ES2277237T3 - Compuestos de triazol utiles en terapia. - Google Patents

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Justin Stephen Pfizer Global R & D BRYANS
Patrick Stephen Pfizer Global R & D JOHNSON
Thomas Pfizer Global R & D RYCKMANS
Alan Pfizer Global R & D STOBIE
Rachel Jane Pfizer Global R & D RUSSELL
Christopher Peter Pfizer Global R & D WAYMAN
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V representa -(CH2)d(O)e-, -CO- o -CH(alquilo C1 - 6)-; W es -O-, -S(O)a- o -N(R 1 )-R 1 representa H, alquilo C1 - 6, (CH2)bCOR 2 , CO(CH2)bNR 2 R 3 , SO2R 2 , (CH2)cOR 2 , (CH2)cNR 2 R 3 o (CH2)bhet 1 ; het 1 representa un heterociclo saturado o insaturado de 3 a 8 átomos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6; X e Y representan independientemente H, alquilo C1 - 6, halógeno, OH, CF3, OCF3, OR 4 ; Z representa -(CH2)f (O)g-, -CO- o -CH(alquilo C1 - 6)-; El anillo A representa un heterociclo saturado que contiene N de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido con OH y en el que opcionalmente al menos un N de anillo está sustituido con O; El anillo B representa fenilo o un heterociclo insaturado que contiene N de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido con OH, halógeno, CN, CONH2, CF3, OCF3 y en el que opcionalmente al menos un N de anillo está sustituido con O; R 2 y R 3 representan independientemente H, alquilo C1 - 6 [opcionalmente sustituido con OH, halógeno, N(alquilo C1 - 6)2 o alquiloxi C1 - 6], alquiloxi C1 - 6, N(alquilo C1 - 6)2 o [cicloalquilo C3 - 8]; o R 2 y R 3 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan independientemente un heterociclo de 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6; R 4 representa alquilo C1 - 6 lineal o ramificado, a y c representan independientemente 0, 1 ó 2; b, e y g representan independientemente 0 ó 1; y d y f representan independientemente 1 ó 2.

Description

Compuestos de triazol útiles en terapia.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles en terapia, a procedimientos para la preparación de, y a los intermedios usados en la preparación de, composiciones que contienen y a los usos de, tales derivados.
La solicitud de patente japonesa Nº 09328484 describe quinoxalinas de triazol útiles como agentes anti-alérgicos y anti-inflamatorios. La solicitud de patente japonesa Nº 09132576 describe quinoxalinas de triazol útiles como agentes anti-alérgicos y anti-inflamatorios. La solicitud de patente japonesa Nº 06135965 describe quinoxalinas de triazol útiles para curar y prevenir alergias, inflamación y enfermedades asociadas con PAF. La solicitud de patente japonesa Nº 06128262 describe quinoxalinas de triazol útiles para intermedios de fármacos y agentes agroquímicos. El documento WO 02/083678 describe derivados de benzodiacepinas útiles para tratar entre otros ansiedad, enfermedades cardiovasculares y dismenorrea.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacéuticas útiles. Pueden usarse para tratar agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareos por movimiento), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardíaca, retardo en el crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, enfermedad cardíaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, crisis intermenstruales, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino), enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis.
Son particularmente de interés, las siguientes enfermedades o trastornos:
ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareos por movimiento), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), crisis intermenstruales, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) y enfermedad de Raynaud.
En particular, muestran actividad antagonista de vasopresina y pueden usarse en el tratamiento de la dismenorrea (primaria y secundaria).
Hay una necesidad no satisfecha en el área de los trastornos menstruales y se estima que hasta un 90% de las mujeres que menstrúan están afectadas hasta cierto punto. Hasta un 42% de las mujeres faltan al trabajo o a otras actividades debido al dolor menstrual y se ha estimado que en los Estados Unidos se pierden alrededor de 600 millones de horas de trabajo al año como consecuencia de ello (costando alrededor de 2 billones de dólares en pérdida de productividad).
El dolor menstrual en el abdomen inferior está provocado por hiperactividad miometrial y por un flujo sanguíneo uterino reducido. Estos cambios patofisiológicos producen dolor abdominal que irradia hacia la espalda y las piernas. Esto puede dar como resultado que las mujeres sientan náuseas, tengan dolores de cabeza y padezcan insomnio. Esta afección se denomina dismenorrea y puede clasificarse como dismenorrea primaria o secun-
daria.
La dismenorrea primaria se diagnostica cuando no se identifica la anormalidad que provoca la afección. Ésta afecta hasta un 50% de la población femenina. Cuando está presente un trastorno ginecológico subyacente, tal como endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica (PID), fibroides o cánceres, se diagnosticará dismenorrea secundaria. La dismenorrea secundaria se diagnostica en sólo aproximadamente un 25% de las mujeres que padecen dismenorrea. La dismenorrea puede producirse junto con menorragia, que afecta a aproximadamente el 12% de las remisiones a los servicios de los pacientes externos ginecológicos.
Actualmente, las mujeres que padecen dismenorrea primaria son tratadas con fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) o con la píldora anticonceptiva oral. En los casos de dismenorrea secundaria puede emplearse la cirugía para corregir el trastorno ginecológico subyacente.
Las mujeres que padecen dismenorrea tienen niveles de vasopresina en circulación que son mayores que los observados en mujeres saludables en el mismo momento del ciclo menstrual. La inhibición de las acciones farmacológicas de vasopresina, en el receptor de la vasopresina uterino, puede prevenir la dismenorrea.
\newpage
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I),
1
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
V representa -(CH_{2})_{d}(O)_{e}-, -CO- o -CH(alquilo C_{1-6})-;
W es -O-, -S(O)_{a}- o -N(R^{1})-
R^{1} representa H, alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{b}COR^{2}, CO(CH_{2})_{b}NR^{2}R^{3}, SO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{c}OR^{2}, (CH_{2})_{c}NR^{2}R^{3} o (CH_{2})_{b}het^{1};
het^{1} representa un heterociclo saturado o insaturado de 3 a 8 átomos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
X e Y representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, halógeno, OH, CF_{3}, OCF_{3}, OR^{4};
Z representa -(CH_{2})_{f}(O)_{g}-, -CO- o -CH(alquilo C_{1-6})-;
El anillo A representa un heterociclo saturado que contiene N de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido con OH y en el que opcionalmente al menos un N del anillo está sustituido con O;
El anillo B representa fenilo o un heterociclo insaturado que contiene N de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido con OH, halógeno, CN, CONH_{2}, CF_{3}, OCF_{3} y en el que opcionalmente al menos un N del anillo está sustituido con O;
R^{2} y R^{3} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con OH, halógeno, N(alquilo C_{1-6})_{2} o alquiloxi C_{1-6}], alquiloxi C_{1-6}, N(alquilo C_{1-6})_{2} o [cicloalquilo C_{3-8}]; o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan independientemente un heterociclo de 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
a y c representan independientemente 0, 1 ó 2;
b, e y g representan independientemente 0 ó 1;
d y f representan independientemente 1 ó 2.
En las definiciones anteriores, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo que contienen el número requerido de átomos de carbono, excepto donde se indique, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de alquiloxi incluyen metoxi, etoxi, n-propiloxi, l-propiloxi, n-butiloxi, l-butiloxi, sec-butiloxi y t-butiloxi.
Los heterociclos incluidos dentro de la definición de "heterociclo" son pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, junto con versiones parcial o totalmente saturadas de los mismos así como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxazepanilo y morfolinilo.
Los grupos preferidos de compuestos son aquellos en los que se aplican uno cualquiera o más de los siguientes:
(i)
W es NR^{1};
(ii)
R^{1} es alquilo C_{1-6} y más preferiblemente metilo, i-propilo o n-butilo;
(iii)
R^{1} es H;
(iv)
R^{1} es (CH_{2})_{b}het^{1};
(v)
het^{1} es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, oxazepanilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo o imidazolilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6});
(vi)
R^{1} es CO(CH_{2})_{b}NR^{2}R^{3};
(vii)
R^{2} es morfolinilo o pirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con OH, halógeno, N(alquilo C_{1-6})_{2} o alquiloxi C_{1-6}] o NMe_{2}).
(viii)
R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos representan morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo o piperidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6})
(ix)
V es -(CH_{2})_{d}(O)_{e}-;
(x)
Z es -(CH_{2})_{f}(O)_{g}-;
(xi)
d es 1;
(xii)
e es 0;
(xiii)
f es 1;
(xiv)
g es 0;
(xv)
X es H;
(xvi)
Y está en la posición 4 del anillo fenileno (de acuerdo con la numeración de la fórmula (I)) al que está unido;
(xvii)
Y es halógeno, preferiblemente cloro;
(xviii)
Y es alquiloxi, preferiblemente metoxi;
(xix)
Y es alquilo, preferiblemente metilo;
(xx)
Y es CF_{3} u OCF_{3};
(xxi)
Z es (CH_{2})_{d}(O)_{e};
(xxii)
e es 0;
(xxiii)
d es 1;
(xxiv)
el anillo A se une al anillo B mediante un átomo de nitrógeno en el anillo A;
(xxv)
el anillo A es piperidinilo (opcionalmente sustituido con OH y opcionalmente al menos un N está sustituido con O);
(xxvi)
el anillo B es piridinilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, halógeno, CN, CONH_{2}, CF_{3}, OCF_{3} y opcionalmente al menos un N del anillo está sustituido con O), preferiblemente es 2-piridinilo;
(xxvii)
el anillo B es pirimidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, halógeno, CN, CONH_{2}, CF_{3}, OCF_{3} y opcionalmente al menos un N del anillo está sustituido con O), preferiblemente 2-pirimidinilo;
(xxviii)
n es 1;
(xxix)
n es 2;
Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son:
Triclorhidrato de 8-cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
Triclorhidrato de 8-cloro-5-isopropil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
Diclorhidrato de 1-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona;
8-Cloro-5-metanosulfonil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
8-Cloro-5-metil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
8-Cloro-5-metanosulfonil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
13-Cloro-8-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-
1(11),3,5,12,14-pentaeno;
13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oxa-2,4,5-triaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1(11),
3,5,12,14-pentaeno;
1-[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona;
[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-morfolin-4-il-metanona;
(+) o (-)-8-Cloro-5-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-
2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
8-Cloro-5-pirimidin-2-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo
[e]azuleno;
Dimetilamida del ácido 8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il) -4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico;
Dimetilamida del ácido 8-cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico;
13-Cloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-
1(11),3,5,12,14-pentaeno; y
13-Cloro-8-metil-3-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,
14-pentaeno.
Como alternativa, se proporciona un compuesto de fórmula (I*),
2
W es O, S o NR^{1}
R^{1} representa H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{a}-[cicloalquilo C_{3-8}], fenilo, bencilo, piridilo, pirimidilo, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2},
-CO-(CH_{2})_{a}-NR^{2}R^{3}, -SO_{2}R^{2}, -(CH_{2})_{b}-OR^{2}, -(CH_{2})_{b}-NR^{2}R^{3}, o un heterociclo saturado de 3 a 8 átomos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
X e Y representan independientemente H, halógeno, OH, CF_{3}, OCF_{3}, R^{4}, -(CH_{2})_{d}-CONR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{d}-CN, -(CH_{2})_{d}
-SO_{2}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{d}-NR^{4}SO_{2}Me, -(CH_{2})_{d}-COR^{4}, -(CH_{2})_{d}-OCOR^{4}, -(CH_{2})_{d}-NHCOR^{4}, -(CH_{2})_{d}-NR^{4}COR^{5}, -(CH_{2})_{d}
-OR^{6} o -(CH_{2})_{d}-CO_{2}R^{6};
El anillo A representa un grupo piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo;
El anillo B representa un grupo fenilo, piridinilo, o pirimidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, CONH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, R^{7} y -(CH_{2})_{f}-OR^{8});
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{c}-[cicloalquilo C_{3-8}], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo;
o R^{2} y R^{3}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan independientemente un heterociclo de 3 a 8 átomos;
R^{6} y R^{8} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{c}-[cicloalquilo C_{3-8}], -(CH_{2})_{e}-NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{e}-OR^{4}, fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo;
n = 0, 1 ó 2;
a, c, d y f se seleccionan todos independientemente entre 0, 1, 2 ó 3;
b y e se seleccionan independientemente entre 2 ó 3.
Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención incluyen sales, solvatos, complejos, polimorfos, estereoisómeros, isómeros geométricos, formas tautoméricas y variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I). Preferiblemente, los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) comprenden sales, solvatos, ésteres y amidas de los compuestos de fórmula (I). Más preferiblemente, los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son sales y solvatos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos y sales básicas de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Una sal particularmente adecuada es el derivado besilato de los compuestos de la presente invención.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión de las sales adecuadas véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar a partir de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de estar completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
En el alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco-huésped donde, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, en este documento, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) y a derivados farmacéuticamente aceptables incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en este documento, polimorfos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como se define a continuación en este documento y compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente.
Como se establece, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en este documento.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede haber isomería tautomérica ("tautomería"). De lo cual se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o sales básicas donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada o cromatografía.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución de un racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral.
Como alternativa, los racematos (o precursor racémico) pueden hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso de que los compuestos de fórmula (I) contengan un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereómeros pueden convertirse en el correspondiente enantiómero o enantiómeros puros por medios bien conocidos para el especialista.
Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene isopropanol del 0 al 50%, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I), donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, nitrógeno tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo tales como ^{32}P, azufre tales como ^{35}S, flúor tales como ^{18}F, yodo tales como ^{123}I y ^{125}I, y cloro tales como ^{36}Cl.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejido de fármacos y/o de sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista a su fácil incorporación y de sus fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o disminución de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N puede ser útil en los estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona y d_{6}-DMSO.
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De acuerdo con la presente invención también se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un catalizador ácido
3
en la que los anillos A y B y los grupos V, W, X, Y, Z y n son como se han definido anteriormente;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
4 
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con un compuesto de fórmula (IV)
5
en la que los anillos A y B y los grupos V, W, X, Y, Z y n son como se han definido anteriormente y Z' representa un grupo saliente tal como halógeno;
c) cuando W en el compuesto (I) representa NR^{1}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
6 
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con un compuesto de fórmula (VI)
7
en la que los anillos A y B y los grupos R^{1}, V, X, Y, Z y n son como se han definido anteriormente y Z'' representa un grupo saliente tal como halógeno; o
d) cuando W en el compuesto (I) representa NR^{1}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
8 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (VII)
9
en la que los anillos A y B y los grupos R^{1}, V, X, Y, Z y n son como se han definido anteriormente;
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
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10
con un compuesto de fórmula (XXIV)
11
en la que los anillos A y B y los grupos V, W, X, Y, y Z son como se han definido anteriormente;
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
12
con un compuesto de fórmula (XXV)
13
en la que los anillos A y B y los grupos V, W, X, Y, y Z son como se han definido anteriormente.
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A menos que se proporcione de otra forma en este documento:
WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidrato;
PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio;
PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio;
HBTU significa hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio;
KHMDS significa bis(trimetilsilil)amiduro potásico;
Base de Hünig significa N-etildiisopropilamina;
Et_{3}N significa trietilamina;
NMM significa N-metilmorfolina;
HMDS significa hexametildisilazano
BINAP significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo;
Dba significa dibencilidenoacetona;
Boc significa terc-butoxicarbonilo;
CBz significa benciloxicarbonilo;
p-TSA significa ácido p-toluenosulfónico
TBAF significa fluoruro de terc-butilamonio
MeOH significa metanol, EtOH significa etanol y EtOAc significa acetato de etilo;
THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa dimetilsulfóxido, DCM significa diclorometano, DMF significa N,N-dimetilformamida y NMP significa N-metil-2-pirrolidinona;
AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético;
Me significa metilo, Et significa etilo;
Cl significa cloro; y
OH significa hidroxi.
Los siguientes esquemas ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I), donde a lo largo de todos sus Anillos A y B los grupos V, W, X, Y, y n son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa. (I') representa (I) cuando W es NR^{1}.
Esquema 1.1
14 
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Etapa (a)
Se hace reaccionar oxadiazol (II) con un catalizador ácido, dando el compuesto de fórmula (I). Típicamente, la reacción se realiza calentando los materiales de partida a temperaturas elevadas, tales como 50-150ºC, durante de 1 a 48 horas con un catalizador ácido adecuado tal como p-TSA, ácido trifluoroacético o catalizador de ácido de Lewis tal como cloruro de magnesio, opcionalmente usando un disolvente tal como xileno, tolueno o tetrahidrofurano.
Las condiciones preferidas son:
amina (II) y cat. P-TSA en xileno a 140ºC durante 48 horas; o
amina (II), ácido trifluroacético en tetrahidrofurano a 60ºC durante 24 horas.
Cuando W = NR^{1}, entonces:
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Esquema 1.2
15
Z' es OH o halo, típicamente Cl
Los compuestos adecuados para uso como compuesto (VI) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía.
Etapa (b)
La reacción de la amina (V) con el compuesto (VI) puede realizarse mediante procedimientos convencionales.
Cuando R^{1} = (CH_{2})_{b}COR^{2}, CO(CH_{2})_{b}NR^{2}R^{3}, SO_{2}R^{2} entonces, típicamente, el acoplamiento puede llevarse a cabo usando:
(i) un cloruro de acilo/sulfonilo (VI) + amina (V) con un exceso de aceptor de ácido, en un disolvente adecuado; o
(ii) un ácido (VI) con un agente de acoplamiento convencional + amina (V), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado; y
(iii) cuando R^{1} representa un grupo arilo, un haluro de arilo (VI) + amida (V), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado.
Típicamente, las condiciones son las siguientes:
Acilación/Sulfonilación, Z' = Cl
(i) Un exceso de cloruro de acilo/sulfonilo (VI) (generado in situ), 1 equiv. de amina (V), opcionalmente con un exceso de amina 3ª tal como Et_{3}N, base de Hünig o NMM; en DCM o THF, sin calentar durante de 1 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son:
Amina (V), 1,1-3,0 equiv. de cloruro de ácido/sulfonilo (VI), 1,5-3 equiv. de NMM, Et_{3}N o piridina en DCM a temperatura ambiente durante 1-16 horas.
Formación del Enlace Amida, Z' = OH
(ii) Exceso de ácido (VI), WSCDI/DCC y HOBT/HOAT, 1 equiv. de amina (V), con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante de 4 a 48 horas; o
exceso de ácido (VI), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama/HBTU, 1 equiv. de amina (V), con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante de 4 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son:
amina (V), 2 equiv. de HBTU, 2 equiv. de ácido (R^{1}OH) en DCM a temperatura ambiente durante 18 horas; o
amina (V), HOBT, WSCDI, Et_{3}N, en DCM a temperatura ambiente durante 18 horas.
Arilación (R^{1} = Arilo, heteroarilo), Z' = halo
(iii) La arilación del compuesto (V) puede realizarse mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio usando una base adecuada (t-BuONa), una cantidad catalítica de aditivo adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y un catalizador de paladio adecuado en tolueno a temperatura elevada durante de 1 a 24 horas en una atmósfera inerte, dando el compuesto (I'). Como alternativa, el compuesto (I') puede prepararse por reacción de la amina (V) con el compuesto (VI) calentando a temperatura elevada, tal como a 50ºC-140ºC, en un disolvente adecuado tal como DMF, NMP o 1,4-dioxano durante aproximadamente 1-48 horas con una base tal como carbonato potásico, carbonato ácido sódico o base de Hünig.
Las condiciones preferidas son:
1-2,5 equiv. de haluro (VI), 1-2 equiv. de carbonato potásico en N,N-dimetilformamida a 50-95ºC durante 4-18 horas; o
1-2,5 equiv. de haluro (VI), 2-3 equiv. de base de Hünig, en 1,4-dioxano o NMP a temperatura de reflujo durante 18-48 horas; o
1 equiv. de haluro (VI), 3,5 equiv. de NaOt-Bu, 0,08 equiv. de BINAP, 0,4 equiv. de Pd(dba)_{2} en tolueno durante 8 horas a 70ºC.
Alquilación (R^{1} = alquilo sustituido), Z' = halo, preferiblemente Br o Cl
La alquilación del compuesto (V) puede realizarse por reacción con un agente de alquilación adecuado, R^{1}Z' en presencia de una amina terciaria adecuada (NMM, Et_{3}N o base de Hünig) o una base de metal alcalino (K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) en un disolvente adecuado (MeCN, DMF), a aproximadamente la temperatura ambiente.
Las condiciones preferidas son:
amina (V), R^{1}Z', exceso de K_{2}CO_{3} o base de Hünig en DMF durante 18 horas a temperatura ambiente.
Como alternativa, los compuestos (I') pueden prepararse mediante la vía mostrada a continuación en el Esquema 1.3.
Esquema 1.3
16
Los compuestos adecuados para el uso como compuesto (VII) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía.
Etapa (c)
La amina (V) se hace reaccionar con un exceso de aldehído/cetona (VII) en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, dando el compuesto de fórmula (I'). Esta reacción puede realizarse:
agitando los materiales de partida a temperaturas tales como 20ºC-80ºC durante de 1 a 48 horas en un disolvente adecuado tal como diclorometano, o
calentando la amina (V) con un exceso de compuesto (VII) con un catalizador de ácido de Lewis adecuado tal como tetracloruro de titanio o tetraisopropóxido de titanio a temperaturas tales como 50ºC-100ºC en un disolvente adecuado tal como dicloroetano o etanol durante 1-18 horas, seguido de la reducción de la especie intermedia imina/iminio con un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, o de hidrogenolisis sobre un catalizador adecuado, tal como óxido de platino o paladio sobre carbono.
Las condiciones preferidas son:
amina (V), 1-1,5 equiv. de aldehído/cetona (VII), 1-2,0 equiv. de tiacetoxiborohidruro sódico en diclorometano, opcionalmente en presencia de AcOH a temperatura ambiente durante 2 horas.
Cuando el anillo B se une al anillo A mediante un átomo de N, y W representa O o S entonces:
Esquema 2.1
17
Prot representa un grupo protector adecuado para nitrógeno, por ejemplo Boc, CBz o alilcarbamato. Se usa la metodología convencional para grupos protectores de nitrógeno, tal como la que se encuentra en los libros de texto (por ejemplo "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz). Z'' representa un grupo saliente tal como halógeno.
Los compuestos adecuados para uso como compuesto (IV) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía.
La arilación del compuesto (III) puede realizarse como se describe en la Etapa (b) anterior.
Las condiciones preferidas son:
1-2,5 equiv. de haluro (IV), 1-2 equiv. de carbonato potásico en N,N-dimetilformamida a 50ºC durante 4-18 horas; o
1-2,5 equiv. de haluro (IV), 2-3 equiv. de base de Hünig, en 1,4-dioxano o NMP a temperatura de reflujo durante 18-48 horas; o
1 equiv. de haluro (IV), 3,5 equiv. de NaOt-Bu, 0,08 equiv. de BINAP, 0,4 equiv. de Pd(dba)_{2}, en tolueno durante 8 horas a 70ºC.
Etapa (d)
La desprotección del compuesto (IX) se realiza usando la metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por "T. W. Greene y P. Wutz".
Cuando Prot es Boc, los procedimientos preferidos son:
cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano a temperatura ambiente durante 1-16 horas; o
una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano durante 1-2 horas.
Cuando Prot es CBz, el procedimiento preferido es la hidrogenolisis usando un catalizador de paladio adecuado en un disolvente tal como etanol.
Cuando Prot es un alilcarbamato, las condiciones preferidas son ácido tiobenzoico en un catalizador de paladio adecuado tal como Pd_{2}(Dba)_{3} con un aditivo de fosfina adecuado tal como 1,4-bis(difenilfosfino)butano en tetrahidrofurano durante 20 minutos.
Cuando el anillo B se une al anillo A mediante un átomo de N, y W representa NR^{1} entonces:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2.2
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18 
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Prot representa un grupo protector adecuado para nitrógeno, por ejemplo Boc, CBz o alilcarbamato. Se usa la metodología convencional para grupos protectores de nitrógeno, tal como la que se encuentra en los libros de texto (por ejemplo "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz).
Z' representa un grupo saliente (típicamente Cl u OH). Z'' representa halo (típicamente Cl).
Los compuestos adecuados para uso como compuesto (IV) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía.
Típicamente, el compuesto (IX'') puede prepararse a partir de un compuesto (IX') usando la metodología descrita en la Etapa (b) y Etapa (c) anteriores.
Típicamente, el compuesto (III') puede prepararse a partir de un compuesto (IX'') usando la metodología descrita en la Etapa (d) anterior.
Típicamente, los compuestos (I') pueden prepararse por arilación de compuestos (III') usando la metodología descrita en la Etapa (b) anterior.
Los compuestos adecuados para uso como compuestos (II) y (VIII) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse como se muestra en los siguientes Esquemas 3.1, 3.2 y 3.3.
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Esquema 3.1
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19
LG representa un grupo saliente, típicamente halo y preferiblemente cloro o bromo.
Cuando los anillos A y B se unen a través de un átomo de N, entonces:
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Esquema 3.2
20
LG es un grupo saliente, típicamente halo y preferiblemente cloro o bromo
Los compuestos adecuados para uso como compuestos (XI) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando la metodología convencional: por ejemplo, reducción de ácidos benzoicos (véase la preparación 7 a continuación) o benzonitrilos (véase la preparación 10 a continuación) o nitrobencenos (preparaciones 57 y 58).
Cuando W representa NR^{1}:
Etapa (e)
El compuesto (X)/(XII) se hace reaccionar con un exceso de compuesto (XI), dando el compuesto (II)/(VIII) respectivamente, opcionalmente en presencia de un exceso de base, tal como trietilamina, base de Hünig o NMM o carbonato potásico como aceptor de protones, opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo Nal) en un disolvente de alto punto de ebullición adecuado tal como THF, Tolueno o DMF a temperaturas de 50ºC a 100ºC durante de 1 a 48 horas.
Las condiciones preferidas son:
2,5 equiv. de compuesto (XI) en THF a 50ºC durante 48 horas; o
1,1 equiv. de compuesto (XI), 1,1 equiv. de NMM o K_{2}CO_{3}, 0,5 equiv. de Nal en THF a 50ºC.
Cuando W representa O o S:
Etapa (e)
El compuesto (X)/(XII) se hace reaccionar con un exceso de compuesto (XI) en presencia de una base tal como hidruro sódico, hexametildisilazida potásica, n-butillitio o cloruro de isopropilmagnesio, en un disolvente adecuado tal como THF, Tolueno o NMP a temperaturas de 0ºC a 50ºC durante de 1 a 24 horas, dando el compuesto (II)/(VIII) respectivamente.
Las condiciones preferidas son:
1,1-3 equiv. de compuesto (XI) y 1,1-2,5 equiv. de NaH en THF a 20ºC durante 2 horas.
Cuando W = NR^{1} y Z = CO, entonces
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Esquema 3.3
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21 
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Etapa (i)
La amina (XX) puede prepararse por aminación del compuesto (X) con la amina R^{1}NH_{2} en un disolvente tal como etanol o tetrahidrofurano a 25-75ºC durante 5-72 horas.
Las condiciones preferidas son:
Compuesto (X), exceso de R^{1}NH_{2} en etanol y THF a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas.
El compuesto (II) puede prepararse acoplando la amina (XX) con el ácido (XXI) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la Etapa (b).
Los compuestos adecuados para uso como compuestos (X) y (XII) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse como se muestra en los Esquemas 4.1 y 4.2.
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Esquema 4.1
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22
X' representa OH o halo y preferiblemente representa Cl. LG representa un grupo saliente, típicamente halo y preferiblemente cloro o bromo.
Cuando los anillos A y B se unen a través de un átomo de N entonces:
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Esquema 4.2
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23
X' representa OH o halo y preferiblemente representa Cl. LG es un grupo saliente, típicamente halo y preferiblemente cloro o bromo.
El compuesto (XIV) está disponible en el mercado o se conoce en la bibliografía.
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Etapa (f)
La reacción de la hidrazida (XIII/XIII') con el compuesto (XIV) puede realizarse mediante procedimientos convencionales.
El acoplamiento puede realizarse usando:
(i) un cloruro de acilo (XIV) + hidrazida (XIII/XIII') con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado; o
(ii) ácido (XIV) con un agente de acoplamiento convencional + hidrazida (XIII/XIII'), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado.
Típicamente, las condiciones son las siguientes:
(i) cloruro de ácido (XIV) (generado in situ), un exceso de hidrazida (XIII/XIII'), opcionalmente con un exceso de amina 3ª tal como Et_{3}N, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentar durante de 1 a 24 horas; o
(ii) ácido (XIV), WSCDI/DCC y HOBT/HOAT, un exceso de hidrazida (XIII/XIII'), con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante de 4 a 48 horas; o
(ii) ácido (XIV), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama, un exceso de hidrazida (XIII/XIII'), con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante de 4 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son:
Hidrazida (XIII/XIII'), 1,5 equiv. de cloruro de cloroacetilo (XIV), 1,5 equiv. de NMM en DCM a temperatura ambiente durante 16 horas.
Etapa (g)
La ciclación del compuesto (XV/XV') se realiza en condiciones deshidratantes adecuadas, a temperaturas elevadas durante hasta 18 horas.
Típicamente, se usan agentes deshidratantes tales como ácido polifosfórico, oxicloruro de fósforo o anhídrido tríflico a temperaturas de 20 a 120ºC durante de 5 minutos a 12 horas. Opcionalmente, la reacción puede realizarse en presencia de una base tal como piridina y disolventes adecuados tales como diclorometano y acetonitrilo. Como alternativa, el oxadiazol (XII/X) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de Rigo y col. Synth. Commun. 16 (13), 1665, 1986.
Las condiciones preferidas son:
oxicloruro de fósforo a 100ºC durante 8 horas o 2,5 equiv. de anhídrido tríflico en acetonitrilo a 20ºC durante 5 horas.
Los compuestos adecuados para uso como compuestos (XIII/XIII') se conocen en la bibliografía o pueden prepararse como se muestra en los Esquemas 5.1 y 5.2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 5.1
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24 
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Cuando los anillos A y B se unen a través de un átomo de N, entonces:
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Esquema 5.2
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25 
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Los compuestos (XVI)/(XVI') y la hidrazina protegida están disponibles en el mercado o se conocen en la metodología convencional tal como la hidrólisis del correspondiente éster.
El ácido carboxílico (XVI)/(XVI') y la hidrazina protegida, cuando prot* es típicamente Boc, pueden acoplarse, dando el compuesto (XVII/XVII') respectivamente, usando las condiciones descritas anteriormente para la preparación de (XV/XV'), y después prot* se retira usando la metodología convencional como se describe en la Etapa (d) anterior, dando (XIII/XIII').
A continuación, se muestran vías alternativas para obtener el compuesto (XIII/XIII') en los Esquemas 6.1 y 6.2.
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Esquema 6.1
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26 
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Cuando los anillos A y B se unen a través de un átomo de N, entonces:
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Esquema 6.2
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27 
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Etapa (h)
El éster (XVIII/XVIII') puede hacerse reaccionar con hidrazina en un disolvente adecuado, tal como metanol, a una temperatura elevada, proporcionando la hidrazida (XVII/XVII').
Condiciones preferidas:
3 equiv. de hidrazina, en metanol, a temperatura de reflujo durante 18 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 7.0 mostrado a continuación.
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Esquema 7.0
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28
R = H o alquilo C_{1}-C_{4}, típicamente terc-butilo, metilo o etilo
Cuando R = H,
Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse mediante un acoplamiento intra-molecular del aminoácido (XXII), de acuerdo con el procedimiento descrito previamente en la Etapa (b).
Preferiblemente, el compuesto (XXII) se trata con 1,4 equiv. de HBTU y 4,5 equiv. de NMM en DCM a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas.
Cuando R = alquilo C_{1}-C_{4}:
Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse mediante ciclación catalizada con una base del aminoéster (XXII), realizada típicamente a temperatura ambiente o inferior durante 1-5 horas.
Típicamente, se usan bases tales como terc-butóxido potásico, etóxido sódico o cloruro de isopropilmagnesio a o por debajo de 20ºC en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o etanol durante 1-5 horas.
Preferiblemente, el compuesto (XXII) se trata con 1,1 equiv. de terc-butóxido potásico en THF a 20ºC durante aproximadamente 2 horas.
Etapa (j)
Formación de Tioamida
La tionación de la amida (XXIII) usando un agente tionante adecuado (por ejemplo reactivo de Lawesson, P_{4}S_{10}) y opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo Na_{2}CO_{3}) en un disolvente adecuado (por ejemplo THF) a entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Las condiciones preferidas son:
1 equiv. de P_{4}S_{10}, 1 equiv. de Na_{2}CO_{3}, 1 equiv. de la amida (XXIII) en THF a entre 3-25ºC durante 18-72 horas.
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Etapa (k)
Formación de tioimidato
El tratamiento de la tioamida (XXIV) con una base fuerte tal como KO ^{t}Bu o LDA, en un disolvente adecuado tal como THF o éter, seguido de inactivación del anión formado con una fuente de metilo adecuada (por ejemplo Mel o p-tosilato de Me) proporciona el tioimidato (XXV).
Las condiciones preferidas son:
1 equiv. de la tioamida (XXIV), tratada con 1 equiv. de KO ^{t}Bu, 1 equiv. de p-tosilato de Me en THF.
Formación de Triazol
Etapa (l)
El tioimidato (XXV) se trata con la hidrazida (XIII) en un disolvente adecuado, típicamente etanol a temperatura elevada, proporcionando el compuesto de fórmula (I), opcionalmente en presencia de un ácido catalizado tal como TFA, p-TSA.
Las condiciones preferidas son:
1 equiv. del tioimidato (XXV), 1 equiv. de la hidrazida (XIII), en etanol a temperatura de reflujo durante 2 horas.
Etapa (m)
La tioamida (XXIV) se trata con la hidrazida (XIII) en un disolvente adecuado, típicamente n-butan-1-ol a temperatura elevada, proporcionando el compuesto de fórmula (I), opcionalmente en presencia de un ácido catalizado tal como TFA, p-TSA.
Las condiciones preferidas son:
1 equiv. de la tioamida (XXIV), 1 equiv. de la hidrazida (XIII), en n-butan-1-ol a temperatura de reflujo durante 18 horas.
Los compuestos adecuados para uso como compuestos (XXII) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando la metodología convencional, por ejemplo véase C. Apfel y col., J. Med. Chem. 44 (12), 1847-1852, 2001, C. P. Lang y col., documento WO 2002008228, F. Ishikawa, J. Med. Chem. 28 (10), 1387-93, 1985 o Uskokovic, M. y col., Journal of Organic Chemistry (1965), 30 (9), 3111-14.
Será evidente para los especialistas en la técnica que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar protegerse y desprotegerse durante la síntesis de un compuesto de fórmula (I). Esto puede realizarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T W Greene y P G M Wuts, John Wiley y Sons Inc, 1991, ejemplificado por los ejemplos 42-49 y 55-58.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en compuestos alternativos de fórmula (I) usando transformaciones químicas convencionales. Los ejemplos de éstos se ilustran a continuación:
Aminación (por ejemplo, los ejemplos 40 y 41)
Cuando R^{1} contiene un grupo saliente, tal como un sustituyente cloro, éste puede reaccionar con una amina HNR^{2}R^{3} adecuada en presencia de una base de amina terciaria adecuada (Et_{3}N, NMM o base de Hünig) o una base de metal alcalino (K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) en un disolvente adecuado (por ejemplo DMF, MeCN), opcionalmente a temperatura elevada. Preferiblemente, el compuesto cloro se trata con un exceso de HNR^{2}R^{3} en presencia de un exceso de K_{2}CO_{3} en DMF a 70ºC.
Reducción (por ejemplo, los ejemplos 50-54, 64 y 65)
Los compuestos que contienen una función carbonilo pueden reducirse usando un agente reductor adecuado tal como DIBAL o borano en un disolvente adecuado tal como éter o THF a o entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la reacción. Preferiblemente, el compuesto amida se trata con 10 equiv. de borano en THF a temperatura de reflujo, seguido de un exceso de HCl a temperatura de reflujo.
Aminación reductora (por ejemplo, los ejemplos 69-81 y 84-90)
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un átomo de N reactivo pueden reaccionar con un aldehído o cetona, de acuerdo con los procedimientos descritos en la Etapa (c). Preferiblemente, la amina de fórmula (I) se trata con un exceso de aldehído/cetona y 2 equiv. de Na(OAc)_{3}BH en DCM, opcionalmente en presencia de un exceso de Et_{3}N y ácido acético, a temperatura ambiente durante hasta 18 horas.
Oxidación (por ejemplo cuando W = S)
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un átomo de azufre pueden oxidarse usando un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno o ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente adecuado tal como ácido trifluoroacético o 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol entre 0-25ºC.
Cuando se oxida a sulfóxido (W = S(O)_{1}), preferiblemente el sulfuro de fórmula (I) se trata con 1-1,2 equiv. de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% en 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol a temperatura ambiente durante hasta 1 hora.
Cuando se oxida a sulfona (W = S(O)_{2}), preferiblemente el sulfuro de fórmula (I) se trata con 2-3 equiv. de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% en ácido trifluoroacético durante hasta 1 hora.
(Como alternativa, el sulfóxido (W = S(O)_{1}) anterior puede oxidarse en la sulfona (W = S(O)_{2}) usando 1-2 equiv. de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% en ácido trifluoroacético durante hasta 1 hora).
De acuerdo con la presente invención se proporciona además un intermedio de fórmula (II):
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29 
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un intermedio de fórmula (III):
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30 
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un intermedio de fórmula (X):
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un intermedio de fórmula (XV):
32 
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un intermedio de fórmula (XXIV):
33 
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un intermedio de fórmula (XXV):
34
donde V, W, X, Y, Z, los anillos A y B, LG y n son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en los animales. En particular, son útiles en el tratamiento de varias afecciones que incluyen agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareos por movimiento), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardíaca, retardo en el crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, enfermedad cardíaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, crisis intermenstruales, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino), enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis. La dismenorrea (primaria o secundaria) es de particular interés, más particularmente, la dismenorrea
primaria.
De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para tratar la dismenorrea que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que padece de ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareos por movimiento), retardo en el crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), crisis intermenstruales, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud. También se proporciona el uso de los compuestos como un medicamento y el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareos por movimiento), retardo del crecimiento intrauterino; inflamación (incluyendo artritis reumatoide), crisis intermenstruales, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud, particularmente dismenorrea.
Los compuestos de la invención destinados al uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Para este propósito puede usarse el secado por microondas o radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención o en combinación con uno o más fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un anticonceptivo oral. Como alternativa, pueden administrarse en combinación con un inhibidor de PDE5. También pueden administrarse en combinación con un donador de NO. Como alternativa, pueden administrarse en combinación con L-arginina, o en forma de una sal arginato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con un inhibidor de COX.
Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente del compuesto o de los compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).
De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual mediante las cuales el compuesto entra directamente en el flujo sanguíneo desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, solución sólida, liposomas, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como rellenos en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida o de disgregación rápida tales como los descritos en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede prepararse a partir del 1% en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente a partir del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso, de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a la formulación del comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.
Generalmente, los comprimidos también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Generalmente, los lubricantes comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,5% en peso al 3% en peso, del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.
Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente un 80% del fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas del comprimido pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo, formando comprimidos. Las mezclas del comprimido o las porciones de las mezclas pueden, como alternativa, granularse húmedos, secos o fundidos, congelarse fundidos o extruirse antes de comprimirse. La formulación final puede comprender una o más capas y puede recubrirse o no recubrirse; incluso puede encapsularse.
La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para liberarse inmediatamente y/o de forma modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. En Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001) se encontrarán detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas. En el documento WO 00/35298 se describe el uso del chicle para conseguir la liberación controlada.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el flujo sanguíneo, en los músculos o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante un procesamiento adecuado, por ejemplo, el uso de dispersiones secadas por pulverización de alta energía (véase el documento WO 01/47495) y/o mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como el uso de agentes que mejoran la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para liberarse inmediatamente y/o de forma modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. De esta manera, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de PGLA.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica en la piel o en la mucosa, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para liberarse inmediatamente y/o de forma modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa agentes electrohidrodinámicos para producir una neblina fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.
Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo citosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprenden, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del ingrediente activo, el propulsor o propulsores en forma de disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en un polvo seco de la formulación de la suspensión, el producto del fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menor de 5 micras). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como trituración por chorro espiral, trituración por chorro en lecho fluido, procesamiento del fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC), ampollas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de actuación tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de una solución adecuada para uso en un atomizador que usa agentes electrohidrodinámicos para producir una neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio, a las formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para liberarse de forma inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli-DL-lactico-coglicólico (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es la base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para liberarse inmediatamente y/o de forma modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o en el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas de particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo goma gellan, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden liberarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/aural también pueden formularse para liberarse inmediatamente y/o de forma modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, ocultación de su sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se ha descubierto que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la formación del complejo directamente con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo coadyuvante, es decir, en forma de vehículo, diluyente o solubilizante. Los usados más comúnmente para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa-, beta- y gamma, cuyos ejemplos pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
En tanto que pueda desearse administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, donde al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
De esta manera, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, de las cuales al menos una contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener de forma separada dichas composiciones, tales como recipiente, frasco dividido o envase de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el familiar envase blister usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación o para titular las composiciones separadas frente a las demás. Para facilitar el cumplimiento, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con el denominado recordatorio
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, dependiendo del modo de administración. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas a lo largo del día. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Como se usan en este documento, los términos "tratamiento" y "tratar", significan aliviar síntomas, eliminar la causa sobre una base temporal o permanente, o prevenir o retrasar la aparición de los síntomas. El término "tratamiento" incluye alivio, eliminación de la causa (sobre una base temporal o permanente) de, o prevenir los síntomas y trastornos asociados con la dismenorrea primaria y/o secundaria. El tratamiento puede ser un pre-tratamiento así como un tratamiento al comenzar los síntomas.
Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse en las pruebas propuestas a continuación:
1.0 Ensayo de Unión al Filtro V_{1A} 1.1 Preparación de Membrana
Los ensayos de unión a receptores se realizaron sobre membranas celulares preparadas a partir de células CHO que expresan de forma estable el receptor V_{1A} humano, (CHO-hV_{1A}). La línea celular CHO-hV_{1A} se proporcionó amablemente bajo un acuerdo de licencia por parte de Marc Thibonnier, Dept. de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-hV_{1A} se mantuvieron de forma habitual a 37ºC en una atmósfera humidificada con CO_{2} al 5% en una mezcla nutriente DMEM/Hams F12 suministrada con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM y 400 \mug/ml de G418. Para la producción a granel de sedimentos celulares, se hicieron crecer células CHO-hV_{1A} adherentes hasta una confluencia del 90-100% en frascos cilíndricos de 850 cm^{2} que contenían un medio de Mezcla Nutriente de DMEM/Hams F12 suplementada con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM y HEPES 15 mM. Las células CHO-hV_{1A} confluentes se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se recogieron en PBS enfriado con hielo y se centrifugaron a 1.000 rpm. Los sedimentos celulares se almacenaron a -80ºC hasta su uso. Los sedimentos celulares se descongelaron sobre hielo y se homogenizaron en el tampón de preparación de membrana que consistía en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y se suplementó con un cóctel inhibidor de proteasa (Roche). El homogenizado celular se centrifugó a 1.000 rpm, durante 10 min a 4ºC y el sobrenadante se retiró y se almacenó sobre hielo. El sedimento restante se homogenizó y se centrifugó como antes. Los sobrenadantes se reunieron y se centrifugaron a 25.000 x g durante 30 min a 4ºC. El sedimento se suspendió de nuevo en tampón de congelación que consistía en Tris-HCl 50 mM a pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y glicerol al 20% y se almacenó en pequeñas alícuotas a -80ºC hasta su uso. La concentración de proteínas se determinó usando un reactivo de Bradford y BSA como patrón.
\newpage
1.2 Unión al Filtro V_{1A}
La linealidad de las proteínas seguida por estudios de unión por saturación se realizó sobre cada nuevo lote de membrana. La concentración de membrana se seleccionó de forma que dio una unión específica sobre la porción lineal de la curva. Después, se realizaron estudios de unión por saturación usando diversas concentraciones de [^{3}H]-arginina vasopresina, [^{3}H]-AVP (0,05 nM - 100 nM) y se determinó el K_{d} y el B_{máx}.
Los compuestos se ensayaron con respecto a sus efectos en la unión de [^{3}H]-AVP a membranas CHO-hV_{1A}, (^{3}H-AVP, actividad específica 65,5 Ci/mmol; NEN Life Sciences). Los compuestos se solubilizaron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyeron hasta una concentración de trabajo de DMSO al 10% con tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM a pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y BSA al 0,05%. Se añadieron 25 \mul de compuesto y 25 \mul de [^{3}H]-AVP (concentración final a o por debajo de K_{d} determinada para el lote de membrana, típicamente 0,5 nM - 0,6 nM) a una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos. La reacción de unión se inició mediante la adición de 200 \mul de membrana y las placas se agitaron suavemente durante 60 min a temperatura ambiente. La reacción se terminó por filtración rápida usando un Recolector celular Filtermate (Packard Instruments) a través de una Placa GF/B UniFilter de 96 pocillos que se había remojado previamente en polietilenoimina al 0,5% para prevenir el pegado de péptidos. Los filtros se lavaron tres veces con 1 ml de tampón de lavado enfriado con hielo que contenía Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 y MgCl_{2} 5 mM. Las placas se secaron y se añadieron 50 \mul de Microscint-0 (Packard instruments) a cada pocillo. Las placas se cerraron herméticamente y se contaron sobre un contador de centelleo Top Count Microplate Scintillation (Packard Instruments). Se determinó una unión no específica (NSB) usando d(CH_{2})5Tyr(Me)AVP 1 \muM sin marcar ([\beta-mercapto-\beta,\beta-ciclopentametilenopropionil,0-Me-Tyr^{2},Arg^{8}]-vasopresina) (\betaMCPVP), (Sigma). Los datos de unión a radioligandos se analizaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros con el min forzado al 0%. La pendiente se ajustó de forma libre y valía entre -0,75 y -1,25 para las curvas válidas. La unión específica se calculó sustrayendo el cpm medio de NSB del cpm medio total Para los compuestos de ensayo, la cantidad de ligando unida al receptor se expresó como % de unión = (cpm de muestra - cpm medio de NBS)/cpm de unión específica x 100. El % de unión se representó frente a la concentración de compuesto de ensayo y se ajustó a una curva sigmoidal. La constante de disociación inhibidora (K_{i}) se calculó usando la ecuación de Cheng-Prusoff: K_{i} = CI_{50}/(1+[L]K_{d}) donde [L] es la concentración de ligando presente en el pocillo y K_{d} es la constante de disociación del radioligando obtenida a partir del análisis gráfico Scatchard.
2.0 Ensayo Funcional de V_{1A}; Inhibición de AVP/movilización de Ca^{2+} mediada por V_{1A}-R por FLIPR (Lector de Placas por Imagen Fluorescente) (Molecular Devices)
Se midió la liberación intracelular de calcio en células CHO-hV_{1A} usando FLIPR, que permite la rápida detección de calcio después de la activación del receptor. La línea celular CHO-hV_{1A} se proporcionó amablemente bajo el acuerdo de licencia por parte de Marc Thibonnier, Dept. de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-V_{1A} se mantuvieron de forma habitual a 37ºC en una atmósfera humidificada con CO_{2} al 5% en mezcla nutriente DMEM/Hams F12 suplementada con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM y 400 \mug/ml de G418. La tarde anterior al día del ensayo, las células de ensayo se pusieron en placas a una densidad de 20.000 células por pocillo en placas de 96 pocillos negras estériles con fondos transparentes para permitir la inspección celular y las mediciones de fluorescencia desde el fondo de cada pocillo. Se preparó el día del ensayo el tampón de lavado que contenía solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) y probenecid 2,5 mM y el tinte de carga compuesto por medio de cultivo celular que contenía Fluo-3AM 4 \muM (disuelto en DMSO y ácido plurónico), (Molecular Probes) y probenecid 2,5 mM. Los compuestos se solubilizaron en DMSO y se diluyeron en tampón de ensayo compuesto por DPBS que contenía DMSO al 1%, BSA al 0,1% y probenecid 2,5 mM. Las células se incubaron con 100 \mul de tinte de carga por pocillo durante 1 hora a 37ºC en una atmósfera humidificada con CO_{2} al 5%. Después de cargar el tinte, las células se lavaron tres veces en 100 \mul de tampón de lavado usando un lavador de placas Denley. En cada pocillo se dejaron 100 \mul de tampón de lavado. La fluorescencia intracelular se midió usando FLIPR. Las lecturas de fluorescencia se obtuvieron a intervalos de 2 s con la adición de 50 \mul del compuesto de ensayo después de 30 s. Después, se realizaron 155 mediciones más a intervalos de 2 s para detectar cualquier actividad agonista del compuesto. Después se añadieron 50 \mul de arginina vasopresina (AVP) de forma que el volumen del ensayo final fue de 200 \mul. Se recogieron lecturas de fluorescencia adicionales a intervalos de 1 s durante 120 s. Las respuestas se midieron como pico de intensidad de fluorescencia (FI). Para la caracterización farmacológica, se sustrajo una FI basal de cada respuesta de fluorescencia. Para las curvas de respuesta a la dosis de AVP, cada respuesta se expresó como % de la respuesta a la concentración más alta de AVP en esa serie. Para las determinaciones de la CI_{50}, cada respuesta se expresó como % de la respuesta a AVP. Los valores de CI_{50} se convirtieron en un valor K_{b} modificado usando la ecuación Cheng-Prusoff que tiene en cuenta la concentración agonista, [A], la CE_{50} agonista y la inclinación: K_{b} = CI_{50}/(2+[A]/A_{50}]^{n})^{1/n}-1 donde [A] es la concentración de AVP, A_{50} es la CE_{50} de AVP a partir de la curva de respuesta a la dosis y n = inclinación de la curva de respuesta a la dosis de AVP.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, tienen una mayor duración de acción, tienen un intervalo de actividad más ancho, son más estables, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos, o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnicas anterior.
De esta manera, la invención proporciona:
(i)
un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii)
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;
(iii)
una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables;
(iv)
un compuesto de fórmula (I) o un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento;
(v)
el uso de un compuesto de fórmula (I) o de un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareos por movimiento), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardíaca, retardo en el crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, enfermedad cardíaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, crisis intermenstruales, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino), enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis;
(vi)
el uso como en (v) donde la enfermedad o trastorno es ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareos por movimiento), retardo en el crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), crisis intermenstruales, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud;
(vii)
el uso como en (v) donde la enfermedad o trastorno es dismenorrea (primaria y secundaria);
(viii)
intermedios de las fórmulas (II), y (III);
(ix)
el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un anticonceptivo oral para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria);
(x)
el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de PDE5 para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria);
(xi)
el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un donante de NO para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria);
(xii)
el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con L-arginina para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria);
(xiii)
el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de COX para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria).
La invención se ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos:
Preparación 1
Hidrazida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
35
Se disolvió éster etílico del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (1 g, 4,3 mmol) (véase la referencia Farmaco, 1993, 48 (10), 1439) en metanol (20 ml) que contenía hidrato de hidrazina (620 \mul, 20 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El sólido formado se trituró con propan-2-ol, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (493 mg).
EM IQPA m/z 221 [M+H]^{+}.
Preparación 1b
Éster etílico del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
36
Se cargó carbonato potásico (52,5 g, 0,379 mol) a una solución agitada de 2-bromopiridina (60 g, 0,379 mol) e isonipecotato de etilo (59,7 g, 0,379 mol) a temperatura ambiente antes de calentar a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cargó propan-2-ol en la solución. Después, la mezcla de reacción se filtró y se encajó en la preparación 1c.
Preparación 1c
Hidrazida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
37
Se cargó hidrato de hidrazina (61,4 ml, 1,265 mol) en una solución en propan-2-ol de éster etílico del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (0,253 mol, 5 ml/g) (véase la referencia Farmaco, 1993, 48 (10), 1439), antes de calentar a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 10ºC y el producto, un sólido blanco, se recogió por filtración (44,5 g).
EM IQPA m/z 221 [M+H]^{+}.
Preparación 2
Hidrazida del ácido 1-pirimidin-2-il-piperidina-4-carboxílico
38
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster etílico del ácido 1-pirimidin-2-il-piperidina-4-carboxílico (véase Farmaco, 1993, 48 (10), 1439) con un rendimiento del 91% siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1.
EM IQPA m/z 222 [M+H]^{+}.
Preparación 3
N'-(2-cloro-acetil)-hidrazida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil -4-carboxílico
39
La hidrazida de la Preparación 1 (23,6 g, 0,11 mol) se suspendió en diclorometano (500 ml) y se le añadió 4-metilmorfolina (17,7 ml, 0,16 mol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (12,8 ml, 0,16 mol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó al vacío, dando el compuesto del título (20,4 g).
EMCL: m/z ES^{+} 297 [M+H]^{+}.
Preparación 3b
N'-(2-cloro-acetil)-hidrazida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirimidil-4-carboxílico
40
La hidrazida de la Preparación 1c (5,0 g, 23 mmol) se suspendió en diclorometano (100 ml) y se le añadió 4-metilmorfolina (3,75 ml, 34 mmol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,9 ml, 24 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con diclorometano y se secó al vacío, dando el compuesto del título (2,2 g).
EMCL: m/z ES^{+} 297 [M+H]^{+}.
Preparación 4
N'-(2-Cloro-acetil)-hidrazida del ácido 1-pirimidin-2-il-piperidina-4-carboxílico
41
El compuesto del título se preparó a partir de la hidrazida de la preparación 2 y cloruro de cloroacetilo, con un rendimiento del 96%, usando el procedimiento descrito en la preparación 3.
EM IQPA m/z 298 [M+H]^{+}.
Preparación 5
4-(5-Clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridina
42
La hidrazida de la Preparación 3 (20,4 g, 69 mmol) se suspendió en oxicloruro de fósforo (150 ml) a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió a agua. La fase acuosa se basificó mediante la adición de carbonato ácido sódico sólido y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El material aislado se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido beige (15 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (d, 1H).
Preparación 5b
4-(5-Clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridina
43
La hidrazida de la Preparación 3 (50,0 g, 169 mmol) se suspendió en acetonitrilo (250 ml) y se enfrió usando un baño de hielo. Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (29,9 ml, 177 mmol) a T<15ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió usando un baño de hielo y se le añadió gota a gota una solución de carbonato ácido sódico (29,8 g, 354 mmol) en agua (250 ml). Se añadió diclorometano (250 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica que contenía el producto se usó en la preparación 14b.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (d, 1H).
Preparación 6
2-[4-(5-Clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidina
44
El compuesto del título se preparó a partir de la hidrazida de la preparación 4, con un rendimiento del 84%, usando el procedimiento descrito en la preparación 5.
EM IQPA m/z 280 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,86 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Preparación 7
(2-Amino-5-metoxi-fenil)-metanol
45
Se añadió gota a gota ácido 2-amino-5-metoxi-benzoico (2,0 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a una solución 1 molar enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (14,4 ml) en tetrahidrofurano y se agitó a 5ºC durante 2 horas. Se añadió gota a gota agua (0,5 ml), seguido de una solución acuosa 2 molar de hidróxido sódico (0,5 ml). La emulsión resultante se secó sobre sulfato de magnesio, después se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (766 mg).
EM IQPA m/z 154 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,70 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,65-6,78 (m, 3H).
Preparación 8
(2-Amino-6-cloro-fenil)-metanol
46
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-amino-6-cloro-benzoico, con un rendimiento del 69% en forma de un sólido blanquecino, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 7.
EM IQPA m/z 158 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,85 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (t, 1H).
Preparación 9
(2-Amino-4-cloro-fenil)-metanol 
\vskip1.000000\baselineskip
47
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-amino-4-cloro-benzoico, con un rendimiento del 48% en forma de un sólido blanquecino, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 7.
EM IQPA m/z 170 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 4,55 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (d, 1H).
Preparación 10
2-Aminometil-4-cloro-fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
48
Se añadió gota a gota 2-amino-5-cloro-benzonitrilo (9,0 g, 59 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a una solución 1 molar enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (100 ml) en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió gota a gota agua (10 ml). La emulsión resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,56 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,85 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (m, 2H).
Preparación 11
2-(2-Acetilamino-5-cloro-fenil)-etiléster del ácido acético 
\vskip1.000000\baselineskip
49
Una solución de cloro en ácido acético glacial (0,98 M, 30 ml) se añadió gota a gota a una solución de N-[2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-acetamida (5,0 g, 27,9 mmol) (véase la referencia Biochemistry 1979, 18 (5), 860) en ácido acético glacial (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El ácido acético glacial se retiró a presión reducida. El aceite resultante se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título (3,3 g) en forma de un sólido amarillo pálido después de la filtración.
EM IQPA m/z 256, [MH]^{+}, 278 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,13 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,27 (s, 1H).
\newpage
Preparación 12
2-(2-Amino-5-cloro-fenil)-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
50
El compuesto de la preparación 11 se suspendió en ácido clorhídrico acuoso 2 molar (20 ml) y se calentó a 100ºC durante 4 horas. La solución se dejó enfriar, se hizo básica (pH 9) con amoniaco acuoso 0,880 y se repartió con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano como eluyente (5:0,5:95), dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (0,43 g).
EM IQPA m/z 172, [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,64 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H).
Preparación 13
2-({[5-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}-metil)-fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
51
Una solución de 2-aminometil-fenilamina (2,2 g, 17,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a una solución del oxadiazol de la preparación 5 (2,0 g, 7,18 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano como eluyente (5:0,5:95), dando el compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida (2,6 g).
EM IQPA m/z 365 [MH]^{+}, 387 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,94 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 6,60-6,75 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 14
4-Cloro-2-({[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}-metil)-fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
52
Una solución de la amina de la preparación 10 (6,4 g, 41 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a una solución del oxadiazol de la preparación 5 (4,56 g, 16 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (5:95), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,65 g).
EM IQPA m/z 399 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 14b
4-Cloro-2-({[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[13,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}-metil)-fenilamina
53
La solución en acetonitrilo/diclorometano del oxadiazol de la preparación 5b se destiló, el residuo se puso en acetonitrilo y después se calentó a reflujo con carbonato ácido sódico (14,9 g, 177 mmol) y la amina de la preparación 10 (39,7 g, 253 mmol) durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se añadió agua (250 ml) y diclorometano (1500 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se destiló y se reemplazó con acetato de etilo. El precipitado resultante se aisló por filtración, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (32,8 g).
EM IQPA m/z 280 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,86 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Preparación 15
4-Cloro-2-({[5-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}-metil)-fenilamina
54
Una solución de la amina de la preparación 10 (4,12 g, 26 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a una solución del oxadiazol de la preparación 6 (2,95 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se calentó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino
(2,34 g).
EM IQPA m/z 400 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,20 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (s, 2H),, 4,75 (m, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,35 (d, 2H).
Preparación 16
2-[5-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
55
Una solución de (2-amino-fenil)-metanol (996 mg, 8 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión enfriada con hielo de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 324 mg, 8,1 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó durante 0,5 horas. Se añadió gota a gota una solución del oxadiazol de la preparación 5 (750 mg, 2,69 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la solución se extrajo con agua (25 ml). La solución acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en pentano como eluyente (de 2:1 a 100:0), dando el compuesto del título (300 mg) en forma de un sólido blanco.
EM IQPA m/z 366 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,90 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 17
3-Cloro-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
56
El compuesto del título se preparó a partir del alcohol de la preparación 8 y el oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 55%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 400 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 18
5-Cloro-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
57
El compuesto del título se preparó a partir del alcohol de la preparación 9 y el oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 42%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 400 [MH]^{+}, 422 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,90 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 4,30 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,75 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 19
4-Metoxi-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
58
El compuesto del título se preparó a partir del alcohol de la preparación 7 y el oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 53%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 396 [MH]^{+}, 418 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,70 (m, 5H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 20
4-Cloro-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
59
El compuesto del título se preparó a partir de (2-amino-5-cloro-fenil)-metanol y del oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 61%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 400 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 21
2-{2-[5-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi]-etil}-fenilamina
60
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-amino-fenil)-etanol y del oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 66%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 380 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,10 (m, 3H), 3,80 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,70 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 22
4-Cloro-2-{2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi]-etil}-fenilamina
61
El compuesto del título se preparó a partir del alcohol de la preparación 12 y el oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 52%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 414 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,10 (m, 3H), 3,79 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparación 23
4-Cloro-2-[5-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
62
Una solución de (2-amino-5-cloro-fenil)-metanol (850 mg, 5,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión enfriada con hielo de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 215 mg, 5,4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución del oxadiazol de la preparación 6 (500 mg, 1,79 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió diclorometano (50 ml) y la solución se extrajo con agua (25 ml). La solución acuosa se lavó con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando éter dietílico seguido de acetato de etilo como eluyente, dando, después de la trituración con éter dietílico, el compuesto del título (320 mg) en forma de un sólido blanco.
EM IQPA m/z 401 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,24 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 8,37 (d, 2H).
Preparación 24
2-{2-[5-(1-Pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi]-etil}-fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
63
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-amino-fenil)-etanol y el oxadiazol de la preparación 6, con un rendimiento del 54%, usando el procedimiento de la preparación 23.
EM IQPA m/z 381 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,18 (m, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 8,37 (d, 2H).
Preparación 25
Éster terc-butílico del ácido 4-[N'-(2-cloro-acetil)-hidrazinocarbonil]-piperidina-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
64
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-hidrazinocarbonil-piperidina-1-carboxílico (véase la referencia WO 9703986 A1 19970206) (25 g, 103 mmol) en diclorometano (300 ml) y se le añadió 4-metilmorfolina (12,5 ml, 113 mmol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (8,2 ml, 103 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió con una solución acuosa de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (29,6 g).
EM IQPA m/z 318 [M-H]^{+}
Encontrado: C, 48,01; H, 6,91; N, 12,85; C_{13}H_{22}N_{3}O_{4}Cl\cdot0,3H_{2}O requiere: C, 48,02; H, 7,01; N, 12,92%.
Preparación 26
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
65
La hidrazida de la preparación 25 (5,0 g, 15,6 mmol) se suspendió en diclorometano (200 ml) y se le añadió piridina (6,4 ml, 78 mmol) antes de enfriar la mezcla a 10ºC. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (6,6 ml, 39 mmol) durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió con agua (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (2:98), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,95 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,45 (s, 9H), 1,74 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,85 (s, 2H).
Preparación 27
Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-amino-5-cloro-benciloximetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
66
Una solución de (2-amino-5-cloro-fenil)-metanol (1 g, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión enfriada con hielo de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 215 mg, 5,4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución del oxadiazol de la preparación 26 (1 g, 5,3 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución de carbonato ácido sódico (25 ml). La solución acuosa se lavó con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (5:95) como eluyente, dando el compuesto del título (1,3 g) en forma de un sólido amarillo.
EM IQPA m/z 423 [MH]^{+}, 323 [M-Boc]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,47 (s, 9H), 1,81 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (d, 1H).
\newpage
Preparación 28
Éster terc-butílico del ácido 4-(8-cloro-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azulen-1-il)-piperidina-1-carboxílico
67
Se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (80 mg, 0,46 mmol) a una solución del oxadiazol de la preparación 27 (1,28 g, 3,0 mmol) en xileno y se calentó a 140ºC durante 18 horas. El xileno se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y una solución de carbonato ácido sódico (25 ml). La solución acuosa se lavó con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en dicloro-
metano (5:0,5:95), como eluyente, dando el compuesto del título (730 mg) en forma de una espuma amarilla pálida.
EM IQPA m/z 405 [MH]^{+}, 305 [M-Boc]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,43 (s, 9H), 1,85 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,58 (m, 2H).
Encontrado: C, 57,98; H, 6,17; N, 13,40; C_{20}H_{25}N_{4}O_{3}Cl\cdot0,5H_{2}O requiere: C, 58,04; H, 6,33; N, 13,54%.
Preparación 29
8-Cloro-1-piperidin-4-il-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno
68
El triazol de la preparación 28 (700 mg, 1,73 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (6 ml) y se le añadió ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 12 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El 1,4-dioxano se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y una solución de carbonato ácido sódico (25 ml). La solución acuosa se lavó con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título (410 mg) en forma de una espuma amarilla pálida.
EM IQPA m/z 305 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,83 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,58 (m, 3H).
Preparación 30
(2-Amino-5-fluoro-fenil)-metanol
69
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-amino-5-fluoro-benzoico, con un rendimiento del 81% en forma de un sólido blanquecino, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 7.
EM IQPA m/z 142 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,60 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H).
Preparación 31
4-Fluoro-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
70
El compuesto del título se preparó a partir del alcohol de la preparación 30 y el oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 60%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 384 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (dc, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,06-3,21 (m, 3H), 4,33 (td, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,58-6,67 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparación 32
(2-Amino-4,5-difluoro-fenil)-metanol
71
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-amino-4,5-difluoro-benzoico, con un rendimiento del 86% en forma de un sólido amarillo, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 7.
EM IQPA m/z 142 [M+H-H_{2}O]^{+}, 160 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,10 (s a, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H).
Preparación 33
4,5-Difluoro-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
72
El compuesto del título se preparó a partir del alcohol de la preparación 32 y el oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 50%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 402 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,94 (dc, 2H), 2,09 (d a, 1H), 3,09 (t a, 2H), 3,18 (m, 1H), 4,20 (s a, 2H), 4,33 (td, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparación 34
Ácido 2-amino-5-trifluorometoxi-benzoico
73
Se disolvió 5-trifluorometoxi-1H-indol-2,3-diona (3,48 g, 15,0 mmol) en hidróxido sódico acuoso 2 N (90 ml) y se enfrió a 17ºC antes de añadir gota a gota una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2,75 ml, 27 mmol) durante 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de ácido clorhídrico concentrado (7 ml). El precipitado pardo resultante se retiró por filtración y se secó al vacío a 50ºC durante 66 horas, dando el compuesto del título (1,83 g) en forma de un sólido pardo.
EM IQPA m/z 220 [M-H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): \delta 6,80 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H).
Preparación 35
(2-Amino-5-trifluorometoxi-fenil)-metanol
74
El compuesto del título se preparó a partir del ácido de la preparación 34, con un rendimiento del 62% en forma de un sólido blanco, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 7.
EM IQPA m/z 206 [M-H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,85 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H).
Preparación 36
2-[5-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-4-trifluorometoxi-fenilamina
75
El compuesto del título se preparó a partir del alcohol de la preparación 35 y el oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 28%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 450 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,94 (dc, 2H), 2,16 (d a, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,37 (d a, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,60-6,66 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,95-7,07 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparación 37
4-Metil-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
76
El compuesto del título se preparó a partir de (2-amino-5-metil-fenil)-metanol (véase Arch. Pharm. (1929), 583) y el oxadiazol de la preparación 5, con un rendimiento del 38%, usando el procedimiento descrito en la preparación 16.
EM IQPA m/z 380 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92 (dc, 2H), 2,16 (d a, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,37 (d a, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,85 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 8,09 (d, 1H).
Preparación 38
N-[2-(2-Acetilamino-etil)-fenil]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77
Una solución de anhídrido acético (9,6 ml, 101 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a una solución de 2-(2-amino-etil)-fenilamina (véase JACS 99, (1977), 5716) (8,0 g, 46 mmol) y trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) en diclorometano (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de repartirse con agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, dando el compuesto del título (4,1 g) en forma de un sólido blanquecino.
EM IQPA m/z 221 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 6,19 (s a, 1H), 7,03 (t a, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,88 (s a, 1H)
Encontrado C, 65,18%, H, 7,27%, N, 12,70%; C_{12}H_{16}N_{2}O_{2} requiere C, 65,43%, H, 7,32%, N, 12,72%.
Preparación 39
N-[2-(2-Acetilamino-etil)-4-cloro-fenil]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
78
Una solución de cloro en ácido acético glacial (1,22 M, 29 ml) se añadió gota a gota a una solución de la acetamida de la preparación 38 (7,78 g, 35 mmol) en ácido acético glacial (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El ácido acético glacial se retiró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con una mezcla de acetato de etilo y propan-2-ol (7:3, 20 ml), dando el compuesto del título (4,83 g) en forma de un sólido amarillo pálido tras la filtración.
EM IEP m/z 277 [M+Na]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 6,28 (s a, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,09 (s a, 1H).
Preparación 40
Diclorhidrato de 2-(2-amino-etil)-4-cloro-fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la preparación 39 (4,83 g, 19 mmol) se suspendió en ácido clorhídrico acuoso 2 molar (50 ml) y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La evaporación a presión reducida dio un sólido rojo que se trituró con propan-2-ol (15 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido (3,5 g) tras la filtración.
EM IEP m/z 171 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{3}): \delta 3,00 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,15 (s a, 3H)
Encontrado C, 39,29%, H, 5,45%, N, 11,46%; C_{8}H_{11}N_{2}\cdot2HCl requiere C, 39,45%, H, 5,38%, N, 11,50%.
Preparación 41
4-Cloro-2-(2-{[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}-etil)-fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina de la preparación 40 (3,5 g, 14,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a una solución del oxadiazol de la preparación 5 (4,0 g, 14,4 mmol) y trietilamina (7,0 ml, 50 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se calentó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente seguido de metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95), dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (1,35 g).
EM IQPA m/z 413 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92 (dc, 2H), 2,15 (dd a, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,07 (dt, 2H), 3,14 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,31 (td a, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).
\newpage
Preparación 42
2-etiléster, 4-terc-butiléster del ácido morfolino-2,4-dicarboxílico
81
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-fenilmetil-2-morfolinocarboxílico (J. Med. Chem. 1993, 36 (6), 683-9), (8,4 g, 32,4 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (8,47 g, 38,9 mmol), 1-metil-1,4-ciclohexadieno (12,37 ml, 110 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (900 mg) en etanol (330 ml) se calentó a 88ºC durante 22 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que la reacción se enfrió y se le añadieron más 1-metil-1,4-ciclohexadieno (2,37 ml, 21 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (900 mg) y la mezcla de reacción se calentó durante 12 horas más a 88ºC. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 5,97 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,30 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,25 (c, 2H).
Preparación 43
4-terc-Butiléster del ácido morfolino-2,4-dicarboxílico
82
Se añadió hidróxido de litio (28 ml, 1 M en agua, 28 mmol) a una solución del éster de la preparación 42 (2,85 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico 2 M y después se extrajo con diclorometano (2 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 2,36 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,47 (s, 9H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H).
Preparación 44
Éster terc-butílico del ácido 6-metileno-[1,4]oxazepano-4-carboxílico
83
Se añadió en porciones hidruro sódico (992,6 mg, al 60% en aceite mineral, 24,8 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico (2 g, 12,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) a -2ºC, con el fin de mantener la temperatura por debajo de 5ºC. Después, la mezcla se agitó durante 30 minutos, se enfrió a -5ºC y se le añadió gota a gota una solución de 3-cloro-2-clorometil-1-propeno (1,44 ml, 12,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) con el fin de mantener la temperatura por debajo de 3ºC. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (10:90), dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 713 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,46 (s, 9H), 3,51 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 4,00-4,20 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 5,04 (s, 1H).
IQPA m/z 236 [MNa]^{+}.
Preparación 45
Éster terc-butílico del ácido 6-oxo-[1,4]oxazepano-4-carboxílico
84
Se añadieron peryodato sódico (1,0 g, 4,69 mmol) seguido de tetróxido de osmio (0,15 ml, solución al 2,5% en peso en terc-butanol, 0,014 mmol) a una suspensión del alqueno de la preparación 44 (500 mg, 2,34 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se diluyó con agua (50 ml), se le añadió salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite pardo, 567 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,47 (s, 9H), 3,68 (m, 2H), 3,91 (m a, 2H), 4,06 (m a, 2H), 4,11 (s, 2H).
IQPA m/z 233 [M+NH_{4}]^{+}.
Preparación 46
2-(2-Metilamino-etil)-fenilamina
85
Una mezcla de N-metil-N-(2-(2-nitrofenil)etil)amina (documento WO 9803473, pág 100) (3 g, 16,65 mmol) y níquel Raney® (500 mg) en etanol (50 ml) se hidrogenó a 413,685 kPa (60 psi) y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite.
EM IQPA m/z 152 [MH]^{+}.
Preparación 47
2-(1-Metilamino-etil)-fenilamina
86
Se añadió ácido acético (10 gotas) a una solución de metilamina (10 g) en diclorometano (150 ml) enfriado a 5ºC, seguido de o-aminoacetofenona (3,5 g, 25,9 mmol) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,5 g, 38,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua, las fases se separaron y la solución orgánica se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,77-5,08 (s a, 1H), 6,56-6,78 (m, 2H), 7,02 (m, 2H).
Preparación 48
N-{2-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-fenil}-acetamida
87
Se añadieron 4-metilmorfolina (4,45 g, 44 mmol) y anhídrido acético (4,49 g, 44 mmol) a una solución enfriada con hielo de la amina de la preparación 46 (2,2 g, 14,67 mmol) en diclorometano (50 ml). Después, se añadió 4-pirrolidinopiridina (100 mg, 0,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico diluido (2 x), una solución de carbonato sódico (2 x) y salmuera (2 x). Se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,22 (s, 1H).
IQPA m/z 235 [MH]^{+}.
Preparación 49
N-{2-[1-(Acetil-metil-amino)-etil]-fenil}-acetamida
88
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite, a partir de la amina de la preparación 47 y anhídrido acético, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 48, con la excepción de que no se añadió 4-pirrolidinopiridina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,55 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,02 (c, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,40 (s a, 1H).
EM IQPA m/z 257 [MNa]^{+}.
Preparación 50
N-{2-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-4-cloro-fenil}-acetamida
89
Se burbujeó cloro (7,3 g) en ácido acético (102 g). Una porción de esta solución (15 g) se añadió a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 48 (3,3 g, 14,1 mmol) en ácido acético (50 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con solución saturada de carbonato sódico y salmuera. Después, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo, 2,7 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,16 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 9,38 (s, 1H).
EM IQPA m/z 291 [MNa]^{+}.
Preparación 51
N-{2-[1-(Acetil-metil-amino)-etil]-4-cloro-fenil}-acetamida
90
Se burbujeó cloro (1,88 g) en una solución del compuesto de la preparación 49 (6,4 g, 26,6 mmol) en ácido acético (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Después, la solución se lavó con una solución de bicarbonato sódico y salmuera, antes de secarse sobre sulfato de magnesio y evaporarse a presión reducida. El producto se recristalizó en isopropiléter y metanol, dando el compuesto del título, 3,5 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 6,00 (c, 1H), 7,24 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,39 (s, 1H).
EM IQPA m/z 291 [MH]^{+}.
Preparación 52
4-Cloro-2-(2-metilamino-etil)-fenilamina
91
Una solución del compuesto de la preparación 50 (2,6 g, 9,68 mmol) en ácido clorhídrico 2 N (100 ml) se agitó a 80ºC durante 1 hora y 72 horas más a temperatura ambiente. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadió más ácido clorhídrico 12 N (50 ml) y la reacción se agitó a 90ºC durante 3 horas más. La mezcla enfriada se basificó usando amoniaco 0,88 acuoso y después se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de formaldehído (3 x) y salmuera (2 x), antes de secarse sobre sulfato de magnesio y evaporarse a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite, 1,29 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,42 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
Preparación 53
4-Cloro-2-(1-metilamino-etil)-fenilamina
92
Una solución del compuesto de la preparación 49 (3,40 g, 12,65 mmol) en ácido clorhídrico 12 N (150 ml) se agitó a 100ºC durante 24 horas. La solución enfriada se trató cuidadosamente con una solución acuosa de amoniaco 0,88 y se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite, 2,24 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,76 (c, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
EM IQPA m/z 185 [MH]^{+}.
Preparación 54
2-(5-Cloro-2-nitrofenoxi)-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico (125 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 3,13 mmol) a una mezcla de 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (500 mg, 2,85 mmol) y etilenglicol (0,18 ml, 3,13 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) y la reacción se agitó a 80ºC durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadió más hidruro sódico (114 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 2,85 mmol) y etilenglicol (0,82 ml, 14,25 mmol) y la reacción se agitó a 110ºC durante 18 horas más. La mezcla enfriada se repartió entre agua y diclorometano y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (50:50) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 290 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,00 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Preparación 55
Éster metílico del ácido 3-[(5-cloro-2-nitro-bencil)-amino]-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de polvo de tamices moleculares de 4 \ring{A} (16,9 g) e hidróxido de litio monohidrato (1,80 g, 43 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió clorhidrato del éster metílico de \beta-alanina (5,0 g, 35,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos más. Se añadió 2-(bromometil)-4-cloro-1-nitrobenceno (J. Het. Chem. 1972; 9 (1), 119-22) (8,98 g, 35,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se diluyó con acetato de etilo (150 ml), después se lavó con salmuera (3 x 150 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico 2 N (2 x 75 ml). Los extractos ácidos combinados se basificaron usando carbonato sódico y después se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título,
1,29 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,56 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
EM IQPA m/z 272 [M-H]^{-}.
\newpage
Preparación 56
Éster metílico del ácido 3-[(5-cloro-2-nitro-bencil)-metil-amino]-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron formaldehído (solución acuosa al 37%, 1,2 g, 26 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (7,7 g, 36,4 mmol) y ácido fórmico (acuoso al 30%, 3,1 g, 104 mmol) a una solución de la amina de la preparación 55 (7,1 g, 26 mmol) en diclorometano (70 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con hidróxido sódico 1 N y salmuera. La solución se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (del 100:0 al 95:5), dando el compuesto del título, 6 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,20 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Preparación 57
2-(2-Amino-5-cloro-fenoxi)-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto de la preparación 56 (280 mg, 1,29 mmol) y óxido de platino (80 mg) en etanol (25 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente a 413,685 kPa (60 psi) durante 5 horas. La mezcla se filtró, lavando a través de más etanol, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 195 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,98 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (m, 2H).
EM IQPA m/z 188 [MH]^{+}.
Preparación 58
Éster metílico del ácido 3-[(2-amino-5-cloro-bencil)-metil-amino]-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\newpage
Una mezcla del compuesto de la preparación 56 (6,01 g, 22,0 mmol) y óxido de platino (500 mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 413,685 kPa (60 psi) y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1), produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,16 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,62 (s a, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H).
Preparación 59
Diclorhidrato del ácido 3-[(2-amino-5-cloro-bencil)-metil-amino]-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster de la preparación 58 (1,1 g, 4,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), agua (1,4 ml) y ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de 8 horas más a 90ºC. La solución enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo y tolueno, produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{3}): \delta 2,62 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,39 (s, 1H).
EM IQPA m/z 243 [MH]^{+}.
Preparación 60
Metil-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metilamina (2,23 ml, solución al 33% en etanol, 17,9 mmol) a una solución del cloruro de la preparación 5 (1 g, 3,59 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más metilamina (10 ml, solución al 33% en etanol) y la reacción se agitó durante 72 horas más. La reacción se evaporó a presión reducida, el sólido se trituró con acetato de etilo y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,98 (m, 2H), 2,17 (d a, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,58 (d a, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
IQPA m/z 274 [MH]^{+}.
\newpage
Preparación 61
4-Cloro-2-{2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi]-etoxi}-fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 45 mg, 1,1 mmol) a una solución enfriada con hielo del alcohol de la preparación 57 (190 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución del cloruro de la preparación 5 (310 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (1 ml) y después la mezcla se repartió entre diclorometano y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (del 96:4 al 95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido,
280 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,99 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,18 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,60-6,80 (m, 5H), 7,55 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
EM IQPA m/z 452 [MNa]^{+}.
Preparación 62
2-Amino-5-cloro-N-metil-N-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido 5-cloroantranálico (314 mg, 1,83 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (350 mg, 1,83 mmol) y N-metilmorfolina (0,4 ml, 3,64 mmol) a una solución de la amina de la preparación 60 (500 mg, 1,83 mmol) en diclorometano (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución al 10% de ácido cítrico, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano (2 x 25 ml) y los extractos de diclorometano combinados se evaporaron a presión reducida. Los productos brutos combinados se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente y el producto se destiló azeotrópicamente con diclorometano y éter, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 278 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92 (m, 2H), 2,16 (d, 2H), 3,02-3,22 (m, 6H), 4,32 (d, 2H), 4,85 (s a, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H).
EM IQPA m/z 427 [MH]^{+}.
\newpage
Preparación 63
4-Cloro-2-(2-{metil-[5-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}-etil)-fenilamina
102
Una mezcla de la amina de la preparación 52 (1,1 g, 5,96 mmol), el cloruro de la preparación 6 (1,51 g, 5,42 mmol), N-metilmorfolina (0,60 g, 5,96 mmol) y yoduro sódico (400 mg, 2,66 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a 50ºC durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua (3 x) y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 1,77 g.
EM IQPA m/z 428 [MH]^{+}.
Preparación 64
4-Cloro-2-(1-{[4-(4-cloro-fenil)-5-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-metil-amino}-etil)-fenilamina
103
Una mezcla del cloruro de la preparación 6 (1,37 g, 4,92 mmol), la amina de la preparación 53 (1,0 g, 5,41 mmol) y carbonato potásico (0,75 g, 5,41 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió yoduro sódico (40 mg, 2,67 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (99:1), dando el compuesto del título en forma de un aceite, 1,30 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (d, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,20 (m, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,88 (d, 1H), 4,74 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 8,32 (s, 2H).
EM IQPA m/z 428 [MH]^{+}.
Preparación 65
Éster terc-butílico del ácido 3-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carbonil]-pirrolidina-1-carboxílico
104
Se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (426 mg, 3,16 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (658 mg, 3,42 mmol), trietilamina (0,91 ml, 6,58 mmol) y 1,3-pirrolidinadicarboxilato de 1-terc-butilo (J. Med. Chem. 44; 1; 2001; 94-1004) (900 mg, 3,95 mmol) a una suspensión de la amina del ejemplo 4 (1 g, 2,63 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadieron más hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (355 mg, 2,63 mol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (506 mg, 2,63 mmol) y 1,3-pirrolidinadicarboxilato de 1-terc-butilo (600 mg, 2,63 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas más. La mezcla se repartió entre una solución 2 N de hidróxido sódico y diclorometano y las fases se separaron. La solución orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina,
690 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41 (s, 9H), 1,68-2,30 (m, 6H), 2,81-3,18 (m, 3H), 3,20-3,81 (m, 5H), 3,83-5,36 (m, 6H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,38-7,62 (m, 4H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 578 [MH]^{+}.
Preparaciones 66 a 72
Las siguientes preparaciones de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
105 
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se prepararon a partir de la amina del ejemplo 4 y del ácido apropiado, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 65.
\vskip1.000000\baselineskip
106
107
108
Preparación 73
Éster terc-butílico del ácido 3-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-azetidina-1-carboxílico
109
Se añadieron éster terc-butílico del ácido 3-oxo-azetidina-1-carboxílico (documento JP 2002/255932, pág 6) (562 mg, 3,16 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (1,12 g, 5,26 mmol) a una suspensión de la amina del ejemplo 4 (1 g, 2,63 mmol) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se repartió entre hidróxido sódico 2 N y diclorometano, las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:me-
tanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (s, 9H), 1,60-2,46 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,79-3,90 (m, 3H), 3,99-4,60 (m, 6H), 6,60 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,42-7,56 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 558 [MNa]^{+}.
Preparación 74
Éster terc-butílico del ácido 3-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-pirrolidina-1-carboxílico
110
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 53% a partir de la amina del ejemplo 4 y éster terc-butílico del ácido 3-oxo-pirrolidina-1-carboxílico, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 73, con la excepción de que también se añadió ácido acético (3 gotas) a la reacción.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,75-2,55 (m, 5H), 2,80-3,90 (m, 11H), 4,20-4,55 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,41-7,57 (m, 3H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 572 [MNa]^{+}.
Preparación 75
Éster terc-butílico del ácido 4-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-piperidina-1-carboxílico
111
Se añadieron 4-oxo-piperidinacarboxilato de terc-butilo (628 mg, 3,16 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (1,12 g, 5,26 mmol) a una suspensión de la amina del ejemplo 4 (1 g, 2,63 mmol) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadieron más 4-oxo-piperidinacarboxilato de terc-butilo (628 mg, 3,16 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (1,12 g, 5,26 mmol) y la reacción se agitó durante 5 horas más. La mezcla se repartió entre hidróxido sódico 2 N (100 ml) y diclorometano (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (s, 9H), 1,72-2,20 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 1H), 2,92-3,20 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,04-4,19 (m, 2H), 4,34 (m, 2H),6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42-56 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
Preparación 76
Éster terc-butílico del ácido 6-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-[1,4]oxazepano-4-carboxílico
112
Una solución de la cetona de la preparación 45 (286 mg, 1,33 mmol) en diclorometano (5 ml) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (281,5 mg, 1,33 mmol) se añadió a una suspensión de la amina del ejemplo 4 (500 mg, 1,31 mmol) en diclorometano (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadió más cetona (250 mg, 1,16 mmol) y la reacción se agitó durante 70 horas más. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título, 189 mg.
EM IQPA m/z 580 [MH]^{+}.
\newpage
Preparación 77
1-[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (107 mg, 0,79 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (184 mg, 0,86 mmol), trietilamina (0,23 ml, 1,65 mmol) y N,N-dimetilglicina (71,2 mg, 0,69 mmol) a una suspensión de la amina del ejemplo 4 (250 mg, 0,66 mmol) en diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se repartió entre una solución 2 N de hidróxido sódico (10 ml) y diclorometano (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. La goma residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca,
220 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,58-1,88 (m, 4H), 2,20-2,40 (2 x s, 6H), 2,60-4,60 (m, 9H), 5,28-5,60 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 466 [MH]^{+}.
Preparación 78
8-Cloro-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[b][1,5]diazocin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto de la preparación 59 (1,35 g, 4,3 mmol), N-metilmorfolina (2,2 ml, 19,3 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,3 g, 6 mmol) en diclorometano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se lavó con una solución 1 M de hidróxido sódico (3 x), agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó produciendo el compuesto del título. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (del 100:0 al 95:5), produciendo más compuesto del título, 550 mg en forma de un sólido blanco (en total).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,30 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H).
EM IQPA m/z 225 [MH]^{+}.
\newpage
Preparación 79
8-Cloro-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[b][1,5]diazocina-2-tiona
115
Se añadió carbonato sódico (254 mg, 2,4 mmol) a una solución de pentasulfuro de fósforo (1,07 g, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano (5,5 ml) a 5ºC. La solución se enfrió a 3ºC y se le añadió el compuesto de la preparación 78 (540 mg, 2,4 mmol). Se añadió gota a gota agua (83 \mul, 4,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con amoniaco 0,88 y se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (del 100:0:0 al 90:10:1), produciendo el compuesto del título (0,23 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,42 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,33 (d, 1H),7,40 (s, 1H), 9,50 (s a, 1H).
EM IQPA m/z 241 [MH]^{+}.
Preparación 80
8-Cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[b][1,5]diazocina 
\vskip1.000000\baselineskip
116
Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (0,55 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 0,55 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 79 (131 mg, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y después la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió p-toluenosulfonato de metilo (102,4 mg, 0,55 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (152 mg).
EM IQPA m/z 255 [MH]^{+}.
Preparación 81
Éster terc-butílico del ácido (2-amino-5-cloro-bencilamino)-acético
117
Se añadió éster terc-butílico del ácido cloro-acético (500 mg, 3,34 mmol) a una solución de la amina de la preparación 10 (1,04 g, 6,65 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 20 horas. La mezcla se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo gomoso resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo para eluir, dando el compuesto del título (726 mg) en forma de un sólido blanco cristalino.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,50 (s, 9H), 3,28 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,02 (s, 1H).
EM IQPA m/z 271 [MH]^{+}, 293 [MNa]^{+}.
Preparación 82
7-Cloro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
118
A una solución desgasificada del éster de la preparación 81 (49,2 g, 181,7 mmol) en THF (500 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (20,38 g, 181,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se realizó una segunda adición de terc-butóxido potásico (2,04 g, 18,2 mmol) y la agitación se continuó durante 15 minutos antes de que se añadiese una solución saturada de cloruro amónico (150 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (4 dm^{3}). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo que se trituró dos veces con pentano (150 ml) y se filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino cristalino (31,1 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,54 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,27 (s, 1H).
Preparación 83
7-Cloro-4-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
119
Se añadió formaldehído (acuoso al 37% p/v, 5 ml, 60 mmol) a una suspensión de la amina de la preparación 82 (8,4 g, 42,7 mmol) en diclorometano (140 ml) y ácido acético (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de la adición en porciones de triacetoxiborohidruro sódico (14 g, 64,1 mmol) y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico acuoso 2 N (50 ml) y diclorometano (200 ml). La fase orgánica se extrajo una segunda vez con ácido clorhídrico acuoso 2 N (50 ml) antes de que se desechase. Las fases ácidas combinadas se hicieron básicas con 2 N provocando la precipitación de un sólido amarillo pálido, que se retiró por filtración. El filtrado se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 100 ml) y se añadió a una solución de la torta de filtro sólida amarilla pálida que se había disuelto en diclorometano (500 ml). Las fases de diclorometano combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo. La trituración con éter dietílico dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (7,1 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,54 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,58 (s, 1H).
EM IQPA m/z 211 [MH]^{+}, 233 [MNa]^{+}.
Preparación 84
7-Cloro-4-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-2-tiona
120
Se añadió carbonato sódico (1,06 g, 10 mmol) a una suspensión de pentasulfuro de fósforo (4,45 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 5ºC. La solución se enfrió a 3ºC y se le añadió el compuesto de la preparación 83 (2,11 g, 10 mmol). Se añadió gota a gota agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con amoniaco 0,88 (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,11 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,62 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,00 (d,1H), 7,34 (m, 2H), 10,1 (s, 1H).
EM IQPA m/z 227 [MH]^{+}.
Preparación 85
Ácido (5-cloro-2-nitro-bencilsulfanil)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
121
Se disolvió ácido mercapto-acético (1,39 ml, 20 mmol) en una solución acuosa 3,3 molar de hidróxido sódico (12 ml, 40 mmol) y se enfrió en un baño de hielo antes de que se añadiese lentamente una solución en acetona (50 ml) de 2-bromometil-4-cloro-1-nitro-benceno (T. J. McCord y col., J. Het. Chem. 1972, 119-122) (5 g, 20 mmol). La solución resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente antes de que se diluyese con agua (50 ml) y se extrajese con diclorometano (25 ml). La fase acuosa se hizo ácida con ácido acético y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (3,65 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,15 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 11,85 (s a, 1H).
EM IQPA m/z 260 [MH]^{+}.
Preparación 86
2-Cloro-5,9-dihidro-8-tia-5-aza-benzociclohepten-6-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
122
A una solución del compuesto nitro de la preparación 85 (2,59 g, 9,9 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió óxido de platino (1 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente, a una presión de 275,790 kPa (40 psi) durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar antes de filtrarse a través de un lecho de Arbocel®. El filtrado se evaporó y el residuo se suspendió en xileno (50 ml) antes de calentarse a 150ºC durante 20 horas. La mezcla se dejó enfriar y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano para eluir, seguido de acetato de etilo, produciendo un sólido de color ante que se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (850 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,05 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).
EM IQPA m/z 212 [MH]^{+}.
\newpage
Preparación 87
2-Cloro-5,9-dihidro-8-tia-5-aza-benzociclohepteno-6-tiona
123
Se añadió carbonato sódico (394 mg, 3,7 mmol) a una suspensión de pentasulfuro de fósforo (1,65 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 5ºC. La solución se enfrió a 3ºC y se le añadió el compuesto de la preparación 86 (750 mg, 3,5 mmol). Se añadió gota a gota agua (4 gotas) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con amoniaco 0,880 (75 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (603 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,55 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 9,20 (s a, 1H).
EM IQPA m/z 230 [MH]^{+}.
Preparación 88
2-Amino-5-cloro-N-metilbenzamida
124
A una solución de anhídrido 5-cloroisatoico (10,0 g, 51 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota una solución acuosa al 40% p/p de metilamina (19,80 g, 255 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida, produciendo un sólido blanco que se recristalizó en tolueno (60 ml), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,15 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,86 (s, 3H), 6,71-6,73 (d, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,41 (s, 1H).
Preparación 89
(2-Amino-5-clorobencil)metilamina
125
A una suspensión de 2-amino-5-cloro-N-metibenzamida (20,08 g, 109 mmol) y borohidruro sódico (12,37 g, 327 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió gota a gota dietiletereato de trifluoruro de boro a T < 15ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de calentarse a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se le añadió gota a gota una solución de piperazina (75,08 g, 872 mmol) en agua (530 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 80 ml) y se evaporaron a presión reducida, produciendo un aceite naranja (17,58 g, 103 mmol). El aceite se disolvió en acetato de etilo (175 ml) y ácido bencenosulfónico (16,29 g, 103 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado blanco se recogió por filtración, produciendo la sal bencenosulfonato (24,12 g). El sólido blanco se repartió entre diclorometano (240 ml) e hidróxido sódico 2 M (240 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (10,78 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,42 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 6,55-6,57 (d, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H).
Preparación 90
(2-Amino-5-clorobencil)metil{[5-(1-piridin-2-ilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}amina 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
El oxadiazol de la preparación 5b (2,77 g, 9,93 mmol) se calentó a reflujo con la amina de la preparación 89 (2,53 g, 14,9 mmol) y carbonato ácido sódico (0,88 g, 10,43 mmol) en acetonitrilo durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se le añadió agua (20 ml) y diclorometano (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (4,8 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,91-2,01 (m, 2H), 2,16-2,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,07-3,21 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,29-4,33 (m, 2H), 6,55-6,57 (d, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,69-6,71 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 8,19-8,20 (m, 1H).
Preparación 91
Dibesilato de 8-cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 8-cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno (25,3 g, 64 mmol) en metanol (250 ml) se le añadió ácido bencenosulfónico (20,3 g, 128 mmol). La solución amarilla se calentó a 60ºC durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió en agua enfriada con hielo durante 1 hora antes de filtrarse al vacío, produciendo un sólido granular blanco que, después de secarse a 50ºC al vacío durante 16 horas, produjo el compuesto del título (47,3 g).
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O): \delta 1,62-1,82 (m, 2H), 2,04-2,20 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,08-3,23 (m, 1H), 3,30-3,43 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 3,84-4,02 (m, 2H), 4,02-4,13 (m, 1H), 4,13-4,27 (m, 1H), 4,27-4,40 (m, 1H), 6,81-6,90 (m, 1H), 7,17-7,19 (d, 1H), 7,40-7,54 (m, 6H), 7,62-7,73 (m, 5H), 7,73-7,82 (m, 3H), 7,82-7,94 (m, 1H); (encontrado C, 55,6; H, 5,0; N, 11,8%. C_{33}H_{35}ClN_{6}O_{6}S_{2} requiere C, 55,7; H, 5,0; N, 11,8%).
Ejemplo 1 1-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
128
Se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (100 mg, 0,58 mmol) a una solución del oxadiazol de la preparación 13 (2,45 g, 6,8 mmol) y se calentó a 150ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, seguido de cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en acetato de etilo (10:1:90), seguido de metanol e hidróxido amónico en diclorometano (7:1:93) como eluyente, dando, después de la trituración con acetato de etilo, el compuesto del título (770 mg) en forma de un sólido pardo.
EM IQPA m/z 347 [MH]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,80-2,40 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 2 5-Metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
129
Se añadió formaldehído (acuoso al 37% p/v, 1 ml, 81 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 1 (100 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de que se le añadiese triacetoxiborohidruro sódico (500 mg, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,25 horas más. El diclorometano se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio antes de filtrarse y evaporar el filtrado a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida (75 mg).
EM IQPA m/z 361 [MH]^{+}, 384 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,08 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 8,18 (d, 1H).
Ejemplo 3 1-[1-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona
130 
\newpage
Se añadió cloruro de acetilo (22 mg, 0,29 mmol) a una solución enfriada con hielo de la amina del ejemplo 1 (100 mg, 0,29 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El diclorometano se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, dando el compuesto del título en forma de una espuma parda (102 mg).
EM IQPA m/z 389 [MH]^{+}, 412 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,50-2,28 (m, 7H, rotámeros), 3,01 (s a, 2H), 3,10 (m, 1H), 4,00-5,00 (m, 6H, rotámeros), 6,61 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
Ejemplo 4 8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
131
Se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (100 mg, 0,58 mmol) a una solución del oxadiazol de la preparación 14 (4,65 g, 12 mmol) y se calentó a 140ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, dando el compuesto del título (2,0 g) en forma de un sólido blanquecino.
EM IQPA m/z 381 [MH]^{+}, 403 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,80-2,20 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 8,17 (d, 1H)
Encontrado: C, 59,90; H, 5,48; N, 20,50; C_{20}H_{21}N_{6}Cl\cdot0,33CH_{2}Cl_{2} requiere: C, 59,72; H, 5,34; N, 20,55%.
Ejemplo 4b 8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
132
Se añadió ácido trifluoroacético (2,9 ml, 38 mmol) a una solución en tetrahidrofurano del oxadiazol de la preparación 14b (10 g, 25 mmol) y se calentó a 65-67ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se ajustó a pH 7 con hidróxido sódico (5 M) antes de la destilación al vacío hasta acetato de etilo.
Después, la mezcla de reacción se ajustó a pH 10 con más hidróxido sódico (5 M) seguido de enfriamiento a 10ºC durante 1 hora. El producto se aisló por filtración y después se suspendió de nuevo en agua antes de volverse a filtrar. El producto, un sólido blanco, se secó al vacío (7,75 g).
EM IQPA m/z 381 [MH]^{+}, 403 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,80-2,20 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 8,17 (d, 1H)
Encontrado: C, 59,90; H, 5,48; N, 20,50; C_{20}H_{21}N_{6}Cl\cdot0,33CH_{2}Cl_{2} requiere: C, 59,72; H, 5,34; N, 20,55%.
Ejemplo 5 Triclorhidrato de 8-cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
133
Se añadió formaldehído (acuoso al 37% p/v, 0,1 ml, 1,2 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de que se le añadiese triacetoxiborohidruro sódico (500 mg, 2,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) y diclorometano (10 ml). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (5:95) como eluyente. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se le añadió ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 2 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma parda (96 mg).
EM IQPA m/z 395 [MH]^{+}, 417 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,00 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,06 (t, 1H)
Encontrado: C, 44,30; H, 5,52;N, 14,65; C_{21}H_{23}N_{6}Cl\cdot0,33CH_{2}Cl_{2}\cdot3HCl\cdot2,5H_{2}O requiere: C, 44,37; H, 5,53; N, 14,53%.
Ejemplo 5b 8-Cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
134
A una solución de la tioamida de la preparación 84 (80 mg, 0,35 mmol) en butan-1-ol se le añadió la hidrazida de la preparación 1 (78 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 (90:10:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma parda (90 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,00 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,18 (t, 1H)
EM IQPA m/z 395 [MH]^{+}, 417 [MNa]^{+}.
Ejemplo 5c Triclorhidrato de 8-cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
135
Se añadió ácido acético (3 ml, 52 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 4b (10 g, 26 mmol) en diclorometano (100 ml) seguido de formaldehído (acuoso al 37% p/v, 3,2 ml, 39 mmol). En un recipiente separado se suspendió triacetoxiborohidruro sódico (6,7 g, 31 mmol) en diclorometano y se enfrió a <10ºC. Después, la solución de imina se añadió gota a gota a la suspensión enfriada durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y diclorometano. Después, la fase orgánica se lavó tres veces con una solución acuosa al 50% de metabisulfito sódico, seguido de un lavado final con agua. La solución de diclorometano se destiló hasta la mitad de su volumen antes de que se añadiera EtOAc y se destiló de nuevo para retirar el diclorometano restante. Se añadió EtOH y la mezcla de reacción se calentó durante 0,5 horas más, antes de enfriarse a 10ºC y aislar el producto en forma de un sólido blanco. El sólido se secó al vacío a 50ºC durante 16 horas, produciendo el compuesto del título (7,48 g).
EM IQPA m/z 395 [MH]^{+}, 417 [MNa]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,00 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,06 (t, 1H)
Encontrado: C, 44,30; H, 5,52; N, 14,65; C_{21}H_{23}N_{6}Cl\cdot0,33CH_{2}Cl_{2}\cdot3HCl\cdot2,5H_{2}O requiere: C, 44,37; H, 5,53; N, 14,53%.
Ejemplo 6 Triclorhidrato de 8-cloro-5-isopropil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
136
Se añadió acetona (0,1 ml, 1,36 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de que se le añadiese triacetoxiborohidruro sódico (500 mg, 2,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) y diclorometano (10 ml). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (5:95) como eluyente. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se le añadió ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 2 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma parda
(161 mg).
EM IQPA m/z 423 [MH]^{+}, 445 [MNa]^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,57 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,80-8,06 (m, 5H).
Encontrado: C, 46,51; H, 5,98; N, 13,96; C_{23}H_{27}N_{6}Cl\cdot0,28CH_{2}Cl_{2}\cdot3HCl\cdot2,5H_{2}O requiere: C, 46,51; H, 5,96; N, 13,98%.
Ejemplo 7 8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5-(tetrahidro-piran-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza- benzo[e]azuleno
137
Se añadió tetrahidro-piran-4-ona (68 mg, 0,68 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 4 (130 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de que se le añadiese triacetoxiborohidruro sódico (217 mg, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más. Se añadió más tetrahidro-piran-4-ona (68 mg, 0,68 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (217 mg, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa 2 N de carbonato sódico (10 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó tres veces con una solución acuosa 2 N de carbonato sódico (10 ml), una vez con salmuera acuosa saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio antes de filtrar y evaporar el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en pentano (del 0% al 30%) como eluyente, seguido de cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol en diclorometano (del 0% al 5%) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma parda (80 mg).
EM IQPA m/z 465 [MH]^{+}, 487 [MNa]^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,57-1,75 (m, 4H), 1,75-2,20 (m, 6H), 2,72 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,60-4,10 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,34 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,45-7,59 (m, 3H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 8 Diclorhidrato de 1-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
138
Se añadió cloruro de acetilo (0,1 ml, 1,4 mmol) a una solución enfriada con hielo de la amina del ejemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El diclorometano se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (5:95) como eluyente. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se le añadió ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 2 ml) y los disolventes se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma parda (110 mg).
EM IEP m/z 423 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,95-2,40 (m, 7H, rotámeros), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,20-4,90 (m, 4H, rotámeros), 4,82 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,07 (t, 1H)
Encontrado C, 45,94%, H, 5,77%, N, 14,35%; C_{22}H_{23}ClN_{6}O_{2}HCl\cdot0,40CH_{2}Cl_{2}-3,07H_{2}O requiere C, 45,98%, H, 5,50%, 14,36%.
Ejemplo 9 Diclorhidrato de [8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-ciclopropil-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de ciclopropanocarbonilo y la amina del ejemplo 4, con un rendimiento del 50%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8.
EM IEP m/z 449 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 0,83-1,00 (m, 4H), 1,80-2,50 (m, 4H, rotámeros), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,89 (t a, 1H), 4,20-5,0 (m, 3H, rotámeros), 4,86 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,82 (d a, 1H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,08 (t, 1H).
Ejemplo 10 Diclorhidrato de 1-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2,2-dimetil-propionilo y la amina del ejemplo 4, con un rendimiento del 54%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8.
EM IQPA m/z 465 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,40 (s, 9H), 1,80-2,60 (m, 4H, rotámeros), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,88 (t a, 1H), 4,10-5,00 (m, 4H, rotámeros), 4,85 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,08 (t, 1H).
Ejemplo 11 8-Cloro-5-metanosulfonil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 1,29 mmol) a una solución enfriada con hielo de la amina del ejemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El diclorometano se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (5:95) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma parda (71 mg).
EM IQPA m/z 459 [M+H]^{+}, 481[M+Na]^{+}
Encontrado C, 52,98%, H, 5,05%, N, 17,20%; C_{21}H_{23}ClN_{6}O_{2}S\cdot0,25CH_{2}Cl_{2} requiere C, 53,15%, H, 4,93%, N, 17,50%.
Ejemplo 12 8-Cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (5 mg, 0,03 mmol) a una solución del oxadiazol de la preparación 15 (2,34 g, 5,9 mmol) y se calentó a 140ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, produciendo el compuesto del título (1,12 g) en forma de un sólido blanquecino.
EM IEP m/z 382 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60-2,20 (m, 4H), 2,95 (t a, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,70-4,00 (m, 2H), 4,75 (d, 2H), 6,43 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 8,22 (d, 2H).
Encontrado C, 57,24%, H, 5,31%, N, 24,10%; C_{19}H_{20}ClN_{7}\cdot0,25CH_{2}Cl_{2} requiere C, 57,36%, H, 5,13%, N, 24,32%.
Ejemplo 13 8-Cloro-5-metil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió formaldehído (acuoso al 37% p/v, 0,1 ml, 1,2 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 12 (100 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de que se le añadiese triacetoxiborohidruro sódico (111 mg, 0,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más. La mezcla se repartió entre una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) y diclorometano (10 ml). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano (5:95) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma parda
(66 mg).
EM IEP m/z 382 [M+Na]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,50-2,20 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,98 (t a, 2H), 3,10 (t a, 1H), 3,20-3,90 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 8,26 (d, 2H).
Encontrado C, 59,12%, H, 5,50%, N, 24,00%; C_{20}H_{22}ClN_{7}\cdot0,15CH_{2}Cl_{2} requiere C, 59,23%, H, 5,66%, N, 23,99%.
Ejemplo 14 8-Cloro-5-isopropil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de acetona y la amina del ejemplo 12, con un rendimiento del 65%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 13.
EM IEP m/z 382 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20 (d, 6H), 1,60-2,10 (m, 4H), 2,90-3,07 (m, 3H), 3,18 (t, 1H), 3,30-4,00 (m, 4H), 4,78 (d, 2H), 6,47 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 8,30 (d, 2H)
Encontrado C, 60,55%, H, 6,24%, N, 21,73%; C_{22}H_{26}ClN_{7}\cdot0,22CH_{2}Cl_{2} requiere C, 60,17%, H, 6,03%, N, 22,11%.
Ejemplo 15 8-Cloro-5-metanosulfonil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
145
El compuesto del título se preparó a partir de la amina del ejemplo 12, con un rendimiento del 69%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 11.
EM IQPA m/z 460 [M+H]^{+}, 482 [M+Na]^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,40-2,40 (m, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,90-4,20 (m, 5H), 4,40-5,30 (m, 4H), 6,52 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 8,32 (d, 2H).
Ejemplo 16 [8-Cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-ciclopropil-metanona
146
El compuesto del título se preparó en forma de una espuma blanquecina a partir de cloruro de ciclopropanocarbonilo y la amina del ejemplo 12, con un rendimiento del 69%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 3.
EM IQPA m/z 472 [M+Na]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,40-2,40 (m, 6H), 2,70-3,20 (m, 3H), 4,40-5,80 (m, 5H), 6,61 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,52-7,65 (m, 2H), 8,32 (d, 2H).
Ejemplo 17 1-[8-Cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona
147
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2,2-dimetil-propionilo y la amina del ejemplo 12, con un rendimiento del 42%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 3.
EM IQPA m/z 466 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38 (s, 9H), 1,40-2,40 (m, 7H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,60-5,00 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,54-7,68 (m, 2H), 8,29 (d, 1H).
Ejemplo 18 1-[8-Cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona
148
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de acetilo y la amina del ejemplo 12, con un rendimiento del 37%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 3.
EM IQPA m/z 424 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,40-2,50 (m, 10H), 2,70-3,30 (m, 4H), 4,70-4,90 (m, 2H), 6,52 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 8,33 (d, 2H).
Ejemplo 19 8-Cloro-1-(6'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno
149
Se añadieron 2-cloro-6-trifluorometil-piridina (55 mg, 0,30 mmol) y carbonato potásico (41 mg, 0,30 mmol) a una solución de la amina de la preparación 29 (45 mg, 0,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas antes de la evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, produciendo el compuesto del título (30 mg) en forma de una espuma parda.
EM IQPA m/z 450 [M+H]^{+}, 472 [M+Na]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,88-2,06 (m, 4H), 3,01 (t a, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,44 (s a, 2H), 4,51 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,74-7,78 (m, 4H).
Ejemplo 20 4-(8-Cloro-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azulen-1-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-carbonitrilo
150
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-piridina-2-carbonitrilo y la amina de la preparación 29, con un rendimiento del 61%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 19.
EM IQPA m/z 407 [M+H]^{+}, 429 [M+Na]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,86-2,08 (m, 4H), 3,03 (t a, 2H), 3,44 (m, 1H), 4,46 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,72-7,78 (, 3H)
Encontrado C, 61,31%, H, 4,73%, N, 20,38%; C_{21}H_{19}ClN_{6}O\cdot0,25H_{2}O requiere C, 61,31%, H, 4,78%, N, 20,43%.
Ejemplo 21 Amida del ácido 4-(8-cloro-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azulen-1-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-carboxílico
151
Se añadió hidróxido potásico en polvo (46 mg, 81 mmol) a una solución del carbonitrilo del ejemplo 20 (110 mg, 0,27 mmol) en 2-metil-propan-2-ol (6 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas antes de la evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, produciendo el compuesto del título (62 mg) en forma de un sólido blanquecino.
EM IQPA m/z 425 [M+H]^{+}, 447 [M+Na]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,89-2,07 (m, 4H), 3,01 (t a, 2H), 3,42 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,52 (d a, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,72-7,78 (m, 4H).
Ejemplo 22 13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5, 12,14-pentaeno
152
Se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (50 mg, 0,3 mmol) a una solución del oxadiazol de la preparación 41 (1,35 g, 3,3 mmol) y se calentó a 140ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo seguido de metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, produciendo el compuesto del título (273 mg) en forma de un sólido blanquecino.
EM IQPA m/z 398 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (d a, 1H), 1,65 (dc, 1H), 2,05 (dt, 1H), 2,16 (d a, 1H), 2,32 (dc, 1H), 2,63-2,77 (m, 2H), 2,79-2,94 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,46 (dt, 1H), 4,18 (d a, 1H), 4,38 (d a, 1H), 4,41 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 8,17 (d, 1H)
Encontrado C, 62,41%, H, 5,98%, N, 20,45%; C_{21}H_{23}ClN_{6}\cdot0,12CH_{2}Cl_{2} requiere C, 62,72%, H, 5,78%, N, 20,75%.
Ejemplo 23 1-[13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1(11),3, 5,12,14-pentaen-8-il]-etanona
153
Se añadió anhídrido acético (35 \mul, 0,37 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 22 (120 mg, 0,30 mmol) y trietilamina en diclorometano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El diclorometano se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (5:0,5:95) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (120 mg).
EM IQPA m/z 437 [M+H]^{+}, 459 [M+Na]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (d a, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,28 (dt, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,83-3,05 (m, 3H), 3,66 (d, 1H), 4,15 (d a, 1H), 4,41 (d a, 1H), 4,94 (dd, 1H), 5,06 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38-7,50 (m, 3H), 8,14 (d, 1H)
Encontrado C, 61,92%, H, 5,93%, N, 18,38%; C_{21}H_{23}ClN_{6}\cdot0,60H_{2}O requiere C, 61,70, H, 5,90%, N, 18,77%.
Ejemplo 24 13-Cloro-8-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1 (11),3,5,12,14-pentaeno
154
El compuesto del título se preparó a partir de la amina del ejemplo 22, con un rendimiento del 78%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2.
EM IQPA m/z 409 [M+H]^{+}, 431 [M+Na]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41 (d a, 1H), 1,62 (dc, 1H), 2,14 (d a, 1H), 2,23-2,32 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,66-2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,96 (dt, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,35 (d a, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 8,12 (d, 1H).
Ejemplo 25 3-(1-Pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-8-oxa-2,4,5-triaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno
155
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 24, con un rendimiento del 50%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
EM IEP m/z 364 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,48 (d a, 1H), 1,65 (dc, 1H), 2,20 (d a, 1H), 2,31 (dc, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 3,50 (c, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 7,24 (t, 1H),7,40 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,32 (d, 2H).
Ejemplo 26 8-Cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno 
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156 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 23, con un rendimiento del 70%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
EM IEP m/z 383 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,92-2,13 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,12 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,82 (m, 2H), 6,53 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 8,33 (d, 2H).
Ejemplo 27 13-cloro-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oxa-2,4,5-triazatriciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3, 5,12,14-pentaeno 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 22, con un rendimiento del 40%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
EM IQPA m/z 396 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (d a, 1H), 1,66 (dc, 1H), 2,17 (d a, 1H), 2,36 (dc, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 2H), 2,89-3,03 (m, 2H), 3,55 (t, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,14-4,26 (m, 2H), 4,40 (d a, 1H), 5,07 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 8,15 (d, 1H).
Encontrado C, 62,84%, H, 5,54%, N, 17,34%; C_{21}H_{22}ClN_{5}O.0,08CH_{2}Cl_{2} requiere C, 62,88%, H, 5,55%, N,
17,39%.
Ejemplo 28 Diclorhidrato de 3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oxa-2,4,5-triaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]penta- deca-1(11),3,5,12,14-pentaeno 
\vskip1.000000\baselineskip
158
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 21, con un rendimiento del 49%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22. La sal diclorhidrato se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8.
EM IQPA m/z 362 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,67-1,81 (m, 2H), 2,32 (dc, 1H), 2,47-2,57 (m, 2H), 3,11 (dd, 1H), 3,25 (dt, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,45-3,62 (m, 3H), 4,07-4,16 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,40 (d a, 1H), 5,07 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (t, 1H).
Ejemplo 29 8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
159
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 20, con un rendimiento del 60%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
EM IQPA m/z 382 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,97 (d a, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,98 (dt, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Encontrado C, 60,19%, H, 5,17%, N, 17,31%; C_{21}H_{22}ClN_{5}O\cdot0,27CH_{2}Cl_{2} requiere C, 60,14%, H, 5,11%, N,
17,30%.
Ejemplo 30 Diclorhidrato de 7-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno 
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160 
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El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 17, con un rendimiento del 21%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22. La sal diclorhidrato se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8.
EM IQPA m/z 382 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,50 (t a, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,77-7,95 (m, 3H), 8,00 (dd, 1H), 8,09 (t, 1H).
Ejemplo 31 1-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno 
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161 
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El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 16, con un rendimiento del 41%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
EM IQPA m/z 348 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,98 (d a, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 3H), 8,18 (d, 1H)
Encontrado C, 64,55%, H, 5,84%, N, 17,92%; C_{20}H_{21}N_{5}O\cdot0,40CH_{2}Cl_{2}\cdot0,08C_{8}H_{10} requiere C, 64,82%, H, 5,84%, N, 17,96%.
Ejemplo 32 Diclorhidrato de 8-metoxi-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno
162
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 19, con un rendimiento del 68%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22. La sal diclorhidrato se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8.
EM IEP m/z 379 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,08 (c a, 2H), 2,30 (d a, 2H) 3,49 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,32 (d a, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,08 (t, 1H).
Ejemplo 33 8-Fluoro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno 
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163 
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El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 31, con un rendimiento del 62%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
EM IQPA m/z 366 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,90-2,16 (m, 4H), 2,97 (dt, 2H), 3,16 (m, 1H), 4,28-4,40 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 2H), 8,15 (d, 1H)
Encontrado C, 64,47%, H, 5,56%, N, 18,50%; C_{20}H_{20}FN_{5}O\cdot0,07CH_{2}Cl_{2}\cdot0,07EtOAc requiere C, 64,74%, H, 5,53%, N, 18,55%.
Ejemplo 34 Diclorhidrato de 8,9-difluoro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e] azuleno 
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164 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 33, con un rendimiento del 44%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22. La sal diclorhidrato se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8.
EM IQPA m/z 384 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,00-2,13 (m, 2H), 2,18-2,37 (m, 2H), 3,52 (dt, 2H), 4,33 (d a, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,94-8,02 (m, 2H), 8,06 (t, 1H)
Encontrado C, 49,58%, H, 5,01%, N, 14,25%; C_{20}H_{19}F_{2}N_{5}O_{1}\cdot2HCl\cdot0,30CH_{2}Cl_{2}\cdot0,58H_{2}O requiere C, 49,53%, H, 4,66%, N, 14,23%.
Ejemplo 35 Diclorhidrato de 9-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno
165
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 18, con un rendimiento del 54%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22. La sal diclorhidrato se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8.
EM IQPA m/z 383 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,55 (dt, 2H), 4,00 (d a, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,81 (s, 2H), 8,00 (m, 3H).
Ejemplo 36 1-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-trifluorometoxi-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno
166
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 36, con un rendimiento del 44%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
EM IQPA m/z 432 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,94 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40-7,52 (m, 4H), 8,16 (d, 1H)
Encontrado C, 58,16%, H, 4,7%, N, 15,84%; C_{21}H_{20}F_{3}N_{5}O_{2} requiere C, 58,47%, H, 4,67%, N, 16,23%.
Ejemplo 37 8-Metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno
167
El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 37, con un rendimiento del 48%, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
EM IQPA m/z 362 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,99 (m, 4H), 2,43 (m, 3H), 2,96 (dt, 2H), 3,41 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,66 (s a, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).
Ejemplo 38 1-[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona
168
Una solución de HBTU (152 mg, 0,38 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1,9 ml) se añadió a una solución de la amina del ejemplo 4 (97 mg, 0,26 mmol), trietilamina (1,5 \mul, cat.) y ácido dimetilamino-acético (36 mg, 0,26 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2,5 ml) y se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio antes de que se evaporase a presión reducida y se purificase por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano (7:1:93) como eluyente, produciendo el compuesto del título (70 mg) en forma de una espuma parda.
EM IQPA m/z 466 [M+H]^{+}
Encontrado C, 60,14%, H, 5,93%, N, 20,29%; C_{24}H_{28}ClN_{7}O\cdot2HCl\cdot0,20CH_{2}Cl_{2} requiere C, 60,18%, H, 5,93%, N, 20,30%.
Ejemplo 39 2-Cloro-1-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]- etanona
169
Se añadieron trietilamina (1,37 ml, 9,81 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,35 ml, 4,35 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 4 (1,5 g, 3,95 mmol) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadió más cloruro de cloroacetilo (0,35 ml, 4,35 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 horas más. La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución 2 N de hidróxido sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. La espuma residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando di-
clorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma, 1,12 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,30-2,60 (m, 4H), 2,84-3,20 (m, 3H), 3,40-4,80 (m, 8H), 6,62 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 457 [M+H]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 55,13; H, 4,81; N, 17,19. C_{22}H_{22}Cl_{2}N_{6}O\cdot0,33CH_{2}Cl_{2} requiere C, 55,26; H, 4,71; N, 17,31%.
Ejemplo 40 2-Azetidin-1-il-1-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona 
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170 
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Se añadieron carbonato potásico (227 mg, 1,65 mmol) y azetidina (0,06 ml, 0,82 mmol) a una solución del compuesto clorado del ejemplo 39 (250 mg, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), después se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 55 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,68-2,30 (m, 6H), 2,80-3,90 (m, 11H), 4,10-4,50 (m, 2H), 5,10-5,55 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 478 [MH]^{+}
Microanálisis encontrado: C, 60,26; H, 5,83; N, 19,55. C_{25}H_{28}ClN_{7}O\cdot0,33CH_{2}Cl_{2} requiere C, 60,12; H, 5,71; N, 19,38%.
Ejemplo 41 1-[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-pirrolidin-1-il-etanona 
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171 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla pálida a partir del compuesto clorado del ejemplo 39 y pirrolidina, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 40.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,54-2,01 (m, 8H), 2,05-4,00 (m, 11H), 4,20-4,45 (m, 2H), 5,10-5,58 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,56-7,74 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 492 [MH]^{+}.
Ejemplo 42 Triclorhidrato de [8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-pirrolidin-3-il-metanona 
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172 
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Una solución de ácido clorhídrico en dioxano (2,98 ml, 4 M) se añadió a una solución de la amina protegida de la preparación 65 (690 mg, 1,10 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (744 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,00-2,22 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 3,38-4,01 (m, 14H), 4,24-4,41 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H).
EM IQPA m/z 478 [MH]^{+}.
Ejemplos 43 a 49
Los siguientes compuestos de estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon cuantitativamente a partir de las aminas protegidas adecuadas siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42.
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(Tabla pasa a página siguiente)
174
175
Ejemplo 50 8-Cloro-5-pirrolidin-(2S)-2-ilmetil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraa- za-benzo[e]azuleno 
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176 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borano (solución 1 M en tetrahidrofurano, 7,25 ml, 7,25 mmol) a una suspensión de la amida del ejemplo 43 (398 mg, 0,725 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico (6 M) hasta que cesó el desprendimiento de gas y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas más. La mezcla enfriada se basificó usando una solución 2 N de hidróxido sódico y después se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. La goma incolora se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (80:20:3) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 98 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 (m, 1H), 1,59-2,18 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 2,80-3,76 (m, 10H), 4,23 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36-7,58 (m, 3H), 8,04 (d, 1H).
EM IQPA m/z 464 [MH]^{+}.
Ejemplos 51 a 54
Los siguientes compuestos de estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir de las amidas apropiadas siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 50.
178
179
Ejemplo 55 5-Azetidin-3-il-8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e] azuleno
180
Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (5,6 ml, 4 M) a una solución de la amina protegida de la preparación 73 (1,2 g, 2,24 mmol) en diclorometano (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre una solución 2 N de hidróxido sódico y diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (x 2) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 95:5:0,5 a 93:7:1), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (300 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60-2,20 (m, 4H), 2,82-3,77 (m, 10H), 4,35 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 458 [MNa]^{+}.
Ejemplo 56 8-Cloro-5-pirrolidin-3-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
181
Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (1,5 ml, 4 M) a una suspensión de la amina protegida de la preparación 74 (767 mg, 1,39 mmol) en dioxano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadió más ácido clorhídrico en dioxano (1,5 ml, 4 M) y la reacción se agitó durante 5 horas más. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1). El residuo se destiló azeotrópicamente con éter, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma parda, 404,6 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,57-2,39 (m, 9H), 2,78-3,57 (m, 9H), 4,33 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 472 [MNa]^{+}.
Ejemplo 57 Triclorhidrato de 8-cloro-5-piperidin-4-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
182
Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (8,44 ml, 4 M) a una solución de la amina protegida de la preparación 75 (1,9 g, 3,37 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,70-2,35 (m, 6H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,03-3,40 (m, 7H), 3,60-3,96 (m, 2H), 4,20-5,08 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H), 8,04 (m, 2H).
EM IQPA m/z 464 [MH]^{+}.
Ejemplo 58 Triclorhidrato de 8-cloro-5-[1,4]oxazepan-6-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
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183
Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (1 ml, 4 M) a una solución de la amina protegida de la preparación 76 (180 mg, 0,31 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente. El producto se disolvió en diclorometano y la solución se trató con ácido clorhídrico etéreo (1 M). La solución se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,00-2,60 (m, 4H), 3,36-3,62 (m, 7H), 3,70-4,00 (m, 7H), 4,12-4,40 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H),7,90 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (m, 1H).
EM IQPA m/z 480 [MH]^{+}.
Ejemplo 59 [8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-morfolin-4-il-metanona
184
Una mezcla de la amina del ejemplo 4 (150 mg, 0,42 mmol), cloruro de morfolinacarbonilo (0,15 ml, 1,26 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,26 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (130 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,56-1,85 (m, 4H), 2,85-3,38 (m, 7H), 3,60-3,98 (m, 6H), 4,22-4,54 (m, 3H), 4,78-4,97 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 516 [MNa]^{+}.
Ejemplos 60 a 63
Los siguientes compuestos de estructura general:
185
se prepararon a partir de la amina del ejemplo 4 y los cloruros de ácido apropiados siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 59.
186
187
Ejemplo 64 Triclorhidrato de {2-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]etil-dimetil-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
189 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borano (solución 1 M en tetrahidrofurano, 4,3 ml, 4,3 mmol) a una suspensión de la amida del ejemplo 61 (398 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico (6 M) hasta que no se desprendió más gas y después la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas más. La mezcla enfriada se basificó usando una solución 2 N de hidróxido sódico y después se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. La goma incolora se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:1) como eluyente, produciendo una goma incolora. Esta goma se trató con ácido clorhídrico etéreo, produciendo el compuesto del título (194 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,00-2,19 (m, 4H), 3,00 (m, 6H), 3,18 (m, 2H), 3,42-4,46 (m, 11H), 7,00 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,03 (m, 1H).
EM IQPA m/z 452 [MH]^{+}.
Ejemplo 65 Triclorhidrato de 8-cloro-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3, 5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
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190 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 15% a partir de la amida del ejemplo 62, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 64.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,03-2,23 (m, 8H), 3,00-3,83 (m, 13H), 4,00-4,80 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80-8,08 (m, 5H).
EM IQPA m/z 478 [MH]^{+}.
Ejemplo 66 Éster metílico del ácido [8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la amina del ejemplo 4 (500 mg, 1,31 mmol), bromoacetato de metilo (260 mg, 1,70 mmol) y carbonato potásico (220 mg, 1,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (93:7) como eluyente, produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42-2,40 (m, 4H), 3,00-3,22 (m, 3H), 3,39-3,98 (m, 9H), 4,38 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 453 [MH]^{+}.
Ejemplo 67 1-[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-3-metoxi-propan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (116 mg, 0,6 mmol) seguido de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,6 mmol) y trietilamina (84 \mul, 0,6 mmol) a una solución de ácido 3-metoxipropiónico (63 mg, 0,6 mmol) en diclorometano (10 ml) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió la amina del ejemplo 4 (150 mg, 0,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usandodiclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 166 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,57-2,38 (m, 4H), 2,63-3,03 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,78-3,98 (m, 3H), 4,23-4,43 (m, 3H), 4,75-4,92 (m, 1H), 5,44-5,62 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 489 [MNa]^{+}.
Ejemplo 68 1-[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-3-dimetilamino-propan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
193 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (200 mg, 0,52 mmol) a una solución de clorhidrato del ácido 3-dimetilaminopropiónico (80 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (5 ml) y la solución se agitó durante 15 minutos. Se añadió la amina del ejemplo 4 (100 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (110 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60-2,00 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 2,38, 2,42 (2 x s, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,97-4,80 (m, 4H), 5,05-5,66 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 480 [MH]^{+}.
Ejemplo 69 Triclorhidrato de 8-cloro-5-(1-metil-pirrolidin-(2S)-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron formaldehído (0,1 ml, solución al 33% en peso en agua) y triacetoxiborohidruro sódico (64 mg, 0,30 mmol) a una suspensión de la amina del ejemplo 50 (70 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución 2 N de hidróxido sódico y las fases se separaron. La solución orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:1) como eluyente. El producto se trató con ácido clorhídrico etéreo y la solución se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (35 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,78-2,98 (m, 9H), 2,96-3,38 (m, 8H), 3,40-4,38 (m, 8H), 7,01 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H).
EM IQPA m/z 502 [MH]^{+}.
\newpage
Ejemplos 70 a 72
Los siguientes compuestos de estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir de las aminas apropiadas y formaldehído siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 69,
196
197
Ejemplos 73 y 74
(+) y (-) 8-Cloro-5-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno:
198
Se añadieron formaldehído (0,1 ml, solución al 37% en peso en agua) y triacetoxiborohidruro sódico (55 mg, 0,26 mmol) a una suspensión de la amina del ejemplo 54 (60 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución 2 N de hidróxido sódico y las fases se separaron. La solución orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:1) como eluyente. Después, el producto se purificó por HPLC usando una columna Chiralcel OD de 250 x 20 mm y metanol como eluyente, produciendo el compuesto del título del ejemplo 73;
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60-2,30 (m, 9H), 2,55-2,81 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,38-3,98 (m, 7H), 4,37 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 516 [MNa]^{+}
[\alpha]_{D} = -1,20 (c = 0,33, metanol)
y el compuesto del título del ejemplo 74.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60-2,20 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,50-2,79 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,20-3,79 (m, 6H), 3,92 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 516 [MNa]^{+}
[\alpha]_{D} = +3,43 (c = 0,23, metanol).
Ejemplo 75 [8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-((2S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron formaldehído (al 37% en peso en agua, 0,1 ml), trietilamina (0,5 ml), ácido acético (0,5 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (135 mg, 0,63 mmol) a una suspensión de la amina del ejemplo 43 (175 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución 2 N de hidróxido sódico (50 ml) y las fases se separaron. La solución orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (103 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60-2,04 (m, 6H), 2,20-2,52 (m, 5H), 2,84-3,23 (m, 6H), 3,60-4,46 (m, 4H), 5,50-5,85 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
EM IQPA m/z 492 [MH]^{+}.
Ejemplos 76 a 81
Los siguientes compuestos de estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir de las aminas apropiadas y formaldehído siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 75.
201
202
203
Ejemplo 82 8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-(tetrahidro- piran-4-il)-metanona
204
Se añadió hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (243 mg, 0,64 mmol) a una solución de ácido tetrahidro-4-pirancarboxílico (J. Med. Chem. 37 (26), 4549, 1994) (82 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (10 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió la amina del ejemplo 4 (120 mg, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC demostró que quedaba material de partida, así que se añadieron más hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (122 mg, 0,32 mmol) y ácido tetrahidro-4-piranocarboxílico (41 mg, 0,32 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas más. La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (105 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,58-2,42 (m, 10H), 2,81 (m, 1H), 2,98-3,22 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,97-4,17 (m, 2H), 4,22-4,50 (m, 2H), 5,08-5,46 (m, 1H), 6,60-6,78 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 8,20 (d, 1H).
EM IQPA m/z 493 [MH]^{+}.
Ejemplo 83 [8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona
205
Se añadió hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (395 mg, 1,04 mmol) a una solución de clorhidrato del ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (210 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (10 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió la amina del ejemplo 4 (200 mg, 0,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (195 mg).
EM IQPA m/z 506 [MH]^{+}.
Ejemplo 84 8-Cloro-5-(1-metil-azetidin-3-il)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza- benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
206 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron formaldehído (al 37% en agua, 0,1 ml), trietilamina (0,5 ml), ácido acético (0,5 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (75 mg, 0,36 mmol) a una suspensión de la amina del ejemplo 55 (77 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución 2 N de hidróxido sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (72 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,79-2,21 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,83-3,78 (m, 12H), 4,34 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42-7,58 (m, 3H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 450 [MH]^{+}.
Ejemplos 85 a 88
Los siguientes compuestos de estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir de las aminas y aldehídos o cetonas apropiados siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 84.
208
209
210
Ejemplo 89 8-Cloro-5-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
211
Se añadieron formaldehído (18 \mul, solución al 37% en peso en agua, 0,22 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (47 mg, 0,22 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 56 (100 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml), la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente. El producto se destiló azeotrópicamente con éter, produciendo el compuesto del título (60 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,74-2,30 (m, 8H), 2,34 (s,3H), 2,45 (s, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,80 (t, 1H), 2,93 (s, 2H), 3,12 (t, 1H), 3,23 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,15 (d, 1H).
EM IQPA m/z 564 [MH]^{+}.
Ejemplo 90 Triclorhidrato de 8-cloro-5-(1-isopropil-pirrolidin-3-il)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
212
Se añadieron acetona (0,1 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (47 mg, 0,22 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 56 (100 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml), la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente. El producto se trató con ácido clorhídrico etéreo, produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,43 (d, 6H), 1,85-2,70 (m, 4H), 3,35-4,85 (m, 17H), 7,02 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,06 (t, 1H).
EM IQPA m/z 492 [MH]^{+}.
Ejemplo 91 2-[8-Cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanol
213
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (80 \mul, 0,62 mmol) seguido de 2-cloroetanol (52 \mul, 0,78 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 12 (200 mg, 0,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1) como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (120 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,62-2,22 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,38-3,90 (m, 6H), 4,80 (m, 2H), 6,46 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,30 (s, 2H).
EM IQPA m/z 426 [MH]^{+}.
Ejemplo 92 8-Cloro-5-(2-metoxi-etil)-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
214
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (80 \mul, 0,62 mmol) seguido de 2-bromometoxietano (0,2 ml, 0,62 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 12 (200 mg, 0,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), dando el compuesto del título en forma de una goma (76 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,84-2,16 (m, 4H), 2,78-3,20 (m, 5H), 3,20-4,50 (m, 9H), 4,80 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,30 (d, 2H).
EM IQPA m/z 462 [MNa]^{+}.
Ejemplo 93 8-Cloro-5-pirimidin-2-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
215
Una mezcla de la amina del ejemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol), 2-cloropirimidina (66 mg, 0,58 mmol) y carbonato potásico (72 mg, 0,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que quedaban materiales de partida, así que se añadió más 2-cloropirimidina (66 mg, 0,58 mmol) y la reacción se agitó a 80ºC durante 72 horas más. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, lavado con una solución de cloruro amónico, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (117 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,61-2,40 (m, 4H), 2,82-3,19 (m, 3H), 3,63-4,48 (m, 4H), 5,60-5,84 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,38 (d, 2H).
EM IQPA m/z 459 [MH]^{+}.
Ejemplo 94 8-Cloro-5-pirimidin-4-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
216
Una mezcla de la amina del ejemplo 4 (500 mg, 1,3 mmol), carbonato potásico (480 mg, 3,5 mmol) y 4-cloropirimidina (300 mg, 2,6 mmol) se agitó a 95ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con salmuera (5 x), después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (del 100:0 al 95:5) como eluyente y el producto se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título
(80 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,80-2,24 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,90-4,43 (m, 4H), 5,20-5,80 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,70 (s, 1H).
EM IQPA m/z 459 [MH]^{+}.
Ejemplo 95 8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carbaldehído 
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217 
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Una solución de la amina del ejemplo 4 (300 mg, 0,79 mmol) en ácido fórmico (15 ml) se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60-2,42 (m, 4H), 2,98-3,24 (m, 3H), 3,78-4,58 (m, 5H), 5,43 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,21 (d, 1H).
EM IQPA m/z 409 [MH]^{+}.
Ejemplo 96 Dimetilamida del ácido 8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e] azuleno-5-sulfónico 
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218 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (0,12 ml, 1,08 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 4 (140 mg, 0,36 mmol) y piridina (90 \mul, 1,08 mmol) en diclorometano (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadió más cloruro de dimetilsulfamoílo (0,08 ml, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas más. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida (120 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,58-1,94 (m, 2H), 2,10-2,40 (m, 2H), 2,78-3,02 (m, 8H), 3,15 (m, 1H), 3,62-4,00 (m, 2H), 4,21-4,97 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,19 (d, 1H).
EM IQPA m/z 488 [MH]^{+}.
Ejemplo 97 8-Cloro-5-piridin-2-ilmetil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
\vskip1.000000\baselineskip
219 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (277 mg, 1,31 mmol) a una mezcla de la amina del ejemplo 12 (250 mg, 0,65 mmol), carboxaldehído de 2-piridina (105 mg, 0,98 mmol) y ácido acético (3 gotas) en diclorometano (5 ml), se enfrió a 5ºC y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió amoniaco 0,88, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (167 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,78-2,26 (m, 4H), 3,00, 3,18 (2 x m, 4H), 3,35-3,60, 3,80-3,98 (2 x m, 5H), 4,80 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,60 (d, 1H).
EM IQPA m/z 473 [MH]^{+}.
Ejemplos 98 a 99
Los siguientes compuestos de estructura general:
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220 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir de las aminas apropiadas siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 97.
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(Tabla pasa a página siguiente)
221
Ejemplo 100 Dimetilamida del ácido 8-cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico
222
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (77 \mul, 0,44 mmol) seguido de cloruro de dimetilsulfamoílo (50 \mul, 0,44 mmol) a una solución enfriada con hielo de la amina del ejemplo 12 (150 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, así que se añadieron más cloruro de dimetilsulfamoílo (91 \mul, 0,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (140 \mul, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico, las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (135 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,58-1,89 (m, 2H), 2,16-2,35 (m, 2H), 2,83-3,19 (m, 9H), 3,63-3,99 (m, 2H), 4,59-4,97 (m, 4H), 6,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
EM IQPA m/z 489 [MH]^{+}.
Ejemplo 101 8-Cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4,5-dihidro-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-ona 
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223 
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Se añadió ácido acético (2 gotas) a una solución de la amina de la preparación 62 (250 mg, 0,59 mmol) en tolueno (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:diclorometano:metanol (del 100:0:0 al 0:95:5) como eluyente. El producto se destiló azeotrópicamente con diclorometano (2 x 10 ml) y éter (4 x 10 ml), dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (151 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,45 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,85-3,35 (m, 5H), 4,10 (m, 1H), 4,32-4,60 (m, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,61-7,84 (m, 3H), 8,00 (s, 1H).
EM IQPA m/z 409 [MH]^{+}.
Ejemplo 102 13-Cloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1 (11)3,5,12,14-pentaeno 
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224 
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Una mezcla del compuesto de la preparación 80 (140 mg, 0,55 mmol) y la hidrazida de la preparación 1 (121 mg, 0,55 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 23 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (del 100:0:0 al 90:10:1). El producto se disolvió en diclorometano (6 ml), la solución se trató con isocianato unido a polímeros (0,6 g, 1,5 mmol/g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (57 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,83-3,05 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,14 (m, 1H).
EM IQPA m/z 409 [MH]^{+}.
Ejemplo 103 13-Cloro-8-metil-3-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12, 14-pentaeno 
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225 
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Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una solución del compuesto de la preparación 63 (1,60 g, 3,72 mmol) en tolueno (100 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución de bicarbonato sódico. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto se suspendió en diclorometano (100 ml) y se trató con carbono activado. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (96:4) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (469 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 8,27 (d, 2H).
EM IQPA m/z 410 [MH]^{+}.
Ejemplo 104 8-Cloro-5,6-dimetil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 
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226 
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Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una solución del compuesto de la preparación 64 (0,9 g, 2,10 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se lavó con una solución de bicarbonato sódico y salmuera y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (530 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, C_{2}D_{2}Cl_{4} a 373 K): \delta 1,23 (d, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,01-3,19 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,26 (d, 2H).
EM IQPA m/z 432 [MNa]^{+}.
Ejemplo 105 1-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-trifluorometil-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno
227
Se añadió hidruro sódico (81 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 2,03 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2-amino-5-trifluorometilfenilmetanol (documento WO 99/05147, pág 60) (350 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución del cloruro de la preparación 5 (560 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y una vez que se completó la adición la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2 ml) y la mezcla se repartió entre diclorometano y una solución de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, produciendo un sólido blanco
(560 mg).
Una mezcla de este sólido en xileno (20 ml) y ácido p-toluenosulfónico (40 mg) se agitó a 140ºC durante 18 horas. La solución enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (del 97:3:0,3 al 90:10:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (210 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD): \delta 1,98 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,03 (m, 3H).
EM IQPA m/z 416 [MH]^{+}.
Ejemplo 106 10-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-6,7-dihidro-4H-5,8-dioxa-2,3,12b-triaza-benzo[a]ciclopenta[c]ciclononeno
228
Una mezcla del compuesto de la preparación 61 (250 mg, 0,58 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (cat) en xileno (75 ml) se agitó a 140ºC durante 24 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente y se purificó de nuevo usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (del 95:5:0,5 al 90:10:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (42 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD): \delta 1,30 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,74-2,98 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,19 (m, 3H), 4,37 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,02 (m, 1H).
EM IQPA m/z 412 [MH]^{+}.
Ejemplo 107 8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-tia-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno 
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229 
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A una solución de la tioamida de la preparación 87 (581 mg, 2,53 mmol) en butan-1-ol (20 ml) se le añadió la hidrazida de la preparación 1 (557 mg, 2,53 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (825 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 8,20 (d, 1H)
EM IQPA m/z 398 [MH]^{+}.
Ejemplo 108 5-Óxido de 8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-tia-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno 
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230 
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A una solución del sulfuro del ejemplo 107 (150 mg, 0,38 mmol) en 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (5 ml) se le añadió una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (0,09 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de repartirse con sulfito sódico acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (64 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,55 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,18 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,02 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
EM IQPA m/z 436 [MH]^{+}.
Ejemplo 109 5,5-Dióxido de 8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-tia-2,3,10b-triaza-benzo[e]azuleno
231
A una solución del sulfuro del ejemplo 107 (150 mg, 0,38 mmol) en ácido 1,1,1-trifluoroacético (5 ml) se le añadió una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (0,09 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de diluirse con una solución acuosa de carbonato ácido sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (108 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,80 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,80 (dd, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,405 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H)
EM IQPA m/z 452 [MH]^{+}.
Ejemplo 110
Los ejemplos de los compuestos específicos, ensayados en la exploración 1.0 (ensayo de unión al filtro V_{1A}) como se ha descrito anteriormente, se ilustran en la siguiente tabla
232

Claims (29)

1. Un compuesto de fórmula (I),
234
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
V representa -(CH_{2})_{d}(O)_{e}-, -CO- o -CH(alquilo C_{1-6})-;
W es -O-, -S(O)_{a}- o -N(R^{1})-
R^{1} representa H, alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{b}COR^{2}, CO(CH_{2})_{b}NR^{2}R^{3}, SO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{c}OR^{2}, (CH_{2})_{c}NR^{2}R^{3} o (CH_{2})_{b}het^{1};
het^{1} representa un heterociclo saturado o insaturado de 3 a 8 átomos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
X e Y representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, halógeno, OH, CF_{3}, OCF_{3}, OR^{4};
Z representa -(CH_{2})_{f}(O)_{g}-, -CO- o -CH(alquilo C_{1-6})-;
El anillo A representa un heterociclo saturado que contiene N de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido con OH y en el que opcionalmente al menos un N de anillo está sustituido con O;
El anillo B representa fenilo o un heterociclo insaturado que contiene N de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido con OH, halógeno, CN, CONH_{2}, CF_{3}, OCF_{3} y en el que opcionalmente al menos un N de anillo está sustituido con O;
R^{2} y R^{3} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con OH, halógeno, N(alquilo C_{1-6})_{2} o alquiloxi C_{1-6}], alquiloxi C_{1-6}, N(alquilo C_{1-6})_{2} o [cicloalquilo C_{3-8}];
o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan independientemente un heterociclo de 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
a y c representan independientemente 0, 1 ó 2;
b, e y g representan independientemente 0 ó 1; y
d y f representan independientemente 1 ó 2.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W representa NR^{1}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} representa H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{b}COR^{2} o SO_{2}R^{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{2} es morfolinilo o pirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con OH, halógeno, N(alquilo C_{1-6})_{2}, o alcoxi C_{1-6}] o NMe_{2}).
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que X es H.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que Y está en la posición 4 del anillo fenileno (de acuerdo con la numeración de fórmula (I)) a la que está unido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Y es cloro.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el anillo A se une al anillo B mediante un átomo de nitrógeno en el anillo A.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el anillo A representa piperidinilo (opcionalmente sustituido con OH, y opcionalmente al menos un N está sustituido con O).
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el anillo B representa piridinilo o pirimidinilo (opcionalmente sustituido con OH, halógeno, CN, CONH_{2}, CF_{3}, OCF_{3} y opcionalmente al menos un N de anillo está sustituido con O).
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el anillo B representa piridinilo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que V representa -CH_{2}-.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que Z representa -CH_{2}-.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cuando R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos representan un heterociclo, el heterociclo está seleccionado entre piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirimidinilo, tetrahidropiranilo, o morfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
Triclorhidrato de 8-cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
Triclorhidrato de 8-cloro-5-isopropil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
Diclorhidrato de 1-[8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona;
8-Cloro-5-metanosulfonil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
Dibesilato de 8-cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-
benzo[e]azuleno;
8-Cloro-5-metil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
8-Cloro-5-metanosulfonil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
13-Cloro-8-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-
1(11),3,5,12,14-pentaeno;
13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oxa-2,4,5-triaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1(11),
3,5,12,14-pentaeno;
1-[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona;
[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-morfolin-4-il-metanona;
(+) o (-)-8-Cloro-5-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,
3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
8-Cloro-5-pirimidin-2-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo
[e]azuleno;
Dimetilamida del ácido 8-cloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico;
Dimetilamida del ácido 8-cloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico;
\newpage
13-Cloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-
1(11),3,5,12,14-pentaeno;
13-Cloro-8-metil-3-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9,4,0,0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,
14-pentaeno; o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como un medicamento.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareos por movimiento), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), crisis intermenstruales, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, para el tratamiento de dismenorrea (primaria o secundaria).
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, para el tratamiento de ansiedad.
21. Una formulación farmacéutica incluyendo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Intermedios de fórmulas (II), y (III):
235
en las que V, W, X, Y, Z, anillos A y B, y n son como se han definido en la reivindicación 1.
23. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un catalizador ácido
\vskip1.000000\baselineskip
236
en la que los anillos A y B y los grupos V, W, X, Y, Z y n son como se han definido anteriormente.
24. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
237
con un compuesto de fórmula (IV)
238
en la que los anillos A y B y los grupos W, X, Y, y n son como se han definido en la reivindicación 1, y Z' representa un grupo saliente tal como halógeno.
25. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, en la que W representa NR^{1}, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
239 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
240 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los anillos A y B y los grupos R^{1}, X, Y, y n son como se han definido en la reivindicación 1 y Z'' representa un grupo saliente tal como halógeno.
26. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, en la que W representa NR^{1}, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
241 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
242
en la que los anillos A y B y los grupos R^{1}, X, Y, y n son como se han definido en la reivindicación 1.
27. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
243
con un compuesto de fórmula (XXIV)
244
en la que los anillos A y B y los grupos V, W, X, Y, y Z son como se han definido en la reivindicación 1.
28. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
245
con un compuesto de fórmula (XXV)
246
en la que los anillos A y B y los grupos V, W, X, Y, y Z son como se han definido en la reivindicación 1.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 8-Cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno.
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