KR20000052978A - 5Ｈ-피롤로[2,1-ｃ][1,4]-벤조디아제핀의 3-카복스아미드 유도체 - Google Patents

5Ｈ-피롤로[2,1-ｃ][1,4]-벤조디아제핀의 3-카복스아미드 유도체 Download PDF

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이곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 울혈성 신부전, 신장의 수분 과잉 재흡수와 관련된 질환 또는 혈관 저항 및 관상 혈관수축 증가와 관련된 질환과 같이 바소프레신 수준을 감소시킬 필요가 있는 질환을 치료하는데 유용한, 트리사이클릭 비펩타이드성 바소프레신 길항제로서 유용한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1

Description

5Ｈ-피롤로[2,1-ｃ][1,4]-벤조디아제핀의 3-카복스아미드 유도체 {3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepines}
본 발명은 울혈성 심부전, 신장의 수분 과잉 재흡수를 포함하는 질환 및 혈관 저항과 관상 혈관수축의 증가를 포함하는 질환과 같은, 바소프레신 효과를 감소시킬 필요가 있는 질환을 치료하는데 유용한, 신규한 트리사이클릭 비펩타이드성 바소프레신 길항제에 관한 것이다.
발명의 배경
바소프레신은 뇌 삼투압수용기에 의해 감지되는 혈장 몰삼투압 농도의 증가 또는 저압 용량수용기 및 동맥 압수용체에 의해 감지되는 혈량 및 혈압의 감소에 반응하여 뇌하수체 후엽으로부터 방출된다. 호르몬은 잘 알려진 두가지의 하위유형의 수용기를 통해 작용을 나타낸다: 혈관 V1a및 신 상피 V2수용기. 신 상피 V2수용기에 의해 매개되는 바소프레신-유도된 항이뇨성은 혈장 몰삼투압 농도, 혈량 및 혈압을 정상적으로 유지시키는데 도움을 준다.
바소프레신은 말초 저항이 증가되는 울혈성 심부전의 몇몇 경우에 관여된다. V1a수용기 길항제는 전신성 혈관 저항을 감소시키고, 심박출량을 증가시키며, 바소프레신-유도된 관상 혈관수축을 예방할 수 있다. 따라서, 바소프레신에 의해 유도되는 전체 말초 저항의 증가 및 국소 혈류의 변화와 관련된 질환에서, V1a수용기 길항제는 치료학적으로 유용한 약제일 수 있다. V1a수용기 길항제는 혈압을 낮추고 혈압강하 효과를 유도하기 때문에, 몇가지 유형의 고혈압을 치료하는데 있어서 치료학적으로 유용하다.
V2수용기의 차단제는 신장에서의 자유수(free water)의 과잉 재흡수를 특징으로 하는 질환을 치료하는데 유용하다. 항이뇨성은 신장 수집관 세포 상의 특정 수용체에 결합하는 바소프레신(항이뇨 호르몬)의 시상하부에 의한 방출에 의해 조절된다. 이러한 결합은 아데닐레이트 사이클라아제에 의해 자극되며, 이러한 세포의 내강 표면으로의 cAMP-매개된 수공(water pore)의 혼입을 촉진시킨다. V2길항제는 울혈성 심부전, 간경변, 신증후군, 중추 신경계 손상, 폐질환 및 저나트륨혈증에서 체액 저류를 교정할 수 있다.
만성 심부전을 앓는 노인에게서 보다 흔하게 발병하는 울혈성 심부전의 경우 바소프레신의 수준이 증가된다. 바소프레신의 수준이 증가된 저나트륨혈증성 울혈성 심부전 환자에 있어서, V2길항제는 항이뇨 호르몬의 작용을 길항함으로써 자유수의 배출을 촉진하는데 유리할 수 있다. 호르몬의 생화학적 및 약리학적 효과를 기본으로 하여, 바소프레신 길항제는 고혈압, 심부전증, 관상 혈관경련, 심허혈, 신장 혈관경련, 간경변, 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군(SIADH), 울혈성 심부전, 신증후군, 뇌수종, 뇌허혈, 뇌출혈-뇌졸중, 혈전증-출혈 및 수분저류 이상을 치료 및/또는 예방하는데 치료학적으로 유용할 것으로 기대된다.
선행 기술분야의 참고문헌[참조; M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 382(1992); M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 3895(1992); H. Gavras and B. Lammek, 미국 특허 제5,070,187호(1991); M. Manning and W.H. Sawyer, 미국 특허 제5,055,448(1991) F.E. Ali, 미국 특허 제4,766,108호(1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (May)(1991)]들은 펩티드 바소프레신 길항제를 기술하고 있다. 또다른 문헌[참조; P.D. Williams et al., J. Med. Chem., 35, 3905(1992)]에서는 강력한 헥사펩타이드 옥시토신 길항제를 보고하였으며, 이것 또한 V1및 V2수용기 결합에 대한 바소프레신 길항제의 활성이 약한 것으로 보고되었다. 펩타이드 바소프레신 길항제는 경구 활성 및 선택성이 부족하다는 결점이 있다. 일부에서는 부분적인 효능제 활성을 나타낸다.
최근 문헌[참조; Y. Yamamura et al., Science, 252, 579(1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol, 105, 787(1992); J.D. Albright et al., 미국 특허 제5,536,718A, 미국 특허 제5,532,235A, 미국 특허 제5,516,774A, 미국 특허 제 5,512,563A, 미국 특허 제5,459,131A호; A. Venkatessan et al., 미국 특허 제5,521,173A호; Ogawa et al., (Otsuka Pharm Co., LTD) EP 제0514667-A1호, EPO 제382185-A2호, WO 제9105549 및 미국 특허 제5,258,510호, WO 제9404525호, Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., WO 제9420473호, WO 제9412476호, WO 제9414796호; Fujisawa Co. Ltd., EP 제620216-A1호; Ogawa et al, (Otsuka Pharm, Co.)]에 비펩타이드 바소프레신 길항제가 기술되었다. EP 제470514A호에는 카보스티릴 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 비펩타이드 옥시토신 및 바소프레신 길항제가 여러 문헌(참조; Merck and Co.; M.G. Bock 및 P.D. Williams, EP 제0533242A호; M,G, Bock et al., EP 제0533244A호; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams, EP 제0533240A; K. Gilbert et al., EP 제0533243A호)에 기술되어 있다. 미국 특허 제5,436,333호(Venkatesan et al.)에서는 심혈관계 약제를 제조하는데 있어서 중간체로서 유용한 트리사이클릭 헤테로사이클의 제조방법을 교시하고 있다.
본 발명은 시험관내 V2수용기에서 바소프레신 길항 활성을 나타내고 생체내에서 바소프레신 길항 활성을 나타내는, 신규한 트리사이클릭 유도체에 관한 것이다. 또한, 이들 화합물은 앞서 기술된 3-아실피롤로벤조디아제핀 유도체와 비교하여 향상된 수용성을 나타낸다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 화학식 1의 신규한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R은 -OH, -NR1R3, -NHOR1, -NH-(CH2)-COOH,
로부터 선택되고,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며,
R3은이고,
X는 CH2, NR1, O 또는 S이며,
p는 1 내지 4이고,
q는 2 내지 4이며,
R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 저급알콕시로부터 선택되고,
R6은의 잔기이며,
Ar은로부터 선택되는 잔기이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며,
R9는의 잔기이고,
R10은 C3-C7사이클로알킬, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및의 잔기로부터 선택되며,
Ar'는로부터 선택되는 잔기이고,
R11및 R12는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸, 페녹시 및 화학식의 치환된 페녹시 잔기(여기서, R14는 수소, 할로겐, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된다)로부터 선택되며,
Ar"는 페닐; N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환; 3 또는 4개의 질소원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환; 및 1, 2 또는 3개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고,
Ar"는 임의로 할로겐, 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있다.
본원의 목적을 위해, 저급알킬은 C1내지 C6, 바람직하게는 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, n-부틸 또는 3급-부틸)이고, 저급알콕시는 C1내지 C6, 바람직하게는 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-부톡시 또는 3급-부톡시)이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 사이클로알킬은 C3내지 C7의 모노사이클릭 사이클로알킬 잔기이다.
추가로, 상기의 R3에 대한 정의는
의 잔기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 Ar" 치환체 중 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환에는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 및 이미다졸릴 그룹이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 3 또는 4개의 질소원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환을 포함하는 Ar" 그룹에는 트리아졸 및 테트라졸 잔기가 포함된다. 1, 2 또는 3개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환을 포함하는 Ar" 그룹에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진 그룹이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭이다.
화학식 1
상기 화학식에서,
R은 -OH, -NR1R3, -NH-(CH2)-COOH,
로부터 선택되고,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며,
R3은이고,
X는 CH2, NR1, O 또는 S이며,
n은 1 내지 4이고,
q는 2 내지 4이며,
R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 저급알콕시로부터 선택되고,
R6은의 잔기이며,
Ar은로부터 선택되는 잔기이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되며,
R9는의 잔기이고,
R10은의 잔기이며,
Ar'는로부터 선택되는 잔기이고,
R11및 R12는 독립적으로 수소, F, Br, Cl 및 저급알킬로부터 선택되며,
Ar"는 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭이다.
상기 화학식에서,
R은 OH, NR1R3및로부터 선택되고,
R9는이며,
R10은 2-Ar"-사이클로펜테닐이고,
R1, R2, R3, R6, R7, R9, R10, R11, R12, X, n, p, q, Ar, Ar' 및 Ar"는 앞서 정의한 바와 같은 가장 일반적인 그룹이고, 보다 바람직하게는 앞서 정의한 바와 같은 보다 더 일반적인 그룹이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 화합물, 및 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체, 부형제 등을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 바소프레신 효과를 감소시킬 필요가 있는 포유동물에게 본 발명의 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하여, 포유동물, 특히 사람에서 바소프레신 효과를 감소시킬 필요가 있는 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 염에는 다음과 같은 것들이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다; 염산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산과의 염, 및 아세트산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산 및 말레산과 같은 유기산과의 염. 다른 염으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘)과의 염, 또는 유기 염기와의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 카바메이트, 및 이러한 형태로 투여될 경우 생체내에서 활성 잔기로 전환되는 그외의 통상적인 "프로드럭" 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 상기의 용도로 사용할 경우, 이들은 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제 또는 담체(예를 들면, 용매, 희석제 등)와 혼합시킬 수 있으며, 정제, 캡슐제, 분산성 산제, 과립제, 또는 예를 들면 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액, 예를 들면 약 10 내지 50%의 당을 함유하는 시럽제, 및 예를 들면 약 20 내지 50%의 에탄올을 함유하는 일릭서제 등의 형태로 경구 투여되거나, 등장성 매질 중의 멸균된 주사용액 또는 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 예를 들면, 담체와 함께 약 25 내지 90%, 보다 통상적으로는 약 5 내지 60%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
사용되는 활성 성분의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물을 포유동물의 체중 ㎏당 약 0.5 내지 500㎎의 양으로 매일 투여하거나, 바람직하게는 일일 2 내지 4회로 분할투여형으로 투여하거나 서방출 형태로 투여할 경우 만족할만한 결과가 수득된다. 대부분의 거대 포유동물의 경우, 총 일일 투여량은 약 1 내지 100㎎, 바람직하게는 약 2 내지 80㎎이다. 내부 용도에 적합한 투여 형태는 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 화합물을 약 0.5 내지 500㎎ 포함한다. 이러한 투여 섭생은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절할 수 있다. 예를 들면, 매일 몇회로 분할하여 투여하거나, 치료학적 상항의 위급함에 의해 지시되는 바와 같이 투여량을 비례적으로 감소시킬 수 있다.
이러한 활성 화합물은 경구 투여 뿐만 아니라 정맥내, 근육내 또는 피하 경로로 투여할 수 있다. 고체 담체에는 전분, 락토오즈, 인산이칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 슈크로오즈 및 카올린이 포함되고, 액체 담체에는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 식용 오일(예를 들면, 옥수수유, 낙화생유 및 호마유)이 있으며, 이들은 활성 성분의 특성 및 바람직한 특정의 투여 형태에 대해 적합하다. 약제학적 조성물을 제조하는데 통상적으로 사용되는 보조제로서는 유리하게는 방향제, 착색제, 방부제 및 산화방지제(예를 들면, 비타민 E, 아스코브산, BHT 및 BHA)를 들 수 있다.
제조 및 투여 용이성 측면에서 바람직한 약제학적 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 경질-충전된 캡슐제 또는 액체-충전된 캡슐제이다. 화합물을 경구 투여하는 것이 바람직하다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구 투여 또는 복강내 투여할 수 있다. 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합시킨 물 중에서 제조할 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 미생물의 성장을 방지하기 위해 이들 제제에 방부제를 함유시킨다.
주사 용도에 적합한 약제학적 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액을 즉석에서 제조하기 위한 멸균 산제가 포함된다. 모든 경우에 있어서, 형태는 멸균되어야 하며, 주사하기 쉬운 정도의 유체여야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 용매, 또는 예를 들어, 물, 에탄올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 분산 매질일 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 신규한 트리사이클릭 비펩타이드 바소프레신 길항제는 울혈성 심부전, 신장의 수분 과잉 재흡수와 관련된 질환 및 혈관 저항과 관상 혈관 수축의 증가와 관련된 질환과 같이 바소프레신 효과를 감소시킬 필요가 있는 질환을 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명의 바소프레신 길항제는 고혈압, 심부전증, 관상 혈관경련, 심허혈, 신장 혈관경련, 간경변, 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군(SIADH), 울혈성 심부전, 신증후군, 뇌수종, 뇌허혈, 뇌출혈-뇌졸중, 혈전증-출혈 및 수분저류 이상을 치료 및/또는 예방하는데 치료학적으로 유용하다.
본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이기도 하다. 보다 특히, 본 발명은 하기의 방법들 중의 하나를 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다;
a) 화학식또는의 화합물(여기서, R4, R5및 R6은 앞서 정의한 바와 같고, hal은 할로겐, 예를 들면, 염소이다)을 화학식 HNZ1Z2의 아민[여기서, -NZ1Z2는 -NR1R3, NHOR1, -NH-(CH2)n-COOH,
(여기서, n, X, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)이다]과 반응시키거나,
b) 화학식의 화합물(여기서, R4, R5및 R6은 앞서 정의한 바와 같고, hal은 할로겐, 예를 들면, 염소이다)을 수성 염기로 처리하거나,
c) 화학식의 화합물[여기서, R, R4및 R5는 앞서 정의한 바와 같지만, 단 R은 OH가 아니고, R14는(여기서, R7및 R8은 앞서 정의한 바와 같다)이다]을 화학식의 산 또는 이의 반응성 유도체(예를 들면, 산 할라이드 또는 산 무수물)로 아실화시켜 상응하는 화학식 1의 화합물(여기서, R9는 앞서 정의한 바와 같다)을 수득하는 방법.
본 발명의 화합물, 3-아실화 피롤로벤조디아제핀 유도체(7)(반응식 1)는 통상적인 3-트리할로메틸케톤 유도체(예를 들면, 4)로부터 2가지 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 중간체 및 전구체의 합성방법이 문헌(참조; EP 제636625 A2호)에 기술되어 있다. 3-트리할로메틸케톤 유도체(4)를 1급 또는 2급 아민와 직접 반응시킬 경우 목적하는 생성물(7)이 수득된다. 또는, 3-트리할로메틸케톤 유도체(4)를 수성 염기(예를 들면, 수산화나트륨)로 처리하여 산성화시킬 경우 상응하는 카복실산(5)이 수득된다. 카복실산 그룹은 산 클로라이드, 산 브로마이드 또는 산 무수물로의 전환에 의해 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 디에틸 시아노포스포네이트 및 "펩타이드 아미드 결합"을 형성하는데 사용되는 관련 활성화제와 같은 활성화제와의 반응에 의해 커플링되어 활성화된다. 산을 활성시키는 방법은 분자에서의 다른 치환체 그룹과의 상용성에 기초하여 선택된다. 한가지 예로서, 산(5)을 옥살릴 클로라이드/디메틸포름아미드로 처리하여 산 클로라이드(6)를 수득할 수 있으며, 산 클로라이드(6)을 1급 또는 2급 아민으로 처리할 경우, 목적하는 생성물(7)(여기서, -NZ1Z2는 -NR1R3, NHOR1, -N-(CH2)n-COOH,
일 수 있고, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며, R3은이고, X는 CH2, NR1, O 또는 S이며, n 및 p는 1 내지 4이고, q는 2 내지 4이다)이 수득될 수 있다.
3-트리할로메틸케톤 유도체(4)는 적절한 트리할로아세틸 할라이드 시약을 사용하여 피롤로벤조디아제핀(3)의 3위치를 아실화시켜 수득한다. 3-비치환된 화합물(3)은 완전히 합성된 표적 화합물(여기서, R17은 화학식 1의 R6으로부터 선택된다) 또는 중간체(여기서, R17은이다)일 수 있다.
R17이인 경우, 화합물은 반응식 2에 기술된 과정을 따른 후 반응식 1의 적절한 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
화학식 4a 및 4b의 화합물은 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 트리사이클릭 유도체(1)를 치환되거나 치환되지 않은 4-니트로아릴 카보닐 클로라이드 또는 6-니트로피리딘-3-카보닐 클로라이드와 반응시키면 중간체(8a 및 8b)가 수득된다. 중간체(8a 및 8b)의 니트로 그룹을 환원시키면 상응하는 아미노 유도체(9a 및 9b)가 수득된다. 중간체(8a 및 8b)의 니트로 그룹의 환원반응은 촉매적 환원 조건(즉, 수소/Pd/C, 하이드라진-에탄올/Pd/C)이나 화학적 환원 조건(즉, 염화스탄산/에탄올, 아연/아세트산-삼염화티탄) 또는 당해 기술분야에 공지된 관련 환원 조건하에서 수행할 수 있다. 니트로를 아미노 그룹으로 전환시키기 위한 조건은 분자에서의 다른 작용기의 보존과 관련한 상용성에 기초하여 선택된다.
피리딘 및 화학식의 아릴 카복실산 시약은 산 클로라이드, 산 브로마이드 또는 산 무수물로의 전환에 의해 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 디에틸 시아노포스포네이트 및 "펩타이드 아미드 결합"을 형성하는데 사용되는 관련 활성화제와 같은 활성화제와의 반응에 의해 커플링되어 활성화된다. 산을 트리사이클릭 유도체에 커플링시켜 활성시키는 방법은 분자에서의 다른 치환체 그룹과의 상용성에 기초하여 선택된다. 선택 방법은 카복실산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키는 것이다. 화학식의 산 클로라이드는 당해 기술분야에 공지된 표준 방법, 즉 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 커플링 반응은 피리딘, 또는 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민 염기의 존재하에서 할로겐화 용매(예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄), 에테르계 용매(예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란) 또는 탄화수소 용매(예를 들면, 톨루엔)에서 수행한다. 또는, 카복실산으부터 제조된 산 클로라이드를 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에서 피리딘 중의 유도체(9a 및 9b)와 반응시켜 화합물(10a 및 10b)을 수득할 수 있다.
화학식 9a 및 9b의 화합물을 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등과 같은 3급 아민 염기의 존재하에서, 할로겐화 용매(예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄), 에테르계 용매(예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란) 또는 탄화수소 용매(예를 들면, 톨루엔) 속에서 아로일, 아릴아세틸, 또는 사이클로알케닐 카보닐 클로라이드 또는 상응하는 활성화된 카복실산과 반응시키면 유도체(10a 및 10b)가 수득된다. 유도체(10a 및 10b)를 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에테르계 용매와 같은 불활성 용매 속에서 트리할로메틸아실 클로라이드와 반응시키면 트리할로메틸 케톤 유도체(4a 및 4b)가 수득된다.
단계의 순서를 달리하여 반응식 2b에 제시된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있다. 중간체(12a 및 12b)(여기서, -NZ1Z2는 -NR1R3, NHOR1또는 -N-(CH2)n-COOH일 수 있고, R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다)의 니트로 그룹을 환원시키면 상응하는 아미노 유도체(13a 및 13b)가 수득된다. 유도체(12a 및 12b)의 니트로 그룹의 환원 반응은 촉매적 환원 조건(즉, 수소/Pd/C, 하이드라진-에탄올/Pd/C)이나 화학적 환원 조건(즉, 염화스탄산/에탄올, 아연/아세트산-삼염화티탄) 또는 당해 기술분야에 공지된 관련 환원 조건하에서 수행할 수 있다. 니트로를 아미노 그룹으로 전환시키기 위한 조건은 분자에서의 다른 작용기의 보존과 관련한 상용성에 기초하여 선택된다. 아미노 유도체(13a 및 13b)를 적절하게 치환되고 활성화된 피리딘 및 아릴 카복실산으로 아실화시키면 표적 화합물(14a 및 14b)이 수득된다.
피리딘 및 화학식의 아릴 카복실산 시약은 산 클로라이드, 산 브로마이드 또는 산 무수물로의 전환에 의해 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 디에틸 시아노포스포네이트 및 "펩타이드 아미드 결합"을 형성하는데 사용되는 관련 활성화제와 같은 활성화제와의 반응에 의해 커플링되어 활성화된다. 산을 트리사이클릭 유도체(13a 및 13b)에 커플링시켜 활성시키는 방법은 분자에서의 다른 치환체 그룹과의 상용성에 기초하여 선택된다. 선택 방법은 카복실산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키는 것이다. 화학식의 산 클로라이드는 당해 기술분야에 공지된 표준 방법, 즉 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 커플링 반응은 피리딘, 또는 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민 염기의 존재하에서 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)에서 수행한다. 또는, 카복실산으부터 제조된 산 클로라이드를 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에서 피리딘 중의 유도체(13a 및 13b)와 반응시켜 화합물(14a 및 14b)을 수득할 수 있다.
또는, 중간체(1)(반응식 3)를 보다 반응성이 높은 플루오라이드 유도체(15)로 전환시킬 수 있다. 유도체(15)를 화학식 NHR1의 치환된 아민(여기서, R1은 저급알킬이다)과 반응시키면 상응하는 아미노니코티닐 유도체(16)가 수득된다. 이러한 유도체(16)를 아실화시키면 표적 분자(17)가 생성된다. 이러한 화합물을 트리할로메틸 아세틸 클로라이드로 처리하여 반응식 2a의 화학식 4b의 상응하는 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물[여기서, R6은(여기서, Ar은이다)이다]의 또다른 합성방법으로서, 피리딜 또는 화학식 18의 아릴 카복실산을 트리사이클릭 유도체(1)와 커플링시킬 경우, 표적 화합물(20)이 수득되며, 이를 트리할로메틸 아세틸 클로라이드와 반응할 경우, 반응식 1의 중간체(4)가 수득된다.
피리딘 및 아릴 카복실산은 산 클로라이드, 산 브로마이드 또는 산 무수물로의 전환에 의해 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 디에틸 시아노포스포네이트 및 "펩타이드 아미드 결합"을 형성하는데 사용되는 관련 활성화제와 같은 활성화제와의 반응에 의해 커플링되어 활성화된다. 산을 트리사이클릭 유도체(1)에 커플링시켜 활성시키는 방법(반응식 4)은 분자에서의 다른 치환체 그룹과의 상용성에 기초하여 선택된다. 선택 방법은 카복실산(18)을 상응하는 산 클로라이드(19)로 전환시키는 것이다. 산 클로라이드(19)는 당해 기술분야에 공지된 표준 방법, 즉 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 커플링 반응은 피리딘, 또는 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민 염기의 존재하에서 할로겐화 용매(예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄), 에테르계 용매(예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란) 또는 탄화수소 용매(예를 들면, 톨루엔)에서 수행한다. 또는, 카복실산으로부터 제조된 산 클로라이드(19)를 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에서 피리딘 중의 유도체(1)와 반응시킬 수 있다.
일반적으로, 산(18)을 "펩타이드 유형" 활성화제를 사용하여 활성화시킬 경우에는 산 클로라이드를 사용할 때와 비교하여 보다 고온이 필요하다.
화학식의 산(23, 26, 29로 부분적으로 나타냄)은 반응식 5에 제시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
아릴(또는 헤테로아릴) 보란, 보레이트, 마그네슘, 트리알킬틴 또는 아연 시약을 트리페닐포스핀과 같은 배위 리간드 및 유기 또는 무기 염기의 존재 또는 부재하에서 0가 팔라듐 또는 니켈 촉매를 사용하여 아릴 화합물(21) 또는 피리딜 화합물(24)(여기서, Q는 브롬, 요오드, 플루오로설포네이트 또는 트리플루오로메틸설포네이트로부터 선택되고, R11은 수소, 불소, 염소 또는 브롬이다)로 커플링시킨다. 이어서, 생성된 메틸 비스 아릴 (헤테로아릴아릴) 화합물(22) 또는 아릴피리딜(헤테로아릴피리딜) 화합물(25)을 KMnO4와 같은 시약을 사용하여 산화시켜 상응하는 카복실산(23 및 26)을 수득한다. 유도체(23 및 26)(여기서, R11은 저급알킬이다)는 메틸 에스테르(23 및 26)(여기서, R11은 브롬이다)를 0가 팔라듐 촉매의 존재하에서 상응하는 저급 알킬보란으로 처리하여 제조할 수 있다.
사이클로알킬 잔기의 경우, 화합물(29)은 적절한 케토에스테르(27)를 출발물질로 하여 제조할 수 있다. 케토에스테르(27)를 예를 들면, 인 트리할라이드(브로모, 요오도) 또는 트리플산 무수물과 반응시킬 경우, 상응하는 β-할로 또는 β-트리플루오로메틸설포네이트 화합물(28)이 수득된다. 화합물(28)을 0가 팔라듐 또는 니켈 촉매 및 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 아릴(헤테로아릴) 보란, 보레이트, 마그네슘, 트리알킬틴 또는 아연 시약과 반응시켜 표적 화합물(29)을 에스테르로서 수득할 수 있다. 화합물(29) 중의 에스테르 잔기를 수성 알콜 또는 에테르 용매 중의 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하면 카복실산(29)이 수득된다.
또는, 화학식 1의 화합물은 반응식 6(여기서, J는 B(OH)2및 Sn(저급알킬)로부터 선택되고, R16은 Br, I 및 OSO2CF3로부터 선택되며, Ar"은 앞서 정의한 바와 같이 선택된다)에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체(30)는 배위 리간드 및 염기의 존재 또는 부재하에서 0가 팔라듐을 사용하여 각각 스틸(Sitlle) 및 스즈키(Suzuki) 조건하에서 아릴 틴 또는 붕소 시약으로 커플링시켜 화학식 31의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예에서 더욱 상세하게 이해될 것이다.
실시예 1
10-[2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산
단계 a) N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로카보닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-5-플루오로-2-메틸-벤즈아미드
디클로로메탄(300㎖) 중의 N-[3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-5-플루오로-2-메틸-벤즈아미드(4.73g, 10mmol)의 현탁액을 질소 대기하에서 트리클로로아세틸 클로라이드(1.81g, 10mmol)과 함께 실온에서 6시간 동안 교반한다. 등량의 트리클로로아세틸 클로라이드(1.81g, 10mmol)를 한번 더 가하여, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄(500㎖)로 희석한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 플러그(2x)를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄(300㎖)에 재용해시켜 0.5N 수산화나트륨과 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 실리카겔 플러그(2x)를 통해 여과시키고 여액을 진공하에서 증발시켜 3-트리클로로메틸 케톤 6.2g(10mmol)을 황갈색의 무정형 분말로서 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않은 상태로 실시예 1의 단계 b에서 사용한다.
단계 b) 10-[2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산
N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로카보닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-5-플루오로-2-메틸-벤즈아미드(1.22g, 2mmol)를 질소 ㅐ기하에서 2.5N 수산화나트륨(1.6㎖, 4mmol)과 함께 실온에서 45분 동안 아세톤(50㎖) 중에서 교반한다. 반응 혼합물을 2N HCl(2㎖, 4mmol)을 사용하여 pH 7.0으로 중화시킨다. 물(10㎖)을 가한 후, 침전물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 디에틸 에테르로 차례로 세척한 다음 공기건조하여 조 생성물을 무색 분말(750㎎, 72%)로서 수득한다. 조 생성물을 메탄올-물(3:1, 10㎖)로부터 재결정화하고 진공하에서 25℃에서 3시간 동안 건조하여 표제 화합물 600㎎(1.2mmol)을 균질한 무색 결정성 고체로서 수득한다. 융점 218℃(dec.).
MS (+FAB), m/z : 520/518 (M+H)
C28H21ClFN3O4·0.62H2O의 원소분석
계산치 : C, 63.55; H, 4.24; N, 7.94
실측치 : C, 63,53; H, 4.21; N, 7.82
실시예 2
10-[2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산, 칼륨염(1:1)
메탄올(10㎖) 중의 실시예 1의 단계 b의 생성물, 10-[2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산(517㎎, 1mmol)의 현탁액을 1N 수산화칼륨(1㎖, 1mmol)으로 처리하여 여과시킨다. 진공하에서 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 아세톤(50㎖)에 재용해시켜 재여과시키고(2x), 소량(20㎖)으로 될 때까지 농축시킨다. 디에틸 에테르를 가하여 냉각시킨 다음 고체를 여과시키고 진공하에서 70℃에서 3시간 동안 건조시켜, 산의 칼륨염 270㎎(0.49mmol)을 담색의 무정형 분말로서 수득한다. 융점 195 내지 205℃.
MS (+FAB), m/z : 520/518 (M+H)
C28H20ClFKN3O4·3.2H2O의 원소분석
계산치 : C, 60.48; H, 3.63; N, 7.56
실측치 : C, 59.22; H, 4.03; N, 7.30
실시예 3
N-{3-클로로-4-[3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-5-플루오로-2-메틸-벤즈아미드
N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로카보닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-5-플루오로-2-메틸-벤즈아미드(1.86g, 3mmol)을 질소 대기하에서 과량의 N,N-디메틸하이드라진(5㎖)과 함께 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 N,N-디메틸하이드라진을 고진공하에서 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과시켜 수득된 여액을 진공하에서 증발시켜 조 생성물 1.63g(2.9mmol, 97%)을 수득한다. 실리카겔(150g)에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 진공하에서 25℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 1.15g(2.1mmol)을 에틸 아세테이트 0.33mole을 함유하는 담황색의 무정형 분말로서 수득한다. 융점 133 내지 135℃.
MS (-ESI), m/z : 560/558 (M-H)-
C30H27ClFN5O3·0.33C4H8O2의 원소분석
계산치 : C, 63.85; H, 5.07; N, 11.88
실측치 : C, 63.17; H, 5.10; N, 11.77
실시예 4
2-[[10-[2-클로로-4-[(5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2.1-c][1,4]벤조디아제핀-3-일]카보닐]-1,1,1-트리메틸하이드라지늄 요오다이드
실시예 3의 생성물, N-{3-클로로-4-[3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-5-플루오로-2-메틸-벤즈아미드(700㎎, 1.25mmol)을 디클로로메탄(100㎖) 중의 과량의 요오도메탄(5g, 35mmol)으로 처리하여 질소 대기하에서 실온에서 60시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 냉각 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 차례로 세척한 다음, 진공하에서 25℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 700㎎(1.0mmol)을 무색의 무정형 분말로서 수득한다. 융점 (188) 193℃.
MS (-ESI), m/z : 828 (MI+I)-
MS (+FAB), m/z : 574 (M+H)+
C31H30ClFIN5O3·H2O·0.6CH2Cl2의 원소분석
계산치 : C, 49.23; H, 4.34; N, 9.08; I, 16.47
실측치 : C, 48.83; H, 4.00; N, 9.11; I, 17.02
실시예 5
2-[[10-[2-클로로 4-[(5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-일]하이드록시메틸렌]-1,1,1-트리메틸하이드라지늄 내부 염
실시예 4의 생성물, 2-[[10-[2-클로로-4-[(5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2.1-c][1,4]벤조디아제핀-3-일]카보닐]-1,1,1-트리메틸하이드라지늄 요오다이드(400㎎, 0.57mmol)를 메탄올-물 혼합물(10㎖: 10방울) 중의 0.1N 수산화나트륨(5.7㎖, 0.57mmol)로 처리한다. 진공하에서 농축시킨 후, 물을 추가로 가한다. 침전물을 여과하고, 물, 냉각 메탄올 및 에틸 에테르로 차례로 세척한 다음, 진공하에서 25℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물 160㎎(0.28mmol)을 무색의 무정형 분말로서 수득한다. 융점 255℃.
MS (+ESI), m/z : 576/574 (M+H)+
C31H29ClFN5O3의 원소분석
계산치 : C, 64.86; H, 5.09; N, 12.20
실측치 : C, 64.44; H, 5.09; N, 12.15
실시예 6
N-[5-[3-트리클로로메틸카보닐]-[5H-피롤로-[2,1-c][1,4]-벤즈디아자핀-10(11H)-일]카보닐]-2-클로로페닐]-2-페닐벤즈아미드
질소 대기하에서 디클로로메탄(55㎖) 중의 2-페닐-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일-카보닐]-2-클로로페닐]-벤즈아미드(5.00g, 9.7mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.39㎖, 19.4mmol)을 가한 다음, 트리클로로아세틸 클로라이드(3.25㎖, 29.1mmol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척한다. 합한 물 추출물을 디클로로메탄으로 재세척하고, 유기 추출물은 건조시키고 용매를 제거시켜 조 생성물(8.05g)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 순 수한 생성물(5.12g)을 수득한다. 재결정화로부터 수득된 분석용 샘플의 융점은 168 내지 170℃이다.
MS (+ESI), m/z : 663 M+
C34H27N3O5의 원소분석
계산치 : C, 61.56; H, 3.49; N, 6.33
실측치 : C, 61.28; H, 3.22; N, 6.32
실시예 7
10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일}-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산
아세톤(22㎖) 중의 N-[5-[3-트리클로로메틸카보닐]-[5H-피롤로-[2,1-c][1,4]-벤조디아자핀-10(11H)-일]카보닐-2-클로로페닐]-2-페닐벤즈아미드(2.24g, 3.4mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(2.48㎖, 2.5N, 6.2mmol)을 가하여 반응물을 실온에서 1.25시간 동안 교반한다. 반응물을 HCl(3.47㎖, 2N)로 산성화시키고, 용매를 진공하에서 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-물 사이에 분배하여 건조시키고 용매를 제거하여 조 생성물(2.41g)을 수득한다. 에테르-헥산으로 연마하여 고체(1.9g)을 수득한다. 샘플을 클로로포름-메탄올-에테르로부터 결정화시킨다. 융점 216 내지 218℃.
MS (+FAB), m/z : 562/564 (M+H)+
C34H27N3O5의 원소분석
계산치 : C, 70.52; H, 4.30; N, 7.48
실측치 : C, 69.25; H, 4.39; N, 7.14
실시예 8
10-(4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸하이드라지드
디클로로메탄(2㎖) 중의 N-[5-[3-트리클로로메틸카보닐]-[5H-피롤로-[2,1-c][1,4]-벤조디아자핀-10(11H)-일]카보닐-2-클로로페닐]-2-페닐벤즈아미드(0.941g, 15mmol)의 현탁액에 1,1-디메틸하이드라진(1.1㎖, 15mmol)을 가하고, 반응물을 24시간 동안 교반한다. 고체는 용액으로 된 다음 현탁액으로 전환된다. 용매를 증발시키고 과량의 하이드라진을 진공하에서 제거시킨다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트(1:20)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 생성물을 동일한 용매로 용출시켜 화합물 0.8g을 수득한다. 메탄올-에테르로부터 2회 결정화시켜 순수한 생성물 0.454g을 수득한다. 융점 173 내지 176℃.
MS (+FAB), m/z : 604 (M+H)+
C34H27N3O5의 원소분석
계산치 : C, 69.59; H, 5.01; N, 11.59
실측치 : C, 69.40; H, 5.01; N, 11.60
실시예 9
10-(4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드
방법 A.
디클로로메탄(27㎖)과 디메틸포름아미드(0.66㎖, 8.54mmol) 중의 카복실산(실시예 7)(4g, 7.12mmol)의 현탁액을 질소 대기하에서 약 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(3㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.75㎖, 8.54mmol)를 서서히 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 신선하게 제조된 산 클로라이드 용액을 질소 대기하에서 약 15분에 걸쳐 디이소프로필에틸아민(7.45㎖, 42.72mmol)을 함유하는 디클로로메탄(30㎖) 중의 N-메틸피페라진(3.2㎖, 28.5mmol) 용액에 적가한다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄(20㎖)으로 희석시켜 혼합물을 물, 5% 중탄산나트륨 및 25% 염수로 세척한다. 수성 추출물을 디클로로메탄으로 재세척하고, 합한 유기 용액을 건조하고 용매를 진공하에서 제거시켜 조 생성물(5.8g)을 수득한다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트(1:20)에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(140g)로 정제한다. 수득된 생성물을 메탄올-에틸 아세테이트(1:10)로 용출하여 순수한 화합물을 회백색 발포체로서 수득한다. 메탄올-에테르(1:1, 6㎖)와 메탄올성 염화수소(1N, 2㎖, 1.96mM)의 혼합물 용해시킨 샘플(0.97g, 1.51㎖)을 가한다. 45분 동안 교반한 다음, 진공하에서 용매를 전부 제거시킨다. 수㎖의 메탄올을 함유하는 에테르를 사용하여 잔류물을 밤새 연마한다. 생성된 무정형 고체를 여과하여 조악한 염산염(0.876g)을 수득한다. 에탄올-에테르로부터 재침전시켜 염(0.516g)을 수득한다.
MS (EI), m/z : 604 (M+H)+
C38H34ClN5O3.HCl.1.5H2O의 원소분석
계산치 : C, 64.44; H, 5.22; N, 9.89
실측치 : C, 64.15; H, 5.39; N, 9.61
방법 B.
디클로로메탄(150㎖) 중의 실시예 7의 생성물(2.0g, 3.56mmol)의 현탁액에 N-메틸 피페라진(0.414㎖, 3.74mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl(0.716g, 3.74mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(계산량)을 순서대로 가한다. 상기 반응물을 실온에서 36시간 교반하여 디클로로메탄으로 희석시키고 물, NaOH(1N) 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 클로로포름-메탄올 50:1이었다가 20:1)로 정제하여 백색 발포체(1.55g)를 수득한다.
실시예 10
10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일}-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
실시예 10의 화합물을, N-메틸피페라진을 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 9의 방법 A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 표제 화합물을 회백색의 무정형 고체로서 수득한다. 융점 100 내지 120℃
MS (+FAB), m/z : 646 (M+H)+
실시예 11
비페닐-2-카복실산{3-클로로-4-[3-(4-피페리디닐-피페리딘-1-카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-아미드
실시예 11의 화합물을, N-메틸피페라진을 4-피페리디닐피페리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 9의 방법 A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 표제 화합물을 회백색의 무정형 고체로서 수득한다. 융점 209 내지 219℃
MS (+FAB), m/z : 712/714 (M+H)+
실시예 12
비페닐-2-카복실산{3-클로로-4-[3-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-아미드
실시예 12의 화합물을, N-메틸피페라진을 4-디메틸아미노피페리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 9의 방법 A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 표제 화합물을 갈색의 무정형 고체로서 수득한다. 융점 138 내지 152℃
MS (+FAB), m/z : 672 (M+H)+
C40H38ClN5O3.HCl.H2O의 원소분석
계산치 : C, 66.04; H, 5.64; N, 9.63
실측치 : C, 65.22; H, 5.49; N, 9.32
실시예 13
비페닐-2-카복실산{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-아미노카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-아미드
실시예 13의 화합물을, 디메틸하이드라진을 4-N-메틸-N-아미노피페라진으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 9의 방법 A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점 172 내지 182℃
MS (+FAB), m/z : 660 (M+H)+
실시예 14
10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일}-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
실시예 14의 화합물을, N-메틸피페라진을 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 9의 방법 A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점 85 내지 94℃
MS (+FAB), m/z : 632 (M+H)+
C37H34ClN5O3.2H2O의 원소분석
계산치 : C, 66.45; H, 5.69; N, 10.47
실측치 : C, 64.57; H, 5.50; N, 9.28
실시예 15
비페닐-2-카복실산{3-클로로-4-[3-(4-모르폴리노-피페리딘-1-카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-아미드
실시예 15의 화합물을, N-메틸피페라진을 4-모르폴리노피페리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 9의 방법 A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다.
MS (+FAB), m/z : 714 (M+H)+
실시예 16
10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[2,1-a][1,4]디아제핀-3-카복실산 피페라진-N-메틸 아미드
단계 a) 2-메톡시-4-니트로벤조산 메틸 에스테르
실린지를 통해 티오닐 클로라이드(13.9㎖, 190mmol)를 4-니트로-2-메톡시벤조산(50g, 250mmol)과 실온에서 교반해 둔 메탄올의 용액에 가한다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 휘발 물질을 진공하에서 제거시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 수산화나트륨(1N)으로 세척하고, 유기층은 분리하여 건조(MgSO4)시킨다. 진공하에서 증발시켜 담황색 고체(50g)(융점 80 내지 81℃)를 수득하여 바로 후속 단계에 사용한다.
C9H9NO5의 원소분석
계산치 : C, 51.19; H, 4.30; N, 6.63
실측치 : C, 50.97; H, 4.11; N, 6.51
단계 b) 4-아미노-2-메톡시-벤조산 에틸 에스테르
2-메톡시-4-니트로벤조산 메틸 에스테르(12g, 57mmol), 팔라듐(활성화된 카본 상의 10%) 및 에탄올(150㎖)의 혼합물을 수소 50psi하의 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 상기 반응물을 규조토를 통해 여과시키고, 규조토를 클로로포름으로 세척한다. 클로로포름 세척물을 증발시켜 황색 고체를 수득한다. 결정화에 의해 정제시켜 담황색 결정성 고체(8.76g)를 수득한다. 융점 148 내지 149℃
C9H11NO3의 원소분석
계산치 : C, 59.66; H, 6.12; N, 7.73
실측치 : C, 59.42; H, 6.02; N, 7.69
단계 c) 4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시-2-벤조산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중의 2-비페닐카복실산(9.2g, 46mmol)의 환류 용액에 실린지를 통해 디메틸포름아미드(0.1㎖, 1.4mmol)를 가한 다음, 순수한 옥살릴 클로라이드(8.1㎖, 92mmol)를 가한다. 상기 반응물을 10분 동안 환류시킨 다음, 휘발 물질을 진공하에서 제거시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시켜 농축시키고, 고진공하에서 15분 동안 건조시킨다. 산 클로라이드를 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 4-아미노-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(8.4g, 46mmol), 디이소프로필 에틸아민(10.5㎖, 60mmol) 및 디클로로메탄(200㎖)의 0℃ 용액에 가한다. 상기 반응물을 실온에서 가온하여 16시간 동안 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물, 수산화나트륨(1N), 염산 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 증발시켜 황색 발포체를 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화하여 담황색 고체(16.08g)를 수득한다. 융점 141 내지 142℃
C22H19NO4의 원소분석
계산치 : C, 73.12; H, 5.30; N, 3.88
실측치 : C, 72.93; H, 5.20; N, 3.83
단계 d) 4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조산
수산화나트륨(1N)(38㎖, 38mmol)을 메탄올(200㎖) 중의 4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(11.6g, 32mmol)의 환류 용액에 가한다. 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하여 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/HCl(수성)에 용해시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 유기 추출물은 합하여 건조(MgSO4)시킨다. 증발시켜 담오렌지색 발포체를 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화시켜 백색 고체(9.33g)를 수득한다. 융점 158 내지 159℃
C21H17NO4의 원소분석
계산치 : C, 72.61; H, 4.93; N, 4.03
실측치 : C, 72.20; H, 4.61; N, 3.96
단계 e) [3-메톡시-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-비페닐-2-카복실산-아미드
디클로로메탄(50㎖) 중의 4-[(비페닐-2-카보닐)-아미드]-2-메톡시-벤조산 (3.29g, 9.5mmol)의 환류 용액에 실린지를 통해 디메틸포름아미드(0.02㎖, 0.28mmol)를 가한 다음 순수한 옥살릴 클로라이드(0.87㎖, 10mmol)를 가한다. 반응물을 10분 동안 환류시킨 다음, 휘발 물질을 진공하에서 제거시킨다. 수득된 잔류물을 신선한 디클로로메탄을 사용하여 증발시킨 다음, 고진공하에서 15분 동안 건조시킨다. 산 클로라이드를 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(1.57g, 8.55mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.93㎖, 12.35mmol) 및 디클로로메탄(200㎖)의 0℃ 용액에 가한다. 상기 반응물을 실온으로 가온시켜 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물, 수산화나트륨(1N), 염산(1N) 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 증발시켜 황색 발포체를 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화시켜 백색 고체(2.05g)를 수득한다. 융점 224 내지 226℃
C33H27N3O3의 원소분석
계산치 : C, 76.87; H, 5.35; N, 8.07
실측치 : C, 76.82; H, 5.23; N, 8.04
단계 f) N-[5-[3-트리클로로메틸카보닐]-[5H-피롤로-[2,1-c][1,4]벤즈디아자핀-10(11H)-일]카보닐]-2-메톡시페닐]-2-페닐벤즈아미드
0℃에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 실시예 357, 단계 e의 생성물(2.5g, 4.87mmol) 용액에 실린지를 통해 트리클로로아세틸 클로라이드(1.09㎖, 9.74mmol)를 가하여 생성된 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨다. 이를 증발시키고 수득된 잔륨물을 실리카겔 패드를 통해 여과시킨 다음 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 세척하여 목적 생성물을 백색 발포체(1.5g)로서 수득한다. 융점 139 내지 143℃
C35H26Cl3N3O4+0.25H2O의 원소분석
계산치 : C, 63.36; H, 4.03; N, 6.33
실측치 : C, 63.05; H, 4.03; N, 6.21
단계 g) 10-{4-[비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[2,1-a][1,4]디아제핀-3-카복실산
수산화나트륨(1N)(2.0㎖, 1.92mmol)을 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 N-[5-[3-트리클로로메틸카보닐]-[5H-피롤로-[2,1-c][1,4]-벤즈디아자핀-10(11H)-일]카보닐]-2-메톡시페닐]-2-페닐벤즈아미드(0.8g, 1.2mmol)의 실온 용액에 가하여 수득된 반응물을 1.5시간 동안 교반한다. 염산(1N)을 가하여 반응물을 얼음으로 희석시킨다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하여 수득된 백색 고체를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물(0.8g)을 수득한다. 융점 149 내지 151℃
C34H27N3O5의 원소분석
계산치 : C, 70.21; H, 5.14; N, 7.22
실측치 : C, 70.20; H, 4.89; N, 7.31
단계 h) 10-(4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[2,1-a][1,4]디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸-아미드
디클로로메탄 중의 10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산(0.434g, 0.778mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(0.157g, 0.817mmol), 4-디메틸아미노피리딘(계산량) 및 N-메ㅌ리 피페라진(0.091㎖, 0.817mmol)의 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 물과 염수로 세척한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔; 용출 용매 클로로포름-메탄올 50:1이었다가 20:1)에 의해 정제한 다음 에탄올로부터 결정화시켜 백색 고체(0.23g)를 수득한다. 융점 139 내지 140℃
C39H37N5O4+1.0H2O의 원소분석
계산치 : C, 71.21; H, 5.98; N, 10.65
실측치 : C, 71.25; H, 5.99; N, 10.64
실시예 17
10-(4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸하이드라지드
0℃에서 디클로로메탄(20㎖) 중의 실시예 16, 단계 h의 생성물(1.0g, 1.947mmol)의 용액에 실린지를 통해 트리클로로아세틸 클로라이드(0.434㎖, 3.89mmol)을 가한 다음, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켜 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨다. 이를 증발시킨 다음 잔류물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 세척하여 농축시킬 경우 트리클로로케톤이 백색 발포체로서 수득된다. 발포체를 실온에서 순수한 N,N-디메틸하이드라진에 용해시킨 다음, 25분 동안 환류하에 가열시킨다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔에 흡착시키고 섬광 크로마토그래피(용출 용매; 에틸 아세테이트-헥산 1:1이었다가 에틸 아세테이트-메탄올 4:1)로 정제한다. 에탄올로부터 결정화시켜 황갈색 고체(0.23g)를 수득한다. 융점 164 내지 165℃
C36H33N5O4+1.0H2O의 원소분석
계산치 : C, 70.00; H, 5.71; N, 11.34
실측치 : C, 70.01; H, 5.62; N, 11.29
실시예 18
10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일}-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산(글리실)-아미드
실시예 18의 화합물을, 반응물로서 디메틸하이드라진을 t-부틸 글리신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 이렇게 하여 수득된 표제 화합물의 t-부틸 에스테르(0.725g)를 실온에서 48시간 동안 포름산(2.3㎖)으로 처리함으로써 가수분해하여 표제 화합물을 백색의 무정형 고체로서 수득한다. 융점 176 내지 186℃
MS (ESI), m/z : 617 (M+H)+
C36H30N4O6의 원소분석
계산치 : C, 67.90; H, 4.40; N, 9.05
실측치 : C, 66.51; H, 4.23; N, 8.44
실시예 19
10-[2-클로로-4-(2-티오펜-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸하이드라지드
N-[3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-티오펜-2-일-벤즈아미드
단계 a) 2-브로모벤조일 클로라이드
질소 대기하에서 무수 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 브로모벤조산(1.88g, 9.35mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 1방울을 가한 다음, 옥살릴 클로라이드(1㎖, 11.4mmol)를 한다. 상기 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 실온에서 교반한 다음 환류하에 가열한다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음 진공하에서 농축시켜 황금색 오일(1.87g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않은 채로 사용한다.
단계 b) 2-브로모-N-[3-클로로-4-(10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-벤즈아미드
질소 대기하에서 디클로로메탄(40㎖) 중의 10,11-디하이드로-10-(2-클로로-4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(2.25g, 6.66mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(1.19㎖, 8.53mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(20㎖) 중의 2-브로모벤조일 클로라이드(1.87g, 8.52mmol)의 용액을 적가한다. 냉욕을 제거시키고 14시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 유기층을 분리시키고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 차례로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 수득된 물질을 여과시키고 진공하에서 농축시켜 담오렌지색 발포체(2.00g)를 수득한다. 실리카겔에서 이동상으로서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 백색 분말(1.39g)을 수득한다. 융점 188 내지 189℃
MS (EI), m/z : 519 (M+)
C26H19BrClN3O2+0.5H2O의 원소분석
계산치 : C, 58.93; H, 3.80; N, 7.93
실측치 : C, 59.12; H, 3.62; N, 7.75
단계 c) N-[3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-티오펜-2-일-벤즈아미드
2-브로모-N-[3-클로로-4-(10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-벤즈아미드(1.04g, 2.0mmol), 티오펜-2-붕산(0.32g, 2.4mmol) 및 수산화바륨 오수산화물(0.88g, 2.8mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(28.8㎖) 및 물(4.8㎖)에 현탁시킨다. 불균질 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 10분 동안 질소로 퍼징시킨 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.17g, 0.24mmol)를 가하여 반응물을 정압의 질소하에 방치한다. 반응물을 오일욕 속에서 70℃에서 가열한다. 20시간 후, 티오펜-2-붕산(0.13g, 1mmol)을 반응물에 추가로 가한다. 총 반응 시간인 24시간이 경과한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(84㎎, 0.12mmol)를 반응 플라스크에 추가로 가한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 벤젠으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 여과하고 진공하에서 농축시켜 갈색 고체(1.42g)를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 연마하여 여과시킨다. 여액을 실리카겔을 사용하여 이동상으로서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하고, 78℃, 진공하에서 2일 동안 건조시켜 담황색 고체를 수득한다. 융점 132 내지 136℃
MS (EI), m/z : 523 (M+)
C30H22ClN3O2+0.5H2O의 원소분석
계산치 : C, 67.53; H, 4.36; N, 7.88
실측치 : C, 67.53; H, 4.08; N, 7.90
단계 d) N-{3-클로로-4-[3-(트리클로로카보닐)-(5H,11H-피롤로-[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-2-티오펜-2-일-벤즈아미드
단계 c의 생성물을 실시예 1의 단계 a에 기술된 프로토콜에 따라 상응하는 트리클로로케톤으로 전환시킨다.
단계 e) 10-[2-클로로-4-(2-티오펜-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산
단계 d에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 1의 단계 b에 기술된 프로토콜에 따라 표제 산으로 가수분해시킨다.
단계 f) 10-[2-클로로-4-(2-티오펜-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸하이드라지드
단계 d에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 8의 프로토콜에 따라 N,N-디메틸 하이드라진과 반응시킨다.
실시예 20
10-[2-클로로-4-(3-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드
N-[3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-3-피리딘-2-일-벤즈아미드
단계 a) 실시예 20a의 화합물을 실시예 19의 단계 19a와 19b에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 단계 19a에서, 2-브로모벤조산을 2-(피리딘-3-일)-벤조산으로 대체한다. 2-(피리딘-3-일)-벤조산은 문헌(참조: Timari et al., Chem. Ber. 1992, 125, 929)에 기술된 방법에 따라 2-브로모피리딘 대신 3-브로모피리딘을 사용하여 제조한다. 표제 화합물을 회백색 분말(0.21g)로서 수득한다. 융점 155 내지 158℃
C31H23ClN4O2+0.85H2O의 원소분석
계산치 : C, 69.68; H, 4.66; N, 10.49
실측치 : C, 69.69; H, 4.70; N, 10.16
N-{3-클로로-4-[3-(트리클로로카보닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐}-3-피리딘-2-일-벤즈아미드
단계 b) 단계 a의 생성물을 실시예 1의 단계 a에 기술된 프로토콜에 따라 상응하는 트리클로로케톤으로 전환시킨다.
10-[2-클로로-4-(3-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산
단계 c) 단계 b에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 1의 단계 b에 기술된 프로토콜에 따라 표제 산으로 가수분해시킨다.
10-[2-클로로-4-(3-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드
단계 d) 단계 c에서 제조된 산을 실시예 9의 방법 a의 방법을 사용하여 아미드로 전환시킨다.
실시예 21
10-[2-클로로-4-(4-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)메틸 아미드
N-[3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-피리딘-4-일-벤즈아미드
단계 a) 실시예 21a의 화합물을 실시예 19의 단계 19a와 19b에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 단계 19a에서, 2-브로모벤조산을 2-(피리딘-4-일)-벤조산으로 대체한다. 2-(피리딘-4-일)-벤조산은 문헌(참조: Timari et al., Chem. Ber. 1992, 125, 929)에 기술된 방법에 따라 2-브로모피리딘 대신 4-브로모피리딘 염산염 및 추가 당량의 염기를 사용하여 제조한다. 표제 화합물을 담황색 고체(1.21g)로서 수득한다. 융점 165 내지 168℃
C31H23ClN4O2+0.47H2O의 원소분석
계산치 : C, 70.59; H, 4.57; N, 10.62
실측치 : C, 70.58; H, 4.50; N, 10.33
N-{3-클로로-4-[3-(트리클로로카보닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐}-2-피리딘-4-일-벤즈아미드
단계 b) 단계 a의 생성물을 실시예 1의 단계 a에 기술된 프로토콜에 따라 상응하는 트리클로로케톤으로 전환시킨다.
10-[2-클로로-4-(4-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산
단계 c) 단계 b에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 1의 단계 b에 기술된 프로토콜에 따라 표제 산으로 가수분해시킨다.
10-[2-클로로-4-(4-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-(2-디메틸아미노에틸)-메틸 아미드
단계 d) 단계 c에서 제조된 산을 실시예 10의 프로토콜에 따라 이의 2-디메틸 아미노-에틸-메틸 아미드로 전환시킨다.
실시예 22
10-[2-클로로-4-(2-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드
N-[4-(3-메톡시-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-피리딘-2일-벤즈아미드
단계 a) 2-메톡시-4-[(2-피리딘-2-일벤조일)아미노]벤조일 클로라이드
질소 대기하에서 무수 테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 2-메톡시-4-[(2-피리딘-2-일벤조일)아미노]벤조산(0.92g, 2.64mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 1방울을 가한 다음 옥살릴 클로라이드(0.28㎖, 3.17mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 실온에서 교반한다. 용액을 진공하에서 농축시켜 황갈색 고체(1.16g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않은 채로 사용한다.
단계 b) N-[4-(3-메톡시-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-피리딘-2-일-벤즈아미드
질소 대기하에서 디클로로메탄(30㎖) 중의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.405g, 2.20mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.37㎖, 2.64mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(30㎖) 중의 조악한 2-메톡시-4-[(2-피리딘-2-일벤조일)아미노]벤조일 클로라이드(1.16g)의 용액을 적가한다. 5시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 유기층을 분리시키고, 물 및 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음 물로 한번 더 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 수득된 물질을 여과하고 진공하에서 건조시켜 밤색 고체(1.1g)를 수득한다. 이를 실리카겔에서 이동상으로서 헥산-에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드-메탄올(3:6:2:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 진공하에서 농축시켜 담자주색 고체(0.88g)를 수득한다. 융점 138 내지 140℃
MS (FAB), m/z 515 (M+H)
C32H26N4O3+0.43H2O의 원소분석
계산치 : C, 73.58; H, 5.18; N, 10.73
실측치 : C, 73.59; H, 5.05; N, 10.47
N-{3-클로로-4-[3-(트리클로로카보닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐}-2-피리딘-2-일-벤즈아미드
단계 c) 단계 b의 생성물을 실시예 1의 단계 a에 기술된 프로토콜에 따라 상응하는 트리클로로케톤으로 전환시킨다.
10-[2-클로로-4-(2-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산
단계 d) 단계 c에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 1의 단계 b에 기술된 프로토콜에 따라 표제 산으로 가수분해시킨다.
10-[2-클로로-4-(2-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드
단계 e) 단계 d에서 제조된 산을 실시예 9의 단계 b의 방법을 통해 이의 N-메틸 피페라진 아미드로 전환시킨다.
실시예 23
10-[2-브로모-4-(2-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸하이드라지드
N-[3-브로모-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-피리딘-2-일-벤즈아미드
단계 a) 메틸 2-브로모-4-아미노벤조에이트
무수 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 2-(피리딘-2-일)벤조산(2.85g, 14.3mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 디메틸포름아미드 1방울로 처리한 다음 옥살릴 클로라이드(1.5㎖, 17.1mmol)로 처리한다. 가스 방출이 중단되면 상기 혼합물을 5분 동안 환류하에 가온한 다음 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축시켜 밝은 황색 고체를 수득한다. 수득된 고체를 테트라하이드로푸란(20㎖)으로 슬러리화하여 다시 농축시킨다. 조악한 산 클로라이드를 추가로 정제하지 않은 채로 후속 단계에 사용한다.
단계 b) 메틸-2-브로모-4-[(2-피리딘-2-일-벤조일)아미노]벤조에이트
디클로로메탄(50㎖) 중의 메틸-2-브로모-4-아미노 벤조에이트(3g, 13mmol)와 트리에틸아민(2.5㎖, 18mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(20㎖) 중의 2-(피리딘-2-일)벤조일 클로라이드의 슬러리로 처리한다. 실온에서 4시간 동안 계속 교반한다. 20% 아세트산을 사용하여 반응을 중단시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 염수 용액으로 차례로 세척한다. 용액을 건조(MgSO4)시키고 여과시키며 진공하에서 농축시켜 백색 발포체 5.23g을 수득한다.
MS (+FAB), m/z 411/413 (M+H)+
C20H15BrN2O3의 원소분석
계산치 : C, 58.41; H, 3.68; N, 6.81
실측치 : C, 57.73; H, 3.66; N, 6.54
단계 c) 2-브로모-4-[(2-피리딘-2-일-벤조일)아미노]벤조산
메탄올(100㎖) 중의 메틸-2-브로모-4-[(2-피리딘-2-일-벤조일)아미노]벤조에이트의 용액을 1N 수산화나트륨(15㎖, 1.2당량)으로 처리한다. 상기 용액을 3.5시간 동안 환류하에 가온하여 1N 수산화나트륨(10.4㎖, 총 2당량)을 추가로 가한다. 2시간 더 환류시킨 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 샘플을 진공하에서 농축시켜 시럽을 수득하고, 이를 물로 희석시킨다. 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수층을 아세트산을 사용하여 pH 4.5 내지 5로 조절한다. 생성물을 침전시켜 여과하고 공기건조시켜 황갈색 고체(4.43g)를 수득한다.
MS (EI), m/z 397/399 (M+)
단계 d) 2-브로모-4-[(2-피리딘-2-일-벤조일)아미노]벤조일 클로라이드
질소 대기하에서 무수 테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 2-브로모-4-[(2-피리딘-2- 일-벤조일)아미노]벤조산(1.4g, 3.52mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 1방울을 가한 다음 옥살릴 클로라이드(0.37㎖, 4.23mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 가스가 더이상 방출되지 않을 때까지 실온에서 교반한 다음 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공하에서 농축시켜 황갈색 고체(1.385g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않은 채로 사용한다.
단계 e) N-[3-브로모-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-피리딘-2-일-벤즈아미드
질소 대기하에서 디클로로메탄(35㎖) 중의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.54g, 2.93mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.49㎖, 3.52mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(5㎖) 중의 조악한 2-메톡시-4-[(2-피리딘-2-일-벤조일)-아미노]벤조일 클로라이드(1.4g)의 현탁액을 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 차례로 세척한 다음 10% 수성 아세트산으로 2회 세척하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 1회 세척하며 물로 1회 세척한다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 진공하에서 농축시켜 암자주색 발포체(1.73g)를 수득한다. 실리카겔에서 이동상으로서 헥산-에틸 아세테이트(1:2)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체(1.23g)를 수득한다. 융점 227.5 내지 229℃
MS (ESI), m/z 563 (M+)
C31H23BrN4O2의 원소분석
계산치 : C, 66.08; H, 4.11; N, 9.94
실측치 : C, 65.84; H, 3.86; N, 9.85
N-{3-클로로-4-[3-(트리클로로카보닐)-(5H,11H-피롤로-[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-2-티오펜-2-일-벤즈아미드
단계 f) 단계 e의 생성물을 실시예 1의 단계 a에 기술된 프로토콜에 따라 상응하는 트리클로로케톤으로 전환시킨다.
10-[2-브로모-4-(2-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산
단계 g) 단계 f에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 1의 단계 b에 기술된 프로토콜에 따라 표제 산으로 가수분해시킨다.
10-[2-브로모-4-(2-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸하이드라지드
단계 h) 단계 f에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 8의 프로토콜에 따라 1,1-디메틸 하이드라진으로 처리한다.
실시예 24
10-[2-클로로-4-(8-퀴놀로이닐일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드
퀴놀린-8-카복실산-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-3-클로로-페닐]-아미드
단계 a) 실시예 24의 화합물을 실시예 19의 단계 19a와 19b에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 단계 19a에서, 2-브로모벤조산을 퀴놀린-8-카복실산으로 대체한다. 표제 화합물을 백색 분말(0.69g)로서 수득한다. 융점 230 내지 231℃
C29H21ClN4O2+0.33H2O의 원소분석
계산치 : C, 69.81; H, 4.38; N, 11.23
실측치 : C, 69.81; H, 4.09; N, 11.14
퀴놀린-8-카복실산-4-[3-(트리클로로카보닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐)-3-클로로-페닐]-아미드
단계 b) 단계 a의 생성물을 실시예 1의 단계 a에 기술된 프로토콜에 따라 상응하는 트리클로로케톤으로 전환시킨다.
10-[2-클로로-4-(8-퀴놀린카복스아미도)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산
단계 c) 단계 b에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 1의 단계 b에 기술된 프로토콜에 따라 표제 산으로 가수분해시킨다.
10-[2-클로로-4-(8-퀴놀리닐아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드
단계 d) 단계 c에서 제조된 산을 실시예 9의 단계 b의 방법에 따라 이의 N-메틸 피페라진 아미드로 전환시킨다.
실시예 25
2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산 [3-클로로-4-(3-카복실산(2-디메틸아미노-에틸)메틸아미드-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-아미드
단계 a) [2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산]
수산화나트륨(1N)(10.7㎖, 11.8mmol)을 메탄올(40㎖) 중의 2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산 메틸 에스테르(2.32g, 10.7mmol)(문헌 참조; Lin et al., J. Chin. Chem. Soc., 1993, 40, 273-282)의 환류 용액에 가한다. 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 휘발 물질을 진공하에서 제거시켜 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 (1N) 염산 사이에 분배시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시킨다. 용액을 진공하에서 증발시켜 담황색 고체를 수득하고, 이를 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체(1.27g)를 수득한다. 융점 145 내지 146℃
C12H12O2의 원소분석
계산치 : C, 76.57; H, 6.43; N
실측치 : C, 76.47; H, 6.35; N
단계 b) 2-페닐-사이클로펜트-1-엔카보닐 클로라이드
디클로로메탄(20㎖) 중의 2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산(0.43g, 2.28mmol)의 용액에 실린지를 통해 디메틸포름아미드(1방울)를 가한 다음, 순수한 옥살릴 클로라이드(0.4㎖, 4.56mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 휘발 물질을 진공하에서 제거시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시켜 진공하에서 농축시키고, 고진공하에서 15분 동안 건조시켜 황갈색 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않은 채로 바로 후속 단계에 사용한다.
단계 c) 2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산 [4-(5H,11H-피롤로-[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-3-클로로-페닐]-아미드
실시예 25의 단계 b로부터의 생성물, 2-페닐-사이클로펜트-1-엔카보닐 클로라이드를 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 실온에서 디클로로메탄(20㎖) 중의 10,11-디하이드로-10-(2-클로로-4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.77g, 2.28mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(계산량)의 용액을 가한다. 그후, 트리에틸아민(0.38㎖, 2.74mmol)을 실린지를 통해 가한다. 상기 반응물을 16시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨, (1N) 염산 및 염수로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름/메탄올 50/1 및 헥산/에틸 아세테이트 2/1)로 정제하여 백색 고체(0.70g)를 수득한다. 융점 121-122℃
C31H26ClN3O2의 원소분석
계산치 : C, 73.29; H, 5.16; N, 8.27
실측치 : C, 73.18; H, 5.02; N, 8.11
2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산-[3-클로로-4-(3-트리클로로카보닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-아미드
단계 d) 단계 c의 생성물을 실시예 1의 단계 a에 기술된 프로토콜에 따라 상응하는 트리클로로케톤으로 전환시킨다.
2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산-[3-클로로-4-(3-카복실산-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐}-페닐]-아미드
단계 e) 단계 d에서 제조된 트리클로로케톤을 실시예 1의 단계 b에 기술된 프로토콜에 따라 표제 산으로 가수분해시킨다.
2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산-[3-클로로-4-(3-카복실산-(2-디메틸아미노-에틸)-메틸 아미드-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]아미드
단계 f) 실시예 10에 기술된 프로토콜에 따라 단계 e에서 제조된 산을 반응시킴으로써 아미드를 제조한다.
실험 전에는 물을 자유롭게 섭취시키고 실험 동안에는 물을 섭취하지 못하도록 한, 의식이 있는 래트에서 내인성 아르기닌 바소프레신 항이뇨(V2) 반응의 길항 작용에 대한 효과
체중이 400 내지 450g인 정상혈압의 암컷 또는 수컷 스프래규-돌리 래트(구입처; Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY)에게 실험실 로덴트 식이 #5001(제조원; PMI Feeds, Inc. Richmond, IN)와 물을 자유롭게 섭취하도록 제공한다. 시험 당일, 스테인레스 스틸로된 스크린(뇨와 변을 분리시키기 위함) 및 뇨 수집용 펀넬이 장착된 대사 케이지에 래트를 한마리씩 넣는다. 부형제 또는 기준 시약을 다양한 경구 투여량으로 제공한다. 시험 동안, 래트에게 식이 또는 물을 제공하지 않는다. 시험 화합물을 투여한 후 4시간 동안 뇨를 수집한다. 4시간 경과 후, 뇨량을 측정한다. 뇨 몰삼투압 농도를 피스트 원-텐 삼투압계(Fiske One-Ten Osmometer, 제조원; Fiske Associates, Norwood, MA,02062) 또는 어브밴스 크리오매틱 삼투압계(CRYOMETIC Osmometer, Model 3C2, 제조원; Advanced Instruments, Norwood, MA)를 사용하여 측정한다. Na+, K+및 Cl-이온은 베크만 SYNCHRON EL-ISE 전해질 시스템 분석기에서 이온 특이 전극을 사용하여 측정한다. 하기의 결과에서, AVP-대조군과 비교하여 뇨량은 증가하고 뇨 몰삼투압 농도는 감소하는 것으로 나타났다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 이러한 시험 결과가 표 5에 제시되어 있다.
사람 V2바소프레신 수용체를 발현시키는 cDNA로 형질감염시킨 마우스의 섬유아세포 세포계(LV-2)의 막에 대한 결합
막 제조
교회(confluence)되도록 성장되어 부착된 세포를 함유하는 175㎖ 용량의 플라스크에서 흡인에 의해 배양 매질을 제거시킨다. 부착된 세포를 함유하는 플라스크를 인산염 완충 염수(PBS) 5㎖로 2회 세정하고, 매번 액체를 흡인제거시킨다. 최종적으로, 효소가 함유되어 있지 않은 해리 행크 표준 용액(제조원; Specialy Media, Inc., Lafayette, NJ) 5㎖를 가하여 플라스크를 2시간 동안 그대로 방치시킨다. 모든 플라스크의 내용물을 원심분리용 시험관에 붓고 300xg에서 15분 동안 세포를 펠렛화시킨다. 행크 표준 용액을 흡인제거시키고, 세포를 0.25M 슈크로즈 및 1.0mM EDTA를 함유하는 10.0mM 트리스 HCl 완충액(pH 7.4)에서 10초 동안 #6으로 설정해둔 폴리트론(polytron)을 사용하여 균질화시킨다. 균질물을 1500xg에서 10분 동안 원심분리하여 고스트 막(ghosts membrane)을 제거한다. 상청 유체를 100,000xg에서 60분 동안 원심분리하여 수용체 단백질을 펠렛화시킨다. 완료된 후, 펠렛을 소량의 50.0mM 트리스 HCl 완충액(pH 7.4)에서 재현탁시킨다. 단백질 함량을 로우리의 방법을 사용하여 측정하고, 수용체 막을 0.1mM 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF) 및 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 50mM 트리스 HCl 완충액에서 현탁시킬 경우 현탁액 1㎖당 수용체 단백질 2.5㎎이 수득된다.
수용체 결합
결합 실험을 위해, 마이크로타이터 플레이트의 96웰 포멧의 웰 속에, 0.2% 열 불활성화된 BSA, 10.0mM MgCl2및 프로테아제 억제제 혼합물을 함유하는 100.0mM 트리스 HCl 완충액 100.0㎖, 루펩틴 1.0㎎%, 아프로티닌 1.0㎎%, 1,10-펜안트롤린 2.0㎎%, 트립신 억제제 10.0㎎% 및 0.1mM PMSF, [3H] 아르기닌820.0㎖, 0.8nM 바소프레신(S.A. 75.0 Ci/mmole)을 ㎖량으로 가한 다음, 조직 막(200.0㎎ 조직 단백질) 80.0㎖를 가하여 반응을 개시한다. 플레이트를 120분 동안 벤치 상부에 두고 방치하여 평형에 이르게 한다. 20㎖ 용량으로 첨가한 1.0mM의 비표지된 리간드의 존재하에서 비특이 결합을 평가한다. 시험 화합물에서, 이를 50% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 20.0㎖량으로 첨가하여 최종 배양 용량이 200㎖가 되게 한다. 결합이 완료되면, 각 웰 속의 내용물을 세포 수거기(제품명; Brandel cell harnester, 제조원; Gaithersburg, MD)를 사용하여 여과하여 제거시킨다. 리간드-수용체 복합체에 의해 필터 디스크에 갇혀있는 방사능을 트리튬에 대한 효능을 65%로 하여 팩커드 LS 계수기에서 액체 섬휘 계수법에 의해 평가한다. 경쟁에 대한 LUNDON-2 프로그램에 의해 IC50값에 대하여 데이타를 분석한다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 당해 시험 결과가 표 5에 제시되어 있다.
래트의 뇨량 데이타 및 사람 V2 수용체를 발현하는 cDAN로 형질감염된 마우스의 섬유아세포 세포계(LV-2)의 막에 대한 결합 분석
실시예 번호결합 수용체 뇨량(㎖/4hr)10㎎/㎏ 래트 경구투여 바소프레신 사람 V2(nM)
실시예 1실시예 2실시예 3실시예 4실시예 5실시예 6실시예 7실시예 8실시예 9실시예 10실시예 11실시예 12실시예 13실시예 14실시예 15실시예 16실시예 17실시예 18 13.211.5229.29.119.240.923.722.220.521.416.811.319.324.39.47.8 141560605.64.38.63.35.59.310.77.6
* 래트에게 10㎎/㎏ 용량으로 경구 투여한지 4시간 후에 수득된 뇨량

Claims (33)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R은 -OH, -NR1R3, -NHOR1, -NH-(CH2)-COOH,
    로부터 선택되고,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며,
    R3은의 그룹으로부터 선택되고,
    X는 CH2, NR1, O 또는 S이며,
    p는 1 내지 4이고,
    q는 2 내지 4이며,
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 저급알콕시로부터 선택되고,
    R6은의 잔기이며,
    Ar은로부터 선택되는 잔기이고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며,
    R9는의 잔기이고,
    R10은 C3-C7사이클로알킬, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및의 잔기로부터 선택되며,
    Ar'는로부터 선택되는 잔기이고,
    R11및 R12는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 페녹시, 치환된 페녹시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며,
    Ar"는 페닐; N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환; 3 또는 4개의 질소원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환; 및 1, 2 또는 3개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고,
    Ar"는 임의로 할로겐, 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R은 -OH, -NR1R3, -NH-(CH2)-COOH,
    로부터 선택되고,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며,
    R3은이고,
    X는 CH2, NR1, O 또는 S이며,
    n은 1 내지 4이고,
    q는 2 내지 4이며,
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 저급알콕시로부터 선택되고,
    R6은의 잔기이며,
    Ar은및로부터 선택되는 잔기이고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐 및 저급알콕시로부터 선택되며,
    R9는의 잔기이고,
    R10은의 잔기이며,
    Ar'는로부터 선택되는 잔기이고,
    R11및 R12는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸, 페녹시 및 화학식의 치환된 페녹시(여기서, R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된다)로부터 선택되며,
    Ar"는 페닐; 2-피리딜; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1a의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
    화학식 1a
    상기 화학식에서,
    R은 OH, NR1R3및로부터 선택되고,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며,
    R3은이고,
    q는 2 내지 4이며,
    R6은의 잔기이고,
    Ar은및로부터 선택되는 잔기이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
    R9는이며,
    R10은의 잔기이고,
    Ar"는 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 10-[2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 10-[2-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)-벤조일] -10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산, 칼륨염(1:1)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-{3-클로로-4-[3-(N',N'-디메틸-하이드라지노카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐}-5-플루오로-2-메틸-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 2-[[10-[2-클로로-4-[(5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-일]카보닐]-1,1,1-트리메틸하이드라지늄 요오다이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 2-[[10-[2-클로로-4-[(5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-일]하이드록시메틸렌]-1,1,1-트리메틸하이드라지늄 내부염, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, N-[5-[3-트리클로로메틸카보닐]-[5H-피롤로-[2,1-c][1,4]-벤즈디아자핀-10(11H)-일]카보닐]-2-클로로페닐]-2-페닐벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 10-(4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일}-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 비페닐-2-카복실산{3-클로로-4-[3-(4-피페리디닐-피페리딘-1-카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 비페닐-2-카복실산{3-클로로-4-[3-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 비페닐-2-카복실산{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-아미노카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일}-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 비페닐-2-카복실산{3-클로로-4-[3-(4-모르폴리노-피페리딘-1-카보닐)-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10-카보닐]-페닐]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 10-(4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산 피페라진-N-메틸 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 10-(4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸 하이드라지드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일)-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산(글리실)-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 10-[2-클로로-4-(2-티오펜-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸하이드라지드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 10-[2-클로로-4-(3-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 10-[2-클로로-4-(4-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산(2-디메틸아미노-에틸)메틸-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 10-[2-클로로-4-(2-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 10-[2-브로모-4-(2-피리딘-2-일-벤조일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-1,1-디메틸하이드라지드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 10-[2-클로로-4-(8-퀴놀로이닐일아미노)-벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산-피페라진-N-메틸 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산[3-클로로-4-(3-카복실산(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 10-{4-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-2-클로로-벤조일}-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산(글리실)-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭인 화합물.
  29. 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭의 유효량 및 적합한 약제학적 담체를 포함하는, 포유동물 신장의 수분 과잉 재흡수를 특징으로 하는 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 포유동물의 신장의 수분 과잉 재흡수를 특징으로 하는 질환이 울혈성 심부전, 신증후군, 저나트륨혈증, 관상 혈관경련, 심허혈, 신장 혈관경련, 간경변, 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군, 뇌수종, 뇌허혈 또는 뇌출혈-뇌졸중인 약제학적 조성물.
  31. 신장의 수분 과잉 재흡수를 특징으로 하는 질환을 치료할 필요가 있는 표우동물에 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭의 유효량 및 적합한 약제학적 담체를 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 포유동물의 신장의 수분 과잉 재흡수를 특징으로 하는 질환이 울혈성 심부전, 신증후군, 저나트륨혈증, 관상 혈관경련, 심허혈, 신장 혈관경련, 간경변, 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군, 뇌수종, 뇌허혈 또는 뇌출혈-뇌졸중인 방법.
  33. a) 화학식또는의 화합물(여기서, R4, R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, hal은 할로겐, 예를 들면, 염소이다)을 화학식 HNZ1Z2의 아민[여기서, -NZ1Z2는 -NR1R3, NHOR1, -NH-(CH2)n-COOH,(여기서, n, X, R1, R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다)이다]과 반응시키거나,
    b) 화학식의 화합물(여기서, R4, R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, hal은 할로겐, 예를 들면, 염소이다)을 수성 염기로 처리하거나,
    c) 화학식의 화합물[여기서, R, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같지만, 단 R은 OH가 아니고, R14는(여기서, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)이다]을 화학식의 산 또는 이의 반응성 유도체(예를 들면, 산 할라이드 또는 산무수물)로 아실화시켜 상응하는 화학식 1의 화합물(여기서, R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 수득함을 포함하여, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
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