ES2206693T3 - Derivados 3-carboxamida de 5h-pirrolo-(2,1-c)(1,4)-benzodiacepinas. - Google Patents
Derivados 3-carboxamida de 5h-pirrolo-(2,1-c)(1,4)-benzodiacepinas.Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula** en la que; R se selecciona a partir de -OH, -NR1R3, -NHOR1, -NH- (CH2)n-COOH, R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1- C6; R3 se selecciona a partir del grupo: X es CH2, NR1, O, S; n es 1 a 4; p es 1 a 4; q es 2 a 4; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi o alcoxi C1-C6; R6 es un grupo de fórmula: Ar es un grupo seleccionado a partir de R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi o trifluorometilo; R9 es un grupo de fórmula: R10 se selecciona a partir de cicloalquilo C3-C7, ciclopentenilo, ciclohexenilo o el grupo Ar'' es un grupo seleccionado a partir de R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, F, Cl, Br, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, trifluorometilo, fenoxi o fenoxi sustituido que tiene la estructura: en la que R14 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi o trifluorometilo; Ar" se selecciona a partir de: a) fenilo; b) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S; c) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene tres o cuatro átomos de nitrógeno ; o d) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de seis miembros que tiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; y Ar" puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6 o trifluorometilo; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Description
Derivados 3-carboxamida de
5H-pirrolo-[2,1-c][1,4]-benzodiacepinas.
La presente invención se refiere a antagonistas
tricíclicos, no peptídicos, de la vasopresina, que son útiles en el
tratamiento de trastornos en los que es deseable la disminución de
los efectos de la vasopresina, tales como la insuficiencia cardíaca
congestiva, en enfermedades que cursan con exceso de reabsorción
renal de agua y en trastornos que cursan con aumento de la
resistencia vascular y vasoconstricción coronaria.
La vasopresina se libera desde la hipófisis
posterior, bien como respuesta a un aumento en la osmolaridad del
plasma detectado por los osmorreceptores cerebrales o a un descenso
en el volumen sanguíneo o en la tensión arterial, detectados por
los receptores de volumen de baja presión y los barorreceptores
arteriales. La hormona ejerce su acción a través de dos subtipos de
receptores bien definidos: receptores V_{1a} vasculares y
receptores V_{2} del epitelio renal. La antidiuresis provocada
por vasopresina, mediada por receptores V_{2} del epitelio renal,
ayuda a mantener los valores normales de osmolaridad del plasma,
volumen sanguíneo y tensión arterial.
La vasopresina está involucrada en algunos casos
de insuficiencia cardíaca congestiva en los que aumenta la
resistencia periférica. Los antagonistas del receptor V_{1a}
pueden disminuir la resistencia vascular sistémica, aumentar el
gasto cardíaco y evitar la vasoconstricción coronaria provocada por
vasopresina. Por tanto, los antagonistas del receptor V_{1a}
pueden ser agentes terapéuticos útiles en trastornos en los que la
vasopresina induce aumentos en la resistencia periférica total y
flujo sanguíneo local alterado. Los antagonistas del receptor
V_{1a} pueden disminuir la tensión arterial, provocar efectos
hipotensores y, por tanto, pueden tener utilidad terapéutica en el
tratamiento de algunos tipos de hipertensión.
El bloqueo de los receptores V_{2} es útil en
el tratamiento de enfermedades caracterizadas por exceso de
reabsorción renal de agua libre. La antidiuresis se regula por la
liberación hipotalámica de vasopresina (hormona antidiurética), que
se une a receptores específicos en las células de los túbulos
colectores renales. Esta unión estimula la adenilciclasa y promueve
la incorporación, mediada por AMPc, de canales de agua en la
superficie luminal de estas células. Los antagonistas V_{2}
pueden corregir la retención de líquidos en la insuficiencia
cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrítico,
lesiones del sistema nervioso central, neumopatía e
hiponatriemia.
Aparecen niveles elevados de vasopresina en la
insuficiencia cardíaca congestiva, que es más habitual en pacientes
ancianos con insuficiencia cardíaca crónica. En pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva hiponatriémica y niveles elevados
de vasopresina, un antagonista V_{2} puede ser beneficioso para
provocar la eliminación de agua libre por medio de su acción
antagónica de la hormona antidiurética. Sobre la base de los
efectos bioquímicos y farmacológicos de la hormona, se espera que
los antagonistas de la vasopresina tengan utilidad terapéutica en
el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, insuficiencia
cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo
renal, cirrosis hepática, el síndrome de la secreción inapropiada de
hormona antidiurética (SIADH), insuficiencia cardíaca congestiva,
síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, derrame
cerebral, trombosis hemorrágica y estados anómalos de retención de
agua.
Las siguientes referencias de la materia
antecedente describen antagonistas peptídicos de la vasopresina:
M. Manning et al., J. Med. Chem., 35,
382(1992); M. Manning et al., J. Med. Chem.,
35, 3895(1992); H. Gavras y B. Lammek, Patente U.S.
5.070.187 (1991); M. Manning y W.H. Sawyer, Patente U.S.
5.055.448(1991) F.E. Ali, Patente U.S.
4.766.108(1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and
Perspective, 4(4), 217, (Mayo)(1991). P.D. Williams
et al., han descrito potentes antagonistas hexapeptídicos de
la oxitocina [J. Med. Chem., 35, 3905(1992)]
que presentan también una débil actividad antagonista de la
vasopresina en la unión a los receptores V_{1} y V_{2}. Los
antagonistas peptídicos de la vasopresina tienen la desventaja de
carecer de actividad oral y selectividad. Algunos presentan
actividad agonista parcial.
Recientemente se han descrito antagonistas no
peptídicos de la vasopresina., Y. Yamamura et al.,
Science, 252, 579(1991); Y. Yamamura et al.,
Br. J. Pharmacol, 105, 787(1992); J.D. Albright
et al. Patente U.S. 5.536.718A, Patente U.S. 5.532.235A,
Patente U.S. 5.516.774A, Patente U.S. 5.512.563A, Patente U.S.
5.459.131A; A. Venkatessan et al. Patente U.S. 5.521.173A;
Ogawa et al., (Otsuka Pharm Co., LTD.) EP
0514667-A1, EPO 382185-A2, WO
9105549 y U.S. 5,258,510, WO 9404525; Yamanouchi Pharm.Co.,Ltd., WO
9420473, WO9412476, W09414796; Fujisawa Co. Ltd., EP
620216-A1; Ogawa et al, (Otsuka Pharm. Co.).
El documento EP 470514A describe derivados de carboestirilo y
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Se han
descrito antagonistas no peptídicos de la oxitocina y la
vasopresina por Merck y Co.; M.G. Bock y P.D. Williams, EP 0533242A;
M.G. Bock et al., EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D.
Williams, EP 0533240A; K. Gilbert et al., EP 0533243A. La
patente U.S. 5.436.333 (Venkatesan et al.) describe un
procedimiento de preparación de heterociclos tricíclicos que son
útiles como intermediarios en la producción de agentes
cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados tricíclicos que presentan actividad antagonista de la
vasopresina, in vitro, en los receptores V_{2} y presentan
actividad antagonista de la vasopresina in vivo. Además,
estos compuestos poseen una mayor solubilidad en agua, en
comparación con los derivados de
3-acilpirrolobenzodiacepina previamente
descritos.
La presente invención se refiere a compuestos
seleccionados a partir de aquellos de fórmula general I:
en la
que
R se selecciona a partir de -OH,
-NR_{1}R_{3}, -NHOR_{1},
-NH-(CH_{2})_{n}-COOH,
R_{1} y R_{2} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} es
X es CH_{2}, NR_{1}, O, S;
n es 1 a 4;
p es 1 a 4;
q es 2 a 4;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
amino, hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{6} es un grupo de fórmula:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---Ar
Ar es un grupo seleccionado a partir de
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o trifluorometilo;
R_{9} es un grupo de fórmula:
R_{10} se selecciona a partir de cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, ciclopentenilo, ciclohexenilo, o
el grupo de fórmula
Ar' es un grupo seleccionado a partir de
R_{11} y R_{12} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno, F, Cl, Br, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, fenoxi o fenoxi
sustituido como en el grupo
en el que R_{14} se selecciona a partir de
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o
trifluorometilo;
Ar'' se selecciona a partir de
- 1.
- fenilo;
- 2.
- un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S;
- 3.
- un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene tres o cuatro átomos de nitrógeno; o
- 4.
- un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de seis miembros que tiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno;
y el grupo Ar'' puede estar opcionalmente
sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o trifluorometilo; o
las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico.
Para los efectos de la presente descripción,
alquilo C_{1}-C_{6} es alquilo C_{1} a
C_{6}, preferiblemente C_{1} a C_{4}, de cadena lineal o
ramificada, tal como metilo, etilo, n-butilo,
ter-butilo, y alcoxi
C_{1}-C_{6} es alcoxi C_{1} a C_{6},
preferiblemente C_{1} a C_{4}, de cadena lineal o ramificada,
tal como metoxi, etoxi, n-butoxi o
ter-butoxi. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Cicloalquilo se refiere a grupos cicloalquilo monocíclicos C_{3}
a C_{7}.
Se entiende asimismo que la definición anterior
de R_{3} incluye grupos con las siguientes estructuras:
Se entiende que los sustituyentes Ar'' de la
presente invención que son anillos heterocíclicos aromáticos
(insaturados) de cinco miembros que tienen uno o dos heteroátomos
seleccionados a partir de N, O, S incluyen grupos tienilo, furilo,
pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo e imidazolilo. Los grupos Ar'' que comprenden un anillo
heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene
tres o cuatro átomos de nitrógeno incluyen los grupos triazol y
tetrazol. Los grupos Ar'' que comprende un anillo heterocíclico
aromático (insaturado) de seis miembros que tiene uno, dos o tres
átomos de nitrógeno incluyen los grupos piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,3-triazina,
1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina.
Entre los compuestos más preferidos de la
presente invención están aquellos que tienen la siguiente Fórmula
I:
en la
que
R se selecciona a partir de -OH,
-NR_{1}R_{3},
-NH-(CH_{2})_{n}-COOH,
R_{1} y R_{2} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} es
X es CH_{2}, NR_{1}, O, S;
n es 1 a 4;
q es 2 a 4;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente a partir del grupo formado por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, amino, hidroxi,
ciano, trifluorometilo o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{6} es un grupo de fórmula:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---Ar
Ar es un grupo seleccionado a partir de
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno o halógeno;
R_{9} es un grupo de fórmula:
R_{10} es un grupo de fórmula Ar'':
Ar' es un grupo seleccionado a partir de
R_{11} y R_{12} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno, F, Br, Cl o alquilo
C_{1}-C_{6},
Ar'' se selecciona a partir de fenilo o un anillo
heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene
uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico.
Son aún más preferidos los compuestos de la
presente invención de fórmula:
en el que R se selecciona a partir de OH,
NR_{1}R_{3}
o
R_{9} es
R_{10} es
2-Ar''-ciclopentenilo;
y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7},
R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, X, n, p, q, Ar, Ar' y Ar''
son como se ha definido en el grupo más genérico anterior, y más
preferiblemente, como se ha definido en el grupo subgenérico
anterior; o las sales de los mismos, aceptables desde el punto de
vista farmacéutico.
La presente invención comprende los compuestos
descritos anteriormente, así como composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos y uno o más portadores, excipientes, etc.,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La presente
invención también comprende métodos para el tratamiento de
trastornos en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, en los
que es deseable la disminución de los efectos de la vasopresina,
comprendiendo los métodos la administración, a un mamífero que lo
necesite, de una cantidad eficaz desde el punto de vista
terapéutico, de uno o más de los compuestos de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases aceptables
desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico. Estas sales
incluyen las siguientes: sales con ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
y, como puede ser el caso, ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
succínico y ácido maleico. Otras sales incluyen sales con metales
alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o
magnesio, o con bases orgánicas. Cuando se emplean los compuestos
para el uso mencionado anteriormente, pueden combinarse con uno o
más excipientes o portadores aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y
pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos,
cápsulas, polvos dispersables, granulados, o suspensiones que
contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante,
jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de
azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente
20 a 50% de etanol, y similares, o por vía parenteral en forma de
disolución o suspensión inyectable estéril que contiene de
aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante en un medio isotónico.
Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de
aproximadamente 25 hasta aproximadamente 90% del principio activo
en combinación con el portador, más habitualmente entre
aproximadamente 5% y 60% en peso.
La dosis eficaz utilizada del principio activo
puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la
forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a
tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados
satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran
en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente
500 mg/kg de peso corporal del mamífero, administrados
preferiblemente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o
en forma de liberación prolongada. Para la mayoría de los grandes
mamíferos, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg,
preferiblemente de aproximadamente 2 a 80 mg. Formas farmacéuticas
adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 500
mg del compuesto activo mezclado a conciencia con un excipiente
sólido o líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Esta pauta posológica puede ajustarse para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse
varias dosis divididas cada día o puede reducirse la dosis
proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la
situación terapéutica.
Estos compuestos activos pueden administrarse por
vía oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Los excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato
dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras
que los excipientes líquidos incluyen agua estéril,
polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles
tales como aceites de maíz, de cacahuete y de sésamo, según
convenga a la naturaleza del principio activo y a la forma
particular de administración deseada. Pueden incluirse,
ventajosamente, aditivos tradicionalmente empleados en la
preparación de composiciones farmacéuticas, tales como
saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por
ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración,
son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las
cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la
administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos también pueden
administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o
suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o
de sal farmacológicamente aceptable pueden preparase en agua
mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden preparase en
glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en
aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización,
estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la
proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas aceptables para su
utilización en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones
acuosas estériles y polvos estériles para la preparación
extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables. En todos los
casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida para que pueda
administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las
condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de
la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión
que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo,
glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas
adecuadas de los mismos, y aceite vegetal.
Como se ha mencionado anteriormente, los nuevos
antagonistas tricíclicos, no peptídicos, de la vasopresina de la
presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos en
los que es deseable la disminución de los efectos de la
vasopresina, tales como la insuficiencia cardíaca congestiva,
enfermedades que cursan con exceso de reabsorción renal de agua y
trastornos que cursan con aumento de la resistencia vascular y
vasoconstricción coronaria.
En particular, los antagonistas de la vasopresina
de la presente invención son de utilidad terapéutica en el
tratamiento y/o prevención de la hipertensión, insuficiencia
cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo
renal, cirrosis hepática, síndrome de la secreción inapropiada de
hormona antidiurética (SIADH), insuficiencia cardíaca congestiva,
síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, derrame
cerebral, trombosis hemorrágica y estados anómalos de retención de
agua.
La presente invención también proporciona
procedimientos para preparar compuestos de fórmula general I como
se ha definido anteriormente. Más particularmente, la presente
invención proporciona un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula I que comprende uno de los siguientes
pasos:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en los que R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se
ha definido anteriormente, y hal es un halógeno, por ejemplo,
cloro, con una amina de
fórmula
HNZ_{1}Z_{2}
en la que -NZ_{1}Z_{2} puede ser
-NR_{1}R_{3}, NHOR_{1},
-NH-(CH_{2})_{n}-COOH
en los que n, X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son
como se ha definido
anteriormente,
para dar un compuesto correspondiente de fórmula
I, en el que R es como se ha definido anteriormente;
o
b) tratar un compuesto de fórmula:
en el que R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se
ha definido anteriormente y hal es un halógeno, por ejemplo, cloro,
con una base acuosa, para dar un compuesto correspondiente de
fórmula I, en la que R es
OH;
o
c) acilar un compuesto de fórmula:
en el que R, R_{4} y R_{5} son como se ha
definido anteriormente, con la salvedad de que R no es
OH;
R_{14} es
en los que R_{7} y R_{8} son como se ha
definido anteriormente, con un ácido de
fórmula
o con un derivado reactivo del mismo, por
ejemplo, haluro de ácido o
anhídrido,
para dar un compuesto correspondiente de fórmula
I, en el que R_{9} es como se ha definido anteriormente en la
presente memoria.
Los compuestos de la presente invención,
derivados 3-acilados de pirrolobenzodiacepina
7 (Esquema I), puede prepararse utilizando dos
procedimientos a partir de un derivado común de
3-trihalometilcetona (por ejemplo, 4). La
síntesis de este intermediario y de su precursor han sido descritas
(EP 636625 A2). La reacción directa del derivado de
3-trihalometilcetona 4 con una amina primaria
o secundaria proporciona el producto deseado 7.
Alternativamente, el derivado de
3-trihalometilcetona 4 se trata con una base
acuosa, tal como hidróxido de sodio, para obtener, tras acidificar,
el correspondiente ácido carboxílico 5. El grupo de ácido
carboxílico puede ser activado para el acoplamiento mediante su
conversión en un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido, o
haciéndolo reaccionar primero con un reactivo activador tal como
N,N-diciclohexilcarbodiimida, cianofosfonato de
dietilo y reactivos activadores relacionados utilizados en la
formación de "enlaces amida peptídicos". El método de
activación de los ácidos se escoge atendiendo a la compatibilidad
con otros grupos sustituyentes de la molécula. Un ejemplo puede ser
el tratamiento del ácido 5 con cloruro de
oxalilo/dimetilformamida, para dar lugar al cloruro de ácido
6, que, cuando se trata con una amina primaria o secundaria,
proporciona el producto deseado 7, en el que
-NZ_{1}Z_{2}, puede ser -NR_{1}R_{3}, NOR_{1},
-N(CH_{2})_{n}-COOH,
R_{1} y R_{2} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} es
X es CH_{2}, NR_{1}, O, S;
n es 1 a 4;
p es 1 a 4;
q es 2 a 4;
\newpage
Esquema
I
El derivado de
3-trihalometilcetona 4 se obtiene mediante la
acilación de la posición 3 de la pirrolobenzodiacepina 3,
utilizando el reactivo de haluro de trihaloacetilo apropiado. El
compuesto 3 no sustituido en 3 puede ser un compuesto diana
completado en el que R_{17} se selecciona a partir de R_{6} de
Fórmula I, o bien un intermediario en el que R_{17} es
En el caso en el que R_{17} es
el compuesto puede prepararse siguiendo los
procedimientos descritos en el Esquema II, seguido por las etapas
apropiadas en el Esquema
I.
Los compuestos de fórmula general 4a y
4b pueden prepararse como se muestra en el Esquema II. La
reacción del derivado tricíclico 1 con un cloruro de
4-nitroarilcarbonilo o un cloruro de
6-nitropiridina-3-carbonilo,
sustituidos o no sustituidos, proporcionó el intermediario
8a u 8b. La reducción del grupo nitro en los
intermediarios 8a y 8b proporcionó los
correspondientes derivados amino 9a y 9b. La reducción
del grupo nitro en 8a y 8b puede realizarse en
condiciones de reducción catalítica (es decir: hidrógeno/Pd/C,
hidracina-etanol /Pd/C) o en condiciones de
reducción química (es decir: cloruro estannoso/etanol, cinc/ácido
acético-tricloruro de titanio) o en condiciones de
reducción similares, conocidas en la materia. Las condiciones para
la conversión del grupo nitro en grupo amino se escogen atendiendo
a la compatibilidad con la preservación de otros grupos funcionales
en las moléculas.
Los reactivos de ácidos piridincarboxílicos y
arilcarboxílicos
se activan para su acoplamiento mediante la
conversión en un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido, o
haciéndolos reaccionar primero con un reactivo activador, tal como
N,N-diciclocarbodiimida, cianofosfonato de dietilo y
reactivos activadores relacionados utilizados en la formación de
"enlaces amida peptídicos". El método de activación de los
ácidos para el acoplamiento con los derivados tricíclicos 9a
y 9b se escoge atendiendo a la compatibilidad con otros
grupos sustituyentes de la molécula. El método preferido es la
conversión de los ácidos carboxílicos en los correspondientes
cloruros de ácido. Los cloruros de
ácido
puede prepararse mediante procedimientos estándar
conocidos en la materia, tales como reacción con cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo y similares. La reacción de
acoplamiento se lleva a cabo en disolventes halogenados tales como
cloroformo, diclorometano, disolventes etéreos tales como dioxano,
tetrahidrofurano, o disolventes hidrocarburos tales como tolueno, en
presencia de piridina o bases de amina terciaria, tales como
trietilamina y similares Alternativamente, los cloruros de ácido,
preparados a partir de los ácidos carboxílicos, pueden hacerse
reaccionar con los derivados 9a y 9b en piridina, con
o sin 4-(dimetilamino)piridina, para dar lugar a los
compuestos 10a y
10b.
La reacción de los compuestos de fórmula
9a y 9b con cloruro de aroílo, arilacetilo o
cicloalquenilcarbonilo, o con los correspondientes ácidos
carboxílicos activados, en disolventes halogenados tales como
cloroformo, diclorometano, disolventes etéreos tales como dioxano,
tetrahidrofurano o disolventes hidrocarburos tales como tolueno; en
presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina,
diisopropiletilamina o piridina y similares, da lugar a los
derivados 10a y 10b. La reacción de los derivados
10a y 10b con cloruro de trihalometilacilo en un
disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano o un
disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano entre 0ºC y la
temperatura de reflujo de los disolventes proporciona los derivados
de trihalometilcetona 4a y 4b.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
Puede utilizarse una secuencia alternativa de
etapas para preparar los compuestos del título, como se muestra en
el Esquema IIb. La reducción del grupo nitro en los intermediarios
12a y 12b, en los que -NZ_{1}Z_{2} puede ser
-NR_{1}R_{3}, NHOR_{1},
-N-(CH_{2})_{n}-COOH, y R_{7} y R_{8}
se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o trifluorometilo
proporcionó los correspondientes derivados amino 13a y
13b. La reducción del grupo nitro en 12a y 12b
puede realizarse en condiciones de reducción catalítica (es decir:
hidrógeno/Pd/C, hidracina-etanol /Pd/C) o en
condiciones de reducción química (es decir: cloruro
estannoso/etanol, cinc/ácido acético-tricloruro de
titanio) o condiciones de reducción similares, conocidas en la
materia. Las condiciones para la conversión del grupo nitro en grupo
amino se escogen atendiendo a la compatibilidad con la preservación
de otros grupos funcionales en las moléculas. La acilación de los
derivados amino 13a y 13b con los ácidos
piridincarboxílicos y arilcarboxílicos sustituidos y activados de
forma apropiada proporcionó los compuestos diana 14a y
14b.
Los reactivos de ácidos piridincarboxílicos y
arilcarboxílicos
se activan para su acoplamiento mediante la
conversión en un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido, o
haciéndolos reaccionar primero con un reactivo activador, tal como
N,N-diciclocarbodiimida, cianofosfonato de dietilo y
reactivos activadores relacionados utilizados en la formación de
"enlaces amida peptídicos". El método de activación de los
ácidos para el acoplamiento con los derivados tricíclicos
13a y 13b se escoge atendiendo a la compatibilidad con
otros grupos sustituyentes de la molécula. El método preferido es la
conversión de los ácidos carboxílicos en los correspondientes
cloruros de ácido. Los cloruros de
ácido
puede prepararse mediante procedimientos estándar
conocidos en la materia, tales como reacción con cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo y similares. La reacción de
acoplamiento se lleva a cabo en disolventes tales como hidrocarburos
halogenados, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o dioxano, en
presencia de piridina o de bases de aminas terciarias tales como
trietilamina y similares. Alternativamente, los cloruros de ácido
preparados a partir de los ácidos carboxílicos, pueden hacerse
reaccionar con los derivados 13a y 13b en piridina,
con o sin 4-(dimetilamino)piridina, para dar lugar a
compuestos 14a y
14b.
Esquema
IIb
\newpage
Alternativamente, los intermediarios 1
(Esquema III) pueden convertirse en los derivados de flúor, más
reactivos, 15. La reacción de 15 con una amina
sustituida NHR_{1} (R_{1} = alquilo inferior) proporciona los
correspondientes derivados aminonicotinilo 16. La acilación
de estos derivados 16 da lugar a la molécula diana
17. Este compuesto puede tratarse con cloruro de
trihalometilacetilo, para dar los correspondientes productos de
fórmula 4b del Esquema II.
Esquema
III
Como método alternativo para la síntesis de
compuestos de la presente invención ilustrados por la Fórmula I, en
la que R_{6} es como se muestra a continuación
El acoplamiento de los ácidos piridilcarboxílicos
o arilcarboxílicos de fórmula general 18 con los derivados
tricíclicos 1 proporcionará los compuestos diana 20,
que, cuando se hacen reaccionar con cloruro de trihalometilacetilo
proporcionan el intermediario 4 del Esquema I.
Los reactivos de ácidos piridincarboxílicos y
arilcarboxílicos se activan para su acoplamiento mediante la
conversión en un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido, o
haciéndolos reaccionar primero con un reactivo activador, tal como
N,N-diciclocarbodiimida, cianofosfonato de dietilo y
reactivos activadores relacionados utilizados en la formación de
"enlaces amida peptídicos". El método de activación de los
ácidos 18 para el acoplamiento con los derivados tricíclicos
1 (Esquema IV) se escoge atendiendo a la compatibilidad con
otros grupos sustituyentes de la molécula. El método preferido es
la conversión de los ácidos carboxílicos 18 en los
correspondientes cloruros de ácido 19. Los cloruros de ácido
19 puede prepararse mediante procedimientos estándar
conocidos en la materia, tales como reacción con cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo y similares. La reacción de
acoplamiento se lleva a cabo en disolventes halogenados tales como
cloroformo, diclorometano, disolventes etéreos tales como dioxano,
tetrahidrofurano, o disolventes hidrocarburos tales como tolueno,
en presencia de piridina o bases de aminas terciarias tales como
trietilamina y similares (Esquema IV). Alternativamente, los
cloruros de ácido 19, preparados a partir de los ácidos
carboxílicos, pueden hacerse reaccionar con los derivados 1
en piridina, con o sin 4-(dimetilamino)piridina.
En general, cuando los ácidos 18 se
activan con reactivos activadores "de tipo peptídico", se
necesitan temperaturas superiores a las requeridas cuando se
utilizan los cloruros de ácido.
Esquema
IV
Los ácidos 40 (representados en
parte por 23, 26, 29) puede prepararse mediante
los métodos mostrados en el Esquema V.
Esquema
V
\newpage
Un reactivo de aril (o heteroaril) borano,
borato, magnesio, trialquilestaño o cinc se acopla a un compuesto
de arilo 21 o de piridilo 24, en el que Q se
selecciona a partir de bromo, yodo, fluorosulfonato o
trifluorometilsulfonato, y R_{11} es hidrógeno, flúor, cloro o
bromo, utilizando un catalizador de paladio o níquel de valencia
cero, en presencia o ausencia de ligandos de coordinación tales
como trifenilfosfina y una base orgánica o inorgánica. El compuesto
resultante de metil-bis-arilo
(heteroarilarilo) 22 o arilpiridilo (heteroarilpiridilo)
25 puede oxidarse a continuación utilizando reactivos tales
como KMnO_{4}, para proporcionar los correspondientes ácidos
carboxílicos 23 y 26. Los derivados de 23 y
26 en los que R_{11} es alquilo inferior pueden preparase
mediante tratamiento del éster metílico de 23 y 26, en
los que R_{11} es bromo, con el correspondiente alquilborano
inferior en presencia de una catalizador de paladio de valencia
cero.
En el caso del grupo cicloalquilo, compuesto
29, el material puede prepararse partiendo del cetoéster
apropiado 27. La reacción del cetoéster 27 con
trihaluro (bromo, yodo) fosforoso o anhídrido tríflico, por ejemplo,
proporciona el correspondiente compuesto de
\beta-halo o
\beta-trifluorometilsulfonato 28. El
compuesto 28 puede hacerse reaccionar con un reactivo de
aril (heteroaril) borano, borato, magnesio, trialquilestaño o cinc
en presencia de una catalizador de paladio o níquel de valencia
cero y una base orgánica o inorgánica, para dar lugar al compuesto
diana 29 en forma de éster. La hidrólisis del grupo éster en
29 con un hidróxido de metal alcalino en un alcohol acuoso o
disolvente etéreo, proporciona el ácido carboxílico 29.
Alternativamente, el compuesto de fórmula general
I puede elaborarse como se muestra en el Esquema VI, en el que J se
selecciona a partir de B(OH)_{2}, Sn(alquilo
inferior)_{3}, R_{16} se selecciona a partir de Br, I,
OSO_{2}CF_{3}, y Ar'' se selecciona como se ha definido
anteriormente.
Esquema
VI
El intermediario 30 puede acoplarse a un
reactivo de arilestaño o boro en las condiciones de Stille o de
Suzuki, respectivamente, utilizando paladio de valencia cero en
presencia o ausencia de ligandos de coordinación y de una base,
para dar los compuestos de fórmula general 31.
La presente invención se apreciará mejor en
relación con los siguientes ejemplos.
Etapa
a)
Una suspensión de
N-[3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-carbonil)-fenil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
(4,73 g, 10 mmol) en diclorometano (300 ml) se agitó a temperatura
ambiente con cloruro de tricloroacetilo (1,81 g, 10 mmol) durante 6
horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió un segundo equivalente
de cloruro de tricloroacetilo (1,81 g, 10 mmol) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras diluir con
diclorometano (500 ml), la mezcla de reacción se filtró a través de
un tapón de gel de sílice (2x) y el filtrado se evaporó en vacío
hasta obtener un residuo. El residuo volvió a disolverse en
diclorometano (300 ml), se lavó con hidróxido de sodio 0,5 N y
agua, y se secó (MgSO_{4}). La filtración a través de un tapón de
gel de sílice (2x), y la evaporación del filtrado en vacío
proporcionó 6,2 g (10 mmol) de la
3-triclorometilcetona en forma de polvo amorfo de
color canela, que se utilizó sin purificación ulterior en el
Ejemplo 1, etapa b.
Etapa
b)
Se agitó
N-(3-cloro-4-[3-(triclorocarbonil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-carbonil]-fenil)-5-fluoro-2-metilbenzamida
(1,22 g, 2 mmol) en acetona (5 ml) en atmósfera de nitrógeno, a
temperatura ambiente, durante 45 minutos con hidróxido de sodio 2,5
N (1,6 ml, 4 mmol). La mezcla de reacción se neutralizó hasta pH
7,0 con HCl 2 N (2 ml, 4 mmol). Tras la adición de agua (10 ml), el
precipitado se filtró, se lavó secuencialmente con agua fría, etanol
y éter dietílico, para dar lugar, tras secar con aire, a un
producto crudo en forma de polvo incoloro (750 mg, 72%). La
recristalización del producto crudo en metanol-agua
(3:1, 10 ml) proporcionó, tras secar en vacío a 25ºC durante tres
horas, 600 mg (1,2 mmol) del compuesto del título en forma de sólido
cristalino homogéneo incoloro, p.f. 218ºC (descompuesto). EM
(+FAB), m/z: 520/518 (M+H).
Análisis de: C_{28}H_{21}ClFN_{3}O_{4}
\cdot 0,62 H_{2}O
Calculado: C, 63,55; H, 4,24; N, 7,94.
Encontrado: C, 63,53; H, 4,21; N, 7,82.
Una suspensión del producto del Ejemplo 1, etapa
b, ácido
10-[2-cloro-4-(5-fluoro-2-metilbenzoilamino)-benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico
(517 mg, 1 mmol), en metanol (10 ml) se trató con hidróxido de
potasio 1 N (1 ml, 1 mmol), y se filtró. Tras la evaporación del
disolvente en vacío, el residuo volvió a disolverse en acetona (50
ml), se filtró de nuevo (2x) y se concentró hasta obtener un pequeño
volumen (20 ml). La adición de éter dietílico y el enfriamiento
proporcionó, tras la filtración del sólido y el secado en vacío a
70ºC durante tres horas, 270 mg (0,49 mmol) de la sal de potasio
del ácido, en forma de polvo amorfo de color claro, p.f.
195-205ºC.
EM (+FAB), m/z: 520/518 (M+H)-
Análisis de: C_{28}H_{20}ClFKN_{3}O_{4}
3,2 H_{2}O.
Calculado: C, 60,48; H, 3,63; N, 7,56.
Encontrado: C, 59,22; H, 4,03; N, 7,30.
Se agitó
N-{3-cloro-4-[3-(triclorocarbonil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-carbonil]-fenil)-5-fluoro-2-metilbenzamida
(1,86 g, 3 mmol) en atmósfera de nitrógeno con un exceso de
N,N-dimetilhidracina (5 ml) durante 3 horas a 60ºC.
El exceso de N,N-dimetilhidracina se eliminó en
alto vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se filtró a
través de un tapón corto de gel de sílice y el filtrado se evaporó
en vacío, para dar lugar a 1,63 g (2,9 mmol, 97%) de un producto
crudo. La purificación por cromatografía rápida en columna de gel
de sílice (150 g) y la elución con acetato de etilo proporcionó,
tras secar en vacío a 25ºC durante toda la noche, 1,15 g (2,1 mmol)
del compuesto del título en forma de polvo amorfo de color amarillo
claro, que retenía 0,33 moles de acetato de etilo, p.f.
133-135ºC.
EM (-ESI), m/z: 560/558
(M-H)^{-}.
Análisis de: C_{30}H_{27}ClFN_{5}O_{3}
\cdot 0,33 C_{4} H_{8} O_{2}.
Calculado.: C,63,85; H, 5,07; N, 11,88.
Encontrado: C, 63,17; H, 5,10; N, 11,77.
El producto del Ejemplo 3,
N-{3-cloro-4-[3-(N',N'-dimetilhidracinocarbonil)-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil]-fenil}-5-fluoro-2-metilbenzamida
(700 mg, 1,25 mmol) se trató con un exceso de yodometano (5 g, 35
mmol) en diclorometano (100 ml) y se agitó en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante 60 horas. El precipitado se
filtró y se lavó secuencialmente con diclorometano frío y éter
dietílico, para dar lugar, tras secar en vacío a 25ºC durante toda
la noche, a 700 mg (1,0 mmol) del compuesto del título en forma de
polvo amorfo incoloro, p.f. (188) 193ºC.
EM (-ESI), m/z: 828 (MI+I)^{-}
EM (+FAB), m/z: 574 (M+H)^{+}
Análisis de: C_{31}H_{30}ClFIN_{5}O_{3}
\cdot H_{2}O \cdot 0,6 CH_{2}Cl_{2}.
Calculado: C, 49,23; H, 4,34; N, 9,08; I,
16,47.
Encontrado: C, 48,83; H, 4,00; N, 9,11; I,
17,02.
El producto del Ejemplo 4, yoduro de
2-[[10-[2-cloro-4-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)-amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-3-il]carbonil]-1,1,1-trimetilhidracinio
(400 mg, 0,57 mmol), se trató con hidróxido de sodio 0,1 N (5,7 ml,
0,57 mmol) en una mezcla de metanol-agua (10 ml, 10
gotas). Tras concentrar en vacío, se añadió más agua. El precipitado
se filtró y se lavó secuencialmente con agua, metanol frío y éter
dietílico, para dar lugar, tras secar en vacío a 25ºC durante 5
horas, a 160 mg (0,28 mmol) del compuesto del título en forma de
polvo amorfo incoloro, p.f. 255ºC. EM (+ESI), m/z: 576/574
(M+H)^{+}.
Análisis de:
C_{31}H_{29}ClFN_{5}O_{3:}
Calculado: C, 64,86; H, 5,09; N, 12,20.
Encontrado: C, 63,44; H, 5,09; N, 12,15.
A una solución agitada de
2-fenil-N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil]-2-clorofenil]-benzamida
(5,00 g, 9,7 mmol) en diclorometano (55 ml) en atmósfera de
nitrógeno, se le añadió N,N-diisopropiletilamina
(3,39 ml, 19,4 mmol), seguido por cloruro de tricloroacetilo (3,25
ml, 29,1 mmol), gota a gota, durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se dejó agitar durante toda la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se lavó tres veces con agua. Los
extractos acuosos combinados se volvieron a lavar con diclorometano
y el extracto orgánico se secó y el disolvente se eliminó, para dar
lugar a un producto crudo (8,05 g). La cristalización en acetato de
etilo-hexano proporcionó el producto puro (5,12 g).
Una muestra analítica obtenida tras la recristalización presentó un
p.f. de 168-170ºC, EM (+ESI), m/z: 663 M^{+}.
Análisis de: C_{34} H_{27} N_{3}
O_{5}
Calculado: C, 61,56; H, 3,49; N,: 6,33.
Encontrado: C, 61,28; H, 3,22; N,: 6,32.
A una solución de
N-[5-[3-triclorometilcarbonil]-[5H-pirrolo-[2,1-c]-[1,4]-benzodiazapin-10(11H)-il]carbonil-2-clorofenil]-2-fenilbenzamida
(2,24 g, 3,4 mmol) en acetona (22 ml) se le añadió hidróxido de
sodio acuoso (2,48 ml, 2,5 N, 6,2 mmol) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1,25 horas. La reacción se acidificó
con HCI (3,47 ml, 2 N) y el disolvente se eliminó en vacío. El
residuo se repartió entre acetato de etilo-agua, se
secó y el disolvente se eliminó, para dar lugar a un producto crudo
(2,41 g). La trituración con éter-hexano dio lugar
a un sólido (1,9 g). Una muestra se cristalizó en
cloroformo-metanol-éter, p.f.
216-218. EM (+FAB), m/z: 562/564
(M+H)^{+}.
Análisis de: C_{34} H_{27} N_{3}
O_{5}
Calculado: C, 70,52; H, 4,30; N, 7,48.
Encontrado: C, 69,25; H, 4,39; N, 7,14.
A una suspensión de
N-[5-[3-triclorometilcarbonil]-[5H-pirrolo-[2,1-c][1,4]-benzodiazapin-10(11H)-il]carbonil-2-clorofenil]-2-fenilbenzamida
(0,941 g, 1,5 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió
1,1-dimetilhidracina (1,1 ml, 15 mmol) y la
reacción se agitó durante 24 horas. El sólido se solubilizó y
después se convirtió en una suspensión. El disolvente se evaporó y
el exceso de hidracina se eliminó en vacío. El residuo se purificó
utilizando cromatografía en columna de gel de sílice en
metanol-acetato de etilo (1:20) y el producto se
eluyó con el mismo disolvente, para dar lugar a 0,8 g del
compuesto. Dos cristalizaciones en metanol-éter proporcionaron 0,454
g del producto puro, p.f. 173-176. EM (+FAB), m/z:
604 (M+H)+.
Análisis de: C_{34}H_{27}N_{3}O_{5}
Calculado: C, 69,59; H, 5,01; N, 11,59.
Encontrado: C, 69,40; H, 5,01; N, 11,60.
Método
A
Una suspensión del ácido carboxílico (Ejemplo 7)
(4 g, 7,12 mmol) en diclorometano (27 ml) y dimetilformamida (0,66
ml, 8,54 mmol) se enfrió hasta aproximadamente 0-5ºC
en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gradualmente cloruro de
oxalilo (0,75 ml, 8,54 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A una solución de
N-metilpiperazina (3,2 ml, 28,5 mmol), en
diclorometano (30 ml) que contenía diisopropiletilamina (7,45 ml,
42,72 mmol) se le añadió la solución recién preparada del cloruro de
ácido, gota a gota, durante aproximadamente 15 minutos, en
atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar durante 1,5
horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano
(20 ml) y la mezcla se lavó con agua, bicarbonato de sodio al 5%, y
solución salina al 25%. El extracto acuoso volvió a lavarse con
diclorometano y la solución orgánica combinada se secó y el
disolvente se eliminó en vacío, para dar el producto crudo (5,8 g).
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (140 g) en metanol-acetato de etilo (1:20).
El producto se eluyó con metanol-acetato de etilo
(1:10), para dar el compuesto puro en forma de espuma blanca. Una
muestra (0,97 g, 1,51 mmol) se disolvió en una mezcla de
metanol-éter (1:1, 6 ml) y se le añadió cloruro de hidrógeno
metanólico (1 N, 2 ml, 1,96 mM). Tras agitar durante 45 minutos, se
eliminó todo el disolvente en vacío. El residuo se trituró durante
toda la noche con éter que contenía algunos ml de metanol. El
sólido amorfo resultante se filtró, para dar la sal de clorhidrato
cruda (0,876 g). Una nueva precipitación en etanol-éter proporcionó
(0,516 g) de la sal. EM (EI) m/z: 604 (M+H)+.
Análisis de: C_{38}H_{34} Cl N_{5} O_{3}
\cdot HCl \cdot 1,5 H_{2}O
Calculado: C, 64,44; H, 5,22; N, 9,89.
Encontrado: C, 64,15; H, 5,39; N, 9,61.
Método
B
A una suspensión del producto del Ejemplo 7 (2,0
g, 3,56 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió, sucesivamente,
N-metilpiperizina (0,414 ml, 3,74 mmol),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HCl (0,716 g, 3,74 mmol) y 4-dimetilaminopiridina
(cat.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36
horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, NaOH (1 N),
salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía
rápida (gel de sílice; disolvente de elución:
cloroformo-metanol 50:1, después 20:1) proporcionó
una espuma blanca
\hbox{(1,55 g).}
El compuesto del Ejemplo 10 se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 9, Método A, con la salvedad de
que la N-metilpiperazina se sustituyó por
N,N,N'-trimetiletilenodiamina. El compuesto del
título se obtuvo en forma de sólido amorfo blancuzco. p.f.
100-120ºC, EM (+FAB), m/z: 646
(M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo 11 se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 9, Método A, con la salvedad de
que la N-metilpiperazina se sustituyó por
4-piperidinilpiperidina El compuesto del título se
obtuvo en forma de sólido amorfo blancuzco, p.f.
209-219ºC. EM (+FAB), m/z: 712/714
(M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo 12 se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 9, Método A, con la salvedad de
que la N-metilpiperazina se sustituyó por
4-dimetilaminopiperidina. El compuesto del título se
obtuvo en forma de sólido amorfo de color marrón. p.f.
138-152ºC. EM (+FAB), m/z: 672
(M+H)^{+}.
Análisis de: C_{40}H_{38} Cl N_{5} O3
\cdot HCl \cdot H_{2}O
Calculado: C, 66,04; H, 5,64; N, 9,63.
Encontrado: C, 65,22; H, 5,49; N,9,32.
El compuesto del Ejemplo 13 se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 9 Método A, con la salvedad de
que la dimetilhidracina se sustituyó por
4-N-metil-N-aminopiperazina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color
amarillo claro. p.f. 172-182ºC, EM (+FAB), m/z: 660
(M+H)_{+}.
El compuesto del Ejemplo 14 se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 9, Método A, con la salvedad de
que la N-metilpiperazina se sustituyó por
N,N-dimetiletilenodiamina. El compuesto del título
se obtuvo en forma de sólido blanco, p.f. 85-94. EM
(+FAB) m/z: 632 (M+H)^{+}.
Análisis de: C_{37}H_{34}ClN_{5}O_{3}
\cdot 2 H_{2}O
Calculado: C, 66,45; H, 5,69; N, 10,47.
Encontrado: C, 64,57; H, 5,50; N, 9,28.
El compuesto del Ejemplo 15 se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 9 Método A, con la salvedad de
que la N-metilpiperazina se sustituyó por
4-morfolinopiperidina. El compuesto del título se
obtuvo en forma de sólido amorfo. EM (+FAB), m/z: 714
(M+H)^{+}.
Etapa
a)
Se añadió cloruro de tionilo (13,9 ml, 190 mmol),
por medio de una jeringa, a una solución de ácido
4-nitro-2-metoxibenzoico
(50 g, 250 mmol) y metanol, que se agitó a temperatura ambiente. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hora. Las
sustancias volátiles se eliminaron en vacío. El residuo se disolvió
en diclorometano, se lavó con hidróxido de sodio (1 N) y la capa
orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}). La evaporación en vacío
proporcionó un sólido de color amarillo claro (50 g), p.f.
80-81ºC, que se utilizó directamente en la
siguiente etapa.
Análisis de: C_{9}H_{9}NO_{5}
Calculado: C, 51,19; H, 4,30; N, 6,63.
Encontrado: C, 50,97; H, 4,11; N, 6,51.
Etapa
b)
Una mezcla del éster metílico del ácido
2-metoxi-4-nitrobenzoico
(12 g, 57 mmol), paladio (al 10% en carbono activado) y etanol (150
ml) se agitó a temperatura ambiente a una presión de 50 psi de
hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra
de diatomeas, y la tierra de diatomeas se lavó con cloroformo. La
evaporación de los lavados con cloroformo proporcionó un sólido
amarillo. La purificación por cristalización proporcionó un sólido
cristalino de color amarillo claro (8,76 g), p.f.
148-149ºC.
Análisis de: C_{9} H_{11}NO_{3}
Calculado: C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73.
Encontrado: C, 59,42; H, 6,02; N, 7,69.
Etapa
c)
A una solución, sometida a reflujo, del ácido
2-bifenilcarboxílico (9,2 g, 46 mmol) en
diclorometano se le añadió dimetilformamida (0,1 ml, 1,4 mmol) y
después cloruro de oxalilo puro (8,1 ml, 92 mmol) por medio de una
jeringa. La reacción se sometió a reflujo durante 10 minutos,
después se eliminaron las sustancias volátiles en vacío. El residuo
volvió a disolverse en diclorometano, se concentró y se secó en
alto vacío durante 15 minutos. El cloruro de ácido se disolvió en
diclorometano (50 ml) y se añadió a una solución, a 0ºC, del éster
metílico del ácido
4-amino-2-metoxibenzoico
(8,4 g, 46 mmol), diisopropiletilamina (10,5 ml, 60 mmol) y
diclorometano (200 ml). La reacción se calentó hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con
diclorometano, se lavó con agua, hidróxido de sodio (1 N), ácido
clorhídrico (1 N) y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La evaporación
proporcionó una espuma amarilla, que se cristalizó en metanol, para
dar un sólido amarillo claro (16,08 g), p.f.
141-142ºC.
Análisis de: C_{22} H_{19} N O_{4}
Calculado: C, 73,12; H, 5,30; N, 3,88.
Encontrado: C, 72,93; H, 5,20; N, 3,83.
Etapa
d)
Se añadió hidróxido de sodio (1 N) (38 ml, 38
mmol) a una solución, sometida a reflujo, del éster metílico del
ácido
4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-metoxibenzoico
(11,6 g, 32 mmol) en metanol (200 ml). La reacción se sometió a
reflujo durante 2 horas. Las sustancias volátiles se eliminaron en
vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo/HCl (acuoso). La
capa acuosa volvió a extraerse con acetato de etilo y los extractos
orgánicos se combinaron y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación
proporcionó una espuma anaranjada clara, que se cristalizó en
metanol, para dar un sólido blanco (9,33 g), p.f.
158-159ºC.
Análisis de: C_{21} H_{17} N O_{4}
Calculado: C, 72,61; H, 4,93; N, 4,03.
Encontrado: C, 72,20; H, 4,61; N, 3,96.
Etapa
e)
A una solución, sometida a reflujo, del ácido
4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-metoxibenzoico
(3,29 g, 9,5 mmol) y diclorometano (50 ml) se le añadió
dimetilformamida (0,02 ml, 0,28 mmol) y después cloruro de oxalilo
puro (0,87 ml, 10 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se
sometió a reflujo durante 10 minutos y después se eliminaron en
vacío las sustancias volátiles. El residuo se evaporó con
diclorometano fresco y después se secó en alto vacío durante 15
minutos. El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (50 ml) y
se añadió a una solución, a 0ºC, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(1,57 g, 8,55 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,93
ml, 12,35 mmol) y diclorometano (200 ml). La reacción se calentó
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua,
hidróxido de sodio (1 N), ácido clorhídrico (1 N) y salmuera, y se
secó (MgSO_{4}). La evaporación proporcionó una espuma amarilla,
que se cristalizó en metanol, para dar un sólido blanco (2,05 g),
p.f. 224-226ºC.
Análisis de: C_{33} H_{27} N_{3}
O_{3}
Calculado: C, 76,87; H, 5,35; N, 8,07.
Encontrado: C, 76,82; H, 5,23; N, 8,04.
Etapa
f)
A una solución del producto de la Etapa e del
Ejemplo 357 (2,5 g, 4,87 mmol) en diclorometano (50 ml), a 0ºC, se
le añadió cloruro de tricloroacetilo (1,09 ml, 9,74 mmol) por medio
de una jeringa, y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó
con bicarbonato de sodio y salmuera, y los extractos orgánicos se
secaron (MgSO_{4}). La evaporación y filtración del residuo a
través de una almohadilla de gel de sílice, seguido por el lavado
con acetato de etilo/hexano 1/1, proporcionó el producto deseado en
forma de espuma blanca (1,5 g), p.f. 139-143ºC.
Análisis de: C_{35} H_{26} Cl_{3} N_{3}
O_{4} +0,25 H_{2}O.
Calculado: C,63,36; H,4,03; N,6,33.
Encontrado: C,63,05; H,4,03; N,6,21.
Etapa
g)
Se añadió hidróxido de sodio (1 N) (2,0 ml, 1,92
mmol) a una solución, a temperatura ambiente, de
N-[5-[3-triclorometilcarbonil]-[5H-pirrolo-[2,1-c]-[1,4]-benzodiazapin-10(11H)-il]carbonil]-2-metoxifenil]-2-fenilbenzamida
(0,8 g, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la reacción se
agitó durante 1,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1 N) y la
reacción se diluyó con hielo. Las sustancias volátiles se
eliminaron en vacío y el sólido blanco se filtró y se secó, para
dar (0,8 g) del compuesto del titulo, p.f.
149-151ºC.
Análisis de: C_{34} H_{27} N_{3}
O_{5}
Calculado: C,70,21; H,5,14; N, 7,22.
Encontrado: C,70,20; H,4,89; N, 7,31.
Etapa
h)
Una solución del ácido
10-(4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-metoxibenzoil)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo
[1,2-a][1,4]diacepina-3-carboxílico (0,434 g, 0,778 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,157 g, 0,817 mmol), 4-dimetilaminopiridina (cat.) y N-metilpiperazina (.091 ml, 0,817 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice; disolvente de elución: cloroformo-metanol 50:1, después 20:1) y la cristalización en etanol proporcionó un sólido blanco (0,23 g), p.f. 139-140ºC.
[1,2-a][1,4]diacepina-3-carboxílico (0,434 g, 0,778 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,157 g, 0,817 mmol), 4-dimetilaminopiridina (cat.) y N-metilpiperazina (.091 ml, 0,817 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice; disolvente de elución: cloroformo-metanol 50:1, después 20:1) y la cristalización en etanol proporcionó un sólido blanco (0,23 g), p.f. 139-140ºC.
Análisis de: C_{39} H_{37} N_{5} O_{4} +
1,0 H_{2}O
Calculado: C, 71,21; H, 5,98; N, 10,65.
Encontrado: C, 71,25; H, 5,99; N, 10,64.
A una solución del producto de la Etapa h del
Ejemplo 16 (1,0 g, 1,947 mmol) en diclorometano (20 ml), a 0ºC, se
le añadió cloruro de tricloroacetilo (0,434 ml, 3,89 mmol) por
medio de una jeringa, y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó
con bicarbonato de sodio y salmuera, y los extractos orgánicos se
secaron (MgSO_{4}). La evaporación y filtración del residuo a
través de una almohadilla de gel de sílice, y el lavado con acetato
de etilo-hexano 1:1, proporcionaron la
triclorocetona en forma de espuma blanca, una vez concentrada. La
espuma se disolvió en N,N-dimetilhidracina pura a
temperatura ambiente, y después se calentó hasta reflujo durante 25
minutos. Las sustancias volátiles se eliminaron en vacío y el
residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía
rápida (disolvente de elución: acetato de
etilo-hexano 1:1, después acetato de
etilo-metanol 4:1). La cristalización en etanol
proporcionó un sólido de color canela (0,23 g), p.f.
164-165ºC.
Análisis de: C_{36} H_{33} N_{5} O_{4} +
1,0 H_{2}O
Calculado: C, 70,0; H, 5,71; N, 11,34.
Encontrado: C, 70,01; H, 5,62; N, 11,29.
El compuesto del Ejemplo 18 se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 8, con la salvedad de que la
dimetilhidracina se sustituyó por t-butilglicina,
como reaccionante. El éster t-butílico resultante
(0,725 g) del compuesto del título así obtenido se hidrolizó por
tratamiento con ácido fórmico (2,3 ml) a temperatura ambiente
durante 48 horas, para dar lugar al compuesto del título en forma
de sólido blanco amorfo, p.f. 176-186. EM (ESI) m/z
617 (M-H)^{+}.
Análisis de: C_{36}H_{30}N_{4}O_{6}
Calculado: C: 67,9, H:4,40, N: 9,05.
Encontrado C: 66,51, H: 4,23, N:8,44.
Etapa
a)
A una solución de ácido bromobenzoico (1,88 g,
9,35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), en atmósfera de
nitrógeno, se le añadió 1 gota de dimetilformamida, seguido por la
adición de cloruro de oxalilo (1 ml, 11,4 mmol). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gases y
después se calentó hasta reflujo. La solución se enfrió hasta la
temperatura ambiente antes de concentrarse en vació, para producir
un aceite dorado (1,87 g) que se utilizó sin purificación
ulterior.
Etapa
b)
A una solución agitada de
10,11-dihidro-10-(2-cloro-4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(2,25 g. 6,66 mmol) en diclorometano (40 ml), en atmósfera de
nitrógeno, se le añadió trietilamina (1,19 ml, 8,53 mmol). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC, antes de añadir, gota a gota, una
solución de cloruro de 2-bromobenzoílo (1,87 g,
8,52 mmol) en diclorometano (20 ml). Se retiró el baño de
refrigeración y se continuó la agitación durante 14 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua. La capa orgánica se separó y
se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso
saturado y agua, antes de secarse (Na_{2}SO_{4}). El material
se filtró y se concentró en vació, para dar lugar a una espuma de
color anaranjado claro (2,00 g). La purificación por cromatografía
rápida en gel de sílice con hexano-acetato de etilo
como fase móvil dio lugar a un polvo blanco (1,39 g), p.f.
188-189ºC. EM (EI), m/z; 519 (M^{+}).
Análisis de: C_{26}H_{19}BrClN_{3}O_{2} +
0,5 H_{2}O
Calculado: C, 58,93; H, 3,80; N, 7,93
Encontrado: C, 59,12; H, 3,62; N, 7,75
Etapa
c)
Se suspendieron
2-bromo-N-[3-cloro-4-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-benzamida
(1,04 g, 2,0 mmol), ácido
tiofeno-2-borónico (0,32 g, 2,4
mmol) e hidróxido de bario octahidrato (0,88 g, 2,8 mmol) en éter
dimetílico de etilenglicol (28,8 ml) y agua (4,8 ml). La mezcla
heterogénea se agitó a temperatura ambiente y se purgó con nitrógeno
durante diez minutos antes de añadir cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,17 g, 0,24
mmol), y la reacción se sometió a una presión estática de
hidrógeno. La reacción se calentó en un baño de aceite a 70ºC. Tras
20 horas, se añadió más ácido
tiofeno-2-borónico (0,13 g, 1 mmol)
a la reacción. Tras un tiempo total de reacción de 24 horas, se
añadió más cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (84
mg, 0,12 mmol) al matraz de reacción. La reacción se enfrió hasta
la temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con benceno. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron en vació, para dar
lugar a un sólido marrón (1,42 g). El sólido se trituró con acetato
de etilo y se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía
rápida utilizando gel de sílice con hexano-acetato
de etilo (1:1) como fase móvil, para dar lugar a un sólido amarillo
claro que se secó en vacío a 78ºC durante dos días (0,59 g), p.f.
132-136ºC. EM (EI), m/z: 523 (M^{+}).
Análisis de: C_{30}H_{22}ClN_{3}O_{2} S +
0,5 H_{2}O
Calculado: C, 67,53; H, 4,36; N, 7,88
Encontrado: C, 67,53; H, 4,08; N, 7,90
Etapa
d)
El producto de la etapa C se convirtió en la
correspondiente triclorocetona, según el protocolo presentado en la
etapa A del Ejemplo 1.
\newpage
Etapa
e)
La triclorocetona preparada en la etapa D se
hidrolizó hasta obtener el ácido del título, según el protocolo
presentado en la etapa B del Ejemplo 1.
Etapa
f)
La triclorocetona preparada en la etapa D se hizo
reaccionar con N,N dimetilhidracina, según el protocolo presentado
en el ejemplo 8.
Etapa
a)
El compuesto del Ejemplo 20a se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 19, siguiendo las etapas 19a,
19b. En la etapa 19a, el ácido 2-bromobenzoico se
sustituyó por el ácido
2-(piridin-3-il)benzoico. La
preparación del ácido
2-(piridin-3-il)-benzoico
se llevó a cabo de la manera descrita por Timari, et al
(Chem. Ber. 1992,125, 929), sustituyendo la
2-bromopiridina por 3-bromopiridina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de polvo blancuzco (0,21
g), p.f. 155-158ºC.
Análisis de: C_{31}H_{23}ClN_{4}O_{2} +
0,85 H_{2}O
Calculado: C, 69,68; H, 4,66; N, 10,49
Encontrado: C, 69,69; H, 4,70; N, 10,16
Etapa
b)
El producto de la etapa A se convirtió en la
correspondiente triclorocetona, según el protocolo presentado en la
etapa A del Ejemplo 1.
Etapa
c)
La triclorocetona preparada en la etapa B se
hidrolizó hasta obtener el ácido del título, según el protocolo
presentado en la etapa B del Ejemplo 1.
Etapa
d)
El ácido preparado en la etapa C se convirtió en
una amida utilizando el método A del Ejemplo 9.
Etapa
a)
El compuesto del Ejemplo 21a se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 19, siguiendo las etapas 19a y
19b. En la etapa 19a, el ácido 2-bromobenzoico se
sustituyó por el ácido
2-(piridin-4-il)-benzoico.
La preparación del ácido
2-(piridin-4-il)-benzoico
se llevó a cabo de la manera descrita por Timari, et al
(Chem. Ber. 1992,125, 929) sustituyendo la
2-bromopiridina por clorhidrato de
4-bromopiridina y un equivalente adicional de base.
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo claro
(1,21 g), p.f. 165-168ºC.
Análisis de: C_{31}H_{23}ClN_{4}O_{2} +
0,47 H_{2}O
Calculado: C, 70,59; H, 4,57; N, 10,62
Encontrado: C, 70,58; H, 4,50; N, 10,33
Etapa
b)
El producto de la etapa A se convirtió en la
correspondiente triclorocetona, según el protocolo presentado en la
etapa A del Ejemplo 1.
Etapa
c)
La triclorocetona preparada en la etapa B se
hidrolizó hasta obtener el ácido del título, según el protocolo
presentado en la etapa B del Ejemplo 1.
Etapa
d)
El ácido preparado en la etapa c se convirtió en
su 2-dimetilaminoetilmetilamida, según el protocolo
del ejemplo 10.
Etapa
a)
A una solución del ácido
2-metoxi-4-[(2-piridin-2-ilbenzoil)amino]benzoico
(0,92 g, 2,64 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml), en
atmósfera de nitrógeno, se le añadió 1 gota de dimetilformamida,
seguido por la adición de cloruro de oxalilo (0,28 ml, 3,17 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el
desprendimiento de gases. La solución se concentró en vació, para
producir un sólido de color canela (1,16 g), que se utilizó sin
purificación ulterior.
Etapa
b)
A una solución agitada de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,405 g, 2,20 mmol) en diclorometano (30 ml), en atmósfera de
nitrógeno, se le añadió trietilamina (0,37 ml, 2,64 mmol). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió, gota a gota, una solución
del cloruro de
2-metoxi-4-[(2-piridin-2-ilbenzoil)amino]benzoílo
crudo (1,16 g) en diclorometano (30 ml). Tras 5 horas, la mezcla de
reacción se vertió en agua. La capa orgánica se separó y se lavó
secuencialmente dos veces con agua y bicarbonato de sodio acuoso, y
una vez con agua, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El material se
filtró y se concentró en vació, para dar lugar a un sólido (1,1 g).
La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice con
hexano-acetato de etilo-cloruro de
metileno, metanol (3:6:2:0,5) como fase móvil, seguido por la
concentración en vacío, dio lugar a un sólido de color morado claro
(0,88 g), p.f. 138-140ºC. EM (FAB), m/z: 515
(M+H).
Análisis de: C_{32}H_{26}N_{4}O_{3} +
0,43 H_{2}O
Calculado: C, 73,58; H, 5,18; N, 10,73.
Encontrado: C, 73,59; H, 5,05; N, 10,47.
Etapa
c)
El producto de la etapa B se convirtió en la
correspondiente triclorocetona, según el protocolo presentado en la
etapa A del Ejemplo 1.
Etapa
d)
La triclorocetona preparada en la etapa C se
hidrolizó hasta obtener el ácido del título, según el protocolo
presentado en la etapa B del Ejemplo 1.
Etapa
d)
El ácido preparado en la etapa D se convirtió en
su N-metilpiperazina-amida siguiendo
el Método B del Ejemplo 9.
Etapa
a)
Una solución del ácido
2-(piridin-2-il)benzoico
(2,85 g, 14,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se trató con 1
gota de dimetilformamida, seguido por cloruro de oxalilo (1,5 ml,
17,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). Cuando cesó el
desprendimiento de gases, la mezcla se calentó hasta reflujo
durante 5 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
concentró en vació, hasta obtener un sólido amarillo brillante. Se
preparó una suspensión espesa del sólido con tetrahidrofurano (20
ml) y se concentró nuevamente. El cloruro de ácido crudo se utilizó
en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa
b)
Una solución de
2-bromo-4-amino
benzoato de metilo (3 g, 13 mmol) y trietilamina (2,5 ml, 18 mmol)
en diclorometano (50 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con una
suspensión espesa de cloruro de
2-(piridin-2-il)benzoílo en
diclorometano (20 ml). Se mantuvo la agitación a temperatura
ambiente durante 4 horas. La reacción se desactivó con ácido
acético al 20%, se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio
acuoso saturado, agua, y después con solución saturada de salmuera.
La solución se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
vació, para dar 5,23 g de una espuma blanca. EM (+FAB) m/z 411/413
(M+H)^{+}.
Análisis de: C_{20}H_{15}BrN_{2}O3
Calculado: C, 58,41; H, 3,68; N, 6,81.
Encontrado: C, 57,73; H, 3,66; N, 6,54.
Etapa
c)
Una solución de
2-bromo-4-[(2-piridin-2-ilbenzoil)amino]benzoato
de metilo en metanol (100 ml) se trató con hidróxido de sodio 1 N
(15 ml, 1,2 equivalentes). La solución se calentó hasta reflujo
durante 3,5 horas y se le añadió más hidróxido de sodio 1 N (10,4
ml, 2 equivalentes, en total). La reacción se mantuvo a reflujo
durante otras 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. La muestra se concentró en vació hasta formar un
jarabe y se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con acetato
de etilo y el pH de la capa acuosa se ajustó a
4,5-5 con ácido acético. El producto se precipitó,
se filtró y se secó con aire, para dar un sólido de color canela
(4,43 g). EM (EI) m/z: 397/399 (M+).
Etapa
d)
A una solución del ácido
2-bromo-4-[(2-piridin-2-ilbenzoil)amino]benzoico
(1,4 g, 3,52 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml), en
atmósfera de nitrógeno, se le añadió 1 gota de dimetilformamida,
seguido por la adición de cloruro de oxalilo (0,37 ml, 4,23 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el
desprendimiento de gases y después se calentó hasta reflujo. La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
concentró en vació, para producir un sólido de color canela (1,385
g) que se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa
e)
A una solución agitada de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,54 g, 2,93 mmol) en diclorometano (35 ml), en atmósfera de
nitrógeno, se le añadió trietilamina (0,49 ml, 3,52 mmol). La mezcla
se enfrió hasta 0ºC antes de añadir, gota a gota, una suspensión
del cloruro de
metoxi-4-[(2-piridin-2-ilbenzoil)-amino]benzoílo
crudo (1,4 g) en diclorometano (5 ml). Tras finalizar la adición, se
dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente.
Tras 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se lavó
secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, dos
veces con ácido acético acuoso al 10%, una vez con bicarbonato de
sodio acuoso saturado y una vez con agua. La solución orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en vació, para
dar lugar a una espuma de color morado oscuro (1,73 g). La
purificación por cromatografía rápida en gel de sílice con
hexano-acetato de etilo (1:2) como fase móvil,
seguido por la concentración en vacío, dio lugar a un sólido blanco
(1,23 g), p.f. 227,5-229ºC. EM (ESI), m/z:
563 (M^{+}).
Análisis de: C_{31}H_{23}BrN_{4}O_{2}
Calculado: C, 66,08; H, 4,11; N, 9,94
Encontrado: C, 65,84; H, 3,86; N, 9,85
Etapa
f)
El producto de la etapa E se convirtió en la
correspondiente triclorocetona, según el protocolo presentado en la
etapa A del Ejemplo 1.
Etapa
g)
La triclorocetona preparada en la etapa F se
hidrolizó hasta obtener el ácido del título, según el protocolo
presentado en la etapa B del Ejemplo 1.
Etapa
h)
La triclorocetona preparada en la etapa F se
trató con 1,1-dimetilhidracina, según el protocolo
presentado en el Ejemplo 8,
Etapa
a)
El compuesto del Ejemplo 24 se preparó de la
misma manera descrita en el Ejemplo 19, Etapas 19a y 19b. En la
etapa 19a, el ácido 2-bromobenzoico se sustituyó
por el ácido
quinolina-8-carboxílico. El
compuesto del título se obtuvo en forma de polvo blanco (0,69 g)
p.f. 230-231ºC.
Análisis de: C_{29}H_{21}ClN_{4}O_{2} +
0,33 H_{2}O
Calculado: C, 69,81; H, 4,38; N, 11,23
Encontrado: C, 69,81; H, 4,09; N, 11,14
Etapa
b)
El producto de la etapa A se convirtió en la
correspondiente triclorocetona, según el protocolo presentado en la
etapa a del Ejemplo 1.
Etapa
c)
La triclorocetona preparada en la etapa b se
hidrolizó hasta obtener el ácido del título, según el protocolo
presentado en la etapa b del Ejemplo 1.
Etapa
d)
El ácido preparado en la etapa c se convirtió en
su N-metilpiperazina-amida
utilizando el método B del Ejemplo 9.
Etapa
a)
Se añadió hidróxido de sodio (1 N) (10,7 ml, 11,8
mmol) a una solución, sometida a reflujo, del éster metílico del
ácido
2-fenilciclopent-1-enocarboxílico
(2,32 g, 10,7 mmol) (Lin et al., J. Chin. Chem. Soc., 1993,
40, 273-282) en metanol (40 ml). La reacción se
sometió a reflujo durante 2 horas. Las sustancias volátiles se
eliminaron en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y ácido clorhídrico (1 N). La capa acuosa se extrajo de nuevo con
acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron y se
secaron (MgSO_{4}). La evaporación de la solución en vacío
proporcionó un sólido amarillo claro, que se recristalizó en
acetona/hexano, para dar un sólido blanco (1,27 g) p.f.
145-146ºC.
Análisis de: C_{12} H_{12} O_{2}
Calculado: C, 76,57; H, 6,43; N.
Encontrado: C, 76,47; H, 6,35; N.
Etapa
b)
A la solución de ácido
2-fenilciclopent-1-enocarboxílico
(0,43 g, 2,28 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió, por medio
de una jeringa, dimetilformamida (1 gota) y después cloruro de
oxalilo puro (0,4 ml, 4,56 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y después se eliminaron las
sustancias volátiles en vacío. El residuo volvió a disolverse en
diclorometano, se concentró en vació y se secó en alto vacío
durante 15 minutos, para dar un aceite de color ámbar, que se
utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación
ulterior.
Etapa
c)
El producto del Ejemplo 25, etapa b, cloruro de
2-fenilciclopent-1-enocarbonilo,
se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a temperatura
ambiente a una solución de
10,11-dihidro-10-(2-cloro-4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,77 g, 2,28 mmol, 4-dimetilaminopiridina (cat) en
diclorometano (20 ml). Después se añadió trietilamina (0,38 ml,
2,74 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se agitó durante
16 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de
sodio, ácido clorhídrico (1 N) y salmuera. La solución de
diclorometano se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vació, para dar
un sólido amarillo. La purificación por cromatografía rápida
(disolvente de elución: cloroformo/metanol 50/1 y hexano/acetato de
etilo 2/1) proporcionó un sólido blanco (0,70 g), p.f.
121-122ºC.
Análisis de: C_{31} H_{26} Cl N_{3}
O_{2}
Calculado: C, 73,29; H, 5,16; N, 8,27
Encontrado: C, 73,18; H, 5,02; N, 8,11
Etapa
d)
El producto de la etapa C se convirtió en la
correspondiente triclorocetona, según el protocolo presentado en la
etapa A del Ejemplo 1.
Etapa
e)
La triclorocetona preparada en la etapa D se
hidrolizó hasta obtener el ácido del título, según el protocolo
presentado en la etapa B del Ejemplo 1.
Etapa
f)
La amida se preparó haciendo reaccionar el ácido
preparado en la etapa e anterior, según el protocolo presentado en
el Ejemplo 10.
Ratas Sprague-Dawley normotensas,
machos o hembras (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY)
de 400-450 g de peso corporal recibieron dieta para
roedores de laboratorio #5001 (PMI Feeds, Inc., Richmond, IN) y agua
ad libitum. El día del ensayo, se colocaron las ratas
individualmente en jaulas metabólicas equipadas con pantallas de
acero inoxidable (para separar las heces de la orina) y embudos
para la recogida de orina. Se administró el vehículo o el agente de
referencia a diferentes dosis, por vía oral. Durante la prueba, las
ratas no recibieron agua o alimento. La orina se recogió durante
cuatro horas tras la administración del compuesto de prueba. Al
final de las cuatro horas, se midió el volumen de orina. La
osmolalidad de la orina se determinó con un osmómetro Fiske
One-Ten (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o con
un osmómetro Advanced CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advanced Instruments,
Norwood, MA). Las determinaciones de los iones Na^{+}, K^{+} y
Cl^{-} se realizaron con electrodos específicos para cada ion, en
un analizador Beckman SYNCHRON EL-ISE Electrolyte
System. En los siguientes resultados, el aumento en el volumen de
orina y el descenso en la osmolalidad, en comparación con los
testigos AVP, son indicativos de actividad. Los resultados de esta
prueba en compuestos representativos de la presente invención se
presentan en la Tabla 5.
Se elimina, por aspiración, el medio de cultivo
de matraces de 175 ml de capacidad, que contienen células unidas
que han proliferado hasta la confluencia. Los matraces que
contienen las células unidas se enjuagan con 2 x 5 ml de solución
salina tamponada con fosfato (PBS) y el líquido se elimina, cada
vez, por aspiración. Finalmente, se añaden 5 ml de una solución de
disociación basada en la de Hank, exenta de enzimas (Specialty
Media, Inc., Lafayette, N.J.) y se dejan reposar los matraces
durante 2 min. Se vierte el contenido de todos los matraces en un
tubo de centrifugadora y se sedimentan las células a 300 x g
durante 15 min. La solución basada en la de Hank se elimina por
aspiración y las células se homogeneizan con un homogeneizador
Polytron, en el ajuste #6, durante 10 segundos en tampón
Tris-HCl 10,0 mM, pH 7,4 que contiene sacarosa 0,25
M y EDTA 1,0 mM. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante
10 min para eliminar los restos de membranas. El líquido
sobrenadante se centrifuga a 100,000 x g durante 60 min para
sedimentar la proteína del receptor. Tras finalizar, se resuspende
el sedimento en un pequeño volumen de tampón
Tris-HCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido de proteína
se determina por el método de Lowry y las membranas del receptor se
resuspenden en tampón Tris-HCl 50,0 mM que contiene
fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM y seroalbúmina bovina
(BSA) al 0,2%, para dar 2,5 mg de proteína del receptor por ml de
suspensión.
Para los experimentos de fijación se añade lo
siguiente, en volúmenes de ml, a los pocillos de una placa de
microvaloración de noventa y seis pocillos: 100,0 ml de tampón
Tris-HCl 100,0 mM que contiene BSA termoinactivada
al 0,2%, MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores de
proteasas: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %;
1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina,
10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 ml de
[^{3}H]-Arginina^{8}, vasopresina (A.E. 75,0
Ci/mmol) a 0,8 nM, y se inicia la reacción añadiendo 80,0 ml de
membranas tisulares (200,0 mg de proteína tisular). Se dejan reposar
las placas en la mesa de laboratorio durante 120 min que alcancen
el equilibrio. La fijación inespecífica se evalúa en presencia de
ligando no marcado 1,0 mM, añadido en un volumen de 20 ml. En el
caso de los compuestos de prueba, éstos se solubilizan en
dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 ml
hasta un volumen final de incubación de 200 ml. Tras finalizar la
fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un
colector de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La radiactividad
atrapada en el disco del filtro por el complejo
ligando-receptor se evalúa mediante recuento por
centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del
65% para el tritio. Los datos se analizan en lo referente a los
valores de CI_{50} mediante el programa LUNDON-2
para competición (LUNDON SOFTWARE, OH).
Los resultados de esta prueba en compuestos
representativos de la presente invención se presentan en la Tabla
5.
| Ejemplo número | Volumen de orina (ml/4 h) | Fijación de vasopresina |
| 10 mg/kg rata, vía oral | al receptor V2 humano nM | |
| Ejemplo 1 | 13,2 | 14 |
| Ejemplo 2 | 11,5 | |
| Ejemplo 3 | 22 | 15 |
| Ejemplo 4 | 9,2 | 60 |
| Ejemplo 5 | 9,1 | 60 |
| Ejemplo 6 | 5,6 | |
| Ejemplo 7 | 19,2 | 4,3 |
| Ejemplo 8 | 40,9 | 8,6 |
| Ejemplo 9 | 23,7 | 3,3 |
| Ejemplo 10 | 22,2 | 5,5 |
| Ejemplo 11 | 20,5 | 9,3 |
\newpage
| Ejemplo número | Volumen de orina (ml/4 h) | Fijación de vasopresina |
| 10 mg/kg rata, vía oral | al receptor V2 humano nM | |
| Ejemplo 12 | 21,4 | |
| Ejemplo 13 | 16,8 | |
| Ejemplo 14 | 11,3 | |
| Ejemplo 15 | 19,3 | 10,7 |
| Ejemplo 16 | 24,3 | |
| Ejemplo 17 | 9,4 | |
| Ejemplo 18 | 7,8 | 7,6 |
| *Volumen de orina producida en un período de 4 horas por la administración oral de una dosis de 10 mg/kg a ratas. |
Claims (9)
1. Compuesto de fórmula:
en la
que;
R se selecciona a partir de -OH,
-NR_{1}R_{3}, -NHOR_{1},
-NH-(CH_{2})_{n}-COOH,
R_{1} y R_{2} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} se selecciona a partir del grupo:
X es CH_{2}, NR_{1}, O, S;
n es 1 a 4;
p es 1 a 4;
q es 2 a 4;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, amino, ciano,
trifluorometilo, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{6} es un grupo de fórmula:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---ArAr es un grupo seleccionado a partir de
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente a partir del grupo formado por hidrógeno,
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o trifluorometilo;
R_{9} es un grupo de fórmula:
R_{10} se selecciona a partir de cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, ciclopentenilo, ciclohexenilo o el
grupo
Ar' es un grupo seleccionado a partir de
R_{11} y R_{12} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno, F, Cl, Br, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, fenoxi o fenoxi
sustituido que tiene la estructura:
en la que R_{14} se selecciona a partir de
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o
trifluorometilo;
Ar'' se selecciona a partir de:
- a)
- fenilo;
- b)
- un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S;
- c)
- un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene tres o cuatro átomos de nitrógeno; o
- d)
- un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de seis miembros que tiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno;
y Ar'' puede estar opcionalmente sustituido
con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico.
\newpage
2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene
la fórmula:
en la
que
R se selecciona a partir de -OH,
-NR_{1}R_{3},
-NH-(CH_{2})_{n}-COOH,
R_{1} y R_{2} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} es
X es CH_{2}, NR_{1}, O, S;
n es 1 a 4;
q es 2 a 4;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente a partir del grupo formado por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, amino, hidroxi,
ciano, trifluorometilo o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{6} es un grupo de fórmula:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---ArAr es un grupo seleccionado a partir de
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno o halógeno;
R_{9} es un grupo de fórmula:
R_{10} es un grupo de fórmula
Ar' es un grupo seleccionado a partir de
R_{11} y R_{12} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno, F, Cl, Br o alquilo
C_{1}-C_{6};
Ar'' se selecciona a partir de fenilo o un anillo
heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene
uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico.
3. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene
la fórmula:
en la
que
R se selecciona a partir de OH, NR_{1}R_{3}
o
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} es
q es 2 a
4;
R_{6} es un grupo de fórmula:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---ArAr es un grupo seleccionado a partir de
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente a partir de hidrógeno o halógeno;
R_{9} es
R_{10} es un grupo de fórmula;
Ar'' se selecciona a partir de fenilo o un anillo
heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene
uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
Ácido
10-[2-cloro-4-(5-fluoro-2-metilbenzoilamino)-benzoil]10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepi-
na-3-carboxílico, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
na-3-carboxílico, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
Ácido
10-[2-cloro-4-(5-fluoro-2-metilbenzoilamino)-benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
sal de potasio (1:1), o una sal del mismo, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico;
N-{3-cloro-4-[3-(N',N'-dimetilhidracinocarbonil)-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil]-fe-
nil}-5-fluoro-2-metilbenzamida, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
nil}-5-fluoro-2-metilbenzamida, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
Yoduro de
2-[[10-[2-cloro-4-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo{2,1-c][1,4]benzodiacepin-3-il]carbonil]-1,1,1-trimetilhidracinio,
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
Sal interna de
2-[[10-[2-cloro-4-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]
benzodiacepin-3-il]hidroximetileno]-1,1,1-trimetilhidracinio, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
benzodiacepin-3-il]hidroximetileno]-1,1,1-trimetilhidracinio, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
N-[5-[3-triclorometilcarbonil]-[5H-pirrolo-[2,1-c]-[1,4]-benzdiazapin-10(11H)-il]carbonil]-2-clorofenil]-2-fenil-
benzamida, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
benzamida, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
Ácido
10-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-clorobenzoil)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diacepina-3-carboxílico
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
Piperazina-N-metilamida
del ácido
10-(4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]2-clorobenzoil)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a[1,4]diacepina-3-carboxílico
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
(2-dimetilaminoetil)-metilamida
del ácido
10-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-clorobenzoil}-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
{3-cloro-4-[3-(4-piperidinilpiperidina-1-carbonil)-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil]-fenil}-amida
del ácido bifenil-2-carboxílico, o
una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
{3-cloro-4-[3-(4-dimetilaminopiperidina-1-carbonil)-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil]-fe-
nil}-amida del ácido bifenil-2-ácido carboxílico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
nil}-amida del ácido bifenil-2-ácido carboxílico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazina-1-aminocarbonil)-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil]-fe-
nil}-amida del ácido bifenil-2-carboxílico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
nil}-amida del ácido bifenil-2-carboxílico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
(2-dimetilaminoetil)-amida
del ácido
10-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-clorobenzoil}-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
{3-cloro-4-[3-(4-morfolinopiperidina-1-carbonil)-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil]-fenil}-amida
del ácido bifenil-2-carboxílico, o
una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
Piperazina-N-metilamida
del ácido
10-(4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]2-metoxibenzoil)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a[1,4]diacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
1,1-dimetilhidrazida del ácido
10-(4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-metoxibenzoil)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]
pirrolo[1,2-a[1,4]diacepina-3-carboxílico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
pirrolo[1,2-a[1,4]diacepina-3-carboxílico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
(Glicil)-amida del ácido
10-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-clorobenzoil}-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
1,1-dimetilhidrazida del ácido
10-[2-cloro-4-(2-tiofen-2-ilbenzoilamino)-benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
Piperazina-N-metilamida
del ácido
10-[2-cloro-4-(3-piridin-2-ilbenzoilamino)-benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
(2-dimetilaminoetil)-metilamida
del ácido
10-[2-cloro-4-(4-piridin-2-ilbenzoilamino)-benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
Piperazina-N-metilamida
del ácido
10-[2-cloro-4-(2-piridin-2-ilbenzoilamino)-benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
1,1-dimetilhidrazida del ácido
10-[2-bromo-4-(2-piridin-2-ilbenzoilamino)-benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
Piperazina-N-metilamida
del ácido
10-[2-cloro-4-(8-quinoloinililamino)-benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-3-carboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
[3-cloro-4-((2-dimetilaminoetil)-metilamida
del ácido
3-carboxílico-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-amida
del ácido
2-fenilciclopent-1-enocarboxílico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico;
5. Composición farmacéutica útil para tratar una
enfermedad en un mamífero caracterizada por un exceso en la
reabsorción renal de agua, comprendiendo la composición
farmacéutica una cantidad eficaz de un compuesto preparado según la
reivindicación 1, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, y un excipiente farmacéutico adecuado.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que la enfermedad en un mamífero
caracterizada por un exceso en la reabsorción renal de agua
es insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrótico,
hiponatriemia, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca,
vasoespasmo renal, cirrosis hepática, síndrome de la secreción
inapropiada de hormona antidiurética, edema cerebral, isquemia
cerebral o derrame cerebral.
7. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad, en un mamífero,
caracterizada por un exceso en la reabsorción renal de
agua.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que la enfermedad en un mamífero caracterizada por un exceso
en la reabsorción renal de agua es insuficiencia cardíaca
congestiva, síndrome nefrótico, hiponatriemia, vasoespasmo
coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo renal, cirrosis hepática,
síndrome de la secreción inapropiada de hormona antidiurética,
edema cerebral, isquemia cerebral o derrame cerebral.
9. Procedimiento de preparación un compuesto de
fórmula l según la reivindicación 1, que comprende una de los
siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en el que R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se
ha definido en la reivindicación 1, y hal es un halógeno, por
ejemplo,
cloro,
con una amina de fórmula
HNZ_{1}Z_{2}
en la que -NZ_{1}Z_{2}, puede ser
-NR_{1}R_{3}, NHOR_{1},
-NH-(CH_{2})_{n}-COOH,
en los que n, X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son
como se ha definido en la reivindicación
1,
para dar un compuesto correspondiente de fórmula
I, en el que R es como se ha definido en la reivindicación 1;
o
b) tratar un compuesto de fórmula:
en la que W es un halógeno, por ejemplo, cloro;
R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la
reivindicación 1, y hal es un halógeno, por ejemplo, cloro, con una
base acuosa, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I,
en el que R es
OH;
o
c) acilar un compuesto de fórmula:
en la que R, R_{4} y R_{5} son como se ha
definido en la reivindicación 1, con la salvedad de que R no es
OH;
R_{14} es
en los que R_{7} y R_{8} son como se ha
definido en la reivindicación 1, con un ácido de
fórmula
o con un derivado reactivo del mismo, por
ejemplo, haluro de ácido o anhídrido, para dar un compuesto
correspondiente de fórmula I, en el que R_{9} es como se ha
definido en la reivindicación 1.
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