JP2001503759A - ５Ｈ―ピロロ［２，１―ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンの３―カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、三環系非ペプチドバソプレシン拮抗薬に関する。これらの拮抗薬は、うっ血性心不全、水の過剰な腎再吸収を伴う疾患状態、ならびに、血管抵抗性の増大および冠血管収縮を伴う症状のように、低下したバソプレシンレベルが望ましい症状を治療するのに有用である。これらの化合物は、一般的な構造(Ｉ)：

Description

【発明の詳細な説明】 ５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの３-カルボキサミド誘導体 本発明は、例えば、うっ血性心不全、水の過剰な腎再吸収を伴う疾患状態、な らびに、血管抵抗性の増大および冠血管収縮を伴う症状のように、低下したバソ プレシン効果が望ましい症状を治療するのに有用である新規な三環系非ペプチド バソプレシン拮抗薬に関する。 発明の背景 バソプレシンは、脳浸透圧受容体により検出される血漿オスモル濃度の上昇、 または、低圧容量受容体および動脈圧受容体により感知される血量および血圧の 減少のいずれかに応答して、脳下垂体後葉から放出される。このホルモンは、十 分に解明されている２個の受容体サブタイプ、つまり血管Ｖ_1a受容体および腎上 皮Ｖ₂受容体により、その作用を及ぼす。腎上皮Ｖ₂受容体により媒介されるバソ プレシン誘発性の抗利尿は、正常な血漿オスモル濃度、血量および血圧を維持す るのに役立っている。 バソプレシンは、末梢血管抵抗性が上昇するうっ血性心不全のいくつかの場合 に関連している。Ｖ_1a受容体拮抗薬は、全身血管抵抗性を低下させ、心搏出量を 増大させ、かつ、バソプレシン誘発性の冠血管収縮を阻害しうる。かくして、全 末梢血管抵抗性および変化した局所血流のバソプレシン誘発性の増大を伴う症状 については、Ｖ_1a受容体拮抗薬が治療上有用な薬剤となりうる。Ｖ_1a受容体拮抗 薬は、血圧を低下させ、降圧作用を誘発し、それゆえいくつかのタイプの高血圧 症の治療に治療上有用でありうる。 Ｖ₂受容体の阻害は、遊離水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる疾患を治 療するのに有用である。抗利尿は、腎臓の集合細管細胞上の特異的な受容体に結 合するバソプレシン(抗利尿ホルモン)の視床下部からの放出により制御される。 この結合は、アデニル酸シクラーゼを刺激し、これらの細胞の内腔表面への水孔 のｃＡＭＰ-媒介導入を促進する。Ｖ₂拮抗薬は、うっ血性心不全、肝硬変、ネフ ローゼ症候群、中枢神経系障害、肺疾患および低ナトリウム血症における体液 停留を治療しうる。 慢性心不全の老齢患者に共通して多く見られるうっ血性心不全では、バソプレ シンレベルが上昇する。低ナトリウム性のうっ血性心不全に罹患し、バソプレシ ンレベルが上昇した患者では、Ｖ₂拮抗薬は、抗利尿ホルモンの作用を拮抗する ことにより、遊離水の排出を促進するのに有益でありうる。このホルモンの生化 学的および薬理学的な作用に基いて、バソプレシンの拮抗薬は、高血圧症、心不 全、冠血管痙攣、心虚血、腎血管痙攣、肝硬変、抗利尿ホルモン不適合分泌症候 群(ＳＩＡＤＨ)、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、脳水腫、脳虚血、脳出血 -卒中、血栓症-出血および水停留の異常状態の治療および/または予防に治療上 有用であると期待される。 以下の先行技術文献には、ペプチドバソプレシン拮抗薬が記載されている：エ ム・マニング(M．Manning)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J．Med．Chem.),35,382(1992)；エム・マニング(M．Manning)ら、ジャーナル・ オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),35,3895(1992)；エイチ・ ガブラス(H．Gavras)およびビー・ラメック(B．Lammek)、米国特許第5,070,187 号(1991年)；エム・マニング(M．Manning)およびダブリュ・エイチ・ソーヤー(W .H．Sawyer)、米国特許第5,055,448号(1991年)；エフ・イー・アリ(F.E．Ali)、 米国特許第4,766,108号(1988年)；アール・アール・ラッフォロ(R.R．Ruffolo) ら、ドラッグ・ニューズ・アンド・パースペクティブ(Drug News and Perspec-t ive ),4(4),217,(５月)(1991年)。ピー・ディー・ウィリアムズ(P.D．Williams) らは、Ｖ₁およびＶ₂受容体に結合する際に弱いバソプレシン拮抗薬活性をも示す 、有効なヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬について報告している[ジャーナル ・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),35,3905(1992)]。ペプチ ドバソプレシン拮抗薬には、経口活性および選択性を有しないという欠点がある 。部分的な作用薬活性を示すものも存在する。 最近、非ペプチドバソプレシン拮抗薬が開示されている：ワイ・ヤマムラ(Y． Yamamura)ら、サイエンス(Science),252,579(1991)；ワイ・ヤマムラ(Y．Yamamu ra)ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー （Br．J．Pharmacol.),105,787(1992)；ジェイ・ディー・アルブライト(J.D．Al bright)ら、米国特許第5,536,718号、米国特許第5,532,235号、米国特許第5,516 ,774号、米国特許第5,512,563号、米国特許第5,459,131号；エイ・ヴェンカテサ ン(A．Venkatessan)ら、米国特許第5,521,173号；オガワ(Ogawa)ら、（大塚製薬 株式会社）EP 0514667-A1；EPO 382185-A2;WO 9105549および米国特許第5,258,5 10号；WO 9404525山之内製薬株式会社、WO 9420473；WO 9412476；WO 9414796； 藤沢薬品株式会社、EP 620216-A1オガワ(Ogawa)ら、(大塚製薬株式会社)EP 4705 14Aは、カルボスチリル誘導体およびそれを含有する医薬組成物を開示している 。非ペプチドオキシトシンおよびバソプレシン拮抗薬は、メルク・アンド・カン パニー(Merck and Co.)；エム・ジー・ボック(M.G．Bock)およびピー・ディー・ ウィリアムズ(P.D．Williams)、EP 0533242A；エム・ジー・ボック(M.G．Bock) ら、EP 0533244A；ジェイ・エム・エルブ(J.M．Erb)、ディー・エフ・バーバー( D.F．Verber)、ピー・ディー・ウィリアムズ(P.D．Williams)、EP 0533240A；ケ イ・ギルバート(K．Gilbert)ら、EP 0533243Aにより開示されている。米国特許 第5,436,333号(ヴェンカテサン(Venkatesan)ら)は、冠血管薬の製造中間体とし て有用な三環系ヘテロ環化合物の製造方法を教示している。 本発明は、Ｖ₂受容体におけるインビトロでのバソプレシン拮抗薬活性を示し 、かつ、インビボでのバソプレシン拮抗薬活性を示す、新規な三環系誘導体に関 する。また、これらの化合物は、上記３-アシルピロロベンゾジアゼピン誘導体 に比べて、水への溶解度が向上している。 発明の簡単な説明 本発明は、一般式Ｉ： ［式中、Ｒは、-ＯＨ、-ＮＲ₁Ｒ₃、-ＮＨＯＲ₁、-ＮＨ-(ＣＨ₂)-ＣＯＯＨ、から選択される； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ₃は、 Ｘは、ＣＨ₂、ＮＲ₁、Ｏ、またはＳ； ｎは、１〜４； ｐは、１〜４； ｑは、２〜４； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフ ルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、または低級アルコキシから選択される； Ｒ₆は、式： で示される部分； Ａｒは、 から選択される部分； Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級 アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルからなる群から選択される ； Ｒ₉は、式： で示される部分； Ｒ₁₀は、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ま たは部分： から選択される； Ａｒ'は、 から選択される部分； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、低級アルキル 、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、または、部分： （ここで、Ｒ₁₄は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、 ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルから選択される）におけるような置換フ ェノキシから選択される； Ａｒ''は、 １．フェニル； ２．Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１または２個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテ ロ環系の(不飽和)５員環； ３．３または４個の窒素原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和)５員環；あ るいは、 ４．１、２または３個の窒素原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和)６員環 から選択され、また、Ａｒ''は、所望により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい］ で示されるものから選択される新規な化合物あるいはその医薬上許容される塩、 エステルまたはプロドラッグ形態に関する。 本明細書の目的では、低級アルキルは、直鎖または有枝鎖のＣ₁-Ｃ₆(好ましく は、Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ-ブチル、tert-ブチルなど が挙げられ、低級アルコキシは、直鎖または有枝鎖のＣ₁-Ｃ₆(好ましくは、Ｃ₁- Ｃ₄)アルキルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ-ブトキシ、tert-ブトキ シなどが挙げられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。 シクロアルキルとは、単環式のＣ₃-Ｃ₇シクロアルキル部分を意味する。 さらに、Ｒ₃に関する上記定義には、下記の構造を有する部分が含まれるもの と理解される： 本発明の置換基Ａｒ''のうち、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１または２個のヘテ 原子を有する芳香族へテロ環系の（不飽和）５員環としては、チエニル、フリル 、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオ キサゾリル、およびイミダゾリル基などが挙げられるが、これらに限定されない 。基Ａ''のうち、３または４個の窒素原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和) ５員環としては、トリアゾールおよびテトラゾール部分などが挙げられる。基Ａ ｒ''のうち、１、２または３個の窒素原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和) ６員環としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１,２, ３-トリアジン、１,２,４-トリアジン、および１,３,５-トリアジン基などが挙 げられるが、これらに限定されない。 より好ましい本発明の化合物としては、下記の式Ｉ： ［式中、Ｒは、-ＯＨ、-ＮＲ₁Ｒ₃、-ＮＨ-(ＣＨ₂)-ＣＯＯＨ、 から選択される； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ₃は、 Ｘは、ＣＨ₂、ＮＲ₁、Ｏ、またはＳ； ｎは、１〜４； ｑは、２〜４； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロ キシ、シアノ、トリフルオロメチル、または低級アルコキシからなる群から選択 される； Ｒ₆は、式： で示される部分； Ａｒは、 から選択される部分； Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはハロゲンから選択される； Ｒ₉は、式： で示される部分； Ｒ₁₀は、式： で示される部分； Ａｒ'は、 から選択される部分； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、または低級アルキル から選択される； Ａｒ''は、フェニル、あるいは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１または２個のヘ テロ原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和)５員環から選択される］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッ グ形態が挙げられる。 さらにより好ましい本発明の化合物は、式： ［式中、Ｒは、-ＯＨ、-ＮＲ₁Ｒ₃、または、 から選択される； Ｒ₉は、 Ｒ₁₀は、２-Ａｒ''-シクロペンテニル；および Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ、 Ａｒ'、およびＡｒ''は、上記の最も包括的な基と同意義であり、より好ましく は上記のやや包括的な基と同意義である］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッ グ形態である。 発明の詳細な説明 本発明は、上記化合物、ならびに、これらの化合物と１種またはそれ以上の医 薬的に許容される担体、賦形剤などとを含有する医薬組成物を包含する。本発明 は、低下したバソプレシン効果が望ましい哺乳動物(好ましくは、ヒト)の症状を 治療する方法も包含する。かかる方法は、その治療を必要とする哺乳動物に、治 療上有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物を投与することからなる。 本発明の化合物は、医薬上または生理学的に許容される酸または塩基から誘導 される塩の形態で用いることができる。これらの塩としては、塩酸、硫酸、硝酸 、リン酸などの無機酸の塩、および、場合によっては、酢酸、シュウ酸、クエン 酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに 限定されることはない。他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムま たはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、あるいは、 有機塩基の塩が挙げられる。これらの化合物は、エステル、カルバミン酸塩(エ ステル)などの形態および他の従来の「プロドラッグ」形態で用いることもでき る。かかる形態で投与する場合、これらはインビボで活性部分に変換される。本 発明の化合物を上記用途に用いる場合、それらは１種またはそれ以上の医薬上許 容される賦形剤または担体(例えば、溶媒、希釈剤)と組み合わせて、錠剤、カプ セル剤、分散性散剤、顆粒剤、または、例えば、約０.０５〜５％の懸濁化剤を 含有する懸濁剤、例えば、約１０〜５０％の砂糖を含有するシロップ剤、および 、例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの形態で経 口投与するか、あるいは、無菌注射液剤、または、等張性媒体中に約０.０５〜 ５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で非経口投与すればよい。かかる医薬製 剤は、例えば、約２５〜約９０重量％までの、より一般的には約５〜６０重量％ の有効成分を担体と組み合わせて含有しうる。 用いた有効成分の効果的な用量は、用いた特定の化合物、投与の様式および治 療する症状の重篤度に依存して変化しうる。しかし、一般的には、本発明の化合 物を、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０.５〜約５００ｍｇの一日量で、好まし くは一日に２〜４回の分割量で、あるいは、徐放性の形態で投与した場合に、満 足な結果が得られる。大抵の大型哺乳動物については、合計の一日量は、約１〜 １００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。体内用途に適した投与形態は、 約０.５〜５００ｍｇの活性化合物を、固形または液状の医薬上許容される担体 と密に混合した状態で含有する。この投与計画は、最適な治療応答を与えるよう に調節すればよい。例えば、数個の分割量を毎日投与するか、あるいは、治療状 況の緊急度による必要性に応じて、投与量を比例的に減少させてもよい。 これらの活性化合物は、経口的だけでなく、静脈内、筋肉内または皮下経路で 投与してもよい。固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微 結晶性セルロース、ショ糖およびカオリンなどが挙げられ、液状担体としては、 滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤および食用油(例えば、 コーン油、落花生油およびゴマ油)などが挙げられるが、いずれも有効成分の性 質および所望の特定投与形態に適当なものである。医薬組成物の製造に習慣的に 用いられる補助剤を含有させると好都合でありうるが、例えば、香味剤、着色剤 、保存剤および酸化防止剤(例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよ びＢＨＡ)などが挙げられる。 製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に 錠剤、および、硬質充填または液体充填のカプセル剤である。上記化合物の経口 投与が好ましい。 これらの活性化合物は、非経口的または腹腔内に投与してもよい。これらの活 性化合物が遊離塩基または医薬上許容される塩である場合の液剤または懸濁剤は 、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に調製 することができる。分散剤は、油中におけるグリセロール、液状ポリエチレング リコールおよびその混合物中に調製することもできる。保存および使用の通常条 件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。 注射用途に適当な医薬形態としては、無菌水溶液剤または分散剤、および、無 菌注射液剤または分散剤の即席調製用の無菌粉剤などが挙げられる。すべての場 合、この形態は無菌でなければならず、また、容易に注射可能である程度に流体 でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず 、また、細菌類および真菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されねばなら ない。担体は溶媒または分散媒とすることができ、例えば、水、エタノール、ポ リオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレ ン グリコール)、その適当な混合物、および植物油などが挙げられる。 上記のように、本発明の新規な三環系非ペプチドバソプレシン拮抗薬は、例え ば、うっ血性心不全、水の過剰な腎再吸収を伴う疾患状態、ならびに、血管抵抗 性の増大および冠血管収縮を伴う症状のように、低下したバソプレシンレベルが 望ましい症状を治療するのに有用である。 特に、本発明のバソプレシン拮抗薬は、高血圧症、心不全、冠血管痙攣、心虚 血、腎血管痙攣、肝硬変、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)、うっ 血性心不全、ネフローゼ症候群、脳水腫、脳虚血、脳出血-卒中、血栓症-出血お よび水停留の異常状態の治療および/または予防に治療上有用である。 本発明は、上記の一般式Ｉで示される化合物を製造する方法も提供する。さら に詳しくは、本発明は、式Ｉで示される化合物を製造する方法であって、下記の ａ)式： ［式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記と同意義、halはハロゲン、例えば、塩素］ で示される化合物を、式： ＨＮＺ₁Ｚ₂ ［式中、-ＮＺ₁Ｚ₂は、-ＮＲ₁Ｒ₃、-ＮＨＯＲ₁、-ＮＨ-(ＣＨ₂)_n-ＣＯＯＨ、 (ここで、ｎ、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記と同意義)］ で示されるアミンと反応させて、式Ｉ(ここで、Ｒは上記と同意義)で示される対 応の化合物を得ること；あるいは、 ｂ)式： ［式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記と同意義、halはハロゲン、例えば、塩素］ で示される化合物を塩基水溶液で処理して、式Ｉ(ここで、ＲはＯＨ)で示される 対応の化合物を得ること；あるいは、 ｃ)式： ［式中、Ｒ、Ｒ₄およびＲ₅は上記と同意義(ただし、ＲはＯＨではない)； Ｒ₁₄は、 (ここで、Ｒ₇およびＲ₈は上記と同意義)］ で示される化合物を、式： で示される酸またはその反応性誘導体、例えば、酸塩化物または酸無水物でアシ ル化して、式Ｉ(ここで、Ｒ₉は上記と同意義)で示される対応の化合物を得るこ とのうちの１つからなる製造方法を提供する。 本発明の化合物である３-アシル化ピロロベンゾジアゼピン誘導体７(スキーム Ｉ)は、共通の３-トリハロメチルケトン誘導体(例えば、４)から、２つの方法を 用いて調製しうる。この中間体およびその前駆体の合成は、EP 636625 A2に記載 されている。３-トリハロメチルケトン誘導体４を第一または第二アミンと直接 反応させて、所望の生成物７を得る。あるいは、３-トリハロメチルケトン誘導 体４を塩基(例えば、水酸化ナトリウム)の水溶液で処理して、酸性にした後、対 応のカルボン酸５を得る。カルボン酸基は、酸塩化物、酸臭化物、または酸無水 物に変換することにより、あるいは、まず活性化試薬(例えば、Ｎ,Ｎ-ジシクロ ヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、および、「ペプチドアミ ド結合」の形成に用いられる関連の活性化試薬)と反応させることにより、カッ プリングに対して活性化すればよい。上記酸を活性化する方法は、分子内の他の 置換基との相性に基いて選択される。例えば、酸５を塩化オキサリル/ジメチル ホルムアミドで処理して、酸塩化物６を得ればよい。これは、第一または第二ア ミンで処理したとき、所望の生成物７を与える。ここで、-ＮＺ₁Ｚ₂は、 -ＮＲ₁Ｒ₃、-ＮＨＯＲ₁、-Ｎ-(ＣＨ₂)_n-ＣＯＯＨ、 Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ₃は、 Ｘは、ＣＨ₂、ＮＲ₁、Ｏ、またはＳ； ｎは、１〜４； ｐは、１〜４； ｑは、２〜４である。 スキームＩ ３-トリハロメチルケトン誘導体４は、適当なトリハロアセチルハライド試薬 を用いたピロロベンゾジアゼピン３の３位のアシル化により得られる。３-無置 換化合物３は、最終的な目的化合物(ここで、Ｒ₁₇は、式ＩのＲ₆から選択される )または中間体(ここで、Ｒ₁₇は、 のいずれかでありうる。 Ｒ₁₇が、である場合には、上記化合物は、スキームIIに記載した方法の後、スキームＩの 適当な工程に従うことにより、調製することができる。 一般式４ａおよび４ｂで示される化合物は、スキームIIに示すように調製すれ ばよい。三環系誘導体１を置換または無置換４-ニトロアリールカルボニルクロ リドまたは６-ニトロピリジン-３-カルボニルクロリドと反応させて、中間体８ ａ または８ｂを得た。中間体８ａまたは８ｂのニトロ基を還元して、対応のアミ ノ誘導体９ａおよび９ｂを得た。８ａおよび８ｂのニトロ基の還元は、接触還元 の条件下(すなわち、水素/Ｐｄ/Ｃ、ヒドラジン-エタノール/Ｐｄ/Ｃ)または化 学的な還元条件下(すなわち、塩化第一スズ/エタノール、亜鉛/酢酸-三塩化チタ ニウム)または当該分野で公知の関連した還元条件下で実施すればよい。ニトロ 基のアミノ基への変換の条件は、分子内の他の官能基の保護との相性に基いて選 択される。 ピリジンおよびアリールカルボン酸試薬、 は、酸塩化物、酸臭化物、または酸無水物に変換することにより、あるいは、ま ず活性化試薬(例えば、Ｎ,Ｎ-ジシクロカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエ チル、および、「ペプチドアミド結合」の形成に用いられる関連の活性化試薬) と反応させることにより、カップリングに対して活性化される。三環系誘導体９ ａ および９ｂにカップリングさせるために上記酸を活性化する方法は、分子内の 他の置換基との相性に基いて選択される。選択される方法は、カルボン酸を対応 の酸塩化物に変換することである。酸塩化物、 は、当該分野で公知の標準的な方法(例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルな どとの反応)で調製すればよい。カップリング反応は、ピリジンまたは第三アミ ン塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、ハロゲン化溶媒(例えば、クロロ ホルム、ジクロロメタン)、エーテル溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフ ラン)、または炭化水素溶媒(例えば、トルエン)中で実施される。あるいは、上 記カルボン酸から調製した酸塩化物を、必要に応じて４-(ジメチルアミノ)ピリ ジンを用いて、ピリジン中で誘導体９ａおよび９ｂと反応させて、化合物１０ａ および１０ｂを得ればよい。 式９ａおよび９ｂで示される化合物を、第三アミン塩基(例えば、トリエチル アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン)の存在下、ハロゲン化溶媒(例 えば、クロロホルム、ジクロロメタン)、エーテル溶媒(例えば、ジオキサン、テ トラヒドロフラン)、または炭化水素溶媒(例えば、トルエン)中で、アロイル、 アリールアセチル、またはシクロアルケニルカルボニルクロリドあるいは対応の 活性化カルボン酸と反応させて、誘導体１０ａおよび１０ｂを得る。誘導体１０ ａ および１０ｂを、不活性溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン)または エーテル溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、０℃〜溶媒の還流温度で、トリ ハロメチルアシルクロリドと反応させて、トリハロメチルケトン誘導体４ａおよ び４ｂを得る。 スキームII 別の一連の工程を利用して、スキームIIｂに示すように、表題化合物を調製す ることができる。中間体１２ａおよび１２ｂ(ここで、-ＮＺ₁Ｚ₂は、-ＮＲ₁Ｒ₃ 、 -ＮＨＯＲ₁、または-Ｎ-(ＣＨ₂)_n-ＣＯＯＨ、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素 、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリ フルオロメチルから選択される)のニトロ基を還元して、対応のアミノ誘導体１ ３ａ および１３ｂを得た。１２ａおよび１２ｂのニトロ基の還元は、接触還元の 条件下(すなわち、水素/Ｐｄ/Ｃ、ヒドラジン-エタノール/Ｐｄ/Ｃ)または化学 的な還元条件下(すなわち、塩化第一スズ/エタノール、亜鉛/酢酸-三塩化チタニ ウム)または当該分野で公知の関連した還元条件下で実施すればよい。ニトロ基 のアミノ基への変換の条件は、分子内の他の官能基の保護との相性に基いて選択 される。アミノ誘導体１３ａおよび１３ｂを、適当に置換または活性化されたピ リジンおよびアリールカルボン酸でアシル化して、目的化合物１４ａおよび１４ ｂ を得た。 ピリジンおよびアリールカルボン酸試薬、 は、酸塩化物、酸臭化物、または酸無水物に変換することにより、あるいは、ま ず活性化試薬(例えば、Ｎ,Ｎ-ジシクロカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエ チル、および、「ペプチドアミド結合」の形成に用いられる関連の活性化試薬) と反応させることにより、カップリングに対して活性化される。三環系誘導体１ ３ａ および１３ｂにカップリングさせるために上記酸を活性化する方法は、分子 内の他の置換基との相性に基いて選択される。選択される方法は、カルボン酸を 対応の酸塩化物に変換することである。酸塩化物、 は、当該分野で公知の標準的な方法(例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルな どとの反応)で調製すればよい。カップリング反応は、ピリジンまたは第三アミ ン塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、ハロゲン化炭化水素、トルエン、 キシレン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒中で実施される。 あるいは、上記カルボン酸から調製した酸塩化物を、必要に応じて４-(ジメチル アミノ)ピリジンを用いて、ピリジン中で誘導体１３ａおよび１３ｂと反応させ て、化合物１４ａおよび１４ｂを得ればよい。 スキームIIｂ あるいは、中間体１(スキームIII)をより反応性の高いフッ化物誘導体１５に 変換してもよい。１５を置換アミンＮＨＲ₁(Ｒ₁＝低級アルキル)と反応させて、 対応のアミノニコチニル誘導体１６を得る。これらの誘導体１６をアシル化して 、目的分子１７を得る。この化合物をトリハロメチルアセチルクロリドで処理し て、スキームIIの式４ｂで示される対応の生成物を得ることができる。 スキームIII 式Ｉ(ここで、Ｒ₆は下記に示すとおり： で示される本発明の化合物の別の合成法として、一般式１８で示されるピリジル またはアリールカルボン酸を三環系誘導体１とカップリングさせて、目的化合物２０ を得る。これは、トリハロメチルアヤチルクロリドと反応させたとき、スキ ームＩの中間体４を与える。 上記ピリジンおよびアリールカルボン酸は、酸塩化物、酸臭化物、または酸無 水物に変換することにより、あるいは、まず活性化試薬(例えば、Ｎ,Ｎ-ジシク ロカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、および、「ペプチドアミド結合 」の形成に用いられる関連の活性化試薬)と反応させることにより、カップリン グに対して活性化される。三環系誘導体１(スキームIV)にカップリングさせるた めに酸１８を活性化する方法は、分子内の他の置換基との相性に基いて選択され る。選択される方法は、カルボン酸１８を対応の酸塩化物１９に変換すること である。酸塩化物１９は、当該分野で公知の標準的な方法(例えば、塩化チオニ ル、塩化オキサリルなどとの反応)で調製すればよい。カップリング反応は、ピ リジンまたは第三アミン塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、ハロゲン化 溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン)、エーテル溶媒(例えば、ジオキ サン、テトラヒドロフラン)、または炭化水素溶媒(例えば、トルエン)中で実施 される(スキームIV)。あるいは、上記カルボン酸から調製した酸塩化物１９を、 必要に応じて４-(ジメチルアミノ)ピリジンを用いて、ピリジン中で誘導体１と 反応させればよい。 一般に、酸１８を「ペプチド型」活性化試薬で活性化する場合は、酸塩化物を 用いる場合より、高温が必要である。 スキームIV スキームＶに示す方法で調製すればよい。 スキームＶ アリール(またはヘテロアリール)ボラン、ホウ酸塩(エステル)、マグネシウム 、トリアルキルスズ、または亜鉛試薬を、配位リガンド(例えば、トリフェニル ホスフィン)および有機塩基または無機塩基の存在下または非存在下で０価のパ ラジウムまたはニッケル触媒を用いて、アリール２１またはピリジル２４化合物 (ここで、Ｑは、臭素、ヨウ素、フルオロスルホネートまたはトリフルオロメチ ルスルホネートから選択され、Ｒ₁₁は、水素、フッ素、塩素または臭素)にカッ プリングさせる。次いで、得られたメチルビスアリール(ヘテロアリールアリー ル)２２またはアリールピリジル(ヘテロアリールピリジル)２５化合物を、試薬( 例えば、ＫＭｎＯ₄)を用いて酸化して、対応のカルボン酸２３および２６を得る ことができる。２３および２６の誘導体(ここで、Ｒ₁₁は低級アルキル)は、２３ および２６のメチルエステル(ここで、Ｒ₁₁は臭素)を、０価のパラジウム触媒の 存在下、対応の低級アルキルボランで処理することにより、調製することができ る。 シクロアルキル部分である化合物２９の場合、この物は、適当なケトエステル２７ から出発して調製することができる。ケトエステル２７を、例えば、トリハ ロゲン化リン(臭化物、ヨウ化物)または無水トリフルオロメタンスルホン酸と反 応させて、対応のβ-ハロまたはβ-トリフルオロメチルスルホネート化合物２８ を得る。化合物２８を、０価のパラジウムまたはニッケル触媒および有機塩基ま たは無機塩基の存在下、アリール(ヘテロアリール)ボラン、ホウ酸塩(エステル) 、マグネシウム、トリアルキルスズまたは亜鉛試薬と反応させて、目的化合物２ ９ をエステルとして得ることができる。２９のエステル部分を、アルコール水溶 液またはエーテル溶媒中、アルカリ金属の水酸化物で加水分解して、カルボン酸２９ を得る。 あるいは、一般式Ｉで示される化合物は、スキームVI(ここで、ＪはＢ(ＯＨ)₂ 、Ｓｎ(低級アルキル)３から選択され、Ｒ₁₆はＢｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃から選択 され、Ａｒ''は上記のように選択される)に示すように調製することができる。 スキームVI 中間体３０を、配位リガンドおよび塩基の存在下または非存在下で０価のパラ ジウムを用いて、スティル(Stille)またはスズキ(Suzuki)の条件下で、それぞれ 、アリールスズまたはホウ素試薬にカップリングさせて、一般式３１の化合物を 得ることができる。 本発明は、下記の非限定的な実施例により、さらに理解される。実施例１ １０-[２-クロロ-４-(５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸 工程ａ)Ｎ-{１-クロロ-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ [２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-５-フルオロ -２-メチル-ベンズアミド ジクロロメタン(３００ｍＬ)中におけるＮ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロ ロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-５-フルオ ロ-2-メチル-ベンズアミド(４.７３ｇ、１０ミリモル)の懸濁液を、トリクロロ アセチルクロリド(１.８１ｇ、１０ミリモル)と共に、窒素下、室温で６時間攪 拌した。さらに同量のトリクロロアセチルクロリド(１.８１ｇ、１０ミリモル) を加え、この反応物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン(５００ｍＬ)で希釈 した後、この反応混合物をシリカゲルプラグで２回濾過し、濾液を真空中でエバ ポレートして残渣とした。この残渣をジクロロメタン(３００ｍＬ)に再溶解し、 ０.５Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。シリカゲ ルプラグで２回濾過し、濾液を真空中でエバポレートして、上記３-トリクロロ メチルケトン６.２ｇ(１０ミリモル)を黄褐色の無定形粉末として得た。これは 、さらに精製することなく、実施例１の工程ｂで用いた。 工程ｂ)１０-[２-クロロ-４-(５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイルアミノ)-ベ ンゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-カルボン酸 Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１- ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-５-フルオロ-２-メ チル-ベンズアミド(１.２２ｇ、２ミリモル)を、２.５Ｎ水酸化ナトリウム(１. ６ｍＬ、４ミリモル)と共に、アセトン(５ｍＬ)中、窒素下、室温で４５分間攪 拌した。この反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ(２ｍＬ、４ミリモル)でｐＨ７.０に中和 した。水(１０ｍＬ)を加えた後、沈殿物を濾過し、冷水、エタノール、およびジ エチルエーテルで順次洗浄して、風乾した後に、粗生成物を無色の粉末(７５０ ｍｇ、７２％)として得た。メタノール-水(３：１、１０ｍＬ)から粗生成物を再 結晶して、真空中、２５℃で３時間乾燥した後に、表題化合物６００ｍｇ(１.２ ミリモル)を均質な無色の結晶性固体として得た。融点２１８℃(分解)。ＭＳ(＋ ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：５２０/５１８(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ₂₈Ｈ₂₁ＣｌＦＮ₃Ｏ₄・０.６２Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６３.５５；Ｈ，４.２４；Ｎ，７.９４ 実測値：Ｃ，６３.５３；Ｈ，４.２１；Ｎ，７.８２ 実施例２ １０-[２-クロロ-４-(５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸のカリウム塩(１：１) メタノール(１０ｍＬ)中における実施例１の工程ｂの生成物１０-[２-クロロ- ４-(５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]-１０,１１-ジヒド ロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸(５１７ｍｇ 、１ミリモル)の懸濁液を１Ｎ水酸化カリウム(１ｍＬ、１ミリモル)で処理し、 濾過した。溶媒を真空中でエバポレートした後、残渣をアセトン(５０ｍＬ)に再 溶解し、２回再濾過し、少量(２０ｍＬ)になるまで濃縮した。ジエチルエーテル を加え、冷却した後、固形物を濾過し、真空中、７０℃で３時間乾燥させた後に 、上記酸のカリウム塩２７０ｍｇ(０.４９ミリモル)をわずかに着色した無定形 粉末として得た。融点１９５〜２０５℃。 ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：５２０/５１８(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ₂₈Ｈ₂₀ＣｌＦＫＮ₃Ｏ₄・３.２Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６０.４８；Ｈ，３.６３；Ｎ，７.５６ 実測値：Ｃ，５９.２２；Ｈ，４.０３；Ｎ，７.３０ 実施例３ Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル)- ５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]- フェニル}-５-フルオロ-２-メチル-ベンズアミド Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１- ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-５-フルオロ-２-メ チル-ベンズアミド(１.８６ｇ、３ミリモル)を、過剰のＮ,Ｎ-ジメチルヒドラジ ン(５ｍＬ)と共に、窒素下、６０℃で３時間攪拌した。過剰のＮ,Ｎ-ジメチルヒ ドラジンを高真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、短いシリカゲルプ ラグで濾過し、濾液を真空中でエバポレートして、粗生成物１.６３ｇ(２.９ミ リモル、９７％)を得た。酢酸エチルで溶離するシリカゲル(１５０ｇ)上でのフ ラシュカラムクロマトグラフィーで精製して、真空中、２５℃で一晩乾燥した後 に、表題化合物１.１５ｇ(２.１ミリモル)を、酢酸エチル０.３３モルを保持す る明るい黄色の無定形粉末として得た。融点１３３〜１３５℃。 ＭＳ(−ＥＳＩ)，ｍ/ｚ：５６０/５５８(Ｍ−Ｈ)^-。 元素分析の結果(Ｃ₃₀Ｈ₂₇ＣｌＦＮ₅Ｏ₃・０.３３Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂として) 計算値：Ｃ，６３.８５；Ｈ，５.０７；Ｎ，１１.８８ 実測値：Ｃ，６３.１７；Ｈ，５.１０；Ｎ，１１.７７ 実施例４ ２-[[１０-[２-クロロ-４-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]- ベンゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]- ベンゾジアゼピン-３-イル]カルボニル]-１,１,１- トリメチルヒドラジニウムヨージド 実施例３の生成物Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチルヒドラジノカルボ ニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニ ニル]-フェニル}-５-フルオロ-２-メチル-ベンズアミド(７００ｍｇ、１.２５ミ リモル)を、ジクロロメタン(１００ｍＬ)中における過剰のヨードメタン(５ｇ、 ３５ミリモル)で処理し、窒素下、室温で６０時間攪拌した。沈殿を濾過し、冷 ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、真空中、２５℃で一晩 乾燥させた後に、表題化合物７００ｍｇ(１.０ミリモル)を無色の無定形粉末と して得た。融点(１８８)１９３℃。 ＭＳ(-ＥＳＩ)，ｍ/ｚ：８２８(ＭＩ＋Ｉ)^-。 ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：５７４(Ｍ＋Ｈ)⁺。 元素分析の結果(Ｃ₃₁Ｈ₃₀ＣｌＦＮ₅Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ・０.６ＣＨ₂Ｃｌ₂として) 計算値：Ｃ，４９.２３；Ｈ，４.３４；Ｎ，９.０８；Ｉ，１６.４７ 実測値：Ｃ，４８.８３；Ｈ，４.００；Ｎ，９.１１；Ｉ，１７.０２ 実施例５ ２-[[１０-[２-クロロ-４-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]- ベンゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]- ベンゾジアゼピン-３-イル]ヒドロキシメチレン]-１,１,１- トリメチルヒドラジニウム内部塩 実施例４の生成物２-[[１０-[２-クロロ-４-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾ イル)-アミノ]ベンゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４] ベンゾジアゼピン-３-イル]カルボニル]-１,１,１-トリメチルヒドラジニウムヨ ージド(４００ｍｇ、０.５７ミリモル)を、メタノール-水(１０ｍＬ：１０滴)の 混合物中における０.１Ｎ水酸化ナトリウム(５.７ｍＬ、０.５７ミリモル)で処 理した。真空中で濃縮した後、さらに水を加えた。沈殿を濾過し、水、冷メタノ ール、およびジエチルエーテルで順次洗浄して、真空中、２５℃で５時間乾燥し た後に、表題化合物１６０ｍｇ(０.２８ミリモル)を無色の無定形粉末として得 た。融点２５５℃。ＭＳ(＋ＥＳＩ)，ｍ/ｚ：５７６/５７４(Ｍ＋Ｈ)⁺。 元素分析の結果(Ｃ₃₁Ｈ₂₉ＣｌＦＮ₅Ｏ₃として) 計算値：Ｃ，６４.８６；Ｈ，５.０９；Ｎ，１２.２０ 実測値：Ｃ，６３.４４；Ｈ，５.０９；Ｎ，１２.１５実施例６ Ｎ-[５-[３-トリクロロメチルカルボニル]-[５Ｈ-ピロロ-[２,１-ｃ][１,４]- ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル]カルボニル]-２-クロロフェニル]- ２-フェニルベンズアミド 窒素下で、ジクロロメタン(５５ｍＬ)中における２-フェニル-Ｎ-[４-(５Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル-カルボニル]-２ -クロロフェニル]-ベンズアミド(５.００ｇ、９.７ミリモル)の攪拌溶液に、Ｎ, Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３.３９ｍＬ、１９.４ミリモル)を加えた後、 トリクロロアセチルクロリド(３.２５ｍＬ、２９.１ミリモル)を５分間にわたっ て滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水で３回 洗浄した。合わせた水抽出物をジクロロメタンで逆洗浄し、有機抽出物を乾燥さ せ、溶媒を除去して、粗生成物(８.０５ｇ)を得た。酢酸エチル-ヘキサンから結 晶化させて、純粋な生成物(５.１２ｇ)を得た。再結晶から得た分析試料は、融 点が１６８〜１７０℃であった。ＭＳ(＋ＥＳＩ)，ｍ/ｚ：６６３Ｍ⁺。 元素分析の結果(Ｃ₃₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅として) 計算値：Ｃ，６１.５６；Ｈ，３.４９；Ｎ，６.３３ 実測値：Ｃ，６１.２８；Ｈ，３.２２；Ｎ，６.３２ 実施例７ １０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイル}- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]- ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 アセトン(２２ｍＬ)中におけるＮ-[５-[３-トリクロロメチルカルボニル]-[５ Ｈ-ピロロ-[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル]カルボニル -２-クロロフェニル]-２-フェニルベンズアミド(２.２４ｇ)３.４ミリモル)の溶 液に、水酸化ナトリウム水溶液(２.４８ｍＬ、２.５Ｎ、６.２ミリモル)を加え 、この反応物を室温で１.２５時間攪拌した。この反応物をＨＣｌ(３.４７ｍＬ 、２Ｎ)で酸性にし、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分 配し、乾燥させ、溶媒を除去して、粗生成物(２.４１ｇ)を得た。エーテル- ヘキサンと共に摩砕して、固形物(１.９ｇ)を得た。試料をクロロホルム-メタノ ール-エーテルから結晶化させた。融点２１６〜２１８℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ ｚ：５６２/５６４(Ｍ＋Ｈ)⁺。 元素分析の結果(Ｃ₃₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅として) 計算値：Ｃ，７０.５２；Ｈ，４.３０；Ｎ，７.４８ 実測値：Ｃ，６９.２５；Ｈ，４.３９；Ｎ，７.１４実施例８ １０-(４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイル)- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピン- ３-カルボン酸-１,１-ジメチルヒドラジド ジクロロメタン(２ｍＬ)中におけるＮ-[５-[３-トリクロロメチルカルボニル] -[５Ｈ-ピロロ[２，１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル]カルボ ニル-２-クロロフェニル]-２-フェニルベンズアミド(０.９４１ｇ、１.５ミリモ ル)の懸濁液に、１,１-ジメチルヒドラジン(１.１ｍＬ、１５ミリモル)を加え、 この反応物を２４時間攪拌した。この固形物は、溶液になったが、後で懸濁液に 戻った。溶媒をエバポレートし、過剰のヒドラジンを真空中で除去した。残渣を メタノール-酢酸エチル(１：２０)中におけるシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーを用いて精製して、生成物を同じ溶媒で溶離して、化合物０.８ｇを得た。 メタノール-エーテルから２回結晶化させて、純粋な生成物０.４５４ｇを得た。 融点１７３〜１７６℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：６０４(Ｍ＋Ｈ)⁺。 元素分析の結果(Ｃ₃₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅として) 計算値：Ｃ，６９.５９；Ｈ，５.０１；Ｎ，１１.５９ 実測値：Ｃ，６９.４０；Ｈ，５.０１；Ｎ，１１.６０ 実施例９ １０-(４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイル)- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピン- ３-カルボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチルアミド 方法Ａ ジクロロメタン(２７ｍＬ)およびジメチルホルムアミド(０.６６ｍＬ 、 ８.５４ミリモル)中における上記カルボン酸(実施例７)(４ｇ、７.１２ミリモル )の懸濁液を、窒素下で約０〜５℃に冷却した。ジクロロメタン(３ｍＬ)中にお ける塩化オキサリル(０.７５ｍＬ、８.５４ミリモル)を徐々に加えた。この混合 物を室温で１.５時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン(７.４５ｍＬ、４ ２.７２ミリモル)を含有するジクロロメタン(３０ｍＬ)中におけるＮ-メチルピ ペラジン(３.２ｍＬ、２８.５ミリモル)の溶液に、新しく調製した上記酸塩化物 の溶液を、窒素下で約１５分間にわたって滴下した。この反応物を室温で１.５ 時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(２０ｍＬ)で希釈し、この混合物を 水、５％重炭酸ナトリウム、および２５％食塩水で洗浄した。水性抽出液をジク ロロメタンで逆洗浄し、合わせた有機溶液を乾燥させ、溶媒を真空下で除去して 、粗生成物(５.８ｇ)を得た。残渣をメタノール-酢酸エチル(１：２０)によるシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(１４０ｇ)で精製した。生成物をメタノール -酢酸エチル(１：１０)で溶離して、純粋な化合物をオフホワイト色の発泡物と して得た。試料(０.９７ｇ、１.５１ミリモル)をメタノール-エーテル(１：１、 ６ｍＬ)の混合物に溶解し、メタノール性塩化水素(１Ｎ、２ｍＬ、１.９６ｍＭ) を加えた。４５分間攪拌した後、すべての溶媒を真空下で除去した。残渣を数ｍ Ｌのメタノールを含有するエーテルと共に一晩摩砕した。得られた無定形の固形 物を濾過して、粗製の塩酸塩(０.８７６ｇ)を得た。エタノール-エーテルから再 沈殿させて、上記塩(０.５１６ｇ)を得た。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：６０４(Ｍ＋Ｈ)⁺ 。 元素分析の結果(Ｃ₃₈Ｈ₃₄ＣｌＮ₅Ｏ₃・ＨＣｌ・１.５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６４.４４；Ｈ，５.２２；Ｎ，９.８９ 実測値：Ｃ，６４.１５：Ｈ，５.３９；Ｎ，９.６１ 方法Ｂ ジクロロメタン(１５０ｍＬ)中における実施例７の生成物(２.０ｇ、 ３.５６ミリモル)の懸濁液に、Ｎ-メチルピペリジン(０.４１４ｍＬ、３.７４ミ リモル)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(０ .７１６ｇ、３.７４ミリモル)、および４-ジメチルアミノピリジン(触媒)を順次 加えた。この反応物を室温で３６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、Ｎ ａＯＨ(１Ｎ)、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。フラッシュクロマト グラフィー(シリカゲル；溶離剤は、クロロホルム-メタノール(５０：１、次い で２０：１))で精製して、白色の発泡物(１.５５ｇ)を得た。 実施例１０ １０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイル}- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミド 実施例１０の化合物は、Ｎ-メチルピペラジンをＮ,Ｎ,Ｎ’-トリメチルエチレ ン-ジアミンで置き換えたこと以外は、実施例９の方法Ａに記載したように調製 した。表題化合物をオフホワイト色の無定形固形物として得た。融点１００〜１ ２０℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：６４６(Ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例１１ ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(４-ピペリジニル-ピペリジン- １-カルボニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル]-フェニル}-アミド 実施例１１の化合物は、Ｎ-メチルピペラジンを４-ピペリジニル-ピペリジン で置き換えたこと以外は、実施例９の方法Ａに記載したように調製した。表題化 合物をオフホワイト色の無定形固形物として得た。融点２０９〜２１９℃。ＭＳ (＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：７１２/７１４(Ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例１２ ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン- １-カルボニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル]-フェニル}-アミド 実施例１２の化合物は、Ｎ-メチルピペラジンを４-ジメチルアミノ-ピペリジ ンで置き換えたこと以外は、実施例９の方法Ａに記載したように調製した。表題 化合物を褐色の無定形固形物として得た。融点１３８〜１５２℃。ＭＳ(＋ＦＡ Ｂ)，ｍ/ｚ：６７２(Ｍ＋Ｈ)⁺。 元素分析の結果(Ｃ₄₀Ｈ₃₈ＣｌＮ₅Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６６.０４；Ｈ，５.６４；Ｎ，９.６３ 実測値：Ｃ，６５.２２；Ｈ，５.４９；Ｎ，９.３２ 実施例１３ ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(４-メチルーピペラジン-１- アミノカルボニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル]-フェニル}-アミド 実施例１３の化合物は、ジメチルヒドラジンを４-Ｎ-メチル-Ｎ-アミノピペラ ジンで置き換えたこと以外は、実施例９の方法Ａに記載したように調製した。表 題化合物を淡黄色の固形物として得た。融点１７２〜１８２℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ) ，m/ｚ：６６０(Ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例１４ １０-{４-[(ビフェニル-２-カルボン酸)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイル}- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)-アミド 実施例１４の化合物は、Ｎ-メチルピペラジンをＮ,Ｎ-ジメチル-エチレン-ジ アミンで置き換えたこと以外は、実施例９の方法Ａに記載したように調製した。 表題化合物を白色の固形物として得た。融点８５〜９４℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ /ｚ：６３２(Ｍ＋Ｈ)⁺。 元素分析の結果(Ｃ₃₇Ｈ₃₄ＣｌＮ₅Ｏ₃・２Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６６.４５；Ｈ，５.６９；Ｎ，１０.４７ 実測値：Ｃ，６４.５７；Ｈ，５.５０；Ｎ，９.２８ 実施例１５ ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(４-モルホリノ-ピペリジン-１- カルボニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル]-フェニル}-アミド 実施例１５の化合物は、Ｎ-メチルピペラジンを４-モルホリノ-ピペリジンで 置き換えたこと以外は、実施例９の方法Ａに記載したように調製した。表題化合 物を無定形の固形物として得た。ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：７１４(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例１６ １０-(４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-ベンゾイル)- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピン- ３-カルボン酸ピペラジン-Ｎ-メチルアミド 工程ａ)２-メトキシ-４-ニトロ安息香酸メチルエステル ４-ニトロ-２-メトキシ安息香酸(５０ｇ、２５０ミリモル)およびメタノール の溶液に、塩化チオニル(１３.９ｍＬ、１９０ミリモル)をシリンジで加えた。 これを室温で撹拌した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空中 で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、 有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。真空中でエバポレートして、明るい 黄色の固形物(５０ｇ)を得た。融点８０〜８１℃。これは、次の工程で、そのま ま用いた。 元素分析の結果(Ｃ₉Ｈ₉ＮＯ₅として) 計算値：Ｃ，５１.１９；Ｈ，４.３０；Ｎ，６.６３ 実測値：Ｃ，５０.９７；Ｈ，４.１１；Ｎ，６.５１ 工程ｂ)４-アミノ-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル ２-メトキシ-４-ニトロ安息香酸メチルエステル(１２ｇ、５７ミリモル)、パ ラジウム(活性炭上に１０％)、およびエタノール(１５０ｍＬ)の混合物を、５０ ｐｓｉの水素下、室温で２時間振盪した。この反応物を珪藻土で濾過し、この珪 藻土をクロロホルムで洗浄した。クロロホルム洗浄液をエバポレートして、黄色 の固形物を得た。結晶化で精製して、明るい黄色の結晶性固形物(８.７６ｇ)を 得た。融点１４８〜１４９℃。 元素分析の結果(Ｃ₉Ｈ₁₁ＮＯ₃として) 計算値:Ｃ，５９.６６；Ｈ，６.１２；Ｎ，７.７３ 実測値:Ｃ，５９.４２；Ｈ，６.０２；Ｎ，７.６９ 工程ｃ)４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸メチ ルエステル ジクロロメタン中における２-ビフェニル安息香酸(９.２ｇ、４６ミリモル)の 還流溶液に、ジメチルホルムアミド(０.１ｍＬ、１.４ミリモル)を加えた後、純 粋な塩化オキサリル(８.１ｍＬ、９２ミリモル)をシリンジで加えた。この反応 物を１０分間還流した後、揮発物を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに 再溶解し、高真空下で１５分間濃縮乾燥させた。上記酸塩化物をジクロロメタン (５０ｍＬ)に溶解し、４-アミノ-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(８.４ｇ 、４６ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(１０.５ｍＬ、６０ミリモル)、 およびジクロロメタン(２００ｍＬ)の０℃溶液に加えた。この反応物を室温に加 温し、１６時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎ水酸 化ナトリウム、１Ｎ塩酸、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。エ バポレートして、黄色の発泡物を得た。これをメタノールから結晶化させて、明 るい黄色の固形物(１６.０８ｇ)を得た。融点１４１〜１４２℃。 元素分析の結果(Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯ₄として) 計算値：Ｃ，７３.１２；Ｈ，５.３０；Ｎ，３.８８ 実測値：Ｃ，７２.９３；Ｈ，５.２０；Ｎ，３.８３ 工程ｄ)４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸 メタノール(２００ｍＬ)中における４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ] -２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(１１.６ｇ、３２ミリモル)の還流溶液に 、１Ｎ水酸化ナトリウム(３８ｍＬ、３８ミリモル)を加えた。この反応物を２時 間還流した。揮発物を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル/ＨＣｌ水溶液に入れ た。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ た。エバポレートして、淡橙色の発泡物を得た。これをメタノールから結晶化さ せて、白色の固形物(９.３３ｇ)を得た。融点１５８〜１５９℃。 元素分析の結果(Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯ₄として) 計算値：Ｃ，７２.６１；Ｈ，４.９３；Ｎ，４.０３ 実測値：Ｃ，７２.２０；Ｈ，４.６１；Ｎ，３.９６ 工程ｅ)[３-メトキシ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジア ゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ビフェニル-２-カルボン酸アミド ４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸(３.２９ｇ 、 ９.５ミリモル)およびジクロロメタン(５０ｍＬ)の還流溶液に、ジメチルホルム アミド(０.０２ｍＬ、０.２８ミリモル)を加えた後、純粋な塩化オキサリル(０. ８７ｍＬ、１０ミリモル)をシリンジで加えた。この反応物を１０分間還流した 後、揮発物を真空中で除去した。残渣を新しいジクロロメタンと共にエバポレー トした後、高真空下で１５分間乾燥させた。上記酸塩化物をジクロロメタン(５ ０ｍＬ)に溶解し、１０，１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾ ジアゼピン(１.５７ｇ、８.５５ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン (１.９３ｍＬ、１２.３５ミリモル)、およびジクロロメタン(２００ｍＬ)の０℃ 溶液に加えた。この反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。この反応混合物を ジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、および食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。エバポレートして、黄色の発泡物を得た。 これをメタノールから結晶化させて、白色の固形物(２.０５ｇ)を得た。融点２ ２４〜２２６℃。 元素分析の結果(Ｃ₃₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃として) 計算値：Ｃ，７６.８７；Ｈ，５.３５；Ｎ，８.０７ 実測値：Ｃ，７６.８２；Ｈ，５.２３；Ｎ，８.０４ 工程ｆ)Ｎ-[５-[３-トリクロロメチルカルボニル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル]カルボニル]-２-メトキシフェニル ]-２-フェニルベンズアミド ０℃のジクロロメタン(５０ｍＬ)中における実施例３５７の工程ｅの生成物( ２.５ｇ、４.８７ミリモル)の溶液に、トリクロロアセチルクロリド(１.０９ｍ Ｌ、９.７４ミリモル)をシリンジで加え、この反応物を室温で４時間攪拌した。 この反応物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し 、有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させた。エバポレートし、残渣をシリカゲルパ ッドで濾過した後、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)で洗浄して、所望の生成物を 白色の発泡物(１.５ｇ)として得た。融点１３９〜１４３℃。 元素分析の結果(Ｃ₃₅Ｈ₂₆Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₄＋０.２５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６３.３６；Ｈ，４.０３；Ｎ，６.３３ 実測値：Ｃ，６３.０５；Ｈ，４.０３；Ｎ，６.２１ 工程ｇ)１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシベンゾ イル)-１０，１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピ ン-３-カルボン酸 テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中におけるＮ-[５-[３-トリクロロメチルカル ボニル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル] カルボニル]-２-メトキシフェニル]-２-フェニルベンズアミド(０.８ｇ、１.２ ミリモル)の室温溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム(２.０ｍＬ、１.９２ミリモル) を加え、この反応物を１.５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え、この反応物を氷で 希釈した。揮発物を真空中で除去し、白色の固形物を濾過し、乾燥させて、表題 化合物(０.８ｇ)を得た。融点１４９〜１５１℃。 元素分析の結果(Ｃ₃₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅として) 計算値：Ｃ，７０.２１；Ｈ，５.１４；Ｎ，７.２２ 実測値：Ｃ，７０.２０；Ｈ，４.８９；Ｎ，７.３１ 工程ｈ)１０-(４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-ベンゾ イル)-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピ ン-３-カルボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチル-アミン ジクロロメタン中における１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]- ２-メトキシベンゾイル)-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ ][１,４]ジアゼピン-３-カルボン酸(０.４３４ｇ、０.７７８ミリモル)、１-(３ -ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(０.１５７ｇ、０. ８１７ミリモル)、４-ジメチルアミノピリジン(触媒)、およびＮ-メチルピペラ ジン(０.０９１ｍＬ、０.８１７ミリモル)の溶液を室温で３.５時間攪拌した。 この反応物をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物 をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、白色の発泡物を得た。フラッシュクロマト グラフィー(シリカゲル；溶離剤は、クロロホルム-メタノール(５０：１、次い で２０：１))で精製し、エタノールから結晶化させて、白色の固形物(０.２３ｇ )を得た。融点１３９〜１４０℃。 元素分析の結果(Ｃ₃₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄＋１.０Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，７１.２１；Ｈ，５.９８；Ｎ，１０.６５ 実測値：Ｃ，７１.２５；Ｈ，５.９９；Ｎ，１０.６４ 実施例１７ １０-(４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-ベンゾイル)- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピン- ３-カルボン酸-１,１-ジメチルヒドラジド ０℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中における実施例１６の工程ｈの生成物(１. ０ｇ、１.９４７ミリモル)の溶液に、トリクロロアセチルクロリド(０.４３４ｍ Ｌ、３.８９ミリモル)をシリンジで加え、この反応物を室温で４時間撹拌した。 この反応物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し 、有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させた。エバポレートし、残渣をシリカゲルパ ッドで濾過した後、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)で洗浄して、濃縮したとき、 上記トリクロロケトンを白色の発泡物として得た。この発泡物を室温の純粋なＮ ,Ｎ-ジメチルヒドラジンに溶解した後、２５分間加熱還流した。揮発物を真空中 で除去し、残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離 液は、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)、次いで酢酸エチルーメタノール(４：１)) で精製した。エタノールから結晶化させて、黄褐色の固形物(０.２３ｇ)を得た 。融点１６４〜１６５℃。 元素分析の結果(Ｃ₃₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄＋１.０Ｈ₂Ｏとして) 訃算値：Ｃ，７０.０；Ｈ，５.７１；Ｎ，１１.３４ 実測値：Ｃ，７０.０１；Ｈ，５.６２；Ｎ，１１.２９ 実施例１８ １０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイル}- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸(グリシル)-アミド 実施例１８の化合物は、反応物としてジメチルヒドラジンをｔ-ブチルグリシ ンで置き換えたこと以外は、実施例８に記載したように調製した。かくして得ら れた表題化合物のｔ-ブチルエステル(０.７２５ｇ)を、室温にて、ギ酸(２.３ｍ Ｌ)で４８時間処理することにより加水分解して、表題化合物を白色の無定形固 形物として得た。融点１７６〜１８６℃。ＭＳ(ＥＳＩ)，ｍ/ｚ：６１７(Ｍ-Ｈ)⁺ 。 元素分析の結果(Ｃ₃₆Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₆として) 計算値：Ｃ，６７.９；Ｈ，４.４０；Ｎ，９.０５ 実測値：Ｃ，６６.５１；Ｈ，４.２３；Ｎ，８.４４ 実施例１９ １０-[２-クロロ-４-(２-チオフェン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸-１,１-ジメチルヒドラジド Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-チオフェン-２-イル-ベンズアミド 工程ａ)２-ブロモベンゾイルクロリド 窒素下、無水テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中におけるブロモ安息香酸(１.８ ８ｇ、９.３５ミリモル)の溶液に、１滴のジメチルホルムアミドを加えた後、塩 化オキサリル(１ｍＬ、１１.４ミリモル)を加えた。この混合物を、ガスの発生 が止むまで、室温で撹拌した後、加熱還流した。この溶液を室温に冷却した後、 真空中で濃縮して、金色の油状物(１.８７ｇ)を得た。これは、さらに精製する ことなく用いた。 工程ｂ)２-ブロモ-Ｎ-[３-クロロ-４-(１０，１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２, １-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ベンズアミド 窒素下で、ジクロロメタン(４０ｍＬ)中における１０，１１-ジヒドロ-１０-( ２-クロロ-４-アミノベンゾイル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン(２.２５ｇ、６.６６ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(１.１９ｍ Ｌ、８.５３ミリモル)を加えた。この混合物を０℃に冷却した後、ジクロロメタ ン(２０ｍＬ)中における２-ブロモベンゾイルクロリド(１.８７ｇ、８.５２ミリ モル)の溶液を滴下した。冷却浴を取り外し、１４時間撹拌し続けた。この反応 混合物を水に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、お よび水で順次洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。この物を濾過し、真空中で 濃縮して、淡橙色の発泡物(２.００ｇ)を得た。ヘキサン-酢酸(１：１)を移動相 とするシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の粉末 (１.３９ｇ)を得た。融点１８８〜１８９℃。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：５１９(Ｍ⁺) 。 元素分析の結果(Ｃ₂₆Ｈ₁₉ＢｒＣｌＮ₃Ｏ₂＋０.５Ｈ₂Ｏとして) 訃算値：Ｃ，５８.９３；Ｈ，３.８０；Ｎ，７.９３ 実測値：Ｃ，５９.１２；Ｈ，３.６２；Ｎ，７.７５ 工程ｃ)Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジア ゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-チオフェン-２-イル-ベンゾアミド ２-ブロモ-Ｎ-[３-クロロ-４-(１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ベンズアミド(１.０４ｇ 、２.０ミリモル)、チオフェン-２-ボロン酸(０.３２ｇ、２.４ミリモル)、およ び水酸化バリウム八水和物(０.８８ｇ、２.８ミリモル)をエチレングリコールジ メチルエーテル(２８.８ｍＬ)および水(４.８ｍＬ)に懸濁した。この不均質な混 合物を室温で攪拌し、窒素で１０分間パージした後、ビス(トリフェニルホスフ ィン)パラジウム(II)クロリド(０.１７ｇ、０.２４ミリモル)を加え、この反応 物を静圧の窒素下に置いた。この反応物を７０℃の油浴中で加熱した。２０時間 後、この反応物にさらにチオフェン-２-ボロン酸(０.１３ｇ、１ミリモル)を加 えた。全反応時間として２４時間後、この反応フラスコに、さらにビス(トリフ ェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(８４ｍｇ、０.１２ミリモル)を加え た。この反応物を室温に冷却し、この混合物をベンゼンに抽出した。合わせた有 機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して 、褐色の固形物(１.４２ｇ)を得た。この固形物を酢酸エチルと共に摩砕して、 濾過した。濾液を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を移動相とするシリカゲルを 用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固形物を得た。これ を真空下、７８℃で２日間乾燥させた(０.５９ｇ)。融点１３２〜１３６℃。Ｍ Ｓ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：５２３(Ｍ⁺)。 元素分析の結果(Ｃ₃₀Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂Ｓ＋０.５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６７.５３；Ｈ，４.３６；Ｎ，７.８８ 実測値：Ｃ，６７.５３；Ｈ，４.０８；Ｎ，７.９０ 工程ｄ)Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ [２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-２-チオフェ ン-２-イル-ベンズアミド 工程ｃの生成物は、実施例１の工程ａで概説した手順に従って、対応のトリク ロロケトンに変換した。 工程ｅ)１０-[２-クロロ-４-(５-チオフェン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベ ンゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-カルボン酸 工程ｄで調製したトリクロロケトンを、実施例１の工程ｂで概説した手順に従 って、加水分解して表題の酸を得た。 工程ｆ)１０-[２-クロロ-４-(２-チオフェン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベ ンゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-カルボン酸-１,１-ジメチルヒドラジド 工程ｄで調製したトリクロロケトンを、実施例８の手順に従って、Ｎ,Ｎ-ジメ チルヒドラジンと反応させた。 実施例２０ １０-[２-クロロ-４-(３-ピリジン-２-イルーベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチル-アミド Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-３-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 工程ａ)実施例２０の工程ａの化合物は、実施例１９の工程ａおよびｂに記載 したように調製した。実施例１９の工程ａでは、２-ブロモ安息香酸に代えて、 ２-(ピリジン-３-イル)安息香酸を用いた。２-(ピリジン-３-イル)安息香酸の 調製は、２-ブロモピリジンに代えて、３-ブロモピリジンを用いて、チマリ(Tim ari)らの方法［ヘーミッシェ・ベリヒテ(Chem.Ber.),1992,125,929］で実施した 。表題化合物は、オフホワイト色の粉末(０.２１ｇ)として得た。融点１５５〜 １５８℃。 元素分析の結果(Ｃ₃₁Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₂＋０.８５Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６９.６８；Ｈ，４.６６；Ｎ，１０.４９ 実測値：Ｃ，６９.６９；Ｈ，４.７０；Ｎ，１０.１６ Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ，１１Ｈ-ピロロ[２,１ -ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル}-３-ピリジン-２-イ ル-ベンズアミド 工程ｂ)工程ａの生成物を、実施例１の工程ａで概説した手順に従って、対応 のトリクロロケトンに変換した。 １０-[２-クロロ-４-(３-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０，１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸 工程ｃ)工程ｂで調製したトリクロロケトンを、実施例１の工程ｂで概説した 手順に従って、加水分解して表題の酸を得た。 １０-[２-クロロ-４-(３-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチルアミド 工程ｄ)工程ｃで調製した酸を、実施例９の工程ａの方法を用いて、アミドに 変換した。 実施例２１ １０-[２-クロロ-４-(４-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミド Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ，１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン -１０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-４-イル-ベンズアミド 工程ａ)実施例２１の工程ａの化合物は、実施例１９の工程ａおよびｂに記載 したように調製した。実施例１９の工程ａでは、２-ブロモ安息香酸に代えて、 ２-(ピリジン-４-イル)安息香酸を用いた。２-(ピリジン-４-イル)安息香酸の調 製は、２-ブロモピリジンに代えて、４-ブロモピリジン塩酸塩およびさらに同量 の塩基を用いて、チマリ(Timari)らの方法［ヘーミッシェ・ベリヒテ(Chem.Ber. ), 1992,125,929］で実施した。表題化合物は、淡黄色の固形物(１.２１ｇ)として 得た。融点１６５〜１６８℃。 元素分析の結果(Ｃ₃₁Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₂＋０.４７Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，７０.５９；Ｈ，４.５７；Ｎ，１０.６２ 実測値：Ｃ，７０.５８；Ｈ，４.５０；Ｎ，１０.３３ Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１- ｃ][１,４]ベンゾージアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル}-２-ピリジン-４- イル-ベンズアミド 工程ｂ)工程ａの生成物を、実施例１の工程ａで概説した手順に従って、対応 のトリクロロケトンに変換した。 １０-[２-クロロ-４-(４-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸 工程ｃ)工程ｂで調製したトリクロロケトンを、実施例１の工程ｂで概説した 手順に従って、加水分解して表題の酸を得た。 １０-[２-クロロ-４-(４-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸(２-ジメチルアミノエチル)-メチル-アミド 工程ｄ)工程ｃで調製した酸を、実施例１０の手順に従って、その２-ジメチル アミノ-エチル-メチルアミドに変換した。 実施例２２ １０-[２-クロロ-４-(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチルアミド Ｎ-[４-(３-メトキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピ ン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 工程ａ)２-メトキシ-４-[(２-ピリジン-２-イルベンゾイル)アミノ]ベンゾイ ルクロリド 窒素下で、無水テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中における２-メトキシ-４-[( ２-ピリジン-２-イルベンゾイル)アミノ]安息香酸(０.９２ｇ、２.６４ミリモル )の溶液に、１滴のジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル(０.２８ ｍＬ、３.１７ミリモル)を加えた。この混合物を、ガス発生が止むまで、室温で 撹拌した。この溶液を真空中で濃縮して、黄褐色の固形物(１.１６ｇ)を得た。 これは、さらに精製することなく用いた。 工程ｂ)Ｎ-[４-(３-メトキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジ アゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 窒素下で、ジクロロメタン(３０ｍＬ)中における１０，１１-ジヒドロ-５Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.４０５ｇ、２.２０ミリモル)の 攪拌溶液に、トリエチルアミン(０.３７ｍＬ、２.６４ミリモル)を加えた。この 混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン(３０ｍＬ)中における粗製の２-メトキ シ-４-[(２-ピリジン-２-イルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルクロリド(１.１６ ｇ)の溶液を滴下した。５時間後、この反応混合物を水に注ぎ込んだ。有機層を 分離し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で１回、順次洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥させた。この物を濾過し、真空中で濃縮して、栗色の固形物(１.１ ｇ)を得た。ヘキサン-酢酸エチル-塩化メチレン-メタノール(３：６：２：０.５ )を移動相とするシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した後 、真空下で濃縮して、淡紫色の固形物(０.８８ｇ)を得た。融点１３８〜１４０ ℃。ＭＳ(ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：５１５(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ₃₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃＋０.４３Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，７３.５８；Ｈ，５.１８；Ｎ，１０.７３ 実測値：Ｃ，７３.５９；Ｈ，５.０５；Ｎ，１０.４７ Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１- ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル}-２-ピリジン-２-イ ル−ベンズアミド 工程ｃ)工程ｂの生成物を、実施例１の工程ａで概説した手順に従って、対応 のトリクロロケトンに変換した。 １０-[２-クロロ-４-(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸 工程ｄ)工程ｃで調製したトリクロロケトンを、実施例１の工程ｂで概説した 手順に従って、加水分解して表題の酸を得た。 １０-[２-クロロ-４-(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ビロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチルアミド 工程ｅ)工程ｄで調製した酸を、実施例９の工程ｂの方法で、そのＮ-メチルピ ペラジンアミドに変換した。 実施例２３ １０-[２-ブロモ-４-(２-ビリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸-１,１-ジメチルヒドラジド Ｎ-[３-ブロモ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 工程ａ)２-ブロモ-４-アミノ安息香酸メチル 乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における２-(ピリジン-２-イル)安息香 酸(２.８５ｇ、１４.３ミリモル)の溶液を、１滴のジメチルホルムアミドで処理 した後、乾燥テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中における塩化オキサリル(１.５ｍＬ 、１７.１ミリモル)で処理した。ガス発生が止んだら、この混合物を５分間加温 還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮して、明るい黄色の固形物を得た。この固 形 物をテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)と共に摩砕して、再び濃縮した。この粗製の 酸塩化物は、さらに精製することなく、次の工程で用いた。 工程ｂ)２-ブロモ-４-[(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイル)アミノ]安息香酸メ チル ジクロロメタン(５０ｍＬ)中における２-ブロモ-４-アミノ安息香酸メチル(３ ｇ、１３ミリモル)およびトリエチルアミン(２.５ｍＬ、１８ミリモル)の溶液を 、０℃に冷却し、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における２-(ピリジン-２-イル) ベンゾイルクロリドのスラリーで処理した。室温で４時間撹拌し続けた。この反 応物を２０％酢酸でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、次いで、飽 和食塩水で順次洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で 濃縮して、白色の発泡物５.２３ｇを得た。ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：４１１/４ １３(Ｍ＋Ｈ)⁺。 元素分析の結果(Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＢｒＮ₂Ｏ₃として) 計算値:Ｃ，５８.４１；Ｈ，３.６８；Ｎ，６.８１ 実測値:Ｃ，５７.７３；Ｈ，３.６６；Ｎ，６.５４ 工程ｃ)２-ブロモ-４-[(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイル)アミノ]安息香酸 メタノール(１００ｍＬ)中における２-ブロモ-４-[(２-ピリジン-２-イル-ベ ンゾイル)アミノ]安息香酸メチルの溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム(１５ｍＬ、 １.２当量)で処理した。この溶液を３.５時間加温還流し、さらに１Ｎ水酸化ナ トリウム(１０.４ｍＬ、合計２当量)を加えた。さらに２時間還流し続け、この 反応物を室温で一晩撹拌した。この試料を真空中でシロップ状に濃縮し、水で希 釈した。この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、水層を酢酸でｐＨ４.５〜５に調節 した。生成物を沈殿させ、濾過し、風乾して、黄褐色の固形物(４.４３ｇ)を得 た。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：３９７/３９９(Ｍ⁺)。 工程ｄ)２-ブロモ-４-[(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイル)アミノ]ベンゾイル クロリド 窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中における２-ブロモ-４-[(２- ピリジン-２-イル-ベンゾイル)アミノ]安息香酸(１.４ｇ、３.５２ミリモル)の 溶液に、１滴のジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル(０.３７ｍＬ 、４.２３ミリモル)を加えた。この混合物を、さらなるガス発生が止むまで、室 温で攪拌した後、加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮 して、黄褐色の固形物(１.３８５ｇ)を得た。これは、さらに精製することなく 用いた。 工程ｅ)Ｎ-[３-ブロモ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２，１-ｃ][１,４]ベンゾジ アゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 窒素下で、ジクロロメタン(３５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピ ロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.５４ｇ、２.９３ミリモル)の撹拌 溶液に、トリエチルアミン(０.４９ｍＬ、３.５２ミリモル)を加えた。この混合 物を０℃に冷却した後、ジクロロメタン(５ｍＬ)中における粗製の２-メトキシ- ４-[(２-ピリジン-２-イルベンゾイル)-アミノ]ベンゾイルクロリド(１.４ｇ)の 懸濁液を滴下した。添加が完了した後、この反応混合物を室温に加温した。１８ 時間後、この反応混合物を水に注ぎ込み、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗 浄し、１０％酢酸水溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、および、 水で１回、順次洗浄した。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で 濃縮して、暗紫色の発泡物(１.７３ｇ)を得た。ヘキサン-酢酸エチル(１：２)を 移動相とするシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、真 空下で濃縮して、白色の固形物(１.２３ｇ)を得た。融点２２７.５〜２２９℃。 ＭＳ(ＥＳＩ)，ｍ/ｚ：５６３(Ｍ⁺)。 元素分析の結果(Ｃ₃₁Ｈ₂₃ＢｒＮ₄Ｏ₂として) 計算値：Ｃ，６６.０８；Ｈ，４.１１；Ｎ，９.９４ 実測値：Ｃ，６５.８４；Ｈ，３.８６；Ｎ，９.８５ Ｎ-{３-ブロモ-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１- ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル}-２-ピリジン-２-イ ル-ベンズアミド 工程ｆ)工程ｅの生成物を、実施例１の工程ａで概説した手順に従って、対応 のトリクロロケトンに変換した。 １０-[２-ブロモ-４-(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸 工程ｇ)工程ｆで調製したトリクロロケトンを、実施例１の工程ｂで概説した 手順に従って、加水分解して表題の酸を得た。 １０-[２-ブロモ-４-(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カル ボン酸１,１-ジメチルヒドラジド 工程ｈ)工程ｆで調製したトリクロロケトンを、実施例８で概説した手順に従 って、１,１-ジメチルヒドラジンで処理した。 実施例２４ １０-[２-クロロ-４-(８-キノロイニルイルアミノ)-ベンゾイル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチル-アミド キノリン-８-カルボン酸[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジ アゼピン-１０-カルボニル)-３-クロロ-フェニル]-アミド 工程ａ)実施例２４の化合物は、実施例１９の工程ａおよびｂに記載したよう に調製した。実施例１９の工程ａでは、２-ブロモ安息香酸に代えて、キノリン- ８-カルボン酸を用いた。表題化合物は、白色の粉末(０.６９ｇ)として得た。融 点２３０〜２３１℃。 元素分析の結果(Ｃ₂₉Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₂＋０.３３Ｈ₂Ｏとして) 計算値：Ｃ，６９.８１；Ｈ，４.３８；Ｎ，１１.２３ 実測値：Ｃ，６９.８１；Ｈ，４.０９；Ｎ，１１.１４ キノリン-８-カルボン酸-４-[３-(トリクロロカルボニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロ ロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-クロロ-フェニル] -アミド 工程ｂ)工程ａの生成物を、実施例１の工程ａで概説した手順に従って、対応 のトリクロロケトンに変換した。 １０-[２-クロロ-４-(８-キノリンカルボキサミド)-ベンゾイル]-１０,１１- ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 工程ｃ)工程ｂで調製したトリクロロケトンを、実施例１の工程ｂで概説した 手順に従って、加水分解して表題の酸を得た。 １０-[２-クロロ-４-(８-キノリニルアミノ)-ベンゾイル]-１０,１１-ジヒド ロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸-ピペラジン -Ｎ-メチルアミド 工程ｄ)工程ｃで調製した酸を、実施例９の工程ｂの方法を用いて、そのＮ-メ チルピペラジンアミドに変換した。 実施例２５ ２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸[３-クロロ-４-(３-カルボン酸 ( ２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミド-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ- [ ２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-アミド 工程ａ)[２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸] メタノール(４０ｍＬ)中における２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン 酸メチルエステル(２.３２ｇ、１０.７ミリモル)(リン(Lin)ら、ジャーナル・オ ブ・チャイニーズ・ケミカル・ソサイエティ(J.Chin.Chem.Soｃ.),1993,40,273- 282)の還流溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム(１０.７ｍＬ、１１.８ミリモル)を加 えた。この反応物を２時間還流した。揮発物を真空中で除去し、残渣を酢酸エチ ルと１Ｎ塩酸の間で分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機抽出物を合わ せ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。この溶液を真空中でエバポレートして、淡黄色の 固形物を得た。これをアセトン/ヘキサンから再結晶して、白色の固形物(１.２ ７ｇ)を得た。融点１４５〜１４６℃。 元素分析の結果(Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｏ₂として) 計算値：Ｃ，７６.５７；Ｈ，６.４３ 実測値：Ｃ，７６.４７；Ｈ，６.３５ 工程ｂ)２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボニルクロリド ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカル ボン酸(０.４３ｇ、２.２８ミリモル)の溶液に、ジメチルホルムアミド(１滴)を シリンジで加えた後、純粋な塩化オキサリル(０.４ｍＬ、４.５６ミリモル)を加 えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、揮発物を真空中で除去した。残渣 をジクロロメタンに再溶解し、真空中で濃縮し、高真空下で１５分間乾燥させて 、琥珀色の油状物を得た。これは、さらに精製することなく、次の工程で、その まま用いた。 工程ｃ)２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロ ロ-[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-クロロ-フェニル ]-アミド 実施例２５の工程ｂの生成物２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボニルク ロリドをジクロロメタン(２０ｍＬ)に溶解し、室温で、ジクロロメタン(２０ｍ Ｌ)中における１０,１１-ジヒドロ-１０-(２-クロロ-４-アミノベンゾイル)-５ Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.７７ｇ、２.２８ミリモル)、 ４-ジメチルアミノピリジン(触媒)の溶液に加えた。次いで、トリエチルアミン( ０.３８ｍＬ、２.７４ミリモル)をシリンジで加えた。この反応物を１６時間攪 拌し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム、１Ｎ塩酸、および食塩水で 洗浄した。このジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮して 、黄色の固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液は、クロロホル ム-メタノール(５０：１)およびヘキサン-酢酸エチル(２：１))で精製して、白 色の固形物(０.７０ｇ)を得た。融点１２１〜１２２℃。 元素分析の結果(Ｃ₃₁Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₂として) 計算値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，５.１６；Ｎ，８.２７ 実測値：Ｃ，７３.１８；Ｈ，５.０２；Ｎ，８.１１ ２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸[３-クロロ-４-(３-トリクロロ -カルボニル)-５Ｈ，１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０- カルボニル]-フェニル]-アミド 工程ｄ)工程ｃの生成物を、実施例１の工程ａで概説した手順に従って、対応 のトリクロロケトンに変換した。 ２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸[３-クロロ-４-(３-カルボン酸 -５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フ ェニル]-アミド 工程ｅ)工程ｄで調製したトリクロロケトンを、実施例１の工程ｂで概説した 手順に従って、加水分解して表題の酸を得た。 ２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸[３-クロロ-４-(３-カルボン酸 (２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミド-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１ ,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-アミド 工程ｆ)このアミドは、実施例１０で概説した手順に従って、上記工程eで調製 した酸の反応により調製した。 実験前には自由に水を飲用できるが実験中には水を飲用できない有意識ラット における内因性アルギニンバソプレシン抗利尿性(Ｖ₂)応答の拮抗作用に対する 効果： 体重４００〜４５０ｇの雄または雌の正常血圧スプラーグードーリー(Sprague -Dawley)ラット(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インク(Charles River Laboratories，Inc.)、キングストン(Kingston)、ニューヨーク州)にラボラトリ ー・ロデント・フィード(Laboratory Rodent Feed)＃５００１(ピー・エム・ア イ・フィーズ・インク(PMI Feeds，Inc.)、リッチモンド(Richmond)、インジア ナ州)および水を自由に与えた。試験の当日、(尿から糞便を分離するために)ス テンレス製の網および尿の採集用トンネルを備えた代謝カゴにラットを個別に入 れた。賦形剤または参照薬剤を様々な経口投与量で与えた。試験の間、ラットに は、水も飼料も与えなかった。試験化合物を投与してから４時間にわたり尿を採 集した。４時間の最後には、尿量を測定した。フィスケ(Fiske)のワン-テン(One -Ten)浸透圧計(フィスケ・アソシエーツ(Fiske Associates)、ノーウッド(Norwo od)、マサチューセッツ州02062)またはアドバンスド(Advanced)のクライオマテ ィック(CRY0MATIC)浸透圧計３Ｃ２型(アドバンスド・インスツルメンツ(Advance d Instruments)、ノーウツド(Norwood)、マサチューセッツ州)を用いて、尿のオ スモル濃度を求めた。Ｎａ⁺、Ｋ⁺およびＣｌ^-イオンの定量は、ベックマ ン(Beckman)のシンクロン・イー・エル-アイ・エス・イー・エレクトロライト・ システム・アナライザー(SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System analyzer)にイ オン特異的電極を用いて実施した。以下の結果において、ＡＶＰ-対照に対して 増大する尿量および減少するオスモル濃度は活性を示している。本発明の代表的 な化合物についてのこの試験の結果を表５に示す。 ヒトＶ₂バソプレシン受容体を発現するｃＤＮＡをトランスフェクトさせたマ ウス繊維芽細胞系(ＬＶ-２)の膜に対する結合 膜の調製 集密になるまで増殖させた付着細胞を有する容量１７５ｍＬのフラスコから吸 引により培地を除去する。付着細胞を有するこれらのフラスコをリン酸緩衝食塩 水(ＰＢＳ)２×５ｍＬですすぎ、毎回、液体を吸引により除去する。最後に、酵 素を含まない解離用のハンク(Hank)基礎溶液(スペシャルティ・メディア・イン ク(Specia1ty Madia，Inc.)、ラファイェッテ(Lafayette)、ニュージャージー州 )５ｍＬを加え、これらのフラスコを２分間静置する。すべてのフラスコの内容 物を遠心管に注ぎ入れ、細胞を３００×ｇで１５分間ペレット化する。ハンク(H ank)基礎溶液を吸引により除去し、これらの細胞を、０.２５Ｍショ糖および１. ０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液(ｐＨ７.４)中、 ＃６に設定したポリトロンで１０秒間均質化する。このホモジェネートを１５０ ０×ｇで１０分間遠心分離し、ゴースト膜を除去する。上澄み液を１００,００ ０×ｇで６０分間遠心分離し、受容体タンパクをペレット化する。完了後、これ らのペレットを少量の５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液(ｐＨ７.４)に再懸濁す る。そのタンパク含量をローリー(Lowry)の方法で求め、受容体膜を０.１ｍＭフ ェニルメチルスルホニルフルオリド(ＰＭＳＦ)および０.２％ウシ血清アルブミ ン(ＢＳＡ)を含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液に、懸濁液１ｍＬあた り受容体タンパク２.５ｍｇとなるように懸濁する。 受容体の結合 結合実験においては、０.２％熱不活化ＢＳＡ、１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ₂および プロテアーゼ阻害剤の混合物：ロイペプチン１.０ｍｇ％；アプロチニン１.０ ｍｇ％；１,１０-フェナントロリン２.０ｍｇ％；トリプシン阻害剤１０.０ｍｇ ％および０.１ｍＭ ＰＭＳＦを含有する１００.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１ ００.０ｍＬ、０.８ｎＭの[³Ｈ]アルギニン⁸、バソプレシン(Ｓ.Ａ．７５.０Ｃ ｉ/ミリモル)２０.０ｍＬを９６ウェル形式のマイクロタイタープレートの各ウ ェルにｍＬ容量で加えた後、組織膜８０.０ｍＬ(組織タンパク２００.０ｍｇを 含有)を加えることにより、反応を開始させる。これらのプレートを、平衡に達 するまで、実験台上で１２０分間静置する。非特異的な結合を、容量２０.０ｍ Ｌで加えた非標識リガンド１.０ｍＭの存在下で、アッセイする。試験化合物に ついては、これらを５０％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に可溶化し、最終イ ンキュベーション容量の２００ｍＬになるまで、容量２０.０ｍＬで加える。 (Gaithersburg)、メリーランド州)を用いて、各ウェルの内容物を濾別する。リ ガンド-受容体複合体によりフィルターディスク上に捕捉された放射能を、液体 シンチレーション計数法により、パッカード(Packard)ＬＳカウンターで、トリ チウムについて効率６５％でアッセイする。得られたデータを、拮抗実験用ラン ドン(LUNDON)-２プログラム(ランドン・ソフトウェア(LUNDON SOFTWARE)、オハ イオ州)により、ＩＣ₅₀値について分析する。 本発明の代表的な化合物についてのこの試験の結果を表５に示す。表５ ラット尿量データ^*およびヒトＶ₂受容体を発現するｃＤＮＡをトランスフェク トさせたマウス繊維芽細胞系(ＬＶ-２)の膜に対する結合アッセイ 尿量 バソプレシン結合 実施例 (ｍＬ／４時間) ヒトＶ₂受容体 １０ｍｇ/ｋｇラット経口 ｎＭ 実施例１ 13.2 14 実施例２ 11.5 実施例３ 22 15 実施例４ 9.2 60 実施例５ 9.1 60 実施例６ 5.6 実施例７ 19.2 4.3 実施例８ 40.9 8.6 実施例９ 23.7 3.3 実施例１０ 22.2 5.5 実施例１１ 20.5 9.3 実施例１２ 21.4 実施例１３ 16.8 実施例１４ 11.3 実施例１５ 19.3 10.7 実施例１６ 24.3 実施例１７ 9.4 実施例１８ 7.8 7.6 ^*ラットへの用量１０ｍｇ/ｋｇの経口投与により４時間で産生された尿量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ １０３ 9/12 9/12 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モリナリ，アルバート・ジョン アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、ジョナサン・コート1506 番 (72)発明者 バグリ，ジェハン・フラムロズ アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、セイヤー・ドライブ61番 (72)発明者 アッシュウェル，マーク・アンソニー アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロー、アスペン・ドライブ 1015番 (72)発明者 カギアノ，トーマス・ジョゼフ アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州 モリスビル、ストッカム・アベニュー350 番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒは、-ＯＨ、-ＮＲ₁Ｒ₃、-ＮＨＯＲ₁、-ＮＨ-(ＣＨ₂)-ＣＯＯＨ、 から選択される； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ₃は、 からなる群から選択される； Ｘは、ＣＨ₂、ＮＲ₁、Ｏ、またはＳ； ｐは、１〜４； ｑは、２〜４； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または低級アルコキシから選択される； Ｒ₆は、式：で示される部分； Ａｒは、 から選択される部分； Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルからなる群から選択される； Ｒ₉は、式： で示される部分； Ｒ₁₀は、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ま たは部分： から選択される； Ａｒ'は、 から選択される部分； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、低級アルキル 、低級アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、またはトリフルオロメチルか ら選択される， Ａｒ''は、 ａ)フェニル； ｂ)Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１または２個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテ ロ環系の(不飽和)５員環； ｃ)３または４個の窒素原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和)５員環；あ るいは、 ｄ)１、２または３個の窒素原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和)６員環 ；から選択され、また、Ａｒ''は、所望により、ハロゲン、低級アルキル、ヒド ロキシ、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッ グ形態。 ２．式： ［式中、Ｒは、-ＯＨ、-ＮＲ₁Ｒ₃、-ＮＨ-(ＣＨ₂)-ＣＯＯＨ、 から選択される； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ₃は、 Ｘは、ＣＨ₂、ＮＲ₁、Ｏ、またはＳ； ｎは、１〜４； ｑは、２〜４； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロ キシ、シアノ、トリフルオロメチル、または低級アルコキシからなる群から選択 される； Ｒ₆は、式： で示される部分； Ａｒは、 から選択される部分； Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはハロゲン；低級アルコキシから選択さ れる； Ｒ₆は、式： で示される部分； Ｒ₁₀は、式： で示される部分； Ａｒ'は、 から選択される部分； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、低級アルキル 、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、または構造： （ここで、Ｒ₁₄は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、 ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルから選択される）を有する置換フェノキ シから選択される； Ａｒ''は、フェニル、２-ピリジル、あるいは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ または２個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和)５員環から選択さ れる］ で示される請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルま たはプロドラッグ形態。 ３．式：［式中、Ｒは、-ＯＨ、-ＮＲ₁Ｒ₃、または、 から選択される； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ₃は、 ｑは、２〜４； Ｒ₆は、式： で示される部分； Ａｒは、 から選択される部分； Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはハロゲンから選択される； Ｒ₉は、 Ｒ₁₀は、式： で示される部分； Ａｒ''は、フェニル、あるいは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１または２個のヘ テロ原子を有する芳香族ヘテロ環系の(不飽和)５員環から選択される］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッ グ形態。 ４．１０-[２-クロロ-４-(５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ イル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３ -カルボン酸である請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、エ ステルまたはプロドラッグ形態。 ５．１０-[２-クロロ-４-(５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ イル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３ -カルボン酸のカリウム塩(１：１)である請求項１記載の化合物。 ６．Ｎ-{３-クロロ-４-[３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル)-５Ｈ, １１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル }-５-フルオロ-２-メチル-ベンズアミドである請求項１記載の化合物あるいはそ の医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ７．２-[[１０-[２-クロロ-４-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ] ベ」ンゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５H-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-３-イル]カルボニル]-１,１,１-トリメチルヒドラジニウムヨージドである 請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロド ラッグ形態。 ８．２-[[１０-[２-クロロ-４-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ] ベンゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-３-イル]ヒドロキシメチレン]-１,１,１-トリメチルヒドラジニウム内部塩 である請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたは プロドラッグ形態。 ９．Ｎ-[５-[３-トリクロロメチルカルボニル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１, ４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル]カルボニル]-２-クロロフェニル]-２- フェニル-ベンズアミドである請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容さ れる塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １０．１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイ ル}-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピン- ３-カルボン酸である請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、 エステルまたはプロドラッグ形態。 １１．１０-(４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイ ル)-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピン- ３-カルボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチルアミドである請求項１記載の化合物あるい はその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １２．１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイ ル}-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミドである請求項１記載の化 合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １３．ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(４-ピペリジニル-ピペ リジン-１-カルボニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピ ン-１０-カルボニル]-フェニル}-アミドである請求項１記載の化合物あるいはそ の医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １４．ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(４-ジメチルアミノ-ピ ペリジン-１-カルボニル)-５Ｈ、１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-１０-カルボニル]-フェニル}-アミドである請求項１記載の化合物あるいは その医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １５．ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(４-メチル-ピペラジン- １-アミノカルボニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン -１０-カルボニル]-フェニル}-アミドである請求項１記載の化合物あるいはその 医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １６．１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイ ル}-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)-アミドである請求項１記載の化合物あ るいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １７．ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(４-モルホリノ-ピペリ ジン-１-カルボニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル]-フェニル}-アミドである請求項１記載の化合物あるいはその 医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １８．１０-(４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-ベンゾ イル)-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピ ン-３-カルボン酸ピペラジン-Ｎ-メチルアミドである請求項１記載の化合物ある いはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 １９．１０-(４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-ベンゾ イル)-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピ ン-３-カルボン酸-１,１-ジメチルヒドラジドである請求項１記載の化合物ある いはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２０．１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイ ル}-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸(グリシル)-アミドである請求項１記載の化合物あるいはその医薬上 許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２１．１０-[２-クロロ-４-(２-チオフェン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベン ゾイル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ３-カルボン酸-１,１-ジメチルヒドラジドである請求項１記載の化合物あるいは その医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２２．１０-[２-クロロ-４-(３-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ イル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３ -カルボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチルアミドである請求項１記載の化合物あるいは その医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２３．１０-[２-クロロ-４-(４-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ イル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３ -カルボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミドである請求項１記載の 化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２４．１０-[２-クロロ-４-(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ イル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３ -カルボン酸-ピペラジン-Ｎ-メチルアミドである請求項１記載の化合物あるいは その医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２５．１０-[２-ブロモ-４-(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ イル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３ -カルボン酸-１,１-ジメチルヒドラジドである請求項１記載の化合物あるいはそ の医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２６．１０-[２-クロロ-４-(８-キノロイニルイルアミノ)-ベンゾイル]-１０, １１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-カルボン酸 -ピペラジン-Ｎ-メチルアミドである請求項１記載の化合物あるいはその医薬上 許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２７．２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸[３-クロロ-４-(３-カル ボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミド-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,1- ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-アミドである請求項 １記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ 形態。 ２８．１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイ ル)-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３- カルボン酸(グリシル)-アミドである請求項１記載の化合物あるいはその医薬上 許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態。 ２９．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる哺乳動物の疾患を治療するの に有用な医薬組成物であって、有効量の請求項１記載の化合物あるいはその医薬 上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態と適当な医薬用担体とからな る医薬組成物。 ３０．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる哺乳動物の疾患が、うっ血性 心不全、ネフローゼ症候群、低ナトリウム血症、冠血管痙攣、心虚血、腎血管痙 攣、肝硬変、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群、脳水腫、脳虚血または脳出血- 卒中である請求項２９記載の医薬組成物。 ３１．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる哺乳動物の疾患を治療する方 法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１記載の化合物 あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態と適当な医 薬用担体とを投与することからなる方法。 ３２．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる哺乳動物の疾患が、うっ血性 心不全、ネフローゼ症候群、低ナトリウム血症、冠血管痙攣、心虚血、腎血管痙 攣、肝硬変、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群、脳水腫、脳虚血または脳出血- 卒中である請求項３１記載の方法。 ３３．請求項１記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法であって、下記の ａ)式： ［式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１と同意義、halはハロゲン、例えば、塩素 ］ で示される化合物を、式： ＨＮＺ₁Ｚ₂ ［式中、-ＮＺ₁Ｚ₂は、-ＮＲ₁Ｒ₃、-ＮＨＯＲ₁、-ＮＨ-(ＣＨ₂)_n-ＣＯＯＨ、 (ここで、ｎ、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１と同意義)］ で示されるアミンと反応させて、式Ｉ(ここで、Ｒは上記と同意義)で示される対 応の化合物を得ること；あるいは、 ｂ)式： ［式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１と同意義、halはハロゲン、例えば、塩素 ］ で示される化合物を塩基水溶液で処理して、式Ｉ(ここで、ＲはＯＨ)で示される 対応の化合物を得ること；あるいは、 ｃ)式： ［式中、Ｒ、Ｒ₄およびＲ₅は請求項１と同意義(ただし、ＲはＯＨではない)； Ｒ₁₄は、(ここで、Ｒ₇およびＲ₈は請求項１と同意義)］ で示される化合物を、式： で示される酸またはその反応性誘導体、例えば、酸塩化物または酸無水物でアシ ル化して、式Ｉ(ここで、Ｒ₉は請求項１と同意義)で示される対応の化合物を得 ることのうちの１つからなる製造方法。