JP4219978B2 - 三環式ベンズアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は、鬱血性心臓疾患、過剰な腎臓水再吸収を伴う疾病状態および増加した血流抵抗および冠状管血管収縮を伴う状態のような低いバソプレッシンレベルが望ましい状態の処置に有用な新規三環式非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストに関する。
2.発明の背景
バソプレッシンは、脳浸透圧受容体で検出される増加した血漿浸透圧または低圧容量受容体および動脈圧覚受容体で感知される減少した血量および血圧のいずれかに反応して下垂体後部から遊離される。ホルモンは、十分定義されている受容体サブタイプ:血管V1および腎臓上皮V2受容体を経由して、その活性を及ぼす。腎臓上皮V2受容体により媒介されるバソプレッシン誘発抗利尿作用は、正常血漿浸透圧、血量および血圧を維持するために働く。
バソプレッシンは、末梢抵抗が増加している幾つかの鬱血性心臓疾患に関与する。V1アンタゴニストは、全身血管抵抗を減少し、心臓出力を増加し、バソプレッシン誘発冠状管血管収縮を防止し得る。従って、バソプレッシン誘発全末梢抵抗の増加および変化した局所血流の状態において、V1−アンタゴニストが治療薬となり得る。V1アンゴニストは血圧を低下し、低血圧効果を誘発し、従ってあるタイプの高血圧の処置に有用であり得る。
V2受容体の阻害は、遊離水の過剰腎臓再吸収により特徴付けられる疾病の処置に有用である。抗利尿作用は、腎臓集合管細胞の特異的受容体に結合するバソプレッシン(抗利尿ホルモン)の視床下部遊離を制御する。この結合は、アデニリルサイクラーゼを刺激し、水孔のこれらの細胞の管腔表面へのcAMP媒体取り込みを促進する。V2アンタゴニストは、鬱血性心臓疾患、肝硬変、腎臓結石症候群、中枢神経系障害、肺疾患および低ナトリウム血症における保持液体を回収し得る。
上昇したバソブレッシンレベルは、慢性心臓疾患の老齢患者でより一般的な鬱血性心臓疾患で起こる。低ナトリウム血症性鬱血性心臓疾患および上昇したバソプレッシンレベルの患者において、V2アンタゴニストが、抗利尿ホルモンの活性と拮抗させることによる遊離水排泄を促進することに優れている。ホルモンの生化学的および薬理学的効果に基づいて、バソプレッシンのアンタゴニストは高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、腎臓攣縮、肝硬変、鬱血性心臓疾患、尿結石症候群、脳水腫、大脳虚血、大脳出血発作、血栓症出血および水保持の異常状態の処置および/または予防に有用であることが期待される。
以下の先行文献は、ペプチドバソプレッシンアンタゴニストを記載する:M.Manning et al.,J.Med.Chem.35,382(1992);M.Manning et al.,J.Med.Chem.,35,3895(1992);H.GavrasおよびB.Lammek,米国特許第5,070,187号(1991);M.ManningおよびW.H.Sawyer,米国特許第4,766,108号(1988);R.R.Rufflo et al.,Drug News and Perspective,4(4),217(May)(1991)。P.D.Williams et al.は、V1およびV2受容体に結合して弱いバソプレッシンアンタゴニスト活性をまた示す有効なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニストを報告している[J.Med.Chem.,35,3905(1992)]。ペプチドバソプレッシンアンタゴニストは、経口活性の欠如に苦しんでおり、これらのペプチドの多くが、部分的アゴニスト活性もまた示すため、選択的アンタゴニストではない。
非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストが、最近、Y.Yamamura et al.,Science,252,579(1991);Y.Yamanura et al.,Br.J.Pharmacol.,105,787(1992);Ogawa et al.(大塚製薬株式会社)EP0514667−A1;EPO382185−A2;WO9105549およびU.S.5,258,510;山之WO9404525内製薬株式会社、WO9420473;WO9412476;WO9414796;藤沢株式会社EP620216−A1Ogawa et al.(大塚製薬株式会社)EP470514Aに報告され、カルボスチリル誘導体およびそれを含む医薬組成物を記載している。非ペプチドオキシトシンおよびバソプレッシンアンタゴニストは、Merck and Co.;M.G,BockおよびP.D.Williams,EP0533242A;M.G.Bock et al.,EP0533244A;J.M.Erb,D.F.Verber,P.D.Williams,EP0533240A;K.Gilbert et al.,EP0533243Aに記載されている。
早産は胎児の健康問題および致死をもたらし得、分娩の機構の重要な仲介はペプチドホルモンオキシトシンである。オキシトシンの薬理学的活性を基本にして、このホルモンのアンタゴニストは早期分娩の予防に有用である、B.E.Evans et al.,J.Med.Chem.,35,3919(1992),J.Med.Chem.,36,3993(1992)およびその引用文献。本発明の化合物はペプチドホルモンオキシトシンのアンタゴニストであり、早産の制御に有用である。
本発明は、V1および/またはV1受容体でアンタゴニスト活性を示し、インビボプレッシンアンタゴニスト活性を示す新規三環式誘導体に関する。
発明の要約
本発明は、一般式I:
〔式中、Yは結合または−(CH2)−、−CHOH、−CHO−低級アルキル(C1-C6)、−CH−S−低級アルキル(C1-C6)、−CHNH2、−CHN−低級アルキル(C1-C6)、−C[N−低級アルキル(C1-C6)]2、
−CHOCO−低級アルキル(C1-C6)、−CHNH(CH2)mNH2;−CHNH(CH2)m−NH−低級アルキル(C1-C6)、−CHNH(CH2)m−N[低級アルキル(C1-C6)]2;−CHNH(CH2)m−S−低級アルキル(C1-C6)、−CHNH(CH2)m−O−低級アルキル(C1-C6)、
低級アルキル(C1-C6)
S、O、−NH、−N−低級アルキル(C1-C6)、−NCO−低級アルキル(C1-C6)から選択される分子、mは2から6の整数;
A−Bは
(式中、nは1または2の整数であるが、ただし、Yが結合である場合、nは2である)
から選択される分子;
および分子:
は(1)一つの窒素原子を含む不飽和6員ヘテロ芳香族環であり、所望により(C1-C3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(C1-C3)低級アルコキシまたは(C1-C3)低級アルキルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい;(2)OまたはSから選択される一つのヘテロ原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環を意味する;および分子:
は(1)1個または2個の窒素原子を含む不飽和6員ヘテロ芳香族環であり、所望により(C1-C3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(C1-C3)低級アルコキシまたは(C1-C3)低級アルキルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい;(2)O、NまたはSから選択される一つのヘテロ原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環;(3)二つの隣接する窒素原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環;(4)一つの酸素原子または硫黄原子と共に一つの窒素原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環を意味する;
5員または6員ヘテロ環は所望により(C1-C3)低級アルキル、ハロゲンまたは(C1-C3)低級アルコキシで置換されていてもよい;
R3は−COArであり、式中、Arは:
{式中、XはO、S、−NH、−NCH3および−NCOCH3から選択される;
R4は水素、(C1-C3)低級アルキル、−CO−低級アルキル(C1-C3)から選択され、
R1およびR2は水素、(C1-C3)低級アルキル、(C1-C3)低級アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される;R5は水素、(C1-C3)低級アルキル、(C1-C3)低級アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される;
R6は(a)式:
[ここで、シクロアルキルは(C3-C6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義される;およびRaは独立して水素、−CH3また−C2H5、
−(CH2)q−O−低級アルキル(C1-C3)、−CH2CH2OHから選択し、qは1、2または3、Rbは独立して水素、−CH3または−C2H5から選択する]
からなる分子から選択される
(b)式
[式中、JはRa、分枝鎖または非分枝鎖低級アルキル(C3-C8)、分枝鎖または非分枝鎖低級アルケニル(C3-C8)、分枝鎖または非分枝鎖O−低級アルキル(C3-C8)、分枝鎖または非分枝鎖−O−低級アルケニル(C3-C8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンおよび分子:
または−CH2−K’(式中、K’は(C1-C3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環分子:
(式中、D、E、FおよびGは炭素または窒素から選択され、炭素原子は所望によりハロゲン、(C1-C3)低級アルキル、水素、−CO−低級アルキル(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級アルコキシ、−CO2−低級アルキル(C1-C3)から選択される置換基で置換されていてもよい)であり、RaおよびRbは上記で定義の意味である]
で示される分子;
(c)式:
[式中、Rcはハロゲン、(C1-C3)低級アルキル、−O−低級アルキル(C1-C3)、OH、
(式中、RaおよびRbは上記で定義の意味)]
で示される分子;
(d)式:
−M−Rd
[式中、Rdは低級アルキル(C3-C8)、低級アルケニル(C3-C8)、−(CH2)p−シクロアルキル(C3-C6)、MがO、S、NH、NCH3である場合、分子−M−Rd(ここで、Rdは式:
で示される分子およびpは0から4)
およびMが結合またはMがO、S、NH、NCH3;式中、R1、R2およびRaは上記で定義の意味]
で示される分子;
[式中、Ar’は式:
(式中、W’はO、S、NH、N−低級アルキル(C1-C3)、NHCO−低級アルキル(C1-C3)およびNSO2低級アルキル(C1-C3);
R7は水素、低級アルキル(C1-C3)、ハロゲン、O−低級アルキル(C1-C3)およびCF3;R8およびR9は独立して水素、低級アルキル(C1-C3)、−S−低級アルキル(C1-C3)、ハロゲン、−NH−低級アルキル(C1-C3)、−N[低級アルキル(C1-C3)]2、−OCF3、−OH、−CN、−S−CF3、−NO2、−NH2、O−低級アルキル(C1-C3)、NHCO低級アルキル(C1-C3)、−O−CO−低級アルキル(C1-C3)およびCF3;および
R10は水素、ハロゲン、低級アルキル(C1-C3)、−NH−低級アルキル(C1-C3)、−N−[低級アルキル(C1-C3)]2、−O−低級アルキル(C1-C3)、−N(Rb)(CH2)q−N(Rb)2で示される分子]
で示される分子〕
から選択される、新規化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
発明の詳細な説明
式Iで示される化合物群のうち、化合物のあるサブグループが広く好ましい。広く好ましいのは、式中、R3が分子:
であり、Arが分子:
(式中、Ra、Rb、R1、R2、R5、R6およびR7は上記で定義の意味である)
から選択されるものである化合物である。
特に好まいのは、式中、R3が分子:
であり、Arが分子:
[式中、R6が
ここで、シクロアルキルはC3からC6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義される;
Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R7は上記で定義の意味;およびAr’は
(式中、R8、R9、R10およびW’は上記で定義の意味)
から選択される分子]
から選択されるものである化合物である。
また特に好ましいのは、式中、YがCH2、−CHOH、−CHNH2、−CHNH−低級アルキル(C1-C3)、−CHN[低級アルキル(C1-C3)]2および−CHO−低級アルキル(C1-C3)である;
およびRa、Rb、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が上記で定義の意味である化合物である。
最も好ましい式Iで示される化合物は、式中、YがCH2、−CHOH、−CHNH2、−CHNH−低級アルキル(C1-C3)、−CHN[低級アルキル(C1-C3)]2および−CHO−低級アルキル(C1-C3);
R3が分子:
Arが分子:
から選択される
R6が
(CH2)nシクロアルキル(ここで、シクロアルキルは(C3-C6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義される;Ra、Rb、R1、R2、R5、R7は上記で定義の意味;
およびAr’が分子:
ここで、R8、R9およびR10は先に定義の意味)
である化合物である。
最も非常に広く好ましい式Iで示される化合物は、式中、Yが結合またはCH2、−CHOH、−CHNH2、−CHNH−低級アルキル(C1-C3)、−CHN[低級アルキル(C1-C3)]2および−CHO−低級アルキル(C1-C3)であり、分子:
が非置換または置換チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環;および分子:
が(1)1個または2個の窒素原子を含む不飽和6員ヘテロ芳香族環;(2)O、NまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環;(3)2つの隣接窒素原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環、
Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9およびR10は上記で定義の意味;
R3が分子:
Arが分子:
から選択される
およびR6が
およびAr’が分子:
からなる群から選択され、
およびシクロアルキルとW’は先に定義の意味である化合物である。
より特に好ましい化合物は、式:
式中、Dは−CHまたはN;
R3は分子:
ここで、Arが分子:
から選択される
R6が
およびAr’が分子:
から選択され、Ra、Rb、R1、R2、R5、R7、R8、R9、R10、シクロアルキルおよびW’は先に定義の意味である化合物である。
または特に好ましい化合物は、式:
式中、Dは−CHまたはN;
R3は分子:
ここで、Arが分子:
から選択される
R6が
およびAr’が分子:
から選択され、Ra、Rb、R1、R2、R5、R7、R8、R9、R10、シクロアルキルM、RdおよびW’は先に定義の意味である化合物である。
より特に好ましい化合物は、式:
[式中、YはCH2、−CHOH、−CHNH2、−CHNH−低級アルキル(C1-C3)、−CHN[低級アルキル(C1-C3)]2および−CHO−低級アルキル(C1-C3)である;および分子:
が(1)所望により、(C1-C3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(C1-C3)低級アルコキシまたは(C1-C3)低級アルキルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で選択されていてもよい、1個の窒素原子を含む不飽和6員ヘテロ芳香族環;(2)O、NまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環;(3)2つの隣接窒素原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環である;ここで、5または6員ヘテロ環は、所望により、(C1-C3)低級アルキル、ハロゲンまたは(C1-C3)低級アルコキシで置換されていてもよい;
R3が分子:
Arが分子:
およびR6が
ここで、Raは独立して水素または−CH3から選択される;Ar’は分子:
から選択され、ここで、R1、R2、R5、R7、R8、R9、R10およびW’は先に定義の意味である化合物である。
また特に好ましい化合物は、式:
式中、YがCH2、−CHOH、−CHNH2、−CHNH−低級アルキル(C1-C3)、−CHN[低級アルキル(C1-C3)]2および−CHO−低級アルキル(C1-C3)であり、分子:
(1)所望により、(C1-C3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(C1-C3)低級アルコキシまたは(C1-3)低級アルキルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい、1個の窒素原子を含む不飽和6員ヘテロ芳香族環;(2)NまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有する5員芳香族(不飽和)ヘテロ環;
R3が分子:
Arが分子
から選択される
およびR6が
Raが独立して水素、−CH3または−C2H5から選択され、Ar’が分子:
から選択され、ここで、R1、R2、R5、R7、R8、R9およびR10は先に定義の意味である化合物である。
本発明の化合物は、式3のアゼピン誘導体と置換または非置換4−ニトロ−ベンゾイルクロリド4aもしくは置換または非置換6−アミノピリジン−3−カルボニルクロリド4bとの反応により、中間体5aおよび5bを得ることにより、スキームIに示すように製造し得る。中間体5のニトロ基の還元により、4−アミノベンジル誘導体6aおよび6−アミノニコチノイル誘導体6bを得る。中間体5のニトロ基の還元は、触媒的還元条件下(水素−Pd/C;Pd/C−ヒドラジン−エタノール)または化学的還元条件下(SnCl2−エタノール;Zn−酢酸TiCl3)で行い得、関連する還元条件は、ニトロ基のアミノ基への変換について当分野で既知である。ニトロ基のアミノ基への変換は、分子内の他の官能基の保存との適合を基本にして選択する。
トリエチルアミンのような3級塩基およびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等の存在下での式6の化合物とアロイルクロリドまたは関連するアリルカルボン酸の、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中での反応は、バソプレッシンアンタゴニストである化合物8を提供する。
式6の三環式誘導体とカルバモイル誘導体9またはイソシアナート誘導体10との反応により、式I(式中、R6は
)である、バソプレッシンアンタゴニストである、式11の化合物(スキーム2)を得る。
式6の三環式誘導体と、酸クロリド12、無水物、混合無水物または既知の活性化剤で活性化したアリール酢酸との反応により、化合物13を得る(スキーム3)。
Y、R1、R2、R3およびR4が定義の意味であり、分子:
が先に定義の意味であり、Ar’分子が:
およびR10が−NH低級アルキル(C1-C3)および−N−[低級アルキル(C1-C3)]2である、式Iで示される化合物は、スキーム4に示されるように、三環式誘導体6aおよび6bをピリジンカルボニルクロリド14と反応させ、誘導体15を得ることにより製造し得る。誘導体15を、適当なモノアルキルアミンまたはジアルキルアミンと反応させ、式16のバソプレッシンアンタゴニストを得る。
E、Y、R1、R2、R3、R5およびR7が定義の意味であり、R3(−COAr)アリール基が
(式中、R6は−M−Rdであり、MはO、S、NH、N−CH3およびRdは先に定義の意味である)
である式Iで示される化合物は、スキーム5に示すように、最初にアゼピン誘導体3を中間体17に変換し、次いで、これらのニコチノイル誘導体を式:HM−Rdの誘導体と、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのような非求核塩基の存在下で反応させ、生産物18を得ることにより、製造し得る。最良の結果が、ハロゲン原子がフッ素基である場合、ピリジン中間体17のハロゲンを置換して得られる。求核アミン(M=NH、NCH3)との反応は、6−クロロ、ブロモまたはフルオロ誘導体17と、(1)非求核塩基の非存在下;(2)非求核溶媒中;または(3)過剰なアミンおよび溶媒なしで行うことができる。HORd誘導体とは、6−フルオロ誘導体17は、17から18の充分な変換を必要とする。
あるいは、生産物18を、最初に式19の誘導体を形成し、次いで、これらの誘導体をアゼピン化合物3と結合させることにより製造し得る(スキーム6)。カルボン酸中間体は、ペプチド結合剤により活性化、または好ましくは酸クロリド、無水物または混合無水物への変換により、アゼピン化合物3とのカップリングに活性化する。
Ra、Rb、R1、R2、R5、R7、AおよびYが先に定義の意味であり、R3が
である式Iに記載の本発明の化容物の他の合成は、アリールカルボン酸20とアゼピン誘導体3とのカップリングである(スキーム7)。
アリールカルボン酸は、酸クロリド、ブロミドまたは無水物への変換または最初にN,N−ジクロロカルボジイミド、ジエチルシアノホスホネートおよび関連“ペプチド型”活性剤のような活性化剤との反応によりカップリングのために活性化する。酸20のアゼピン誘導体3へのカップリングのための活性化法は、分子内の他の置換基との適合性を基本にして選択する。選択する方法は、アリールカルボン酸20の対応するアロイルクロリドへの変換である。アリール酸クロリド21は、チオニルクロリド、オキザリルクロリド等との反応のような、当分野で既知の標準法により製造し得る。カップリング反応は、ハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン中で、ピリジンまたはトリエチルアミン等の3級塩基の存在下で行う(スキーム7)。あるいは、アリールカルボン酸20から製造したアロイルクロリドを、4−(ジメチルアミノ)ピリジン存在下または非存在下で誘導体3と反応させ、誘導体22が得られ得る。
一般に、アリールカルボン酸がN,N−カルボニルジイミダゾールおよび他の“ペプチド型”活性剤で活性化されている場合、アロイルクロリドを使用する時より高温が必要である。反応は、キシレンのような高沸点溶媒中または溶媒無し(100℃から150℃)で行い得る。
アリールカルボン酸のチオニルクロリドまたはオキザリルクロリドによる酸クロリドへの変換により活性化は、より反応性のアロイルクロリドが生産物の良好な収率を提供するため、好ましい。選択例の合成を、スキーム7に記載する。
式中、R3が
Ar基が
R6が
であり、Ar’が先に定義の意味である式Iで示される化合物の合成は、スキーム8にしたがって行う。アゼピン化合物をモノメチルテレフタリルクロリド23(モノメチルテレフタレートおよびチオニルクロリドから製造)と、トリエチルアミンのような3級塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中で反応させ、誘導体24を製造する。これらのエステル中間体24を2から10当量の水酸化カリウムまたはナトリウムのような水酸化アルカリで、水性メタノールまたはエタノール中で加水分解し、酸性化および後処理の後対応する酸を得る。遊離酸をチオニルクロリドで酸クロリドに変換させ、これらの酸クロリド中間体25を式:
Ar’−NHRa 26
(式中、Ar’およびRaは先に定義の意味である)
のアミノアリール誘導体と反応させ、化合物27を得る。
化合物33−35として例示してある三環式アゼピンの幾つかは、中間体非環式誘導体30の最初の閉環、続く文献工程の使用による第3環の形成を経由して製造する(スキーム9)。窒素原子がp−トルエンスルホニル基で保護されている構造式タイプ30の非環式誘導体の閉環は、示すようにエノール形で存在する(構造31)β−ケトエステル31を得る閉環であり得る。脱カルボン酸により中間体32を得、それを文献歩うほうにより、トシル保護三環式アゼピン33−35に変換する。誘導体中のトシル保護基は、三環式アゼピン33−35に例示のように、ベンズアゼピン誘導体のスルホンアミド開裂について文献(P.P.CarpenterおよびM.Lennon,J.Chem.Soc.Chem.Comm;665,1979)に記載のように、除去できる。
本発明のバソプレッシン−オキシトシンアンタゴニストの合成に必要である中間体三環式アゼピンの製造に有用な、融合ヘテロ環を有するある中間体アゼピンは、スキーム10に図説のように製造し得る。標準化学反応および条件が、構造タイプ44のアゼピノンを式47−50(中間45および46を経由して)に変換するのに使用される。
スキーム10に示されるように、6員環の7員環ラクタムへの伸長は、ケトン誘導体36とヒドロキシルアミンの反応により行い、ほとんどの場合、シンおよびアンチ形(式37および38)の混合物として存在するオキシム誘導体を得る。オキシムの混合物は、4−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応において、オキシムO−トシレートの混合物またはある場合、単一O−トシレート39のいずれかを得る。オキシムO−トシレートと酢酸カリウムのアルコール−水混合物(例えば、エタノール−水またはn−ブタノール−水)中での加熱は、7員ラクタム誘導体41を提供する。ラクタムとボランまたは水素化アルミニウムリチウム(LAH)との反応は、融合ヘテロ環42を提供する。アゼピン42を、本発明の新規化合物の製造に有用な中間体43および44に変換し得る。上記のように、式45−55により説明される構造タイプのヘテロ環式アゼピンは、スキーム10に例示の方法またはアゼピンの閉環についての文献方法により製造し得る。
Raが上記の意味である本発明の化合物の幾つかは、スキーム11に示すように、最終段階または最後から2番目の工程のいずれかでRaを挿入することにより製造する。誘導体51において、Ra置換基(RaはHではない)の挿入は、最初に誘導体51のアミド官能基のアニオンの形成、続く窒素原子の適当なアルキル化により行い得、生産物52を得る。保護−脱保護が必要である誘導体において、誘導体51を保護中間体52aおよび52bに変換し、それらを脱保護して化合物52を提供する。R27基は、第3級ブトキシカルボニル基、アセチル基または他の既知のアミン保護分子であり得る。R28基は第3級ブトキシカルボニル基、アセチル基または他の既知のアミン保護分子であり得る。
式59で示される本発明の化合物は、スキーム12に示すように、式58で示される化合物から製造し得る。6−クロロ、ブロモまたはフルオロ中間体17を式RaNH2(式中、Raは前記の意味である)のアミノ誘導体と反応させ、式58の化合物を得る。6−アミノニコチノイル誘導体58とR26−クロリド(式中、R26はスキーム12で定義の意味である)との反応は、式59で例示される本発明の化合物を提供する。
参考実施例1
6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン、オキシム
エタノール260ml中の4−ケト−4,5,6,7−テトラヒドロチオナフテンの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩27.4gを添加する。混合物に、酢酸ナトリウム16.5gおよび水66mlを添加し、次いで、混合物を3.5時間還流する;氷浴で冷却し、濾過する。固体を水およびエタノールで洗浄し、固体13gを得、それを65℃で真空下乾燥させ、結晶11.7g、m.p.124−126℃(主に一つの異性体シンまたはアンチ)を得る。濾液を真空下濃縮し、ジクロロメタン250mlで抽出する。抽出物を各100mlの水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を除去し、固体を65℃で真空下乾燥させ、結晶32g、m.p.106−109℃(主に一つの異性体シンまたはアンチ)を得る。
参考実施例2
6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン、オキシム−O−トシレート
乾燥ピリジン26ml中の6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン、オキシム(異性体混合物)12.2gの撹拌溶液を0℃に冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド15.3g(全て一度に)を添加する。5分後、固体を分離し、混合物を0℃で1時間撹拌する。冷却混合物に、2N HCl 195mlを添加し、混合物を濾過して固体を得、それを水で洗浄し、乾燥させ(真空下)、結晶として生産物21.5g、m.p.117°−120℃を得る。
参考実施例3
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン−5−オン
6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン、オキシム−O−トシレート21.45g、酢酸カリウム136.1g、エタノール528mlおよび水904mlの混合物を22時間還流する。混合部を真空下濃縮し(エタノール除去)、冷却し、濾過して固体を得る。固体を水で洗浄し、乾燥(空気)させ、熱い酢酸エチルに再溶解させ、溶液をヘキサンで希釈することにより再結晶させる。冷却および濾過により、結晶7.1g、m.p.128°−132℃を得る。
参考実施例4
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン
(1)乾燥テトラヒドロフラン400ml中の水素化アルミニウムリチウム4.54gの混合物に、アルゴン下、テトラヒドロフラン200ml中の5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン−5−オン10.0gの溶液を滴下する。添加後、混合物を45°−50℃(発熱反応)は加熱し、室温に冷却する。混合物を氷浴(0℃)で冷却し、水4.5mlを1時間にわたり滴下し、続いて2N 水酸化ナトリウム4.5mlの滴下および水14mlの滴下をする。混合物を珪藻土と通して濾過し、濾物ケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。固体をヘキサンから再結晶させ、オフホワイト色糸吉晶5.5g、m.p.66−68℃を得る。
(2)テトラヒドロフラン100ml中の5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン−5−オン21.2gの混合物に、アルゴン下、0℃で冷却しながら、テトラヒロフラン中のボラン−ジメチルスルフィドの10.0モル溶液25.2mlを添加する。溶液を室温で16時間撹拌し、5時間還流する。混合物を室温に冷却し、メタノール85mlを滴下する(発熱)。溶媒を除去し、メタノール100ml(2回)を添加し、添加後、溶媒を除去する。残余固体(真空下乾燥)に、2N NaOH 126mlを添加し、混合物を3時間撹拌する。混合物を冷却(2時間)し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒除去し、茶色固体15.4g、m.p.55°−57℃を得る。サンプル(3g)を昇華させ、結晶2.6g、m.p.64°−65℃を得る。
参考実施例5
4−(4−ニトロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]−アゼピン
ジクロロメタン150ml中の5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン10.71gおよびトリエチルアミン19.4mlの溶液に、アルゴン下、少量の4−ニトロベンジルクロリド(発熱)を添加する。混合物を3時間25℃で撹拌し、次いで、水、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を真空下乾燥させ、熱い酢酸エチルに再溶解し、ヘキサンで希釈することにより再結晶した。一晩の冷却および濾過により、明るい茶色の結晶16g、m.p.141°−142℃を得る。
参考実施例6
4−(4−ニトロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン
アセトン713ml中の4−(4−ニトロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン9.0gの溶液に、MgSO4 6.74gおよび水351ml、続いて、KMnO4 8.2gを添加し、70℃で18時間加熱する。更にMgSO4 6.24gおよびKMnO4 8.2gを添加し、加熱を70℃で8時間続ける。更にMgSO4 6.24gおよびKMnO4 8.2gを添加し、加熱を70℃で18時間続ける。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾物ケーキをアセトン、塩化メチレン500mlで洗浄する。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残渣にし、それを水で洗浄し、空気乾燥して固体5.7gを得る。固体を酢酸エチルから結晶化し、オフホワイト色固体5.1g、m.p.184−186℃を得る。
参考実施例7
4−(4−アミノベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン
氷酢酸40ml中の4−(4−ニトロベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン2.0gの混合物に、6N−塩酸20mlを添加する。混合部を冷却し、鉄粉末3.53gを少しつづ加える。混合物を室温まで暖め、70−80℃で1時間加熱し、0℃に冷却する。混合物を10N NaOHで塩基性にし(pH14)、酢酸エチル200mlで抽出する。水性相を再び酢酸エチル200mlで抽出し、抽出物を合わせる。合わせた抽出物を各100mlのH2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。抽出物を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して固体を得、それを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、結晶1.24g、m.p.216−218℃を得る。
参考実施例8
2−クロロ−4−(4−ニトロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン
テトラヒドロフラン40ml中の4−(4−ニトロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン6.04gの溶液を0℃に冷却し、N−クロロサクシンイミド5.34gを少しずつ添加する。添加後、混合物を70℃で一晩加熱する。混合物を濃縮し、ジクロロメタン300mlで希釈し、混合物を各100mlのK2CO3溶液、H2O、1N HClおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、Waters−Prep−500装置を備えたシリカゲル(2−カラム)および溶媒系2%ジエチルエーテル含有酢酸エチル−ジクロロメタン(1:1)でHPLCを行うことによりクロマトグラフィーに付す。中間の切断物を合わせ、濃縮し、2,3−ジクロロ−4−(4−ニトロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン0.135g、m.p.140°−142℃を得る。後者の切断物を合わせ、濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、結晶2.8g、119°−120℃を得る。
参考実施例9
2−クロロ−4−(4−ニトロベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン
アセトン−水(2:1)36ml中の2−クロロ−4−(4−ニトロベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン0.336gに、無水硫酸マグネシウム0.21gおよび過マンガン酸カリウム0.275gを添加する。混合物を70℃で一晩撹拌する。更に過マンガン酸カリウム0.275gおよび硫酸マグネシウム0.21gを添加し、70℃で6時間加熱する。更に過マンガン酸カリウム0.275gおよび硫酸マグネシウム0.21gを添加し、混合物を撹拌し、70℃で24時間加熱する。熱い混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を酢酸エチル数ml中で加熱し、冷却し、濾過して固体としての生産物0.20gを得る。反応を10倍スケールで繰り返し、ホフホワイト色の結晶1.3g、m.p.165°−168℃を得る。
参考実施例10
4−[2−(2−クロロフェニル)−2−シアノ−2−(4−モルホリニル)エチル]安息香酸メチル
油中の60%水素化ナトリウムのサンプル0.876gをヘキサンで洗浄し、続いて乾燥N,N−ジメチルホルムアミド60mlを添加する。反応混合物を、α−(2−クロロフェニル)−4−モルホリンアセトニトリル4.73gの添加後、1時間、アルゴン下で室温で撹拌する。反応混合物に、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル4.58gを添加し、撹拌を3時間続ける。酢酸数滴を氷水に加え、反応を停止させる。pHは3−4であり、飽和NaHCO3を添加し、pHを6−7に調節する。冷却して、固体が形成させ、それを濾過し、水で洗浄し、黄色固体5.92gを得る。塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化により、結晶固体として望ましい生産物2.10g、m.p.116−118℃を得る。
参考実施例11
4−[2−(2−クロロフェニル)−2−オキソエチル]安息香酸メチル
[4−(2−クロロフェニル)−2−シアノ−2−(4−モルホリニル)エチル]安息香酸メチル1.0gおよび酢酸14mlおよび水6mlの混合物を、20分、加熱還流し、次いで氷破片上に注ぐ。15分間撹拌後、得られる固体を回収し、水で洗浄し、黄褐色固体0.63g、m.p.40−42℃を得る。
参考実施例12
4−[2−(2−クロロフェニル)−2−オキソエチル]安息香酸
CH3OH 288.8ml中の4−[2−(2−クロロフェニル)−2−オキソエチル]安息香酸メチル18.78g、水72.2mlおよびNaOH 5.2gの混合物を、3時間、加熱還流し、次いで、2N クエン酸で酸性化する。反応混合物を真空で蒸発させ、CH3OHを除去する。水性相をCH2Cl2で抽出し、1N HClで酸性化する。得られる固体を回収し、真空下乾燥させ、望ましい生産物17.27g、m.p.168−172℃を得る。
参考実施例13
4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソ−3−ベンゾフランカルボン酸メチル
メタノール100ml中の4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]フラン−3−カルボン酸2.11gの溶液に、p−トルエンスルホン酸水和物202mgを添加し、混合物を24時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを真空で濃縮し、残渣とする。残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlおよび食塩水30mlで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で残渣になるまで濃縮し、それを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、白色結晶固体として所望の生産物1.75g、m.p.100−102℃を得る。
参考実施例14
5,6,7,8−テトラヒドロ−5−オキソ−4H−フロ[2,3−b]アゼピン−3−カルボン酸メチル
クロロホルム5ml中の4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソ−3−ベンゾフランカルボン酸メチル1.0gおよびナトリウムアジド502mgの混合物に、硫酸1.4mlをアルゴン下、32−36℃で滴下する。反応混合物を室温で24時間撹拌する。反応混合物を水14mlで希釈し、NH4OHでアルカリにし、クロロホルムで抽出する。分離有機相を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で感想させ、真空で濃縮して白色固体の所望の生産物1.0gを得る。
参考実施例15
(E)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−[[[(4−メチルフェニル)−スルホニル]オキシ]イミノ]−3−ベンゾフランカルボン酸
ピリジン7ml中の(E)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(ヒドロキシイミノ)−3−ベンゾフランカルボン酸2.8gの調製溶液に、0℃で、p−トルエンスルホニルクロリド3.01gをアルゴン下、少しずつ添加する。混合物を1時間撹拌し、冷1N HCl 40mlで希釈し、濾過し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濾液を真空で濃縮し、オフホワイト色固体の所望の生産物4.78g、m.p.155−165℃を得る。
参考実施例16
5,6,7,8−テトラヒドロ−5−オキソ−4H−フロ[3,2−b]アゼピン−3−カルボン酸
(E)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]イミノ]−3−ベンゾフランカルボン酸1.0g、酢酸カリウム5.9g、エタノール23mlおよび水39mlの混合物を、48時間加熱還流する。反応混合物を真空で濃縮し、塩化メチレン80mlを添加し、有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。有機相を真空で固体まで乾燥させ、それを分取シリカゲルプレートで、酢酸エチル中の0.5%酢酸で溶出してクロマトグラフィーで精製する。溶出バンドを酢酸エチル中の1%酢酸で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、オフホワイト色固体200mgを得、それを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて白色固体としての所望の生産物165mgを得る。
参考実施例17
(E)および(Z)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(ヒドロキシイミノ)−3−ベンゾフランカルボン酸
エタノール225ml中の4,5,6,7−テトラヒドロ−4−オキソ−3−ベンゾフランカルボン酸30.0gの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩22.97g、続いて酢酸ナトリウム18.10gおよび水55mlを添加する。反応混合物を2.5時間加熱還流し、残渣まで真空で濃縮し、それを酢酸エチル600mlで希釈し、2×200mlの水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。有機相を残渣まで真空で濃縮し、真空下で乾燥させ、固体としての所望の生産物31.0gを得る。
参考実施例18
(E)および(Z)−6,7−ジヒドロ−4−(5H)ベンゾフラノン、O−[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシム
ピリジン54ml中の(E)および(Z)−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(ヒドロキシイミノ)ベンゾフランの部分的溶液に、0℃でアルゴン下、p−トルエンスルホニルクロリド38.8gを滴下する。混合物を1時間撹拌し、次いで、酢酸エチル600mlおよび冷2N HCl 400mlで希釈する。有機相を水200mlおよび食塩水200mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濾液を真空で濃縮し、固体としての所望の生産物50gを得る。室温で放置することによる酢酸エチルからの結晶化により、ホフホワイト色の針状結晶19.9g、m.p.123−125℃を得る。濾液を放置し、結晶を回収し、乾燥させ、オフホワイト色固体の所望の生産物10.0g、83−85℃を得る。
参考実施例19
4−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン
0℃に冷却したジクロロメタン150ml中の5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン15.0gの溶液に、トリエチルアミン27.2mlを添加する。5分間撹拌後、ジクロロメタン140ml中の2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド28.0gの溶液をゆっくり添加する。溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン450mlで希釈し、溶液を各200mlの水、2Nクエン酸、1M炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、オフホワイト色の結晶24.3g、m.p.131−134℃を得る。
参考実施例20
4−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン
アセトン144ml中の4−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−4,5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン2.02gの溶液に、硫酸マグネシウム1.56g、水72mlおよび過マンガン酸カリウム1.89gを添加する。混合物を撹拌し、70−75℃で4時間加温する。更なる量の硫酸マグネシウム(1.56g)および過マンガン酸カリウム(1.89g)を添加し、混合物を撹拌し、75℃で16時間加熱する。硫酸マグネシウム(1.56g)および過マンガン酸カリウム(1.89g)を添加し、混合物を撹拌し、75℃で5時間加熱する。混合物を珪藻土の薄いパッドを通して濾過し、濾物ケーキをアセトンおよびジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣(1.4g)を酢酸エチルと加熱し、混合物(不溶性固体含有)を冷却し、濾過し、固体として生産物1.0gを得る。固体を水で洗浄し、乾燥させ、結晶、m.p.180°−185℃を得る。
参考実施例21
5−フルオロ−2−メチルベンゾイルクロリド
5−フルオロ−2−エチル安息香酸8.0gおよび塩化チオニル52mlの混合物を蒸気浴で1時間加熱する。揮発性物質を真空下除去し、トルエン50mlを2回添加し、溶媒を真空下除去し、ガムとして生産物8.5gを得る。
参考実施例22
2−クロロ−5−(メチルチオ)ベンゾイルクロリド
2−クロロ−5−(メチルチオ)安息香酸2.03gおよび塩化チオニル10mlの混合物を蒸気浴で1時間加熱する。揮発性物質を真空下除去し、トルエン20mlを添加し、真空下除去し(2回)、茶色針状結晶として生産物2.2gを得る。
参考実施例23
2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド
参考実施例21に記載のように、2−クロロ−4−ニトロ安息香酸25gを塩化チオニル(124ml)と反応させ、茶色油状物としての生産物(27.0g)を得る。
参考実施例24
2−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリド
参考実施例21に記載のように、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸5.0gを塩化チオニル50mlと反応させ、オフホワイト色結晶としての生産物5.6gを得る。
参考実施例25
2,3−ジメチルベンゾイルクロリド
参考実施例21に記載のように、2,3−ジメチル安息香酸3.0gを塩化チオニル40mlと反応させ、無色油状物としての生産物3.2gを得る。
参考実施例26
2−クロロベンゾイルクロリド
参考実施例21に記載のように、2−クロロ安息香酸3.13gを塩化チオニル40mlと反応させ、オフホワイト色半固体としての生産物3.32gを得る。
参考実施例27
4−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
ジクロロメタン150ml中の4−アミノ安息香酸エチル43.42g(0.26mol)および2−メチルベンゾイルクロリド40.8g(0.26mol)の混合物を氷浴で冷却し、トリエチルアミン26.56g(0.26mol)を滴下する。添加後、溶液を室温で一晩撹拌する。混合物を水に注ぎ、有機相を分離する。有機相を水、1N HCl、1M NaHCO3で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を除去し、酢酸エチルで固体をスラリーにし、濾過し、結晶として4−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸エチル57g、m.p.110−115℃を得る。
前記化合物50.7g(0.20モル)、エタノール280mlおよび10N NaOHの混合物を5分還流する。混合物を室温に冷却し、水200mlで希釈し、濃塩酸で酸性(pH1−2)にする。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、白色結晶としての生産物51g、m.p.270−275℃を得る。
参考実施例28
4−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルクロリド
4−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸10.3gおよび塩化チオニル32mlの混合物を1.5時間還流する。溶液を真空下濃縮する。トルエンを添加し、溶媒を真空下除去する。トルエンを添加し、混合物を冷却し、濾過して黄色固体、m.p.135−141℃を得る。
参考実施例29
4−[(2,6−ジメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
2,6−ジメトキシ−ベンゾイルクロリド2g(10mmol)、4−アミノ安息香酸エチル1.65g(10mmol)、トリエチルアミン1.11gおよび4−ジメチル−アミノピリジン61mgの混合物を20時間還流する。混合物を水で希釈し、有機相を分離する。有機相を水、1N HCl、1N Na2CO3、食塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を除去し、固体を得、それを酢酸エチルから結晶化させ、結晶として4−[(2,6−ジメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸エチル1.22g、m.p.183−185℃を得る。
前記化合物3.88g(11.79mmol)、2N NaOH 17.3mlおよびメタノール20mlの混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール(30ml)および水(10ml)を添加し、1/2時間還流する。溶媒を真空下で除去し、残余固体をエーテルでトリチル化し、エーテルを傾斜する、固体を水30mlに溶解し、2N HClで酸性化(pH3)する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、60℃で真空下乾燥させ、固体3.0g、m.p.236−240℃を得る。
参考実施例30
4−[(4−ピリジニルカルボニル)アミノ]安息香酸エチル
ジクロロメタン5ml中のイソニコチノイルクロリド塩酸塩1.78g(0.01mol)の冷却した混合物に、トリエチルアミン2.52g(0.025mol)を添加する。溶液に、ジクロロメタン5ml中の4−アミノ安息香酸エチル1.65gの溶液を添加する。室温で一晩撹拌した後、4−ジメチルアミノピリジン50mgを添加し、混合物を24時間還流する。混合物を水に注ぎ、濾過して茶色固体3.4gを得る。サンプル0.50gを酢酸エチルでトリチル化し、黄色結晶の4−[(4−ピリジニルカルボニル)アミノ]安息香酸エチル0.37g、m.p.143−145℃を得る。
参考実施例31
2−メチルフラン−3−カルボニルクロリド
メチル−2−メメチルフラン−3−カルボキシレート4.0g、2N NaOH 30mlおよびメタノール15mlの混合物を1.5時間還流する。溶媒を真空下除去し、固体を得る。固体をジクロロメタンで抽出する(廃棄)。固体を水に溶解し、溶液を2Nクエン酸で酸性化し、固体を得る。固体を水で洗浄し、乾燥させて2−メチルフラン−3−カルボン酸の固体1.05gの結晶を得る。前記化合物(0.95g)および塩化チオニル3mlを1時間還流する。溶媒を除去し、トルエンを添加(20ml、3回)し、溶媒を除去して油状物としての生産物を得る。
参考実施例32
4−[N−メチル−N−(2−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
水素化ナトリウム1.51g(油中に60%)をヘキサンでアルゴン下洗浄し、油を除去する。洗浄した水素化ナトリウムに、N,N−ジメチルホルムアミドを添加する。この混合物に、ジメチルホルムアミド20ml中の4−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸エチル8.69gの溶液を滴下する。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いでヨウ化メチル5.23gを添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、容量を減少し、溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。濾液を真空で濃縮し、油状物11g(生産物およびN,N−ジメチルホルムアミドの1:1混合物)を得る。前記生産物、4−[N−メチル−N−(2−メチルベンゾイル)アミノ]−安息香酸(11g)をメタノール30mlに溶解し、2N NaOH 25mlを添加する。混合物を2時間還流し、溶媒を除去する。残渣をエーテル(廃棄)で抽出し、残った残渣を水50mlに溶解する。塩基性溶液を2Nクエン酸で酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄する。生産物を空気乾燥させ、結晶6.72g、m.p.187−190℃を得る。
参考実施例33
4−[N−メチル−N−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]ベンジルクロリド
塩化チオニル20ml中の4−[N−メチル−N−(2−メチルベンゾイル)アミノ〕安息香酸6.72gの溶液を1時間還流する。揮発物を真空で除去する。トルエンを残渣に加え、次いでトルエンを辛苦で除去し(数回反復)、茶色油状物としての生産物7.3gを得る。
参考実施例32に記載のようにして、適当な4−[(N−アロイル)アミノ]安息香酸エチルに置換して、以下の化合物を製造する。
参考実施例34
4−[N−メチル−N−(2−クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例35
N−[N−メチル−N−(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例36
N−[N−メチル−N−(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例37
4−[N−メチル−N−(2−クロロ−4−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例38
4−[N−メチル−N−(2−メチル−4−クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例39
4−[N−メチル−N−(2,4−ジメチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例40
4−[N−メチル−N−(2,3−ジメチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例41
4−[N−メチル−N−(2−メトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例42
4−[N−メチル−N−(2−トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例43
4−[N−メチル−N−(2,4−ジメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例44
4−[N−メチル−N−(2−メトキシ−4−クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例45
4−[N−メチル−N−(2−メチルチオベンゾイル)アミノ]安息香酸
参考実施例46
4−[N−メチル−N−(2−メチルチオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]安息香酸
参考実施例47
4−[N−メチル−N−(3−メチルチオフェン−2−イルカルボニル)アミノ]安息香酸
参考実施例48
4−[N−メチル−N−(2−メチルフラン−3−イルカルボニル)アミノ]安息香酸
参考実施例49
4−[N−メチル−N−(3−メチルフラン−2−イルカルボニル)アミノ]安息香酸
参考実施例50
4−[N−メチル−N−(フェニルアセチル)アミノ]安息香酸
参考実施例51
4−[N−メチル−N−(2−クロロフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
参考実施例52
4−[N−メチル−N−(2−メトキシフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
参考実施例53
4−[N−メチル−N−(2−メチルフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
参考実施例54
4−[N−メチル−N−(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]安息香酸
参考実施例55
4−[N−メチル−N−(3−シクロヘキセンカルボニル)アミノ]安息香酸
参考実施例56
4−[N−メチル−N−(シクロヘキシルアセチル)アミノ]安息香酸
参考実施例57
7,8−ジヒドロ−5(6H)キノリノン
3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン57.93g、3−(ジメチルアミノ)アクロテイン76.8g、氷酢酸62.5mlおよびトルエン270mlの混合物をアルゴン下、16時間還流し、真空下濃縮乾燥させる。トルエン(200ml)を添加し、溶媒を真空下で除去する。残渣に、ジクロロメタン1リットルを添加し、次いで飽和NaHCO3 200mlをゆっくり添加し、固体NaHCO3を添加してpHを8にする。混合物を濾過し、CH2Cl2相を分離する。CH2Cl2相を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通し、濾液を濃縮乾燥させる。残渣黒色油状物を厚いヘキサンで抽出し、ヘキサンを傾斜する。この工程を、生産物がヘキサンで抽出されなくなるまで繰り返す。ヘキサン抽出物を合わせ、溶媒を除去し、油状物としての生産物17.3gを得る。
参考実施例64
7,8−ジヒドロ−5(6H)キノリノン、オキシム
エタノール20ml中の7,8−ジヒドロ−5(6H)キノリノン3.78gの溶液に、ヒドロキシルアミン、塩酸塩2.68g、酢酸ナトリウム3.23gおよび水5mlを添加する。混合物をアルゴン下4.5時間還流し、冷却し、濾過する。固体をエタノール−水(1:1)30mlで洗浄し、真空下乾燥し、固体3.58g、m.p.232−236℃を得る。エタノールからの再結晶化により、血漿、m.p.234−236℃を得る。
参考実施例65
7,8−ジヒドロ−5(6H)キノリノン、O−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]オキシム
アセトン32ml中の7,8−ジヒドロ−5(6H)−キノリノン、オキシム2.30g、4−メチルフェニルスルホニルクロリド3.59gの混合物に、水10ml中の水酸化カリウム0.84gの溶液を添加する。混合物をアルゴン下0.5時間還流し、揮発物を真空下除去する。水を残渣に添加し、混合物を濾過し、固体を1N NaHCO3で洗浄する。固体をジクロロメタンに溶解し、乾燥さえ、溶媒を除去して固体3.83gを得る。ジエチルエーテルからの再結晶により、結晶、m.p.102−104℃を得る。
参考実施例66
5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン
7,8−ジヒドロ−5(6H)−キノリン、O−[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシム8.26g、酢酸カリウム54.63gエタノール193mlおよび水354mlの混合物を20時間還流する。混合物を真空下濃縮し、揮発物を除去して水性残渣(固体を含む)にクロロホルムを添加する。混合物を珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドをクロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮乾燥する。残余固体をアセトンから再結晶させ、結晶2.81g、m.p.156−159℃を得る。
参考実施例67
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン
テトラヒドロフラン40ml中の5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン1.56g、水素化アルミニウムリチウム3.31gの混合物を4時間還流する。混合物を冷却(0℃)し、メタノール25mlを滴下する。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾物ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮乾燥する。水(50ml)を残渣に添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を乾燥(Na2SO4)し、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、パッドをジエチルエーテルで洗浄する。濾液を真空下濃縮し、結晶1.01g、m.p.70−71℃を得る。
参考実施例68
6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン
ジクロロメタン40ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン2.90g、トリエチルアミン2.37gの混合物に、ジクロロメタン50ml中の2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド5.16gを添加する。混合物を室温でアルゴン下3時間撹拌し、次いで水に注ぐ。有機相を分離し、1N NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させる。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、パッドをCH2Cl2および酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾燥する。残余固体(7.13g)を酢酸エチルでトリチル化し、オフホワイト色結晶4.41g、m.p.143−145℃を得る。
参考実施例69
6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(4−アミノ−2−クロロベンゾイル)−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン
メタノール200ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン3.31gおよび塩化第1スズ二水和物(SnCl2・2H2O)6.78g混合物を2時間、アルゴン下還流する。溶媒を真空下除去し、飽和NaHCO3溶液5mlおよび固体NaHCO3を添加し、pHを7にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を珪藻土を通して濾過し、濾液を飽和NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させる。濾液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通し、濾液を濃縮乾燥して、無定形固体2.58gを得る。
分析、C16H16ClN3Oについての計算値:C 59.9;H 5.7;N 13.1、Cl 11.1 実測値:C 60.5;H 5.0;N 12.9;Cl 11.6。
参考実施例70
6−アミノピリジン−3−カルボン酸メチル
乾燥メタノール(400ml)を氷浴で冷却し、HClガスを混合物中に25分間通す。MeOH−HClに、6−アミノピリジン−3−カルボン酸30gを添加し、混合物を撹拌し、90℃に2時間加熱する(全固体溶解)。溶媒を真空下除去し、残余固体を水100mlに溶解する。酸性溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(固体分離)で中和し、混合物を冷却し、濾過して白色結晶30g、m.p.150°−154℃を得る。
参考実施例71
6−[(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
ジクロロメタン40ml(氷浴で冷却)中の6−アミノピリジン−3−カルボン酸メチル4.5gおよびトリエチルアミン5.53mlの混合物に、ジクロロメタン10ml中の5−フルオロ−2−メチルベンゾイルクロリド6.38gを添加する。混合物を室温でアルゴン下18時間撹拌し、更に、5−フルオロ−2−メチルベンゾイルクロリド3.4gを添加する。室温で3時間撹拌後、混合物を濾過し、6−[[(ビス(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル3.0gを得る。濾液を濃縮乾燥し、残渣をヘキサンおよび酢酸エチルでトリチル化し、更にビスアシル化化合物9.0gを得る。
6−[[ビス(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル12.0g、メタノール−テトラヒドロフラン(1:1)60mlおよび5N NaOH 23mlの混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を真空下濃縮し、水25mlで希釈し、冷却し、1N HClで酸性化する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、白色結晶としての生産物6.3gを得る。
参考実施例71に記載のように、適当なアロイルクロリド、ヘテロアロイルクロリド、シクロアルカノイルクロリド、フェニルアセチルクロリドおよび関連する適当な酸クロリドに置換し、以下の6−[(アロイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸、6−[(ヘテロ−アロイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸および関連6−[(アシル化)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸を製造する。
参考実施例72
6−[(3−メチル−2−チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例73
6−[(2−メチル−3−チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例74
6−[(3−メチル−2−フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例75
6−[(2−メチル−3−フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例76
6−[(3−フロロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例77
6−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例78
6−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例79
6−[(2−フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例80
6−[(2−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例81
6−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例82
6−[(4−クロロ−2−フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例83
6−[(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例84
6−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例85
6−[(2−ブロモベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例86
6−[(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例87
6−[(テトラヒドロフラニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例88
6−[(テトラヒドロチエニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例89
6−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例90
6−[(シクロヘキシ−3−エンカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例91
6−[(5−フルオロ−2−メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例92
6−[(2−クロロベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例93
6−[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例94
6−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例95
6−[(3−メチル−2−チエニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例96
6−[(2−メチル−3−チエニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例97
6−[(3−メチル−2−フラニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例98
6−[(2−メチル−3−フラニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例99
6−[(3−メチル−2−テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例100
6−[(2−メチル−3−テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例101
6−[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例102
6−[(3,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例103
6−[(2−メチル−4−クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例104
6−[(2,3−ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例105
6−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例106
6−[(2−トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例107
6−[(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例108
6−[[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例109
6−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例110
6−[(2,6−ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例111
6−[(2−メチルチオベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例112
6−[(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例113
6−[(2,3−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例114
6−[(4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例115
6−[(2,3,5−トリクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例116
6−[(5−フルオロ−2−クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例117
6−[(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]−ピリジン−3−カルボン酸
参考実施例118
6−[(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
6−[(5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸6.2gおよび塩化チオニル23mlの混合物を1時間還流する。更に塩化チオニル12mlを添加し、混合物を0.5時間還流する。混合物を真空下濃縮乾燥させ、トルエン30mlを残渣に添加する。トルエンを真空下除去し、処理(トルエン添加および除去)を繰り返し、固体として粗生産物7.7gを得る。
参考実施例118に記載のように、以下の6−((アシル)アミノ)ピリジン−3−カルボニルクロライドを製造する。
参考実施例119
6−[(3−メチル−2−チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例120
6−[(2−メチル−3−チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例121
6−[(3−メチル−2−フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例122
6−[(2−メチル−3−フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例123
6−[(3−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例124
6−[(2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例125
6−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
白色結晶
参考実施例126
6−[(2−フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例127
6−[(2−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例128
6−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例129
6−[(4−クロロ−2−フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例130
6−[(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例131
6−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例132
6−[(2−ブロモベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例133
6−[(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例134
6−[(テトラヒドロフラニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例135
6−[(テトラヒドロチエニル−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例136
6−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例137
6−[(シクロヘキシ−3−エンカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例138
6−[(2−メチルベンジルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例139
6−[(2−クロロベンジルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例140
6−[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例141
6−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例142
6−[(3−メチル−2−チエニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例143
6−[(2−メチル−3−チエニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例144
6−[(3−メチル−2−フラニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例145
6−[(2−メチル−3−フラニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例146
6−[(2−メチル−5−フルオロベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例147
6−[(3−メチル−2−テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例148
6−[(2−メチル−3−テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例149
6−[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例150
6−[(3,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例151
6−[(2−メチル−4−クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例152
6−[(2,3−ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例153
6−[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例154
6−[(2−トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例155
6−[(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例156
6−[(2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例157
6−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例158
6−[(2,6−ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例159
6−[(2−メチルチオベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例160
6−[(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例161
6−[(2,3−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例162
6−[(4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例163
6−[(2,3,5−トリクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例164
6−[(5−フルオロ−2−クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例165
6−[(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
参考実施例71に記載のように、以下のビスアシル化生産物(表A)を製造し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。次いで、これらの化合物を、実施例71に記載のように加水分解し、酸にする(表B)。
参考実施例190
6−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボン酸
氷酢酸(100ml)中の6−アミノニコチン酸(13.8g、0.1モル)の撹拌した溶液に、酢酸中の臭素(16g、5ml、0.1モル)をゆっくり添加する。反応混合物を8時間室温で撹拌し、酢酸を減圧下除去する。黄色固体残渣を水に溶解し、注意深く30%NH4OHで中和する。分離固体を濾過し、水で洗浄して固体18gを得る:マススペクトル:218(M+)。
参考実施例191
6−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボン酸メチル
6−アミノ−5−プロモピリジン−3−カルボン酸(10g、50mmol)を飽和メタノール性HCl(100ml)に溶解し、24時間還流する。溶媒、メタノールを減圧下除去し、残渣を氷冷水に溶解する。水性溶液を0.1N NaOHで中和し、分離した固体を濾過する;水でよく洗浄し、空気乾燥し、固体として生産物10gを得る:マススペクトル231(M+)。
参考実施例192
6−[(2−メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
ジクロロメタン40ml中の6−アミノピリジン−3−カルボン酸5.0g、N,N−ジイソプロピル−エチルアミン12.6mlの冷却(0℃)した混合物に、ジクロロメタン10ml中の2−メチルベンジルアセチルクロリド12.2gの溶液を添加する。混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌する。混合物をジクロロメタン200mlおよび水50mlで希釈し、有機相を分離する。有機相を各50mlの1M NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾燥する。残渣(9.0g)をヘキサン−酢酸エチル(3:1)を溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い、固体8.6gを得る。主に6−[(ビス(2−メチルベンジルアセチル)]−アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチルであるこの固体をテトラヒドロフラン−メタノール(1:1)60mlに溶解し、5N NaOH 23mlを溶液に添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空下濃縮する。水(25ml)を添加し、混合物を撹拌し、冷1N HClで酸性化する。混合物を冷却し、固体を濾過し、水で洗浄してオフホワイト固体5.9gを得る。
参考実施例193
6−[(2−メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド
6−[(2−メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸4,5gおよび塩化チオニル25mlの混合物を1時間還流し、次いで真空下濃縮乾燥する残渣にトルエン20mlを添加し、真空下除去する。トルエンの添加および除去を繰り返し、残余固体を真空下室温で乾燥させ、濃茶色固体5.3gを得る。
参考実施例194
2−(2−ピリジニル)安息香酸
2−ヨウド安息香酸メチル(12g、47mmol)、2−ピリジニル−トリ−n−ブチルスタナン(20g、55mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(2g)の混合物をトルエン(脱気)中で48時間還流する。反応混合物を真空下濃縮し、残渣を50%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーを行う。最初のフラクション(2lits)を廃棄し、最後に生産物2−(2−ピリジニル)安息香酸メチルが溶出し、油状物として単離する。(収量:5.5g):マススペクトル、213(M+)。
前記化合物(3.0g、14mmol)およびNaOH(600mg、15mmol)の混合物をMeOH:水(9:1)(50ml)中で4時間還流する。反応が完了した時、真空下で濃縮し、残渣を冷水50mlに溶解する。氷酢酸での中和により固体を得、それを濾取し、水で洗浄し、茶色固体2.5gを得る:水に僅かに溶解;マススペクトル(CI)200(M+1)。
参考実施例195
3−[N−[(3−エトキシカルボニル−2−ピリジニル)−N−(4−メチルフェニルスルホニル)]アミノブタン−1−カルボン酸エチル
N,N−ジメチル−ホルムアミド300ml中の2−[(4−メチル−フェニルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸エチル13.4g、無水炭酸カリウム23.1gおよび3−ブロモブタン−1−カルボン酸エチル20.4gの混合物をアルゴン下、110℃に6時間加熱する。混合物を高真空下で濃縮乾燥し、残渣にCH2Cl2およびH2Oを添加する。有機相を分離し、水で洗浄(3回)し、活性炭素で処理し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルの短いカラムでクロマトグラフィーを行う。カラムをCH2Cl2 1900ml、次いでCH2Cl2 1300mlおよび最後にCH2Cl2中の5%酢酸4Lで溶出する。CH2Cl2中の5%酢酸エチルのフラクションを合わせ、合わせたフラクションを乾燥(MgSO4)させ、溶媒を除去して白色結晶16.9gを得る。サンプル0.5gをトルエンから再結晶し、白色結晶(トルエンで洗浄)(0.39g)、m.p.129.5−130℃を得る。
参考実施例196
8,9−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−9−[(4−メチルフェニル]スルホニル]−7H−ピリド[2,3−b]アゼピン−6−カルボン酸エチル
氷浴で冷却したテトラヒドロフラン150ml中のtert−ブトキシドカリウム7.85g(70.0mmol)の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン150ml中の3−[N−(3−カルベトキシ−2−ピリジニル)−N−(4−メチルフェニルスルホニル)]アミノブタン−1−カルボン酸エチル15.2g(35.0mmol)を50分にわたり滴下する。混合物を氷浴中で5時間撹拌し、氷水500mlに注ぐ。混合物を10%HClでpH5にし、酢酸エチルで抽出する(4回)。抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下除去する。残渣をCH2Cl2中の10%酢酸エチルを溶出液として、シリカゲルでクロマトグラフィーを行う。生産物含有フラクションを合わせ、溶媒を除去し、薄い黄色のガム12.8gを得る;マススペクトル(FAB)389(M+H);411(M+Na)。
参考実施例197
6,7,8,9−テトラヒドロ−9−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン
8,9−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−9−[(4−メチルフェニルスルホニル]−7H−ピリド[2,3−b]アゼピン−6−カルボン酸エチル13.2g、ジメチルスルホキシド265mlおよび水1.52mlの混合物をアルゴン下150℃で16.5時間加熱する。混合物を氷水2700mlに注ぎ、混合物を16時間冷却する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させる。黄褐色固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を水50ml(4回)で洗浄する。活性炭素を溶液に添加し、混合物を硫酸マグネシウムを通して濾過する。濾液を真空で濃縮乾燥させ、固体10.4gを得る。固体(9.24g)を溶媒としてジクロロメタン中の5%酢酸エチルと共にシリカゲルを通して濾過する。濾液を真空か濃縮し、オフホワイト色固体6.7gを得る;マススペクトル(CI)(M++H)317。
参考実施例198
6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン、1−オキシド
クロロホルム7ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン0.497gの溶液に、3−クロロ過安息香酸1.04gを添加する。混合物を一晩還流し、溶媒を真空下除去する。残渣に水100mlを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物をH2O、1N NaHCO3、H2Oで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。フィルターパッドを酢酸エチル中の10%メタノールで洗浄し、ガラス(泡状物)の生産物0.49g、m.p.110−125℃を得る。
参考実施例199
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン
酢酸中の40%(v/v)硫酸60ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−9−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン5.00gの溶液を60℃で11時間加熱する。混合物を冷却し、激しく撹拌しながら氷水(氷浴で冷却)350mlに注ぐ。冷却混合物に、温度を30℃以下に保ちながら、固体NaOHをpH8になるまで添加する。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄する。濾液の有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相および抽出物を合わせ、活性炭素で処理する。混合物をMgSO4を通して濾過し、溶媒を真空下除去し、黄色結晶2.0gを得る。
参考実施例200
6,7,8,9−テトラヒドロ−9−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン
クロロメタン6ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オンおよびトリエチルアミン0.234gの溶液に、ジクロロメタン2ml中の2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクリド0.506gを添加する。混合物を室温で一晩アルゴン下撹拌する。溶液をH2O、10%NaHCO3で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を除去し、茶色油状物を得、それを結晶化する。混合物を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)を溶媒として、Prep−500装置を備えたシリカでクロマトグラフィーを行い、オフホワイト色結晶2.4g、m.p.162−164℃(O−2−クロロ−4−ニトロベンゾイル誘導体と同定(生産物の2−クロロ−4−ニトロベンゾイルエノレート))および結晶としての生産物0.80g(m.p.160−220℃でゆっくり分解)を得る。
参考実施例201
6−(4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ−[3,4−d]−チエノ[3,2−b]アゼピン
無水エタノール40ml中の6−(4−ニトロベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン2.0gの混合物に、アルゴン下撹拌しながら、ヒドラジン1.6mlを添加する。反応混合物を60℃で1.5時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、10%Pd/C 400mgを添加し、反応混合物を100℃で1.5時間加熱する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、ケーキを塩化メチレンで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、残渣を得、それを酢酸エチル:ヘキサンから結晶化し、黄色結晶としての所望の生産物1.4g、242−260℃を得る。
参考実施例202
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン
4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン3.0gおよびtert−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)メタン20mlの混合物を蒸気浴の上で2時間加熱し、続いて塩化メチレン10mlを添加する。反応混合物を1時間還流する。反応混合物を真空蒸発させ、残渣を得、それを塩化メチレン100mlで希釈し、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。濾液をシリカゲルの短いカラムを通して濾過し、黄色泡状物としての所望の生産物2.45gを得る。
参考実施例203
6−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン
エタノール40ml中の7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−ニトロベンゾイル)−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン2.2gの混合物にヒドラジン341μl添加し、続いて60℃で1.5時間加熱する。揮発物を真空で蒸発させ、残渣とし、それを酢酸エチル100mlに溶解し、水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。濾液を真空蒸発させ、黄色−オレンジ色固体の所望の生産物1.85gを得る。
参考実施例204
6−(2−クロロ−4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン
無水エタノール35ml中の6−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン1.8gの混合物を塩化スズ(II)5.42gに添加し、続いて80℃で1時間、加熱還流する。揮発物を真空で蒸発させて残渣とし、それを酢酸エチル150mlおよび飽和水性NaHCO3間で分配し、反応物を室温で1時間撹拌し、濾過する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。濾液を真空で蒸発させ、黄色−オレンジ色泡状物1.55gを得る。
参考実施例205
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(4−ニトロベンゾイル−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン
4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(4−ニトロベンゾイル)−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン3.2gおよびtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン32mlの混合物を蒸気浴上で3.5時間加熱する。反応混合物を48時間放置する。反応混合物を真空で蒸発させ、濃縮し、塩化メチレン150mlに溶解し、水和ケイ酸マグネシウムを通して2回濾過する。揮発物を真空蒸発させ、残渣とし、それを酢酸エチル25mlに溶解し、濾過する。濾液を冷却し、明オレンジ色固体として生産物3.2g、m.p.214−216℃を得る。
参考実施例206
N−[4−[[7−(ジメチルアミノメチレン)]−5,6,7,8−テトラヒドロ−8−オキソ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン−4−イル)カルボニル]−フェニル]−2−メチルベンズアミド
N−[4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−オキソ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン−4−イル)カルボニル]−フェニル]−2−メチルベンズアミド100mgおよびtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン1mlの混合物を50℃で1時間加熱する。反応混合物に塩化メチレン3mlを添加し、加熱を更に2時間60−70℃で続ける。揮発物を蒸発させ、残渣とし、それを塩化メチレン25mlに溶解し、水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。濾液を真空で蒸発させ、残渣とし、それを酢酸エチルで溶出する分取厚層シリカゲルプレートのクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体として所望の生産物20mgを得る。
参考実施例207
2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(4−ニトロベンゾイル−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン
2−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(4−ニトロベンゾイル)−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン1.1gおよびtert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン11mlの混合物を3.5時間加熱還流する。反応混合物を24時間放置する。反応混合物を真空で蒸発させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、非結晶性固体としての所望の生産物520mgを得る。
参考実施例208
8−クロロ−2,4,5,6−テトラヒドロ−2−メチル−6−(4−ニトロベンゾイル)ピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン
無水メタノール15ml中の2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(4−ニトロベンゾイル)−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン500mgの混合物を、N−メチルヒドラジン131μlを添加しながらアルゴン下撹拌する。反応混合物を80℃で18時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、固体としての所望の生産物420mgを得る。
参考実施例209
6−(2−クロロ−4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]アゼピン
参考実施例204に記載のようにして、6−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]アゼピンをエタノール中の二塩化スズ(SnCl2)で還元して、固体としての所望の生産物を得る。
参考実施例210
5−(2−クロロ−4−アミノベンゾイル)−4,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピン
参考実施例204に記載のようにして、5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−4,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピンをエタノール中の二塩化スズ(SnCl2)で還元して、固体としての所望の生産物を得る。
参考実施例211
5−(2−クロロ−4−アミノベンゾイル)−6,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[3,2−e]アゼピン
参考実施例204に記載のようにして、5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−6,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[3,2−e]アゼピンをエタノール中の二塩化スズ(SnCl2)で還元して、固体としての所望の生産物を得る。
参考実施例212
5−(4−ニトロベンゾイル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド−[3,2−b]アゼピン
ジクロロメタン30ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン2.96g、トリエチルアミン3.03gおよび4−ニトロベンゾイルクロリド4.45gの溶液をアルゴン下室温で4時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、有機相を分離し、飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。濾液を濃縮乾燥させ、固体6.35gを得る。ジクロロメタン25mlでのトリチル化により、薄い黄色固体5.50gを得る。トリチル化による優先的流出からのサンプルは、白色結晶、m.p.231−233℃を得る。
参考実施例213
5−(4−ニトロベンゾイル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン、1−オキシド
ジクロロメタン10ml中の5−(4−ニトロベンゾイル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン1.18gおよび3−クロロ過安息香酸1.37gを一晩アルゴン下室温で撹拌する。混合物をジクロロメタン15mlで希釈し、溶液を1N NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。フィルターパッドを酢酸エチル50mlで洗浄する。次いで、フィルターパッドを酢酸エチル−メタノール(5:1)で洗浄し、酢酸エチル−メタノール洗浄液を回収し、溶媒を除去して結晶0.86g、m.p.231−233℃を得る。
参考実施例214
5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン、1−オキシド
ジクロロメタン7ml中の5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン0.497gおよび3−クロロ過安息香酸0.38gの混合物をアルゴン下、16時間還流する。溶媒をアルゴン下除去し、残渣に水を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を1N NaHCO3、H2Oで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。パッドを酢酸エチル、次いで酢酸エチル−メタノール(9:1)で洗浄する。酢酸エチル−メタノール洗浄液を回収し、溶媒を真空化除去し、ガラスとしての生成物、m.p.110−125℃を得る。
参考実施例215
5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン、O−アセテート
無水酢酸5ml中の5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン、1−オキシド0.49gの混合物を油浴で90℃で36時間加熱する。トルエン(25ml)を添加し、混合物を高真空下で濃縮する。工程を繰り返し、残渣を、シリカゲル分取プレートで、溶媒として酢酸エチルでクロマトグラフィーを行い、結晶0.24g、m.p.162−165℃を得る。分析、C18H15ClN3O5の計算値:C 55.5;H 4.1;N 10.8。実測値:C 55.5;H 4.0;N 10.6。
参考実施例216
5−(4−ニトロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン、O−アセテート
ジクロロメタン10ml中の5−(4−ニトロベンゾイル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン、1−オキシド0.58gおよび無水酢酸5mlの混合物を2日間還流する。更に無水酢酸2mlを添加し、混合物を2日間還流する。混合物にトルエン(30ml、2回)を添加し、溶媒を高真空下で除去する。残渣をシリカゲル分取プレートで、酢酸エチルを溶媒としてクロマトグラフィーを行い、結晶0.37g、m.p.135−137℃を得る。
参考実施例217
5−(4−ニトロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン
メタノール−水(8:2)10ml中の5−(4−ニトロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン、O−アセテート0.5gの混合物に、KHCO3を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を真空下濃縮し、水10mlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去して固体としての生産物を得る。シリカゲルでの、酢酸エチルを溶媒としてクロマトグラフィーにより、結晶、m.p.182−185℃を得る。
参考実施例218
5,6,7,8−テトラヒドロ−5−(4−ニトロベンゾイル)−9H−ピリド[3,2−b]アゼピン−9−オン
ジメチルスルフオキシド5ml中の5−(4−ニトロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン0.5gの混合物および無水酢酸1mlを室温で16時間撹拌する。混合物に水10mlおよび1N NaHCO3を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、1N NaHCO3、食塩水で洗浄して乾燥させる。溶媒を除去して固体を得る。シリカゲルで、酢酸エチルを溶媒としたクロマトグラフィーにより固体としての生産物、m.p.188−190℃を得る。
参考実施例219
5,6,7,8−テトラヒドロ−5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−9H−ピリド[3,2−b]アゼピン−9−オン
参考実施例218に記載のように、5−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピンをジメチルスルフオキシド−無水酢酸と反応させ、固体としての生産物を得る。
参考実施例220
6,7,8,9−テトラヒドロ−9−(4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン
ジクロロメタン40ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン2.11gの溶液に、固体NaHCO3 3.28gを添加する。撹拌混合物に、アルゴン下、テトラヒドロフラン2ml含有ジクロロメタン30ml中の4−ニトロベンゾイルクロリド3.14gを添加し、混合物を一晩撹拌する。混合物にテトラヒドロフランおよび水を添加し、濾過する。固体をクロロホルム(固体溶解)で洗浄し、濾液の有機相を分離する。有機相をMgSO4を通して濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、白色固体を得る。二つの流出からの固体を酢酸エチル−CH2Cl2(2:8)に溶解し、短いシリカゲルカラムを通して濾過し、生産物フラクションを回収する。溶媒を除去し、固体を熱いクロロホルム−メタノールに溶解し、溶液を活性炭素で処理する。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を真空下濃縮乾燥させて白色結晶7.73gを得る;マススペクトル(CI)(CH4):312(MH+)。
参考実施例221
6−[(ジメチルアミノ)メチレン]−6,7,8,9−テトラヒドロ−9−(4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン
テトラヒドロフラン10ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−9−(4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン0.50gのスラリーに、アルゴン下、tert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン0.70gを添加し、混合物を一晩撹拌する。揮発物を真空下除去し、酢酸エチル−CH2Cl2(2:8)中の残渣をシリカゲルの短いカラムを通して濾過する。シリカゲルを酢酸エチル(廃棄)、次いで3%メタノール含有クロロホルムで洗浄し、黄色固体としての生産物0.51gを得る。
参考実施例222
6−[(ジメチルアミノ)メチレン]−6,7,8,9−テトラヒドロ−9−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン
ジオキサン2ml中の6,7,8,9−テトラヒドロ−9−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン0.20gの溶液に、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン0.504gを添加し、混合物を室温で撹拌する。揮発物を高真空下で除去する。残渣を酢酸エチル−CH2Cl2(3:7)に溶解し、溶液をシリカゲルの短いカラム(酢酸エチル−CH2Cl2溶出液を廃棄)を通す。酢酸エチル−CH2Cl2(8:2)での溶出により、黄色ガラスとしての生産物を得る。(0.19g);マススペクトル(CI)(CH4);401(MH+)。
参考実施例223
1,4,5,6−テトラヒドロ−6−(4−ニトロベンゾイル)ピラゾロ−[3,4−d]ピリド[2,3−b]アゼピン
メタノール17ml中の6−[(ジメチルアミノ)−メチレン]−6,7,8,9−テトラヒドロ−9−(4−ニトロベンゾイル)−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン0.51gのスラリーに、アルゴン下、水和ヒドラジン0.14gを添加する。混合物を一晩撹拌し、溶媒を真空下除去する。残渣を熱いクロロホルム−メタノール(95:5)に溶解し、シリカゲルを通して濾過し、フィルターパッドをクロロホルム−メタノール(95:5)で洗浄する。濾液を濃縮して乾燥させ、黄色固体0.48gを得る。
参考実施例224
1,4,5,6−テトラヒドロ−6−(4−アミノベンゾイル)ピラゾロ−[3,4−d]ピリド[2,3−b]アゼピン
エタノール8ml中の1,4,5,6−テトラヒドロ−6−(4−ニトロベンゾイル)ピラゾロ[3,4−d]ピリド[2,3−b]アゼピン0.170gのスラリーにアルゴン下、二塩化スズ二水和物(SnCl2・2H2O)0.573gを添加する。混合物を1時間還流し、氷水で希釈し、10%NaHCO3溶液で塩基性にする。混合物を3.5時間撹拌し、クロロホルム(3回)で抽出する。抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下除去する。シリカゲルで、酢酸エチルを溶出液としたクロマトグラフィーにより、オフホワイト色結晶0.10gを得る。
参考実施例225
8−[(ジメチルアミノ)メチレン]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−(4−ニトロベンゾイル)−9H−ピリド[3,2−b]アゼピン−9−オン
参考実施例221に記載のように、5,6,7,8−テトラヒドロ−5−(4−ニトロベンゾイル)−9H−ピリド[3,2−b]アゼピン−9−オンをtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンと反応させ、固体としての生産物を得る。
参考実施例226
1,4,5,6−テトラヒドロ−6−(4−ニトロベンゾイル)ピラゾロ−[3,4−d]ピリド[3,2−b]アゼピン
参考実施例223に記載のように、8−[(ジメチルアミノ)メチレン]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−(4−ニトロベンゾイル)−9H−ピリド[3,2−b]アゼピン−9−オンを水和ヒドロラジンと反応させて、固体としての生産物、m.p.255−256℃を得る。
参考実施例227
5,6−ジヒドロ−6−(4−アミノベンゾイル)−4H−イソキサゾロ−[5,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン
7−[(ジメチルアミノ)−メチレン]−4,5,6,7−テトラヒドロ−4−(4−ニトロベンゾイル)−8H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−オン0.50g、ヒドロキシルアミン、塩酸塩0.234gおよびメタノール16mlの混合物を4時間還流する。混合物を冷却し、濾過して固体を少量の冷メタノールおよび冷酢酸エチルで洗浄し、黄褐色結晶0.41g、m.p.218−222℃を得る。エタノール中の前記化合物をSnCl2・H2Oと時間還流し、冷却し、氷水で希釈する。混合物を10%NaHCO3で塩基性にし、3.5時間室温で撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄する。抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルで、酢酸エチル−ヘキサンを溶媒としてクロマトグラフィーを行い、固体としての生産物を得る。
参考実施例228
5,6,7,8−テトラヒドロ−5−(4−ニトロベンゾイル)−9H−ピリド[3,2−b]アゼピン−9−オン
5−(4−ニトロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン0.313g、CH2Cl24mlおよびジメチルスルフオキシド0.75mlの混合物を−25℃に冷却し、塩化シアヌル0.405gを添加する。混合物を−25℃に6.5時間放置ち、トリエチルアミン0.41gを添加する。混合物を10分撹拌し、水に注ぐ。混合物をジクロロメタンで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を除去し、固体0.39gを得る。シリカゲルで、酢酸エチルを溶媒としたクロマトグラフィーにより、結晶0.17g、m.p.188−190℃を得る。
参考実施例229
4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸メチル
塩化メチレン75ml中の[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸10.0gおよび塩化オキザリル12.52gの混合物を室温で15時間撹拌する。揮発物を真空で蒸発させ、油状物11.06gを得る。塩化メチレン25ml中の上記油状物の2.16g部分を4−アミノ−3−メトキシ安息香酸メチル1.81gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.30gと、室温で18時間撹拌することにより反応させる。反応混合物を水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムを通し、ヘキサンを濾液に沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物3.20g、m.p.115−117℃を得る。
参考実施例230
4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]−2−クロロ安息香酸メチル
塩化メチレン10ml中の[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリド2.37gの溶液を、塩化メチレン50ml中の4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチル1.84gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.49gの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水、飽和水性NaHCO3で洗浄、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、ヘキサンを沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物1.1g、m.p.132−134℃、M+H=365を得る。
参考実施例231
4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]−2−クロロ安息香酸
無水エタノール75ml中の4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]−2−クロロ安息香酸メチル3.0gおよび10N水酸化ナトリウム2.0mlの混合物を蒸気浴上で3時間加熱する。水を得られた溶液に添加し、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られた固体を回収し、真空で80℃で乾燥させ、結晶性固体としての所望の生産物0.1g、m.p.217−219℃を得る。
参考実施例232
4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]−3−メトキシベンジルクロリド
塩化チオニル5ml中の4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸2.69gの溶液を蒸気浴上で1時間アルゴン下加熱する。揮発物を真空で除去し、残渣を得、それをヘキサンと撹拌し、結晶性固体2.58g、m.p.121−123℃、M+=361を得る。
参考実施例233
4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
塩化メチレン75ml中の[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸10.0gおよび塩化オキザリル12.52gの混合物を室温で18時間撹拌する。揮発物を真空で蒸発させ、油状物11.66gを得る。塩化メチレン25ml中の上記油状物の部分を、塩化メチレン100ml中のメチル−4−アミノ安息香酸4.53gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン4.3の溶液に、0℃で滴下する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムを通し、ヘキサンを濾液に沸点で加え、結晶性固体としての所望の生産物8.38g、m.p.163−165℃を得る。
参考実施例234
4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸
4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル3.15gのサンプルをエチルアルコール100mlおよび10N水酸化ナトリウム2.5ml中で8時間還流する。冷却反応混合物を?酸で酸性化し、所望の生産物を回収し、固体としての所望の生産物2.9g、m.p.246−249℃、N+H=318を得る。
参考実施例235
4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]ベンゾイルクロリド
塩化チオニル2.0ml中の4−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸1.39gの混合物を蒸気浴上で1時間加熱する。冷ヘキサンを添加し、結晶性固体を回収し、乾燥させて所望の生産物1.34g、m.p.118−120℃を得る。
参考実施例236
2−(フェニルメチル)ベンゾイルクロリド
塩化チオニル5.0ml中の2−(フェニルメチル)安息香酸5.0gの混合物を蒸気浴の上で1時間加熱する。揮発物を真空で蒸発させ、油状物として所望の生産物5.74gを得る。メチルエステルとしてM+=227。
参考実施例237
4−[[2−(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸メチル
塩化メチレン75ml中の4−アミノ安息香酸メチル3.03gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン3.12gに、2−(フェニルメチル)ベンゾイルクロリド5.54gを添加し、反応物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムを2回通し、ヘキサンを濾液に沸点で加え、結晶性固体としての所望の生産物5.04g、m.p.138−139℃を得る。
参考実施例238
4−[[2−(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸ナトリウム
無水エタノール100ml中の4−[[2−(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸メチル4.90gおよび10N水酸化ナトリウム3.50mlの混合物を蒸気浴上で3時間加温する。水性相を濾過し、得られた固体を回収し、乾燥させて所望の生産物4.25g、m.p.340−346℃を得る。
参考実施例239
4−[[2−(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸
4−[[2−(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸ナトリウム4.0gの混合物を水に懸濁し、酢酸でpHを5に調節する。固体を濾過により回収し、80℃で真空で乾燥させて、所望の生産物3.75g、246−247℃、M+=332を得る。
参考実施例240
4−[[2−(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]ベンゾイルクロリド
塩化チオニル2.0ml中の4−[[2−(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸2.0gの混合物を蒸気浴上で1時間加熱する。揮発物を真空で蒸発させ、油状物として所望の生産物1.53gを得る。メチルエステルとしてM+=346。
参考実施例241
4−[[(2−フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]−2−クロロ安息香酸メチル
塩化チオニル5.0ml中の2−(フェニルメチル)安息香酸5.0gの混合物を蒸気浴上で1時間加熱する。揮発物を辛苦で蒸発させ、油状物5.70gを得る。塩化メチレン中の上記油状物の2.85gの部分を、4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチル1.85gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.65g含有塩化メチレン50mlの溶液に、室温で18時間撹拌することにより添加する。反応混合物を水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムに2回通し、ヘキサンを濾液に沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物2.96g、m.p.133−135℃を得る。M+=380。
参考実施例242
4−[[(2−フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸メチル
塩化メチレン25ml中の2−(フェニルメチル)−ベンゾイルクロリド2.85gの溶液を、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸メチル1.84gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.61gの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で13時間撹拌し、水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、ヘキサンを沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生成物2.2g、m.p.129−131℃を得る。M+=376。
参考実施例243
2−クロロ−4−[[(2−フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸
無水エタノール75ml中の2−クロロ−4−[[(2−フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸メチル2.8gおよび10N水酸化ナトリウム1.84mlの混合物を蒸気浴上で3時間加熱する。水を添加して溶液を得、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られる固体を回収して真空で80℃で乾燥させ、結晶性固体としての所望の生産物2.6g、m.p.184−187℃を得る。M+=366。
参考実施例244
3−メトキシ−4−[[(2−フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸
無水エタノール75ml中の4−[[(2−フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]−3−メトキシ安息香酸メチル2.05gおよび10N水酸化ナトリウム1.4mlの混合物を蒸気浴上で3時間加熱する。水を添加し、溶液をエタノール、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られる固体を回収して真空で80℃で乾燥させて、結晶性固体としての所望の生産物1.87g、m.p.176−178℃を得る。M+H=362。
参考実施例245
3−メトキシ−4−[[(2−フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]−ベンゾイルクロリド
塩化チオニル2.0ml中の3−メトキシ−4−[[(2−フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸1.71gの混合物を蒸気浴上でアルゴン下1時間加熱し、ヘキサンを添加する。得られる固体を回収し、乾燥させて、結晶性固体としての所望の生産物1.71g、m.p.130−135℃を得る。メチルエステルとしてM+=376。
参考実施例246
[4’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリド
塩化チオニル5.0ml中の4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸5.0gの混合物を蒸気浴上でアルゴン下1時間加熱し、ヘキサンを添加する。得られる固体を回収し、乾燥させて、無色油状物としての所望の生産物5.36gを得る。メチルエステルとしてM+=280。
参考実施例247
2−クロロ−4−[([4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
塩化メチレン25ml中の[4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリド3.13gの混合物を、塩化メチレン50ml中の4−アミノ安息香酸メチル1.847gおよびN,N−ジイソプロピリエチルアミン1.43gの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、ヘキサンを沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物3.36g、m.p.164−165℃を得る。M+=396。
参考実施例248
3−メトキシ−4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]ベンゾイルクロリド
塩化チオニル20ml中の3−メトキシ−4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸2.0gの混合物を蒸気浴上でアルゴン下1時間加熱し、ヘキサンを添加する。得られる固体を回収し、乾燥させて、結晶性固体としての所望の生産物1.92g、m.p.136−138℃を得る。
参考実施例249
3−メトキシ−4−[([4’−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)アミノ]安息香酸
無水エタノール75ml中の3−メトキシ−4−[([4’−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル3.78gおよび10N水酸化ナトリウム2.20mlの混合物を蒸気浴上で3時間加熱する。水を添加して溶液を得、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られる固体を回収し、真空化で乾燥させて結晶性固体としての所望の生産物3.49g、m.p.213−215℃を得る。
参考実施例250
3−メトキシ−4−[([4’−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
塩化メチレン25ml中の[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリド3.56gの溶液を、塩化メチレン50ml中の4−アミノ−3−メトキシ安息香酸メチル1.81gおよびN,N−ジイドプロピルエチルアミン1.62gの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、ヘキサンを沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物3.9g、m.p.112−113℃を得る。
参考実施例251
2−クロロ−4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)アミノ]ベンゾイルクロリド
塩化チオニル2.0ml中の2−クロロ−4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸1.39gの混合物を蒸気浴上で1時間加熱する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣とする。冷ヘキサンを残渣に添加し、固体を回収して乾燥させて、所望の生産物1.39gを得る。
参考実施例252
2−クロロ−4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸
無水エタノール75ml中の2−クロロ−4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル3.83gおよび10N水酸化ナトリウム2.20mlの混合物を蒸気浴で3時間加熱する。水を添加して溶液を得、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得らる固体を真空で80℃で乾燥させて、結晶性固体としての所望の生産物3.42g、m.p.187−189℃を得る。
参考実施例253
2−クロロ−4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
塩化メチレン10ml中の[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリド3.56gの溶液を、塩化メチレン50ml中の2−クロロ−4−アミノ安息香酸メチル1.86gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.6gの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドに通し(3×)、ヘキサンを濾液に沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物4.0g、m.p.130−132℃を得る。
参考実施例254
4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]カルボニル)−アミノ]安息香酸
無水エタノール75ml中の4−[([4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル3.0gおよび10N水酸化ナトリウム2.0mlの混合物を蒸気浴上で3時間加熱する。水を添加し、溶液を得、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られる固体を回収し、真空で80℃で乾燥させて結晶性固体としての所望の生産物2.93g、m.p.243−245℃を得る。M+=385。
参考実施例255
6−[[3−(2−メチルピリジニル)カルボニル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル
塩化メチレン100ml中の6−アミノピリジン−3−カルボン酸メチル3gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン4mlの撹拌した溶液に、塩化メチレン25ml中の2−メチルピリジン−3−カルボニルクロリド6.4gの溶液を滴下する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で停止させる。有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で蒸発させて残渣とし、それをエーテルと撹拌して得られる固体を回収し、空気乾燥して所望の生産物6.8gを得る。M+=390。
参考実施例256
6−[[3−(2−メチルピリジニル)カルボニル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
1:1テトラヒドロフラン:メチルアルコール100ml中の6−[[3−(2−メチルピリジニル)カルボニル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル6.5gの溶液に、5N NaOH 20mlを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、真空で蒸発させて残渣とする。残渣を水に溶解し、酢酸で中和する。分離固体を濾過し、空気乾燥させて所望の生産物3.0gを得る。M+=257。
参考実施例257
6−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]−ピリジン−3−カルボン酸メチル
塩化メチレン100ml中の6−アミノピリジン−3−カルボン酸メチル1.5gの溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン3mlを室温で添加する。撹拌している溶液に、[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリド2.5gの溶液をゆっくり添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水で停止させる。有機相をよく洗浄し、無水MgSO4で乾燥させて濾過し、真空で蒸発させて固体残渣とする。残渣をエーテルと撹拌し、濾過して乾燥させて所望の生産物3.0g:M+=332を得る。
参考実施例258
6−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸
1:1テトラヒドロフラン:メタノール50ml中の6−[([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)アミノ−ピリジン−3−カルボン酸メチル2.5gの撹拌した溶液に、5N水酸化ナトリウム10mlを添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣とし、それを水に溶解して酢酸で中和する。分離無色固体を濾過し、空気乾燥させて所望の生産物2.0g:M+=318を得る。
実施例1
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル]−2−クロロ−4−フルオロベンズアミド
塩化メチレン3.5ml中の6−(4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン296mgの氷浴冷却混合物に、トリエチルアミン417μl、続いて塩化メチレン1.5ml中の2−クロロ−5−フルオロベンゾイルクロリド483gの溶液を添加する。反応混合物を室温で18時間アルゴン下撹拌する。更に塩化メチレン40ml、続いて水20mlを添加する。有機相を各20mlの2Nクエン酸、1M NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて残渣を得、それを酢酸エチル:ヘキサンから結晶化させて白色固体520mgを得る。メタノール5ml中の前記化合物340mgの懸濁液に、1N NaOH 1.2mlを添加する。反応物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣とし、それを酢酸エチル100mlで希釈して濾過する。濾液を各30mlの水、食塩水で洗浄し、乾燥させる(NaSO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通す。濾液を真空で蒸発させて残渣とし、それを酢酸エチル:ヘキサンと撹拌して白色結晶固体としての所望の生産物255mg、m.p.258−266℃を得る。
実施例2
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
塩化メチレン3.5ml中の6−(4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン297mgの氷浴冷却混合物に、トリエチルアミン417μl、続いて塩化メチレン1.5ml中の2−メチル−5−フルオロベンゾイルクロリド432gの溶液を添加する。反応混合物を室温で18時間アルゴン下撹拌する。更に塩化メチレン50ml、続いて水20mlを添加する。有機相を各20mlの2Nクエン酸、1M NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、泡状残渣570mgを得る。メタノール4mlおよびテトラヒドロフラン4ml中の前記化合物564mgの懸濁液に、室温で1N NaOH 2.0mlを添加する。反応物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を1N HCl 2mlで希釈し、真空で蒸発させて残渣とし、それを酢酸エチル50mlおよび水20mlの間で分配する。得られる固体を回収し、酢酸エチルで洗浄して乾燥させて、白色結晶固体としての所望の生産物305mg、m.p.310−312℃を得る。
実施例3
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
塩化メチレン3.5ml中の6−(2−クロロ−4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン345mgの氷浴冷却混合物に、トリエチルアミン417μl、続いて塩化メチレン1.5ml中の2−メチル−5−フルオロベンゾイルクロリド432gの溶液を添加する。反応混合物を室温で18時間アルゴン下撹拌する。更に塩化メチレン40ml、続いて水20mlを添加する。有機相を各20mlの2Nクエン酸、1M NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、泡状残渣を得る。メタノール4mlおよびテトラヒドロフラン4ml中の前記化合物800mgの懸濁液に、室温で1N NaOH 2.7mlを添加する。反応物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を1N HClで中和し、真空で蒸発させて残渣とし、それを塩化メチレン50mlおよび水で希釈し、次いで濾過する。回収した固体を60℃で乾燥させて、オフホワイト色結晶固体としての所望の生産物275mg、m.p.310−312℃を得る。
実施例4
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−クロロ−2−フルオロベンズアミド
塩化メチレン3.5ml中の6−(2−クロロ−4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン345mgおよびジオキサン2.0mlの氷浴冷却混合物に、アルゴン下、トリエチルアミン417μl、続いて塩化メチレン1.5ml中の2−フルオロ−5−クロロベンゾイルクロリド482gの溶液を添加する。反応混合物を室温で18時間アルゴン下撹拌する。更に塩化メチレン40ml、続いて水20mlを添加する。有機相を各20mlの2Nクエン酸、1M NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、固体残渣としての所望の生産物650mgを得る。メタノール4mlおよびテトラヒドロフラン4ml中の前記化合物500mgの懸濁液に、室温で1N NaOH 1.51mlを添加する。反応物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を1N HClで中和し、真空で蒸発させて残渣とし、それをクロロホルム50mlで希釈し、水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通す。濾液を真空で蒸発させ、残渣としそれをエチルアルコール含有酢酸エチルから結晶化する。回収した固体を乾燥させて、オフホワイト色結晶固体としての所望の生産物215mg、m.p.282−288℃を得る。
実施例5
N−[4−[(4,5−ジヒドロ−2−メチルピラゾロ[3,4−d]チエノ−[3,2−b]アゼピン−6(2H)−イル)カルボニル]フェニル]2,4−ジクロロベンズアミド
塩化メチレン4.0ml中の2,4,5,6−テトラヒドロ−2−メチル−6−(4−アミノベンゾイル)ピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン290mgおよびジオキサン2.0mlの氷浴冷却混合物に、アルゴン下、トリエチルアミン186μl、続いて2,4−ジクロロベンゾイルクロリド156μlを添加する。反応混合物を室温で18時間アルゴン下撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させて、残渣とし、それを塩化メチレン50mlに溶解し、各20mlの水、1N NaHCO3、2Nクエン酸および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過する。濾液を真空で蒸発させ、泡状残渣を得、それを酢酸エチルから結晶化し、白色結晶固体としての所望の生産物330mg、m.p.265−267℃を得る。
実施例6
N−[4−[(4,5−ジヒドロ−2−メチルピラゾロ[3,4−d]チエノ−[3,2−b]アゼピン−6(2H)−イル)カルボニル]フェニル]−シクロヘキサンカルボキシアミド
塩化メチレン4.0ml中の2,4,6−テトラヒドロ−2−メチル−6−(4−アミノベンゾイル)ピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン260mgおよびジオキサン2.0mlの氷浴冷却混合物に、アルゴン下、トリエチルアミン168μl、続いてシクイロヘキサン−カルボニルクロリド134μlを添加する。反応混合物を室温で18時間アルゴン下撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させて、残渣とし、それを塩化メチレン60mlに溶解し、各20mlの水、1N NaHCO3、2Nクエン酸および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過する。濾液を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、濾液を真空で蒸発させ、残渣を得、それを酢酸エチルから結晶化し、白色結晶固体としての所望の生命産物185mg、m.p.240−242℃を得る。
実施例7
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(2H)−イル)カルボニル]フェニル]2−メチルベンズアミド
ジオキサン12.0ml中の6−(4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン400mgの溶液に、アルゴン下、水素化ナトリウム65mg(鉱物油中60%)を添加する。15分撹拌後、o−トルオイルクロリド176μlを添加する。反応混合物を室温で18時間アルゴン下撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させて、残渣とし、それを塩化メチレン40mlに溶解し、各20mlの水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過する。濾液を真空で濃縮し、残渣を得、それをシリカゲルプレートでの、1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としたクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物としてN−[4−[[4,5−ジヒドロ−2−(2−メチルベンゾイル)ピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(2H)−イル]カルボニル]フェニル]2−メチルベンズアミド100mgおよび生産物が白色泡状物として生産物200mgを得る。
実施例8
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
実施例2に記載のように、2mmolの6−(4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]アゼピンを2.2mmolの5−フルオロ−2−メチルベンゾイルクロリドを反応させ、固体としての生産物を得る。
実施例8に記載のように、以下の化合物を製造する。
実施例9
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル]−2−フルオロ−5−クロロベンズアミド
実施例10
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
実施例11
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル]−2−クロロピリジン−3−カルボキシアミド
実施例12
N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
ジクロロメタン25ml中の1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[3,2−b]アゼピン2mmolおよびトリエチルアミン10mmolの溶液に、6−[(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド4.2mmolを添加する。撹拌終了後、混合物を実施例1記載のように後処理し、最初の固体を実施例1記載のようにメタノール中の1N NaOHで処理して固体として生産物を得る。
実施例13
N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
ジクロロメタン25ml中の1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン2mmolおよびトリエチルアミン10mmolの溶液に、6−[(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリド4.2mmolを添加する。一晩撹拌後、混合物を実施例1記載のように後処理し、最初の固体を実施例1記載のようにメタノール中の1N NaOHで処理して固体として生産物を得る。
実施例14
N−[4−[(4,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ−[2,3−e]アゼピン−5−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
ジクロロメタン25ml中の5−(2−クロロ−4−アミノベンゾイル)−4,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピン2mmolおよびトリエチルアミン10mmolの溶液に、5−フルオロ−2−メチルベンゾイルクロリド2.1mmolを添加する。室温で一晩撹拌後、混合物を水、1M NaHCO3および食塩水で洗浄する。溶液を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去して固体として生産物を得る。
実施例15
N−[4−[(6,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ−[3,2−e]アゼピン−5−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
ジクロロメタン25ml中の5−(2−クロロ−4−アミノベンゾイル)−6,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[3,2−e]アゼピン2mmolおよびトリエチルアミン10mmolの溶液に、5−フルオロ−2−メチルベンゾイルクロリド2.1mmolを添加する。室温で16時間撹拌後、溶液をH2O、1M NaHCO3および食塩水で洗浄する。溶液を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去して固体として生産物を得る。
実施例16
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド−[2,3−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
実施例1に記載のように、ジクロロメタン中で、4−(4−アミノベンゾイル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[2,3−b]アゼピン2mmolおよびトリエチルアミン10mmolの溶液を、5−フルオロ−2−メチルベンゾイルクロリド4.2mmolと混合し、固体を得る。固体を1N NaOHとメタノール中で撹拌し、混合物を実施例1のように後処理して固体として生産物を得る。
実施例17
N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド−[2,3−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
実施例13に記載のように、4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[2,3−b]アゼピンを、6−[(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリドと反応させて固体として生産物を得る。
実施例18
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド−[2,3−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル][1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシアミド
実施例1に記載のように、2mmolの4−(4−アミノベンゾイル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[2,3−b]アゼピンおよび10mmolのトリエチルアミンを、[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリドとジクロロメタン中で室温で16時間撹拌する。最初の固体を実施例1記載のようにメタノール中の1N NaOHで処理して固体として生産物を得る。
実施例19
N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド−[2,3−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシアミド
実施例13に記載のように、2.0mmolの4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[2,3−b]アゼピンおよび10mmolのトリエチルアミンを4.2mmolの6−[(5−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン−3−カルボニルクロリドとジクロロメタン中で室温で16時間撹拌し、固体として生産物を得る。
実施例20
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド−[2,3−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−3−フェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンジルアミド
実施例2に記載のように、2.0mmolの4−(クロロ−4−アミノベンゾイル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリド[2,3−b]アゼピンおよび10mmolのトリエチルアミンを、4.2mmolの5−フルオロ−2−メチルベンゾイルアミノクロリドとジクロロメタン中で室温で撹拌し、固体を得る。実施例2記載のようにメタノール中の1N NaOHと撹拌して固体として生産物を得る。
以下の化合物が実施例1記載のように製造される(表A)。
実施例1記載のように、以下の化合物を製造する(表B)。
以下の化合物が実施例2記載のように製造される(表C)。
実施例2記載のように、以下の化合物を製造する。
実施例5記載のように、以下の化合物を製造する(表E)。
実施例5記載のように、以下の化合物を製造する(表F)。
実施例2記載のように、以下の化合物を製造する(表G)。
実施例2記載のように、以下の化合物を製造する(表H)。
実施例361
N−[4−[(4,5−ジヒドロ−2−メチルピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン−6(2H)−イル)カルボニル]フェニル]−2−メチルベンズアミド
実施例5記載のように、2,4,5,6−テトラヒドロ−2−メチル−6−(4−アミノベンゾイル)ピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピンを2−メチルベンゾイルクロリドと反応させて、結晶としての生産物(酢酸エチルから)、m.p.257−260℃を得る。
実施例362
N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル][1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシアミド
実施例2記載のように、6−(4−アミノベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピン(297mg)を[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリド0.542gと反応させ、ビスアシル化化合物0.70gを得る。テトラヒドロフラン−メタノール(9:4)13mlおよび1N NaOH2.3ml中のこの生産物の混合物を18時間室温で撹拌する。混合物に1N HCl 2.3mlを添加し、溶媒を除去する。混合物をCH2Cl250mlでトリチル化し、濾過して固体をCH2Cl2および水で洗浄し、オフホワイト色結晶0.27g、m.p.280−284℃を得る。
実施例363
N−[4−[(4,5−ジヒドロ−6H−イソキサゾロ[5,4−d]チエノ−[3,2−b]アゼピン−6−イル)カルボニル]フェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド
実施例1記載のように、2mmolの5,6−ジヒドロ−6−(4−アミノベンゾイル)−4H−イソキサゾロゾロ[5,4−d]チエノ[3,2−b]アゼピンおよび5mmolのトリエチルアミンを、2.2mmolの5−フルオロ−2−メチルベンゾイルクロリドとジクロロエタン10ml中でアルゴン下16時間反応させ、固体としての生産物を得る。
本発明の対象の化合物の生物活性を試験する。
ラット肝臓V 1 受容体への結合検定
バソプレッシンV1受容体サブタイプを発現するラット肝臓細胞質膜を、Lesko et al.,(1973)記載の方法に従い、シュークロース密度勾配により単離する。これらの膜を、素早く、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)含有50.0mMトリス・HCl緩衝液、pH7.4に懸濁し、−70℃で、続く結合実験に使用するまで凍結する。続く結合実験のために、以下のものを96ウェル形式マイクロタイタープレートのウェルに添加する:10.0mM MgCl2、0.2%加熱不活性化BSA含有100mMトリス・HCl緩衝液100μlおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物:1.0mg%ロイペプチン;1.0mg%アプロチニン、2.0mg%1,10−フェナンスロリン;10.0mg%トリプシン阻害剤および0.1mM PMSF、0.8nMで[フェニルアラニル−3,4,5−3H]バソプレッシン20.0μl(S.A.45.1Ci/mmole)、および反応を組織タンパク質20μg含有組織膜80μlを添加することにより開始させる。プレートを室温で120分、ベンチトップで静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的サンプルを、最終インキュベーション量200μlまで20.0μlの容量で添加した0.1μMの非標識アンタゴニストフェニルアラニルバソプレッシンの存在下で検定する。結合が完了すると、各ウェルの中身をBrandel(登録商標)細胞回収機(Gaithersburg,MD)を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射活性を、トリチウムの効率65%で、Packard LS Counterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを競争のためのLUNDON-2プログラム(LUNDON SOFTWARE,OH)によりIC50値について分析する。
ラット腎臓髄質V 2 受容体への結合検定
ラット腎臓由来の髄質組織を切開して取り出し、小片に切断し、液体相を多く変えながら、溶液から血液がなくなるまで1.0mM EDTA含有0.154mM塩化ナトリウム溶液に浸す。組織を1.0mM EDTAおよび0.1mM PMSF含有0.25Mシュークロース溶液中で、Potter−Elvehjemホモジナイザーを使用して、テフロン乳棒で均質化する。均質物を数層(4層)の寒冷紗を通して濾過する。濾液を、ダンス型ホモジナイザーを使用して、緊密に合う乳棒で、再均質化する。最終均質物を1500×gで15分遠心する。核ペレットを廃棄し、上清液を40,000×gで30分再遠心する。得られるペレットは、外側が僅かにピンクで暗い内部部分を含む形である。ピンクの外側部分を少量の50.0mMトリス・HCl緩衝液、pH7.4に懸濁する。タンパク質含量をLowry法(Lowry et al.,J.Biol.Chem.,1953)で測定する。膜懸濁液を−70℃で、0.2%不活性化BSAおよび0.1mMPMSF含有50.0mMトリス・HClにml当たりのアリコートに10.0mgタンパク質を含む1.0mlアリコートで、続く結合実験に使用するまで貯蔵する。
結合実験のために、以下のものを96ウェル形式のマイクロタイタープレートのウェルにμl容量で加える:0.2%加熱不活性化BSA、10.0mM MgCl2含有100.0mMトリス・HCl緩衝液100.0μlおよびプロテアーゼ阻害剤混合物:1.0mg%ロイペプチン;1.0mg%アプロチニン、2.0mg%1,10−フェナンスロリン;10.0mg%トリプシン阻害剤および0.1mM PMSF、20.0μl[3H]アルギニン8、0.8nMでバソプレッシン(S.A.75.0Ci/mmole)、および反応を組織膜80.0μl(200.0μg組織タンパク質)を添加することにより開始させる。プレートを室温で120分、ベンチトップで静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的結合を、20.0μlの容量で添加した0.1μMの非標識リガンドの存在下で検定する。試験化合物について、50%ジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解させ、最終インキュベーション容量200μlに20.0μl容量で加える。結合が完了すると、各ウェルの中身をBrandel(登録商標)細胞回収機(Gaithersburg,MD)を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射活性を、トリチウムの効率65%で、Packard LS Counterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを競争のためのLUNDON-2プログラム(LUNDON SOFTWARE,OH)によりIC50値について分析する。
ヒト血小板膜との放射リガンド結合実験
血小板源:Hudson Valley Blood Services,Westchester Medical Center,Valhalla,NY
血小板膜製造:
Hudson Valley Blood Servicesから得た凍結血小板富化血漿(PRP)を室温で融解する。PRP含有管を16,000×g、4℃で10分遠心し、上清液を廃棄する。血小板を等量の120mM NaClおよび20.0mM EDTA含有50.0mMトリス・HCl、pH7.5に再懸濁する。懸濁液を16,000×gで10分再遠心する。この洗浄工程をもう一回繰り返す。洗浄液を廃棄し、融解ペレットを、5.0mM EDTA含有トリス・HCl、5.0mM、pH7.5の低イオン強度緩衝液で均質化する。均質物を39,000×gで10分遠心する。得られるペレットをトリス・HCl緩衝液、70.0mM、pH7.5に再懸濁し、39,000×gで10分再遠心する。最終ペレットを120mM NaClおよび5.0mM HCl含有50.0mMトリス・HCl緩衝液、pH7.4に再懸濁し、1.0−2.0mgタンパク質/懸濁液mlを得る。
ヒト血小板膜におけるバソプレッシンV 1 受容体サブタイプへの結合:
96ウェル形式マイクロタイタープレートに0.2%BSA含有50.0mMトリス・HCl緩衝液100μlおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物(アプロチニン、ロイペプチン等)を添加する。次いで、[3H]リガンド:(ManningまたはArg8バソプレッシン)20μlを添加し、最終濃度を0.01から10.0nMの間にする。血小板懸濁液(約100μgタンパク質)80.0μlを添加することにより結合を開始する。混合物を数回ピペットで上下させることにより、すべての試薬を混合する。非特異的結合を、非標識リガンド(ManningまたはArg8バソプレッシン)1.0μMの存在下で測定する。混合物を室温で90分静かに置く。この時間が終わると、インキュベートを真空下、Brandel(登録商標)回収機を使用して、GF/Bフィルターで、急速に濾過する。液体シンチラントの添加および液体シンチレーターの計数によりフィルターディスクに捕獲された放射活性を測定する。
ヒトV 2 バソプレッシン受容体を発現するcDNAでトランスフェクトしたマウス線維芽細胞計(LV−2)の膜への結合
膜製造
コンフルエントまで成育した付着細胞を含む175ml容量のフラスコから、吸引により培養培地を除く。付着細胞を含むフラスコをリン酸緩衝食塩水(PBS)2×5mlで濯ぎ、各回とも液体を吸引除去する。最後に、酵素非含有ハンクス基本溶液(Specialty Media,Inc.,Lafayette,NJ)5mlを添加し、フラスコを2分静かに放置する。全フラスコの含量を遠心管に注ぎ、細胞を300×g、15分でペレット化する。ハンクス基本溶液を吸引除去し、細胞を#6で10秒にセットしたポリトロンで、0.25Mシュークロースおよび1.0mM EDTA含有10.0mMトリス・HCl緩衝液、pH7.4中で均質化する。均質物を1500×gで10分遠心し、ゴースト膜を除去する。上清液を100,000×gで60分遠心し、受容体タンパク質をペレットとする。終了したら、ペレットを少量の50.0mMトリス・HCl緩衝液、pH7.4に再懸濁する。タンパク質含量をLowry法で測定し、受容体膜を0.1mMフェニルメチルスルホニルフロリド(PMSF)および0.2%ウシ血清アルブミン含有50.0mMトリス・HCl緩衝液に懸濁し、受容体タンパク質2.5mg/懸濁液mlを得る。
受容体結合
結合実験のために、以下のものを96ウェル形式のマイクロタイタープレートのウェルにμl容量で加える:0.2%加熱不活性化BSA、10.0mM MgCl2含有100.0mMトリス・HCl緩衝液100.0μlおよびプロテアーゼ阻害剤混合物:1.0mg%ロイペプチン;1.0mg%アプロチニン、2.0mg%1,10−フェナンスロリン;10.0mg%トリプシン阻害剤および0.1mM PMSF、20.0μl[3H]アルギニン8、0.8nMでバソプレッシン(S.A.75.0Ci/mmole)、および反応を組織膜80.0μl(200.0μg組織タンパク質)を添加することにより開始させる。プレートを室温で120分、ベンチトップで静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的結合を、20μlの容量に添加した0.1μMの非標識リガンドの存在下で検定する。試験化合物について、50%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、最終インキュベーション容量200μlに20.0μl容量で加える。結合が完了すると、各ウェルの中身をBrandel(登録商標)細胞回収機(Gaithersburg,MD)を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射活性を、トリチウムの効率65%で、Packard LS Counterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを競争のためのLUNDON-2プログラム(LUNDON SOFTWARE,OH)によりIC50値について分析する。
意識的水摂取ラットにおけるバソプレッシンV 2 アンタゴニスト活性
意識的に水摂取させたラットを調査下の化合物0.1から10mg/kgの経口または賦形剤で処理する。各化合物について2匹から4匹のラットを使用する。1時間後、ピーナッツ油に溶解したアルギニンバソプレッシン(AVP、抗利尿ホルモン、ATH)を0.4μg/kgで腹腔内投与する。各試験の2匹のラットはアルギニンバソプレッシンを投与されないが、賦形剤(ピーナッツ油)のみを投与され、水導入対照として働く。20分後、各ラットに30mL/kgの脱イオン水を経口で胃ゾンデで投与し、尿を採集するための漏斗および傾斜ガラスシリンダーを備えた代謝ケージに個々に4時間入れる。尿量を測定し、浸透圧をFiske−One−Ten浸透圧計(Fiske Assoc.,Norwood,MA USA)を使用して分析する。尿素ナトリウム、カリウムおよび塩素をBeckman E3(Electrolyte 3)分析機のイオン特異的電極を使用して分析する。
以下の結果において、AVP対照と比較して減少した尿量および減少した浸透圧が、活性を示す。本発明の代表化合物の本試験の結果は、表2に示す。
意識のあるラットのバソプレッシンV 1 アンタゴニスト活性
意識のあるラットを、弾力的テープ上に仰向けに拘束する。尾の付け根の領域を2%プロカイン(0.2ml)の皮下輸液により局所麻酔する。無菌技術を使用して、腹面尾部尾動脈を取り出し、PE10および20(熱融合)からなるカニューレを低腹部大動脈中に管を通す。カニューレをしっかり固定し、ヘパリン処理(1000i.u./cc)し、封印し、1個または2個のDexon 4−0の縫目で閉じる。尾部静脈をまた静脈内医薬投与のために同じ方法でカニューレ処理する。手術の間は約5分である。必要に応じて更に局所麻酔をする(2%プロカインまたはリドカイン)。
動物を垂直な位置でプラスチック拘束ケージに入れる。カニューレをStatham P23Db圧変換器に接続し、脈動血圧を記録する。アルギニンバソプレッシン0.01および0.02国際単位(I.U)(350I.U.=1mg)注射に反応した収縮血圧の増加が、医薬(化合物)投与前に記録され、その後、各ラットに調査下の化合物を経口で0.1−100mg/kg(10cc/kg)または静脈内に0.1−30mg/kg(1cc/kg)を投与する。バソプレッシン注射を30、60、90、120、180、240および300分後に繰り返す。化合物による拮抗の割合を、投薬前バソプレッシン血管筋収縮促進剤への応答を100%として計算する。
オキシトシン受容体結合
(a)膜製造
約200−250gの雌Sprague−Dawleyラットに、ジエチルスチルベストロール(DES)を0.3mg/体重kgで筋肉内注射(i.m.)する。ラットをペントバルビタール麻酔下、18時間後に殺す。子宮を解剖して取り出し、脂肪および接続組織を除き、正常食塩水50mlで濯ぐ。6匹のラットから集めた組織を、pHを7.4に合わせた0.5mMジチオスレイトールおよび1.0mM EDTA含有0.01mMトリス・HCl50ml中で、6に合わせたポリトロンを使用して、各10秒で3回通過させて均質化する。均質物を寒冷紗2層を通し、濾液を1000×gで10分遠心する。透明上清を除去し、165,000×gで30分遠心する。得られるオキシトシン受容体含有ペレットを5.0mM MgCl2含有50.0mMトリス・HCl、pH7.4に再懸濁し、2.5mg/組織懸濁液mlのタンパク質部分を得る。この調製物を次の結合検定に[H3]オキシトシンと共に使用する。
(b)放射性リガンド結合
3,5−[3H]オキシトシン([3H]OT)のその受容体への結合を、種々の濃度の[3H]OTを使用して、50.0mMトリス・HCl、pH7.4および5.0mM MgCl2およびプロテアーゼ阻害剤混合物:緩衝液100ml当たり0.1mgBSA;1.0mgアプロチニン;2.0mg1,10−フェナンスロリン;10.0mgトリプシン;および0.3mgPMSF含有検定緩衝液中でマイクロタイタプレートで行う。非特異的結合を、非標識OT 1.0μM存在下で測定する。結合反応を60分後、22℃で、Brandel(登録商標)細胞回収機(Biomedical Research and Development Laboratories,Inc.,Gaithersburg,MD)を使用したガラスファイバーフィルターを通した急速な濾過により停止させる。競合実験を1.0nM[3H]OTをよび種々の濃度の代替剤を使用して平衡で行う。50%[3H]OTをその部位で置き換える濃度(IC50)をLUNDON−2プログラム(LUNDON SOFTWARE INC.,Ohio,USA)でコンピューターにより計算する。
代表的実施例のこの検定の結果を表3に示す。
本発明の化合物は、薬理学的または生理学的に許容可能な酸または塩基由来の塩誘導体の形で使用できる。これらの塩は、以下のものを含むが、これらに限定されない:塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、場合によっては、酢酸、シュウ酸、コハク酸およびマレイン酸のような有機酸との塩。他の塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩または他の有機塩基との塩を含む。化合物はまたエステル、カルバメートおよび、他の既知の“プロドラッグ”形態で使用でき、その形で投与した時、インビボで活性部分に変換する。
化合物を上記使用に使用する場合、それらは1個またはそれ以上の薬学的許容される担体、例えば溶媒、希釈剤等と組み合わせ得、錠剤、カプセル、分散可能粉末、顆粒または、例えば、約0.05%から5%の懸濁剤を含む懸濁液、例えば、約10から50%の糖を含むシロップおよび例えば、約20から50%エタノールを含むエリキシル剤のような形で経口投与し得、または約0.05から5%の懸濁剤を等張性媒体中に含む滅菌注射用溶液または懸濁液の形で非経口投与し得る。このような医薬製剤は、例えば、約25から約90%、より一般的に約5%から60重量%の活性成分を担体と組み合わせて含み得る。
用いる活性成分の有効量は、使用する特定の化合物、投与経路および処置すべき状態の重症度に依存して変化し得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物を一日量約0.5から約500mg/動物体重kgの量で投与した場合に充分な結果が得られ、好ましくは一日2回から4回に分割した量で、または持続性放出形態で投与する。ほとんどの大型哺乳類について、全一日量は約1から100mg、好ましくは約2から80mgである。体内への使用に適当な投与量形態は、約0.5から500mgの活性成分を、固体または液体の薬理学的に許容される担体との緊密な混合物で含む。この投与量レジメは、最適治療応答を提供するために調節し得る。例えば、数回に分けた投与量を毎日投与し得るかまたは用量を治療的状態の危急さにより示されるように徐々に減少し得る。
これらの活性化合物は、経口および静脈内、筋肉内または皮下経路で投与し得る。固体担体は澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微小結晶セルロース、シュークロースおよびカオリンを含み、液体担体は滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤およびトウモロコシ、ピーナツおよびゴマ油のような食用油を含み、活性成分の性質および所望の投与の特定の形に応じる。慣例上医薬製剤中で使用されるアジュバントは、有利には、香味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例えば、ビタミンE、アスコルビン酸、BHTおよびBHAを含み得る。
製造および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。
これらの活性化合物は、非経口投与または腹腔内にも投与し得る。これらの遊離塩基または薬学的に許容される塩としての活性剤の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水中で製造できる。分散剤はまた油中のグリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中で製造できる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の成育を防止するために防腐剤を含む。
注射使用に適当な医薬形は、滅菌水性溶液または分散剤および滅菌注射可能溶液または分散剤の即席の製造のための滅菌粉末を含む。すべての場合、本形態は滅菌してなければならず、容易に注射可能である程度まで液体でなければならない。製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染活性に対して防腐されてなければならない。担体は、溶媒または分散媒体、例えば水、エタノール(例えば、グルリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、これらの適当な混合物および植物油であり得る。
本発明の新規三環式非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストは、鬱血性心臓疾患、過剰な腎臓水再吸収を伴う疾病状態および増加した血流抵抗および冠状管血管収縮を伴う状態のような低いバソプレッシンレベルが望ましい状態の処置に有用である。
特に、本発明のバソプレッシンアンタゴニストは、高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、腎臓攣縮、肝硬変、鬱血性心臓疾患、尿結石症候群、脳水腫、大脳虚血、大脳出血発作、血栓症出血および水保持の異常状態の処置および/または予防に有用である。
特に、本発明のオキシトシンアンタゴニストは、胎児健康問題および胎児致死の明らかな原因である早産および未熟児の防止に有用である。
Claims (26)
- 式:
[式中、
DはCHまたはNであり;
R 1 およびR 2 は、水素、C 1 −C 3 アルキル、C 1 −C 3 アルコキシまたはハロゲンから選択され;
R 3 は分子:
であり、
ここで、Arは分子:
から選択され;
R 6 は
ここでAr’が分子:
から選択され;
R a が、独立して、水素、−CH 3 、−C 2 H 5 、
−(CH 2 ) q −O−C 1 −C 3 アルキルまたは−CH 2 CH 2 OHから選択され、qが1、2または3であり;
R b が、独立して、水素、−CH 3 または−C 2 H 5 から選択され;
R 5 が水素、C 1 −C 3 アルキル、C 1 −C 3 アルコキシまたはハロゲンから選択され;
R 7 が水素、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−O−C 1 −C 3 アルキルまたは−CF 3 から選択され;
R 8 およびR 9 が、独立して、水素、C 1 −C 3 アルキル、−SC 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−NH−C 1 −C 3 アルキル、−N−(C 1 −C 3 アルキル) 2 、−OCF 3 、−OH、−CN、−S−CF 3 、−NO 2 、−NH 2 、−O−C 1 −C 3 アルキル、−NHCO−C 1 −C 3 アルキル、−O−CO−C 1 −C 3 アルキルまたは−CF 3 から選択され;
R 10 が水素、ハロゲン、C 1 −C 3 アルキル、−NH−C 1 −C 3 アルキル、−N−(C 1 −C 3 アルキル) 2 、−O−C 1 −C 3 アルキルまたは−N(R b )(CH 2 ) q −N(R b ) 2 から選択され;および
シクロアルキルがC 3 −C 6 シクロアルキルであり;
ここで、
a)MがO、S、NHまたはNCH 3 であって、
R d がC 3 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 アルケニル、−(CH 2 ) p −C 3 −C 6 シクロアルキルであるか;
b)Mが結合、O、S、NHまたはNCH 3 であって、R d が分子:
から選択され;
ここで、pが0ないし4であり;および
R 1 、R 2 およびR a が前記と同意義である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル]−2−クロロ−4−フルオロベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]フェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−クロロ−2−フルオロベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[4−[(4,5−ジヒドロ−2−メチルピラゾロ[3,4−d]チエノ−[3,2−b]アゼピン−6(2H)−イル)カルボニル]フェニル]−2,4−ジクロロベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[4−[(4,5−ジヒドロキシ−2−メチルピラゾロ[3,4−d]チエノ−[3,2−b]アゼピン−6(2H)−イル)カルボニル]フェニル]−シクロヘキサンカルボキシアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(2H)−イル)カルボニル]フェニル]−2−メチルベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−2−クロロ−4−フルオロベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−5−クロロ−2−フルオロベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−3−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−3−クロロ−2−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−2−クロロ−6−フルオロベンズアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[4−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−3−フェニル]−2−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−カルボキシアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[5−[(4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]チエノ[3,2−b]−アゼピン−6(1H)−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−カルボキシアミドである、請求項1記載の化合物。
- N−[4−[(4,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピン−5−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、化合物。
- N−[4−[(4,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピン−5−イル)カルボニル]フェニル]−2−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−カルボキシアミドである、化合物。
- N−[5−[(4,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピン−5−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、化合物。
- N−[4−[(6,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピン−5−イル)カルボニル]−3−クロロフェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、化合物。
- N−[4−[(6,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピン−5−イル)カルボニル]フェニル]−2−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−カルボキシアミドである、化合物。
- N−[5−[(6,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−e]アゼピン−5−イル)カルボニル]−2−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、化合物。
- N−[4−[(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]アゼピン−5−イル)カルボニル]フェニル]−5−フルオロ−2−メチルベンズアミドである、化合物。
- 適当な医薬担体、および式:
[式中、
DはNであり;
R 1 およびR 2 は、水素、C 1 −C 3 アルキル、C 1 −C 3 アルコキシまたはハロゲンから選択され;
R 3 は分子:
であり、
ここで、Arは分子:
R 6 はNHCOAr’、またはNHCO−シクロアルキルであり;
ここでAr’が分子:
R 5 は水素、C 1 −C 3 アルキル、C 1 −C 3 アルコキシまたはハロゲンから選択され;
R 7 は水素、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−O−C 1 −C 3 アルキルまたは−CF 3 から選択され;
R 8 およびR 9 が、独立して、水素、C 1 −C 3 アルキル、−SC 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−NH−C 1 −C 3 アルキル、−N−(C 1 −C 3 アルキル) 2 、−OCF 3 、−OH、−CN、−S−CF 3 、−NO 2 、−NH 2 、−O−C 1 −C 3 アルキル、−NHCO−C 1 −C 3 アルキル、−O−CO−C 1 −C 3 アルキルまたは−CF 3 から選択され;
シクロアルキルがC 3 −C 6 シクロアルキルである]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳類における高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、または鬱血性心臓疾患の処置に有用な医薬組成物。 - 高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、または鬱血性心臓疾患より特徴付けられる疾患の治療用の医薬の製造における、式:
[式中、
DはNであり;
R 1 およびR 2 は、水素、C 1 −C 3 アルキル、C 1 −C 3 アルコキシまたはハロゲンから選択され;
R 3 は分子:
であり、
ここで、Arは分子:
であり;
R 6 はNHCOAr’、またはNHCO−シクロアルキルであり;
ここでAr’が分子:
R 5 は水素、C 1 −C 3 アルキル、C 1 −C 3 アルコキシまたはハロゲンから選択され;
R 7 は水素、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−O−C 1 −C 3 アルキルまたは−CF 3 から選択され;
R 8 およびR 9 が、独立して、水素、C 1 −C 3 アルキル、−SC 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−NH−C 1 −C 3 アルキル、−N−(C 1 −C 3 アルキル) 2 、−OCF 3 、−OH、−CN、−S−CF 3 、−NO 2 、−NH 2 、−O−C 1 −C 3 アルキル、−NHCO−C 1 −C 3 アルキル、−O−CO−C 1 −C 3 アルキルまたは−CF 3 から選択され;
シクロアルキルがC 3 −C 6 シクロアルキルである]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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