方法 B) 以下通式（6-1)之化合物類似於實例6.丨製備，使用之離 析物展示於標題為「E1」及「E2」之櫚中：
實例 Ar1 T El XIII. 1 XIII. 1 ----^ E2 —~^^ ^7— ESI-MS [m/z] 392 [M+H]+ 354 [M+H]+ Rt (HPLC) [分鐘] 方法 1.18 (B) 2.10 (B) 6.1 6.2 6.3 -飞普. b XIII. 1 彳、 423 [M+H]+ 1.23 (B) 6.4 HlC 飞·Ο- b XIII. 1 HO-/ b 419 [M+H]+ 1.28 (B) 6.5 -飞分 * 丫 ch3 CH, XIII. 1 HO<^sv^CHj 495 [M+H]+ 1.30 (B) 6.6 HsC飞分 *^^CHS XIII. 1 "TT^ hcA^CHj 495 [M+H]+ 1.30 (B) 6.7 ，普. XIII. 1 H0\y 407 [M+H]+ 1.33 (B) 156911.doc -212- 201215390 6.8 〜CH, XIII. 1 ho^ch> 381 [M+H]+ 1.25 (B) 6.9 */h3 XIII. 1 -V 407 [M+H]+ 1.33 (B) 6.10 ^ΝΗ XIII. 1 HO-/ vh 419 [M+H]+ 1.20 (B) 6.11 XIII. 1 H。參 SN^N 436 [M+H]+ 1.27 (B) 6.12 XIII. 1 U*Y〇H 420 [M+H]+ 0.39 (v) 6.13 XIII. 1 407 [M+H]+ 0.58 ⑺ 6.14 -飞普· FV* XIII. 1 385 [M+H]+ 0.55 ⑺ 6.15 ch3 〇^* XIII. 1 h〇^°-ch3 397 [M+H]+ 0.55 ⑺ 6.16 -飞普· h2c^* XIII. 1 h〇X^CH2 393 [M+H]+ 0.57 ⑺ 6.17 h3c^〇^/* XIII. 1 h〇I^ch, 411 [M+H]+ 0.58 ⑺ 6.18 -飞合 HaCV* XIII. 1 〇^X〇H ^CH3 407 [M+H]+ 0.59 ⑺ 6.19 a XIII. 1 0 431 [M+H]+ 0.52 ⑺ 156911.doc -213- 201215390 6.20 V XIII. 1 OH 418 [M+H]+ 0.59 ⑺ 6.21 Ί XIII. 1 or 443 [M+H]+ 0.6 ⑺ 6.22 Ί XIII. 1 418 [M+H]+ 0.57 ⑺ 6.23 Ί XIII. 1 /0H 429 [M+H]+ 0.58 ⑺ 6.24 Ί iV* XIII. 1 Hi 419 [M+H]+ 0.5 (Y) 6.25 <r XIII. 1 0 420 [M+H]+ 0.53 (Υ) 6.26 <r XIII. 1 436 [M+H]+ 0.58 ⑺ 6.27 h3c XIII. 1 欠。H 0 423 [M+H]+ 0.54 ⑺ 6.28 -Ά. XIII. 1 CnJ-oh 433 [M+H]+ 0.5 6.29 ΗιΊ XIII. 1 HO e 0 K 419 [M+H]+ 0.52 ⑺ 156911.doc -214- 201215390 6.30 XIII. 1 ΗΟγ^0、 411 [Μ+Η]+ 0.54 ⑺ 6.31 Η5Ί ο- XIII. 1 (Κη 430 [Μ+Η]+ 0.54 (Υ) 6.32 Ί XIII. 1 ΟγΟΗ σ 444 [Μ+Η]+ 0.53 ⑺ 6.33 cr XIII. 1 ςν ΟΗ 436 [Μ+Η]+ 0.61 ⑺ 6.34 t XIII. 1 461 [Μ+Η]+ 0.63 (Υ) 6.35 π XIII. 1 cv Η ΟΗ 419 [Μ+Η]+ 0.54 ⑺ 6.36 Ο-Ν XIII. 1 Ο-Ν 0 421 [Μ+Η]+ 0.33 ⑺ 6.37 Ά XIII. 1 437 [Μ+Η]+ 0.56 ⑺ 6.38 F-0~* XIII. 1 W ΟΗ 425 [Μ+Η]+ 0.58 ⑺ 6.39 XIII. 1 ΟΗ \ 406 [Μ+Η]+ 0.53 (Υ) 6.40 XIII. 1 Οκ° Λf ΟΗ 430 [Μ+Η]+ 0.54 ⑺ 156911.doc -215- 201215390 6.41 Λ 十* XIII. 1 d0H 0 420 [M+H]+ 0.33 ⑺ 6.42 〇 XIII. 1 HO 431 [M+H]+ 0.53 ⑺ 6.43 XIII. 1 i、 V 0 410 [M+H]+ 0.58 ⑺ 6.44 CH. n3cy_* H,C-0 XIII. 1 425 [M+H]+ 0.61 ⑺ 6.45 XIII. 1 HO 421 [M+H]+ 0.61 ⑺ 6.46 -飞分 XIII. 1 436 [M+H]+ 1.30 (B) 6.47 XIII. 1 o^t〇 ^ OH 420 [M+H]+ 1.57 (P) 6.48 Η、 XIII. 1 HO-{ OH 383 [M+H]+ 1.15 (G) 6.49 -v- H3C CH3 XIII. 1 H0V 482 [M+H]+ 1.26 (G) 實例7 實例7.1 [1-(4-{1-[4-(四复-2H -旅喃-4 -基氧基）_苯基卜旅淀-4· 基}-苯基）_乙基]-乙醢胺 156911.doc -216· 201215390
在 〇°C 下將 34 mg(0.10 11111101)(3)-7^-(1-(4-1^1-(4-經基苯 基）-0底咬-4 -基]-苯基}-乙基）-乙酿胺（化合物1.48)、15 mg(0.15 mmol)四氫-4H-哌喃-4-醇及於固體支撐物上之39 mg(0.15 mmol)三苯膦懸浮於2 mL無水THF中。添加35 mg(0.15 mmol)偶氮二甲酸二-第三丁酯且使混合物升溫至 室溫。持續攪拌隔夜，隨後添加於固體支撐物上之0.5當 量三苯膦以及0.5當量偶氮二曱酸二-第三丁酯。在室溫下 攪拌2小時之後，混合物經鹼性氧化鋁過濾且用DMF/ MeOH(9:l)洗滌。在蒸發之後，使用逆相HPLC(水/ MeOH，0.1% TFA)純化殘餘物以產生所要產物。 C26H34N203(M=422.5 g/mol)，ESI-MS: 423 [M+H] + Rt(HPLC): 1.26 分鐘（方法 B) 以下通式（7-1)之化合物類似於實例7.1製備，使用之離 析物展示於標題為「E1」及「E2」之欄中··
實例 Ar1 τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt(HPLC) [分鐘] (方法） 7.1 Q * 一 ch3 Q OH 1.48 423 [M+H]+ 1.26 (B) 156911.doc •217- 201215390 7.2 一 ch3 Q OH 1.27 423 [M+H]+ 1.56 (B) 實例8 實例8.1 (•S)-；V-[l-(4-{i-[4_(四氫 _2H-哌喃 _4_基氧基）-苯基]-哌啶-4-基}-苯基）-乙基]-乙醯胺
添加 17 μ[(0.15 mmol)l-溴-2-乙氧基-乙烷及 35 mg(0.25 mmol)K2C03 至含 34 mg(0.10 11111101)(5)^-(1-(4-11-(4-羥基 苯基）-哌啶-4-基]苯基}-乙基）-乙醯胺（化合物1.48)之2 mL ACN中。在90°C下攪拌混合物4小時，隨後添加11 pL(0.10 mmol)l-溴-2-乙氧基-乙烷。在90°〇下持續攪拌隔夜。在真 空中移除溶劑且使用逆相HPLC(水/MeOH，0.1% TFA)純化 殘餘物以產生所要產物。 C10HnNO(M=410.5 g/mol), ESI-MS: 411 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1.40分鐘（方法 B) 以下通式（8-1)之化合物類似於實例8.1製備。對於實例 8.63-8.67 ’ DMF用作溶劑且反應混合物在6〇°c下攪拌隔 夜。對於實例8.67 ’此後藉由與HC1(1.25 mol/L MeOH溶 液）反應移除Boc保護基。對於實例8.68，DMSO用作溶劑 且在10 0 C下授拌反應混合物5小時。使用之離析物展示於 156911.doc -218- 201215390 標題為「El」及「E2」之欄中：
(8-1) 實例 Ar1 T El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 8.1 h,c °\ *-CH3 1.48 411 [M+H]+ 1.40 (B) 8.2 h5c-^ 'b- *-CH3 1.27 411 [M+H]+ 1.51 (B) 8.3 V *~ch3 1.27 393 [M+H]+ 1.74 (B) 8.4 *-ch3 H,C H5h 1.27 395 [M+H]+ 1.81 (B) 8.5 * 一 ch3 〇· 1.27 407 [M+H]+ 1.79 (B) 8.6 *-ch3 1.27 395 [M+H]+ 1.68 (B) 8.7 h3c *-ch3 H3Vci h3c 1.27 381 [M+H]+ 2.30 (B) 8.8 *-ch3 H3C^x^Br 1.49 383 [M+H]+ 2.18 (A) 156911.doc •219- 201215390 8.9 * 一 ch3 tX〇Ts 1.49 395 [M+H]+ 1.94 (A) 8.10 H3C-vp ° °-〇-* 一 ch3 1.49 465 [M+H]+ 2.20 (A) 8.11 h3c *-ch3 B|-<C> XX. 1 407 [M+H]+ 1.31 (B) 8.12 N， *-ch3 b-^C> XX.2 418 [M+H]+ 1.54 (B) 8.13 q令* F’ *-ch3 Br-<C> XX.3 411 [M+H]+ 1.37 (B) 8.14 * 一 ch3 XX.4 427 [M+H]+ 1.46 (B) 8.15 H3C * 一 ch3 H3Cv^Br XX. 1 381 [M+H]+ 1.2 (B) 8.16 w * 一 ch3 H3Cv^Br XX.2 392 [M+H]+ 1.35 (B) 8.17 * 一 ch3 HaC^Br XX.3 385 [M+H]+ 1.21 (B) 156911.doc -220- 201215390
8.18 Ά h3c-o’ *-ch3 H3Cv^Br XX.5 397 [M+H]+ 1.06 (B) 8.19 h3c *-ch3 ci\x^〇^CH3 XX. 1 411 [M+H]+ 1.1 (B) 8.20 hr *-ch3 CI^^〇xCH3 XX.2 422 [M+H]+ 1.26 (B) 8.21 *-ch3 ci、^0/CH3 XX.3 415 [M+H]+ 1.11 (B) 8.22 H,C-〇/^\)— Hfi-O *-ch3 CIv^^〇^CH3 XX.5 427 [M+H]+ 1.01 (B) 8.23 /CH> Ή令 h3c *-ch3 又 h3c^ch3 XX. 1 395 [M+H]+ 1.26 (B) 8.24 /CH3 tv *-CH3 X h3c’、ch3 XX.2 406 [M+H]+ 1.44 (B) 8.25 /CH3 * 一 ch3 又 h3c^ch3 XX.4 415 [M+H]+ 2.07 (W) 8.26 HaCv h3c *-CH3 CH, H3dr XX. 1 409 [M+H]+ 1.37 (B) 8.27 HsCv w *-ch3 CH, H3dr XX.2 420 [M+H]+ 1.61 (B) 8.28 *-ch3 CH. H3dr XX.3 413 [M+H]+ 1.46 (B) 156911.doc 221 - 201215390 8.29 H»cv H3c\— h3c-c/~ *-ch3 9H3 h3c人户 XX.5 425 [M+H]+ 1.27 (B) 8.30 HjCv *-ch3 CH, h3c^^ XX.4 429 [M+H]+ 1.55 (B) 8.31 h3c * 一 ch3 ^*ch3 XX. 1 395 [M+H]+ 1.29 (B) 8.32 hsc/~ tv *-ch3 ^*ch3 XX.2 406 [M+H]+ 1.48 (B) 8.33 »/~. h3c-c/ *-ch3 c|^^^ch3 XX.5 411 [M+H]+ 1.17 (B) 8.34 η3/~Λ)— *-ch3 ci^X^ch3 XX.4 415 [M+H]+ 1.44 (B) 8.35 Q h3c *-ch3 9 Cl XX. 1 421 [M+H]+ 1.38 (B) 8.36 Q W *-ch3 9 Cl XX.2 432 [M+H]+ 1.6 (B) 8.37 Q F *-ch3 9 Cl XX.3 425 [M+H]+ 1.46 (B) 8.38 Q H,C-〇X *-CH3 9 Cl XX.5 437 [M+H]+ 1.26 (B) 156911.doc -222- 201215390
156911.doc -223- 201215390 8.51 *-CH3 ΒΓ\. Y^ch3 ch3 XX. 1 409 [M+H]+ 1.34 (B) 8.52 /CH> h3cM)^0_ tr *-ch3 Br>. ^s. Y^ch3 ch3 XX.2 420 [M+H]+ 1.55 (B) 8.53 *-CH3 Br>. y^cH3 ch3 XX.3 413 [M+H]+ 1.44 (B) 8.54 /CH> HaC-0 *-ch3 y^cH3 ch3 XX.5 425 [M+H]+ 1.23 (B) 8.55 /CH» * 一 ch3 Y^ch3 ch3 XX.4 429 [M+H]+ 1.51 (B) 8.56 Hsc-^ *-ch3 n)^\^ch3 h3c XX. 1 423 [M+H]+ 1.42 (B) 8.57 /CHa η30^Λ-〇_ N多 *-ch3 Brv ^ NJ^s^CH3 h3c XX.2 434 [M+H]+ 1.67 (B) 8.58 /CHj *—ch3 Br、a NJ^S^CH3 h3c XX.3 427 [M+H]+ 1.55 (B) 8.59 /CH> HaC-^b—_« HjC-O^ *-ch3 Brv ^ N|^^CH3 h3c XX.5 439 [M+H]+ 1.32 (B) 8.60 /CH> H,C-^'〇—_* *-CH3 Brv ^ Y^\^ch3 h3c XX.4 443 [M+H]+ 1.61 (B) 8.61 A介 *—ch3 H3C、^Br XX.4 401 [M+H]+ 1.31 (B) I56911.doc 224- 201215390 8.62 —ch3 H3CV^c, XX.3 399 [M+H]+ 1.59 (B) 8.63 厂。分 *-ch3 1.48 407 [M+H]+ 1.62 (A) 8.64 H，。分 一 ch3 〜Br 1.48 407 [M+H]+ 2.23 (A) 8.65 * 一 ch3 A 1.48 433 [M+H]+ 1.58 (A) 8.66 η 一 ch3 1.48 429 [M+H]+ 2.02 (A) 8.67 —ch3 Ά，8 1.48 445 [M+H]+ 1.79 (A) 實例9 實例9.1 (幻-尽[1-(4-{1-[3-(異戊氧基）-苯基]-哌啶-4-基}-苯基）_乙 基]-乙醯胺
在0°C下添加8 mg(0.2 mmol)NaH(60%於礦物油中）至34 mg(0.10 mmol)(*S)-AT-{l-(4-[l-(3-羥基苯基）-哌啶-4-基]-笨 基}-乙基）-乙醯胺（化合物1.27)及23 mg(0.15 mmol)l-漠-3-甲基丁烷於2 mL DMF中之混合物中。在70°C下攪拌混合 物3天。反應混合物用水淬滅，過濾且蒸發溶劑。使用逆 相HPLC(水/MeOH ’ 0.1。/。TFA)純化殘餘物以產生所要產 物。 156911.doc -225 - 201215390
Ci〇HnNO(M=408.6 g/mol), ESI-MS: 409 [M+H] +
Rt(HPLC): 1.60 分鐘（方法 b) 以下通式（9-1)之化合物類似於實例9.1製備，使用之離 析物展示於標題為「E1」及「E2」之欄中：
(9-D 實例 At1 T El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 9.1 H3V_ h3c\_.0 b- 一 ch3 HjCV H3C Br 1.27 409 [M+H]+ 1.60 (B) 9.2 *-ch3 H,C 1.27 409 [M+H]+ 1.55(B) 9.3 *-ch3 o 1.27 423 [M+H]+ 1.37 (E) 9.4 *-ch3 :>Q 1.27 409 [M+H]+ 1.60 (B) 9.5 H2C=v *-ch3 1.27 379 [M+H]+ 1.32 (B) 9.6 0~°v a-* *-ch3 <Osr 1.27 421 [M+H]+ 1.57 (B) 156911.doc -226· 201215390
9.7 H〆 ~V〇 ο^* * 一 ch3 w 1.27 397 [M+H]+ 1.13 (B) 9.8 *-ch3 H,C--S= \ Br 1.27 391 [M+H]+ 1.33 (B) 9.9 H.C-O^""\—〇 *-ch3 1.27 411 [M+H]+ 1.26 (B) 9.10 Η2/~λ-〇 *-ch3 1.27 393 [M+H]+ 1.51 (E) 9.11 —ch3 H3C^Br 1.27 434 [M+H]+ 1.29 (B) 9.12 *-ch3 1.27 407 [M+H]+ 1.54 (B) 9.13 cTb-* * 一 ch3 仏 1.27 437 [M+H]+ 1.32 (B) 9.14 * 一 ch3 v"\ 1.27 423 [M+H]+ 1.30 (B) 9.15 *-CH3 Q^Sr 1.27 437 [M+H]+ 1.35 (B) 9.16 h3c飞 HjC>b-* *-ch3 H3C^^CH3 Br 1.27 409 [M+H]+ 1.54 (B) 9.17 d"b- * 一 ch3 o^Br 1.27 429 [M+H]+ 1.49 (B) 156911.doc 227- 201215390
9.18 * 一 ch3 1.27 443 [M+H]+ 1.89 (B) 9.19 H3C—V^CH, M。合 *-ch3 H,C 1.48 409 [M+H]+ 1.40 (B) 9.20 °H〇-. *-ch3 H3C >—Br 1.48 409 [M+H]+ 1.43 (B) 9.21 H3C 0—. *-ch3 H,C NCHj 1.48 409 [M+H]+ 1.44 (B) 9.22 *—ch3 1.48 379 [M+H]+ 1.19 (B) 9.23 Q *-ch3 〇-Br 1.48 421 [M+H]+ 1.54 (E) 9.24 h,c-〇n *-ch3 H/'Br 1.48 397 [M+H]+ 1.05 (B) 9.25 、。Η〇_· * 一 ch3 H,C—=—^ Br 1.48 391 [M+H]+ 1.18 (B) 9.26 H，c '。分 *-ch3 H3C-°^^Br 1.48 411 [M+H]+ 1.16 ⑼ 9.27 H2C=y 、合* *-ch3 1.48 393 [M+H]+ 1.28 (B) 9.28 *-ch3 H3〇jXBr 1.48 434 [M+H]+ 1.15 (B) 9.29 *-ch3 <^Br 1.48 407 [M+H]+ 1.38 (B) 156911.doc •228-
201215390 9.30 *-CH3 仏 1.48 437 [M+H]+ 1.19 (B) 9.31 P>—^3—« _ch3 1.48 423 [M+H]+ 1.18 (B) 9.32 *-CH3 Ο^ΒΓ 1.48 437 [M+H]+ 1.23 (B) 9.33 *-ch3 h3c^^ch3 Br 1.48 409 [M+H]+ 1.39 (B) 9.34 *-ch3 Q~\ 1.48 429 [M+H]+ 1.34 (B) 9.35 *-CH3 1.48 443 [M+H]+ 1.38 (B) 9.36 _ch3 XX.2 432 [M+H]+ 1.43 (AB) 9.37 *-ch3 <C^v Br XX. 1 421 [M+H]+ 1.63 (P) 9.38 *-CH3 Cl XX. 1 407 [M+H]+ 1.52 (P) 9.40 *-ch3 Cl XX.2 418 [M+H]+ 1.74 (P) 9.41 *-ch3 Cl XX.3 411 [M+H]+ 1.58 (P) 9.42 〇-。谷* *-ch3 0~λ Br XX.3 425 [M+H]+ 1.78 (P) 156911.doc -229- 201215390 9.43 一 ch3 Br XX.5 437 [M+H]+ 1.52 (P) 9.44 *-ch3 Cl XX.5 423 [M+H]+ 1.38 (P) 9.45 〇λ¥· * 一 ch3 0~λβ Br XX.4 441 [M+H]+ 1.87 (P) 9.46 *-ch3 Cl XX.4 427 [M+H]+ 1.69 (P) 實例ίο 實例10.1 1 -(4-{l-[5-(4-氰基-3 -敦苯基）-嘴 α定-2-基]-娘 β定 _4_ 基}-苯基）·乙基]-乙醯胺
在氬氣氛圍下，添加0.1 mL飽和Na2C03溶液及3 mg(0.004 mmol)氣化雙（三苯膦）-鈀（II)至 16 mg(〇.i〇 mmol)4-氰基-3-氟苯基自朋酸及 45 mg(0.10 mmol)(/S)-_iV~(l-{4-[1·(5-碘嘧啶-2-基）-哌啶-4-基]-苯基卜乙基）-乙醯胺（化 合物4.43)於2 11^二噁烷/11111^]^011中之混合物中。在 70°C下攪拌混合物6小時《此後，混合物用DMF稀釋且過 濾。使用逆相HPLC(水/MeOH，0.1% TFA)純化濾液以產生 所要產物。 C,〇HnNO(M=443.5 g/mol), ESI-MS: 444 [M+H] + 156911.doc -230· 201215390
Rt(HPLC) : 2.28分鐘（方法8) 以下通式（10_〇之化合物類似於實例10.1製備，使用之 離析物展^7於標題為「E 1」及「E 2」之欄中。倘若使用 經Boc保護之胺基麵酸，則最終使用TFA/CH2C12=1:i(5% H2O)移除B〇c基團：
do-1) 實例 Ra T El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 10.1 F *-CH3 卞<: 4.43 432 [M+H]+ 2.28 (B) 10.2 η/Ό^* *—ch3 h^°-0-bC 4.43 432 [M+H]+ 2.28 (B) 10.3 h3c-〇、 *—ch3 H,C-0 ^<1 4.43 431 [M+H]+ 2.35 (B) 10.4 H3C ό- *—ch3 d-c 4.43 431 [M+H]+ 2.29 (B) 10.5 Η〆仆 *-ch3 H,C-/ \=/ 'oh 4.43 445 [M+H]+ 2.28 (B) 10.6 、r〇r *—ch3 H,C \=/ '〇H 4.43 429 [M+H]+ 2.17 (B) 10.7 h3c *-ch3 v<： 4.43 415 [M+H]+ 2.12 (B) 15691l.doc •231· 201215390 10.8 *-ch3 4.43 415 [M+H]+ 2.09 (B) 10.9 * 一 ch3 4.43 419 [M+H]+ 2.05 (B) 10.10 *-ch3 ^<1 4.43 426 [M+H]+ 1.92 (B) 10.11 :价 * 一 ch3 H3CvV=\ ,〇H H3CK>bx〇h 4.43 443 [M+H]+ 2.21 (B) 10.12 Or *-ch3 〇<: 4.43 402 [M+H]+ 1.34 (B) 10.13 ότ *-CH3 d<: 4.43 419 [M+H]+ 2.07 (B) 10.14 〇cv * 一 ch3 0CV<： 4.43 441 [M+H]+ 2.20 (B) 10.15 * 一 ch3 y OH 4.43 485 [M+H]+ 2.13 (B) 10.16 一 ch3 /=\_ /0H V>\H 4.43 402 [M+H]+ 1.24 (B) 10.17 *-ch3 OH 4.43 390 [M+H]+ 1.90 (B) 10.18 *-ch3 4.43 440 [M+H]+ 1.84 (B) 10.19 n H,C *-CH3 f〇< 4.43 479 [M+H]+ 1.74 (B) 10.20 CH, ch3 * 一 ch3 N^( 'oh ch3 4.43 420 [M+H]+ 1.84 (B) • 232· 156911.doc 201215390 10.21 αχ *-CH3 4.43 452 [M+H]+ 1.77 (B) 10.22 ΗΜ> *-ch3 N=/ OH 4.43 433 [M+H]+ 1.81 (B) 10.23 οσ * 一 ch3 CO1': 4.43 459 [M+H]+ 2.01 (B) 10.24 *-CH, ?h gO^"OH 4.43 443 [M+H]+ 2.01 (B) 10.25 οα *-ch3 HJbar OH 4.43 454 [M+H]+ 2.01 (B) 10.26 〇α· *—ch3 Car OH 4.43 473 [M+H]+ 2.03 (B) 10.27 ch3 *-ch3 H3C—^ \=/ X〇H CHS 4.43 459 [M+H]+ 2.10 (B) 10.28 *-ch3 〇分C 4.43 486 [M+H]+ 1.92 (B) 10.29 h3c-〇 *-ch3 H,C-〇 4.43 432 [M+H]+ 1.91 (B) 10.30 *-ch3 HjC ^=/ 〇H 4.43 445 [M+H]+ 2.10 (B) 10.31 η/合 *-ch3 /S^y/H H3C \=/ K〇H 4.43 447 [M+H]+ 2.12 (B) 10.32 h3c-o \=/ *-ch3 H,C-0 ^=/ 〇H 4.43 445 [M+H]+ 1.99 (B) 156911.doc -233 - 201215390 10.33 h3c-^^—* *-ch3 Ί<: 4.43 416 [M+H]+ 1.28 (B) 10.34 HsC_〇 HsC-〇’ * 一 ch3 HsC-0 >=\ ,0H HjC-0 4.43 461 [M+H]+ 2.06 (B) 10.35 H3C-0 Μ。谷 *—ch3 h3c-o '谷f OH 4.43 461 [M+H]+ 1.90 (B) 10.36 '各 *-ch3 Άη OH 4.43 499 [M+H]+ 2.08 (B) 10.37 A各 *-ch3 4.43 449 [M+H]+ 2.07 (B) 10.38 /=\ * 一 ch3 Ά<: 4.43 446 [M+H]+ 2.02 (B) 10.39 0 *-ch3 H>CN /〇H 4.43 494 [M+H]+ 1.75 (B) 10.40 * 一 ch3 4.43 481 [M+H]+ 2.16 (B) 10.41 *-ch3 ^〇-<I 4.43 441 [M+H]+ 2.17 (B) 10.42 *-ch3 '。识: 4.43 459 [M+H]+ 2.14 (B) 10.43 Or *-ch3 4.43 401 [M+H]+ 2.05 (B) 10.44 *-ch3 /^=v OH H3C-V>\h 4.43 415 [M+H]+ 2.12 (B) 10.45 F3C—— *-ch3 y~f OH 4.43 469 [M+H]+ 2.13 (B) 156911.doc •234- s 201215390 10.46 X9 *-ch3 H°JXXp 4.43 440 [M+H]+ 1.96(W) 10.47 *-ch3 ?H 4.43 429 [M+H]+ 2.28(W) 10.48 j0r *-CH3 丄？H A、 4.43 429 [M+H]+ 2.25(W) 10.49 V* * 一 ch3 ΐΗ 4.43 433 [M+H]+ 2.21(W) 10.50 Frr* 11 *-ch3 ?H i 4.43 444 [M+H]+ 1.97(W) 10.51 Ur *-ch3 Ur* 4.43 472 [M+H]+ 2.16(W) 10.52 *-ch3 4.43 437 [M+H]+ 2.12(W) 10.53 XX *-ch3 OH 4.43 437 [M+H]+ 2.13(W) 156911.doc -235 · 201215390 10.54 OC *-ch3 ?H OCoh 4.43 429 [M+H]+ 2.25(W) 10.55 *—ch3 OH 〇c： 4.43 426 [M+H]+ 1.92(W) 10.56 ¥ *-ch3 HO \ /B^〇H Q 4.43 421 [M+H]+ 2.13(W) 10.57 or *-ch3 ；XrL 4.43 465 [M+H]+ 2.15(W) 10.58 〇c? *-ch3 ?H a；'〇H 4.43 432 [M+H]+ 2.01(W) 10.59 a; 1 * 一 ch3 OH a卜 1 4.43 432 [M+H]+ 2.01(W) 10.60 * 一 ch3 OH FJ〇C、 4.43 433 [M+H]+ 2.16(W) 156911.doc 236- 201215390 10.61 y *—ch3 H£V0H u 4.43 440 [M+H]+ 2.01 (W) 10.62 * *-ch3 Von 0 4.43 407 [M+H]+ 2.07(W) 10.63 *-ch3 OH 4.43 432 [M+H]+ 2.01(W) 10.64 J *-ch3 ?H ?xr°H J 4.43 461 [M+H]+ 2.25(W) 10.65 *-CH3 ΐΗ Or、 4.43 445 [M+H]+ 2.22(W) 10.66 xxcl *-ch3 OH OC：；oh 4.43 449 [M+H]+ 2.26(W) 10.67 c,xr^ 一 ch3 ?H c,xr〇H 4.43 449 [M+H]+ 2.35(W) 10.68 *-ch3 ?h 4.43 432 [M+H]+ 1.88(W) 156911.doc 237- 201215390 10.69 XT *—ch3 XT、 4.43 420 [M+H]+ 1.9(W) 10.70 •ΌΟ *-ch3 H〇Jbo 4.43 452 [M+H]+ 1.99(W) 10.71 9 * 一 ch3 9 HO’ 、〇H 4.43 405 [M+H]+ 2.26(W) 10.72 *-ch3 4.43 404 [M+H]+ 1.99(W) 10.73 〇α *-ch3 〇aL 4.43 453 [M+H]+ 1.95(W) 10.74 *-αΒΓ *-ch3 ^>xxBr 4.43 483 [M+H]+ 1.82(W) 10.75 4r *-ch3 HO% /OH 4.43 457 [M+H]+ 2.22(W) 10.76 *-ch3 cxv OH 4.43 449 [M+H]+ 2.31(W) 10.77 ^^ir\ * 一 ch3 HOx /=\ H/F^pS\ 4.43 515 [M+H]+ 2.21(W) 156911.doc -238 - 201215390 10.78 Cl * 一 ch3 Cl 4.43 451 [M+H]+ 1.5(W) 10.79 * 一 ch3 V；h 4.43 427 [M+H]+ 1.8(W) 10.80 7. N * 一 ch3 ?H ^TOH N 4.43 426 [M+H]+ 1.94(W) 10.81 W 一 ch3 ?H 4.43 445 [M+H]+ 2(W) 10.82 *-ch3 -^><t 4.43 427 [M+H]+ 1.79(W) 10.83 *-ch3 φΚΗ 4.43 428 [M+H]+ 0.51(V) 10.84 *-ch3 4.43 407 [M+H]+ 1.88(W) 10.85 *-€Hf 一 ch3 :KHf 4.43 470 [M+H]+ 1.98(W) 10.86 *-CH, 4.43 441 [M+H]+ 1.88(W) 10.87 <:xr *-CH3 (Xf：0H 4.43 445 [M+H]+ 2.09(W) 156911.doc -239 - 201215390 10.88 ca* *-ch3 CCrB^ 4.43 441 [M+H]+ 2.14(W) 10.89 * 一 ch3 4.43 405 [M+H]+ 2.08(W) 10.90 *-ch3 4.43 457 [M+H]+ 2.14(B) 10.91 *-ch3 4.43 441 [M+H]+ 2.21(W) 10.92 ςο * *-CH, ςο ho’b、oh 4.43 443 [M+H]+ 2.15(W) 10.93 * *-ch3 4.43 463 [M+H]+ 1.96(W) 10.94 oc *-ch3 ?H 〇CH 4.43 416 [M+H]+ 1.87(W) 10.95 *-CH3 1 ?H 4.43 416 [M+H]+ 1.87(W) 156911.doc -240- 201215390 10.96 (y. *-ch3 ζκ:0Η OH 4.43 391 [M+H]+ 0.54(V) 10.97 .ιΊ σ *-ch3 4.43 440 [M+H]+ 1.9(W) 10.98 w * OH ga、°H XVIII. 1 469 [M+H]+ 2.13 (Z) 10.99 gu 、N〆 1 OH ga、 XVIII. 2 472 [M+H]+ 2.08 (Z) 10.100 * HO N~f XVIII. 1 441 [M+H]+ 2.20 (Z) 10.101 * H0K> HO N~~f XVIII. 1 445 [M+H]+ 2.14 (Z) 10.102 * V0H XVIII. 1 452 [M+H]+ 2.05 (Z) 10.103 * x=/ OH XVIII. 1 445 [M+H]+ 2.19 (Z) 10.104 * OH H0，bXj XVIII. 1 417 [M+H]+ 2.02 (Z) 10.105 ft )> H(H3 HO N~f XVIII. 1 427 [M+H]+ 2.17 (Z) 10.106 ~Qir * HH> HO N~f XVIII. 1 441 [M+H]+ 2.21 (Z) 156911.doc 241 - 201215390 10.107 Y HO Nf XVIII. 2 444 [M+H]+ 2.21 (Z) 10.108 Y HV〇 HO N~f XVIII. 丄 448 [M+H]+ 2.14 (Z) 10.109 *、〆 f N^r\BpH \=/ OH XYIII. 2 455 [M+H]+ 2.01 (Z) 10.110 6r *、〆 Ϊ <d^H X=/ OH XVIII. 2 448 [M+H]+ 2.14 (Z) 10.111 Qir* f H0>^ HO λ~f XVIII. 2 430 [M+H]+ 2.15 (Z) 10.112 Ϊ Ί HO N~f XVIII. 1 444 [M+H]+ 2.27 (Z) 10.113 f OH H0，\l XVIII. 2 420 [M+H]+ 1.98 (Z) 10.114 *-CH3 \=/ OH 4.43 440 [M+H]+ 2.69 (R) 10.115 H *—ch3 "tXH: 4.43 470 [M+H]+ 2.70 (R) 10.116 X〇~* H *-ch3 XXV<： >L〇^° 4.43 454 [M+H]+ 2.81 (R) 10.117 H *-ch3 N%Ocvr 4.43 465 [M+H]+ 2.66 (R) 156911.doc -242- s 201215390
10.118 VNH 一 ch3 ρ-<Φ VNH 4.43 440 [M+H]+ 2.74 (R) 10.119 Η 一 ch3 〇>r ho 0入 4.43 440 [M+H]+ 2.75 (R) 10.120 斤. ΗΝ^ * 一 ch3 HN^ 4.43 440 [M+H]+ 2.64 (R) 10.121 /5—Ν *-ch3 r0^ a-° 4.43 416 [M+H]+ 2.64 (R) 10.122 n-W p~* *-ch3 p-Oo 4.43 416 [M+H]+ 2.64 (R) 10.123 *-ch3 H3^〇N /=v 4.43 440 [M+H]+ 2.17 (P) 10.124 F * 一 CH3 OH 4.43 443 [M+H]+ 2.46 (P) 10.125 h3c ，谷 *-ch3 H,C—^ OH 4.43 459 [M+H]+ 2.47 (P) 10.126 ch3 *-ch3 H3C—^ OH ch5 4.43 473 [M+H]+ 2.49 (P) 156911.doc -243 - 201215390 *—CH, h,c 4.43 459 2.43 10.127 H3C， ^ (DH CH, [M+H]+ (P) *—CH, h3c-〇 y~\ ph 4.43 456 2.24 10.128 N&-〇-< 〇H [M+H]+ (P) 10.129 一 ch3 ^==/ OH 4.43 433 [M+H]+ 2.45 (P) or PH 10.130 一 ch3 CrB^ 4.43 407 [M+H]+ 2.39 (P) 以下通式（10-2)之化合物係使用含乙酸鈀（π)/三環己烷 基膦/磷酸三鉀水合物之曱苯/水替代氯化雙（三苯膦把 (II)/Na2C〇3，類似於實例丨0·1製備。使用之離析物展示於 標題為「E 1」及「E 2」之欄中.
實例 Ra * 10.201 7ch3 H吃 *一 c 10.202 〇-* *一 c 10.203 Or T •CH3 •CH， Rt El E2 ESI-MS [m/z] (HPLC) [分鐘] 方法 CH3 H5c-< oh 4.43 381 2.19 OH [M+H]+ (B) OH c^< 4.43 365 2.09 OH [M+H]+ . (A) CKH λ~f OH 4.43 402 [M+H]+ 2.56 (R) 156911.doc
S -244- 201215390 h3c、 >=\ 4.43 459 2.82 10.204 H,C *-CH, HjC [M+H]+ (R) 以下通式（10-3)之化合物類似於實例10」製備，使用之 離析物展示於標題為「E1」及「E2」之欄中：
實例 Ar1 T El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 10.301 *-CH, H〇j：：〇7 5.12 439 [M+H]+ 1.74(W) 10.302 *~CH3 Η’Όφ 5.38 457 [M+H]+ 1.84(W) 10.303 <1 ch3 =N *—ch3 OH Μ OH 5.39 378 [M+H]+ 1.87(W) 10.304 >^cy^ *-ch3 OH 卜B; OH 5.12 364 [M+H]+ 1.1(B) 10.305 *-ch3 OH OH 5.38 382 [M+H]+ 1.89(W) 156911.doc -245· 201215390 10.306 H»\ *~CH, 5.12 444 [M+H]+ 1.94(W) 10.307 «Λ * 一 ch3 h，、。v〇J、。h 5.38 462 [M+H]+ 2.04(W) 10.308 *-ch3 OH 5.12 431 [M+H]+ 1.78(W) 10.309 Nw *-ch3 N^v OH 5.38 449 [M+H]+ 1.88(W) 10.310 *-ch3 -o-r OH 5.12 418 [M+H]+ 1.89(W) 10.311 *-ch3 K>r \==/ OH 5.38 436 [M+H]+ 1.98(W) 10.312 *_ch3 <XrL 5.12 444 [M+H]+ 1.87(W) 10.313 *—ch3 OCT1: 5.38 462 [M+H]+ 1.97(W) 10.314 *-ch3 5.12 414 [M+H]+ 1.98(W) 10.315 *-ch3 5.38 432 [M+H]+ 2.08(W) 實例11 實例11.1 (幻-#-(1-{4-[1-(6-丙氧基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙 基）-乙醯胺 156911.doc -246- 201215390
添加1.33 mL(2.79 mmol)正丙醇納（20%正丙醇溶液）至含 200 mg(0.56 氯-嘧啶-4_基）-哌咬· 4-基]-苯基}-乙基）-乙酿胺（XIV.1)之〇_5 mL乙腈中。在 140°C下在微波照射下加熱混合物1分鐘。此後，添加水且 混合物用二氣甲烷萃取。蒸發溶劑且使用逆相HPLC(管 柱：Waters XBridge 5 μΜ ;溶離劑 A :水+0.3% ΝΗ4〇ϋ， 溶離劑Β : MeOH)純化殘餘物以產生所要產物β C22H3〇N4〇2(M=382.5 g/mol), ESI-MS: 383 [M+H] +
Rt(HPLC) ： 2.04^ A) 以下通式（11· 1)之化合物類似於實例U1製備。倘若使 用游離醇，則將相應醇（5.〇當量）溶解於NMp、幻¥1或 XIV.3中，且添加第三丁醇鉀（2·5當量）且混合物在13〇。〇下 攪拌隔夜。倘若胺用作親核試劑，則將相應胺（5 〇當量）溶 解於謝犯中。添加DIPEA(5.〇_1〇〇當量）及χιν^χιν3 且混合物在13Gt下攪拌隔冑。化合物u.116係作為第二產 物獲得。使用之離析物展示於標題為「E丨」及「e 2」之 攔中：
156911.doc -247- 201215390 實例 At1 T El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 11.1 hsc-^ *-CH3 正丙醇納 XIV. 1 383 [M+H]+ 2.04 ㈧ 11.2 H3C)-0 HjC * 一 ch3 第二丙醇鈉 XIV. 1 383 [M+H]+ 2.01 (A) 11.3 *-ch3 XIV. 1 409 [M+H]+ 2.01 (W) 11.4 °t>- * 一 ch3 XIV.3 409 [M+H]+ 1.98 (W) 11.5 *-ch3 h〇-^O^f XIV. 1 435 [M+H]+ 1.9 (W) 11.6 办V *-ch3 h〇-〇-f XIV.3 435 [M+H]+ 1.88 (W) 11.7 ^°tl· * 一 ch3 hcK3 XIV. 1 409 [M+H]+ 2.01 (W) 11.8 \Jr *-ch3 h〇-〇 XIV.3 409 [M+H]+ 1.99 (W) 156911.doc -248- 201215390 11.9 "V *—ch3 ho^O XIV.3 423 [M+H]+ 2.07 (W) 11.10 V *-ch3 H0^O XIV. 1 423 [M+H]+ 2.13 (W) 11.11 * 一 ch3 >^0H XIV.3 425 [M+H]+ 2.09 (W) 11.12 *-ch3 \^0H XIV. 1 425 [M+H]+ 2.16 (W) 11.13 O^0 t)-* *-ch3 cr"H XIV.3 445 [M+H]+ 2.01 (W) 11.14 *-CH3 〇^OH XIV. 1 445 [M+H]+ 2.06 (W) 11.15 ^-0 *-ch3 y^〇H XIV. 1 397 [M+H]+ 2.00 (W) 11.16 *-ch3 >Y^OH XIV.3 397 [M+H]+ 1.97 (W) 156911.doc -249- 201215390 11.17 * 一 ch3 Γ^'ΉΟΗ XIV. 1 411 [M+H]+ 1.76 (W) 11.18 *-ch3 Γ^^'ΉΟΗ XIV.3 411 [M+H]+ 1.7 (W) 11.19 v *~ch3 XIV. 1 393 [M+H]+ 1.86 (W) 11.20 v b- *-ch3 XIV.3 393 [M+H]+ 1.82 (W) 11.21 * 一 ch3 OH XIV.3 411 [M+H]+ 2.01 (W) 11.22 * 一 ch3 OH XIV. 1 411 [M+H]+ 0.43 (V) 11.23 *-ch3 H0-O XIV.3 431 [M+H]+ 1.95 (W) 11.24 a tv *-ch3 H0^0 XIV. 1 431 [M+H]+ 2.02 (W) 156911.doc -250- 201215390
11.25 A、 tv* *-CH3 :O XIV. 1 435 [M+H]+ 1.9 (W) 11.26 \jT' *-ch3 XIV.3 435 [M+H]+ 1.84 (W) 11.27 * 一 ch3 HO^CXp XIV. 1 435 [M+H]+ 1.92 (W) 11.28 ^Vv * 一 ch3 HO^O^F XIV.3 435 [M+H]+ 1.89 (W) 11.29 \ °"Λ *-ch3 H〇>s^0〆 XIV. 1 399 [M+H]+ 1.74 (W) 11.30 \ *_ch3 HOv^〇/ XIV.3 399 [M+H]+ 1.7 (W) 11.31 \-r *-ch3 JCI〆 XIV. 1 447 [M+H]+ 1.9 (W) 11.32 °\y\ * 一 ch3 H〇XX〇^ XIV.3 447 [M+H]+ 1.87 (W) 156911.doc 251 · 201215390
11.33 * 一 ch3 ζΓ0Η XIV. 1 432 [M+H]+ 1.77 (W) 11.34 b-* *-ch3 ζΤ0Η XIV.3 432 [M+H]+ 1.7 (W) 11.35 °tv* * 一 ch3 Λ XIV. 1 420 [M+H]+ 1.74 (W) 11.36 o *-ch3 Η XIV. 1 369 [M+H]+ 1.83 (W) 11.37 O *-ch3 XIV.3 369 [M+H]+ 1.81 (W) 11.38 0 Y^r *-ch3 )-°N , H XIV.3 383 [M+H]+ 1.88 (W) 11.39 V *-ch3 XIV.3 444 [M+H]+ 1.92 (W) 156911.doc 252- s 201215390
11.40 % * 一 ch3 XIV. 1 444 [M+H]+ 1.8 (W) 11.41 Η *-ch3 H2N、/ XIV.3 382 [M+H]+ 1.81 (W) 11.42 *-ch3 H2N、/^· XIV. 1 382 [M+H]+ 1.68 (W) 11.43 *-ch3 乂 nh2 XIV.3 382 [M+H]+ 1.82 (W) 11.44 *-CH, 乂 nh2 XIV. 1 382 [M+H]+ 1.68 (W) 11.45 *-ch3 nh2 XIV.3 394 [M+H]+ 1.85 (W) 11.46 Ο-ν^ tv* * 一 ch3 nh2 XIV. 1 394 [M+H]+ 1.73 (W) 11.47 *-ch3 H /丫 XIV.3 396 [M+H]+ 1.94 (W) 156911.doc -253 - 201215390 11.48 *-ch3 H /丫 XIV. 1 396 [M+H]+ 1.79 (W) 11.49 *-ch3 <^o XIV.3 442 [M+H]+ 2.07 (W) 11.50 IK *-ch3 〜nh2 XIV.3 368 [M+H]+ 1.73 (W) 11.51 *-ch3 \^nh2 XIV. 1 368 [M+H]+ 1.6 (W) 11.52 HN *-ch3 nh2 XIV. 1 417 [M+H]+ 1.21 (B) 11.53 vr* * 一 ch3 nh9 Φ /〇 XIV. 1 446 [M+H]+ 1.74 (W) 11.54 *-ch3 nh2 Φ /° XIV.3 446 [M+H]+ 1.81 (W) 156911.doc .254- 201215390 11.55 A * 一 ch3 55 XIV. 1 430 [M+H]+ 1.75 (W) 11.56 V * 一 ch3 9 h2n XIV.3 430 [M+H]+ 1.87 (W) 11.57 *-ch3 H〇 XIV. 1 408 [M+H]+ 1.83 (W) 11.58 Q *-ch3 H〇 XIV.3 408 [M+H]+ 1.97 (W) 11.59 o V *-ch3 h2n/^_^ XIV. 1 420 [M+H]+ 1.65 (W) 11.60 * 一 ch3 XIV.3 420 [M+H]+ 1.77 (W) 11.61 * 一 ch3 h2nO XIV.3 408 [M+H]+ 1.92 (W) 156911.doc -255 - 201215390 11.62 *-CH3 XIV. 1 396 [M+H]+ 1.78 (W) 11.63 *-ch3 H2Nv^s^ XIV.3 396 [M+H]+ 1.9 (W) 11.64 \ 。'匕. *-ch3 H2Njj〆 XIV.3 398 [M+H]+ 1.66 (W) 11.65 tv· 一 ch3 Xk/NH2 XIV. 1 396 [M+H]+ 1.76 (W) 11.66 *-CH, /L^nh2 XIV.3 396 [M+H]+ 1.89 (W) 11.67 A b-· *-ch3 nh2 XIV. 1 431 [M+H]+ 1.55 (W) 11.68 * 一 CH3 H XIV. 1 396 [M+H]+ 1.8 (W) 11.69 1 *-ch3 H XIV.3 396 [M+H]+ 1.95 (W) 156911.doc •256- 201215390
11.70 tv* * 一 ch3 n^、^nh2 XIV. 1 410 [M+H]+ 1.86 (W) 11.71 >> * 一 ch3 Ύ^^νη2 XIV.3 410 [M+H]+ 1.97 (W) 11.72 *-ch3 XIV. 1 444 [M+H]+ 1.82 (W) 11.73 *-ch3 nh2 ό XIV.3 424 [M+H]+ 1.68 (W) 11.74 *—ch3 nh2 ό XIV. 1 424 [M+H]+ 1.56 (W) 11.75 *-CH, SH2 XIV.3 410 [M+H]+ 1.96 (W) 11.76 卞1 一 ch3 @h2 XIV. 1 410 [M+H]+ 1.82 (W) 11.77 A *-CH, OCnh XIV. 1 434 [M+H]+ 1.93 (W) 156911.doc •257- 201215390 11.78 * 一 ch3 a> XIV.3 434 [M+H]+ 2.07 (W) 11.79 V _ch3 XIV. 1 410 [M+H]+ 1.6 (W) 11.80 V *-CH3 〆、 XIV.3 410 [M+H]+ 1.7 (W) 11.81 *-ch3 6 H XIV. 1 438 [M+H]+ 1.69 (W) 11.82 V *-ch3 XIV. 1 444 [M+H]+ 1.88 (W) 11.83 V *-ch3 XIV.3 444 [M+H]+ 2.00 (W) 11.84 *-ch3 h2n— XIV.3 354 [M+H]+ 1.63 (W) 156911.doc -258- 201215390
11.85 41 一 ch3 H2N— XIV. 1 354 [M+H]+ 1.51 (W) 11.86 *-ch3 HN〆 A XIV.3 394 [M+H]+ 1.90 (W) 11.87 * 一 ch3 HN^ A XIV. 1 394 [M+H]+ 1.75 (W) 11.88 V *-ch3 〇> XIV.3 442 [M+H]+ 2.06 (W) 11.89 tv· * 一 ch3 0> XIV. 1 442 [M+H]+ 1.91 (W) 11.90 V· *-ch3 N— XIV.3 408 [M+H]+ 1.96 (W) 11.91 *-ch3 £>-Λ N— XIV. 1 408 [M+H]+ 1.82 (W) 156911.doc -259- 201215390 11.92 *-ch3 NH XIV. 1 420 [M+H]+ 1.84 (W) 11.93 * 一 ch3 XIV.3 420 [M+H]+ 1.99 (W) 11.94 * 一 ch3 nh2 XIV.3 408 [M+H]+ 1.93 (W) 11.95 *-ch3 nh2 XIV. 1 408 [M+H]+ 1.80 (W) 11.96 *-ch3 \-〇 H ^ XIV.3 422 [M+H]+ 2.05 (W) 11.97 * 一 ch3 v〇 XIV. 1 422 [M+H]+ 1.92 (W) 11.98 V *_ch3 d XIV.3 380 [M+H]+ 1.77 (W) 11.99 *-ch3 d XIV. 1 380 [M+H]+ 1.65 (W) 156911.doc •260· 201215390
11.100 *-CH3 inPNH2 XIV.3 420 [M+H]+ 1.76 (W) 11.101 * 一 ch3 inPNH2 XIV. 1 420 [M+H]+ 1.64 (W) 11.102 *-ch3 h2n、/^f XIV.3 386 [M+H]+ 1.65 (W) 11.103 Q- 一 ch3 H2n™0 XIV. 1 408 [M+H]+ 1.79 (W) 11.104 *-ch3 H 人 XIV.3 368 [M+H]+ 1.80 (W) 11.105 ^N *-ch3 H 人 XIV. 1 368 [M+H]+ 1.63 (W) 11.106 *-ch3 h^nn/^7 XIV.3 408 [M+H]+ 1.91 (W) 11.107 *-ch3 H2Nv/-^y XIV. 1 408 [M+H]+ 1.78 (W) 11.108 *-ch3 XIV. 1 395 [M+H]+ 1.79 (P) 156911.doc -261 - 201215390 11.109 * 一 ch3 HO、 \3 XIV. 1 395 [M+H]+ 1.81 (P) 11.110 *-ch3 HO、 XIV.3 395 [M+H]+ 1.63 (P) 11.111 *-ch3 XIV.3 394 [M+H]+ 1.40 (P) 11.112 * 一 ch3 XIV. 1 394 [M+H]+ 1.65 (P) 11.113 *-ch3 Cr XIV. 1 394 [M+H]+ 1.54 (P) 11.114 *-ch3 Cr XIV.3 394 [M+H]+ 1.68 (P) 11.115 t>-\ * 一 ch3 久nh2 XIV.3 380 [M+H]+ 1.32 (P) 11.116 V· *-ch3 Cr XIV. 1 341 [M+H]+ 1.40 (P) 11.117 *-ch3 {>- XIV.3 418 [M+H]+ 1.18 (P) 11.118 *-ch3 〇-〇h XIV. 1 417 [M+H]+ 2.09(P) 156911.doc •262· 201215390 11.119 *-ch3 〇^〇h XIV.3 417 [M+H]+ 1.65 (P) 11.120 0F * h0_O~f 5.36 479 [M+H]+ 1.11 (AC) 11.121 * Ό 5.36 438 [M+H]+ 1.11 (AC) 11.122 0 N * \> Ό XIV.4 445 [M+H]+ 1.23 (AC) 11.123 * Ό 5.37 438 [M+H]+ 1.15 (AC) 11.124 P * h〇-^0> 5.36 439 [M+H]+ 1.12 (AC) 156911.doc -263 - 201215390 11.125 1 ¥ * Ι>Λ Ν— 5.36 452 [Μ+Η]+ 1.07 (AC) 11.126 * Ι>Λ Ν一 XIV.4 459 [Μ+Η]+ 1.16 (AC) 11.127 * Ι>-Λ Ν— XIV.5 459 [Μ+Η]+ 1.18 (AC) 11.128 * Ν一 5.37 452 [Μ+Η]+ 1.08 (AC) 11.129 食 ^•ΟΗ 5.36 427 [Μ+Η]+ 0.99 (AC) 11.130 * ^-ΟΗ 5.37 427 [Μ+Η]+ 0.97 (AC) 156911.doc -264- 201215390 11.131 〜。丫丫 * 一 ch3 XIV.3 395 [Μ+Η]+ 1.60 (Ρ) 11.132 Αχ *-ch3 γ’2 χιν. ι 380 [Μ+Η]+ 1.54 (Ρ) 實例12 實例12.1 #-[2-(4-{1-[2-(環戊基-甲基-胺基）-喷1/定_4_基]_旅咬_4_基}- 苯基）-1-甲基-乙基]-乙酿胺
V- 添加 181 kL(1.61 mmol)；V-甲基-環戊胺至含 120 mg(0.32 ιηιηο1)Λ^(2-{4-[1-(2-氣密咬-4-基）-»辰咬-4·基]-苯基}-i -甲 基-乙基）-乙酿胺（XIV.2)之3 mL乙腈中。在i5〇°c下在微波 照射下加熱混合物3 0分鐘。此後，蒸發溶劑且使用逆相 HPLC(溶離劑A :水+0.1% TFA，溶離劑B :乙腈+〇.1〇/0 TFA)純化殘餘物以產生所要產物。 C26H37N5〇(M=435.6 g/mol)，ESI-MS: 436 [M+H] + 實例13 實例13.1 〇S)-iV-(l-{4-[l-(2-氰基-4-丙氧基-苯基）-旅啶-4-基】-苯基卜 乙基）-乙醯胺 156911.doc -265- 201215390
在惰性氣體氛圍下添加含10〇 mg(〇 41 (哌啶-4-基-苯基）_乙基]•乙醯胺（V1)之2 mL DMSO至97 mg(0.41 mmol)2-溴-5-丙氧基-苯甲腈、112 mg(〇.82 mmol) 碳酸鉀 ' 7.7 mg(0.041 mm〇l)碘化銅⑴及 9 mg(0.08 mmol)(I)-脯胺酸之混合物中。在9〇〇c下攪拌混合物7天。 此後，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉 乾燥且在真空中移除溶劑《殘餘物藉由HPLC(管柱： Waters XBridge 5 μΜ ;溶離劑 A :水+0.3% NH4OH，溶離 劑B : MeOH)純化以產生所要產物。 C25H31N3〇2(M=405.5 g/mol)，ESI-MS: 406 [M+H] + Rt(HPLC) ： 2.23^|f (^r ^ A) 以下通式（13-1)之化合物類似於實例13.1製備，使用之 離析物展示於標題為「El J及「E2」之欄中：
實例 At1 T El Ε2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 13.1 *-CH3 Ί V.l 406 [M+H]+ 2.23 (A) 156911.doc •266- 201215390 13.2 一 ch3 V.l 418 [M+H]+ 2.21 (A) 13.3 *-ch3 V.l 392 [M+H]+ 2.13 ㈧ 實例14 實例14.1 ⑺_1_G-{4-[i_(4-乙氧基-苯基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）-3-甲基-脲
在 〇°C 下向含 10〇 mg(0.31 ππηο1)(^-1-{4-[1-(4_ 乙氧基-苯 基）-哌啶-4-基]-苯基}_乙胺（χιιι.ι)之2 mL DMF中添加87 μί(0.62 mm〇l)TEA 及 52 mg(0.32 mmol)CDI 且在 〇°C 下攪拌 混合物30分鐘。隨後，添加48 mg(l .54 mmol)甲胺且在 5 0 °C下持續授拌1小時。混合物經由驗性氧化銘過滤、且在 真空中濃縮。使用逆相管柱層析（水+0.15% NH4OH ;丙酮） 純化殘餘物且濃縮相應溶離份以產生所要產物。 C23H3iN3〇2(M=381.5 g/mol), ESI-MS: 382 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2.10 分鐘（方法 A) 以下通式（14-1)之化合物類似於實例14.ι製備。在實例 14.5之情況下，使用CDT替代CDI。使用之離析物展示於 標題為「E1」及「E2」之欄中： 156911.doc •267- 201215390
(14-1) 實 例 Ar1 Τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 14.1 γΗ3 XIII. 1 甲胺 382 [M+H]+ 2.10 (A) 14.2 XIII. 1 6胺 396 [M+H]+ 2.14 (A) 14.3 ij XIII. 1 環丙胺 408 [M+H]+ 2.19 (A) 14.4 H XIII. 1 苯胺 444 [M+H]+ 1.94 (A) 14.5 *—nh2 XIII. 1 氨 368 [M+H]+ 1.13 (〇) 實例14.50 6S>1-環丙基_3-(1-{4-[1-(4-乙氧基-苯基）-哌啶-4-基卜苯 基}-乙基）-1-甲基-脲
苯基）-哌啶-4-基]·苯基卜乙胺（ΧΙΠ. 1)之1.5 mL二噁烷中添 加 30 μί(0.20 mmol)DBU及33 mg(0.20 mmol)CDT且授拌混 合物5分鐘。隨後，添加8.5 mg(0.15 mmol)環丙基-甲基_胺 且持續攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。使用逆相管柱層 析（水+0.1 % TFA:MeOH)純化殘餘物且濃縮相應溶離份以 產生所要產物。 156911.doc -268- 201215390 C26H35N3〇2(M=421.6 g/mol)，ESI-MS: 422 [M+H] + Rt(HPLC): 1.24 分鐘（方法 B) 以下通式（14-1)之化合物類似於實例14·50製備。倘若芳 族胺用作試劑’則顛倒活化步驟且芳族胺首先用CDT處 理，隨後添加至XIII.1中。使用之離析物展示於標題為「E 1」及Γ E 2」之攔中：
(14-1) 實例 Ar1 T El E2 ESI- MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 14.50 XIII. 1 422 [M+H]+ 2.13(W) 14.51 * H3cJ、CH3 XIII. 1 H h3c^/n、ch3 410 [M+H]+ 2.06(W) 14.52 ，仆 XIII. 1 nh2 422 [M+H]+ 2.1(W) 14.53 * HjC^ch, XIII. 1 H3〇VHi ch3 424 [M+H]+ 2.1(W) 14.54 h3cvx^n^ch3 * XIII. 1 H,Cv/^n^CH3 424 [M+H]+ 2.12(W) 14.55 心。合 XIII. 1 〇NHz 445 [M+H]+ 2.07(W) 14.56 HsC飞务 H3 XIII. 1 446 [M+H]+ 2.11(W) 156911.doc •269- 201215390 14.57 、ΝΗ ό XIII. 1 νη2 ό 451 [Μ+Η]+ 1.56(U) 14.58 ΝΗ 6 XIII. 1 Ι|ΙΗ2 6 446 [Μ+Η]+ 2.03(W) 14.59 ΗίΊ ίΧ* Η XIII. 1 aNHi 446 [Μ+Η]+ 2.03(W) Η rN、 ^ΝΗ2 14.60 ，分 r^N XIII. 1 ο 460 [Μ+Η]+ 1.99(W) Ν-Ν 14.61 ΗίΊ* ΐ^ν XIII. 1 ΗΝ>^ 476 [Μ+Η]+ 2.01(W) 14.62 ο Ν—^ Ν—* XIII. 1 ο Ν—^ ΝΗ2 460 [Μ+Η]+ 1.99(W) 14.63 XIII. 1 Η〇 438 [Μ+Η]+ 2.04(W) 14.64 Η3Ί CH3 XIII. 1 CH， 476 [Μ+Η]+ 2.04(W) 14.65 ΗΊ ,N-CH3 * XIII. 1 『ch3 436 [Μ+Η]+ 2.12(W) 156911.doc ·2Ί0· 201215390 14.66 * a XIII. 1 d 408 [M+H]+ 2.04(W) 14.67 ¥八广CH, * XIII. 1 424 [M+H]+ 2.14(W) 14.68 *、〇 XIII. 1 Ό 422 [M+Hf 2.09(W) 14.69 XIII. 1 H〇 436 [M+H]+ 2.12(W) 14.70 ΗΊ XIII. 1 435 [M+H]+ 1.01 (L) 實例15 實例15.1 (^Μ4-{4-[4-(1-乙醯胺基-乙基）_苯基】-哌啶基卜苯基）_乙 酸甲酯
添加 1.2 mL 甲苯/第三丁醇（5:1)至 1〇〇 mg(0.41 #-[1-(哌啶-4-基-苯基）-乙基]_乙醯胺（ν·1)、93 mg(0.41 mm〇l)4-溴-苯基-乙酸甲酯、1() mg(0.020 mmol)X-Phos及 4.5 mg(0.020 mmol)乙酸鈀（π)之混合物中。最終在惰性氣 體氛圍下添加132 mg(0.4l mm〇i)碳酸铯。在9〇。(：下在惰性 氣體氛圍下於密封管中攪拌混合物丨2小時。此後，混合物 156911.doc -271· 201215390 用1 mL曱醇稀釋且殘餘物藉由HPLC(管柱：Waters XBridge 5 μΜ ;溶離劑 A :水+0.10% NH4OH，溶離劑B : MeOH)純化以產生所要產物。 C24H30N2O3(M=394.5 g/mol)，ESI-MS: 395 [M+H] + Rt(HPLC): 1.10 分鐘（方法 F) 以下通式（15-1)之化合物類似於實例15.1製備，使用之 離析物展示於標題為「離析物」之欄中：
(15-1) 實例 Ar1 T 離析物1 離析 物2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 15.1 O-CH, 0<〇-* * 一 ch3 o-ch3 V.l 395 [M+H]+ 1.10 (G) 15.2 0—ch3 *-ch3 V.l 381 [M+H]+ 1.15 (〇) 15.3 *-ch3 V.l 430 [M+H]+ 1.12 (AB) 15.4 CH, *-CH3 V.l 392 [M+H]+ 1.19(B) 15.5 *-ch3 V.l 338 [M+H]+ 1.02(B) 15.6 ：Hxr * 一 ch3 ::hxt V.l 406 [M+H]+ 1.26(B) 156911.doc •272- 201215390 15.7 Hlc-〇^CXX* *-ch3 Η,Ο-Ο^ΧΤ V.l 408 [M+H]+ 1.07(B) 15.8 ΡΗ>· 一 ch3 V.l 392 [M+H]+ 1.76(B) 15.9 *-ch3 V.l 354 [M+H]+ 1.07(B) 15.10 CH. cy *-ch3 V.l 338 [M+H]+ 1.05(B) 15.11 *-ch3 V.l 406 [M+H]+ 1.44(B) 15.12 讲 *-ch3 Br~^vV〇H3 V.l 380 [M+H]+ 1.18(B) 15.13 xxy^ *-ch3 BXXH V.l 378 [M+H]+ 1.05(B) 15.14 *-ch3 BO：H V.l 404 [M+H]+ 1.20(B) 15.15 XXH * 一 ch3 jOch V.l 378 [M+H]+ 1.05(B) 15.16 M 6l 、人 ch3 *-ch3 Br V.l 338 [M+H]+ 0.98(B) 15.17 CH, *-ch3 、ch3 V.l 435 [M+H]+ 1.27(B) 156911.doc -273 - 201215390
離析物展示於標題為「離析物」之欄中：
(15-2) 實例 At1 T 離析物1 離析物 2 esi-ms [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 15.19 b *—CHj b XXIII.2 430 [M+H]+ 1.20 (N) 15.20 h3c h3c *-CH, j H,/ XXIII.2 425 [M+H]+ 1.20 (N) 15.21 y-cH3 H,C * 一 ch3 〈。分r V-CH, h3c XXIII.2 409 [M+H]+ 1.26 (N) 以下通式（15-3)之化合物類似於實例15·1製備，使用之 離析物展示於標題為「離析物」之欄中： 156911.doc -274· 201215390
實例 At1 τ 離析物1 離析 物2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 15.22 *-CH3 V.6 393 [M+H]+ 2.10 ㈧ 15.23 r-Ct^〇-CH3 °-〇-* *一ch3 /-ChLO-CHj \-Q-Br V.6 411 [M+H]+ 2.21 ㈧ 實例16 實例16.1 6S>iV-(l-{4_【l-(2-乙氧基-嘧啶-5-基）-哌啶-4-基】··苯基卜乙 基）-乙醯胺
添加 3.0 mL 曱苯至 100 mg(0.41 ππηο1)6^_·/ν-[1-(哌啶 _4_ 基-苯基）-乙基]-乙醯胺（V.1)、82 mg(0.41 mmol)5-溴-2-乙 氧基-°密 α定、24 mg(0.082 mmol)BINAP 及 9.1 mg(〇.〇4l mmol)乙酸鈀（Π)之混合物中。最終在惰性氣體氛圍下添加 200 mg(0.61 mm〇i)碳酸铯。在120°C下在惰性氣體氛圍下 於密封管中攪拌混合物12小時。此後，添加1 mL水，混合 物用乙酸乙酯萃取且分離有機層並用水洗滌。有機層經硫 酸納乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由HPLC(管柱： 156911.doc •275· 201215390
Waters XBridge 5 μΜ ;溶離劑 A :水+0.30% NH4〇H ’ 溶離 劑B : MeOH)純化以產生所要產物。 C2iH28N4〇2(M=368.5 g/mol), ESI-MS: 369 [M+H] + Rt(HPLC): 1.02 分鐘（方法 G) 以下通式（16-1)之化合物類似於實例16.1製備，使用之 離析物展示於標題為「離析物」之欄中：
Ar
實例 Ar1 T 離析物1 離析 物2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 16.1 -飞合 —ch3 V.l 369 [M+H]+ 1.02 (G) 16.2 HM> *—ch3 Ά V.l 355 [M+H]+ 0.87 (Η) 16.3 HlH> *-ch3 HM> V.l 354 [M+H]+ 0.91 (〇) 16.4 ΗιΊΗ> * 一 ch3 V.l 368 [M+H]+ 0.97 (〇) 16.5 卜。合 —ch3 V.l 395 [M+H]+ 1.12 (H) 16.6 卜。合 一《CH1 CHS h令Br V.3 424 [M+H]+ 1.13 (G) 16.7 -飞合 CH, Hjc^> V.3 398 [M+H]+ 1.07 (G) 16.8 -飞合 H1C^> V.4 395 [M+H]+ 1.09 (〇) 156911.doc -276- 201215390
實例17·1 乙氧基-苯基）-哌啶-4-基卜苯基}-己基）_甲 烷磺醯胺
向17 mg(0.15 mmol)甲烷磺醯氣中添加32 mg(〇.i mmol)(*S)-l-{4-[l-(4-乙氧基-苯基）-旅咬-4-基]-苯基}-乙胺 (XIII. 1)及42 pL三乙胺於2 mL二氣曱烷中之溶液。在室溫 下攪拌混合物2天。在減壓下移除溶劑且使用逆相管柱層 析（水/MeOH，0.1% TFA)純化殘餘物並濃縮相應溶離份以 產生所要產物。 C22H3〇N2〇3S(M=402.6 g/mol), ESI-MS： 403 [M+H] + Rt(HPLC) : 0.37 分鐘（方法 B) 以下通式（17-1)之化合物類似於實例17.1製備’使用之 156911.doc •277- 201215390 離析物展示於標題為「離析物」之欄中：
實例 Ar1 τ 離析物1 離析物 2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 17.1 一 CH, Cl 〇♦〇 1 XIII. 1 403 [M+H]+ 0.37 (B) 17.2 Η，Ά h3c^\ 0 Cl XIII. 1 417 [M+H]+ 0.39 (B) 17.3 HsC飞合 -o i~〇 XIII. 1 443 [M+H]+ 0.42 (B) 17.4 H，c飞合 F 〇¥tf XIII. 1 457 [M+H]+ 0.46 (B) 實例18 實例18.1 65)-2-丨4-[4-(1-乙酿胺基-乙基）-苯基]-哌啶-l-基}-嘧啶-5-甲酸甲基-吡啶-4-基甲基-酿胺 向含36·8 mg(〇.l mmol)(S)-2-{4_[4-(l·乙醯胺基-乙基）- 156911.doc •278· 201215390
笨基]-派咬-1-基}-嘧啶-5-甲酸（χνπ.i)及51 pL(0.3 mmol)DIPEA之 2 mL DMF1!7 添加 38.0 mg(0.1 mmol)HATU 且在室溫下攪拌混合物15分鐘。隨後，添加混合物至12.2 mg(0.1 mmol)曱基吡啶-4-基甲胺中且持續攪拌12小時。在 真空中移除溶劑且使用逆相管柱層析（水+0丨％ NH4OH/ eOH)純化殘餘物並濃縮相應溶離份以產生所要產物。 C27H32N602(M=472.6 g/mol)，ESI-MS: 473 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1.56(方法 W)
以下通式（18-1)之化合物18.1-18.40類似於實例18.1製 備’化合物18.41-18.89類似於實例18·1製備，但批量降低 至0.01 mmol酸XVII.1。此等化合物係藉由經由鹼性氧化 鋁過濾加以純化，隨後用DMF/MeOH(9:l)洗滌且在真空中 濃縮以產生所要產物。倘若使用經Boc保護之二胺，則最 終使用DCM/TFA=1/1(5% H20)移除Boc保護基。使用之離 析物展示於標題為「離析物」之欄中：
156911.doc •279· 201215390 實例 rai T 離析物1 離析物 2 ESI- MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） ?H3 ，N、* ?H3 ^NH 18.1 6 *~ch3 6 XVII. 1 473 [M+H]+ 1.56(W) 18.2 *-ch3 h2n^XF XVII. 1 462 [M+H]+ 1.82(B) 18.3 * 一 ch3 H2NO-F XVII. 1 462 [M+H]+ 1.81(W) 18.4 h>c-〇-C —ch3 XVII. 1 472 [M+H]+ 1.87(W) 18.5 * *-ch3 ^nh2 < XVII. 1 408 [M+H]+ 1.57(B) 18.6 F *-ch3 XVII. 1 462 [M+H]+ 1.72(B) 18.7 ch3 ύή' *-ch3 XVII. 1 458 [M+H]+ 1.76(W) 18.8 m h3c *-ch3 众 XVII. 1 458 [M+H]+ 1.86(W) 156911.doc 280· 201215390
18.9 06 *-CH3 XVII. 1 470 [M+H]+ 1.88(W) 18.10 *-ch3 H3C XVII. 1 468 [M+H]+ 1.60(W) 18.11 Q * *-ch3 Ο XVII. 1 436 [M+H]+ 1.77(W) 18.12 Hsc-o/ *-ch3 j〇L0^H3 h2n 0 XVII. 1 474 [M+H]+ 1.80(W) 18.13 *—ch3 nh2 So XVII. 1 459 [M+H]+ 1.59(W) 18.14 ο *-ch3 hCO XVII. 1 488 [M+H]+ 1.78(W) 18.15 m *-ch3 h^n^〇 XVII. 1 445 [M+H]+ 1.43(B) 18.16 h3c'〇 ό-κ *-ch3 h2n h3/X) XVII. 1 474 [M+H]+ 1.82(W) 18.17 *-ch3 h2n-^^-ch3 XVII. 1 458 [M+H]+ 1.82(B) 156911.doc -281 · 201215390 18.18 如、* *-ch3 <XXN, XVII. 1 488 [M+H]+ 1.76(W) 18.19 Η *-ch3 nh2 CH3 XVII. 1 488 [M+H]+ 1.7(W) 18.20 A * * 一 ch3 OCnh XVII. 1 462 [M+H]+ 1.88(W) 18.21 一 ch3 HCK XVII. 1 448 [M+H]+ 1.52(W) 18.22 *-ch3 、ch3 XVII. 1 462 [M+H]+ 1.54(W) 18.23 h3c、〇/ *-ch3 々〇、ch3 u H XVII. 1 438 [M+H]+ 1.56(B) 18.24 ,ch3 * * 一 ch3 /CH3 ό H XVII. 1 466 [M+H]+ 1.65(W) 18.25 CH, H3C *-ch3 XCH, XVII. 1 440 [M+H]+ 1.60(W) 156911.doc •282· 201215390
18.26 * 卜1 *-CH3 HN’CH3 A XVII. 1 422 [M+H]+ 1.60(B) 18.27 H,C (/ σ *-CH3 XVII. 1 466 [M+H]+ 1.71(W) 18.28 * *-ch3 Ηϊ>Γ3 \^N XVII. 1 474 [M+H]+ 1.55(B) 18.29 ί〇\ * *-ch3 nh2 XVII. 1 449 [M+H]+ 1.49(B) 18.30 *-ch3 F^>—nh2 XVII. 1 444 [M+H]+ 1.46(W) 18.31 ,CH3 6' *-ch3 严广11 XVII. 1 473 [M+H]+ 1.58(W) 18.32 H *-ch3 l 广NH2 XVII. 1 448 [M+H]+ 1.66(W) 18.33 *-CH3 ljlH2 &> XVII. 1 488 [M+H]+ 1.72(W) 156911.doc -283 - 201215390 18.34 、* *-CH3 a, nh2 XVII. 1 460 [M+H]+ 1.49(W) 18.35 *-ch3 XVII. 1 438 [M+H]+ 1.55(W) 18.36 HO *-ch3 HO— XVII. 1 478 [M+H]+ 1.61(W) 18.37 PH3 6' *-CH, 厂ΝΑ ό XVII. 1 473 [M+H]+ 1.62(W) 18.38 *-ch3 XVII. 1 471 [M+H]+ 1.53(B) 18.39 *-ch3 °0>"NH2 XVII. 1 424 [M+H]+ 1.49(B) 18.40 *-ch3 03 XVII. 1 471 [M+H]+ 1.2(B) 18.41 H cT *-ch3 y^NH2 o XVII. 1 466 [M+H]+ 1.58(B)
156911.doc -284- s 201215390
18.42 V/ ch3 *-ch3 Vh ch3 XVII. 1 421 [M+H]+ 1.46(B) 18.43 h3c h3c CH3 *-ch3 H3q CH3 XVII. 1 453 [M+H]+ 1.13(B) 18.44 *-ch3 XYII.l 479 [M+H]+ 1.2(B) 18.45 H nh2 *-ch3 o=TNH2 nh2 XVII. 1 425 [M+H]+ 1.33(B) 18.46 * *-ch3 N^\ XVII. 1 471 [M+H]+ 1.17(B) 18.47 HO * *-ch3 HO ^~^—nh2 XVII. 1 426 [M+H]+ 1.44(B) 18.48 H3V«、 h3c * *-ch3 H.C >-nh2 h3c XVII. 1 410 [M+H]+ 1.61(B) 18.49 0\ *-ch3 ◊-nh2 XVII. 1 422 [M+H]+ 1.66(B) 18.50 HO OH ~\ H \-N、 * *-ch3 HO OH nh2 XVII. 1 442 [M+H]+ 1.36(B) 156911.doc 285- 201215390
18.51 * 一 ch3 o，NH2 XYII.l 465 [M+H]+ 1.17(B) 18.52 h3c、 Q it *-ch3 h3c、 o XVII. 1 451 [M+H]+ 1.10(B) 18.53 p Q * *-ch3 p h3c-^ o XVII. 1 479 [M+H]+ 1.42(B) 18.54 * σ *-ch3 d XVII. 1 422 [M+H]+ 1.6(B) 18.55 h3c H * *-ch3 h3c、 o' XVII. 1 426 [M+H]+ 1.51(B) 18.56 ch3 *-ch3 ^y^Tm2 CH3 XVII. 1 479 [M+H]+ 1.19(B) 18.57 H cT *-ch3 r-^2 0° XVII. 1 452 [M+H]+ 1.57(B) 18.58 H H *-CH, h2n^^~Y〇n^-ch3 O CHj XVII. 1 425 [M+H]+ 1.14(B) 18.59 〇A *-ch3 XVII. 1 479 [M+H]+ 1.20(B) 156911.doc -286· s 201215390
18.60 Η α ν、* *-ch3 IhVH3 XVII. 1 465 [M+H]+ 1.18(B) 18.61 ,0 η2ν-^ Q * *-ch3 p h2n-( Q H XVII. 1 479 [M+H]+ 1.39(B) 18.62 〆、· 0 *-ch3 /-^»2 0 XVII. 1 541 [M+H]+ 1.28(B) 18.63 * *-ch3 F ^NH2 XVII. 1 480 [M+H]+ 1.57(B) 18.64 * * 一 ch3 Rx o=/S] h3c ^nh2 XVII. 1 474 [M+H]+ 1.4(B) 18.65 ο Η * *-ch3 、丄^NH2 o人？ H3C^H3H3 XVII. 1 465 [M+H]+ 1.19(B) 18.66 yy\ h3c-< CH, *-ch3 °y_Tm^ 听v XVII. 1 467 [M+H]+ 1.48(B) 18.67 、* * 一 ch3 Oq ^-nh2 XVII. 1 527 [M+H]+ 1.82(B) 156911.doc -287- 201215390 18.68 ,ch3 _ch3 P»z XVII. 1 466 [M+H]+ 1.53(B) 18.69 *-ch3 XVII. 1 500 [M+H]+ 1.40(B) 18.70 *-ch3 XVII. 1 433 [M+H]+ 1.50(B) 18.71 ΝΞ—^―* *-CH, NS—^ XVII. 1 461 [M+H]+ 1.50(B) 18.72 h3c、j〇 * * 一 ch3 K nh2 XVII. 1 439 [M+H]+ 1.38(B) 18.73 *-ch3 ^n_ANH2 XVII. 1 462 [M+H]+ 1.15(B) 18.74 h2n—^^mhns *-ch3 』Wh3 Ϊ ^ h2n XVII. 1 437 [M+H]+ 1.17(B) 18.75 hon^ h3c ^Ns * * 一 ch3 HK h3c V.Nh2 XVII. 1 440 [M+H]+ 1.50(B) 18.76 □、 * *-ch3 □h XYII.l 408 [M+H]+ 1.55(B) 18.77 H <r* *-CH, ^NH2 XYII.l 422 [M+H]+ 1.64(B) 156911.doc • 288- 201215390
18.78 χκ h3c^^ *-ch3 £VNH2 h3c^^ XVII. 1 449 [M+H]+ 1.66(B) 18.79 ηΟΛ _ch3 XVII. 1 451 [M+H]+ 1.17(B) 18.80 厂叱 NS~^ *-ch3 厂nh2 NS~f XVII. 1 421 [M+H]+ 1.45(B) 18.81 .nO-\ * 一 ch3 H3Ci>H2 XVII. 1 451 [M+H]+ 1.16(B) 18.82 h2n^\—jj \ * *-ch3 K H2N N—NH2 XVII. 1 439 [M+H]+ 1.38(B) 18.83 H *-ch3 XVII. 1 454 [M+H]+ 1.49(B) 18.84 i>C *-CH3 ryr^ h，/h XVII. 1 465 [M+H]+ 1.13(B) 18.85 * * 一 ch3 XVII. 1 477 [M+H]+ 1.13(B) 18.86 ^c-^〇-k * 一 ch3 H1C^- XVII. 1 501 [M+H]+ 1.27(B) 18.87 * 一 ch3 H3C-f^^-NH2 XVII. 1 465 [M+H]+ LI 7(B) 156911.doc •289· 201215390 18.88 h3c *-ch3 h3c XVII. 1 479 [M+H]+ 1.18(B) 18.89 HV〇 * *-ch3 hvO XVII. 1 458 [M+H]+ 2.14 (P) 18.90 Η *-ch3 CIH h3c^nh2 XVII. 1 396 [M+H]+ 1.98 (P) 18.91 H3C^\ N—* h3c」 *-ch3 h3c-\ NH h3c」 XVII. 1 424 [M+H]+ 2.08 (P) 18.92 Q7 一 *-ch3 XVII. 1 458 [M+H]+ 2.14 (P) 18.93 h3c、 V *-ch3 h3c、 XVII. 1 472 [M+H]+ 2.19 (P) 18.94 cTV* _ch3 Oh XVII. 1 438 [M+H]+ 1.90 (P) 18.95 * *-ch3 XVII. 1 444 [M+H]+ 2.18 (P) 實例19 實例19.1 65)-#-{1-[4-(2，-異丁氧基-3,4,5,6-四氫-211-[1，4，]聯吡啶-4-基）-苯基】-乙基卜乙醢胺 156911.doc -290 201215390
向 34 mg(0.10 mmol)(S)-iV-{l-[4-(2'-氟-3,4,5,6-四氫-2H-[1，4·]聯吡啶-4-基）-苯基]-乙基}-乙醯胺（XIX.1)及74 mg(1.0 mmol)異丁醇於2 1111^二°惡烧中之混合物中添加20 mg(0.50 mmol)NaH(60%於礦物油中）。在130°C下攪拌混合 物12小時。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由HPLC(RP X-Bridge ;水（+0.1% TFA)/MeOH)純化以產生所要產物。 C24H33N302(M=395.5 g/mol)，ESI-MS: 396 [M+H] + Rt(HPLC): 1.35 分鐘（方法 L) 以下通式（19-1)之化合物類似於實例19.1製備，使用之 離析物展示於標題為「離析物」之攔中：
RA
(19-1) 實例 Ra T 離析物1 離析物 2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 19.1 * 一 ch3 OH XIX. 1 396 [M+H]+ 1.35 (L) 19.2 0^〇、 * *一ch3 〇-〇h XIX. 1 394 [M+H]+ 1.08 (AB) 19.3 /〇^〇-CH3 *-ch3 XIX. 1 398 ΓΜ+Hf 1.54(X) 156911.doc -291 - 201215390 19.4 * 一 ch3 h〇-〇 XIX. 1 408 [M+H]+ 1.85(X) 19.5 h3c、八 * h3c \h3 *-ch3 H3C、八 Η3〇>ζ〇Η XIX. 1 410 [M+H]+ 1.90(X) 19.6 *-ch3 h〇-〇 XIX. 1 422 [M+H]+ 1.92(X) 19.7 * 一 ch3 H>〇 XIX. 1 444 [M+H]+ 1.84(X) 19.8 *-ch3 h〇^〇l〇-ch> XIX. 1 460 [M+H]+ 1.81(X) 19.9 α^。、 *-ch3 XIX. 1 444 [M+H]+ 1.87(X) 19.10 *-ch3 XIX. 1 394 [M+H]+ 1.76(X) 19.11 * Μ *-ch3 XIX. 1 408 [M+H]+ 1.87(X) 19.12 * *-ch3 XIX. 1 408 [M+H]+ 1.85(X) 19.13 *’〇v[^ch3 ch3 *-ch3 HO、^x Y^ch3 ch3 XIX. 1 396 [M+H]+ 1.82(X) 19.14 h3c *-ch3 HOv ^ V^〇-CH3 H3^ XIX. 1 412 [M+H]+ 1.65(X) 19.15 Ύ h3c * 一 ch3 HO ^ h3c XIX. 1 408 [M+H]+ 1_84(X) 19.16 *-ch3 Γ^"·ι·ΟΗ XIX. 1 410 [M+H]+ 1.58(X) 19.17 。〇。' *-ch3 °O^0H XIX. 1 424 [M+H]+ 1.64(X) 19.18 '—Ο *—ch3 '—OH XIX. 1 424 [M+H]+ 1.62(X)
156911.doc
201215390 19.19 F入F * 一 ch3 ^OH F人F XIX. 1 404 [M+H]+ 1.67(X) 19.20 *-ch3 〇〇-〇H XIX. 1 410 [M+H]+ 1.58(X) 19.21 H,C. . *—ch3 Hi〇s^\^OH H,C XIX. 1 410 [M+H]+ 1.91(X) 19.22 ch3 *-ch3 H飞 ch3 XIX. 1 434 [M+H]+ 1.53(X) 19.23 〆〇^CH, * Λ *-ch3 HO 〜^CH3 XIX. 1 382 [M+H]+ 1.77(X) 19.24 h3c^^ch3 〆〇 *-ch3 h3c^Y^ch3 OH XIX. 1 410 [M+H]+ 1.90(X) 19.25 P *—〇 *-ch3 P HO XIX. 1 406 [M+H]+ 1.80(X) 19.26 * 一 ch3 XIX. 1 430 [M+H]+ 1.72(X) 19.27 *-〇 )~<] h3c * 一 ch3 HO y^\ h3c XIX. 1 408 [M+H]+ 1.81(X) 19.28 人 *-ch3 Λ XIX. 1 419 [M+H]+ 1.57(X) 19.29 cT、. *-ch3 厂OH Q XIX. 1 421 [M+H]+ 1.49(X) 19.30 *-ch3 hcHD〇 XIX. 1 456 [M+H]+ 1.91(X) 19.31 * 一 ch3 H0-p XIX. 1 448 [M+H]+ 1_84(X) 156911.doc •293 - 201215390 19.32 °vXXF * 一 ch3 h〇^XXf XIX. 1 448 [M+H]+ 1.85(X) 19.33 *-ch3 H0-ChF XIX. 1 448 [M+H]+ 1.84(X) 19.34 •Ok/。、* 一 ch3 N XIX. 1 431 [M+H]+ 1_60(X) 19.35 * 一 CH3 H〇^-〇CHs XIX. 1 460 ΓΜ+Hf 1.8(X) 19.36 A〜。、* ch3 *-ch3 ch3 XIX. 1 411 [M+H]+ 1.61(X) 19.37 cn *-ch3 CT0H XIX. 1 431 [M+H]+ 1.61(X) 19.38 *-ch3 hcTO XIX. 1 431 [M+H]+ 1.61(X) 實例20 實例20.1 (5")-環丙烧甲酸（1-{4-[1-(6 -異丙氧基_嘴°定-4 -基）-略咬-4-基]-苯基}-乙基）-酿胺
添加25 mg(1.04 mmol)氫化鈉至2 mL 2-丙醇中且在80°C 下加熱1 0分鐘。此後，添加80 mg(0.21 mmolKS)-環丙烧曱 酸（1-{4-[1-(6-氯-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）-醯胺 (XIV.6)。在80°C下加熱混合物12小時。此後，添加水且混 合物用二氣曱烷萃取。蒸發溶劑且使用逆相HPLC(管柱： Waters XBridge 5 μΜ ;溶離劑 A :水+0·3% NH4OH，溶離 劑B : MeOH)純化殘餘物以產生所要產物。 156911.doc -294- 201215390 C22H32N4〇2(M=408.5 g/mol)，ESI-MS: 409 [M+H] + Rt(HPLC): 1·31 分鐘（方法 l) 以下通式（20-1)之化合物類似於實例20.1製備，使用之 離析物展示於標題為「E1」及「E2」之欄中：
(20-1) 實例 Ar1 T El E2 ESI-MS [m/z] R, (HPLC) [分鐘] (方法） 20.1 h3c y°\ HiC th* 2-丙醇 XIV.6 409 [M+H]+ 1.31 (L) 20.2 環丁醇 XIV.6 421 [M+H]+ 1.32 (L) 20.3 h3c \=N /CH3 *—f/ ch3 2-丙醇 XIV.7 412 [M+H]+ 1.32 (L) 20.4 /CH3 *—li ch3 2-丙醇 XIV.7 424 [M+H]+ 1.30 (L) 實例21 實例21· (幻-#-(1-{4-[1-(4-甲氧基-5-苯基-嘧啶-2-基）-哌啶-4-基]-苯 基}-乙基）-乙醯胺 156911.doc -295- 201215390
向含 43.5 mg(〇.l〇 mm〇l)(^-#-(l-{4-[l-(4-氣-5-苯基-嘧 啶-2-基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）-乙醯胺（5.50 mmol)之4 mL MeOH中添加0.074 mL(0.40 mmol)甲醇鈉且在8(TC下授 拌混合物3小時。在冷卻之後，粗混合物藉由HPLC(C18 RP Sunfire ;水（+0.1% TFA)/MeOH)純化以產生所要產物。 C26H30N4O2(M=430.5 g/mol)，ESI-MS: 431 [M+H] + R,(HPLC) : 1.88 分鐘（方法 p) 實例21.2 (幻-#-(1-{4-[1-(4-甲基-5-苯基-嘧啶-2-基）-哌啶-4-基]-苯 基}-乙基）-乙酿胺
在氬氣氛圍下向含43.5 mg(0.10 mm〇l)(^)-iV-( 1-{4-[ 1-(4-氣-5-苯基-嘧啶-2-基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）_乙醯胺 (5.50 mmol)之 1 mL MeOH 及 2 mL 二 °惡烧中添加 0.042 mL(0.30 mmol)三甲基硼氧雜環己烷、〇」mL NaHC03溶液 (2 mmol/mL)及 2.9 mg(0.0042 mmol)氣化雙（三苯膦）-纪（II) 且在80°C下攪拌混合物3小時。此後，再添加1〇〇 μ]：(〇 7 mmol)三曱基棚氧雜環己烷及2.9 mg(〇〇〇42 mm〇1)氯化雙 (三苯膦）-鈀（II)且在80。(：下持續攪拌12小時。混合物用 156911.doc -296· 201215390 〇]^稀釋’過濾且藉由1^[(：((：18 10>81111仏6;水（+0.10/〇 TFA)/MeOH)純化以產生所要產物。 C26H3〇N40(M=414.5 g/mol), ESI-MS: 415 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2.28分鐘（方法1>) 實例21.3 (幻-#-(1-{4-[1-(4-曱胺基-5-苯基-嘧啶-2-基）-哌啶-4-基]-苯 基}_乙基）-乙酿胺
向含 34.0 mg(0.078 mmol)〇iV-(l-{4-[l-(4-氣-5-苯基-鳴 啶-2_基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）_乙醯胺（5.50 mmol)之2 mL二曱基乙醯胺中添加 0.027 mL(0.16 mmol)DIPEA 及 1.15 mL(2.3 mmol)曱胺。在l〇〇°C下攪拌混合物16小時》隨 後’粗混合物藉由 HPLC(C18 RP Sunfire ;水（+0.1% TFA)/MeOH)純化以產生所要產物。 C26H3iN50(M=429.6 g/mol), ESI-MS: 430 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1.66分鐘（方法P) 實例22 實例22.1 (5*)-iV-(l-{4-[l-(2 -苯并[1，3]間二氧雜環戊稀-5-基-喊咬_4- 基）底咬_4_基]-苯基}-乙基）-乙酿胺 156911.doc -297- 201215390
Ο 在氬氣氛圍下，添加0.2 mL Na2C03溶液（2 mol/L)及3 mg(0.004 mmol)氯化雙（三苯膦）_ 鈀（π)至 5〇 mg(0.30 111111〇1)3,4-(亞曱二氧基）苯基酬酸及36 1113(0.1〇111111〇1)((^)-#-Π-{4-[1-(2-氣-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙基）-乙醯胺 (化合物XIV.3)於2 mL二'•惡烧/1 mL MeOH中之混合物中。 在90°C下攪拌混合物3小時。此後，混合物用DMF/水稀釋 且過濾。使用逆相HPLC(水（+0.1% TFA)/MeOH)純化濾液 以產生所要產物。 C26H28N403(M=444.5 g/mol)，ESI-MS: 445 [M+H] + Rt(HPLC): 1.38 分鐘（方法 E) 以下通式（22-1)之化合物類似於實例1〇·1製備，使用之 離析物展示於標題為「Ε1」及「Ε2」之攔中：
Ο 實例 At1 T El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 22.1 如5 *-CH3 %-<ΐ XIV.3 445 [M+H]+ 1.38 (E) 156911.doc -298· 201215390
22.2 *-ch3 OH XIV. 1 445 [M+H]+ 1.39 (E) 22.3 *-ch3 0>βΓ \==/ OH XIV.8 445 [M+H]+ 1.54 (E) 22.4 *-ch3 \==/ OH XIV.3 445 [M+H]+ 2.71 (S) 22.5 *-ch3 戶一OH HO’ XIV.3 432 [M+H]+ 2.60 (S) 22.6 〈hi *-ch3 (0-〇βΓ OH XIV.3 445 [M+H]+ 2.72 (S) 22.7 H’b^i *-ch3 \=/ 〇H XIV. 1 445 [M+H]+ 2.67 (S) 22.8 scv* *-ch3 >-OH HO’ XIV. 1 432 [M+H]+ 2.56 (S) 22.9 * 一 ch3 7ch3 〈K>r OH XIV. 1 445 [M+H]+ 2.65 (S) 22.10 一 ch3 \==/ OH XIV.8 445 [M+H]+ 1.74 (E) 22.11 CV *-ch3 Β·ΟΗ HO XIV.8 432 [M+H]+ 1.94 (E) 22.12 *-ch3 /CHj 〈。仆广 OH XIV.8 445 [M+H]+ 1.61 (E) 156911.doc -299- 201215390
實例23.1 (<5)-尽[1-(4-{1-[5-(111-苯并咪唑_2_基）_嘧啶_2_基]_哌啶-4- 基}-苯基）-乙基]-乙醯胺
向含 74.0 mg(0.2 01001)(5)-2-(4-4-(1-乙醯胺基-乙基）-苯基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸（χνΐΐ.1)及42 μί(0.24 mmol)DIPEA 之 4 mL DMF 中添加 77.0 mg(0.2 mmol)TBTU 且在室溫下攪拌混合物10分鐘。隨後，添加40.0 mg(0.37 mmol)鄰苯二胺且持續攪拌5小時。混合物經由鹼性氧化鋁 過濾且用DMF/MeOH(9:1)洗滌。在真空中移除溶劑且粗產 物直接用於下·—步驟。 C26H3〇N6〇2(M=458.6 g/mol), ESI-MS: 459 [Μ+Η]+ Φ
Rt(HPLC) : 1.79(方法 P) b) 在110°C下使92 mg (5>2-{4-[4-(1-乙醯胺基-乙基）_笨 基]-派咬-1-基卜嘧啶_5_甲酸（2-胺基-苯基）-醢胺於2 HOAc中之混合物回流12小時。在真空中濃縮之後，添加 水且藉由過濾收集沈澱以產生所要產物。 C26H28N6O(M=440.5 g/mol)，ESI-MS: 441 [M+H] + 156911.doc
S 300. 201215390
Rt(HPLC): 1_69 分鐘（方法 P) 實例24 ' 實例24.1 ()5)-^-( 1-{4-[1-(4-(丙基胺基）苯基）-派。定-4 -基卜苯基}•-乙 基）-乙醯胺
向含 75.0 mg(0.22 mmol)苯胺 XX.6 之 1 mL DCM 中添加 16.2 μ1(0.22 mmol)丙醛且在室溫下攪拌所得混合物30分 鐘。接著添加51.8 mg(0.24 mmol)NaB(OAc)3H且混合物在 室溫下攪拌隔夜。此後，混合物直接藉由HPLC(水/MeOH/ TFA)純化。 C24H33N30(M=379.5 g/mol)，ESI-MS: 380 [M+H] + Rt(HPLC): 1.08 分鐘（方法 N) 以下通式（24-1)之化合物類似於實例24.1製備，使用之 離析物展示於標題為「E1」及「E2」之欄中。
實例 At1 τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 24.1 * 一 ch3 Γ\ H3C 0 XX.6 380 [M+H]+ 1.08 (N) 156911.doc -301 - 201215390 24.2 HiC>o- *-ch3 h3c飞 XX.6 366 [M+H]+ 0.98 (N) 24.3 H,C *-ch3 H,C H八 XX.6 394 [M+H]+ 1.16 (N) 24.4 *-CH3 XX.6 392 [M+H]+ 1.16 (N) 實例25 實例25.1 (<S)-iV-( 1 - {4-[l-(3-異丙基-[1，2,4]°惡二唾 _5_基）-η底唆-4-基]-苯基}-乙基）-乙醯胺
逐滴添加0.9 mL(0.45 mmol)氣化鋅（π)(0.5 Μ之THF溶 液）至 40.7 mg(0.15 mmol)(S)-N-{l-[4-(l-氰基-哌啶-4-基）-苯基]-乙基}-乙醯胺（XXVII.1)及 30.6 mg(0.30 mmol)N’-經 基-2-曱基丙脒於12 mL乙酸乙酯中之混合物中。在室溫下 攪拌混合物12小時。此後，在真空中移除溶劑且添加J 5 mL乙醇及2 mL濃HC1溶液。使混合物回流3小時。隨後， 濃縮混合物’添加水且收集沈澱並用水洗滌以產生所要產 物。 C20H28N4〇2(M=356.5 g/mol)，ESI-MS: 357 [M+H] +
Rt(HPLC) : 2.06分鐘（方法8) 以下通式（25-1)之化合物類似於實例25.1製備，使用之 離析物展示於標題為「E1」及「E2」之欄中： 156911.doc 201215390
實例 Ra τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 25.1 ch3 *-ch3 h3c n-oh W7 h3c nh2 XXVII. 1 357 [M+H]+ 2.06 (S) 25.2 H3C^x* *-ch3 nh2 XXVII. 1 343 [M+H]+ 2.39 (S) 25.3 σ * 一 ch3 nh2 XXVII. 1 391 [M+H]+ 2.63 (S) 實例26 實例26.1 (幻-#-(1-{4-[卜（5-苯基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-哌啶-4-基]-苯 基}-乙基）-乙醯胺
添加 0.019 mL(0.16 mmol)苯曱醯氣至 45.7 mg(0.15 mmol)(S)-iV-(l-{4-[l-(7V-羥基曱脒基）-哌啶-4-基]-苯基}-乙 基）-乙醯胺（又又\^11.2)及0.063 1111^(0.45 111111〇1)三乙胺於4 1111^ THF中之混合物中。在80°C下攪拌混合物12小時隨後藉由 HPLC(RP C18 Sunfire ;水（+0.1% TFA)/MeOH)純化以產生 所要產物。 C23H26N4O2(M=390.5 g/mol), ESI-MS: 391 [M+H] + 156911.doc -303 - 201215390
Rt(HPLC) : 2.12分鐘（方法丁） 以下通式（26-1)之化合物類似於實例26.1製備，使用之 離析物展示於標題為「E1」及「E2」之攔中：
(26-1) 實例 Ra T El E2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 26.1 σ 一 ch3 XXVII.2 391 [M+H]+ 2.12 (T) 26.2 h3c^/ *-ch3 C|X^CH3 XXVII.2 343 [M+H]+ 2.50 (S) 26.3 h3c 丫 * ch3 *-CH, Ov CH, w Cl ch3 XXVII.2 357 [M+H]+ 2.58 (S) 26.4 ch3 〇V* *-CH, XXVII.2 359 [M+H]+ 2.34 (S) 實例27 實例27.1 甲基環丙基）甲氧基）苯基）-哌啶·4- 基）苯基）-乙基）乙醯胺
156911.doc 304 201215390 在 〇°C 下添加 50 mg(0_15 羥基笨 基）-哌啶-4-基]-苯基卜乙基）-乙醯胺（化合物丨48)、i4 mg(0.16 mmol)2-甲基環丙烷甲醇及38 8 mg(〇15 mm〇1)三 苯膦至2 mL 2-曱基-四氫呋喃中。添加3〇 5 μ1(〇 15 mm〇i) 偶氮二甲酸二異丙酯且使混合物升溫至室溫。持續攪拌隔 夜，隨後添加0.5當量三苯膦及0·5當量偶氮二曱酸二異丙 酯。持續攪拌1天且再次添加額外三苯膦及偶氮二曱酸二 異丙酯並在5(TC下繼續攪拌16小時。接著過濾混合物且使 用逆相HPLC(水/MeOH，0.1%fa)純化以產生所要產物。 C26H34N2〇2(M=406.6 g/mol), ESI-MS: 407 [M+H] + Rt(HPLC) : 1.58 分鐘（方法 A) 以下通式（27-1)之化合物類似於實例271製備，使用之 離析物展示於標題為「E1」及「E2」之欄中：
(27-1) 實例 Ar1 τ El E2 ESI-MS [m/z] Rt(HPLC) [分鐘] (方法） 27.1 一 CH, h3c 1.48 407 [M+Hf 1.58 (A) 27.2 *-CH, ^OH 1.48 417 [M+H]+ 2.04 (A) 27.3 (Ο- —ch3 ^OH 0〇 1.48 432 [M+H]+ 2.11 (A) 156911.doc •305- 201215390 實例28 實例28.1 65)-3-(4-(4-(1-乙醯胺基乙基）苯基）哌啶_ι_基）苯曱酸
添加 2.90 g(7.62 mmol)酯 15.02至 50 mL MeOH及 8 mL 1 N NaOH水溶液中。在70°C下攪拌反應混合物1小時。在冷 卻至室溫之後，溶液用稀HC1水溶液酸化且過濾所得沈 澱，用水洗滌且在5(TC下在真空中乾燥。 C22H26N2〇3(M=366.5 g/mol), ESI-MS: 367 [M+H] +
Rt(HPLC) : 1 · 11 分鐘（方法 η) 實例29 實例29.1 6S>7V-(l-(4-(l-(3-(l，2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基）苯基）哌啶-4-基）苯基）乙基）乙醯胺
向含 73.3 mg(0.20 mmol)實例 28.1 之 2 mL DMF 中添加 64.2 mg(0.20 mmol)TBTU 及 41·8 μί(0.20 mmol)TEA 且在室 皿下擾拌混合物I5分鐘。接著添加26.6 mg(0.20 mmol) 1，2,3,4-四氫異喹啉且持續攪拌1小時。反應混合物直接藉 由 HPLC(水+0.1〇/〇NH4OH/MeOH)純化。 156911.doc 201215390 C3iH35N302(M=481.6 g/mol)，ESI-MS: 482 [M+H] + Rt(HPLC): 1.39 分鐘（方法 〇) 以下化合物類似於實例29· 1製備。使用之離析物展示於 標題為「離析物」之攔中：
實例 Ar1 T 離析物1 離析物 2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 29.1 *-CH3 28.1 482 [M+H]+ 1.39 (〇) 29.2 * 一 ch3 α> 28.1 468 [M+H]+ 1.35 (〇) 29.3 *-ch3 28.1 394 [M+H]+ 1.02 (W) 29.4 *-ch3 > 28.1 394 [M+H]+ 1.00 (W) 實例30 實例3〇.1 (^)-ΛΓ-ΐ_(4-(1-(4-乙氧基苯基）哌啶·4_基）苯基）乙基）-3_側氧 基丁酿胺 添加 150 mg(0.46 mmol)胺 ΧΙΙΙ.1 至 1.5 mL THF及 5.65 156911.doc -307· 201215390 。接著添加42.8 mg(0.05 mmol)DMAP 中且冷卻至 〇〇c mg(0.51 mm〇1)二乙烯酮且在(TC下攪拌所得混合物〗小時。 在真空中移除溶劑且殘餘物藉由管柱層析（矽膠；pE/乙酸 乙酯，梯度80:20-50:50)純化。 C25H32N2O3(M=408.5 g/mol)，ESI-MS: 409 [M+H] +
Rt(HPLC) : 0.88 分鐘（方法 AD) 實例31 實例31.1 6S>3-(1-(4-( 1-(4-乙氧基苯基）哌啶_4_基）苯基）乙基胺基）_ 3-側氧基丙酸甲酯
添加 324 mg(1.00 mmol)胺 ΧΙΠ.1 至 1〇 mL THF 及 154 μΜ1·1〇 mmol)TEA中。在冷卻下逐滴添加混合物108 μί( 1 .〇〇 mmol)甲基丙二醯氣。所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。過濾混合物，在真空中移除溶劑且殘餘物藉由 HPLC(水+0.15% FA/丙酮）純化。 C25H32N204(M=424.5 g/mol)，ESI-MS: 425 [M+H] + Rt(HPLC): 0.73 分鐘（方法 AD) 實例32 實例32.1 θ)-3-(1-(4-(1-(4-乙氧基苯基）哌啶-4-基）苯基）己胺基）-3-側氧基丙酸 156911.doc •308· 201215390 添加 250 mg(0.59 mmol)酯 31.1至 5 mL EtOH及 0.6 mL 1 N NaOH水溶液中且在室溫下攪拌。在真空中移除溶劑且 將殘餘物分配於DCM與pH 7緩衝水溶液之間。分離有機 層’用水洗滌，經MgS04乾燥且在真空中移除溶劑。 C24H3〇N2〇4(M=410.5 g/mol), ESI-MS: 411 [M+H] + Rt(HPLC): 0·90 分鐘（方法 G) 實例33 實例33.1 6S>#-(l-{4-[l-(4-乙氧基苯基）哌啶-4-基]苯基}乙基）丙二 醯胺
向含 50_0 mg(0.12 mmol)羧酸 32.1 之 1 mL DMF 中添加 25.3 μί(0.18 mmol)TEA、41.1 mg(0.13 mmol)TBTU及 200 μί氨水溶液（32%)。接著過濾混合物，藉由HPLC(水/ MeOH，0.15% NH4OH)純化。 C24H31N3〇3(M=409.5 g/mol)，ESI-MS: 410 [M+H] + Rt(HPLC): 1·10 分鐘（方法 G) 以下通式（33-1)之化合物類似於實例33.1製備，使用之 離析物展示於標題為「E1」及「E2」之攔中： 156911.doc • 309- 201215390
實例 At1 τ Ε 1 Ε2 ESI- MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] 方法 33.1 。仆 ^γΝΗ2 32.1 氨 410 [M+H]+ 1.10 (G) 33.2 Η,Ί 32.1 甲胺 424 [M+H]+ 1.15 (G) 實例34 實例34.1 6S)-7V-(l-(4-(l-(2-(0比啶-2-基）噻唑-5-基）哌啶-4-基）苯基）乙 基）乙醢胺
添加 90.0 mg(0.25 mmol)乙醢漠 XXIX.1 及 33.9 mg(0.25 mmol)吡。定·2-硫代甲醯胺至2 mL乙醇中且在80°C下攪拌4 小時。反應混合物接著直接藉由HPLC(水+0.3% NH4OH/ Me OH)純化。 C23H26N4OS(M=406.5 g/mol)，ESI-MS: 407 [M+H] + Rt(HPLC): 1.16 分鐘（方法 G) 以下化合物類似於實例34.1製備。使用之離析物展示於 標題為「離析物」之攔中： 156911.doc •310- 201215390
(34-1) 實例 At1 τ 離析物1 離析物 2 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC) [分鐘] (方法） 34.1 Cr1^ —ch3 Qr1^ XXIX. 1 407 [M+H]+ 1.16(G) 34.2 一 ch3 F XXIX. 1 475 [M+H]+ 1.32(G) 實例35 實例35·1 (^-2-胺基-#-(1-{4-[ΐ_(4_乙氧基苯基）哌啶_4·基]笨基}乙 基）乙醢胺
向含250 mg(0·50 mmol)實例6.49之二氯曱烷中裝入2.02 mL曱醇鹽酸溶液（c=i .25 moVl)。使混合物回流隔夜，在 真空中移除溶劑且向殘餘物中添加水。接著用稀Na〇H水 溶液鹼化混合物且收集所得沈澱，將其溶解於DCM中，用 水洗蘇且經MgS〇4乾燥。在真空中移除溶劑。 C24H33N302(M=395.5 g/m〇i)，ESI-MS: 396 [M+H] + Rt(HPLC): 1.16分鐘（方法 g) 實例36 156911.doc •311 - 201215390 實例36.1 二曱胺基）-#-(1-{4-[1-(4-乙氧基苯基）哌啶-4-基]苯 基}乙基）乙醯胺
向含 59.3 mg(0.15 mmol)實例 35.1之5 mL THF 中添加 36.5 μί(0.45 mmol)福馬林（formalin)、1 mL pH 5 緩衝水溶液及 95.4 mg三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌所得混合物2 小時且直接藉由HPLC(水+0.15% NH4OH/MeOH)純化。 C26H37N302(M=423.6 g/mol)，ESI-MS: 424 [M+H] + Rt(HPLC): 1.22 分鐘（方法 G) 實例37 實例37.1 6S>2-(4-(4-(l-乙醯胺基乙基）苯基）哌啶―丨·基）_5_乙氧基节 醯胺
冷卻含 50.0 mg(0.13 mmol)實例 13.3之2 mL DMSO至 〇°C 且裝入 19·5 mg(0.14 mmol)K2C03。接著添加 113 吣 H2〇2(30°/。水溶液）且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。添 加額外113 μΐ^私〇2(30%水溶液）且在45。(：下持續攪拌2小 時。過濾反應混合物且直接藉由HPLC(水+〇 15% FA/ Me OH)純化。 C23H29N3O3(M=409.5 g/mol)，ESI-MS: 410 [M+H] + 156911.doc 201215390
Rt(HPLC): 1.09 分鐘（方法 G) 實例38 實例38.1 (^-7V-(l-(4-(l-(4-乙氧基苯基）哌啶-4-基）苯基）乙基）乙烷 硫醯胺
使含 50.0 mg(0.14 mmol)實例 1.1 及 55 · 1 mg(0· 14 mmol)勞 森氏試劑之3 mL曱苯回流2小時。接著在真空中移除溶劑 且殘餘物藉由HPLC(水+0.3% NH4OH/MeOH)純化。 C23H30N2OS(M=382.6 g/mol)，ESI-MS:383 [M+H] + Rt(HPLC): 1.22 分鐘（方法 G) 以下化合物類似於實例38.1製備。使用之離析物展示於 標題為「離析物」之欄中：
實例 Ar1 τ 離析物 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC)[分鐘] (方法） 38.1 H3C"A /=\ *-CH3 1.1 383 [M+H]+ 1.22(G) 38.2 * 一 ch3 1.103 401 [M+H]+ 1.26(G) 實例39 156911.doc -313- 201215390 實例39.1 6S)-；V-(l-(4-(l-(4-環丙基甲氧基苯基）哌啶-4-基）苯基）乙
在 〇°C 下向含 32.2 mg(1.27 mmol)NaH之 2·5 mL THF 中添 加50.0 mg(0.13 mmol)實例1.26。在0°C下攪拌混合物10分 鐘，隨後添加15.9 pL(0.26 mmol)碘代甲烷且在室溫下攪 拌混合物2小時。反應物藉由添加水及飽和NH4C1水溶液淬 滅。所得混合物用DCM萃取，合併有機層且經MgS04乾 燥。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於ACN及一些水中 並加以冷凍乾燥。 C26H34N2O2(M=406.6 g/mol)，ESI-MS: 407 [M+H] + Rt(HPLC): 2.36 分鐘（方法 F) 以下化合物類似於實例39.1製備。使用之離析物展示於 標題為「離析物」之欄中：
(39-1) 實例 Ar1 Rn 離析物 ESI-MS [m/z] Rt (HPLC)[分鐘] (方法） 39.1 h。分 *-CH3 1.26 407 [M+H]+ 2.36(F) 156911.doc -314- 201215390 39.2 1.26 421 [M+H]+ 2.41(F) 實例40 實例40.1 (5)-2，2,2-三氟-#-{ 1-[4-( 1-(2-甲氧基_4_丙氧基苯基）0底0定· 4-基）苯基]-乙基}乙醯胺 向含 100 mg(0.22 mmol)實例 XXXV.1 之 5 mL MeOH 中裝 入1〇 mg Pd/c且在室溫下在氫氣（50磅/平方英吋）氛圍中攪 拌隔仪。接著過滤反應混合物，在真空中移除溶劑且所得 殘餘物藉由 HPLC(RP C18 Xbridge，水（+0.3%氨）/Me〇H)純 化。 C25H31F3N2〇3(M=464.5 g/mol), EI-MS: 465 [M+H] + Rt(HPLC) : 2.40分鐘（方法？） 以下化合物類似於實例XXXIII. 1製備： 實例 起始物質 產物結構 質譜結果 Rt (HPLC)[分鐘] (方法） 40.1 XXXV. 1 465 [M+H]+ 2.40(F) 40.2 XXXV.2 421 [M+H]+ 2.11(F) 156911.doc -315- 201215390 調配物實例 可類似於此項技術中已知之方法獲得之以下調配物實例 用於說明更充分地說明本發明而非將其限於此等實例之内 容。術語「活性物質」表示一或多種本發明化合物，包括 其鹽。 實例1 :含有50 mg活性物質之錢劑 組成： (1) 活性物質 98.0 mg 50.0 mg 15.0 mg 2.0 mg (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 聚乙烯"比略咬酮 (5) 硬脂酸鎂 215.0 mg 製備： 將（1)、（2)及（3)混合在一起且用（4)之水溶液造粒。添加 (5)至乾燥粒狀材料中。自此混合物壓製錠劑，雙平面，兩 面均經刻面且一面有分隔凹口。 鍵劑直徑：9 mm。 實例2 :含有350 mg活性物質之錠劑 製備： 350.0 mg 13 6.0 mg 80.0 mg 30.0 mg (1) 活性物質 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 聚乙烯吡咯啶酮 156911.doc 316- s 201215390 (5)硬脂酸鎮 4.0卿 600.0 mg 將（1)、（2)及（3)混合在一起且用（4)之水溶液造粒。添加 (5)至乾燥粒狀材料中。自此混合物壓製键劑，雙平面，兩 面均經刻面且一面有分隔凹口。 質之膠囊 錠劑直徑：12 mm。 實例3 :含有50 mg活性物
50.0 mg 58.0 mg 50.0 mg 2.0 mg 160.0 mg (1) 活性物質 (2) 乾燥玉米澱粉 (3) 粉狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 製備： (1)用（3)濕磨。在劇烈混合下添加此濕磨物至（2)與（4)之 混合物中。於膠嚢裝填機中將此粉末混合物包裝至3號硬 質明膠膠囊中。 實例4 :含有3 5 0 mg活性物質之膠囊 組成： (1) 活性物質 350.0 mg (2) 乾燥玉米殿粉 46.0 mg (3) 粉狀乳糖 30.0 mg (4) 硬脂酸鎂 4.0 mg 430.0 mg 156911.doc •317- 201215390 製備： (1)用（3)濕磨。在劇烈混合下添加此濕磨物至（2)與（4)之 混合物中。於膠囊裝填機中將此粉末混合物包裝至〇號硬 質明膠膠囊中。 實例5 :每2 mL含有35 mg活性物質之乾燥安瓶 活性物質 甘露糖醇 注射用水 製備：
35.0 mg 100.0 mg 添加至2.0 mL
將活性物質及甘露糖醇溶解於 冷凍乾燥。為了基*匕裒之後，將溶； 中。 溶液，將產物溶解於注射用
156911.doc
S •318.

Claims (1)

  1. 201215390 七、申請專利範圍： h 一種通式I之化合物： α「1—ν(^~α「2-χ-ν’> | ~~/ V 其中： Arl係選自由以下組成之群ArLG1: 芳基及雜芳基，其皆可視情況經一或多個取代基rA _ 取代’其中與Ar1之相鄰C原子連接之兩個取代基ra 可彼此連接且一起形成C3_5伸烷基橋基，其中1、2 或 3 個 CH2-基團可經 〇、c(=0)、S、S(=0)、 S(=〇)2、NH或NCCw烷基）·置換，其中該伸烷基橋 可視情況經一或兩個Ci_3烷基取代；且 RA係選自由以下組成之群ra_G 1 : Η、F、a、Br、Ϊ、CN、〇H、_N〇2、Cl 6烷基、C2-6 稀基、c2_6炔基、c3.1G碳環基、C3.1G碳環基-Ci-3烧 # 基、Ci-6 烷基0、C3.6 烯基-Ο-、C3.6 炔基-Ο-、C3-10 碳環基-Ο-、C3.1Q碳環基-Cw烷基-Ο-、Cw烷基-S-、Ci.6烷基-S(=〇)_、Cu烷基-s(=o)2-、c3.1()碳環基-S-、c3·!。碳環基-Cu烧基-S-、Ci.4烧基-C(=0)-、C3-io 碳環基-c(=0)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2.3烷基-〇-、 Rn1RN2N-C(=〇)_、RN1RN2N_S(=0)2_、Cl.6 烷基- C(=〇)-NRN1_、Cu 烷基-S(=0)2-NRn丨-、Ci-6 烷基-CpCO-NR^-Cu 烷基-、H0-C(=0)-、Cu 烷基 156911.doc 201215390 c(=〇)-、雜環基、雜環基-〇…雜環基m、雜 環基-c丨·3院基·〇、雜環基_c(=〇)-、芳基、芳基弋 烷基、芳基-〇-、芳基_Ci 3院基_0、雜芳基雜芳 基-Cw烷基、雜芳基_〇_、雜芳基·Cw烷基七及 芳基-(：(=〇彡， 其中在各碳環基及雜環基中’ ch2-基團可視情况 經-c(=o)-或-(：(=(^錄2)_置換，且 其中各碳環基及雜環基可視情況經_或多個Ci 4貌
    基取代，該一或多個Ci ·4烷基可視情況經一或多個 取代基Rc取代，且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個 取代基Rc取代，且 其中各雜環基可視情況經芳基或雜芳基取代，且 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L 取代， Rc 係選自由以下組成之群RC-G1 : F、a、Br、CN、OH、CN4烧基-0_、（：3_7環烧基· 、〇3·7環烧基-Ci_3 烧基-〇-、H2N-、（Ci-4烧基）NH-、 (Cb4烷基）2N-、H2N-C(=〇)-、（Cu烷基）NH-C(=0)-、（Ci.4烷基）2N-C(=0)-、Cw烷基-C(=0)-、C1-4烷 基-S(=0)2-、HO-CpC^jCw 烷基-〇-C(=0)-，其中 各烷基或環烷基可視情況經一或多個選自F及OH之 取代基取代，且 RN1係選自由以下組成之群1^1-01:
    156911.doc 201215390 H、Cu烧基、C3.1G碳環基、C3 iQ碳環基_Ci 3烷基、 CM烯基、c：3-6炔基、雜環基、雜環基_Ci 3烷基、芳 基、芳基-Cw烷基、雜芳基及雜芳基_Ci 3烷基， 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個（^ ^烷 基、芳基或芳基-Ci·3烷基-取代，且 其中在各碳環基及雜環基中，CH2-基團可視情況 經-C(=〇)-置換，且
    其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個 取代基Rc取代，且 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L 取代， Y係選自由以下組成之群mG1: HAC1.6烧基，且 RAlk係選自由以下組成之群尺錄·G1 : 6烷基其 可經一或多個F原子取代，且 Ar係選自由以下組成之群Ar2-G 1 :
    苯基及含有丨、2或3個選自N、〇*s之雜原子之5員 =員單環芳族碳料'，其中之前提及之所有基團 白可視情況經一或多個取代基L取代，且 L 係選自由以下組成之群L-G1 : F、C卜 Br、CN、OH、Cl.4烷基 Ci-4 烷基 _S_、Cl-4 烷基 _s(=〇)2_ 、c〗.4烷基-Ο-、 cU4 烷基-NRn2· s(=0)2_、h2N-、 H2N-C】.4烷基-、 基）2N-Cb4烷基- (Cl·4烷基）NH-、（Cy 烷基）2N-、 (Cl.4燒基）NH-CN4烷基-、（Cn4烷 .c3.7環烷基_、c3 7環烷基-Ci 3烷 156911.doc 201215390 基-ο-及雜環基，其中各烷基可視情況經一或多個F 原子及/或經選自OH、C〗·3烷基-〇-及CN之取代基取 代，且其中與芳基或雜芳基連接之兩個取代基L可 彼此連接且形成C2_5伸烧基橋基，其中1或2個_(^1^-基團可經彼此獨立地選自〇、S、NH及N(CN4烷基）_ 之基團置換，其中該C2·5伸烧基橋基視情況經1或2 個C 1.3烧基取代； X 係選自由以下組成之群X-G1 : 直鏈Cw伸烷基，其可視情況經一或多個cN3烷基及 鲁 C!-3烷基-0-C|_3烷基取代，且其中兩個烷基取代基 可彼此連接且一起形成心.〗伸烷基橋基，其中1或2 個-CH2-基團可經彼此獨立地選自〇、S、 烷基）-之基團置換，其中該匚丨.5伸烷基橋基視情況經 1或2個01-3烷基取代；且 Y 係選自由以下組成之群Y-Gl : -C(=〇)-、-C(=s)-及 S( = 0)2-; rn係選自由以下組成之#Rn-G1 : Η及C丨·3烷基， ® Τ 係選自由以下組成之群T-G1 : Cw烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3-1()碳環基、c3.10 碳環基-Cw烷基-、Cw烷基-ο-、c3.1G碳環基-ο-、 匸3-10碳環基-〇1.3烧基-〇-、（^1.6院基_5-、〇3-1。奴環基-8-、€3-1〇碳環基-(!；1.3烧基-8-、（1：1.4烧基_匚(=0)-、（1：1_4 烷基，s(=o)2·、rn1rN2-n-、rn1rN2-n-c卜3 烷基-、 Rn1Rn2-N-CO-、Cw烷基-CpC^-RWN-Cu烷基·、 156911.doc -4- s 201215390 Ci-3 烷基-〇-N=CH-、Cw 烧基-〇_C( = 〇)_RN2NCi 3 燒 基-、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基_c13烷基_， 其中在各碳環基及雜環基中，CH2_基團可視情況 經-C(=〇)-置換，且 其中各碳環基及雜環基可視情況經一或多個Ch烷 基取代，該一或多個C1.4烷基可視情況經一或多個 取代基Rc取代，且 其中各烷基、碳環基及雜環基可視情況經一或多個 • 取代基Rc取代，且 其中各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基L 取代， 或基團T及RN可彼此連接且一起形成選自由以下組 成之群（t-rn)-gi的基團：a·5伸烷基，其可視情況 經一或多個選自以下之取代基取代：F、α、Β^、 OH CN Cw烷基、c3 ig碳環基、C3,碳環基-〔Μ ❿ ⑨基、Cl·4烧基_〇-、c3-7環烧基-〇_、c3·,。碳環基_Ci 3 烷基-o-、h2n- ' (c丨·4 烷基）NH_、（C1_4 烷基）2N_、 Cw烷基-C(=〇)_、C1 4烷基 _s(=〇)2_、H〇 c(=〇)、 Cw烷基-o-c(=〇)_ ’其中各烷基或碳環基可視情況 經一或多個選自RC之取代基取代， 包括其任何互變異構體及立體異構體， 或其鹽。 2.=請求項R化合物，其中Arl係選自由以下組成之群： 苯基、二氫萘基、四氫蔡基、蔡基及含有1、2或3個選 156911.doc 201215390 自N、Ο、S或S(O)r(r=0、W2)之雜原子之5員或6員單玉 或9員或10員雙環系，其中至少一個雜原子為芳族環2 一部分，且其中之前提及之所有基團視情況經—或多$ 取代基RA取代，且其中與Ari之相鄰c原子連接之兩個取 代基RA可彼此連接且一起形成CM伸烷基橋基，其中ι、 2 或 3 個 CH2-基團可經 〇、c(=〇)、s、S(=〇)、s(=〇)2、 NH或Ν((^_4烷基）·置換，其中該伸烷基橋視情況經一或 兩個烷基取代；且其中ra係如請求項丨所定義。 3.如請求項1或2之化合物，其中rA係選自由以下組成之 群：Η ' F、C卜 Br、ϊ、CN、〇H、N〇2、q 6院基、a 〇 碳環基、C3.1G碳環基-Cl-3烷基、Ci6烷基_〇_、烯基_ ο-、C3.6炔基_〇_、c3,碳環基_〇_、Cm碳環基烷 基〇-、Cw烧基-S-、c3·,。碳環基·s_、c3 i〇碳環基Cy院 基·δ·、Cm烧基-C(=〇)_、rN1rN2n_、rNIrN2n_C2 3烧基_ 〇_、RN1RN2N-C(=0)-、H〇，C(哪、Cl.6 烧基·〇々=〇)_ 、雜環基、雜環基_0、雜環基々3烧基、雜環基^ 3烧 基雜環基-C(哪、芳基、芳基·Ci 3烧基、芳基_〇_ 方基4-3燒基-〇、雜芳基、雜芳基心.3燒基、雜芳 基·〇·及雜芳基_Cl-3烷基_〇_， =雜環基係選自由以下組成之群：氣雜環了基、料 咬基、派啶基、哌嗪基、队c h r主1甘 ^1-4烷基-派嗪-1-基、N-Cu ’元土石只酿基-派唤-1 -基、〇民说甘 喹Μ 平丞㉟琳基、二氫喧琳基、二氫異 % ’基、二氫吲哚基、-急 四急± —虱異吲哚基、氧雜環丁烷基、 風。夫嘀基及四氫哌喃基，咬 4選自由以下組成之群： 156911.doc 201215390
    其中碳環基係選自CM環烷基、節滿基及四氫萘基；且 其中雜芳基係選自由以下組成之群：吡咯基、吡啶基、 嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基、異噁唑 基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、 吲哚基、喹啉基及吲唑基，且 其中在各雜環基及/或碳環基中，CH2-基團視情況經 -C(=0)-或-C(=CRAlk2)-置換，且 其中各碳環基及/或雜環基視情況經一或多個c】.3烷基取 代，且 其中各烧基、碳環基及雜環基視情況經一或多個選自F 之取代基取代，且 其中各烷基、碳環基及雜環基視情況經1、2或3個取代 基Re取代， 其中各碳環基或雜環基視情況經芳基或雜芳基，特定言 之經苯基或。比啶基取代，且 其中各芳基及雜芳基視情況經一或多個取代基L取代， 其中各L、Rc、RN丨、rN2係如請求項定義。 4.如請求項1或2之化合物，其中Ar2係選自由以下組成之 群：笨基、t»比啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃 基、°塞吩基、吼η各基、哺唾基、三嗤基、嗔β坐基、異„惡 。坐基、吡唑基及噻唑基，其中之前提及之所有基團皆可 156911.doc 201215390 視情況經一或多個取代基L取代’其中L係如請求項1所 定義。 5. 如請求項1或2之化合物’其中X為直鏈Cl 3伸烷基，其視 情況經1、2或3個選自C! ·3烧基之基團取代，且其中兩個 烧基取代基可彼此連接且一起形成CN5伸烷基橋基，其 中§亥C!·5伸烧基橋基可視情況經一或兩個匚13烷基取代。 6. 如請求項1或2之化合物，其中T係選自由以下組成之 群.Cu烷基、c2.6烯基、C2-6炔基、（：3_7環烷基、C3_7環 烧基-Cw烷基、CN6烷基-〇-、C3.7環烷基_〇_、（：3·7環烷 基-匚1.3烷基-〇-、（：1.6烷基-8-、（：3-7環烷基-8-、（：3.7環烷 基-C!.3 烷基-s-、Cw 烷基-c(=0)-、C丨_4 烷基-s(=0)2-、 RT1RT2-N-、RnRn-N-Cw炫基-、RtiRt2_n_c〇…Ci 4烧 基-ChOhRnN-C,·3烷基、雜環基、苯基及雜芳基， 其中在各環烧基及雜環基中’ CH2-基團可視情況經 -C(=0)-置換，且 其中各環院基及雜環基可視情況經一或多個烧基取 代’該一或多個Cw烷基可視情況經一或多個取代基Rc 取代，且 其中各烧基、環烧基及雜環基可視情況經一或多個取代 基#取代，且 其中RT1係選自由以下組成之群：Η、C,-6烷基、（：3-6環烷 基、C：}-6環烧基-Cl·3院基、苯基及η比咬基，其中各環院 基可視情況經一或多個CN4烷基取代，且其中各烷基及 環烷基可視情況經一或多個選自F之取代基取代，且 156911.doc 201215390 其中各烷基及環烷基可視情況經選自以下之取代基取 ^ ： OH ' ' 0^3^1--0(=0)- ' HO-C(=〇).. Ci·4烷基-〇-c(=o)-，其中各苯基及吡啶基可視情況經一 或多個取代基L取代， 其中RT2係選自基團H&C1.4烷基，且 其中雜環基為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氧雜環 丁烧基、四氫呋喃基或四氫哌喃基；且 其中雜芳基係選自由以下組成之群：苯基、吡咬基、喊 啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪 唑基、°比唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及 異噻唑基，且 其t各芳基及雜芳基可視情況經一或多個取代基^ 代， 土 其中L、Rc係如請求項1所定義。
    如清求項1或2之化合物，其中： Ar係選自由以下組成之群：
    156911.doc 201215390
    其中各環基右側之星號指示與式（i)之核心結構之哌咬環 連接的鍵，且若各環基左側存在星號，則其指示與取代 基RA或Η連接的鍵，且此外，之前提及之環基各視情況 經一或多個其他取代基ra取代， ^係選自由以下組成之群RA-G7 : F、^ I56911.doc •10- s 201215390
    χ 為-ch(ch3)- 15691】.doc -11 - 201215390 RN為 Η或 CH3， Y為-C(=0)-且 T係選自由以下組成之群：H3C-、F3C-、H3C-CH2-
    n H3C-0- ' (H3C)2N- ' ^ , 或其鹽。 8. 如請求項1之化合物，其係選自：
    S 156911.doc •12- 201215390
    156911.doc -13- 201215390
    156911.doc •14- 201215390
    或其醫藥學上可接受之鹽。 9.如請求馆，y。 $1至8中任一項之化合物的醫藥學上可接受之 鹽0 10·如請求項1、2及8令任一項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽’其係用作藥劑。 11·如請求項1、2及8中任一項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其係用於治療肥胖或糖尿病。 156911.doc •15· 201215390 12. 13. 14. 15. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項丨至8中任一 項之化合物或其一或多種醫藥學上可接受之鹽，視況 選用一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 一種如請求項丨至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽的用途，其係用於製造藥劑，為有需要之患者治 療可藉由抑制乙醯輔酶A羰化酶之活性所介導之疾病或 病狀。 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽的用途，其係用於ϋ造藥劑，為有需要之患者治 療肥胖及/或糖尿病。 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至8中任一 項之化合物或其一或多種醫藥學上可接受之鹽及一或多 種其他治療劑’視情況選用一或多種惰性載劑及/或稀釋 劑。 156911.doc •16· 201215390 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    156911.doc
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