CZ224897A3 - Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Description

Tricyklické benzazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových tricyklických benzazepinových derivátů, které jsou nepeptidovými antagonisty vasopressinu a je tedy možno je použít v případech, kde je zapotřebí hladinu uvedených látek snížit, například při městnavém srdečním selhání, při zvýšeném zpětném vstřebávání vody v ledvinách, při zvýšeném cévním odporu a při zúžení koronárních cév. Vynález se týká také způsobu výroby uvedených látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Vasopressin je látka, která je uvolňována ze zadního laloku hypofýzy jako odpověď na zvýšení osmotického tlaku plasmy po jeho zjištění osmotickými receptory v mozku nebo při snížení krevního objemu a krevního tlaku po zjištění tohoto stavu receptory pro snížený tlak a baroreceptory v tepnách. Hormon vykonává svůj účinek přes dva dobře definované podtypy receptorů. Jde o receptory V^ v cévách a receptory Vg v epithelu ledvin. Zadržování vody, vyvolané ledvinovými receptory Vg napomáhá udržet dostatečně velký krevní objem a dostatečně vysoký krevní tlak.

Vasopressin se účastní vzniku městnavého srdečního selhání při zvýšení periferního odporu. Látky, antagonizující receptory mohou snížit systemický cévní odpor, zvýšit srdeční výkon a zabránit smrštění koronárních cév působením vasopressinu. V podmínkách, při nichž vasopressin zvyšuje celkový periferní odpor a mění místní prokrvení, mohou • · mít látky, antagonizující receptory ν_χ příznivý vliv v tom smyslu, že sníží krevní tlak a tím mohou vyrovnat nepříznivé účinky při některých typech hypertenze.

Blokování receptoru V? má svůj význam v případech, že dochází k příliš velkému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách. Tento účinek je způsoben antidiuretickým hormonem, který se váže na specifické receptory v ledvinových kanálcích. Tato vazba stimuluje enzym adenylylcyklázu a vyvolává tvorbu vodních bublinek v těchto buňkách přes cAMP. Látky, antagonizující receptory V? mohou upravit retenci vody při městnavém srdečním selhání, jaterní cirhose, nefritickém syndromu, poranění centrálního nervového systému, při plicních chorobách a při hyponatremii.

Ke zvýšení koncentrace vasopressinu dochází při městnavém srdečním selhání, které je častější u starších nemocných s chronickým srdečním selháním. U nemocných se sníženou hladinou sodíku a zvýšenou hladinou vasopressinu mohou látky, antagonizující receptory působit příznivě tak, že podporují vylučování vody antagonizací účinku antidiuretického hormonu. Vzhledem k biochemickým a farmakologickým účinkům tohoto hormonu je možno očekávat, že uvedené antagonisty bude možno použít k léčení a/nebo prevenci zvýšeného tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, srdeční ischemie, křečí ledvinových cév, jaterní cirhosy, městnavého srdečního selhání, nefritického syndromu, otoku mozku, ischemie mozku, krvácení do mozku, thrombosy a abnormální retence vody.

Látky, antagonizující vasopressin typu peptidů byly popsány například v publikacích M. Manning a další, J. Med. Chem., 35, 382, 1992, M. Manning a další, J. Med. Chem., 35, 3895, 1992, H. Gavras a B. Lammek, US patent 5 070 187, 1991, M. Manning a W. H. Sawyer, US patent 4 055 448, 1991, F. E.

Ali, US patent č. 4 766 108, 1988, R. R. Ruffolo a další,

Drug News and Perspective, 4(4), 217, květen 1991. V publikaci P. D. Williams a další, J. Med. Chem., 35, 3905, 1992 se popisuje účinný hexapeptidový antagonista oxytocinu, který má rovněž slabý antagonistický účinek proti vasopressinu při vazbě na receptory a Vg. Peptidové látky, antagonizující vasopressin jsou neúčinné při perorálním podání a mimoto řada těchto látek není selektivní a má také částečný agonistic ký účinek.

V poslední době byly popsány také nepeptidové látky, antagonizující vasopressin. V publikacích Y. Yamamura a další, Science, 252, 579, 1991, Y. Yamamura a další, Br. J. Pharmacol., 105, 787, 1992, Ogawa a další, (Otsuka Pharm Co., LTD), EP 515 667-A1, EO 382 185-A2, WO 91/05549 a US 5 258 510, dále WO 94/04525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., WO 94/20473,

WO 94/12476, WO 94/14796, Fujisawa Co. Ltd., EP 620216-A1 Ogawa a další, (Otsuka Pharm. Co.) EP 470512A se popisují karbostyrylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem. Nepeptidové látky, antagonizující oxytocin a vasopressin byly popsány v Merck and Co., M. G. Bock a P. D. Williams, EP 533242A, M. G. Bock a další, EP 533244A, J. M.

Rrb, D. F. Verber, P. D. Williams, EP 533240A, K. Gilbert a další, EP 533243A.

Při předčasném porodu mohou vznikat u novorozenců zdravotní problémy a může být zvýšena jejich úmrtnost. Klíčovým mediátorem při mechanismu porodu je peptidový hormon oxytocin. Na bázi jeho farmakologického účinku je možno uvést, že látky, antagonizující tento hormon je možno využít při prevenci předčasného porodu podle Β. E. Ewans a další,

J. Med. Chem., 35, 3919, 1992, J. Med. Chem., 35, 3993, 1993 a podle literárních citací v těchto publikacích.

• ······ · · · 9999 9 • * · 9 · · 9 9 9 • 0 ·« ·> 9 99 9 · 9

Nyní bylo zjištěno, že zajímavá skupina nových tricyklických derivátů může antagonizovat receptory a/nebo Vg a antagonizovat tak in vivo účinek těchto látek. Tytéž látky mohou antagonizovat také receptory oxytocinu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tricyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I

O_a-_B

I kde

Y znamená chemickou vazbu nebo některou ze skupin

-(CHg)-, -CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),

-CH-S-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNHg,

-CHN-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -C/N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)g,

> CH

-CHOCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CHg)_mNHg,

-CHNH(CHg)_m-NH-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),

-CHNH(CHg)_m~N(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)g,

-CHNH(CH-) -S-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), m

-CHNH(CHg)_m~0-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)

OH

-δε, Ο, -NH, -N-alkyl ο 1 až 6 atomech uhlíku, -NCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku) a m znamená celé číslo 2 až 6,

A-B znamená některou ze skupin

-(CH₂)N- a -N-(CH₂)„kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená

1) nenasycený 6-členný hereocyklický aromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík nebo síra, skupina

> · · · · φ · • · · · • · I φφ · φ znamená

1) nenasycený β-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo aikylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 5-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo atomech uhlíku,

R znamená skupinu -COAr, v niž pin alkoxyskupinou o 1 az

Ar znamená některou ze sku-

kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg, • · » « l a • ·

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R^ a znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu ,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, _6

R znamena

a) některou ze skupin

R ^Ra ^Ra R R_h ja |^a p |^a |

-NCOAr', -CQNAr', -NCOCH/r', -NCONAr’,

-CH₂COAr', -NCO- (CH₂)_n-cykl oal kyl, '

• · ·· · · ·· • · · ·· · ···· • ······ · · · ···· 4 • · · · · · · · 4 <· ·· ·· «··· ·· «*

R η i a Ο

I II

Ν - C

Ο - (alkyl ο 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

- NS02 - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R i a 0 lil

- N - C - 0 - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R j a 0 I II

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a

- NS0₂ - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až δ atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl, cl

-(C«A-^NO , (CH_z),-N

* ····♦· · 9 · 9··9 · · ··»· · « · ·· ·· ·· ···» ·· 99

- 9 -(CH₂) -0-alkyl ο 1 až 3 atomech uhlíku, -CH₂CH₂0H a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku a s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin

K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom

- 10 halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocykiickou kruhovou skupinu

-N _/E G=F kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO^-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a a mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-COCHAr' kde

R_q znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

It

-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, • « · · 9

9 · • · «9

-s-(CH_J)_J-<_R ^s _ -NH(CH₂),-C0N< ‘ b ^ab kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce kde

FL· znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH?) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

R^ znamená některou ze skupin

kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

2

R , R a R mají svrchu uvedený význam,

3.

• · · *

• · « · • · «··«

- 12 Ar znamená některou ze skupin

·. R kde w' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -OCF^, -OH, -CN, -S-CF₃, -N0₂, -NH₂, 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CF^ a

R^O znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂> -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R^)(CH₂)^-N(R_fe)₂, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

9 · 9 9 9·

- 13 Ze sloučenin obecného vzorce I jsou některé podskupiny látek v širším smyslu výhodné. Jde například o sloučeniny, v nichž R znamená skupinu

II

-C-Ar kde Ar znamená skupinu

kde R , R. , R¹, R², R⁵, R⁶ a R⁷ mají svrchu uvedený význam, a b

Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž R znamena skupinu

-C-Ar

Ar znamená skupinu

<4 »· ·· • · I

- 14 R^a znamena

R fa fa fa f>

-NCOAr’, -CONAr’, -NCOCH^Ar', -NCQNAr’, R.

•CH₂C0At', -NCO-(CH₂)_n-cyciosikyI · kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyi nebo cyklopentenyl,

O C Λ 7

R , R , R , R , R , R a R mají svrchu uvedený význam, <3. O

Ar znamená některou ze skupin

Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Y znamená CH₂,

-CHOH, -CHNHg, -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-CHN-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)» nebo -CHO-(alkyl o 1 i o 4 5 6 7 8 až 3 atomech uhlíku) , a R , R. ,R,R,R,R,R,R,R , , ^D a R mají svrchu uvedeny vyznám.

Velmi výhodnou skupinu sloučenin vzorce I tvoří ty látky, v nichž Y znamená CH₂, -CHOH, -CHNH₂, -CHNH-(alkylo 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),? nebo -CHO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R^ znamená skupinu

- 15 O

I

-Ο-Ar

Ar znamená některou ze skupin

R^s

znamena

-NCOAr', -NCOCH₂Ar’, -NCONAr’,

-NCO- (CH₂)_n- cyci oal kyl .

(CHg)^-cykloalkyl, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopente12 5 7 nyl, R R , R , R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám cl 0 a Ar’ znamená skupinu

kde R⁸, mají svrchu uvedený význam.

• · • · ··· · « · · · ··· · * • · ···· · · · • · ·· n ···· ·· ··

- 16 Velmi výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Y znamená chemickou vazbu nebo některou ze skupin CHg, -CHOH, -CHNHg, -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g nebo -CHO(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), skupina ^ZO znamená nesubstituovaný nebo substituovaný thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový kruh a skupina

znamená
1)	nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku,
2)	5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S,
3)	5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 sousedící atomy dusíku,
Ra’ Rb’	R,R,R,R,R,R,R aR mají svrchu uvedený význam,
R3	znamená skupinu

-C-Ar • ·

- 17 • ·.· • · kde Ar znamená

R se volí ze skupin

R

R R.

i a i o

R_a R I |³ |³

-NCOAr’, -CONAř, -NCOCHAr', -NCONAr’,

R | 3

-CH₂COAr’, -NCO-(CH₂)_n-cyciosikyI ; -M-R_{d ;} kde Ar znamená některou ze skupin

a W a cykloalkyl mají svrchu uvedený význam.

Zvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce

- 18 kde

D

R³ znamená -CH nebo N, znamená skupinu

II

-C-Ar kde Ar znamená

R se volí ze skupin

R

R R

I i (0 •NCQAr¹, -CONAr¹, -NCQCKAr’, -NCONAr',

R | 3

-CH^COAr -NCO- (CH₂)_n- cycí asi kyi _; - M- R_d · kde Ar znamená některou ze skupin

kde R_a, R^, r\ R“, r5 _t r⁷( R®, r^ , R^O, cykloalkyl a w mají svrchu uvedený význam.

Velmi výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce

kde

D znamená -CH nebo N,

R^ znamená skupinu

II

-C-Ar kde Ar se volí ze skupin

se volí ze skuoin ··· · · · ···· ······ · · · ···· ♦ • ··»· ··· • · · · ·· ···· ·· ··

- 20 R R_h i a i o

-NCOAr’, -CONAr’, -NCQCKAr', -NCONAr',

R

I¹

-CHjCOAr', -NCO-(CH₂)_n-cycl oal kyl -M-R, _; kde Ar znamená některou ze skupin

R R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, eykloalkyl, a w’ mají svrchu uvedený význam.

M,

Další zvláště výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce

kde

Y znamená -CH₂, -CHOH, -CHNH₂, -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂ nebo -CHO(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) a skupina

znamená

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S,

3) 5-členný aromatický (nenasycený heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku, přičemž

5- nebo 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamena skupinu

II

-C-Ar kde Ar

···· · · · «··· • · ··· · · · · · ··· · < ·· · · · · · · « «· ·· ·· ···· ·· ··

- 22 znamená některou ze skupin

-NCOAr¹, -NCOCH^r’, - NCO(CH₂)_n- cycí oal kyt kde

R nezávisle znamená vodík nebo methyl, 3

Ar znamená některou ze skupin

W’

jo ? ς 7 <3 in kde R , R , R , R , R , R³, R a W mají svrchu uvedený význam.

Zvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce

kde

Y znamená -CHg, -CHOH, -CHNHg, -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo -CHO(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) a skupina ···· · · · · ···· ···· ·· · ···· • ······ · · · »·· · · • · ··«· ··« ·< «· ·· ···· ·· ··

znamena

1)

2) nenasycený 6-Slenný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S, znamená skupinu >Ar kde Ar se volí ze skupin:

R znamená R

R R„ i I 0

NCOAr', -CONAr’, -NCOCH/r’, -NCONAr', R.

-CH-COAr’, -NCO- (CH₂)_n-cyci oai kyl _; ·· • * 9 · • · · · • 9 ···

9 9 ·· 99 ·· ·· 99 ·· ···· Λ · · * • · 9 · · ·· • 9 · · 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9

9999 99 99

R nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl a

Ar znamená některou ze skupin

kde R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit tak, jak je znázorněno ve schématu I reakcí azepinových derivátů obecného vzorce 3 se substituovaným nebo nesubstituovaným 4-nitro benzoylchloridem vzorce 4a nebo se substituovaným nebo nesubstituovaným 6-aminopyridin-3-karbonylchloridem vzorce 4b za vzniku meziproduktu vzorce 5a a 5b. Redukcí nitroskupiny v meziproduktu vzorce 5 je možno získat 4-aminobenzoylový derivát vzorce 5a a S-aminonikotinoylový derivát 5b. Redukce nitroskupiny může být provedena jako katalytická redukce vodíkem a Pd/C nebo pomocí Pd/C v hydrazinu a ethanolu nebo jako chemická redukce SnClj v ethanolu nebo směsí Zn, kyseliny octové a TiClg, nebo jiným známým způsobem pro přeměnu nitroskupiny na aminoskupinu. Reakční podmínky se volí podle požadavků na zachování jiných funkčních skupin v molekule.

Reakcí sloučenin vzorce 6 s aroylchloridem nebo příslušnou aktivovanou arylkarboxylovou kyselinou v rozpouštědle jako chloroformu, dichlormethanu, dioxanu, tetrahydrofuranu, toluenu a podobně v přítomnosti terciární baze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo pyridinu se získají sloučeniny vzorce 8, antagonizující vasopressin.

- 25 SCHÉMA 1

5a) A=CH 5b) A=N no₂

- 26 Schéma 1 - pokrač.

(Cj-C₃)ai kyi CCCI (C₃-C₃)ai kyl-O-COCI (C₃-C₃)al kenyl-COCI (Cj-CgJalkenyl-O-COCI (C₃-C₃)aikyl-SO.CI (C₃-C₃)al kenyl-SO₂CI

Έ>- so₂ci,

I

P-CI.

— 2 ,2

Sa) A=CH Sb) A»N

NH.

⁴ 5 lc,

Reakcí tricyklických derivátů vzorce 6 s karbamoylovým derivátem vzorce 9 nebo isokyanátovým derivátem vzorce 10 se podle schématu 2 získají sloučeniny vzorce 11, antagog nizujcí vasopressin, v jejichž vzorci I znamená R skupinu • · · · • · · · · • · · ·· ··

- 27 -NHCONAr' fL

SCHÉMA 2

O CI-C-NAr' nebo

O=C=NAr'

a) A=CH 11 b) A=N

- 28 Reakcí tricyklických derivátů vzorce 6 s aryloctovými kyselinami, aktivovanými ve formě chloridů kyselin vzorce 12, anhydridů, směsných anhydridů nebo působením známých aktivačních činidel je podle schématu 3 možno získat sloučeniny vzorce 13.

SCHÉMA 3

a) A=CH 13 b) A=N

CI-C-CH-Ar’

NHCOCH₂Ar' • · · · • · · · · · · · • ······ · · · • · ···'· · · ·· ·· ·· ···· ~·· ··

- 29 12 3

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y, R , R , R 4 a R mají svrchu uvedený vyznám, skupina

má rovněž uvedený význam a Ar' znamená skupinu

a R^O znamená -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)_2? je možno připravit, jak je znázorněno ve schématu 4 tak, že se nechají reagovat tricyklické deriváty vzorce 6a a 6b s pyridinkarbonylchloridem vzorce 14 za vzniku derivátů vzorce 15. Tyto deriváty se pak nechají reagovat s příslušnými monoalkylaminy nebo dialkylaminy za vzniku antagonistů vasopressinu vzorce 16.

• ······ · · · ···· · • · ···· · · · ·· ·· «· ···· ·· · ·

16a) A=CH 16b) A=N

• ·

- 31 „ 12 Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ε, Y, R , R ,

5 7

R , R a R mají svrchu uvedený význam a arylová skupina v 3 symbolu R znamená skupinu

kde R znamená skupinu -N-R^, kde M znamená 0, S, NH, nebo N-CHg a R_d má svrchu uvedený význam, je možno připravit tak, jak je znázorněno v následujícím schématu 5. Nejprve se azepinové deriváty vzorce 3 převedou na meziprodukty vzorce 17 a tyto nikotinoylové meziprodukty se pak nechají reagovat s deriváty vzorce HM-R^ v přítomnosti nenukleofilní baze, například N,Ν-diisopropylethylaminu za vzniku produktu vzorce 18. Nej lepších výsledků je možno dosáhnout při náhradě atomu halogenu v pyridinových meziproduktech vzorce 17 v případě, že atomem halogenu je atom fluoru. V případě nukleofilních aminů, v nichž M znamená NH nebo NCHg, je možno reakci uskutečnit při použití β-chlorovaných, brómovaných nebo fluorovaných derivátů vzorce 17, a to 1) v nepřítomnosti nenukleofilní baze, 2) v nenukleofilním rozpouštědle nebo 3) při použití přebytku aminu bez rozpouštědla. V případě derivátů, obsahujících skupinu HOR^ je nutno pro dostatečnou přeměnu sloučeniny vzorce 17 na sloučeninu vzorce 18 použít 6-fluorovaný derivát vzorce 17.

9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9999 9

9 9 9 9

999· 99 99

- 32 SCHÉMA 5

hal agen halogen =C1, Br,

M-R, a

±2.

• ·

- 33 Sloučeniny vzorce 18 je možno připravit také tak, že se nejprve vytvoří deriváty vzorce 19 a ty se pak nechají reagovat s azepinovými sloučeninami vzorce 3 způsobem, znázorněným v následujícím schématu 6. Meziprodukty typu karboxylové kyseliny se pro reakci s azepinovými sloučeninami vzorce 3 aktivují reakcí s peptidovými reakčními činidly nebo s výhodou přeměnou na chloridy, anhydridy nebo směsné anhydridy.

SCHÉMA

Další možný způsob syntézy sloučeniny vzorce I, v němž R , R , R¹, R², R⁵, R⁷, A a Y mají svrchu uvedený význam — 3. D a znamená skupinu o

II

-C-Ar je reakce arylkarboxylových kyselin vzorce 20 s azepinovými deriváty vzorce 3 podle schématu 7.

Arylkarboxylové kyseliny se aktivují před reakcí přeměnou na chloridy, bromidy nebo anhydridy kyselin nebo se nejprve nechají reagovat s aktivačním činidlem, jako • ·

- 34 Ν,Ν-dicyklokarbodiimidem, diethylkyanofosfonátem a podobnými činidly peptidového typu. Způsob aktivace kyselin vzorce 20 pro vazbu na azepinové deriváty vzorce 3 se volí podle kompatibility s dalšími skupinami v molekule. Metodou volby je přeměna arylkarboxylové kyseliny vzorce 20 na odpovídající aroylchlorid. Chloridy vzorce 21 je možno připravit běžnými postupy, například reakcí s thionylchloridem, oxalylchloridem a podobně. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, toluenu, xylenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu v přítomnosti pyridinu nebo terciární baze, například triethylaminu podle schématu 7. Aroylchloridy, připravené z arylkarboxylových kyselin vzorce 20 je také možno nechat reagovat s deriváty vzorce 3 v pyridinu, popřípadě v přítomnosti

4-(dimethylamino)pyridinu za vzniku derivátů vzorce 22.

Obecně je možno arylkarboxylové kyseliny aktivovat Ν,N-karbonyldiimidazolem nebo jinými aktivačními činidly peptidového typu, v případě použití aroylchloridů je zapotřebí zvýšit teplotu. Reakci je možno uskutečnit v rozpouštědle s vyšší teplotou varu, například v xylenu nebo bez rozpouštědla při teplotě 100 až 150 °C.

Výhodná je zejména aktivace arylkarboxylových kyselin jejich přeměnou na chloridy působením thionylchloridu nebo oxalylchloridu vzhledem k tomu, že reaktivnější aroylchloridy vedou k získání vyšších výtěžků produktu. Příklady sloučenin, které je možno tímto způsobem získat, jsou uvedeny v následujícím schématu 7.

·· ····

- 35 SCHÉMA 7

O o

ArC-OH —ArC-CI za Zi kde Ar má svrchu uvedený význam aktivační č inidlo

Z.

▼

cydosikyi (CH₂)_nC0N·

’ . R'

Ar

ZZ.

R

- 36 ** 3

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu

-C-Ar kde Ar znamená skupinu

_6 , ,

R znamena skupinu

-CON-Af' kde Ar' má svrchu uvedený význam, je možno připravit způsobem, který je znázorněn v následujícím schématu 8. Postupuje se tak, že se azepinové sloučeniny nechají reagovat s monome thyltereftalylchloridem vzorce 23 (připraveným z monomethyltereftalátu a thionylchloridu) v přítomnosti terciární baze, například triethylaminu v rozpouštědle, například v dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu a podobně, čímž se získají deriváty obecného vzorce 24. Tyto esterové meziprodukty vzorce 24 se pak hydrolyzují působením dvou až 10 ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodném methanolu nebo ethanolu, čímž se po okyselení reakční směsi a jejím zpracování získají • · · ·· · ·

- 37 odpovídající kyseliny. Tyto volné kyseliny se pak převedou na chloridy kyselin působením thionylchloridu. Takto získané meziprodukty vzorce 25 typu chloridu kyselin se pak nechají reagovat s aminoarylovými deriváty vzorce 26

Ar' - NHR a

kde Ar' a R mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučenin cl vzorce 27.

··

9 9 9 9 9 · 9 9 99

9 999 9 9 9 9 9 ··· · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··

- 38 SCHÉMA 8

C = °

R - N-Ar’ a

- 39 Některé tricyklické azepiny, například sloučeniny vzorce 33 až 35 je možno připravit tak, že se uzavře kruh v acyklickém meziproduktu vzorce 30 a pak se vytvoří třetí kruh běžným způsobem, jak je znázorněno v následujícím schématu 9. Kruh v acyklickém derivátu strukturního typu 30, v němž je atom dusíku chráněn p-toluensulfonylovou skupinou, může být uzavřen za vzniku beta-ketoesterů vzorce 31, které, jak je znázorněno, existují v enolové formě. Dekarboxylací těchto látek se vytvoří meziprodukty vzorce 32, které je možno způsobem, známým z literatury převést na tricyklické azepinové deriváty vzorce 33 až 35 s tosylovou ochrannou skupinou Tosylovou skupinu je z uvedených derivátů, například z tricyklických azepinů vzorce 33 až 35 možno odstranit například způsobem podle publikace Ρ. P. Carpenter a M. Lennon, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 665, 1979, v níž se popisuje štěpení benzazepinových derivátů působením sulfonamidů.

» 9 99·· »9 9

9 · · ·· ···· ·· 99

- 40 SCHÉMA 9 u

Λ, ^OCH ζθ

ΧΧΐΗ.

i

22.

Br(CH₂)₃CO₂Et

Ζθ

OCH.

<>^xNH-(CH₂)₃CO₂Et

TosCI

OH

os co₂ch₃

KOt-Bu

OCH.

zO

X^N-(CH₂)₃CO₂Et

H⁺ nebo

Tas

2Q dmso/h₂o [ZXJ

Tos

32b

Tos • · • · ··· · · · · · ··· · · ·· ···· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··

- 41 Schéma 9 - pokrač.

32a

. 1)Br2 S II	nh2oh
2) NH.C-NH, 7 4 2

nh₂nh₂

t as

Některé meziprodukty typu azepinových derivátů s kondenzovaným heterocyklickým kruhem, například vzorce 44, které je možno použít pro výrobu tricyklických azepinových derivátů, to znamená nezbytných meziproduktů pro syntézu antagonistů vasopressinu a oxytocinu podle vynálezu je možno připravit způsobem, znázorněným ve schématu 10. Pro přeměnu azepinonových derivátů strukturního typu 44 na tricyklické azepinové deriváty obecných vzorců 47 až 50 přes meziprodukty vzorce 45 a 46 je možno použít známých chemických reakcí prováděných za běžných podmínek.

·· • ♦ · · ···· 9 · · ·

9 · · ·· · ···· • · ··· · · · · · ···· · • · · · · 9 9 9 9

99 99 9999 99 99

- 42 Jak je znázorněno ve schématu 10, je možno rozšířit šestičlenný kruh na sedmičlenný laktamový kruh tak, že se meziprodukty nechají reagovat s hydroxylaminem. Například reakcí ketonového derivátu vzorce 36 s hydroxylaminem se získá oximový derivát, který ve většině případů existuje jako směs forem syn a anti se strukturou vzorce 37 a 38. Ze směsi oximů je možno reakcí se 4-methylbenzensulfonylchloridem získat směs O-tosylátů těchto oximů nebo v některých případech jediný O-tosylát vzorce 39.

V případě, že se tyto O-tosyláty oximů zahřívají s octanem draselným ve směsi alkoholu a vody, například ethanolu a vody nebo n-butanolu a vody, získají se laktamové deriváty vzorce 41 se sedmičlenným kruhem. Redukcí těchto laktamů s boranem nebo lithiumaluminiumhydridem LAH se získají kondenzované heterocyklické azepinové deriváty vzorce 42.

Tyto azepinové deriváty vzorce 42 je možno převést na mezipro dukty vzorce 43 a 44, které je možno použít pro přípravu nových derivátů podle vynálezu.

Jak již bylo uvedeno, je možno heterocyklické azepinové deriváty obecného vzorce 45 až 55 připravit postupy, uvedenými ve schématu 10 nebo postupy, popsanými v literatuře pro uzavření kruhu za vzniku azepinových derivátů.

<· 99 4· 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 · ··· 999 99 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 ··

- 43 SCHÉMA 10

A = CH; N 42.

4.4.

- 44 Schéma 10 - DOkrač.

···· * · * ·

R = H, nižší alkyl,-OH,-NH₂ ·· ··

- 45 Schéma 10 - pokrač.

4Q

B = CH, N G=Q, S ___

R = H, .nizsi slkyi

G = 0, S, N

R^2S=nižší si kyi, CO.CH.

Některé ze sloučenin podle vynálezu, v nichž R má a svrchu uvedený význam, je možno připravit tak, že se skuoina

R zavádí buď v konečném stupni postupu nebo těsně před ním. cl tak jak je znázorněno v následujícím schématu 11. V derivátech vzorce 51 je možno substituent R ve významu, odlišném od atomu vodíku zavést v posledním stupni tak, že se nejprve vytvoří anion amidové funkce derivátu obecného vzorce 51, načež se uskuteční příslušná alkylace dusíkového atomu za vzniku výsledných produktů vzorce 52. V případě derivátů, v nichž je zapotřebí použít ochranných skupin s jejich následným odštěpením, je možno deriváty vzorce 51 převést na chráněné meziprodukty obecných vzorců 52a a 52b, z nichž je možno odštěpením ochranných skupin získat sloučeniny vzorce 52.

• «

• ·

- 46 Skupinou R²⁷ může být terč.butoxykarbonylová skupina, acetylová skupina nebo jiná známá skupina pro ochranu aminopp >

skupiny. Skupinou R může být terč.butylkarbonylova skupina, acetylová skupina nebo některá jiná ze skupin,· známých pro ochranu hydroxylové skupiny.

SCHÉMA 11

1) NaH

2) R_aCI (Br nebo I)

R (význam, ³ odlišný od H)

R.- N-R a

zs zs

R =-COAr';-COCH_zAr‘; -CCN-Ar¹; -C0(CH₂)_ncydoaikyi ; -CCCHAr¹;

R

-sa ý ‘ w

-S0₂CH₂

-O ^: -^p-

; -CQuiižšíslkyi (C,-C₃) ;

• · • · • fr · · • · · · · · • · · · ·· ····

- 47 -CO. nižšíaikyl(C₃-C_a) ; -SO₂nižší alkyi(C.-C_a) ;

-CO^-nižší sikenyi(C₃-C_a); -CO nižší ai kenyi (C.-C_a) ; - S0₃ nižší al kenyi (Cj- C₃)

1)NaH >·

R²⁷-N-(CH,) -CI(Br nebo I)

Z7 ⁵

R <-3ας Ac

52a R =R²⁷· a

N-(CH₂)_q?7

R_s= R,NH(CH₂)_q5Zb

1)NaH „

-► R_a=R - O- (CH₂).._f CH₂R²⁹-O-(CH₂)_V2-CH₂Cl(Br nebo I) ’ j ▼

R =^04^.--04,Sloučeniny podle vynálezu se strukturou vzorce 59 je možno připravit ze sloučenin vzorce 58 způsobem, znázorněným ve schématu 12. Postupuje se tak, že se 6-chlorované, brómované nebo fluorované meziprodukty vzorce 17 nechají reagovat s aminoderiváty vzorce R.NH,, v nichž R má svrchu uvedený 2L d 3.

význam, za vzniku sloučenin vzorce 58. Reakcí 6-aminoniko26 26 tinoylového derivátu vzorce 58 s -chloridem, v němž R má význam, uvedený ve schématu 12 je možno připravit sloučeniny podle vynálezu se strukturou vzorce 59.

- 48 SCHÉMA 12

^2S =-COAr' I-COCH-Ar'; -CONAr'· ¹ t

• · · ·« • · · · <

• · « ·· ··

-CO₂-nižší alkyl(C₃-C₃) -CO nižší al kyi (C₃- C₃)

SOj- nižší si kyi (C₃- C₃) -CO₂- nižší al kenyi (C₃-C₃) CO nižší al kenyi (C₃* C₃) -SO₂· nižší alkenyl (C₃-C₃)

• · · · · · • · · · ···· · · · ·

- 49Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1

6,7-Dihydrobenzo[b]thiofen-4(5H)-on-oxim

Do roztoku 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothionaftalenu ve 260 ml etanolu se přidá 27,4 g hydroxylaminhydrochloridu. Do vytvořené směsi se přidá 16,5 g octanu sodného a 66 ml vody, reakční směs se refluxuje 3,5 hodiny, zchladí se v ledové lázni a filtruje se. Pevná látka se promyje vodou a etanolem za vzniku 13 g pevné látky, která se suší ve vakuu při teplotě 65°C za vzniku 11,7 g krystalů o teplotě tání 124-126°C (zláště izomer syn nebo anti) . Filtrát se zahustí ve vakuu a extrahuje se 250 ml dichlormetanu. Extrakt se promyje 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se suší při teplotě 65°C ve vakuu za vzniku 32 g krystalů o teplotě tání 106-109°C (zvláště izomer syn nebo anti).

Referenční příklad 2

6,7-dihydrobenzo[b]thiofen-4(5H)-on-oxim-O-tosylát

Do míchaného roztoku 12,2 g směsi izomerů 6,7-dihydrobenzo[b]thiofen-4(5H)-on-oximu ve 26 ml bezvodého pyridinu se zchladí na teplotu 0°C a přidá se najednou

15,3 g p-toluensulfonylchloridu. Po 5 minutách se pevný podíl oddělí a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C. Do chladné směsi se přidá 195 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se filtruje za vzniku pevné látky, která se promyje vodou a suší se ve vakuu za vzniku 21,5 g krystalů o teplotě tání 117-120°C.

Referenční příklad 3

5, 6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-5-on

Směs 21,45 g 6,7-dihydrobenzo[b]thiofen-4(5H)-on-oxim-O-tosylátu, 136,1 g octanu draselného, 528 ml etanolu a 904 ml vody se refluxuje 22 hodin. Etanol se odstraní zahuštěním směsi ve vakuu, směs se zchladí a filtruje se za vzniku pevné látky, která se promyje vodou a suší na vzduchu. Krystalizací z roztoku horkého etylacetátu ředěného hexanem, chlazením a filtrací vznikne 7,1 g krystalů o teplotě tání 128-132°C.

Referenční příklad 4

5, 6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin

1: Do směsi 4,54 g lithiumaluminumhydridu ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu po kapkách přidá roztok 10,0 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-5-onu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 45-50^oC (exotermická reakce) a zchladí se na teplotu místnosti. Směs se dále chladí v lázni ledu na teplotu 0°C. Během jedné hodiny se vždy po kapkách přidá 4,5 ml vody, a následně se přidá 4,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 14 ml vody. Směs se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrační koláč se promyje tetra- hydrofuranem. Filtrát se zahustí za vzniku pevné látky, která se nechá

krystalizovat z hexanu za vzniku 5,5 g špinavě bílých krystalů o teplotě tání 66-68°C.

2: Do směsi 21,2 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno-[3,2-b]azepin-5-onu ve 100 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu a při teplotě 0°C přidá 25,2 ml 10,0 M roztoku boran-dimetylsulfidu v tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a refluxuje se 5 hodin. Směs se zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 85 ml metanolu (exotermická reakce). Rozpouštědlo se odstraní a dvakrát se přidá 100 ml metanolu při opětovném odstraňování rozpouštědla. Do pevné látky jako vzniklého zbytku, který vznikne sušením ve vakuu, se přidá 126 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny refluxuje. Po 2 hodinách chlazení se směs extrahuje dichlormetanem a extrakt se suší nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla vznikne 15,4 g hnědé pevné látky o teplotě tání 55-57°C. Sublimací 3,0 g části vznikne 2,6 g krystalů o teplotě tání 64-65°C.

Referenční příklad 5

4-(4-nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-thieno[3,2-b]-azepin

Do roztoku 10,71 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]-azepinu a 19,4 ml trietylaminu ve 150 ml dichlormetanu se v atmosféře argonu přidá malé množství 4-nitrobenzylchloridu (exotermická reakce). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 25°C, a pak se promyje vodou, roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní, vzniklý zbytek se suší ve vakuu a nechá se krystalizovat rozpuštěním v horkém roztoku etylacetátu a přidáním hexanu. Po chlazení přes noc a následné filtraci vznikne 16 g světle hnědých krystalů o teplotě tání 141-142’C.

Referenční příklad 6

4-(4-nitrobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno[3,2-b]-a zepin-8-on

Do roztoku 9,0 g 4-(4-nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]-azepinu v 713 ml acetonu se přidá 6,74 g síranu hořečnatého a 351 ml vody. Po přidání 8,2 g manganistanu draselného a zahřívání 18 hodin na teplotu 70°C se přidá dalších 6,24 g síranu hořečnatého a 8,2 g manganistanu draselného. Po 18 hodinách zahřívání na teplotu 70°C se reakční směs filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrační koláč se promyje acetonem a 500 ml metylenchloridu. Sloučené filtrační podíly se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se promyje vodou a suší se na vzduchu za vzniku

5,7 g pevné látky. Po krystalizaci z etylacetátu vznikne 5,1 g bílé pevné látky o teplotě tání 184-186°C.

• · · · • · · · · ·

-53-• ·

Referenční příklad 7

4-(4-aminobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno[3,2-b] — azepin-8-on

Do směsi 2,0 g 4-(4-nitrobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno[3,2-b]-azepin-8-onu ve 40 ml ledové kyseliny octové se přidá 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se zchladí a po částech se přidá 3,53 g pevné železa jako prášku. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, hodinu se zahřívá na teplotu 70-80’C, a pak se zchladí na teplotu 0°C. Přidáním ION hydroxidu sodného se přivede pH směsi na pH 14 a extrahuje se 200 ml etylacetátu. Vodný podíl se znovu extrahuje 200 ml etylacetátu a extrakty se sloučí. Sloučené extrakty se promyjí 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Extrakty se filtrují přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zahustí za vzniku pevné látky, která se nechá krystalizovat z etylacetátu za vzniku

1,24 g krystalů o teplotě tání 216-218°C.

Referenční příklad 8

2-chlor-4-(4-nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]-azepin

Roztok 6,04 g 4-(4-nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]-azepinu ve 40 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0°C a po částech se přidá 5,34 g N-chlorsukcinimidu. Po ukončení adice se směs přes noc zahřívá na teplotu 70°C. Směs se zahustí, zředí se 300

····· · · · ···· · • · · · · · · • · ·· ···· · · ·· ml dichlormetanu a promyje se 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného, 100 ml vody, 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným a filtruje se přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zahustí a vzniklý zbytek se čistí po absorbci na dva sloupce silikagelu HPLC na systému Waters-Prep-500 za použití směsi etylacetátu a dichlormetanu v poměru 1:1 obsahující 2% dietyleteru jako systému rozpouštědel. Střední frakce se sloučí a zahustí za vzniku 0,135 g 2,3-dichlor-4-(4-nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno-[3,2-b]azepinu o teplotě tání 140-142°C. Pozdější frakce se sloučí, zahustí a vzniklý zbytek se nechá krystalizovat ze směsi etylace- tátu a hexanu za vzniku 2,8 g krystalů o teplotě tání 119-120’C.

Referenční příklad 9

2-chlor-4-(4-nitrobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno [3,2-b]-azepin-8-on

Do míchaného roztoku 0,336 g 2-chlor-4-(4-nitrobenzyl )-4,5,6,7-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]-azepinu v 36 ml směsi acetonu a vody v poměru 2:1 se přidá 0,21 g bezvodého síranu hořečnatého a 0,275 g manganistanu draselného. Reakční směs se přes noc zahřívá při teplotě 70°C, přidá se 0,275 g manganistanu draselného a směs se zahřívá 6 hodin na teplotu 70°C. Po přidání dalších 0,275 g manganistanu draselného a 0,21 g síranu • · • · · · · · ··· 9· ·· ·· ···· ·· ·· horečnatého se směs míchá a 24 hodin zahřívá na teplotu 70’C. Horká směs se filtruje a filtrát se odpařuje. Vzniklý zbytek rozpuštěný v několika ml etylacetátu se zahřívá, zchladí se a filtruje za vzniku 0,20 g pevné látky jako produktu. Postup reakce se opakuje desetkrát za vzniku 1,3 g špinavě bílých krystalů o teplotě tání 165-168°C.

Referenční příklad 10 metyl-4- [2-(2-chlorfenyl)-2-kyano-2-(4-morfolinyl)-etyl]benzoát

Do 0,876 g 60% disperze hydridu sodného v oleji promyté hexanem se přidá 60 ml bezvodého N, N-dimetylformamidu. Po přidání 4,73 g a-(2-chlorfenyl)-4-morfoliacetnitrilu se reakční směs 1 hodinu míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Přidá se 4,58 g metyl-4-(brommetyl)benzoátu a v míchání reakční směsí se pokračuje další 3 hodiny. Reakce se ukončí přidáním několika kapak kyseliny octové. Přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se stávající pH 3-4 přivede na pH 6-7. Po zchlazení se vytvoří pevná látka, která se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se za vzniku 5,92 g žluté pevné látky. Krystalizaci ze směsi metylenchloridu a hexanu vznikne 2,10 g požadované výsledné sloučeniny jako krystalické pevné látky o teplotě tání 116-118’C.

···· ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· · ·

Referenční příklad 11 metyl-4-[2-(2-chlorfenyl)-2-oxoetyl]benzoát

Směs 1,0 g metyl-[4-(2-chlorfenyl)-2-kyano-2-(4-morfolinyl)-etyl]benzoátu, 14 ml kyseliny octové a 6 ml vody se 20 minut zahřívá pod refluxem, a pak se vlije na drcený led. Směs se 15 minut míchá, pevná látka se sebere, promyje vodou a suší se na vzduchu za vzniku 0,63 g žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 40-42°C.

Referenční příklad 12

4-[2-(2-chlorfenyl)-2-oxoetyl]benzoová kyselina

Směs 18,78 g metyl-4-[2-(2-chlorfenyl)-2-oxoetyl]benzoátu ve 288,8 ml metanolu, 72,2 ml vody a 5,2 g hydroxidu sodného se 3 hodiny refluxuje, a pak okyselí přidáním 2N kyseliny citrónové. Reakční směs se odpařuje ve vakuu při odstranění metanolu. Vodný podíl se extrahuje metylenchloridem a okyselí se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená pevná látka se sebere a suší ve vakuu za vzniku 17,27 g požadovaného produktu o teplotě tání 168-172°C.

Referenční příklad 13 metyl-4,5,6,7-tetryhydro-4-oxo-3-benzofurankarboxylát

Do roztoku 2,11 g 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]furan-3-karboxylové kyseliny ve 100 1 metanolu se přidá 202 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové.

Vzniklá reakční směs se 24 hodin zahřívá pod refluxem, zchladí se na teplotu místnosti a metanol se odstraní zahuštěním ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozpustí ve 100 ml etylacetátu. Po promytí 30 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného se organický podíl suší nad síranem sodným, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se nechá krystalizovat ze směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne 1,75 g požadovaného produktu jako bílé krystalické látky o teplotě tání 100-102°C.

Referenční příklad 14 mety1-5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-4H-furo[3,2-b]azepin-3-karboxylát

Při teplotě 32-36°C se v atmosféře argonu do směsi 1,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-3-benzofurankarboxylátu a 502 mg azidu sodného v 5 ml chloroformu po kapkách přidá 1,4 ml kyseliny sírové. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se 14 ml vody a přivede se na bazické pH přidáním hydroxidu amonného. Po extrakci chloroformem se oddělený organický podíl promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po zahuštění ve vakuu vznikne 1,0 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky.

• · ·

Referenční příklad 15 (E) 4,5,6,7-tetrahydro-4[[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]oxy]imino]-3-benzofurankarboxylová kyselina

Při teplotě 0°C se v atmosféře argonu po částech přidá 3,01 g p-toluensulfonylchloridu do parciálního roztoku

2,8 g (E)-4,5,6,7-tetrahydro-4-(hydroxyimino)-3-benzofurankarboxylové kyseliny v 7 ml pyridinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, zředí se 40 ml studeného IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a filtruje se. Po promytí vodou a sušení nad síranem sodným se filtrát zahustí ve vakuu za vzniku 4,78 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 155-165^OC.

Referenční příklad 18 (E) a (Z)-6,7-dihydro-4-(5H)benzofuranon-O-[(4-metylfenyl )sulfonyl]oxim

Do částečného roztoku 28,0 g (E) a (Z)-4,5,6,7-tetrahydro-4-(hydroxyimino)benzfuranu v 54 ml pyridinu se po částech při teplotě 0°C a v atmosféře argonu přidá 38,8 g p-toluensulfonylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, následně se zředí 600 ml etylacetátu a 400 ml studeného 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se promyje 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 50 g pevné látky požadovaného produktu. Krystalizaci stáním při teplotě místnosti z etylalkoholu vznikne 19,9 g špinavě bílých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 123-125°C.

• · ··· ·

Filtrát se nechá stát, krystaly se seberou a suší za vzniknu 10,0 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě táni 83-85°C.

Referenční příklad 19

4-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin

Do roztoku 15,0 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno-[3,2-b]azepinu ve 150 ml dichlormetanu o teplotě tání 0°C se přidá 27,2 ml trietylaminu se přidá 27,2 ml trietylaminu. Po 5 minutách míchání se pomalu přidá roztok 28,0 g 2-chlor-4-nitrobenzylchloridu ve 140 ml dichlormetanu. Roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti, následně se zředí 450 ml dichlormetanu a roztok se promyje 200 ml vody, 200 ml 2N roztoku kyseliny citrónové, 200 ml IM roztoku uhličitanu sodného a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrát se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se krystalizuje z etylacetátu za vzniku 24,3 g špinavě bílých krystalů o teplotě tání 131-134°C.

Referenční příklad 20

4-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno[3,2-b]azepin-8-on

Do roztoku 2,02 g 4-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-4,5,6,7tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]-azepinu ve 144 ml acetonu ···· ·· · · · · · • · «·· · · · · · ··· · · • · ···· · · · ·· «· «····· ·· ·· se přidá 1,56 g síranu hořečnatého, 72 ml vody a 1,89 g manganistanu draselného. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá při teplotě 70-75°C, přidá se 1,56 g síranu hořečnatého a 1,89 g manganistanu draselného a směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 75°C. Po přidání dalších 1,89 g manganistanu draselného a 1,56 g síranu hořečnatého se směs míchá a 5 hodin zahřívá na teplotu 75°C. Směs se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrační koláč se promyje acetonem a dichlormetanem. Filtrát se zahustí a vzniklých 1,4 g zbytku se zahřívá s etylcetátem, směs (s nerozpustným pevným podílem) se zchladí se a filtruje za vzniku 1,0 g pevné látky jako produktu. Pevná látka se promyje vodou a suší se za vzniku krystalů o teplotě tání 180-185°C.

Referenční příklad 21

5-fluor-2-metylbenzylchlorid

Směs 8,0 g 5-fluor-2-metylbenzoové kyseliny a 52 ml thionylchloridu se zahřívá 1 hodinu v parní lázni. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu, dvakrát se přidá 50 ml toluenu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vznikne

8,5 g pryže výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 22

2-chlor-5-(metylthio)benzylchlorid

Směs 2,03 g 2-chlor-5-(metylthio)benzoové kyseliny a 10 ·· φφ • · · φ • φ φ φ • · φ·· · • φ φ φφ φφ • · φ φ φ φ φ φφφ • φ φ φφ >·ΦΦ φφ φφ • φ φ φ φ φ φφ φφφ» φ φ φ φ φφ φφ ml thionylchloridu se zahřívá v parní lázni 1 hodinu. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a přidá se 20 ml toluenu, který se odstraní ve vakuu (dvakrát) za vzniku 2,2 g hnědých jehlicovitých krystalů.

Referenční příklad 23

2-chlor-4-nitrobenzylchlorid

Podle postupu uvedeného v příkladě 21 proběhne reakce 25 g 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny a 124 ml thionylchloridu. Vznikne 27,0 g hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 24

2-chlor-5-nitrobenzylchlorid

Podle postupu uvedeného v příkladě 21 proběhne reakce 5,0 g 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 50 ml thionylchloridu. Vznikne 5,6 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 25

2,3-dimetylbenzylchlorid

Podle postupu uvedeného v příkladě 21 proběhne reakce 3,0 g 2,3-dimetylbenzoové kyseliny a 40 ml thionylchloridu. Vznikne 3,2 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

• ·

ΦΦΦ

Φ Φ

9 9 • · 9 9 99

Referenční příklad 26

2-chlorbenzylchlorid

Podle postupu uvedeného v příkladě 21 proběhne reakce 3,13g 2-chlorbenzoové kyseliny a 40 ml thionylchloridu. Vznikne 3,32 g špinavě bílé polotuhé látky výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 27

4-[(2-metylbenzyl)amino]benzoová kyselina

Směs 43,42 g (0,26 mol) etyl-4-aminobenzoátu a 40,8 g (0,26 mol) 2-metylbenzylchloridu ve 150 ml dichlormetanu se zchladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 26,56 g (0,26 mol) trietylaminu. Po ukončení adice se roztok přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a organický podíl se oddělí, promyje se vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se uvede do suspenze s etylacetátem. Po filtraci vznikne 57 g krystalů etyl-4-[(2-metylbenzyl)amino]benzoátu o teplotě tání 110-115°C.

Směs 50,7 g (0,20 mol) této sloučeniny, 280 ml etanolu a 55 ml 10N roztoku hydroxidu sodného se 5 minut zahřívá pod refluxem. Směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí se 200 ml vody a okyselí se na pH 1-2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci se pevný podíl promyje vodou a suší za vzniku 51 g bílých krystalů o teplotě tání 270 - 275°C.

• · • · «··· ···· ···· • · · · ·· · ···· • * · · · · ♦ · « · ···· ’ « • · ···· ··· ·· β- 9 99 9999 99 99

Referenční příklad 28

4-[(2-metylbenzyl)amino]benzylchlorid

Směs 10,3 g 4-[(2-metylbenzyl)amino]benzoové kyseliny a 32 ml thionylchloridu se 1,5 hodiny refluxuje. Roztok se zahustí ve vakuu, přidá se toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Po dalším přidání toluenu se směs zchladí a filtruje se za vzniku žluté pevné látky o teplotě tání 135-141°C.

Referenční příklad 29

4-[(2,6-dimetoxybenzyl)amino]benzoová kyselina

Směs 2g (10 mmol) 2,6-dimetoxybenzylchloridu, 1,65 g (10 mmol) etyl-4-aminobenzoátu, 1,11 g trietylaminu a 61 mg 4-dimetylaminopyridinu v 10 ml dichlormetanu se 20 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zředí vodou a oddělí se organický podíl, který se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, IN roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného· a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku pevné látky, která se nechá krystalizovat z etylacetátu za vzniku 1,22 g krystalů etyl-4-[(2,6-dimetoxybenzyl)amino-]benzoátu o teplotě tání 183-185°C.

Směs 3,88 g (11,79 mmol) této sloučeniny,

17,3 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml metanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Přidá se 30 ml metanolu a 10 ml vody a roztok se 0,5 hodiny refluxuje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek jako pevná r · • · · · »>·· ···· ·♦·· ·· · ···· • * 9 9 9 9 9 9 9 ‘ 9 9999 9 • · · · · · · > 9 • * · * e· 9 « » · 9 9 9 9

- 64 látka se rozetře s eterem a eter se dekantuje. Pevná látka se rozpustí ve 30 ml vody a okyselí se na pH 3 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se filtruje, pevný podíl se promyje vodu a suší se při teplotě 60°C ve vakuu za vzniku 3,0 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 236-240’C.

Referenční příklad 30 etyl-4-[(4-pyridinylkarbonyl)amino]benzoová kyselina

Do chlazené směsi 1,78 g (0,01 mol) isonikotinoyl chloridhydrochloridu v 5 ml dichlormetanu se přidá 2,52 g (0,025 mol) trietylaminu. Do roztoku se přidá roztok

1,65 g etyl-4-aminobenzoátu v 5 ml dichlormetanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, přidá se 50 ml 4-dimetylaminopyridinu a směs se 24 hodin refluxuje. Reakční směs se vlije do vody a filtruje se za vzniku 3,4 g hnědé pevné látky, jejíž 0,50 g část se rozetře s etylacetátem za vzniku 0,37 g žlutých krystalů etyl-4-[(4-pyridinylkarbonyl)amino]benzoátu o teplotě tání 143-145^OC.

Referenční příklad 31

2-metylfuran-3-karbonylchlorid

Směs 4,0 g metyl-2-metylfuran-3-karboxylátu, 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 15 ml metanolu se 1,5 hodiny refluxuje a rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu za vzniku pevné látky, která se extrahuje dichlormetanem (extrakt se odloží). Pevný podíl se • · * * · · · ···· • · ··· · » » · * ··· · a c c · · · · · · ··· ” UQ “ ·· ·· ·· ··· ·· «· rozpustí ve vodě a roztok se okyselí přidáním 2N roztoku kyseliny citrónové za vzniku pevné látky, která se promyje vodou a suší se za vzniku 1,05 g krystalů kyseliny 2-metylfuran-3-karboxylové. Směs 0,95 g této sloučeniny a 3 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Rozpouštědlo se odstraní, třikrát se přidá 20 ml toluenu a rozpouštědlo se odstraní za vzniku oleje výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 32

4-[N-metyl-N-(2-metylbenzyl)amino]benzoová kyselina

V atmosféře argonu se promyje hexanem 1,51 g 60% disperze hydridu sodného v oleji k odstranění oleje. Do promytého hydridu sodného se přidá 5 ml N,N-dimetylformamidu. Do směsi se po kapkách přidá roztok 8,69 g etyl-4-[(2-metylbenzyl)amino]benzoátu ve 20 ml dimetylformamidu a směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se přidá 5,23 g metyljodidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší nad síranem sodným, zahustí se na menší objem a roztok se filtruje přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 11 g oleje (směsi výsledné sloučeniny a N,N-dimetylformamidu v poměru 1:1). Ve 30 ml metanolu se rozpustí 11 g 4-[N-metyl-N-(2-metylbenzyl)amino]benzoátu a přidá se 25 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 2 hodiny refluxuje a rozpouštědlo se odstraní. Vzniklý zbytek se extrahuje s eterem (odloží se) a vzniklý

- 66 zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Vznikne zásaditý roztok, který se okyselí 2N roztokem kyseliny citrónové a pevný podíl se oddělí filtrací a promyje vodou. Výsledná sloučenina se suší na vzduchu za vzniku 6,72 g krystalů o teplotě tání 187-190’C.

Referenční příklad 33

4-[N-metyl-}-[(2-metylbenzyl)amino]benzylchlorid

Roztok 6,72 g 4-[N-metyl-N-(2-metylbenzyl)amino]benzoové kyseliny ve 20 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Podíl těkavých látek se odstraní ve vakuu a do vytvořeného zbytku se několikrát přidá toluen, který se odstraní ve vakuu za vzniku 7,3 g hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Podle postupu uvedeného v referečním příkladě 32 a při substituci odpovídacích etyl-4 [ (N-aryl)amino]benzoátů se připraví následující sloučeniny:

Referenční příklad 34

4-[N-metyl-N-(2-chlorbenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 35

N-[N-metyl-N-(2,5-dichlorbenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 36

N-[N-metyl-N-(2,4-dichlorbenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 37

4-[N-metyl-N-(2-chlor-4-metylbenzyl)amino]benzoová kyselina • · · · • · · · · · · · • · · · · 9

9 9 9 99 « · «·

Referenční příklad 38

4-[N-metyl-N-(2-metyl-4-chlorbenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 39

4-[N-metyl-N-(2,4-dimetylbenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 40

4-[N-metyl-N-(2,3-dimetylbenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 41

4-[N-metyl-N-(2-metoxybenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 42

4-[N-metyl-N-(2-trifluormetoxybenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 43

4-[N-metyl-N-(2,4-dimetoxybenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 44

4-[N-metyl-N-(2-metoxy-4-chlorbenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 45

4-[N-metyl-N-(2-metylthiobenzyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 46

4-[N-metyl-N-(2-metylthiofen-3-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 47

4-[N-metyl-N-(3-metylthiofen-2-ylkarbonyl)amino] benzoová kyselina

Referenční příklad 48 «' · * · · · · · · · • · · 9 · « · · • · · · · · · • ···«·· > · • · · · · · • · · · · · ···>

4-[N-metyl-N-(2-metylfuran-3-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 49

4-[N-metyl-N-(3-metylfuran-2-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 50

4-[N-metyl-N-(fenylacetyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 51

4-[N-metyl-N-(2-chlorfenylacetyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 52

4-[N-metyl-N-(2-metoxyfenylacetyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 53

4-[N-metyl-N-(2-metylfenylacetyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 54

4- [N-metyl-N-(cyklohexylkarbonyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 55

4-[N-metyl-N-(3-cyklohexenkarbonyl)amino]benzoová kyselina

Referenční příklad 56

4-[N-metyl-N-(cyklohexylacetyl)amino]benzoová kyselina • · · · ft · · 4 » · · 1 • » · * • · · • · · • 999 · • · » • 9 9 9

Referenční příklad 57

7,8-dihydro-5(6H)chinolinon

V atmosféře argonu se 16 hodin refluxuje směs 57,93 g

3-amino-2-cyklohexen-l-onu, 76,8 g 3-(dimetylamino)acroleinu, 62,5 ml ledové kyseliny octové a 270 ml toluenu, a pak se zahustí ve vakuu dosucha. Po přidání 200 ml toluenu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a do vzniklého zbytku se přidá 1 1 dichlormetanu, a pak pomalu 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného se přivede pH směsi na pH 8 a směs se filtruje. Metylenchloridová podíl se oddělí, filtruje se přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrát se zahustí dosucha. Vznikne černý olej jako zbytek, který se extrahuje v horkém hexanu a hexan se dekantuje. Tento postup se opakuje dokud se produkt extrahuje do hexanu. Hexanové extrakty se sloučí a rozpouštědlo se odstraní za vzniku 17,3 g oleje výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 64

7,8-dihydro-5(6H)chinolinon-oxim

Do roztoku 3,78 g 7,8-dihydro-5(6H)chinolonu ve 20 ml etanolu se přidá 2,68 g hydroxylaminhydrochloridu, 3,23 g octanu sodného a 5 ml vody. Směs se zahřívá 4,5 hodin pod refluxem v atmosféře argonu, zchladí se a filtruje. Pevný podíl se promyje 30 ml směsi etanolu a vody v poměru 1:1 a suší se ve vakuu za vzniku 3,58 g pevné * · • · • ······ * · · · · · · · ······ · « r ·· ·· »· ···« ·· ««

- 70 látky o teplotě tání 232-236°C. Krystalizací z etanolu vzniknou krystaly o teplotě tání 234-236°C.

Referenční příklad 65

7,8-dihydro-5(6H)chinolinon-0-[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxim

Do směsi 2,30 g 7,8-dihydro-5(6H)chinolinonu, oximu, 3,59 g 4-metylřenylsulfonylchloridu ve 32 ml acetonu se přidá roztok 0,84 g hydroxidu draselného v 10 ml vody. Reakční směs se 0,5 hodiny refluxuje v atmosféře argonu a těkavý podíl se odstraní ve vakuu. Do vytvořeného zbytku se přidá voda a reakční směs se filtruje. Pevný podíl se promyje vodou a IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, rozpustí se v dichlormetanu, suší se a rozpouštědlo se odstraní za vzniku 3,83 g pevné látky. Krystalizací z dietyleteru vzniknou krystaly výsledné sloučeniny o teplotě tání 102-104°C.

Referenční příklad 66

5,7,8, 9-tetrahydro-6H-pyrido[3,2-b]azepin-6-on

Směs 8,26 g 7,8-dihydro-5(6H)chinolinon-0-[(4-metylfenyl)sulfonyl]oximu, 54,63 g octanu draselného, 193 ml etanolu a 354 ml vody se 20 hodin refluxuje. Reakční směs se zahustí ve vakuu k odstranění těkavých podílů a do vodného zbytku obsahující pevný podíl se přidá chloroform. Směs se filtruje přes infusiorovou hlinku, filtrační koláč se promyje chloroformem a filtrát se zahustí dosucha. Vznikne zbytek jako pevná látka, který « · « » · · 0 0 « 0 0 * · 0 ·

0*0« »0 » «0·· « ······ · 0 · 0 0 0 0 0 ·♦ 0 0 0 0 0 0 0 «0 · · * · ·««« 00 00

- 71 se nechá krystalizovat z acetonu za vzniku 2,81 g krystalů o teplotě tání 156-159’C.

Referenční příklad 67

6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin

Směs 1,56 g 5,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrido[3,2-b]azepin-6-onu a 3,31 g lithiumaluminiumhydridu ve 40 ml tetrahydrofuranu se 4 hodin refluxuje. Po zchlazení směsi na teplotu 0°C se po kapkách přidá 25 ml metanolu. Směs se filtruje přes infusiorovou hlinku, filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí dosucha ve vakuu. Do zbytku se přidá 50 ml vody a směs se extrahuje dietyleterem. Extrakt se suší nad síranem sodným a filtruje se přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého. Filtrační koláč se promyje dietyleterem a filtrát se ve vakuu zahustí za vzniku 1,01 g krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 70-71°C.

Referenční příklad 68

6,7,8,9-tetrahydro-5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[3,2-b]azepin

Do směsi 2,90 g 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido-[3,2-b]azepinu a 2,37 g trietylaminu ve 40 ml dichlormetanu se přidá 5,16 g 2-chlor-4-nitrobenzylchloridu v 50 ml dícnlormetanu. Reakční směs se 3 hodiny míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti, a pak se vlije do vody. Organický podíl se oddělí a promyje IN roztokem hydro00 · · • 0 0 • * · · · ve «00»

- 72 genuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Roztok se filtruje přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého, filtrační koláč se promyje metylenchloridem a etylacetátem a filtrát se zahustí dosucha. Vznikne 7,13 g pevné látky jako zbytku, který se rozetře s etylacetátem za vzniku 4,41 g špinavě bílých krystalů o teplotě tání 143-145°C.

Referenční příklad 69

6,7,8,9-tetrahydro-5-(4-amino-2-chlorbenzyl)-5H-pyrido[3,2-b]azepin

Směs 3,31 g 6,7,8,9-tetrahydro-5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[3,2-b]azepinu a 6,78 g dihydrátu chloridu cínatého (SnCl₂· 2H₂O) ve 200 ml metanolu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře argonu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a k pH 7 se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje etylacetátem, extrakt se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Filtrát se nechá projít tenkou vrstvou vodného roztoku křemičitanů hořečnatého a filtrát se zahustí dosucha. Vznikne 2,58 g amorfní pevné látky výsledné sloučeniny.

Vypočteno pro C₁₆H₁₆C1N₃O: C 59,9; H 5,7; N 13,1; Cl

11,1; nalezeno: C 60,5; H 5,0; N 12,9; Cl 11,6.

* * · · · * * · ·« · · • · · » • · · · * n

Referenční příklad 70 metyl-6-aminopyridin-3-karboxylát

V ledové lázni se zchladí 400 ml bezvodého metanolu a reakční směsí se nechá 25 minut probublávat plynný chlorovodík. Do směsi se přidá 30 g 6-aminopyridin-3karboxylové kyseliny a směs se míchá a zahřívá 2 hodiny na teplotu 90°C (do rozpuštění veškerého pevného podílu). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a pevná látka jako zbytek se rozpustí ve 100 ml vody. Kyselý roztok se neutralizuje přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného (oddělí se pevná látka) a směs se zchladí a filtruje za vzniku 30 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 150-154°C.

Referenční příklad 71

6-[(5-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Do směsi 4,5 g metyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu a 5,53 ml trietylaminu ve 40 ml dichlormetanu se v ledové lázni přidá 6,38 g 5-fluor-2-metylbenzylchloridu v 10 ml dichlormetanu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu, a pak se přidá 3,4 g

5-fluor-2-metylbenzylchloridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se filtruje za vzniku 3,0 g metyl-6-[ [bis(5-fluor-2-metylbenzyl)]amino]pyridin-3-karboxylátu. Filtrát se zahustí dosucha a zbytek se rozetře s hexanem a etylacetátem za vzniknu • · * ····*· · · · «··· · • · · · · · · · · * · · · ♦» · · · · · · · ·

- 74 9,0 g bisacylované sloučeniny.

Směs 12,0 g metyl-6-[[bis(S-fluor-Z-metylbenzyl) ]amino]pyridin-3-karboxylátu, 60 ml směsi metanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 a 23 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zředí se 25 ml vody, zchladí se a okyselí přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se filtruje a pevný podíl se promyje vodou za vzniku 6,3 g produktu jako bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Podle postupu uvedeného v příkladě 71 a za použití odpovídajících arylchloridů, heterylchloridů, cykloalkylchloridů, fenylacetylchloridů a odvozených odpovídájících kyselých chloridů se připraví následující 6-[(arylamino]pyrídin-3-karboxylové kyseliny,

6-[(heteroyl)amino]pyridin-3-karboxylové kyseliny a odvozené 6-[(acylované)amino]pyridin-3-karboxylové kyseliny.

Referenční příklad 72

6-[(3-metyl-2-thienylkarbonyl)amino]pyridin-3karboxylová kyselina

Referenční příklad 73

6-[(2-metyl-3-thienylkarbonyl)amino]pyridin-3karboxylová kyselina

Referenční příklad 74

6-[(3-metyl-2-furanylkarbonyl)amino]pyridín-3karboxylová kyselina

Referenční příklad 75

6-[(2-metyl-3-furanylkarbonyl)amino]pyridin-3• · • 9 • · • · · * « *··· · · · 9 9 9 9 ····♦« 9 9 « ···· 9 ·· 9··· 999 ·* · · ·· 9999 99 99

- 75 karboxylová kyselina

Referenční příklad 76

6-[(3-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční přiklad 77

6-[(2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 78

6-[(2-chlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 79

6-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 80

6-[(2-chlor-4-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 81

6-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 82

6-[(4-chlor-2-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 83

6-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 84

6-[(2,4-difluorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 85

6-[(2-brombenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina • ·

- 76 Referenční příklad 86

6-[(2-chlor-4-nitrobenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 87

6-[(tetrahydrofuranyl-2-karbonyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 88

6-[(tetrahydrothienyl-2-karbonyl)amino]pyridin-3-karbox ylová kyselina

Referenční příklad 89

6-[(cyklohexylkarbonyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 90

6-[(cyklohex-3-enekarbonyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 91

6-[(5-fluor-2-metylbenzenacetyl)amino]pyridin-3-karboxy lová kyselina

Referenční příklad 92

6-[(2-chlorbenzenacetyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 93

6-[(cyklopentylkarbonyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 94

6-[(cyklohexylacetyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina . · · · »·· · • · I t · · · β ·

- 77 Referenční příklad 95

6-[(3-metyl-2-thienylacetyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 96

6-[(2-metyl-3-thienylacetyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 97

6-[(3-metyl-2-furanylacetyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 98

6-[(2-metyl-3-furanylacetyl)amino]pyrídín-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 99

6-[(3-metyl-2-tetrahydrothienylacetyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 100

6-[(2-metyl-3-tetrahydrothienylacetyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční přiklad 101

6-[(2,5-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 102

6-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 103

6-[(2-metyl-4-chlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina • · ···· ···♦ ···· • · · · · · » ···· • · ··· ♦ · · · · ··· · · • · * · · · ··· ·· ·· ·» «··· ·· ··

- 78 Referenční příklad 104

6-[(2,3-dimetylbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 105

6-[(2-metoxybenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina Referenční příklad 106

6-[(2-trifluormetoxybenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 107

6-[(4-chlor-2-metoxybenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 108

6-[(2-(trifluormetyl)benzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 109

6-[(2, 6-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 110

6-[(2, 6-dimetylbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 111

6-[(2-metylthiobenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 112

6-[(4-fluor-2-(trifluormetyl)benzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina ·· ·· ·· *· ·· ·· ···· ···· «·· • · · · · · · ····

Referenční příklad 113

6—[(2,3-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 114

6-[(4-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 115

6-((2,3,5-trichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 116

6-[(5-fluor-2-chlorbenzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 117

6-((2-fluor-5-(trifluormetyl)benzyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Referenční příklad 118

6-[(5-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Směs 6,2 g 6-[(5-fluor-2-metyl)benzyl)amino]pyridin-3-karboxylové kyseliny a 23 ml thionylchloridu se 1 hodinu refluxuje a po přidání 12 ml thionylchloridu se v zahřívání pod refluxem pokračuje další 0,5 hodinu. Reakční směs se zahustí dosucha ve vakuu. Do vytvořeného zbytku se přidá 30 ml toluenu, který se odstraní ve vakuu a tento postup se několikrát opakuje. Vznikne

7,7 g surového produktu jako pevné látky.

·· 99 • · · · • · ·

• · • · · · 9 · • 9 · · · · 9 9 99

Podle postupu uvedeného v příkladě 118 se za použití odpovídajících 6-(acyl)amino)pyridin-3-karbonylchloridů připraví následující sloučeniny:

Referenční příklad 119

6-[(3-metyl-2-thienylkarbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 120

6-[(2-metyl-3-thienylkarbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 121

6-[(3-metyl-2-furanylkarbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 122

6-[(2-metyl-3-furanylkarbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 123

6-[(3-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 124

6-[(2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 125

6- [(2-chlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid - bílé krystaly

Referenční příklad 126

6-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 127

6-[(2-chlor-4-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonyl·· ·· • · · • · · • · ·· ·♦ ·· »· ···· ·· ··

- 81 chlorid

Referenční příklad 128

6-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 129

6-[(4-chlor-2-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 130

6-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 131

6-[(2,4-difluorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 132

6-[(2-brombenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 133

6-[(2-chlor-4-nitrobenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 134

6-[(tetrahydrofuranyl-2-karbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 135

6-[(tetrahydrothienyl-2-karbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 136

6-[(cyklohexylkarbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 137

6-[(cyklohex-3-enekarbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid • · • ··* · · · • · · · · • · ·· ·· · ·

Referenční příklad 138

6-[(2-metylbenzenacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 139

6-[(2-chlorbenzenacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 140

6-[(cyklopentenylkarbonyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 141

6-[(cyklohexylacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 142

6-[(3-metyl-2-thienylacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 143

6-[(2-metyl-3-thienylacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchloríd

Referenční příklad 144

6-[(3-metyl-2-furanylacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 145

6-[(2-metyl-3-furanylacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 146

6-[(2-metyl-5-fluorbenzenacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 147

6-[(3-metyl-2-tetrahydrothienylacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid ·· »· ·· ·· • · · · • · · · · • · ·*· · l · · »·· ·· 99

Referenční příklad 148

6-[(2-metyl-3-tetrahydrothienylacetyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 149

6-[(2,5-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 150

6-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 151

6-[(2-metyl-4-chlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 152

6-[(2,3-dimetylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 153

6-[(2-metoxybenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 154

6-[(2-trifluormetoxybenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 155

6-[(4-chlor-2-metoxybenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 156

6-[(2-(trifluormetyl)benzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 157

6-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 158

6-[(2,6-dimetylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid • · • 9

9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 999 999 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 999 9 9 9 9

- 84 Referenční příklad 159

6-[(2-metylthiobenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 160

6-[(4-fluor-2-(trifluormetyl)benzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 161

6-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 162

6-[(4-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 163

6-[(2,3,5-trichlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 164

6-[(5-fluor-2-chlorbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Referenční příklad 165

6-[(2-fluor-5-(trifluormetyl)benzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid

Podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 71 se připraví tyto bisacylované sloučeniny (tabulky A), které se čisti chromatografií na sloupci silikagelu. Sloučeniny jsou hydrolyzovány na kyseliny podle příkladu 71 (tabulka B).

rsf.

příklad č.	R!	R.	R3	r4	X	M+
166	ch3	H	H	H	H	388
167	CH,	H	H	F	H	424
168	CH3	F	H	H	H	426
169	H	OCH,	och3	och3	H	540
170	Cl	H	H	H	H	430
171	F	H	F	H	H	396
172	Br	H	H	H	H	520
173	Cl	H	F	H	H	412
174	PH	H	Ph	H	H	512
175	Cl	H	H	Br	H	474
176	CH,	H	H	F	Br
177	ch3	H	H	H	Br	468

NT označuje molekulární iont zjištěný určením FAB hmotového spektra ·· ·· ·· ·· ·· ·0 • · · · ···· ···· ···· ·· · · · ·· • · ··· · · · · · ··· · · • · · · · · ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··

- 86 Tabulka Β

ref.

příklad č.	Ri	R,	r3	r4	X	M*
178	ch3	H	H	H	H	256
179	CH,	H	H	F	H	274
180	CH,	F	H	H	H	274
181	H	och3	och3	och3	H	332
182	Cl	H	H	H	H	276
183	F	H	F	H	H	278
184	Br	H	H	H	H	322
185	Cl	H	F	H	H	294
186	Ph	H	H	H	H	313
187	Cl	H	H	Br	H	356
188	ch3	Η	H	F	Cl
189	ch3	H	H	H	Br	336

Μ* označuje molekulární iont zjištěný určením FAB hmotového spektra

Referenční příklad 190

- 87 • ·· · · · · · ··· • · ····♦ · · · ···· · • · · · · · ··· ·· · · ·· ···· ·· *9

6-amino-5-brompyridin-3-karboxylová kyselina

Do míchaného roztoku 13,8 g (0,1 mol) kyseliny 6-aminonikotinové ve 100 ml ledové kyseliny octové se pomalu přidá roztok 16 g (5 ml, 0,1 mol) bromu ve 20 ml kyseliny octové. Reakční směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti a kyselina octová se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek jako žlutá pevná látka se rozpustí ve vodě a opatrně se neutralizuje přidáním 30% roztoku hydroxidu amonného. Oddělený pevný podíl se filtruje a promyje se vodou za vzniku 18 g pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 218 (M⁺) .

Referenční příklad 191 metyl-6-amino-5-aminopyridin-3-karboxylát

Ve 100 ml nasyceného metanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 10 g (50 mmol) 6-amino-5brompyridin-3-karboxylové kyseliny a reakční směs se refluxuje 24 hodin. Metanol jako rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ledové vodě. Vodný roztok se neutralizuje přidáním 0,1 N roztoku hydroxidu sodného, pevný podíl se oddělí a filtruje, dostatečně se promyje vodu a suší se na vzduchu za vzniku 10 g výsledného produktu jako pevné látky.

Hmotové spektrum: 231 (M⁺).

* · • · · • · • · • ·

Referenční příklad 192

6-[(2-metylbenzenacetyl)amino]pyridin-3-karboxylová kyselina

Roztok 12,2 g 2-metylbenzenacetylchloridu v 10 ml dichlormetanu se přidá do chlazené směsi o teplotě 0°C 5,0 g metyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu a 12,6 ml N, N-diisopropyletylaminu ve 40 ml dichlormetanu.

Reakční směs se přes noc míchá v atmosféře argonu při teplotě místnostia pak se zředí 200 ml dichlormetanu a 50 ml vody. Organický podíl se oddělí, promyje se 50 ml ÍM roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Roztok se filtruje přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrát se zahustí dosucha. Vzniklých 9,0 g zbytku se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:1 za vzniku 8,6 g pevné látky. Tato pevná látka obsahující převážně metyl-6-[[bis(2-metylbenzenacetyl)]amino]pyridin-3-karboxylát se rozpustí v 60 ml směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 1:1 a do roztoku se přidá 23 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, a pak se zahustí ve vakuu. Přidá se 25 ml vody a směs se míchá a okyselí přidáním studeného IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zchladí, pevná látka se oddělí filtrací a promyje vodu za vzniku 5,9 g špinavě bílé pevné látky.

·· • · ·· <· ··

Referenční příklad 193

6-[(2-metylbenzenacetyl)amino]pyridín-3-karbonylchlorid

Směs 4,5 g 6-[(2-metylbenzenacetyl)amino]pyridin-3-karboxylové kyseliny a 25 ml thionylchloridu se 1 hodinu refluxuje. Reakční směs se zahustí dosucha ve vakuu. Do vytvořeného zbytku se přidá 20 ml toluenu, který se odstraní ve vakuu a tento postup se několikrát opakuje. Vznikne pevná látka, která se suší ve vakuu při teplotě místnosti za vzniku 5,3 g hnědé pevné látky.

Referenční příklad 194

2-(2-pyridinyl)benzoová kyselina

Směs 12 g (47 mmol) metyl-2-jodbenzoátu, 20 g (55 mmol) 2-pyridyl-tri-n-butylstanátu a 2 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) se 48 hodin refluxuje v toluenu. Reakční směs se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci 50% roztokem etylacetátu v hexanu. Dva litry počáteční frakce se odloží a konečný produkt, metyl-2-(2-pyridinyl)benzoát se izoluje jako olej s výtěžkem

5,5 g.

Hmotové spektrum: 213(M+).

Směs (3,0 g (14 mmol) této sloučeniny a 600 mg (15 mmol) hydroxidu sodného se 4 hodiny refluxuje v 50 ml směsi metanolu a vody v poměru 9:1. Po ukončení reakce, zahuštění ve vakuu a rozpuštění vzniklého zbytku v 50 ml studené vody se reakční směs neutralizuje • ♦ • * · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· * « • · ···» ··· _ gg _ ·· ·· ·· ···· .. ·· přidáním ledové kyseliny octové. Z vytvořeného pevného podílu, který se oddělí filtrací a promyje vodou vznikne 2,5 g hnědé pevné látky výsledné sloučeniny, která je mírně rozpustná ve vodě.

Hmotové spektrum: (Cl) 200 (M⁺l).

Referenční příklad 195 etyl-3-[N-(3-etoxykarbonyl-2-pyridinyl)-N-(4-metylfenylsulfonyl)]aminobutan-l-karboxylát

Směs 13,4 g etyl-2-[(4-metylfenylsulfonyl)]aminojpyridin-3-karboxylátu, 23,1 g bezvodého roztoku uhličitanu draselného a 20,4 g etyl-3-brombutan-l-karboxylátu ve 300 ml N,N-dimetylformamidu se 6 hodin zahřívá v atmosféře argonu na teplotu 110°C. Reakční směs se ve vysokém vakuu zahustí dosucha a do zbytku se přidá metylenchlorid a voda. Organický podíl se oddělí a promyje třikrát vodou. Po přidání aktivního uhlí se zbytek suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní. Vzniklý zbytek se po absorbcí na krátký sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci 1900 ml metylenchloridu, 1300 ml metylenchloridu a nakonec 4 1 5% roztoku etylacetátu v metylenchloridu. Etylacetátové podíly se sloučí a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla vznikne 16,9 g bílých krystalů, jejichž 0,5 g část se nechá krystalizovat z toluenu za 0,39 g bílých krystalů promytých hexanem o teplotě tání 129,5-130°C.

9 • ·

9

9

9 • 9

9 9 · · · · • · · 9 · · • « · 9 9 9 9 9 • · 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

Referenční příklad 196 etyl-8,9-dihydro-5-hydroxy-9-[(4-metylfenyl)sulfonyl]7H-pyrido[2,3-b]azepin-6-karboxylová kyselina

Do roztoku 7,85 g (70,0 mmol) terč.butoxidu draselného ve 150 ml tetrahydrofuranu, chlazeného v ledové lázni, se po kapkách přidá během 50 minut roztok 15,2 g (35,0 mmol) etyl-3-[N-(3-karbetoxykarbonyl-2-pyridinyl)-N-(4 -metylfenylsulfonyl)]aminobutan-l-karboxylátu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 hodin míchá v ledové lázni, vlije se do 500 ml ledové vody a přidáním 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH 5. Reakční směs se čtyřikrát extrahuje etylacetátem, extrakt se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 10% roztokem etylacetátu v metylenchloridu. Podíly obsahující výslednou sloučeninu se sloučí, rozpouštědlo se odstraní a vznikne 12,8 g bledě žluté pryže.

Hmotové spektrum (FAB): 389 (M+H), 411 (M+Na).

Referenční příklad 197

6,7,8, 9-tetrahydro-9-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-on

Směs 13,2 g etyl-8,9-dihydro-5-hydroxy-9-[(4-metyl-fenyl)sulfonyl]-7H-pyrido[2,3-b]azepin-6-karboxylové kyseliny, 265 ml dimetylsulfoxidu a 1,52 ml vody se zahřívá 16,5 hodiny v atmosféře argonu na teplotu 150°C. Reakční směs se vlije do 2700 ml ledové vody a • · • · ··· · · · · · «·· · · • · · · · · · · · ·· ♦* ·· ···· ·· ·· reakční směs se chladí 16 hodin. Po filtraci se pevný podíl promyje vodou a suší se. Žlutohnědá pevná látka se rozpustí v etylacetátu a roztok se čtyřikrát promyje 50 ml vody. Přidá se aktivní uhlí a směs se filtruje přes síran hořečnatý. Filtrát se zahustí ve vakuu dosucha za vzniku 10,4 g pevné látky, jejíž 9,24 g část uvedená do roztoku s 5% roztokem etylacetátu v dichlormetanu se filtruje přes silikagel. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 6,7 g špinavě bílé pevné látky. Hmotové spektrum (Cl): 317 (M⁺+H).

Referenční příklad 198

6,7,8,9-tetrahydro-5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[3,2-b]azepin-l-oxid

Do roztoku 0,497 g 6,7,8,9-tetrahydro-5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[3,2-b]azepinu v 7 ml chloroformu se přidá 1,04 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Směs se přes noc refluxuje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Do vzniklého zbytku se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje dichlořmetaném. Extrakt se promyje vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a suší se nad síranem sodným. Roztok se filtruje přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrační koláč se promyje 10% roztokem metanolu v etylacetátu. Vznikne 0,49 g sklovité hmoty výsledné sloučeniny o teplotě tání 110-125’C.

Referenční příklad 199

6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-on

·· ·· ·· «·

Roztok 5,00 g 6,7,8,9-tetrahydro-9-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-onu v 60 ml roztoku kyseliny sírové s obsahem 40% objemových kyseliny octové se 11 hodin zahřívá na teplotu 60°C. Zchlazená směs se za stálého míchání vlije do 350 ml ledové vody (chlazené v ledové lázni). Do chladné směsi se přidá pevný hydroxid sodný do pH 8 tak, aby teplota směsi byla nižší než 30°C. Po filtraci se pevný podíl promyje etylacetátem, organický podíl filtrátu se oddělí a vodní podíl se extrahuje etylacetátem. Organický podíl s extrakty se sloučí a přidá se aktivní uhlí. Směs se filtruje přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vznikne 2,0 g žlutých krystalů výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 200

6,7,8,9-tetrahydro-9-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-on

Do roztoku 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-onu a 0,234 g trietylaminu v 6 ml dichlormetanu se přidá 0,506 g 2-chlor-4-nitrobenzylchloridu ve 2 ml dichlormetanu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Vzniklý roztok se promyje vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku hnědého oleje jako zbytku, který krystalizuje. Reakční směs se po absorbci na silikagel čistí chromatografií na systému Waters Prep-500 pří eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Vznikne

2,4 g špinavě bílých krystalů 0-2-chlor-4-nitrobenzylderivátu (2-chlor-4-nitrobenzylenolátu) výsledné sloučeniny o teplotě tání 162-164°C a 0,80 g krystalů výsledného produktu a teplotě tání 160-220°C (pomalý rozklad).

Referenční příklad 201

6-(4-aminobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin

Směs 2,0 g 6-(4-nitrobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu ve 40 ml absolutního etanolu se v atmosféře argonu míchá a za stálého míchání se přidá 1,6 ml hydrazinu. Vzniklá reakční směs se 1,5 hodiny míchá pří teplotě 60°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 400 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a reakční směs se zahřeje na 1,5 hodiny na teplotu 100°C. Reakční směs se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrační koláč se promyje metylenchloridem. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se nechá krystalizovat ze směsi etylacetátu a hexanu za vzniku 1,4 g žlutých krystalů o teplotě tání 242-260’C.

Referenční příklad 202

7-[(dimetylamino)metylen]-4,5,6,7-tetrahydro-4-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-8H-thieno[3,2-b]azepin-8-on

Směs 3,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-8H-thieno[3,2-b]azepin-8-onu a 20 ml terc.butoxy-bis(dimetylamino)metanu se 2 hodiny zahřívá v

• ·

« 4 parní lázni, a pak se přidá 10 ml metylenchloridu. Reakční směs se refluxuje 1 hodinu, odpaří se ve vakuu a zbytek se zředí 100 ml metylenchloridu. Po filtraci přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého se filtrát filtruje přes krátký sloupec silikagelu za vzniku 2,45 g žluté pěny výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 203

6-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-1,4,5, 6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin

Do směsi 2,2 g 7-[(dimetylamino)metylen]-4,5, 6,7-tetrahydro-4-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-8H-thieno[3,2-b]azepinu ve 40 ml etanolu se přidá 341 μΐ hydrazinu, a pak se reakční směs zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 60°C. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 100 ml etylacetátu a filtruje se přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku 1,85 g žlutooranžové pevné látky výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 204

6-(2-chlor-4-aminobenzyl)-1,4,5, 6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin

Do směsi 1,8 g 6-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-l,4,5,6tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu ve 35 ml absolutního etanolu se přidá 5,42 g chloridu cínatého a reakční směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem při teplotě 80°C. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu a zbytek • · · · · se rozdělí do 150 ml etylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se směs filtruje a organický podíl se oddělí a promyje 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným se zbytek filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku 1,55 g žlutooranžové pěny výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 205

7-[(dimetylamino)metylen]-4,5,6,7-tetrahydro-4-(4-nitro benzyl-8H-thieno[3,2-b]azepín-8-on

Směs 3,2 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-(4-nitrobenzyl)-8H-thieno[3,2-b]azepin-8-onu a 32 ml terč.butoxy-bis(dimetylamino)metanu se 3,5 hodiny zahřívá v parní lázni, a pak se nechá stát 48 hodin. Po odpaření ve vakuu se zbytek rozpustí ve 150 ml metylenchloridu a roztok se dvakrátfíltruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 25 ml etylacetátu a filtruje se. Filtrát se zchladí za vzniku 3,2 g světle oranžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 214-216°C.

Referenční příklad 206

N-[4-[[7-(dimetylaminometylen)]-5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thieno[3,2-b]azepin-4-yl)karbonyl]fenyl]-2-metylbenzamid • ·

• · · · · · · · • · 9 9 9 • 999 99 99

Směs 100 mg N- [4-[(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thieno-[3,2-b]azepin-4-yl)karbonyl]fenyl]-2-metylbenzamidu a 1 ml terc.butoxybis(dimetylamino)metanu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 50°C. Do reakční směsi se přidá 3 ml metyíenchloridu a v zahřívání se pokračuje 2 hodiny při teplotě 60-70°C. Těkavý podíl se odpaří, zbytek se rozpustí ve 25 ml metyíenchloridu a filtruje se přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při eluci etylacetátem. Vznikne 20 mg světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 207

2-chlor-7-[(dimetylamino)metylen]-4,5,6,7-tetrahydro-4(4-nitrobenzyl-8H-thieno[3,2-b]azepin-8-on

Směs 1,1 g 2-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-4-(4-nitrobenzyl-8H-thieno[3,2-b]azepin-8-onu a 11 ml terc.butoxybis(dimetylamino)metanu se 3,5 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se nechá stát 24 hodin, odpařuje se ve vakuu a zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čisti chromatografií za vzniku 520 mg nekrystalické pevné látky výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 208

8-chlor-2,4,5,6-tetrahydro-2-metyl-6-(4-nitrobenzyl)pyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin

Do směsi 500 mg 2-chlor-7-[(dimetylamino)metylen]• ·

-4,5,6,7-tetrahydro-4-(4-nitrobenzyl-8H-thieno[3,2-b]azepin-8-onu v 15 ml absolutního metanolu se v atmosféře argonu a za stálého míchání přidá 131 μΐ N-metylhydrazinu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Po zchlazení na teplotu místnosti a zahuštění ve vakuu vznikne 420 mg pevné látky výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 209

6-(2-chlor-4-aminobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-d]pyrido[3,2-b]azepin

Podle postupu uvedeného v příkladě 204 se provede redukce 6-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-d]pyrido[3,2-b]azepinu za použití roztoku chloridu cínatého v etanolu. Vznikne pevná látka výsledného produktu.

Referenční příklad 210

5-(2-chlor-4-aminobenzyl)-4,10-dihydro-5H-pyrido[3,2-b]thieno[2,3-e]azepin

Podle postupu uvedeného v příkladě 204 se provede redukce 5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-4,10-dihydro-5H-pyrido[3,2-b]thieno[2,3-e]azepinu za použití roztoku chloridu cínatého v etanolu. Vznikne pevná látka výsledného produktu.

φφ ·· ·· φφ φφ «φ * φφ φ φ φφ φ φ φφ φ φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φ φ

- 99 Referenční příklad 211

5-(2-chlor-4-aminobenzyl)-β,10-dihydro-5H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e]azepin

Podle postupu uvedeného v příkladě 204 se provede redukce 5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-6,10-dihydro-5H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e]azepinu za použití roztoku chloridu cínatého v etanolu. Vznikne pevná látka výsledného produktu.

Referenční příklad 212

5-(4-nitrobenzyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin

Roztok 2,96 g 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepinu, 3,03 g trietylaminu a 4,45 g 4-nitrobenzylchloridu ve 30 ml dichlormetanu se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Reakční směs se vlije do vody a organický podíl se oddělí. Po promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného se organický podíl suší nad síranem sodným a filtruje se přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zahustí dosucha za vzniku 6,35 g pevné látky. Rozetřením s 25 ml dichlormetanu vznikne 5,50 g světle žluté pevné látky. Rozetřením části tohoto produktu vzniknou bílé krystaly o teplotě tání 231-233°C.

100

Referenční příklad 213

5-(4-nitrobenzyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin-l-oxid

Roztok 1,18 g 5-(4-nitrobenzyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hpyrido[3,2-b]azepinu a 1,37 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové v 10 ml dichlormetanu se přes noc míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Do vzniklé směsi se přidá 15 ml dichlormetanu a roztok se promyje IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Roztok se filtruje přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrační koláč se promyje 50 ml etylacetátu, a následně směsí etylaeetatu a metanolu v poměru 5:1. Promývací podíly se sloučí a rozpouštědlo se odstraní za vzniku 0,86 g krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 231-233°C.

Referenční příklad 214

5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin-l-oxid

Směs 0,497 g 5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-pyrido[3,2-b]azepinu a roztok 0,38 g kyseliny

3-chlorperoxybenzoové v 7 ml dichlormetanu se 16 hodin refluxuje v atmosféře argonu. Rozpouštědlo se odstraní v atmosféře argonu a do vzniklého zbytku se přidá voda. Reakční směs se extrahuje dichlormetanem a extrakt se promyje IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a se suší nad

101 síranem sodným. Roztok se filtruje přes tenkou vrstvu vodného roztoku křemičitanů hořečnaté. Filtrační koláč se promyje etylacetátem a směsí etylacetátu a metanolu v poměru 9:1. Etylacetátové-metanolové promývací podíly se seberou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku sklovité látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 110-125^eC.

Referenční příklad 215

5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-9-hydroxy-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin-O-acetát

Směs 0,49 g 5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin-l-oxidu v 5 ml anhydridu kyseliny octové se 36 hodin zahřívá na teplotě 90°C v olejové lázni. Po přidání 25 ml toluenu se rozpouštědlo odstraní ve vysokém vakuu a tento postup se několikrát opakuje. Vzniklý zbytek se po absorbci na preparativní desky silikagelu čistí chromatografií při eluci etylacetátem. Vznikne 0,24 g krystalů o teplotě tání 162-165°C.

vypočteno pro C_1SH₁₅C1N₃O₅: C 55,5; H 4,1; N 10,8;

nalezeno: C 55,5; H 4,0; N 10,6.

Referenční příklad 216

5-(4-nitrobenzyl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrído[3,2-b]azepin-O-acetát

Směs 0,58 g 5-(4-nitrobenzyl)-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin-l-oxidu a 5 ml roztoku anhydridu

102 • · kyseliny octové v 10 ml dichlormetanu se 2 dny refluxuje. Po dalším přidání 2 ml anhydridů kyseliny octové se směs refluxuje dva dny. Do směsi se dvakrát přidá 30 ml toluenu a rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu. Vzniklý zbytek se po absorbci na preparativní desky silikagelu čistí chromatografií při eluci etylacetátem za vzniku 0,37 g krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 135-137°C.

Referenční příklad 217

5-(4-nitrobenzyl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin

Do směsi 0,5 g 5-(4-nitrobenzyl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepin-O-acetátu v 10 ml směsi metanolu a vody v poměru 8:2 se přidá hydrogenuhličitan draselný a směs se při teplotě místnosti míchá přes noc. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zředí se 10 ml vody a extrahuje se etylacetátem. Extrakt se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vzniku pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci etylacetátem. Vzniknou krystaly o teplotě tání 182-185°C.

Referenční příklad 218

5,6,7,8-tetrahydro-5-(4-nitrobenzyl)-9H-pyrido[3,2-b]azepin-9-on

Směs 0,5 g 5-(4-nitrobenzyl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepinu v 5 ml dimetylsulfoxidu a ·· ·· ·· ··

103 ml anhydridu kyseliny octové se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Do směsi se přidá 10 ml vody a IN roztok hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje etylacetátem a extrakt se promyje vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci etylacetátem za vzniku pevné látky o teplotě tání 188-190^oC.

Referenční příklad 219

5,6,7,8-tetrahydro-5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-9H-pyrido[3,2-b]azepin-9-on

Podle postupu uvedeného v příkladě 218 a za použití 5-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepinu a anhydridu kyseliny dimetylsulfoxidoctové se připraví výsledný produkt jako pevná látka.

Referenční příklad 220

6,7,8,9-tetrahydro-9-(4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-on

Do roztoku 2,11 g 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-5-onu ve 40 ml dichlormetanu se přidá 3,28 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá v atmosféře argonu a po kapkách se přidá roztok 3,14 g 4-nitrobenzylchloridu ve 30 ml dichlormetanu, který obsahuje 2 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se

- 104 ·· ··

přes noc míchá. Do směsi se přidá tetrahydrofuranu a voda a směs se filtruje. Pevná látka se promyje chloroformem a organický podíl se oddělí filtrací. Organický podíl se filtruje přes síran hořečnatý a filtrát se zahustí dosucha za vzniku bílé pevné látky. Tento zbytek se rozpustí ve směsi etylacetátu a metylenchloridu v poměru 2:8 a filtruje se přes krátký sloupec silikagelu. Podíly obsahující výslednou sloučeninu se oddělí, rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl se rozpustí ve směsi chloroformu a metanolu. Do roztoku se přidá aktivní uhlí a směs se filtruje přes infusiorovou hlinku. Filtrát se zahustí dosucha ve vakuu za vzniku 7,73 g bílých krystalů výsledného produktu.

Hmotové spektrum (Cl) (CH₄) : 312 (MH⁺) .

Referenční příklad 221

6-[(dimetylamino)metylen]-6,7,8,9-tetrahydro-9-(4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[2,3-b]azepín-5-on

Do suspenze 0,50 g 6,7,8,9-tetrahydro-9-(4-nitrobenzyl ) -5H-pyrido [2 , 3-b] azepin-5-onu v 10 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu přidá 0,70 g terc.butoxybis(dimetylamino)metanu a směs se při teplotě místnosti přes noc míchá. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se po přidání směsi etylacetátu a metylenchloridu v poměru 2:8 filtruje přes krátký sloupec silikagelu, který se promyje etylacetátem (odloží se ). Po promytí chloroformem obsahujícím 3% metanolu vznikne 0,51 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

·· ·· ·* ·· ·· ·<

• · · · · ·· · · ·· · ···· · · · · · · · • · ··· · · · · · ··· · · • · · · · · ··· ·· ·· ······ ·· ··

105

Referenční příklad 222

6-[(dimetylamino)metylen]-6,7,8,9-tetrahydro-9-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-on

Do roztoku 0,20 g 6,7,8,9-tetrahydro-9-(2-chlor-4nitrobenzyl)-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-onu v 2 ml dioxanu se přidá 0,504 g terč.butoxy-bis(dimetylamino)metanu a směs se při teplotě místnosti míchá. Těkavý podíl se odstraní ve vysokém vakuu a vzniklý zbytek se po přidání směsi etylacetátu a metylenchloridu v poměru 3:7 filtruje přes krátký sloupec silikagelu. Etylacetát-metylenchloridový eluát se odloží a po eluci směsí etylacetátu a metylenchloridu v poměru 8:2 vznikne 0,19 g žluté sklovité látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum (CI) (CH₄) : 401(MH⁺).

Referenční příklad 223

1,4,5, 6-tetrahydro-6-(4-nitrobenzyl)pyrazol[3,4-d]-pyrido[2,3-b]azepin

Do suspenze 0,51 g 6-[(dimetylamino)metylen]-6,7, 8, 9-tetrahydro-9-(4-nitrobenzyl)-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5-onu v 17 ml metanolu se v atmosféře argonu přidá 0,14 g hydrátu hydrazinu. Reakční směs se přes noc míchá, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí v horké směsi chloroformu a metanolu v poměru 95:5. Směs se filtruje přes silikagel a filtrační koláč se promyje směsí chloroformu a metanolu v poměru 95:5. Filtrát se zahustí dosucha za vzniku

106 ·· ·· ·· ·· • · * · · 9 9 · • · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · *· ·9 ·· ··«· ·· ··

9 9 9

9 99

999 9 9

9 9

99

0,48 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 224

1,4,5, 6-tetrahydro-6-(4-aminobenzyl)pyrazol[3, 4-d]-pyrido[2,3-b]azepin

Do suspenze 0,170 g 1,4,5,6-tetrahydro-6-(4-nitrobenzyl)pyrazol[3,4-d]pyrido[2,3-b]azepinu v 8 ml etanolu se v atmosféře argonu přidá 0,573 g dihydrátu chloridu cínatého (SnCl₂· 2H₂O) . Reakční směs se pod refluxem zahřívá 1 hodinu, zředí se směsí ledu a vody a přivede se na zásadité pH přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se 3,5 hodiny míchá a třikrát se extrahuje chloroformem. Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií na silikagelu při eluci etylacetátem vznikne 0,10 g špinavě bílých krystalů výsledné sloučeniny.

Referenční příklad 225

8- [(dimetylamino)metylen]-5,6,7,8-tetrahydro-5-(4-nitrobenzyl)-9H-pyrido[3,2-b]azepin-9-on

Podle postupu uvedeného v příkladě 221 a za použití 5,6,7,8-tetrahydro-5-(4-nitrobenzyl)-9H-pyrido[3,2-b]azepin-9-on a terč.butoxy-bis(dimetylamino)metanu vznikne pevná látka výsledné sloučeniny.

• ·

9

- 107 Referenční příklad 226

1,4,5,6-tetrahydro-6-(4-nitrobenzyl)pyrazol[3,4-d]-pyrido[3,2-b]azepin

Podle postupu uvedeného v referenčním příkladě 223 a za použití 8-[(dimetylamino)metylen] -5, 6,7,8-tetrahydro-5-(4-nitrobenzyl)-9H-pyrido[3,2-b]azepin-9-onu a hydrátu hydrazinu vznikne pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 255-256°C.

Referenční příklad 227

5, 6-dihydro-6-(4-aminobenzyl)-4H-isooxal[5, 4-d]thieno[3,2-b]azepin

Směs 0,50 g 7-[(dímetylamino)metylen]-4,5,6,7-tetrahydro-4-(4-nitrobenzyl)-8H-thieno[3,2-b]azepin-8-onu, 0,234 g hydroxylaminhydrochloridu a 16 ml metanolu se refluxuje 4 hodiny. Reakční směs se zchladí a filtruje se. Pevný podíl se promyje malým množstvím studeného metanolu a studeného etylacetátu za vzniku 0,41 g žlutohnědých krystalů o teplotě tání 218-222^OC. Tato sloučenina uvedená do roztoku v etanolu se refluxuje s hydrátem chloridu cínatého 1 hodinu, zchladí se a zředí směsí vody a ledu. Po přidání 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného na bazické pH se reakční směs 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje etylacetátem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií

- 108 při eluci směsí etylacetátu a hexanu za vzniku pevné látky jako požadovaného produktu.

Referenční příklad 228

5,6,7,8-tetrahydro-5-(4-nitrobenzyl)-9H-pyrido[3,2—b]azepin-9-on

Směs 0,313 g 5-(4-nitrobenzyl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-b]azepinu, 4 ml metylenchloridu a 0,75 ml dimetylsulfoxidu se zchladí na teplotu -25°C a přidá se 0,405 g chloridu kyanurového. Reakční směs se nechá 6,5 hodiny stát při teplotě -25°C a přidá se 0,41 g trietylaminu. Po 10 minutách míchání se směs vlije do vody a extrahuje se dichlormetanem a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 0,39 g pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci etylacetátem za vzniku 0,17 g krystalů o teplotě tání 188-1890°C.

Referenční příklad 229 metyl-4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]-3-metoxybenzoát

Při teplotě místnosti se míchá 15 hodin směs 10,0 g [1,1'-bifenyl]-2-karboxylové kyseliny v 75 ml metylenchloridu a 12,52 g oxalylchloridu. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu za vzniku 11,06 g oleje. Ve 25 ml • · • · · · · · metylenchloridu se rozpustí 2,16 g tohoto produktu a přidá se 1,81 g metyl-4-amino-3-metoxybenzoátu a 1,30 g N,N-diisopropyletylaminu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 3,20 g krystalické pevné látky o teplotě tání 115-117°C.

Referenční příklad 230 metyl-4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]-2-chlorbenzoát

Do ledově chladného roztoku 1,84 g metyl-4-amino-2chlorbenzoátu a 1,49 g N,N-diisopropyletylaminu v 50 ml metylenchloridu se po kapkách přidá roztok 2,37 g [1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu v 10 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 1,1 g krystalické pevné látky o teplotě tání 132-134°C.

Hmotové spektrum: 365 (M⁺H).

- 110 « «

Referenční příklad 231

4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina

Směs 3,0 g metyl-4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]-2-chlorbenzoátu v 75 ml absolutního etanolu a 2,0 ml ION roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá v parní lázni. Po přidání vody vznikne roztok, který se extrahuje metylenchloridem. Vodný podíl se okyselí přidáním kyseliny octové a vzniklá pevná látka se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 80°C. Vznikne krystalická pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 217-219°C.

Referenční příklad 232

4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]-3-metoxybenzylchlorid

V parní lázni se v atmosféře argonu 1 hodinu zahřívá roztok 2,69 g 4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]-3-metoxybenzoové kyseliny v 5 ml thionylchloridu. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu za vzniku zbytku, který se míchá s hexanem za vzniku 2,58 g krystalické pevné látky o teplotě tání 121-123’C.

Hmotové spektrum: 361(M+).

Referenční příklad 233 metyl-4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoát

Při teplotě místnosti se 18 hodiny zahřívá směs 10,0 g

• · • · ·

111 ·· ···· [1,1'-bifenyl]-2-karboxylové kyseliny v 75 ml metylenchloridu a 12,52 g oxalylchloridu. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu za vzniku 11,06 g oleje. Ve 25 ml metylenchloridu se rozpustí 7,5 g tohoto produktu a po kapkách se při teplotě 0°C přidá do roztoku 4,53 g metyl-4-aminobenzoátu a 4,3 g N,N-diisopropyletylaminu ve 100 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 8,38 g krystalické pevné látky o teplotě tání 163-165°C.

Referenční příklad 234

4—[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoová kyselina

Ve 100 ml etylalkoholu a 2,5 ml 10N roztoku hydroxidu sodného se 8 hodin refluxuje 3,15 g metyl-4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl) amino] benzoátu. Zchlazená reakční směs se okyselí [[?kyselinou]] a požadovaný produkt se oddělí a suší za vzniku 2,9 g pevné látky produktu o teplotě tání 246-249°C.

Hmotové spektrum: 318 (M+H).

Referenční příklad 235

4—[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzylchlorid

Směs 1,39 g 4-[([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoové kyseliny ve 2,0 ml thionylchloridu se 1 hodinu

• · · · v

- 112 zahřívá v parní lázni. Přidá se studený hexan a krystalická látka se oddělí a suší za vzniku. 1,34 g produktu o teplotě tání 118-120’C.

Referenční příklad 236

2-(fenylmetyl)benzylchlorid

Směs 5,0 g kyseliny 2-(fenylmetyl)benzoové kyseliny v 5,0 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá v parní lázni. Těkavý podíl se oddělí ve vakuu za vzniku 5,74 g oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum (metylester) : 227 (M+) .

Referenční příklad 237 metyl-4-[[2-(fenylmetyl)benzyl]amino]benzoát

Do roztoku. 3,03 g metyl-4-aminobenzoátu a 3,12 g N, N-diisopropyletylaminu v 75 ml metylenchloridu se přidá 5,54 g 2-(fenylmetyl)benzylchloridu a reakční činidla se míchají při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se dvakrát filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 5,04 g krystalické pevné látky o teplotě tání 138-139°C.

Referenční příklad 238

4-[[2-(fenylmetyl)benzyl]amino]benzoát sodný • · • · • · · · • · · • · · · · • · · • · · ·

- 113

V parní lázni se 3 hodiny zahřívá směs 4,90 g metyl-4-[[2-(fenylmetyl)benzyl]amino]benzoátu ve 100 ml absolutního etanolu a 3,50 ml ION roztoku hydroxidu sodného. Vodný podíl se filtruje a vzniklý podíl se sebere a suší za vzniku 4,25 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 340-346°C.

Referenční příklad 239

4-[[2-(fenylmetyl)benzyl]amino]benzoová kyselina

Suspenze 4,0 g 4-[[2-(fenylmetyl)benzyl]amino]benzoátu sodného ve vodě se okyselí na pH 5 přidáním kyseliny octové. Pevný podíl se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 80°C. Vznikne 3,75 g požadovaného produktu o teplotě tání 246-247°C.

Hmotové spektrum: 332 (M⁺) .

Referenční příklad 240

4-[[2-(fenylmetyl)benzyl]amino]benzylchlorid

Směs 2,0 g 4-[ [2-(fenylmetyl)benzyl]amino]benzoové kyseliny ve 2,0 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá v parní lázni. Těkavý podíl se odpařuje ve vakuu za vzniku 1,53 g oleje požadovaného produktu.

Hmotové spektrum (metylester) : 346 (M⁺) ·

- 114 ♦ · ·· ·· ·· • · · · · · a * · · · · · • * · ···· a • · · · a ·· ···· 9 9 99

Referenční příklad 241 metyl-4-[[(2-fenylmetyl)benzyl]amino]-2-chlorbenzoát

V parní lázni se 1 hodinu zahřívá směs 5,0 g kyseliny 2-(fenylmetyl)benzoové kyseliny v 5,0 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá v parní lázni. Těkavý podíl se oddělí ve vakuu za vzniku 5,70 g oleje. Ve 25 ml metylenchloridu se rozpustí 2,85 g tohoto produktu a přidá se do roztoku 50 ml metylenchloridu obsahujícího 1,85 g 4-amino-2-chlorbenzoátu a 1,65 g N,N-diisopropyletylaminu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 2,96 g krystalické pevné látky o teplotě tání 133-135°C.

Hmotové spektrum: 380 (M⁺) .

Referenční příklad 242 metyl-4-[[(2-fenylmetyl)benzyl]amino]-3-metoxybenzoát

Do chlazeného roztoku 1,84 g metyl-4-amino-3-metoxybenzoátu a 1,61 g N,N-diisopropyletylaminu v 50 ml metylenchloridu se po kapkách přidá roztok 2,85 g 2-(fenylmetyl)benzylchloridu ve 25 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu • · ·· ·· ·· ·· ·· • ···· · · · · • · · · ···· ··· * · · · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· ···· 99 99

- 115 vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 2,2 g krystalické pevné látky o teplotě tání 129-131’C.

Hmotové spektrum: 376 (M⁺) ·

Referenční příklad 243

2-chlor-4-[[(2—(fenylmetyl)benzyl]amino]benzoová kyselina

Směs 2,8 g metyl-2-chlor-4-[[(2-(fenylmetyl)benzyl]aminobenzoátu v 75 ml absolutního etanolu a 1,84 ml ION roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá v parní lázni. Po přidání vody vznikne roztok, který se extrahuje metylenchloridem. Vodný podíl se okyselí přidáním kyseliny octové a vzniklá pevná látka se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 80°C. Vznikne 2,6 g krystalické pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání

184-187°C.

Hmotové spektrum: 366 (M⁺H).

Referenční příklad 244

3-metoxy-4-[[(2-fenylmetyl)benzyl]amino]benzoát

Směs 2,05 g metyl-4-[[(2-(fenylmetyl)benzyl]amino]3-metoxybenzoátu v 75 ml absolutního etanolu a 1,4 ml ION roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá v parní lázni. Po přidání vody vznikne roztok, který se extrahuje metylenchloridem. Vodný podíl se okysel! přidáním kyseliny octové a vzniklá pevná látka se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 80°C. Vznikne 1,87 g

- 116 krystalické pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 176-178°C.

Hmotové spektrum: 362(M⁺H) .

Referenční příklad 245

3-metoxy-4-[[(2-fenylmetyl)benzyl]amino]benzylchlorid

V atmosféře argonu se v parní lázni 1 hodinu zahřívá směs 1,71 g 3-metoxy-4-[[(2-(fenylmetyl)benzyl]amino]benzoové kyseliny ve 2,0 ml thionylchloridu, a pak se přidá hexan. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se za vzniku 1,71 g krystalické pevné látky výsledného produktu o teplotě tání 130-135°C.

Hmotové spektrum (metylester): 376(M+).

Referenční příklad 246 [4(trifluormetyl)-1,l'-bifenyl]-2-karbonylchlorid

V atmosféře argonu se v parní lázni 1 hodinu zahřívá směs 5,0 g 4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karboxylové kyseliny ve 5,0 ml thionylchloridu, a pak se přidá hexan. Vzniklá pevná látka se sebere a suší za vzniku 5,36 g bezbarvého oleje výsledného produktu. Hmotové spektrum (metylester): 280(M+).

Referenční příklad 247 metyl-2-chlor-4-[ ( [4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]karbonyl)amino]benzoát • ·

- 117

Do ledově chladného roztoku 1,84 g metyl-4-amino-3-metoxybenzoátu a 1,43 g N,N-diisopropyletylaminu v 50 ml metylenchloridu se po kapkách přidá roztok 3,13 g [4 '-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu ve 25 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 3,36 g krystalické pevné látky o teplotě tání 164-165°C. Hmotové spektrum: 396 (M⁺).

Referenční příklad 248

3-metoxy-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2karbonyl)amino]benzylchlorid

V atmosféře argonu se v parní lázni 1 hodinu zahřívá směs 2,0 g 3-metoxy-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl] -2-karbonyl) amino] benzoové kyseliny ve 2,0 ml thionylchloridu, a pak se přidá hexan. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se za vzniku 1,92 g krystalické pevné látky výsledného produktu o teplotě tání 136-138°C.

Referenční příklad 249

3-metoxy-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2karbonyl)amino]benzoová kyselina

Směs 3,78 g metyl-3-metoxy-4-[([4'-(trifluormetyl)- 118

-[1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoátu v 75 ml absolutního etanolu a 2,20 ml ION roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá v parní lázni. Po přidání vody vznikne roztok, který se extrahuje metylenchloridem. Vodný podíl se okyselí přidáním kyseliny octové a vzniklá pevná látka se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 80°C. Vznikne 3,49 g krystalické pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 213-215’C.

Referenční příklad 250 metyl-3-metoxy-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoát

Do chlazeného roztoku 1,81 g metyl-4-amino-3-metoxybenzoátu a 1,62 g N,N-diisopropyletylaminu v 50 mi metylenchloridu se po kapkách přidá roztok 3,56 g [4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu ve 25 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 3,9 g krystalické pevné látky o teplotě tání 112-113°C.

Referenční příklad 251

2-chlor-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2karbonyl)amino]benzylchlorid

- 119 • · · · · · • · · · ·· * · · · ···· · • · · · · · • · ···· · · ··

V parní lázni se 1 hodinu zahřívá směs 2,0 g 2-chlor-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoové kyseliny ve 2,0 ml thionylchloridu. Reakční směs se zahustí ve vakuu za vzniku zbytku.

Přidá se studený hexan, pevná látka se oddělí a suší za vzniku 1,39 g výsledného produktu.

Referenční příklad 252

2-chlor-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2karbonyl)amino]benzoová kyselina

Směs 3,83 g metyl-2-chlor-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoátu v 75 ml absolutního etanolu a 2,20 ml ION roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá v parní lázni. Po přidání vody vznikne roztok, který se extrahuje metylenchloridem. Vodný podíl se okyselí přidáním kyseliny octové a vzniklá pevná látka se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 80°C. Vznikne 3,42 g krystalické pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 187-189°C.

Referenční příklad 253 metyl-2-chlor-4-[([4 ' -(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoát

Do ledově chladného roztoku 1,86 g metyl-2-chlor-4-aminobenzoátu a 1,6 g N,N-diisopropyletylaminu v 50 ml metylenchloridu se po kapkách přidá roztok 3,56 g [4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu v 10 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá

120 při teplotě místnosti, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organický podíl se suší nad síranem sodným. Organický podíl se třikrát filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu horečnatého a do filtrátu se přidá hexan za vzniku 4,0 g krystalické pevné látky o teplotě tání 130-132°C.

Referenční příklad 254

4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,l'-bifenyl]-2-karbonyl)amino]benzoová kyselina

Směs 3,0 g metyl-4-[([4'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl] -2-karbonyl)amino]benzoátu v 75 ml absolutního etanolu a 2,0 ml 10N roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá v parní lázni. Po přidání vody vznikne roztok, který se extrahuje metylenchloridem. Vodný podíl se okyselí přidáním kyseliny octové a vzniklá pevná látka se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 80°C. Vznikne 2,93 g krystalické pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 243-245°C.

Hmotové spektrum: 385 (M⁺) .

Referenční příklad 255 metyl-6-[[3-(2-metylpyridinyl)karbonyl]amino]pyridin-3-karboxylát

Do míchaného roztoku 3 g metyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu a 4 ml N,N-diisopropyletylaminu ve 100 ml metylenchloridu se po kapkách přidá roztok 6,4 g 2-metylpyridin-3-karbonylchloridu ve 25 ml metylenchloridu.

• ·

- 121 Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a reakce se ukončí přidáním vody. Organický podíl se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpařování ve vakuu vznikne zbytek, který se míchá s eterem za vzniku pevné látky, která se oddělí a suší na vzduchu. Vznikne 6,8 g požadovaného produktu. Hmotové spektrum: 390(M+).

Referenční příklad 256

6—[[3 —(2-metylpyridinyl)karbonyl]amino]pyridin-3karboxylová kyselina

Do roztoku 6,5 g metyl-6-[[3-(2-metylpyridinyl)karbonyl] amino] pyridin-3-karboxylátu ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a metylalkoholu v poměru 1:1 se přidá 20 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se přes noc míchá a odpaří se ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozpustí ve vodě. Roztok se neutralizuje přidáním kyseliny octové. Pevná látka se oddělí filtrací a suší se na vzduchu za vzniku 3,0 g požadovaného produktu. Hmotové spektrum: 257(M+).

Referenční příklad 257 metyl-6-[ ([1,1'-bifenyl-2-karbonyl)amino]-pyridin-3-karboxylát

Při teplotě místnosti se do roztoku 1,5 g metyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu ve 100 ml metylenchloridu přidá 3 ml N,N-diisopropyletylaminu. Reakční směs se míchá, pomalu se přidá roztok 2,5 g [1,1-bifenyl]-2•· ·· ·* • ·

- 122

-karbonylchloridu a vzniklá reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním vody. Organický podíl se dokonale promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odpařování ve vakuu vznikne pevný zbytek, který se míchá s eterem, filtruje se a suší za vzniku 3,0 g požadovaného produktu.

Hmotové spektrum: 332(M+).

Referenční příklad 258

6-[([1,1'-bifenyl-2-karbonyl)amino]-pyridin-3-karboxylová kyselina

Do míchaného roztoku 2,5 g metyl-6-[([1,1'-bifenyl-2-karbonyl)amino]pyridin-3-karboxylátu v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 1:1 se přidá 10 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zahustí se ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozpustí ve vodě. Roztok se neutralizuje přidáním kyseliny octové. Pevná bezbarvá látka se oddělí, filtruje a suší se na vzduchu za vzniku 2,0 g požadovaného produktu.

Hmotové spektrum: 318(M+).

- 123

Příklad 1

N-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid

V ledové lázni se chladí směs 296 mg 6-(4-aminobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu ve 3,5 ml metyíenchloridu a přidá se 417 μΐ trietylaminu, a následně roztok 483 mg 2-chlor-4-fluorbenzylchloridu v 1,5 ml metyíenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Přidá se dalších 40 ml metyíenchloridu, a pak 20 ml vody a organický podíl se promyje 20 ml 2N kyseliny citrónové, 20 ml ÍM roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrát se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se krystalizuje ze směsi etylacetátu a hexanu za vzniku 520 mg bílé pevné látky. Do suspenze 340 mg této sloučeniny v 5 ml metanolu se přidá 1,2 ml ÍM roztoku hydroxidu sodného. Reakční činidla se 1 hodinu míchají při teplotě místnosti, reakční směs se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se zředí 100 ml etylacetátu a filtruje se. Filtrát se promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se míchá se směsí etylacetátu a hexanu. Vznikne 255 mg bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 258-266°C.

- 124 ·· ··· · • · 4 ·· ··

Příklad 2

Ν-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4 —d]thieno[3,2-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]fenyl]-5-fluor-2-metylbenzamid

V ledové lázni se chladí směs 297 mg 6-(4-aminobenzyl)-1,4,5, 6-tetrahydropyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu ve 3,5 ml metylenchloridu a přidá se 417 μΐ trietylaminu, a následně roztok 432 mg 2-metyl-5-fluorbenzylchloridu v 1,5 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Přidá se dalších 50 ml metylenchloridu, a pak 20 ml vody a organický podíl se promyje 20 ml 2N roztoku kyseliny citrónové, 20 ml IM roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se přes vrstvu vodného roztoku křemičitanů hořečnatého a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 570 mg zbytku jako pěny.

Do suspenze 564 mg této sloučeniny ve 4 ml metanolu se přidá 2,0 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Reakční činidla se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti, zředí se 2 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpařuje ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozdělí do 50 ml etylacetátu a 20 ml vody. Vznikne pevná látka, která se oddělí, promyje se etylacetátem a suší se za vzniku 305 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 310-312°C.

·· ·· • · · · • · · ·

125 ·· • · · • 99

9 9 9

9 9

9 9 9

Příklad 3

N-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl·]-5-fluor-2-metylbenzamid

V ledové lázni se chladí směs 345 mg 6-(2-chlor-4-aminobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno-[3,2-b]azepinu ve 3,5 ml metylenchloridu. Do směsi se přidá 417 μΐ trietylaminu, a následně roztok 432 mg 2-metyl-5-fluorbenzylchloridu v 1,5 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Přidá se dalších 40 ml metylenchloridu, a pak 20 ml vody a organický podíl se promyje 20 ml 2N roztoku kyseliny citrónové, 20 ml ÍM roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrát se zahustí ve vakuu. Vznikne zbytek jako pěna. Do roztoku 800 mg této sloučeniny v 4 ml metanolu a 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční činidla se 1,5 hodiny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpařuje ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozpustí v 50 ml směsi metylenchloridu a vody za vzniku pevné látky, která oddělí filtrací. Pevná látka se suší při teplotě 60°C za vzniku 275 mg špinavě bílých krystalů výsledného produktu o teplotě tání 310-312°C.

ΒΒ ΒΒ • Β Β Β

Β Β ΒΒ

Β·Β Β Β

Β Β Β

ΒΒ ΒΒ

126 ·· BB ·· ·· • * · · Β Β · · • Β · Β Β Β Β • · ΒΒΒ ΒΒΒ · • Β · Β Β · ·· ·· ΒΒ ΒΒΒΒ

Příklad 4

Ν-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-5-chlor-2-fluorbenzamid

V atmosféře argonu se v ledové lázni chladí směs 345 mg

6-(2-chlor-4-aminobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu ve 3,5 ml metylenchloridu a přidá se 417 μΐ trietylaminu, a následně roztok 482 mg 2-fluor-5-chlorbenzylchloridu v 1,5 ml metylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Přidá se dalších 40 ml metylenchloridu, a pak 20 ml vody a organický podíl se promyje 20 ml 2N roztoku kyseliny citrónové, 20 ml ÍM roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 650 mg pevné látky.

Do roztoku 500 mg této sloučeniny ve 4 ml metanolu a 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,51 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční činidla se 18 hodin míchají při teplotě místnosti, reakční směs se neutralizuje přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpařuje ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozpustí v 50 ml chloroformu, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Organický podíl se filtruje přes vrstvu vodného roztoku křemičitanů hořečnatého a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který krystalizuje z etylacetátu « · • ·

Ί O *7 ······ · · · — 14/ · ·· ·· ·· ···· ·· ·· obsahujícího etylalkohol. Oddělí se pevná látka, která se suší za vzniku 215 mg špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 282-288°C.

Příklad 5

N-[4-[[4,5-dihydro-2-metylpyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid

Do směsi 290 mg 2,4,5,6-tetrahydro-2-metyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazol [3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu ve 4,0 ml metylenchloridu a 2,0 ml dioxanu chlazené v ledové lázni v atmosféře argonu se přidá 186 μΐ trietylaminu, a následně 156 μΐ 2,4-dichlorbenzylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin v atmosféře argonu. Reakční směs se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí v 50 ml metylenchloridu a promyje se 20 ml vody, 20 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml 2N roztoku kyseliny citrónové a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným a filtruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku pěny, která se nechá krystalizovat z etylačetátu za vzniku 330 mg bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 265-267°C.

Příklad 6

N-[4-[[4,5-dihydro-2-metylpyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b] azepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]cyklohexankarboxamid

Do směsi 260 mg 2,4,5,6-tetrahydro-2-metyl-6-(4-amino• ·

- 128 ·*·· benzyl)pyrazol [3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu ve 4,0 ml metylenchloridu a 2,0 ml dioxanu chlazené v ledové lázni v atmosféře argonu se přidá 168 μΐ trietylaminu, a následně 134 μΐ cyklohexankarbonylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin v atmosféře argonu. Reakční směs se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí v 60 ml metylenchloridu a promyje se 20 ml vody, 20 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml 2N roztoku kyseliny citrónové a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným a filtruje se. Filtrát se nechá projít přes vrstvu vodného roztoku křemičitanu hořečnatého a zahustí se ve vakuu za vzniku pěny, která se nechá krystalizovat z etylacetátu za vzniku 185 mg bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 240-242’C.

Příklad 7

N-[4-[[4,5-dihydropyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-metylbenzamid

Do roztoku 400 mg 6-(4-aminobenzyl)-1, 4,5, 6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu ve 12,0 ml dioxanu se v atmosféře argonu přidá 65 mg 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Po 15 minutách míchání se přidá 176 μΐ o-tolylchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Po odpařování směsi ve vakuu se zbytek rozpustí ve 40 ml metylenchloridu a promyje se 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným a filtruje se. Filtrát se • ·

- 129

zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na desky silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Vznikne 100 mg N-[4-[[4,5-dihydro-2-(2-metylbenzyl)pyrazol[4,3-d]thieno[3,2-b]azepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-metylbenzamidu jako bílé pěny a 200 mg bílé pěny výsledného produktu.

Příklad 8

N-[4-[ (4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[3,2-b]azepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-5-fluor-2-metylbenzamid

Výsledná sloučenina jako pevná látka se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 2 za použití 2 mmol

6-(4-aminobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol-[3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu a 2,2 mmol 5-fluor-2-metylbenzylchloridu.

Podle postupu příkladu 8 se připraví:

Příklad 9

N-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[3,2-b]azepin-6(IH)-yl)karbonyl]fenyl]-2-fluor-5-chlorbenzamid

Příklad 10

N-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[3,2-b]azepin-6(IH)-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-metylbenzamid

Příklad 11

N-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[3,2-b]azepin130 • ·

-6(1H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorpyridin-3-karboxamid

Příklad 12

N-[5-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[3,2-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]-2-pyridinyl]-5-fluor-2-metylbenzamid

Do roztoku 2 mmol 1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-d]pyrido[3,2-b]azepinu a 10 mmol trietylaminu ve 25 ml dichlormetanu se přidá 4,2 mmol 6-[(5-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorídu. Reakční směs se míchá, a pak se zpracuje podle postupu příkladu 1, kdy se na iniciální pevnou látku působí IN roztokem hydroxidu sodného v metanolu podle postupu uvedeného v příkladě 1. Vznikne pevná látka výsledné sloučeniny.

Příklad 13

N-[5-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]-2-pyridinyl]-5-fluor-2-metylbenzamid

Do roztoku 2 mmol 1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-d]thieno[3,2-b]azepinu a 10 mmol trietylaminu ve 25 ml dichlormetanu se přidá 4,2 mmol 6-[(5-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchloridu. Reakční směs se přes noc míchá, a pak se zpracuje podle postupu příkladu 1, kdy se na iniciální pevnou látku působí IN roztokem hydroxidu sodného podle postupu uvedeného v příkladě 1. Vznikne pevná látka výsledné sloučeniny.

131 • ····«· · · · ··· · · ·· · · · a · · · ·· ·· ···· ·· ··

Příklad 14

N-[4- [ (4,10-dihydro-5H-pyrido[3,2-b]thieno[2,3-e]azepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-metylbenzamid

Do roztoku 2 mmol 5-(2-chlor-4-aminobenzyl)-4,10dihydro-5H-pyrido[3,2-b]thieno[2,3-e]azepinu a 10 mmol trietylaminu v 25 ml dichlormetanu se přidá 2,1 mmol

5-fluor-2-metylbenzylchloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, IM roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vzniku pevné látky.

Příklad 15

N-[4-[(6, 10-dihydro-5H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e]azepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-metylbenzamid

Do roztoku 2 mmol 5-(2-chlor-4-aminobenzyl)-6,10dihydro-5H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e]azepinu a 10 mmol trietylaminu v 25 ml dichlormetanu se přidá 2,1 mmol

5-fluor-2-metylbenzylchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, IM roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vzniku pevné látky.

132 • ·

Příklad 16

Ν-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[2,3-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]fenyl]-5-fluor-2-metylbenzamid

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 se roztok 2 mmol

4- (4-aminobenzyl)-4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[2,3-b]azepinu a 10 mmol trietylaminu míchá s 4,2 mmol

5- fluor-2-metylbenzylchloridu v dichlormetanu. Vznikne pevná látka, která se míchá s IN roztokem hydroxidu sodného v metanolu a směs se zpracuje podle postupu uvedeného v příkladě 1 za vzniku pevné látky.

Příklad 17

N-[5-[(4,5-dihydro-pyrazol[3,4-d]pyrido[2,3-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]-2-pyridinyl]-5-fluor-2-metyíbenzamid

Podle postupu uvedeného v příkladě 13 se uvede do reakce 4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[2,3-b]-azepin a

6-[(5-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchlorid za vzniku pevné látky.

Příklad 18

N-[4-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[2,3-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl] [1,1'-bifenyl]-2-karboxamid

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 se uvede do reakce 2 mmol 4-(4-aminobenzyl)-4,5-dihydropyrazol[3,4-d]- 133

pyrido[2,3-b]azepinu a 10 mmol trietylaminu. Tento roztok se 16 hodin míchá s roztokem [1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu v dichlormetanu při teplotě místnosti. Na počáteční pevnou látku se působí IN roztokem hydroxidu sodného v metanolu za vzniku pevné látky.

Příklad 19

N-[5-[(4,5-dihydropyrazol[3,4-d]pyrido[2,3-b]azepin-6(1H)-yl)karbonyl]-2-pyridinyl][1,1'-bifenyl]-2karboxamid

Podle postupu uvedeného v příkladě 13 se uvede do reakce roztok 2,0 mmol 4,5-díhydropyrazol[3,4-d]pyrido[2,3-b]azepinu a 10 mmol trietylaminu. Tato směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin s roztokem 4,2 mmol 6-[(5-fluor-2-metylbenzyl)amino]pyridin-3-karbonylchloridu v dichlormetanu za vzniku pevné látky.

Příklad 20

N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/2,3-b/azepin-5(1H)-yl)karbonyl/-3-fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid

Způsobem podle příkladu 2 se roztok 2 mmol 4-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/ /2,3-b/azepinu a 10 mmol triethylaminu míchá se 4,2 mmol

5-fluor-2-methylbenzoylchloridu v dichlormethanu při tep lote místnosti za vzniku pevné látky, která se míchá s • * « · • · • ·

- 134 IN hydroxidem sodným v methanolu způsobem, pospaným v príkla du 2, čímž se získá výsledný produkt ve formě pevné látky.

Způsobem, který byl popsán v příkladu 1 je možno zís kat také následující sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce A.

.TABULKA A

X • ·

- 135

> -· ·χ>.....Μ*·α·.·.·.·.·λ;α: pr.c.	*1	*2	K3	Rd	R5'	X
21	Cl	H	H	H	H	H
22	Cl	H	H	K	H	Cl
23	Cl	H	Cl	H	H	K
24	Cl	H	Cl	H	H	Cl
25	Cl	H -	H	Cl	H	H
26	Cl	H	H	Cl	H	Cl
27	F	H	H	Cl	H	H
28	F	H	H	Cl	H	Cl
29	CH3	H	H	H	H	H
30	CH7	H	H	H	H	Cl
31	CH3	CH3	H	H	H	K
'32	CH3	CH3	H	K	H	Cl
33	OCH3	H	H	H	H	H
34	OCH3	H	H	K	H	Cl
35	OCF3	H	H	H	H	H
36	OCF3	H	H	K	H	Cl
37	Cl	H	H	H	Cl	H
38	Cl	H	H	K	Cl	Cl
39	CH3	H	H	H	CK3	K
40	CH3	H	H	H	CH3	Cl
41	S-CH3	H	H	H	H	H
42	S-CH3	H	H	K	H	Cl
43	CF3	H	H	H	H	K
44	CF3	H	H	H	H	Cl
45	CF3	H	F	H	H	K
46	CF3	H	F	H	H	Cl
47	Cl	H	K	F	H	H
48	Cl	H	H	F	H	Cl
49	NO2	H	H	H '	H	H
50	NO2	H	H	H	H	Cl
51	NH2	H	H	H	H	H
52	NH2	H	H	K	H	Cl

- 136 10 • · · « 9 · · ···· • · ····· · · · ···· «

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 př.5.Ry_Rn*3 ^RI ^R5__^X

53	N(CH3)2	H	H	H	H	H
54	N(CH3)2	H	H	H	K	Cl
55	OCH3	H	H	Cl	H	H
56	OCH3	H	H	K	H	Cl
57	Cl	Cl	H	H	H	K
58	Cl	Cl	H	H	H	Cl
59	CF3	H	H	H	F	H
60	Cl	Cl	H	Cl	H	H
61	NHCH3	H	H	H	H	H
62	NHCH3	H	H	H	H	Cl
63	K	CF?	H	H	K	H
64	H	CF3	H	u	H	Cl

• · ·· • fr _ 9 9 9 9 9

--- 99 9 9 9 9

- 137 Způsobem podle příkladu 1 je možno připravit také sloučeniny s následující strukturou, které jsou dále uvedeny v tabulce B.

TABULKA B

• · · • · ·

138

pr.c.	*ι ί	*2 '''	*3	R4 ;	AS	X
65	CH7	K	H	R	H	R
66	CH3	H	H	F	H	R
67	CH3	F	H'	R	H	R
68	H	OCH3	OCH3	OCH3	H	V
69	Cl	H	H	H	H	R
70	F	H	F	H	H	R
71	Br	H	H	R	H	R
72	Cl	H	F	H	K	H
73	Ph	K	u	R	K	P“
74	Cl	K	R	Er	R	tr
75	cm	R	u	R	H	X T“
76	CH3	R	R	F	R	ci
77	Cl	R	K	Cl	R	H
78	CH3	CH3	K	H	R	R
79	Cl	H	R	F	H	tr
80	Cl	H	V	cm	R	LT
81	Cl	R	u	R	p	Lf
82	Cl	H	tr	V	Cl	LÍ
83	Cl	H	u	F	R	u
84	n N	K	K	K	K	H
85	s	K	H	H	H	R
86	CH3	H	R	R	CH3	R
' 87	Cl	H	H	F	H	Cl
88	Cl	H	F	H	R	Cl
89	Cl	Cl	H	R	H	H
90	Cl	H	R	Cl	R
91	-OCH3	H	R	H	tr
92	OCF3	R	R	R	u

Tabulka B - pokrač.

--139 • · · · · · · • ····«♦ · · • · · « « · • · · · ·· · · · ·

93	-CF3	H	H	v	H	V
94	Cl	Cl	H	Cl	H
95	-SCH3	H	H	K	K	v
96	Cl	H	NO?	H	v	H
97	cm	H	H '	CH?	H	E
98	JT	H	H	Cl	E	E
99	Cl	w	H	NH9	H	V
100	F	CF3	H	E	K	v
101	-OCH3	H	H	Cl	H	E
102	Cl	H	H	-SCH 7	E	v
103	Γ	K	H	K	CF?
104	p	H	CF?	E	E
105	CF?	K	F	E	K	v
106	NO 2	Η K	E	E	K
107	p	H	E	E	κ	H
108	Cl	H	NH?	jj	jj	E

99 9 9

- 140 Způsobem podle příkladu 2 je možno připravit také sloučeniny následujícího strukturního vzorce, které jsou uvedeny v tabulce C.

TABULKA C

141 • · ··· • · · ·· ·· ··

·· ···· » » · · • · fl • ·· • · · · «

í př.Č.:	Rl	7^277	*3	/R4 '	r5	X
109	Cl	H	H	H	H	E
110	Cl.	K	E	H	H	Cl
111	Cl	H	Cl	H	H	K
112	Cl	H	Cl '	K	H	Cl
113	Cl	H	H	Cl	H	E
114	Cl	H	H	Cl	E	Cl
115	r	H	H	Cl	K	E
11S	p	E	H	Cl	E	Cl
117	CH3	V	H	tr	H	E
118	CH3	K	K	E	H	Cl
119	CHt	cm	E	K	E	p
120	CH3	CH3	H	E	K	Cl
121	OCK3	E	u	E	E	E
122	OCH3	K	E	u	E	Cl
123	CCF3	H	E	E	E	v
124	OCF3	E	E	E	E	Cl
125	Cl	tr	E	E	Cl	v
126	Cl	H	E	E	Cl	Ci
127	CH3	tr	E	E	CE3	u
128	CH3	E	E	E	CH3	Cl
129	S-CH3	w	E	tr	E	E
130	S-CH3	K	E	E	E	Cl
131	CF3	H	H	H	K	E
132	CF3	H	E	E	E	Cl
133	CF3	K	F	tr	XJ	E
134	CF3	K	F	E	E	Cl
135	Cl	H	H	p	H	E
13 6	Cl	K	E	p	H	Cl
137	N02	H	E	E	E	E
138	N02	K	H	E	V	Cl
139	NH2	E	E	H	K	p
140	NE 2	H	E	E	K	Cl

. př.č	KRpí					X
141	N(CH3)2	H	H	H	H	H
142	N(CH3)2	H	H	H	H	Cl
143	OCH3	H	H	Cl	H	H
144	OCH3	H	H	H	H	Cl
145	Cl	Cl	K	H	H	' H
146	Cl	• Cl -	H	H	H	Cl
147	CF3	K	H	H	p	H
148	Cl	Cl	H	Cl	H	H
149	NHCH3	H	H	H	H	H
150	NKCH3	V	H	P	lf	Cl
151	K	CF7	H	H	K	K
152	H	CF7	H	K	H	Cl

• ·

• ··

- 143 Mimoto je možno způsobem podle příkladu 2 připravit ještě sloučeniny následujícího strukturního vzorce, které jsou popsány v tabulce D.

A = C nebo N

144 • · ·· ·· • · · • ·· • · · · · • · · • · · ·

	·· ·*ν'	; *2	' *3	'R4	R5	k
153	CH3	H	H	H	H	C
154	CH3	H	H	H	H	N
155	CH3	H	H	CH3	H	C
156	Cl	H	H	H	H	C
157	Cl	H	H	H	Cl	C
158	Cl	H	H	H	H	N
159	Cl	H	Cl	H	H	C
160	Cl	H	Cl	H	H	N
161	Cl	H	H	F	H	C
162	-OCH3	H	H ·	E	H	C
163	-OCH3	K	K	H	H	N
164	-OCH3	H	K	Cl	H	C
165	-CCH3	H	K	-OCH3	K	C
166	-OCH3	K	H	-0CH3	H	N
157	-OCH3	H	K	Cl	H	M
16S	CH-»	p	K	v	H	r
169	H	F	K	H	H	N
170	CH3	-CH3	K		K	C
171	Cl	Cl	K	K	H	C
172	Cl	Cl	H	H	H	N
173	F	Cl	H	w	H	C
174	F	H	Cl	H	H	N
175	-SCH3	H	H	w	H	C
176	-SCH3	H	H	H	H	N
177	F	H	H	Cl	H	C
178	F	H	H	Cl	H	N
179	F	H	H	H	Cl	C
180	H	-CF3	H	H	H	C
181	H	-CF3	H	K	H	N
182	CF3	H	H	H	H	C
183	-OCF3	H	F	V	u	r·
184	CH3	H	K	F	v	c

145

Způsobem podle příkladu 5 je možno získat také sloučeniny z následující tabulky E.

pr.č.	Rl
135	CH?	H	w	K
13 6	CH?	H	u	p
187	CH?	F	H	K	ζ;
188	CH2?h	w	H	H	ζ·	Γΐ
189	Cl	H	H	H	ρ	υ
190	F	H	c	H	ρ	·.·
191	Br	H	H	H	Η
192	Cl	H	p	K	U
193	Ph	H	H	H	Η
194	Cl	H	w	Br	Ε	ζζ
195	CH?	H	H	H	Η	Er
196	CHi	H	H	F	ρ	Cl
197	Cl	H	H	Cl	Η	v
198	CH?	CH?	u	H		i;
199	Cl	H	w	p	ρ	p

• :· · · · · • 444 · · • 4 4 4 ···· 4 4 1 ·· ·· 44

9 9 9

R

R

146 R,

R„

X

200	Cl	H	H	CF?	H	n
201	Cl	H	H	H	F	H
202	Cl	H	H	K	Cl	K
203	ci ·	H	H	F	H	X?
204	n N	H	H	H	H	H
205	s	H	H	K	H	K
206	CH?	H	H	p	CH?	p
207	Cl	H	H	-	H	Cl
. 209	Cl	H	F	H	H	Cl
209	Cl	Cl	K	V	H	—
210	Cl	K	K	Cl	H	-
• 211	-OCH?	H | K	w	K
212	OCr?	K	K	V	H	p
213	-CH?	H	K	p	H
214	Cl	Cl	p	Cl	H	Η |
215	-SCH *7	H	H	1 Η H	1 Η 1
216	Cl	H	NO 2	p	H	-
217	CH?	H	Η 1 CH?	K	P
218	F	H	H	Cl	H	V
219	Cl	H	K	NH2	K	p
220	p	CF?	H	K	K	p
221	-OCH?	H	H	Cl	H	p
222	Cl	H	H	-SCH?	H	H
223	p	H	H	Η 1 CF?
224	P	H	CF3	H	H	K
225	CF3	H	F	H	H	p
226	NO 2	H	H	K	v	p
227	c	H	H	H	ΪΤ	c
223	Cl	H	NH2	h	- --

• ·

- 147 ···· · * · · ···· • 9 9 9 9 9 · 9 9 99 • 9999999 · · ·· · · · ·· ··«· ···

9· 99 99 9999 99 99

Způsobem podle sloučeniny z tabulky F příkladu 5 je rovněž možno získat

. př.č.	Rl	’ R2	R3	R4	*5
229	CH7	H	H	jj	E	tf
230	CH3	K	H	p	E	i;
231	CH3	F	H	E	E	tf
232	CHoPh	H	K	E	E	Cl
233	Cl	H	H	E	K	tf
234	F	K	F	H	E	κ
235	Sr	H	H	E	E	H
236	Cl	H	p	E	E	‘ tf
237	Ph	H	H	E	E	tf
238	Cl	H	H	Br	E	u
239	CH7	S	H	E	H	Br
240	CH3	H	H	F	E	Cl
241	Cl	H	H	Cl	E	tf
242	CH3	CH3	w	E	E
243	Cl	H	E	p	H	.. -Ξ

φφ

- 148 >· ·· • φ φ · • · · · • · φφφ · • · · φφ ·· φφ ·· • φ φ · • · · • · · • · · o φφφφ • Φ • φ •

φφφ · · φ φ φ • φ φφ pr.č. R_t_^r3 ^rů ^R5

	244	Cl	H	E	CF3	E	E
	245	Cl	E	E	E	F	E
5	246	Cl	H	E	E	Cl	E
	247	Cl	H	E	F	E	E
	248	n N	H	H	E	E	E
10	249	Ό s	H	E	E	E	E
	250	CHj	H	E	E	CE3	E
	251	cl	H	H	F	E	Cl
15	252	Cl	E	F	E	E	Cl
	253	Cl	Cl	H	E	H	E
	254	Cl	E	E	Cl	K	E
	255	-OCH3	E	E	E	E	E
	256	OCF3	E	E	H	E	w
20	257	-CF3	H	E	E	E	E
	258	Cl	Cl	H	Cl	E	E
	259	-SCH3	E	H	E	E	E
	260	Cl	E	NO2	E	H	E
25	261	CH3	E	E	CE3	H	E
262	F	E	E	Cl	E	w
	263	Cl	E	E	NH2	H	K
	264	F	CF3	E	E	E	E
	265	-OCH3	E	E	Cl	E	E
30	266	Cl	E	E	-SCE3	H	E
267	F	E '	E	E	CF3 '	E
	268	F	E	CF3	E	E	E
	269	CF3	E	F	E	E	H
	270	. no2..	E	E	E	E	E
35	271	F	E	E	H	E	E
	272	Cl	E	NE2	E	E	E

- 149 10 • · · · · φ · · · · · • * Φ·· Φ Φ Φ · · ΦΦΦ 9 Φ • · ΦΦ·· ··· ' «· ·Φ ··' ···· ·· ··

Způsobem podle příkladu 2 je možno připravit také sloučeniny z tabulky G.

p Γ . č .	t,Hl·	*2 1	Xt		*5	HíX
273	CB?	E 1	E	E	p	V
274	CH3	E	•-J	F	v	v
275	CH3	F	H	E	E	v
276	CH?Ph	H	K	H	V	Cl
277	Cl	H	E	E	H	E
278	F	H	F	E	v	E
279	Er	H	H	E	u	H
280	Cl	H	p	H	E	E
281	Ph	H	E	E '·	E	H
282	Cl	H	H	Br	K	E
283	CHT	H	H	E	H	Br
284	CH3	H	H	F	E	Cl
285	Cl	H	E	Cl	K	E
286	CH?	CH?	E	E	H	E
287	Cl	H	H	F	E	E

- 150 př.č. ^3 ^R5 X

	288	Cl	H	H	CF3	v	v
	289	Cl	H	H	H	F	E
5	290	Cl	H	H	H	Cl	E
	291	Cl	H	H	F	E	E
	292	/3 N	H	H	H '	E	H
10	293	s	H	H	H	H	E
	294	CH7	K	H	H	CE3	v
	295	Cl	H	H	F	E	Cl
15	296	Cl	K	F	w	E	Cl
	297	Cl	Cl	H	E	E	w
	298	Cl	E	K	Cl	E	tr
	299	-OCH3	H	K	E	E '	E
	300	OCF3	K	E	E	E	E
20	301	-CF3	K	H	E	tr	tr
	302	Cl	Cl	K	Cl	tr	tr
	303	-SCH3	H	H	H	H	tr
	304	Cl	K	NO2	E	v	tr
25	305	CH3	H	K	CH3	E	tr
306	F	H	E	Cl	E
	307	Cl	H	H	NH2	E	E
	308	F	CF3	H	E	K	E
	309	-OCH3	H	H	Cl	E	E
30	310	Cl	H	H	-SCH3	E	E
311	F	H	E	E	CF3	tr
	312	F	H	CF3	H	H	E
	313	CF3	H	F	E	E	E
	314	NO2	H	E	E	K	E
35	315	F	H	H	E	E .	E
	316	Cl	H	NH2	E	V	E

- 151 ·· • · · · · · • · · · · · · · • · · · · • · · · · · * »

Způdobrm podle příkladu 2 je možno získat i sloučeniny z následující tabulky H.

pr.č. -4J	Rl'::			3.4	···' Es	X
	CHj	V	u	E	♦ *	...
518	CH]	tr	E	c·	u	ií
219	CHT	P	E	E	H
320	CHcPh	E	E	E	H	Cl
321	Cl	K	u	H	v
322	F	H	f	E	E
223	Er	K	K	w	H
224	Cl	H	F	H	E
225	Ph	K	H	tT	p	17
226	Cl	H	E	Er	v	v
227	CH3	E	E	E	E	5r
228	CH3	. H	K	F	E	Cl
329	Cl	H	H	Cl	ir	ir
320	CH3	CH3	E	E	v	ir
331	Cl	H	H	p	tr	” I ..

- 152 ···* ·· · ·*·· • · ··· · · · · · ···· · • · · · · · ··· ·· ·· ·· ···· ·· ·· pr.Q.- Rj_R, R₃ R₄ R₅ X

	332	Cl	H	H	CF3	H	1Γ
	333	Cl	H	K	H	p	H
c	334	Cl	H	H	K	Cl	E
	335	Cl	H	H	F	H	p
	336	n N	H	H	H	H	E .
10	327	s	H	H	K	H	E
	328	CH3	E	H	H	CH3	l:
	329	Cl	E	H	F	H	Cl
15	340	Cl	E	p	E	E	Cl
	341	Cl	Cl	H	E	H	u
	? £? W - 4«	Cl	K	H	Cl	K
	343	-OCH3	E	u	Jí	K '	u
	344	OCF3	H	E	E	H	H
20	345	-CF3	H	H	H	H	H
	246	Cl	Cl	K	Cl	H	v
	347	-SCH?	E	E	E	JJ	v
	348	Cl	H	NO2	K	E	v
25	349	CH3	E	H	CH3	K	u
350	F	H	H	Cl	H	v
	351	Cl	H	K	NH?	H	v
	352	F	CF?	K	H	H	H
	353	-OCH3	H	E	Cl	E	p
30	354	Cl	w	p	-SCH3	E	v
355	F	H	H	H	CF3	v
	356	F	H	CF3	H	E	p
	357	CF3	H	F	H	H	v
	358	NO 2	H	H	K	«	u
35	3 59	F	H	H	H	V	·_·
	360	Cl	H	NH?	H	H	p

• · · · • · · · ·

153

Příklad 361

Ν-/4-/(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(2H)-yl)karbonyl/fenyl/-2-raethylbenzamid

Způsobem podle příkladu 5 se nechá reagovat 2,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-6-(4-aminobenzoyl)pyrazolo/3,4-d/thieno/ /3,2-b/azepin s 2-methylbenzoylchloridem, čímž se po překrystalování z ethylacetátu získá krystalický produkt s teplotou tání 257 až 260 °C.

Příklad 362

N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(1H)-yl)karbonyl/fenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamid

Způsobem podle příkladu 2 se nechá reagovat 297 mg

6-(4-aminobenzoyl)-l,4,5,6-tetrahydropyrazolo/3,4-b/theino/3,2-b/azepinu a 0,542 g /1,1-bifenyl/-2-karbonylchloridu za vzniku 0,70 g bisacylovaného produktu. Směs tohoto produktu ve 13 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 9 : 4 a 2,3 ml IN hydroxidu sodného se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 2,3 ml IN kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří. Směs se rozetře s 50 ml methylenchloridu, zfiltruje se, pevný podíl se promyje methylenchloridem a vodou, čímž se získá 0,27 g špinavě bílého krystalického produktu s teplotou tání 280 až 284 °C.

Příklad 363

N-/4-/(4,5-dihydro-6H-isoxazolo/5,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6-yl)karbonyl/fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid • · · · · ·. · ··· ······ * · · ···· · • ···· ·«· »· ·· ·· ···· Í9 ··

- 154 Způsobem podle příkladu 1 se nechá reagovat roztok 2 mmol 5,6-dihydro-6-(4-aminobenzoyl)-4H-isoxazolo/5,4-d/thieno/-3,2-b/azepinu a 5 mmol triethylaminu s roztokem 2,2 mmol 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu v 10 ml dichlormethanu pod argonem po dobu 16 hodin, čímž se získá produkt ve formě pevné látky.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na svou biologickou účinnost.

Zkoušky na vazbu na receptory v játrech krys

Plasmatické membrány z krysích jater, u nichž dochází k expresi podtypu receptorů pro vasopressin se izolují pomocí sacharosového gradientu způsobem podle publikace Lesko a další, 1973. Membrány se pak rychle uvedou do suspen ze v 50,0 mM tris.HCI pufru o pH 7,4 s obsahem 0,2 % sérového albuminu skotu BSA a 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu PMSF a pak se uchovávají ve zmrazeném stavu při teplotě -70 °C až do použití ke zkouškám. Při provádění pokusů se do vyhloubení mikrotitračni plotny s 96 vyhloubeními uloží 100 mikrolitrů 100,0 mM tris.HCI pufru, který obsahuje ještě 10,0 mM chloridu horečnatého, 0,2 % BSA, inaktivovanéno teplem a směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg %, aprotinin 1,0 mg %, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg %, inhibitor trypsinu

10,0 mg %, a 0,1 mM PMSF a mimoto 20,0 mikrolitrů 0,3 nM 3 (fenylalanyl-3,4,5- H)vasopressinu se specifickou aktivitou 45,1 Ci/mmol a reakce se zahájí přidáním 80 mikrolitrů suspenze tkáňových membrán s obsahem 20 mikrogramů tkáňové bílkoviny. Plotny se uloží v klidu při teplotě místnosti na 120 minut k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifické vzorky se analyzují v přítomnosti 0,1 mikromol neznačeného antagonisty fenylalanylvasopressinu, přidaného v objemu 20,0 mikrolitrů do konečného inkubačního objemu 200 mikrolitrů.

Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při

O použití přístroje Brandel cell Harvester (Gaithersburg,

MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči v kom• · · · · · · » · · · • ······ · · · »·«· · • * · · · >· ··· «· ·· ·· ···· «_« ··

- 155 plexu vazné látky a receptoru se stanoví pomoci kapalinové scintilace při použití počítače Packard LS Counter s účinností pro tricium 55 %. Údaje jsou vyjádřeny jako hodnoty IC₅₀ při použití programu LUNDON-2 pro kompetici (LUNDON SOFTWARE, OH).

Vazba na receptory dřeně krysích ledvin

Dřeň krysích ledvin se vyjme, rozdělí na malé části a uloží do roztoku 0,154 mM chloridu sodného s obsahem 1,0 mM EDTA, kapalná fáze se několikrát vymění, až je roztok prostý krve. Pak se materiál homogenizuje v 0,25 M roztoku sacharosy s obsahem 1,0 mM EDTA a 0,1 mM PMSF při použití homogenizátoru Potter-Blvehjem s teflonovým pístem. Homogenát se zfiltruje pres čtyři vrstvy mulu. Filtrát se znovu homogenizuje homogenizátorem s těsně lnoucím místem. Výsledný homogenizát se odstředí 15 minut při 1500 g. Usazenina buněčných jader se odloží a supernatant se znovu odstředí 30 minur při 40 000 g. Výsledná usazenina je tvořena tmavou vnitřní částí a zevní světlerůžovou částí. Tato růžová část se uvede do suspenze v malém množství 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 4. Obsah bílkovin se stanoví podle publikace Lowry a další, J. Biol. Chem., 1953. Suspenze membrán se uchovává při teplotě -70 °C v 50,0 mM tris.HCl s obsahem 0,2 % inaktivovaného BSA a 0,1 mM PMSF po podílech 1,0 ml s obsahem 10,0 mg bílkoviny na ml suspenze až do použití při pokusech na vazbu.

Při provádění pokusů na vazbu se do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními přidá 100,0 mikrolitrů 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu hořečnatého a směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg %, aprotinin 1,0 mg %, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg %, inhibitor trypsinu 10,0 mg % a 0,1 mM PMSF a mimoto 20,0 mikrolitrů H-arginin vasopressinu se specifickou aktivitou 75,0 Ci/mmol při koncentraci 0,3 nM a reakce se zahájí přidáním 30,0 mikrolitrů suspenze tkáňových membrán s obsahem 200,0 mikrogramů tkáňových bílkovin. Plotny se nechají v klidu stát 120 minut při teplotě místnosti k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická • 9

- 156 vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikroM neznačené vazné látky, přidané v objemu 20 mikrolítrů. Zkoumané látky se rozpustí v 50% dimethylsulfoxidu DMSO a přidají v objemu 20,0 mikrolítrů do konečného inkubačního objemu 200 mikrolitrů. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití přístroje Brandel cell Harvester (Gaithersburg. MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem vazné látky a receptoru se stanoví kapalinovou scintilací při použití počítače Packard LS Counter, se 65% účinností pro tricium. Údaje se vyhodnotí jako hodnoty ICgg při použití programu Lundon-2 pro kompetici LUNDON SOFTWARE, OH).

Pokusy s vazbou radioaktivně značené vazné látky z membrán lidských krevních destiček

Zdroj destiček: Hudson Valley Blood Services,

Westchester Medical Center, Valhalla, NY.

Příprava membrán krevních destiček:

Zmrazená plasma, bohatá na krevní destičky, PRP, získaná od Hudson Valley Blood Services se nechá rozmrznout při teplotě místnosti. Zkumavky, obsahující PRP se odstředí při teplotě 4 °C celkem 10 minut při 16 000 g a supernatant se odloží. Destičky se znovu uvedou do suspenze ve stejném objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 120 mM chloridu sodného a 20,0 mM EDTA. Suspenze se znovu odstředí 10 minut při 16 000 g a popsané promytí se ještě jednou opakuje. Promývací kapalina se odloží a rozrušené pelety se homogenizují v pufru s malou iontovou silou, jde o 5,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 5,0 mM EDTA. Homogenát se odstředí 10 minut při 39 000 g. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 70,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,5 a

-157

··· · pak se znovu odstředí 10 minut při 39 000 g. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 120 mM NaCl a 5,0 mM HCl, materiál obsahuje 1,0 až 2,0 mg bílkoviny na 1 ml suspenze.

Vazba na podtyp receptorů pro vasopressin v membránách lidských krevních destiček

Do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními se přidá 100 mikrolitrů 50,0 mM tris-HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA a směsi inhibitoru proteázy jako svrchu. Pak se přidá 20 mikrolitrů ^JH-vazné látky (Manning nebo Arg Vasopressin) do konečné koncentrace v rozmezí 0,01 až 10,0 nM. Vazba se zahájí přidáním 80,0 mikrolitrů suspenze destiček, přibližně 100 mikrogramů bílkoviny. Reakční složky se promísí několikrát pomocí pipety. Nespecifická vazba se měří v přítomnosti 1,0 mikroM neznačené vazné látky (Manning nebo Arg Vasopressin). Směs se nechá v klidu stát při teplote místnosti 90 minut. Po této době se směs rychle zfiltruje za odsávání při použití filtru GF/B a přístroje Brandel Harvester. Radioaktivita, zachycená na filtračních kotoučích se měří po přidání scintilační kapaliny pomocí scintilačního počítače.

Vazba na membrány buněčné linie myších fibroblastů LV-2 po transfekci cDNA, takže dochází k expresi lidského receptoru V^ pro vasopressin

Příprava membrán

Z lahví s objemem 175 ml, obsahujících buněčný materiál v souvislé vrstvě se odsaje živné prostředí. Lahve s lnoucími buňkami se pak vypláchnou 2 x 5 ml fyziologického roztoku s obsahem fosfátového pufru, PBS a kapalina se ···· ·· · « · ·· • · ··· · · · 9 9 999 9 9 • · · 9 · · « · · • · · · · · 9 99 9 9 9 99

- 158 pokaždé odsaje. Nakonec se přidá 5 ml Hanksova disociačního prostředí, prostého enzymů (Specialty Media, lne., Lafayette, NJ) a lahve se nechají 2 minuty v klidu stát.

Pak se obsah všech lahví vlije do zkumavky pro odstředivky a odstředí 15 minut při 300 g k usazení buněk. Hanksovo prostředí se odsaje a buněčný materiál se homogenizuje pomocí polytronového homogenizátoru, nastaveného na hodnotu 6 celkem 10 sekund v 10,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 0,25 M sacharosy a 1,0 mM EDTA. Homogenizovaný materiál se odstředí 10 minut při 1500 g k odstranění buněčných stěn. Pak se supernatant odstředí 60 minut při 100 OOOg k usazení bílkoviny receptoru. Po odstředění se usazenina znovu uvede do suspenze v malém objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4. Obsah bílkoviny se stanoví Lowryho metodou a membrány s obsahem receptoru se uvedou do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu PMSF a 0,2 % sérového albuminu skotu BSA, získá se 2,5 mikrogramů bílkoviny receptoru na 1 ml suspenze.

Vazba na receptor

Při zkouškách na vazbu se do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními vloží 100,0 mikrolítrů 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu hořečnatého, směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg %, aprotinin 1,0 mg %, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg %, inhibitor trypsinu 10,0 mg %, 0,1 mM PMSF, mimoto se přidá 20,0 mikrolítrů 0,8 nM H-arginin vasopressinu se specifickou aktivitou 75,0 Ci/mmol a reakce se zahájí přidáním 80,0 mikrolítrů tkáňových membrán (200,0 mikrogramů bílkoviny). Plotny se nechají v klidu stát 120 minut k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikroM neznačené vazné látky, přidané v objemu 20 mikrolítrů. Zkoumané látky se rozpustí v 50% • ·

- 159 dimethylsulfoxidu DMSO a přidají v objemu 20,0 mikrolitrů do konečného inkubačního objemu 200 mikrolitrů. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití přístroje Brandel cell Harvester (Gaithersburg, MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem vazné látky a receptoru se stanoví pomocí kapalinové scintilace při použití počítače Packard LS Counter, se 65% účinností pro tricíum. Údaje se analyzují k získání hodnoty ΙΟ^θ při použití programu LUNDON-2 pro kompetici (LUNDON SOFTWARE,OH)

Účinnost antagonisty receptoru V^ pro vasopressin u bdících hydratovaných krys

Bdícím hydratovaným krysám se podávají zkoumané látky perorálně nebo jinak v nosném prostředí v dávce 0,1 až 100 mg/kg. Pro každou sloučeninu se užijí 2 až 4 krysy. Po jedné hodině se intraperitoneálně podá argininvasopressin (AVP, antidiuretický hormon, ADH) rozpuštěný v arašídovém oleji, dávka je 0,4 mikrogram/kg. V každé skupině se dvěma krysám nepodá argininvasopressin, nýbrž pouze arašídový olej jako nosné prostředí, aby bylo možno získat kontrolu, jíž se podá pouze nosné prostředí. Po 20 minutách se každé kryse perorálně podá 30 ml/kg dionisované vody pomocí sondy a krysy se pak jednotlivě umístí do metabolických klecí, vybavených nálevkou a odměrným válcem a 4 hodiny se shromazduje moc. Stanoví se objem moči a osmotický tlak při použití osmometru Fiske One-Ten (Fiske Assoc., Norwood, MA USA). Koncentrace sodíku, draslíku a chloridů v moči se stanoví při použití nespecifických elektrod pomocí analyzátoru Beckman E3 (Elektrolyt 3).

V následujících výsledcích jsou snížený objem moči a snížený osmotický tlak oproti AVP-kontrole průkazem účinnosti. Výsledky této zkoušky jsou pro některé sloučeniny podle vynálezu uvedeny v tabulce 2.

• · • · ····· · · · · ·· · 9 9 · ¹ · 9 9 9 ·· ·· «· 9 9 9 9

- 160 Účinnost antagonistů receptorů pro vasopressin u bdících krys

Bdící krysy se zajistí v poloze břichem vzhůru pomocí elastického pásu. Oblast kořene ocasu se místně umrtví infiltrací 0,2 ml 2% prokainu. Za aseptických podmínek se izoluje ventrální ocasní tepna a touto tepnou se do spodní části břišní aorty zavede kanyla, vyrobená ze stavených úseků PE 10 a 20. Kanyla se zajistí, heparinizuje při použití 1000 jednotek/ml, načež se rána uzavře jedním nebo dvěma stehy Dexonu 4-0. Do odpovídající žíly se rovněž zavede kanyla pro nitrožilní podávání účinných látek. Chirur gický zákrok trvá přibližně 5 minut. V případě potřeby se operační oblast znovu umrtví 2% prokainem nebo lidokainem.

Zvířata se umístí do klecí z plastické hmoty ve vzpř me.né poloze. Kanyla se připojí na převaděč tlaku Statham P23Db a zaznamenává se pulzující krevní tlak. Zvýšení systolického krevního tlaku jako odpověď na podání 0,01 a 0,2 mezinárodní jednotky I U vasopressinu (350 IU = 1 mg) se zaznamená před podáním jakékoliv účinné látky. Pak se každé kryse perorálně podá zkoumaná účinná látka v dávce 0,1 až 100 mg/kg a v objemu 10 ml/kg nebo se účinná látka podá vá nitrožilně v dávce 0,1 až 30 mg/kg a objemu 1 ml/kg. Injekce vasopressinu se opakují ještě po 30, 50, 90, 120, 130, 240 a 300 minutách. Antagonismus účinných látek se vy jadřuje v procentech odpovědi na vasopressin před podáním účinné látky, tato odpověď se považuje za 100 %.

- 161 TABULKA 1

Zkouška na vazbu na receptory v játrech krysy a na receptory z dřeně krysích ledvin, nebo xvazba na receptor z lidských krevních destiček, nebo xx vazba na membránu myší buněčné linie fibroblastů LV-2 po transfekci s použitím cDNA pro expresi lidského receptoru V₂

0'

- 162

pč.š	*R Ί+ fc ' ,		' «Γ ' l·. ' * *. ;αλ>ζ % γ ' ' S t f φ «/< * *> < > * W <Λ s		i'~ 1 VV 1- A ' t f č	KIC53 '' v2
3 61	CH3	' . H	CH,	CH	2.01 *1.74	0.024 ”0.22
q	CH3	E	CI -fena	CH	2.1 *4.1	0.038 ”0.15
6	CH3	H		CE	4.7	0.22
7	K	E	ch3	CE	2.1 *0.24	0.12 ”0.12
i	K	H	CI	CE	2.0	0.34
2	E	H	v	CE	1.7	0.0c? ”0.071 1
3	E	Cl	v Λ	CE	24% ac 1 JIM	0.00c, i
4	E	Cl	Cl	CE	3 % £~ 1 μΜ	0.036

- 163 TABULKA 2

Účinnost antagonistů receptoru V₂ pro vasopressin u bdících hydratovaných krys

př^č,^ · .	<.„ ' v V	* # * <<·'*:	p.hjem močí Ý.vw.vó»?.',Vz??A^WMW · .. W/4&. .i	:osmola- (wsnr/kc)
v		78'	13.3=0.3	229±6
* T		a 4	12. Ιχΐ 12.4-0-3	497-Ξ3 361-30
» » ·»		7 δ	2±0.2	122S±53
1	10	2	7 C 1
2	10	/	17.8	429 1
-	10		* ,Λ <* - U . c	322 1

kontroly:

³⁴ zátěž vodou ³⁴³⁴ zátěž vodou + DMSO (10 %) (20 %)

Vazba na receptory oxytocinu

a) Příprava membrán

Krysí samice kmene Spraque-Dawley s hmotností přibližně 200 až 250 g se předem ošetří nitrosvalovou injekcí (i.m.) 0,3 mg/kg hmotnosti diethylstilbestrolu DE3. Po 13 hodinách, se krysy usmrtí pentobarbItalovou narkosou. Dělohy se vyjmouzbaví se tuku a pojivové tkáně a omyjí v • ·

- 164 50 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Tkáně ze 6 krys se spojí, homogenizují v 50 ml 0,01 mM tris-HCl pufru s obsahem 0,5 mM dithiothreitolu a 1,0 mM EDTA, pH se upraví na 7,4, k homogenizaci se užije polytronový homogenizátor s nastavením na hodnotu 6, užijí se tři průchody přístrojem vždy po dobu 10 sekund. Materiál se zfiltruje pres dvě vrstvy mulu a filtrát se 10 minut odstředí při 1000 g. Čirý supernatant se odstraní a znovu odstředí 30 minut při 165 000 g. Usazenina, obsahující receptory se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 5,0 mM MgClg, koncentrace bílkovin je 2,5 mg/ml. Materiál se užije ke zkouškám na vazbu na receptory 3 pro H-oxytocin.

b) Vazba na radioaktivně značený oxytocin

3

Vazba 3,5- H-oxytocinu, H-OT na jeho receptorů se provádí na mikrotitračních plotnách při různých koncentracích uvedené látky v pufru 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4 s obsahem 5,0 mM MgClg a směs se inhibitorů proteáz: BSA 0,1 mg, aprotinin 1,0 mg, 1,10-fenantrolin 2,0 mg, trypsin 10,0 mg a PMSF 0,3 mg/100 ml pufru. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikromol neznačeného 0T. Vazná reakce se ukončí po 60 minutách při 22 °C rychlou filtrací £

pres filtr ze skelných vláken při použití přístroje Brandel cell Harvester (Biomedical Research and Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD). Pokusy s kompetici se provádějí při použití 1,0 nM H-OT a různé koncentrace inhibi3 toru. Koncentrace inhibitoru, nahrazující 50 % H-OT, IC₅q, se vypočítá pomocí programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE Inc., Ohio, USA).

Výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 3.

• · · ·

- 165 TABULKA 3

Zkoušky na vazbu oxytocinu

φ 0 * Λ1	'-dávka ípHH	inhibice ipři IS'!!!!''
361	10	57	6.4
5	10	47
6	10	94	1.7
7	10	65
í	10	93	2.5
u	10	91	1.3
3	]	21
4	i	0

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít ve formě solí, odvozených od farmaceuticky přijatelných kyselin nebo baží. Jde například o soli s anorganickými kyselinami, jako kyselinou, chlorovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou nebo s organickými kyselinami, jako kyselí nou octovou, šžavelovou, jantarovou nebo maleinovou. Z dalších solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako doli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté nebo soli s organickými bázemi. Slou-

166 ceniny podle vynálezu je rovněž možno použít ve formě esterů, karbamátů a dalších běžných prekursorových forem, které se po podání in vivo mění tak, že dochází k uvolnění účinné složky.

V případě, že se sloučeniny podle vynálezu užívají ke svrchu uvedeným účelům, je možno je mísit s farmaceutickými nosiči, jako rozpouštědly, ředidly a podobně a podávat peroráině v běžných lékových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, obsahující například 0,05 až 5 % suspenzního Činidla, sirupy s obsahem například 10 až 50 % cukru a elixíry s obsahem například 20 až 50 % ethanolu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí.obsahujících 0,05 až 5 % suspenzního činidla v isotonickém prostředí. Tyto farmaceutické prostředky obsahují například 25 až 90 % účinné složky v kombinaci s nosičem, s výhodou 5 až 60 % hmotnostních účinné složky.

Účinná látka sloučeniny podle vynálezu může záviset na použité látce, způsobu podání a závažnosti léčeného onemocnění. Obecně je však možno dosáhnout uspokojivých výsledků při podávání sloučenin podle vynálezu v denních dávkách přibližně 0,5 až 500 mg/kg hmotnosti, s výhodou rozděleně 2x až 4x denně nebo ve formě se zpomaleným uvolněním účinné látky. V případě většiny velkých savců bude denní dávka v rozmezí 1 až 100, s výhodou 2 až 80 mg. Lékové formy pro vnitřní podání budou obsahovat 0,5 až 500 mg účinné látky, homogenně promísené s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem. Při použití uvedených dávek po jejich případné úpravě je možno dosáhnout optimálních léčebných výsledků. Je například možno podat několik dílčích dávek v průběhu dne nebo dávky snižovat podle výsledků léčení.

·· ··

167

Účinné látky je možno podávat perorálně, nitrožilně, nitrosvalove nebo podkožně. Z pevných nosičů je možno uvést škrob, laktosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, sacharosu a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, netoxická smáčedla a jedlé oleje, jako kukuřičný, arašídový a sezamový olej podle povahy účinné složky a způsobu podání. Obvykle se užívají také pomocné látky, jako látky pro úpravu chuti, barviva, konzervační látky a antioxidační činidla, jako jsou vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA .

Výhodné farmaceutické prostředky z hlediska snadné výroby a podávání jsou pevné prostředky, zvláště tablety a kapsle s pevnou nebo kapalnou náplní. Nejvýhodnější je perorální podání.

Účinné látky je však možno podat také parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných látek ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí je možno připravit ve vodě s obsahem smáčedla, jako hydroxypropylcelulosy. Je také možno připravit disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a směsích těchto látek s různými oleji. Za podmínek běžného skladování a použití budou tyto prostředky obsahovat konzervační látky k zábraně růstu mikroorganismu.

Farmaceutickými lékovými formami, vhodnými pro injekční použití jsou například sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Ve všech případech musí být forma sterilní a natolik tekutá, aby ji bylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být také stálá v prběhu výroby nebo skladování a musí být chráněna proti kontaminaci mikroorganismy, jako bakteriemi a houbami.

168 • 3 · · « • · · · · • · ··· · · • · · · ·· ·· ·· • ·

·· ·· • · ·· • ··· · · • · ·

Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní prostředí, obsahující například vodu, alkohol, jako ethanol, glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol, směsi těchto látek nebo rostlinné oleje.

Nové sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení chorob, při nichž by bylo žádoucí snížit koncentraci vasopressinu, jako je městnavé srdeční selhání nebo k léčení chorob s příliš vysokým zpětným vstřebáváním vody v ledvinách a také u stavů se zvýšeným cévním odporem a s koronární vasokonstrikcí.

Nové látky je zvláště možno použít k léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, ischemie srdečního svalu, spasmů ledvinových cév, jaterní cirhosy, městnavého srdečního selhání, nefritického syndromu, otoku mozku, mozkové ischemie, mrtvice, spojené s krvácením, thrombosy a abnormálních stavů retence vody.

Látky, antagonizující oxytocin je možno použít k prevenci předčasného porodu, který je významnou příčinou zdravotních problémů a zvýšené úmrtnosti novorozenců.

Zastupuje:

Claims (4)

1. Tricyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I

Δ-S kde

Y znamená chemickou vazbu nebo některou ze skupin

-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),

-CH-S-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH^, -CHN-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -C/N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)_2>

CH—

-CHOCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CH₂)_fnNH₂,

-CHNH(CH₂)_m-NH-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),

-CHNH(CH_) -N(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),,

2 m <-CHNH(CH₂)_m-S-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),

-CHNH(CH„) -O-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),

2 m

OH (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)

9 9 9999

9 9 · • · · ·

- 170 S, 0, -NH, -N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -NCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku) a m znamená celé číslo 2 až 6,

A-B znamená některou ze skupin

-(CH₂)N- a -N-(CH₂V R³ R³ kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená

1) nenasycený 6-členný hereocyklický aromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocykiický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík nebo síra, skupina ft· ·· • · «

171 • · · 4 • ft ft · · · • · ·· • · · · 9

9 9 9

9 9 9 3 znamená

1) nenasycený 6-Členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo aikylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasyceny) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 5-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo atomech uhlíku, znamená skupinu -COAr, v níž pin alkoxyskupinou o 1 až 3

Ar znamená některou ze sku- kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg,

172

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R¹ a R² znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R znamena

a) některou ze skupin

-NCOAr’, -CONAr', -NC0CH₂Ar’, -NCONAr’, |^a

-CH₂COAr -NCO- (CH₂)_n-cykí oal kyt,

- 173 ι ιι _{x z}

- N - C - O - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem),

R n I a 0

I II _z

- N - C - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem),

- NSO₂ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R π i a 0 I II

- N - C - 0 - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R n i a 0

I II , ,

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a .

- NSO₂ - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl, cl

-(CH₂)„-N

I

-(oy,- nQ

ΓΛ

-(CH₂),-N o \_V

- 174 -(CH^) -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CH₂CH₂OH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

R. znamená vodík, methyl nebo ethyl, b

b) skupinu obecného vzorce

-N-COJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku 3 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin nebo -CH₂~K , kde

K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom

00 00 • 0 ···· 0 · · · · · · • 0 0 0 0 0 0 · · · · 0 0 · · • 0 0000 000 ·» 00 00 0000 00 ·0

- 175 halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu /¹¼ -N Έ \ /

G=F kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové Části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO^-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R a mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-COCHAr' kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

II

-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

- 176 .S-<eH_z)_z-<?⁶ , -NH(CH₂),-CO</ , % b

-NH(CH_Z),:NQ , -0-<py/<a b d kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a d

d) skupinu obecného vzorce - M - Rj kde r znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, aikenyl

3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-(cykloalkyl o 3 az 6 atomech uhlíku) v případe, že M znamena 0, S, N NCHg nebo

R znamená některou ze skupin d kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se voli ze skupiny 0, S, NH, NCHg a rÍ r^ a R mají svrchu uvedený význam,

Ar znamená některou ze skupin • Β ♦ · ·» BB Β» kde

W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSOg-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

K znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

R³ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -OCFg, -OH, -CN, -S-CFg, -N0₂, -NH₂, O-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CFg a

R^*⁹ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)_2> -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R^)(CH₂) -N(R_to)₂, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

• · β · · · · · · · • · · * · · · · · · · · · • · · » · « · «· · · 9 · · · 9 · ·

- 178 2. Tricyklické benzazepinové deriváty vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená skupinu -CH₂-,

A-3 znamená některou ze skupin

-<Cg)N- a ·

R¹ R¹ kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 _; a

R má význam, uvedený v nároku 1.

3. Tricyklické benzazepinové deriváty vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená chemickou vazbu,

A-3 znamená některou ze skupin

-(c-y,N- a -n-(c-í₂),R³ R³ kde n znamená 2 a

R má význam uvedeny v nároku 1.

4. Tricyklické benzazepinové deriváty vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená 0, S, NH, N-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)', nebo -NCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • ·

A-3 znamená některou ze skuoin

- 179 -<OQN- a · -N-(C-y,kde n znamená celé číslo;! nebo 2 _a 3

R má vyznám, uvedený v nároku 1.

5. Tricyklické benzazepinové deriváty vzorce I

podle nároku 1, v nichž Y znamená -CHg-, A-3 znamená některou ze skup in -<^chAn- a R R kde n znamená celé číslo a R³ má význam, uvedený v nároku 1.

6. Tricyklické benzazepinové deriváty vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená 0, S, NH, N-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo -NCO-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku),

A-3 znamená některou ze skupin

N-(CH_ZV

180 ···· ·· · · · ·· • · ··· · · · · β ··· · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· kde η znamená celé číslo 1 a

R má význam, uvedený v nároku 1.

7. Tricyklické benzazepinové deriváty podél nároku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu nebo -CH^-,

A-3 znamená některou ze skupin

-<C-y,N- 3 -N-ťCH,),R³ R³ kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, ze v oř pádě, že Y znamená chemickou vazbu, oak n = 2, skupina znamená

181 • ft ft ·· «

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo aikylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg,

- 182 R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), r^· a R² znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R® znamená

a) některou ze skupin

R | a R, R i'³ R R.„ | a j o -NCOAr¹, -CONAr', -NCQCKAr’, 4 ⁷ -NCONAr’

-CKCOAr -NCQ- (CH₂)_b- cykl osi kyi, ·· ·· ·· ·· ·· ··

183

- N - C - O - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R o j a 0

- N - C - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

- NSO₂ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

- N - C - 0 - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), a 0 lf

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R

P .....

- NSOg - alkenyl o 3 az 8 atomech uhlíku s pnmym něco rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl, cl

-(oy,-_N o \_/ ·· ·· ·· » · · ·

I · · ·

I · · · · » · · ·· fr· ·· ·· » · · « • · · • · · · 1 • · I • · · ·

- 184 -(CH^^-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CH₂CH₂OH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

R. znamená vodík, methyl nebo ethyl, o.

b) skupinu obecného vzorce %

-N-COJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku 3 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin nebo -CH2-K*, kde

K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom £♦

- 185 halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-ν .e \ /

G=r kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C02~alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R^ a R._q mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

R a

-N-COCHAr' kde

R^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

It

-O-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, • · · · · · • · ····· ·

- 186

R R

-S-(CHj)_z-<_r'’ , -NH(CH₂),-CQ< ‘ , b o , -o-(oyxj_s kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce - M - R_d kde

R. znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o Q

3 až 8 atomech uhlíku, -(CHg)_o-(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCH₃ nebo

R_d znamená některou ze skupin kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

12 . .

R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám, &

00 ·· ·· 00 0· 00 0000 0000 0000 0000 00 0 00 00 0 0 0000 0 0 0 Λ 0000 0

00 0000 000

00 00 00 0000 00 00

- 187 Ar' znamená některou ze skupin kde

W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSOg-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

3 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alky1 o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)_2> -OCFg, -OH, -CN, -S-CFg, -NOg, -NHg, O-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CF^ a

R^^ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)_2> -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R^)(CHg)^-N(R^)₂, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

• 4 44

188

44 44 44 44 • « · · 4 · · · • · · · 4 4 · • · ·44 β · · · • · · · · 4 ·· 44 44 ····

4 · · 4

4 4 ·4

4 «·4· 4 • · ·

8. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu nebo -CHg-,

A-3 znamená některou ze skupin

-(chj),ⁿ- ³ -pc-y,R³ R³ kde n znamená celé číslo i nebo 2 za předpokladu, ze v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená nenasycený 6-Členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

- 189 znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin

R' kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg neoo -NCOCHg,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku),

R^ _a R~ znamenají aoom vodíku, alkyl o 1 až 3 aoomeoh uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom haiogenu _5

R znamena

a) některou ze skupin

R R, R ?a I ⁵ Γ»

R R.

i i I a

-NCOAh, -CONAr’, -NCOCH-Ar’, -NCQNAr',

R 1³

-CH.COAr-NCO- (CH_z)_n- cykí csí kyt, • · · • · · · 1 • · 4 ·· ··

O lf c

lf c

(alkyl o 3 az 3 atomec. nebo rozvětveným řetěz uhiíku s přímým •m) , (alkyl o 3 az 3 atomech uhiíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

NSO₂ - alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ?a 0

I It

N - C - 0 - (aikenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), fa 0

I H

N - C - (aikenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a .

NSO^ - aikenyl o 3 az 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, • ♦ ti 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 999 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 99 9999 ·» 99

- 191 kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

3.

(c-y,- i/ý (oy,-_N:

ř

-(CHg) -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CH?CHgOH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

R. znamená vodík, methyl nebo ethyl, o

b) skupinu obecného vzorce

R.

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku a, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řeoězcem, 0-alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyí o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řeoězcem, zbytek teorahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo někzerou ze skupin • · • · · · · nebo -CH^-K kde

K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhiíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofsnu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu •N .£ \ / kde

D, Ξ, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o i až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, —CC-alkylovým zbytkem o i až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHC, alkoxyskupinou o i až 3 atomech uhiíku nebo -CO^-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhiíku v alkylové části a R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

o) skupinu obecného vzorce

- 193 • 9 · 9 9 · • 9 9 99·· 9

9 9 9 9 9 • •99 9 · 9 »

N-COCHA·' kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 aramech uhlíku, hydroxyskupinu, n

-0-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

NHťCH^-CL.

:cn<?

kde R_a a R. mají svrchu uvedený význam, d) skupinu obecného vzorce kde znamená alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku, -(CH,)-(cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCH₃ nebo

R znamená některou ze skupin

9 · • 999999 9 9 • 9 9 9 9 9

9« 9« 99 9999

- 194 - kde p znamená O až 4 a M znamená vazbu nebo se vol ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

R, R“ a R mají svrchu uvedeny vyznám, ďL

Ar” znamená některou ze skupin « · • 9 99 • ·

9'9

- 195 kde w' znamená O, 2, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSOg-aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

7 ,

R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

Q Q

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyL o 1 až 3 atomech uhlíku, aZom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)?, -OCEg, -OH, -ON, -S-OEg, -NO?, -NH?, 0-aikyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyi o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-( alkyl o L až 3 atomech uhlíku)ne'oo CEg a

R^O znamená vodík, atom halogenu, alkyl o i až 3 atomech uhlíku, —NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) ₂, -0-alkyL o i až 3 atomech uhlíku nebo —N(R.„) (CH_) -N(R. ) _? , jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

9. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu nebo -OHg-, • · • · · · ·· · · · · · • ·,*··♦· « · · · · · · · • · · · · · · · · «· · t» 9~9 9999 99 99

- 196 A-3 znamená některou ze skupin

R³ R³ kde n znamená celé číslo 1 neoo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

3 ,

R znamena skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skup in kde X znamená 0, S, -NH, —NCH_ nebo -NCOCH,, J 3 • ·

- 197 R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R² a R² znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu _5

R znamena

a) některou ze skupin

R | a R Γ R |-a R R. j a j o NCQAr¹, -CONAr’, -NCOGtAr’, 4 -NCONAr¹

-GLCQAr-NCO- (CK₂)_n- cykí oai ky i, '

Γ Γ r 1 II , '^p- ^L R^{2 J L} R^{2 J}

19-8

- o lf

N - C

O - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

I a 0 I ii N - C (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), fa

NSO₂ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem, ?a 0

I tt Z W Z Z

N - c - 0 - (alkenyl o 3 az 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem),

I a 0

I I» ,

N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a . .

NSO₂ - alkenyl o 3 az 8 atomech uhlíku 5 přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až δ atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl, !

-(oy,- n.

/

N o \_y • ·

- 199 -(CH^) -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CH^r^OH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R^ znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo někzerou ze skupin nebo -CHj-K, kde

K* znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom • · · · · · » · · · · • · ··· · · · · · ···· · • · » · · · · · · »» ·» ·» ···· ·· ··

- 200 halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N \

G=r kde

D, Ξ, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -OOg-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

c) skupinu obecného vzorce

-N-COCHAr' kde

R^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskup inu,

I»

-O-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

201 , -NH(CH₂),-C0N< ? , ' .a.(CH_zV<^R?

kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce . M - R_d kde znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_o-(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

R , znamená některou ze skupin kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

R^·, R^ a R mají svrchu uvedený význam, • · · • · · ·

- 202 • · ···· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· kde

W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSOg-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R⁷ znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

Q Q w

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -OCFg, -OH, -CN, -S-CFg, -NOg, -NHg, 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CFg a

R^O znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R^) (CHg) -N(R.₀)g, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

• ·

- 203 10. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku kde

Y znamená chemickou vazbu nebo skupinu -CHg-,

A-B znamená některou ze skupin

3 -N-(CHjV R³ R³ kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skup ina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, ···· ·· · · · ·· • · ··· · · · · · ···· · • · · · · · ··· ·· ·· ·· ···· ·· «·

- 204 znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze sku· pin kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech, uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R^ a R^ znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu , r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu

R znamena

a) některou ze skupin

R R_h

I 3 | □

-NCO Ar¹, -CQNAr’, -NCOCHjAr’, -NCONAr',

R

-GHjCOAr-NCO- (CH₂)_n- cykí oal kyl, (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R A | a 0

N - C - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

NSO₂ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ?a 0 lil _w ,

N - C - 0 - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem),

I ii „ ,

N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

NSO₂ - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, • · • · · · 1 • · ι « ·· ··

206 kde eykloalkyl znamená eykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R_ se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

d.

-(CH₂) -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CE^CE^E a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R,_q znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku 3.

s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin ► 4 44 44 4« »44 4 4 • 4 · · I • 4 1

44 44

K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COg-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R_a a mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

R

-N-COCH Ar' ··· « ·

- 208 kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

O

-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R R

-S-(CH₂)_z-<_r‘ _ -NH(CH_z)₄-C0< ‘ , □

kde R a R. mají svrchu uvedený význam,

O

d) skupinu obecného vzorce - _M - R_d kde

R_d znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, aikenyl o

3 až 8 atomech uhlíku, -(CH_) -(cykloalkyl o 3 až 4 P

6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená O, S, NH, NCHg nebo

R, znamená některou ze skupin »· 99

- 209 - <<

··· * • · • · · ·· ·9·9 • · ·· ··· W I • · «

9· ·· kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

12 ·

R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám, a

kde w znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSOg-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R⁷ znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

- 210 3 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 ato mech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -OCF^, -OH, -CN, -S-CF₃, -N0₂, -NH₂, 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CF^ a

R^O znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 ato mech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -0-alkyl o

1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R. )(CH_) -N(R. )_, o 2 q 0 2 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

11. Tricyklické benzazepinové deriváty podle náro ku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu nebo -CH A-B znamená některou ze skupin a -N-(CH₂)„kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, • ·

- 211 skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocykiický kruh, obsahující 1 atom dusíku a atom kyslíku nebo atom síry a popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamena skupinu -COAr, v niz pin

Ar znamená některou ze sku- kde X znamená 0, S, -NH,

-NCHg nebo -NCOCH

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

1 2

R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu • · • · « · • · ···· ♦ · · · · · · • · ··· · » · · · ··· · · • · «··· ···

9» ·· ·· ···· ·· ··

- 212 R znamená

a) některou ze skupin

R R, R R R. | a |^a |-a 1 3 1⁰ -NCOAr, -CONAr, R 1³ -NCOCH^Ar, -NCONAr, -CKCQAr -NCO- (CH₂)_n-cykioaikyi, R R¹ 1 R a í -N-SO- \ 1 / . 1 -N-SOpV λ Λ

_ N - C - 0 - (alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R n j a 0

- n - C - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), fa

- NS0₂ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

- 213 i II

- Ν - C - O - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), ?a 0 I II

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R (^a

- NSO₂ - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

3.

-(CH₂) -O-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -CH₂CH₂OH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

R. znamená vodík, methyl nebo ethyl, o

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ

- 214 - « · kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin nebo -CH₂~K , kde k' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N \ /

G=r

- 215 • · kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO^-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R_a a R._q mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr’ kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

II —0—C—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R R b % kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o • ·

- 216 d) skupinu obecného vzorce

- M - R .

d kde znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH^) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

R znamená některou ze skupin kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

12 .

R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám, cl • · • · • · • · • · · · ·· * ···· • ···· · « · ···· · ·· ···· · · · • · · · «· ···· « ·

- 217 - kde w znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCQ-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSOg-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

8 9 _y m

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -OCFg, -OH, -CN, -S-CF -NOg, -NHg, 0-alkyi o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o i až 3 atomech uhlíku), _q_CO_(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CFg a

R^O znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -NÍR^) (CHg) -N(R._q) g, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

12. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu,

A-B znamená některou ze skupin

-(CH₂)_nN- a -N-(CH₂)_nn³ n³

R R kde n znamená celé číslo 2, skupina znamená

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, • ·

- 219 3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCH^ nebo -NCOCrig, r⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R¹ a R² znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

- 220 • ·· 9 9 · 9 · · · · • 9 999 9 9 · 9 · »;· ·· « • 9 «999 99«

99 99 99 9999 99 99

R znamena

a) některou ze skupin •o R R i a i-a

R ^Rb

I 3 I 0

-NCOAr’, -CQNAr’, -NCOCH^r', -NCONAr’, R

I

-CH₂C0Ar-NCO- (CH₂)_n- cykl oal kyl , ' ’ o lf

N - C

R

I a O I it

N - C

O - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem) ,

NSO₂ ~ alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

- 221 fa O

I II . ... ,

- N - C - O - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem), fa 0

I II , ,

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a ,

- NS0g - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl, cl

-(CHg) -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHgCHgOH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R,_q znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-COJ • 9

Ι· 9···

- 222 kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku cl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 az 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin

K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiof enu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-Ν Έ \ /

G=F • · • ·

- 223 kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COg-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a a R._q mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-COCH A' kde

R^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

JI

-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, , -NH(CH_z),-CON<_r , b k

-NH(ay,:<7_a , kde R a R, mají svrchu uvedený význam, a o

99 99 • · · · · · • · · ···· ·

- 224 d) skupinu obecného vzorce

- M - R_d kde znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH^) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

R , znamená některou ze skupin kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

R¹, R² a R mají svrchu uvedený význam, a

Ar* znamená některou ze skupin

- 225 kde

W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamena vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

8 9 z . ,

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)_2> -OCF^, -OH, -CN, -S-CF_3> -N0_2> -NH₂, 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CF^ a

R^Q znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)_2> -0-alkyl o

1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R, )(CH_) -N(R. )-, o 2 q 0 2 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

13· Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce • ·

- 226 - kde

Y znamená chemickou vazbu nebo

A-B znamená některou ze skupin

-(CH₂)_nN- a · -N-(CH₂)_nR³ R³ kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

- 227 2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamena skupinu -COAr, v niz Ar znamena některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

A _a znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R³ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, • « · · · • · · ·« • · · ·· ··

- 228 • · · · · ·· ···-· ·· r6 znamená

a) některou ze skupin

R R a ra

R R_h i a I u

O

II •c

-NCQAr¹, -CONAr¹, -NCOCH^Ar', -NCONAr',

R

1’

-CH₂C0Ar-NCO- (CH₂)_n- cykí oal ky ί, '

II c

(a

- NSOg o - (alkyl o 3 až 8 nebo rozvětveným atomech uhlíku s přímým řetězcem), (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

9 · · 9

9· • 9 99 • 9 · • · · 9 ·· 999«

9· ··

- 229

Η η ] a Ο

- Ν - C - Ο - (alkenyl ο 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R n j a 0

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a ....

- NS02 - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 az 6 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

-(αφ,-Ν /Λ

-(CH₂) -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHgCHgOH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

R, znamená vodík, methyl nebo ethyl, o

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ • · ·· ··

- 230 • · 9 • · • · ·· ·«·· • · · · • · ·· *·· · ί· • · · ·· ·· kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku 3» s přímým nebo rozvětveným řetězcem, aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin nebo -CHg-K , kde

K* znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

N E \ /

G=F • · «I

- 231 kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupínou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COg-alkylovou skupinou o 1 az 3 atomech uhlíku v alkylové části a R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

c) skupinu obecného vzorce

-N-CGCHAr' kde

R^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

II

-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R R

-S-(CH₂)_z-I< ⁴ _ .NH(CHp,-CON< ” , b %

-NH(CH₂),;<^ , -0-cch_z)/<£ kde R a R, mají svrchu uvedený význam,

3. 0 • · · • · · · · · · · • · « · · ·· ·· ·· ····

- 232

d) skupinu obecného vzorce - M - R_d kde

R_d znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o

3 až 8 atomech uhlíku, -(CH_) -(eykloalkyl o 3 až — P

6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCH₃ nebo

R^ znamená některou ze skupin kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCH₃ a

1 2

R , R a R mají svrchu uvedený význam, cl

Ar znamená některou ze skupin

- 233 .10 kde

W znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSC^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

3 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-OCFg, -OH, -CN, -S-CFg, -NO,,, -NH,,, O-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CFg a znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 ato mech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -O-alkyl o

1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R- )(CH-) -N(R^)_, o 2 q 0 2 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

14. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce « · • · a—e kde

Y znamená chemickou vazbu nebo -CHg-,

A-B znamená některou ze skupin kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená nenasycený 6-členný heterocykiický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, • · • · · • · · • * • ·

- 235 znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0,

S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), r! a R² znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu „6

R znamena

a) některou ze skupin

R R_h i l I o

-NCOAr¹, -CONAr’,

-NCOCKAr', -NCONAr',

-CHjCOAr',

-NC0-(CH₂)_n- cykloalkyl, ’ o tt

N - C

O - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R n a 0

N - C - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), fa .

NSO₂ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s primym neoo rozvětveným řetezcem,

N _ C - 0 - (aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), a 0

N - C - (aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R |^a

NSO - aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

- 237 kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

-(CH,),- nQ

-(ch^-n /~\

J C

-(CH₂) -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CH^Cí^OH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R_b znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

R.

o

-N-COJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku 3 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin ι · · · · · · » φ · φ ···· φ • · · · · φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ** nebo -CH₂-K', kde

Κ znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-Ν E \ /

G=r kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0₂-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

c) skupinu obecného vzorce

-N-COCHAr’

239 kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

If

-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-(CH_ZV<^ _ -NH(CH_Z),-CON<^ , b

kde R a R, mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce

- ^M - ^Rd kde

R^ znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH_) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

R . znamená některou ze skupin kde p znamená O až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

12 . . .

R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám, kde

W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo N^Og -alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R⁷ znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

0 0

0 0

- 241

3 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-OCF_g, -OH, -CN, -S-CF₃, -N0₂, -NH₂, O-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CF-, a

R^³ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R_b)(CHj) -N(R_b)₂, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

15. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu nebo -CH₂~,

A-B znamená některou ze skupin

-(Oy,N- a

R³ R³ kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina

- 242 ·· ·· ·· - . . . . · .··· »··<

... ........

.·.··· · · · ···· • · · á · · · <

. ·« ·· ···· _ ·· ·· znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu -COAr, v níž Ar pin znamená některou ze sku- kde X znamená 0,

S, -NH, -NCH₃ nebo -NC0CH₃,

R.4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R¹ a R² znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu fi

R znamená

- 243 ) některou ze skupin

R R. R R R_h |3 I» J·» |3 j O

-NCOAr¹, -CONAr¹, -NCOCKAr¹, -NCONAr¹,

-CH-COAr-NCO- (CH₂)_n-cyki oai kyf,

I it

N - C - O - (alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), l^a

N O lf c

(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), í^a nso₂ alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

II

0 - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), • · · · • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 9999 ·9 99

- 244 ?a O

I II

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a .

- NS0g - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexanyl nebo cykíopenteny1 a R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

O, •(o-y-ν ^R,

-(oy,- nQ

-W,-N

Γ\ (ch₂),-n o

-(CH₂) -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHgCHgOH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

R, znamená vodík, methyl nebo ethyl, b

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde o 3 až 8 atomech uhlíku řetězcem, alkenyl o 3 až nebo rozvětveným řetězcem, uhlíku s přímým nebo rozznamená skupinu R_a> alkyl s přímým nebo rozvětveným 8 atomech uhlíku s přímým O-alkyl o 3 až 8 atomech

245 větveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin

K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N .E \ /

G=F kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COg-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R_a a R, mají svrchu uvedený význam, • · • · ··· ♦· · · · ···· · ·*·«··· · * ·· ·· ·· ···· ·· ··

- 246 c) skupinu obecného vzorce

R a

-N-CQCHAr' kde

R znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, c

-0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, , -NH(CH₂)-CON<? , % %

-NHÍCyXj’ , -O-CChXJ

B % kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce - M - R_d kde

R_d znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH?) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

- 247 R , znamená některou ze skupin d kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCH^ a

R¹, R² a R mají svrchu uvedený význam, a

Ar' znamená některou ze skupin

4 4 • 4 · · φ» kde w znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSOg-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamena vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

8 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -OCF^, -OH, -CN, -S-CFg, -NOg, -NHg, O-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -O-C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CFg a

R¹^ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R^)(CHg) -N(R^)₂, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

16. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce

A—β • · ·· ·· • 9 9 9

99 99

9 9 · · • · ·

- 249 kde

Y znamená chemickou vazbu nebo -CHg-,

A-B znamená některou ze skupin

-{CH_Z)N- a -N-(CH_ZV R³ R³ kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem haloge nu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin • · · · • · · · · ·

- 250 kde X znamená 0, S, -NH, -NCH, nebo -NC0CH-, w 3

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

1 2

R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu „6

R znamena

a) některou ze skupin

-NCQAř, -CQNAr', -NCOCH^Ar', -NCONAr’,

R | a

-CHjCOAr¹, -NCQ-(CH₂)_n-cykl oalky!,

251 ο

II

Ν - C ik /Λ

I a O

I ii

N - C ·· ·· • · · · • · · φ • · ··« · • · φ ·· ·· • φ ·φ • > · « »· ·φφφ φφ φ· » φ φ φ I Φ ·· «· φ · · φ · φ

Ο - (alkyl ο 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

NSO₂ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a 0

It

N - Č - 0 - (aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), a 0

I II „ ,

N - C - (aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem), i „ , .

- NSO₂ - aikenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

3.

-(oy,-N<_R

-<0S),-nQ ,

-(chu-n

Γ2 -py„-_N o \_7

00 0* • · · * • · · · • · ♦·· • 0 · »· 00 • 0 · • 0 0 0 0 0

0000

00 00 • 0 0 · • 0 00

000 0 0

0 0 0

00 00 ¹

252

-(CH₂) -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R,_q znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde j znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin nebo -CHj-K', kde

K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom • · ·· · · ·· ·· ·· • · · · · ·· · · · · • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· · <

• · · · ·· · fl

- 253 halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N ’E /

kde

D, Ε, E a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COj-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

c) skupinu obecného vzorce

R

-N-CCCHAr' kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

I» _0_C_(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

- 254 R R

-S-(CH_z)_f<_R” , -NH(CHp,-CO< ‘ b a

-NHCCHj^Oý _r -O-(CHj),N<^ kde R a R._ mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce

- ^M - ^Rd kde

R znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH,,) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

R, znamená některou ze skupin kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

R¹, R² a R mají svrchu uvedený význam, cl • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· · · • · · · · · ···

- 255 Ar' znamená některou ze skupin kde

W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSO₂~ -alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R? znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

R⁸ a R⁸ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -OCFg, -OH, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CFg a

R^³ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R._O) (CH₂)_q-N(R,_Q)₂, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

• ·

- 256 17. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu nebo -CHg-,

A-B' znamená některou ze skupin

-(CH₃)N- a -N-(Oy,

R· kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku a 1 atom kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

257 kde X znamená O, S, -NH, -NCH_ nebo -NCOCH-,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo

-C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R a R^ znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R znamena

a) některou ze skupin

-NCOAr’, -CQNAr', -NCOCHjAr’, -NCONAr',

-CHjCQAr-NCO- (CH₂)_n-cykí oaí kyí, ' • · · · ·

Ν - C - Ο - (alkyl ο 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R i a 0

I It

N - C - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmým nebo rozvětveným řetězcem), fa

ŇSO₂ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ^Ra 0

N - C - 0 - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R j a 0

N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a .. .

NSO₂ - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

- 259 kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl, el

-(oy,-N

-(ay,-N o

-(CH₂) -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CH₂CH₂0H a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až S atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin

Z >

3/. — • · • · · • · · ·

260 f

o nebo -CHg-Κ, kde

K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N \

kde

D, Ξ, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupínou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COg-aíkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

c) skupinu obecného vzorce

-N-COCHAr • ·

- 261 • · · · • · · · · · • · · • · ♦ · kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

O

II —O—C—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-s-(CH₂)₂-<^Ri _ -NH(CH₂) -co< b %

-NKO-y^Cý , -o-ci-yXŮ'· kde R a R, mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce

- M - R_d kde

R_d znamená alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CHj) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

R , znamená některou ze skupin • 4 · · ·

- 262

4 4 4 4 » 4 9 fl » 4 ··

99 9 9 fl

4 9 a

9 9 99 kde p znamená O až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCH^ a

1 2

R , R a R mají svrchu uvedeny význam, cl

Ar znamená některou ze skupin kde

W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSí^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamena vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

3 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

- 263 -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -OCFg, -OH, -CN, -S-CFg, -NOg, -NHg, 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CFg a ίόθ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R^)(CHg) -N(R^)g, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

18. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu,

A-B znamená některou ze skupin a · -N-(CH₂)„kde n znamená celé číslo 2, skupina

- 264 znamená

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCH^ nebo -NCOCH^, • ·

- 265 R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

1 2

R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, _o6

R znamena

a) některou ze skupin r i³ r r í*

-NCQAr¹, -CONAr¹, -NCQCH^Ar¹, -NCONAr¹,

-CH₂CQAr', -NCO- (CH₂)_n-cykloalkyl, '

- 266 I ιι

- Ν - C - O - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), fa 0 í tr

- N - C - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

- NS0g - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fa 0

I tr

- N - C - 0 - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), fa 0

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a . .. . _h

- NS0g - alkenyl o 3 az 8 atomech uhlíku s primym nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

9.

-(°y,-N\_R

-(oy„- n

Γ3

-(oy,-N o v_/ • · · ·

267

-(CHg) -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHgCHgOH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku cl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin nebo -CHg-K*, kde

K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom • · · · · · · • 9····· · 9

9 9 9 9 · · ·· ·· ·· · · · ·

- 268 halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydro thiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

Ν E \ / G=F kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO^-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R_a a R._q mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

R

-N-CCCHA·' kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

It

-0_C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, φ · φ · φ φφφ · φ • · φφφφ φφφ φφφ φ •Φ φφφφ ΦΦ ·· ΦΦ ·· φφφφ ·· ΦΦ

- 269 R R

-S-<py_f<_R‘ , -NH(Cty,-OT< ” , b b _r -Q-(CH,)X[_r ³ kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce

- M - R_d kde

R^ znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CHg) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

R¹, R² a R_a mají svrchu uvedený význam, • 0 00 00 00

0 00 0 0 00 0

0 0 0 0 0 0 0

0 0 000 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 • 0 00 00 0000 ·· • 0 0 Λ

0 0 00

00 0 0 0

0 0 0

00 00

- 270 Ar znamená některou ze skupin kde

W* znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

8 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂> -OCF^, -OH, -CN, -S-CF^, -NO.,, -NH_2< 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CF^ a

R¹⁰ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl α 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -0-alkyl o

1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R. )(CH_) -N(R, ),, o 2 q 0 2 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

- 271

19. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce

A—5 kde

Y znamená chemickou vazbu nebo

A-B znamená některou ze skupin

-<CH_Z)N- a -N-(CH_z)_nR³ R³ kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkyiaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, • ·

- 272 2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R¹ a R⁹ znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu ,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

- 273 R znamená

a) některou ze skupin

R 1^a R 1’ R Γ R R_h 1 ³ Γ -NCOAr¹, -CQNAr', -NCOCH^Ar’, -NCONAr', -CH₂COAt ;NCO- (CH₂)_n-cykí oai kyl, '

(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), ,a 0 I <1

- N - C (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

- NSOg - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, • · • · · ·

- 274 fa Ο

I II > w > >

- Ν - C - Ο - (alkenyl ο 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym něho rozvětveným řetězcem),

R „

I a 0

I II ...

- N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem),

R l^a

- NSOg - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s pnmym nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlí ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

-(CHg) -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHgCHgOH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

R, znamená vodík, methyl nebo ethyl, b

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ • · > · ··· ·

- 275 kde

J znamená skupinu R, alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin

K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, • · · · ·

276 hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COg-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové Části a a R_p mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-COCHAr' kde

R_c znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, —0—C—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R.

kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce • ·

- 277 • ····· * · · ···· · · e · · · ··· • · · · ·· · ·· · «· ·· kde

R_d znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH?) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCH₃ nebo kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

12 .

R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám, a

- 278 kde

W znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSC^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

8 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-OCF^, -OH, -CN, -S-CF^, -N0₂, -NH₂, 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CF^ a

R^O znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -0-alkyl o

1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R. )(CH_) -N(R, )_, b 2 q 0 2 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

20. Tricyklické 1 obecného vzorce deriváty podle nároku benzazepinové kde

Y znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

-NC0-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), • · • · ··· 9 9 9 9 9 ··· · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9

- 279 A-B znamená některou ze skupin

-<CH₂)_nN- 3 -N-(CH₂)„- kde n znamená celé číslo 1, skupina znamená

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, • ·

280 přičemž 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R³ znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R¹ a R² znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R³ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, _6

R znamena

a) některou ze skupin

-NCOAr⁴, -CONAr’, -NCOCFLAr’, -NCONAr', • ·

- 281 -G-LCOAr-NCO- (CH₂}_n- cykl cai kyf, '

N _ c _ o - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R n

I a 0

N - C - (alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

....

NSO₂ - alkyl o 3 az 8 atomech uhlíku s primym nebo rozvětveným řetězcem, ^Ra 0

N _ č _ o - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), j a 0

N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

- 282 - ŇSOg - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhl ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyi a ^Ra ^{se ze} skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

-(ou

-Ώ (oy,-N / \

-<αφ,-_Ν o \_/

-(CHg) -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHgCHgOH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce ^R„

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem O-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlí ku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetra hydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin • · nebo -CH₂-K , kde

K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu •N .E \ /

G=r kde

D, E, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0₂~alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R_a a mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce ···· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · · 0 · 0 • · 000 · 0 0 0 · 000 · ·

00 0000 00«

00 00 0· 0000 00 00

- 284 R | 3

-N-COCHAr' kde

R^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, »1 , —0—C—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, , -NH(CHj)-C0N\? , % % b % kde R a R. mají svrchu uvedený význam,

3l 0

d) skupinu obecného vzorce - _M - R_d kde

R^ znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CHg) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCHg nebo

R_d znamená některou ze skupin ·· 44 4 · 44 4 4 ·· • 4 4 · · ·· 4 4 44 4

4444 44 4 4444

4 4 44444 4 4 4 4· 4 4 4 •4 4444 444

44 44 ·4 4444 44 4·

- 285 - kde ρ znamená Ο až 4 a Μ znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCH^ a

12 .

R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám, cl ·· ·· · · ·· ·» ·· • · · · ···· * · » · • · · · · · 9 ···· • · ··· · · · · » ··· · · • · ··*· ·«· ·· ·· ·· ···· ·· ··

286 kde

W* znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSOg-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -OCFg, -OH, -CN, -S-CF , -NOg, -NHg, O-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CFg a

R^·⁹ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R^) (CH₂) -NtR^^ >

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

21. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

Y znamená chemickou vazbu, -CHg-, 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo -NCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), • · • · · · · · · * · ·· ·· ·· ···· ·· ··

- 287 A—B znamená některou ze skupin

-{CH₂)_nN- a -N-(CH_Z),,kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, • · • · • ·

- 288 přičemž 5- nebo 6-clenné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCH- nebo -NCOCH-,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu ,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, _6

R znamena

a) některou ze skupin

-NCQAr\ -CQNAr', -NCOCH-Ar', -NCQNAr',

- 289 -CH-COAr-NCO- (CH₂)_n-cykl oal kyl, o

(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), l^a

N O

II c

(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým neoo rozvětveným řetězcem,

II c

(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

II c

(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), • · • · • · ··-· · • · ·· «

- 290

- ŇSO^ - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým neb rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uh, ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

R,

-cc-y,-<_s

-(CH,),.

•(c:-y - N /—\ (CH-)-n 0

V7

-(CH-) -0-alkvl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CH.CH-OH a 2 q 2 2 q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

R. znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku 3 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem O-alkyl o 3 až 8 atomech uhiíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlí ku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetra 'nydrofuranu nebe tetrahydrothiofenu nebo některou ze skuoin nebo -CH^-X , kde

K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhiíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N \

kde

D, Ξ, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO^-alkylovou Skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a a Rg mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce • · • · • ·

- 292

-Ν-CCCHAr’ kde znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, lf —0—0—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R.

-Q-(CH.)_rN' kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce kde

R. znamená alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o

OL

3 až 8 atomech uhlíku, -(CH^) -(eykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo

R. znamená některou ze skupin • · • φ φφφ · · · φ φ φφφ φ φ

ΦΦ φφφφ φφφ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ φφφφ ΦΦ ΦΦ

- 293 - kde ρ znamená Ο az 4 a Μ znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a a R mají svrchu uvedený význam, cL • · • · · · · · • ······ · · • · · · · · • · ·· · · · · ·

- 294 kde w' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSCL-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamena vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo třifluormethyl,

3 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)?, -OCF?, -OK, -CN, -3-CF?, -NOg, -NHg, 0-alkyí o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyi o 1 až 3 atomech uhlíku), —0—CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhiíku)nebo CFg a

R'³ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)g, -O-alkyi o

1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R. ) (CH?) -N(R. )? ,

O 2 <3 0 2 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

22. Tricyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde znamená chemickou vazbu nebo -CHg-, ► · ·· · · ·« • · · · · · • · · · · • · ·«

- 295 A-S znamená některou ze skupin

-N-(CH₂)_nkde znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skuo ma znamená

1) nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zs skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-čle.nný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry,

296 přičemž 5- nebo 6-cienné heterocyklická kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamena některou zs skupin kde X znamená 0, S, -NK, -NCH- nebo -NCOCHznamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkvl o i až 3 atomech uhlíku),

1 9

R~ a R~ znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomecn unliku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, ς

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, ξ

R znamená

a) některou ze skupin

R R i 3 1-a

R R, a ι a

-NCOAr', -CQNAr', -NCOCrLAr', -NCONAr',

297

-CH.CO Ar-NCO- (CH₂)_rt- cykí asi ky i, '

R

Γ ⁰ ří - C

R n , a O

N - C

O - (alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), (alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku 3 přímým nebo rozvětveným řetězcem),

NSO^ - alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým neoo rozvětveným řetězcem, ‘a 0

N - c - 0 - (alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

N - C - (alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

298

- - alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyl a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl,

3l

-(CS),- n

-(CH,),- N ř

-(CH₂) -0-alkyl o L až 3 atomech uhlíku, -CH₂CK₇0K a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R. znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku

CL s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin nebo -CHg-X , kde

X* znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, azom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tezrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N \

kde

D, Ξ, F a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COg-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R_a a R. mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce • · · · · ·

- 300 -N-COCHAr’ kde znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu,

II

-0-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3

V·, •s-pyX , -νη(ο^-.<^ atomech uhlíku, ř

-O-(CH,)JM'

R, kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce

- M - R_h c

kde

R_d znamená alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH NCHg nebo ·· ·«

- 301 R, znamená některou ze skupin a.

kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCH, a

R¹, R² a R mají svrchu uvedený význam, a

302 • · ··· · · · , . .... . • · ···· ··· ·· *· »* *··· <· ..

kde

W* znamená 0, 3, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSQ₂-alkyl o í až 3 atomech uhlíku,

R znamena vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

3 9

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -OCR₃, -OH, -ON, -S-CF₃, -N0₂, -XK₂, O-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -0-00-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo 0?₃ a

R^³ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -O-alkyl o

1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R. ) (CH-) -N(R._)-, o 2 q 0 4 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

23. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6( lH)-yl )karbonyl/fenyl/-2-chlor-4-fluorbenzaniid.

24. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-//4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(lH)-yl)karbony1/fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

25. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-5(1H)-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid

26. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(lH)-yl)karbony1/-3-chlorfenyl/-5-chlor-2-fluorbenzamid.

• · • · • · • ·

- 303 27. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(2H)-yl)karbonyl/fenyl/-2,4-dichlorbenzamid.

28. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(2H)-yl)karbonyl/fenyl/cyklohexan.

29. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(2H)-yl)karbonyl/fenyl/-2-methylbenzamid.

30. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku

1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(1H)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-4-fluorbenzamid.

31. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/-azepin-6( 1H)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

32. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6 (1H)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-chlor-2-fluorbenzamid.

33. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6 (1H)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-3-fluor-2-methylbenzamid.

34. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(1H)-yl)karbonyl/-3-chlor-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

35. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6 (1H)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-6-fluorbenzamid.

• · • · • · ······· ········ ·· · · · · ··· •·~ ·· ·· ·· ···· ·· ··

- 304 36. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6 (1H)-yl)karbonyl/-3-fenyl/-2-(dimethylamino)pyridin-3-karboxamid.

37. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/thieno/3,2-b/azepin-6(lH)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(methylamino)pyridin-3-karboxamid.

38. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/3,2-b/azepin-6(lH)-yl)karbonyl/fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

39. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/3,2-b/azepin-6( 1H)-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

40. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/3,2-d/azepin-6(1H)-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-methylpyridin-3-karboxamid.

41. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/3,2-b/azepin-6 (1H)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

42. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/3,2-b/azepin-6(1H)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-chlor-2-fluorbenzamid.

43. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/3,2-b/azepin-6( lH)-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid • · · · · · · • ······ · · • · · · · · ·· ·· ·» ····

- 305 44. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/3,2-b/azepin-6(lH)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/(l,1-bifenyl)-2-karboxamid.

45. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/3,2-b/azepin-6(1H)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(dimethylamino)pyridin-3-karboxamid.

46. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/2,3-b/azepin-6(lH)-yl)karbonyl/fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

47. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/2,3-b/azepin-6 (1H)-yl)karbony1/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

48. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/2,3-b/azepin-6 (lH)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

49. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/2,3-b/azepin-6(lH)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(dimethylamino)pyridin-3-karboxamid.

50. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/3,4-d/pyrido/2,3-b/azepin-6(1H)-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamid.

51. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,10-dihydro-5H-pyrido/3,2-b/thieno/2,3-e/azepin-5-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

• ·

306

52. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,10-dihydro-5H-pyrido/3,2-b/thieno/2,3-e/azepin-5-yl)karbonyl/fenyl/-2-(dimethylamino)-pyridin-3-karboxamid

53. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,10-dihydro-5H-pyrido/3,2-b/thieno/2,3-e/azepin-5-yl)karbony1/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

54. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,10-dihydro-5H-pyrido/3,2-b/thieno/3,2-e/azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

55. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,10-dihydro-5H-pyrido/3,2-b/thieno/3,2-e/azepin-5-yl)karbonyl/fenyl/-2-(dimethylamino)pyridin-3-karboxamid.

56. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(6,10-dihydro-5H-pyrido/3,2-b/thieno/3,2-e/azepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

57. Tricyklický benzazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,7-dihydro-5H-pyrido/-3,2-b/thieno/2,3-d/azepin-5-y1)karbonyl/fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.

58. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, u nichž dochází k příliš vysokému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách, dále pro léčení městnavého srdečního selhání, jaterní cirhosy, nefrotického syndromu, poranění centrál ního nervového systému, plicních chorob a hyponatremie u savců, vyzná Sující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje tricyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.

• · ···· · · · ···· • · ····· · · · ···· · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··

- 307 59. Způsob léčení chorob, spojených s příliš vysokým zpětným vstřebáváním vody v ledvinách, léčení srdečního selhání, jaterní cirhosy, nefrotického syndromu, poranění centrálního nervového systému, plicních onemocnění a hyponatremie u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství tricyklických benzazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

60. Způsob výroby tricyklických benzazepinových derivátů obecného vzorce I kde

Y znamená chemickou vazbu nebo některou ze skupin

-(CH₂)-, -CHOH, -CH0-(alkyl o i az 3 atomech uhiíku), -CH-S-(alkyi o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH_?, -CHN-(alkyi o 1 až 5 aromech uhiíku), -C/N-alkyl o 1 až β atomech uhlíku)₂,

-CHOCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CH₂)_mNH₂,

-CHNH(CH-) -NH-(alkyl o I až δ atomech uhlíku), á m

-CHNH(CH-) -N(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)

2 m 2

-CHNH(CH-) -S—(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku),

2 m

-CHNH(CH-) -0-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),

2 m

CH (alkyl o 1 až δ atomech uhlíku)

- 308 S, 0, -NH, -N-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, -NCO-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku) a m znamená celé číslo 2 až 6,

A-3 znamená některou ze skupin

-(¾) N- a -N-(CH₂V

3 3

R R kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že Y znamená chemickou vazbu, pak n = 2, skupina znamená

1) nenasycený 6-členný hereocyklický aromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík nebo síra, skupina

0^E • · ·

- 309 znamená

1) nenasycený β-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva sousedící atomy dusíku,

4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 6-clenné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

3 ......

R znamená skupinu -COAr, v níž Ar znamena některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCHg nebo -NCOCHg,

- 310 4 _w

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku nebo

-CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

12 .

R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R znamená atom vodíku, alkyl o L az 3 atomech uhlixu, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu _o6

R znamena

a) některou ze skupin |-3

R R.

I 3 I o

-NCOAr', -CQNAr', -NCQCřLAr', -NCONAr',

-CHjCOAr -NCO- (CH₂)_n- cykí osi kyí, • · · · · « • · · · · · · · • · · · · ·· · · · · ·· I

- 311 lf

N - C

R

I a O I ii

N - C

O - (alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), (alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

NSO^ - alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ?a 0

I tt

N - C - 0 - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

R s a 0

I II ,

N - C - (alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

NSO₂ - alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhl: ku, cyklohexanyl nebo cyklopentenyi a

R se volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl, (oy,

-(0¾. nQ _ (oy,-N

-(oy„-N o \_/

- 312 -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CH^CH^OH a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R,_q znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CQJ kde

J znamená skupinu R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo některou ze skupin nebo -CHj-K, kde

K* znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom

- 313 halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklickou kruhovou skupinu

-N \

G=r kde

D, E, E a G znamenají atomy uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkyíovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylovým zbytkem o 1 az 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupinou CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CC^^---^-/·*-⁰'⁷⁰¹-¹ skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

c) skupinu obecného vzorce

R

-N-CCCHAr’

I kde

R^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, it , —0—C—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ·· ··· ·

- 314 R R ₍ -NH(CH_Z),-CO< ⁴ , b ^b

-NH(oyX^Ri , -o-pyKÍ b % kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a o

d) skupinu obecného vzorce kde

R^ znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH^^-ícykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku) v případě, že M znamená 0, S, NH, NCH₃ nebo

R , znamená některou ze skupin kde p znamená 0 až 4 a M znamená vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH, NCHg a

R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám, cl • ·

- 315 - kde

W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo NSO₂~ -alkyl o I až 3 atomech uhlíku,

R⁷ znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -OCF^, -OH, -GN, -S-CF₃, -N0₂, -NH₂, 0-alkyl o laž 3 atomech uhlíku, NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), _q_CO_(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)nebo CF₃ a

R^ znamená vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N(R^)(CH₂)^-N(R^)_2> jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek_z • · • ·

- 316 vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde A-B znamená některou ze skupin ' ^(CHzV N- 3 - N- (CH ) Η H se sloučeninou obecného vzorce

II

Ar-C-Q kde Q znamená atom halogenu nebo aktivační skupinu, vzniklou přeměnou arylkarboxylové kyseliny na směsný anhydrid nebo její aktivací peptidovým reakčním činidlem, za vzniku sloučenin obecného vzorce I.