TW426684B - Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists - Google Patents

Description

經濟部中夹標隼局員工消费合作杜印裝 42668 ( A7 _ B7_五、發明説明（ί ) 1 ·發明铕Μ 本發明偽醑於新穎三琛非肽血管加®素拮抗劑其可用 於製造希望滅低血管加壓素濃度之病情，例如用於充血 性心臓衮竭，用於®»過度再吸收水病情，及用於血管 阻抗增加及冠狀血管收缩病情。 2 .發明背蔷 血管加壓索由腦下垂鼉後葉轉放，偽於腦滲透壓受釅 檢測得血漿滲透度增高時或由低壓容積受醱或動脈6受 餹烕測得血容和血壓滅少時釋放·激素經由兩種已經界 定的受髏亞型發揮作用：血管Vi受«及腎Κ上皮V2f «β血管加暖素誘生由腎《上皮V2受腰媒介的抗利尿 作用，輔助維持正常血漿滲透度，血容和血壓。 血管加釅素與若干充血性心臓衮竭病例有鼷，此種病 例之周邊阻抗升高。Vi拮抗劑可降低条统性血管阻抗， 增加心排出量及防止血管加暖素誘生冠狀血管收缩〇如 此於血管加壓素誘生總末梢阻抗增加及改變局部血流之 病情中，Vi拮抗繭可作為治療劑· Vi拮抗劑可降低血 K,誘生降血S效果，因此可用於治療若干型高血壓。 阻斷V2受體可用於治療以督臓遇度再吸收自由水為待 撤的疾病。抗利尿作用僳由下視丘嫌放血管加壓素（抗 利尿撖素）調節，血管加壓素结合至腎_吸集小管細胞 之特定受體。此種結合可剌激腺甘基琛化_並促進CAMP-媒介的水孔合併入細胞之管腔表面。v2拮抗繭可用於充 血性心贜衮竭，肝硬化，腎病症候群•中樞神經条統受 s- .1 *n · —^1 -- In *》eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公缓） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 426684^ A7 __B7___五、發明説明（Α ) 傷，肺臓疾病及血内遇低導正流鼸赭習》 血管加K素灌度升离出現於充血性心臓衮竭，充血性 心臓衰竭較常出現於患有慢性心臓衰竭的老年病人。患 有血内遇低性充血性心臟衰竭及血管加壓素濃度升高病 人體，v2拮抗劑可經由拮抗抗利尿激素作用有利於促進 自由水抹泄。基於激素的生物化學及藥理效果，血管加 壓索拮抗m預期可用於治療及/或預防离血壓，心臓機 能不全，冠狀血管痙孿，心臟缺血，腎臟血管痙孿，肝 硬化，充血性心臟衰竭，腎病症候群，瞄水匾，腦缺血 ,腦出血-中風，血拴-出血及異常水瀦留β 下列先前技術參考文獻描述肽血啻加κ素拮抗剤：Μ. Manning et al..J.Hed.Cheg. , 3.5,382(1992)；M.Hanning e t a 1 . , J . H e d . C h e i. ,3_5t3895(1992);H,GavrasS B. Lamaek.U.S.專利 5,070，187(1991);M.Manning及 tf.H. Sawyer，U.S.專利 5,055,448(1991)F.E. Ali,U.S·專利 4,766,108(1988);R.R.Ruffo(o et a 1 ., Drug Sews and Perspective,4(4),217, (Hay) (1991)〇 P.D, Williams 等於強力六肽催産索掊抗劑[J.Med.Chei., 3 5 , 3 9 0 5 ( 1 9 9 2 ) 】報告其結合至Vi和V2受《也具有微弱血管加壓索拮抗潮 活性》呔抗血管加壓素拮抗劑之缺點為缺乏口服活性， 由於也具有部分促效爾活性故許多呔非選擇性拮抗劑。 巧近曾經掲示非呔血啻加壓素拮抗劑Y.Yamaiura et al. .Science,252,579(1991) ;Y.Yaaaaura e t a 1 . , B_r . J . Pharmacol , 1 0 5 ,787(1992) ;0gawa et a 1 . , ( 0 t suka ----------^------、1T------^ (請先閱請.背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 蛵濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A2668 A , A7 _B7五、發明説明（4 ) Phar· Co.,LTD.)EP fl 5 1 4 6 6 7 - A 1; E P Ο 38 2 1 8 5Ά2; ¥ 0 9 1 0 5 5 4 9 及 U S . 5 , 2 5 8，5 1 0 ; W 0 9 4 0 4 5 2 5 YaBa η〇uchi Pharn.Co., Ltd.,WO 9420473;W0 9412476;W0 9414796 ;Fuj isawa Co. Ltd.,EP 6 2 0 2 1 6 -A1 Ogawa et al,,( Otsuka Phara.Co.)EP 4 7 0 5 1 4 為枝諾酮（2-羰基111_， Carbostyril)衍生物及含有該化合物之轚藥組合物。非 肽催産素及血管加5索拮抗剤_經由Herck and Co.; M.G. Bock and P.D. Williaas.EP 0533242A;M.G.Bock et al.,EP 0533244A;J.M.Erb,D.F.Verber,P.D.Williais ,EP 053324 0 A ;K.Gilbert et al.,EP 0533243A. 早産會引起饜兒健康問題及死亡，生産機轉的鼷鍵媒 介為肽撖素催產素β基於催産素之藥理作用，此種激素拮 抗劑可用於防止未足月分晚B.E.Evans et al.,2. Med . Chem .3_5,3919(1992) , J . Med . Cheat. 3393(1993)及其中引述之參考文獻。本發明化合物為肽激素催産素拮抗 可用於控制早産。本發明僳鬭於具有於Vi及/或V2受K之拮抗_活性及 具有活匾內血管加素拮抗劑活性之新顆三瓌衍生物β 化合物亦於催産素受醱具有拮抗麵活性。 發朗槪梂本發明係两於S自通式I之新類化合物： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 束- *1Τ

I —_______ __— _5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） 426684 A A7 B7五、發明説明（♦) 其中Ϊ為一鍵或一部分其傜選自-(CB2)-, -CHOH, -CHO-低硪烷基（Ci-Ce), -CH-S-低硝烷基（Ci-Ce), -CHNH2 -CHN-低硪烷基（Ci -C6 ), -C〔N-低硪烷基（Ci -Ce )〕 2

CH

Ο , CH—fO CH- .〇 -CH0C0-低硪烷基（Ci -Ce ) . 低硪 烷基（C i -C s ) -CHNH (CH 2 ) m - N〔低硪烷基 (Ci -C6 )〕2 ;-CHHH(CH2 )m -S-低磺烷基（C! -Ce ) ,-C Η N H ( C H 2 ) m - 0 -低硪烷基（C i - C e }， OH / C \低硪烷基（c 1 -C 6 ) S,0，-NH,-N-低碩烷基（Ci -C6 )，-NCO-低碩烷基 (Ci - C 6 ); a為2至6之整數； A-B為遘自

R R. 其中η為1至2之整數，但當Y為一鍵時，η為2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及 部分， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〖0Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作·杜印製

4 2668 4 A7 B7五、發明説明（Γ ) 表示：（1)含一個氮原子之未飽和6員雜琿系芳族琛其苗 擇性以一或兩掴襄自-C3 )低硝烷基，歯原子，胺基， (Ci -C3 )低硕烷氣基或（Ci -C3 )低碩烷胺基之取代基 取代；（2)含有一個選自0,或S之雜原子之5員芳族（未 飽和）雜琛糸環；及部分， 表示：（1)含一或兩個务原子之未飽和6員雜瑷糸芳族 琛其選擇性以一或兩橱遘自（Ci -C3 )低硪烷基，囱原子 ，胺基.（Ci -C3 )低碩烷氣基或（Ci -C3 )低硪烷胺基之 取代基取代；（2)含有一艏灌自Ο,Ν或S之雜原子之5員 芳族（未飽和）雜環糸環；（3)含兩値毗鄰氘原子之5員 芳族（未鉋和）雜環糸環；（4)含一個氘原子之連同一個 氣或一個硫原子之5員芳族（未飽和）雜琛条環；其中5 或6頁雜環条環傜選擇性由（Ci -C3 )低硪烷基，鹵原 子，或（Ci -C3 )低碩烷氣基取代； R3為-COAr,其中ΑΓ像遘自下式部分： 十 RS

本紙張尺度適用中國國家瘭準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 6 6 8 4 λ Α7 Β7 五、發明説明u ) 其中 X 偽選自 〇，s，-nh,-nch3 及- NCOCH3 ; R4係選自氳，低硪烷基（Ci-Cs), -CO低碩烷基 (Cl -C 3 ) , R1及R2像選自簠，（Ci -C3 )低碩烷基， (Cl -C3 )低硕烷氧基及鹵原子；R5偽選自氫， (Ci-Cs)低硪烷基，（Ci-Ca)低碩烷氣基及鹵原子； Re葆選自（a)下式部分：Ta ia ia ia ib -NCOAr', -CONAr*. -NCOCH2Ar', -NCONAr',la -CHgCOAr*, -NCO- (CH2)n-環烷基， „1!a A\ Rf _n-so2< j , -n-so2ch2 R2

Ra-Ν·

R "

2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐). 4 2668 4 4 A7 B7 五、發明説明（7 )

R lN-cR-hN-(RrNS —小 - OHc-^=v 烷 低 -ο A 分 14i « 直 基 烷 硪 低 支 分 或 m 直 Θ 基 烷 磺 低 支 分 或 鐽 直 8 R. 基 基 烯 烯 W 磺 低 低0--c-o=-c IN R-·Ν 支 分 或 直 支 分 或 鐽 直 \/ Θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R

基 4 碘 低 1 2οrNS 支 分 或 鏠 直 0 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用.中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29.7公釐） 4 2 6 6 8 4 A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中環烷基定義如（C3 烯基；fia分別灌自筮， έ )環烷基，環己烯基或環戊 C Η .3 戎-C 2 Η 5

-(CH2)q-N<R (CH2)q- ^ (CH2)q- n

(CH2)<rN ο _(CH2 )q -o-低碩烷基（Ci -C3 )及- CH2 CH2 OH, q 為 1 ,2或3 ，1U俱分別選自氬_CH3或- C2Hs, (b)下式部分：ib -N-COJ 其中J SRa，低硪烷基（C3 -c8 )分支或未分支，低碩 烷基（C3-C8)分支或未分支，0-低硪烷基（C3-CS)* 支或未分支，-0-低硪烯基（C3-C8)分支或未分支，四 簠呋喃，四篦嗶吩，及下式部分： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央搮準局員工消費合作社印裝

的，

ζ^-b. -10- 本紙乐尺度適用中國囪家標準< CNS ) A4统格（210X297公釐） Λ 26&s Λ Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 或-CH2-K',其中K’為（Ci-Ca)-低硪烷氣基，鹵原子 ，四S呋喃，四氳-喀吩或雜環糸琛部分：

E G—F 其中D，E,F及G僳選自碩或氮及其中磺原子可遘自以豳 原子（Ci -C3 )低磺烷基，羥基，-C0-低碩烷基（Ci -C3 ) ，（：110,((：1-(：3)低硪烷氣基，-{：02-低硪烷基 (Ci-C3)取代，及Ra&Rb定義如前： (c)下式之部分：I8-N-COCHAr'

R〇 其中R。像選自豳原子，（Ci-Cs)低碩烷基， 烷基（C 1 -C 3 ) , 0H, 0 II -0 -C -低硪烷基（Ci -C3 ), -S-低硪烷基（C 低硪 ). nt ^^^1 ^^^1 I i— ml n ........ is 一ej (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

ZJZ

NH(CH2)q-

-NH(CH2)q-( •CHCH^C^u -11- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） AΛ， 4 266 8 4 A7 B7 五、發明説明（β ) 其中Ra及Rb定鞔如前； (d)下式部分： -H -R 其中Rd為低磺烷基（C3 -C8 )，低硪烯基（C3 -Cfl ) _(CH2 )*·-琛烷基（C3 -C0 ).當 Μ 為 0,S,NH,NCH3 及 -M-Rd部分其中Rd係落自下式部分：R1 R1 -

2乍

N

R (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R*

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4266 8 4 ^ A7 _B7_五、發明説明（"） 其中W'偽邇自0,S,NH,N-低硪烷基（Ci -C3 ), (JHCO-低 硪烷基（Ci -C3 >,及NS02低磺烷基（Ci -C3 ); R7傜Μ自氫，低磺烷基（Ci-Cs),歯原子，0-低碩烷 基（Ci -Ca )及 CFg ; R8及R9傜分別選自簋，低硪烷基（(W-C3), -S-低硪 烷基（Ci -C3 >,鹵原子，-NH -低碩烷基（Ci -C3 ), N-〔低碩烷基（Cj_ -C3 )〕 2 , -〇CF3 , -OH, -CH, -S-CF -N02 , -NH2 , 0-低硝烷基（Ci -C3 ), NHCO低硪烷基 (Ci-Ca), -0-C0-低碩烷基（Ci-C3)及 CF3 ;及 俗選自«，鹵原子，低碩烷基（tU-Ca), -NH-低硝 烷基（Ci-Ca), -N-〔低硪烷基（Ct-Cs)〕 2，-0-低 硪烷基（Ci -C3 ), -N(Rb )(CH2 ) q -N(Rb )2 ·及其 醫藥可接受性鹽β 發明：> 挂細說明 式I定義之化合物族群中，以某些亞群化合物為較佳 。廣義較佳者為該等化合物，其中R3為 0II-C-Ar 部分， 及Ar偽灌自 R5 '部分， u7 -13- --------^------ir------Ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） R5 -NCOAr', -CONAr', -NCOCHgAr', -NCONAr', 42668 4 4 ^ A7 _ B7_ 五、發明説明（β ) 其中 Ra ,Rb , R1 ,R2 ,β5 ,RS&R7 定義如前。 較佳為化合物，其中R3為 0 II ^ -C-Ar 部分及

Ar像滢自 ^^1 ^^^1 nn —HI— nn ^^^1 ^^^1 l-ll--#J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -CH2COAr't -NCO-(CH2)n-環院基： 其中琛烷基定義如c3 -c8琛烷基：環己烯基或環戊烯 基； Ra ,Rb , R1 ,R2，R5 ,Re&R7 定義如前： 及Ar1係選自下式部分：

-14-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 266 8 4 A7 B7 五、發明説明（μ ) 其中R8，R3 ,RiQ及W'定義如前。 也屬待佳者為 化合物，其中Y為CH2 , -CHOH, -CtiNH2 , -CHNH-低碩烷基（Ci -C3 ), -CHN-〔低硪烷 基（C i -C 3 )〕 2 及- CHO-低硪烷基（C i -C 3 ); 及 Ra ,Rb ,R2 ,R4 .T6 ,R7 ,RS 及 R9 定義如 刖〇 最佳式I化合物為其中Y為CH2 , -CHOH,-CHNH2， -CHOH-低碩烷基（Ci -C3 ),-CHH-[低碩烷基（Ci -C3 )]2 及-CHO-低 Ϊ* 烷基（C i -C 3 ); R 3為 0

II -C-Ar

Ar僳S自下式部分： 部分， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為

N

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R.

R

Ra Rb -NCOAr\ -NCOCH2Ar'f -NCONAr', -NCO-(CH2)n-環烷基-1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ι0Χ2ί»7公釐） 42668^, Α7 Β7 五、發明説明（β (CH2 )η -琢烷基，其中環烷基定義如（C3 -CS )環烷基 ，琛己烯基或琛戊烯基；其中Ra ,Rb ,111 ,R2 ,RS，R7 定義如前； 及Ar '為： R8 -η R*

N 部分， 其中Bs，R9及定義如前， 最佳式I化合物為其中Y為一鍵或CH2 , -CHOH, -C H H Η 2 , - C H (J Η -低硪烷基（C i C 3 ) , - C Η N -〔低硪烷 基（Ci-C3)〕 2及-(：0低碩烷基（Ci-C3),其中

部分 為無取代或取代喀盼，呋喃，吡咯或吡啶琛；及其中 —If tfll^v ^^^^1 1* ^^^^1 k n^— fenlv \OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 部分 為（1)含1或2氮原子之未飽和6-員雜琿条芳族環；（2) 含一個選自〇,N或S之雜原子5員芳族（未飽和）雜環条 -16- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7

琛；（3)含有毗鄰氮原子之5員芳族（未飽和）雜琛条琛。 Ra ,Rb .R1 ，R2 ,R4 ，RS ，R7 ,R8 ,ϋ3 及 Hi0 定義如上 R 3為 ΟII -C-Ar 部分， 其中Ar為 R'

R

R R'

N

R 及R 8傜遘自 R. ?a -NCOAr', -CONAr1, -NCOCH^r1, -NCONAr',la -CHfOAr\ -NCO-(CH2)n-環燸基；-M-Rd ; 此處Ar供邐自 — ：i - a^n ^^^1 ^^^1 m . ^^^1 In - - ---- ^^^1-*· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製

R

N

R 及w'及琿烷基定義如前 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!ΟΧ 297公釐） 4 2668 4 4 A7 __B7五、發明説明（4 )

R

R

N

R 1 tl^i i rl^^i - k^It m l·ej (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 % ?a fb -NCOAr，， -CONAr，， -NCOCH2Ar，，-MCONAr’，-CH2COAr', -NCO-(CH2)n-環烷基；-M-Rd ; ~ 1 8 - 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） 426684五、發明説明（π ) 及Ar ·像選自： Α7 Β7

[' R

R fR9， W,

N

R 其中 Ra ，Rb ,R2 ，RS ,R7，RS，R9 ,R10 琛垸基及 W'定義如前β 亦靨待佳者為下式化合物：

R. 其中D為-CH或 R3為 0II -C-Ar 部分， I 1 i I I ! 訂 ί I.ir (請先閱讀背面之注奮事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ar傜遴自

R R. 分6

N R部分， R' -19, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42668 44 A7 __B7_ 五、發明説明（，<?) R β為 |a la |a I* Ib -NCOAr·, -CONAr·， -NCOCH2A「·， -NCONAr，， -CHzCOArft -NCO-(CHz)n-環烷基；-M-Rd ;

Ar'偽選自下式部分： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中 Ea ,Rb .R1 ,R2 ,RS ，R8 ,R9，Ri0 琛烷基 Μ, R d，及W _定義如前β 更佳者為下式化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中 Y 傜選自-CH2 , -CHOH, -CHNH2 , -CHNH-低硪烷 基（Ci -C3 ), -CHN-〔低硪烷基（Ci -C3 )〕 2 及-CH0- 低磺烷基（Ci -C3 );及 -2 0 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 2668 4 Α7 Β7 五、發明説明（π

i3E 部分 經濟部中央擦準局員工消費合作社印製

---------袈------1T------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） 426684^ A7 _B7_ 五、發明説明（w ) R Ra R R Rh r I r r ib -NCOAr', -CONAr，， -NCOCH2Ar，，-NCONAr·,

Rh lb -CH2COAr', -NCO- (GW 琢院基； 其中分別遘自氫或- ch3 ; a"傜灌自下式部分： V1- n- HI ^^^1 In In (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 其中 Y 换選自-CH2 , -CHOH, -CHNH2 , -CHNH-低磺烷 基（Ci-Cs), -CHJ)-〔低胡院基（Ci**Ca)〕 2 及- CH0- 低硪烷基（C 1 - C 3 );及

-22-

本紙蒗尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} 426684 A7 B7 五、發明説明（W ) 表示：（1)含一個I®原子之未飽和6員雜琛条芳族琿其 菜揮性以一或兩個選自（Ci -C3 )低碩烷基，鹵原子，胺 基，（Cl· -C3 )低硪烷氣基或（Ci -C3 )低磺烷胺基之取 代基取代；（2)含有一僭選自 N或S ; R 3為 0II-C-Ar 部分， 其中Ar像選自 R'

R

R 及

為 R. % -NCOAr', -CONAr', -NCOCH-Ar', -NCONAr', ----------<------ir—-----一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印袈 -CH2COAr'( -NCO-(CHz)n-嫌院基； a分別苗自氫，-CH3S-C2H5及Ar1傜選自 k8

R -23

N

R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐}

4 2 6 6 8 A A7 _B7_ 五、發明説明（>> ) 其中R1 ,R2，RS ,R7 ,RS，RS及Rw定義如前》 本發明化合物可如反應圃I所示經由式3 I丫庚因衍生 物與經取代或無取代4-硝基苯甲8« 1§或取代或無取代 6-胺基吡啶-3-羰基氨Ο反應獲得中同物§^及以。中間 物5之硝基邇原獲得4-胺基苯甲醯衍生物&及6-胺基转 齡酵衍生物中間物5之硝基邇原可於催化邇原反應 條件（氳Pd/C;Pd/C-胼-乙酵）或於化學邇原條件（SnCl2 -乙鸹；Ζπ -乙酸TiCI3-)及業界已知将硝基轉成胺基之 相期1原條件下進行。硝基轉成胺基之轉化條件葆基於 保有分子内之其它官能基之相容性選擇β 式6化合物舆芳醯氛或相鬭活化芳基羧酸於溶劑如氰 仿，二氛甲烷，二哼烷，四氫呋醣，甲苯等於第三_如 三乙胺及二異丙基乙胺或吡啶等存在下反應獲得化合物 8為血管加壓素拮抗薄〇 .^4 —^1 n. iia 1 Hi i (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） Δ266Β ^ Α7 Β7 五、發明説明（) 反應屬1

Y-

R’ I

R' 1

1 R‘

R

4 b) A=N 經濟部令夬標準局員工消費合作社印製

5a) A=CH 5b) A*N 1.+

5. ^訂 n 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 本_紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 4 266 8 4 A7 B7 五、發明説明（v) 皮廉圃1 (憧 (C 3 - C 8 )烷基 C 0 C Ια 3 -C 8 )烷基 -0-C0C1 (c3 -C8 )烯基-C0C1 (C 3 -C 8 )烯基-0-C0C 1 (c 3 -C 8 )烷基-SO 2 Cl (c 3 -C 8 )烯基-so 2 C1

6a) A*CH 6b) A»N

NH, £

R R.

Ar'COCIArCH/：OCI 瓌烷基(CH2)ncoa S〇A 料 I 了 Cl 0 0

R

RJ •P-CI. 2

R

P*CI 2

8a) A—C 8b) A-N

fi. R --------' ^------ΐτ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式p三琿条衍生物與胺甲醛基衍生物兰或異氛酸酯衍 生物U反應獲得式ϋ化合物（反應圖2),其為式I血管 加壓素拮抗劑，其中 R 6 ^ -NHCONAr'

Rb -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格< 210 X 297公嫠） 4 2 6 6 8 厶 Λ Α7 Β7 五、發明説明（< ) ΚS..- ο £ C-CI-

Ar or 〇=C=NAr'ία

u R

11 a) A*CH 11 b) A=W li Rb --------r------—IT-----i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式昼三琛条衍生物與芳基乙酸（活化成酸氯1」，酸酐 ，混合酐或與已知活化劑活化）反應獲得化合物]j(反應® 3 )。 .， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 266 84' A7 B7五、發明説明（4 ) 反應13 0II ( CI-C-CH^r1n.

13 b) A-N ^ 式I化合物其中Υ,ϋ1 ,R2 ,R3及R4定義如前免

ΊΤ ^ 定義如前及Ar'部分為： R10

-28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規满（2丨Ο X 297公釐> --------衷------訂------1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 266 8^+, A7 B7 五、發明説明（β ) 及R1Q為-NH低硪烷基（Ci -C3 )及-N〔低硪烷基 (Ci-Cs)〕 2可如反應圖4所示裂備，.經由三琛糸衍 生物以輿牡與吡啶羰基«y反應獲得衍生物lje衍生物 U與適當一烷胺基或二烷胺反應獲得式ϋ血管加壓素拮 抗劑β (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 -2 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X W7公釐） 426684 A7 B7 五、發明説明（w 反應圖4

£ 14

15 a) A=CH 15b) A*N

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

16a) A*CH 16b) A=N

R I I. 1 訂-1^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 2668 4 A7 B7 五、發明説明（>9) 式I化合物，其中Ε,ϊ,ΐϊ1，R2，R3，85及1*7定義如 前，及R 3 ( - C 0 A r )芳基為

其中Rs為-M-Rd其中Μ為0,S,NH,N-CH3 僳定義 如前者可如反應圈5所示製備，其製法你經由首先將ΪΥ 庚因衍生物3轉成中間物12,然後此等菸鹹睡基中間物 與式HM-Rd於非親核•如Ν,Ν_二異丙基乙胺存在下反應 獲得産物18β當鹵原子為氟基時，置換吡啶中間物〇之 鹵原子«得最佳结果，使用親核胺（Μ=ΝΗ, HCH3)反《I 可於（1)存在有非親核· ： （2)於非親核齡溶剤；或（3) 與胺而無溶劑存在下與6-氰，溴，或氟衍生物Η進 行》使用衍生物HORa , 6-氰衍生物]_7乃將〇谋意地轉 成所霈。 ----------------訂----^---) C請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央棣筚局員工消費合作杜印製 -31- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 42668 4 A7 B7 五、發明説明 反應囷5 1

鹵原子_原子r7^=n 自原子=CI, Br，F

1 R

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 7

13. -32· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐）

42668 4^ a7 B7 五、發明説明（W ) 另外，産物1_§之製法可首先形成式衍生物，然後此 等衍生物與吖庚因化合物I偶合（反應圖6)«羧酸中間 物經由與呔偶合劑偶合或轉成酸«、酐或混合酐而活化 供與吖庚因化合物立偶合。 反應圖6 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m 12. 至於本發明化合物之替代合成法，如式I所述其中R: ，IU , R1 ，It2 ,R5，B7，A 及 Y 定義如前，R3 為 0II -C-Ar 該方法像經由偶合芳基羧酸U與吖庚因衍生物纟（反應圖 1)〇 芳基羧酸係經由轉成酸氮，溴化酐合化供偶合或經由 首先與活化劑例如fi，N-二琛甲二酵亞胺，黧基磷酸二乙 酯及相關"肽類"活化劑反匾而活化供偶合。活化酸？J供 偶合吖庚因衍生物2之方法傜基於於分子内與其它取代 基之相容性遘擇。上選方法為將芳基羧酸？J轉成對應芳 醯氣。芳基酸氛U可藉業界已知方法製備，例如與亞磺 醛氮，草酯氮等反應。偶合反應傜於溶劑如邊化烴類， 甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二Ϊ?烷於吡啶或第三鹼類如 -3 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42668 4 4 A7 B7 五、發明説明（P ) 三乙胺等存在下進行（反應鼷7)β另外由芳基羧酸Μ製 備之芳睡氛可與衍生物立於丨tt啶於有或無4-(二甲胺基） 吡啶反應播得衍生物 通常當芳基羧酸類以H,N-羰基二眯唑及其它類”活 化劑活化時需要比較使用芳醯氯更高溫。反應可於較佳 沸點溶劑二甲苯或無溶劑存在下進行（100*0至150*C)e 芳基羧酸使用亞磺醯氮或草醯氰轉成酸氮為佳，原因 為更昇反應性之芳醛《可獲得更佳産物産率。待選實例 之合成舉例説明於反醢晒7β 1' m i ^^^1 —^1 I I · 1-i-rL (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標举（€奶）六4規格（210乂297公釐} 426684^ A-7- B7

五、發明説明（W) 反應圓7 0 | 0 || 1 1 ArC-OH II —*· ArC-CI ζα Z1 R 其中Ar定義如前 R1

0: 活化劑 reagent

Ar 22. R'

R，

R.

R"

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R. R'

.35. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426684^ 五、發明説明（抖） 式I化合物之合成 其中r 3為 〇II -C-Ar Ar基為 A7 B7 R'

R

R -COI|-Ar'

Ra 及其中Ar’定義如前僳根據反鼴圖8進行β吖庚因化合 物與一甲基對酞酷氛23(由一甲基對酞酸酯及亞磺醯氣 製備）於第三齡如三乙胺存在下於溶劑如二氮甲烷，四 簠呋喃，二枵烷，甲苯等反應獲得衍生物酯中間物 U使用2至10酋量鹹性氫氣化物例如押或納氳氣化物於 水性甲醇或乙醇水解於酸化及後绩處理後靖對應酸。自 由酸使用亞磺醛氛轉化酸氣而酸氮中間物與下式胺基 芳基衍生物反應： Ar'-NHRa 其中A"及Ra定義如前，獲得化合物 -36- : ^^^1 nn n^i . · -: ---- ί ί-— «^υ n^iJ-reJI nn I - -- ·ι t: 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準ί CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 42668 4 A7 B7 五、發明説明（从） 反應圈8

R co2ch321 1

R

-^^〇N^aOH2)S0CI

R ---------Ί-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央榉準局一貝工消費合作杜印製

Ar'NHRaZL·

•37· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 42668 4, A7 B7 五、發明説明（4) 某些化合物33-35舉例説明之三琛条吖庚因僳經由中 — ，— 間物無琛衍生物U進行初步琛閉合接著經由使用參考文 獻之程序形成第三琛製備（反應圖3)β结_式U之無瓌 糸衍生物之環閉合（其中氮原子使用對-甲苯磺醛基保護） 可經環閉合播得彡-酮基醏1_1,泠-嗣基酯像呈烯醇形式 存在（i構式？i)。去羧化反應獲得中間物11，中間物利 用參考文獻程序轉成甲苯磺醯基保護之三琢条吖庚因15-三琛粂吖庚因舉例説明之衍生物内之甲苯磺匿 基保護基可如參考文獻（P . P . C a r p e n t e r a n d H . L e η η ο η , J.Chei, Soc . Chei. Com ; 6 6 5 , 1 9 7 9 )對苯并吖庚因衍 生物之磺酵胺之割裂程序去除。 笨 訂 <請先閔讀背面之注意事項再填寫本筲) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（μ 81 Α7 Β7 反應圖9 °°Η3 Br(CH2)3C〇2Et Ο > ?〇. W^NH-(CH2)3C〇2Et 23. 23.

TosCI 0

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^_ 訂 H+ 或 dmso/h2o[Z^] 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

Tos 32b *39· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42668 4 A7 B7 五、發明説明（w) 反應圔9 f an

—^nn^i^i! ^--—II -訂 (請先閲讀背面之注意事項再填湾本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 13. Μ 珏 結構式ϋ表示之某些具有拥合雜環条瓌之吖庚因中間 物，可用於製備合成本發明之血官加麽素-催産素拮抗 劑所需的中間物三琢条吖庚因，其製法舉例説明於反應 圖10»標準化學反應及條件用來将结構式li吖庚因酮轉 成式之三琛条吖庚因（經由中間物U及υ)β 如反應圈10所示，員琛擴增成；[員内醛胺像絰由嗣 衍生物與羥胺反應獲得肟衍生物，於大半例中偽呈順 式與反式混合物形式存在（結構式及u)e肟混合物與 4-甲基苯磺醯氣反應獲得肟〇-甲苯磺酸酯混合物，或 於某些例中獲得單-0-甲苯磺酸酯以。肟〇 -甲苯磺酸酯 -4 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐} 426684 Λ Α7 Β7 五、發明説明（朽） 與乙酸鉀於醇-水混合物混合（例如乙醇-水或正-丁醇-水）加熱獲得2員内醛胺衍生物£2»内醯胺使用硼烷或 鋁氫化埋（LAH)還原獲得稠合雜環条吖庚因Β 丫庚因 i_2可轉成中間物及其可用於製備本發明之新穎化 合物。如前述，式舉例說明之結構式之雜環条吖 庚因可藉反應圃10舉例說明之方法4參考文獻中環閉合 成吖庚因之方法製備。 I-----------r------訂------} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -41- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 426684 A7 B7 五、發明説明U。） 反應圖10

ΝΗ,ΟΗ R 0 1£

R Ν0Η XL R' +

R HON Μ CH3-〇-S02Ct (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R

KOAc r18- οη·-η2ο

a 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袈

R 〇

0

R 7A £2. -42· 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) A4規格（210X 297公釐） 426684 A7 B7 五、發明説明U〇 反應圖10 f績 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

\-ST 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 21

4^ RZ〇 = -OHf N(CH3)2 R21 =H,低碳烷基 R21

R2Z=CI，Br，CN，C〇2CH3,-ch2cho

-43 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /U規格（210X297公釐） ^2668^ “ A7 B7 五、發明説明（〇 ) 砭瞋μ 1 〇 (a 1

42. 迎 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) B=CH, N -

G = 0, S G *= 0, S, N ϋ24 = Η,低碩烷基， R25 =低硪烷基，CO 2 CH 3 經濟部十央標準局員工消费合作社印製 某些本發明化合物f其中Ra定義如前偽經由將Ra基 引進反應圖11所示最末步骤或是最末步《附近製備。衍 生物中引進Ra取代基Ua非為B)可於最末步驟經由 首先形成衍生物11之醯胺官能基接着將氰原子逋酋烷化 成産物U進行。霈要保護-脱去保護之衍生物中，衍生物 ϋ轉成經保護的中間'物及52b,其於脱去保護時獲得 乂合物52. RM基可為第三丁氧级基乙醛基或其它己知按保 護部分.0基可為第三丁基鞭基，乙酵基或其它己知經保 護部分· -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨0><297公釐） \ - 42668 4；. A? B7 五、發明説明（Μ ) 反應圖11

1) NaH2) RaCI(8r 或I)R5—h^-^-R7 Ra(# H) I 26NHR51

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -45- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426684 A7 B7 五、發明説明（砍） ft 26 -COAr ·; - COCH2Ar’； - CON-Ar，; -CO(CH2)n i裒烷基；-COCHAri

R

基 烷 硪 低

2 -CO低磺烷基（C 3 -C 8 ) ; -SO 2低碩烷基（C 3 -C 8 ); -C02低硪姊基（C3 -C8 >; -CO低硪靖基（C3 -Cs ); -SO 2 低硪 4 基（C 3 -C 8 )

l)NaH R,

5Z (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r_ 訂

R b .27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R -N-(!：H2)q-CI(Br or I) R27=t-Boc, Ac

£1 1)NaH .23 R^R^-N-fCH^- Ra= RbNH(CH2)q-52b Ra=R28-0-(CH2V2-CH2- 4 6

RfHOCCH^-OV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 426684^ A7 B7 五、發明説明（仏） 式表示之本發明化合物可由式U表示之化合物如反 應圖12所示裂備，6-氨，溴或《中間物與其中Ra定 義如前之式NH2胺基衍生物反應獲得式化合物》 式1§之6-胺基菸驗醯衍生物U與R26 -氛反應，其中R26 定義如反應圖12所示獲得式U表示之本發明化合物β --------r------ΐτ---：---〆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印裂 -4 7- 本紙法尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 426684^ A7 B7 五、發明説明（讪）^ B w 12

0=

Νγ^ 處原子（CI，Br，F)R. 26 NH iR, R ^-COAr* ； -COCH2Ar'； -CONAr'； -CO(CH2)n 環烷基；-COCHAr·

T

^^1 m I J Jn HI n ^^^1 ^^^1 I 1 1^1^-T-eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -C〇2 -低破院基（C3 -C8 ) -c 0.-低 ® 烷基（C 3 - C 8 ) -so 2 -低硪烷基（c 3 -c 8 ) _C〇2 -低碌稀基（C3 -Cg ) -CO-低磺烯基（C 3 -C 8 ) -SO 2 -低碩烯基（C 3 -C 8 ) -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0Χ2ί>7公釐）

4 266 B A7 B7 五、發明説明（〇 ) 转 考 例 1 f), 7- 二 氣 苯 并 Γ hi 於 4 - m 基 4 ,5,6 ,7 -四氫硫茚於260il乙酵之溶液内加 入 2 7 .4g羥胺衍生物。混合物内加入16.5g乙酸鈉及66ml 水 f 然 後 混 合 物回 流3 . 5小時；於冰浴中急冷及 過濾。 固 ϋ 以 水 及 乙 醇洗 滌播得13g固醱，其於65eC真 空乾燥 獲 得 11 .7 g 結 晶， a.ρ.124-126 "C (主要為順式或反式異 構 物 ), 濾液於真空下驀缠及以25ϋι1二氯甲烷荦取^抽 取 物 以 各 1 0 0 11 水， 鹽水洗滌然後脱水（Na2 S0< t 。去 除 溶 劑 及 固 體 於65°C真空脱水播得32g結晶， η . Ρ · 10 6- 1 0 3-C (主 要為順式或反式異構物 棼 考 例 2 6 t 7- 二 氧 苯 并 Γ b 1 朌- 肟-Π-甲笼 庙酸酷 於 12 • 2 g 6 , 7-二 氫苯并〔b ]瞜盼-4 ( 5 Η卜酮， 肟（異 構 物 混 合 物 > 於 26m 1之無水吡啶之抿妥溶液内於 oec冷卻 * 溶 液 内 加 入 15.3 g對-甲苯磺醯氣（金部一次加 入K 5 分 鐘 後 * 固 m 分離 及混合物於（TC抿拌1小時β 冷混合 物 内 加 人 1 95nl 2N HC1及混合物過濾獲得固體， 固體以 水 洗 及 脱 水 (舆空） 獲得21.5g産物呈結晶，Β.Ρ. 1 1 7 - 1 2 0 °C 箨 考 1 5 , 6 , 7 . 8 - 四 氣 -4H - - b 1 吖庚因-5-_ 6 , 7- 二 氫 苯 并〔 b〕喀盼-4 ( 5 Η )-酮，肟-0 -甲 苯磺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯，136.1g乙酸鉀，5 2 8 il乙醇及9 0 4 ml水之混合物回流 2 2小時。混合物經真空濃縮（去除乙醇），急冷及過濾獲 '49-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2668 4 4 A7 _B7_ 五、發明説明（Μ ) 得固體。固體以水洗滌，脱水（於空氣中）及藉溶噼於熱 乙酸乙酯再結晶及以己烷稀釋溶液。急冷及過濾捶得7 . 1 g 结晶， . P . 1 2 8 · - 1 3 2 *C。 兹者例4 5.6.7.«-四值-411-哝盼并 「3.2-b1 吖_闵 (U於4.52g鋁氫化鋰於400·1之無水四氳呋喃之混合 物於氬下逐滴加入10.Og 5,6,7,8-四氫-4Η-喀盼并 〔3,2-b〕吖庚因-5-嗣於2(]〇inl四氫呋喃之溶液。添加 後，混合物於45s -5"i)eC加熱（放熱反應），及冷卻至室 溫。混合物於冰浴（〇 °C )中急冷及以1小時時間逐滴加 入4,5ml水，接著逐滴加入4.5ml 2N氳氣化納及遂滴加 人混合物經矽藻土過濾及濾胼以四氫呋喃洗確 。濾液經濃缩獲得固體》固膜由己烷结晶獲得5.5 g灰白 色結晶，a.P· 66-68*0。 (2)於21.2§5,6,7,8-四氫-411-喀吩并〔3,2-13〕|1丫庚 因-5-酮於lOOai四氫呋喃之混合物於氬下急冷至0T：加入 25.2nl 10.0M硼烷-二甲基硫化物於四氫呋喃溶液p溶 液於室溫攥拌16小時及回流5小時。混合物冷卻至室溫 及逐滴加入85»1甲酵（放熱去除溶劑及加人100B1甲 酵（2倍），每次添加後去除溶劑β殘餘固饈（真空脱水） 内加人126ml 2Ν HaOH及混合物回流3小時 混合物經急冷（2小時）及以二氣甲烷举取》萃 取物經脱水（Na2 S04 )及去除溶麵獲得15.4g掲色固鳢， m.p. 55-57。(：。樣品（3g)經昇華獲得2.6g结晶， _ 5 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X29?公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r *·1Τ 426684 Λ Α7 ______ Β7 五、發明説明（β ) 1 . Ρ · 64- 6 5eC 〇 转 考 例fi 4. - ί 4 -m m ^ m m 甚卜 5.8 ‘ 7 . 8 -四簠-4 Η - ίί盼并 Γ .·? . 2 - b 吖 庚 Μ 於 10.7 lg 5,6,7,8-四氫 -4Η-瞎吩并〔3，2-b〕 吖庚因 及 19 .4 a 1 三乙胺於150ml二 氰甲烷之溶液於®下 分成小 分 加 入4， 硝基苯甲醯氛（放 熱）β混合物於25*C播拌3小 時 « 然後 以水，硪酸氫銷， 水洙滿Ρΐ水（Na 2 S〇4 )· 去 除 溶劑 ，殘餘物經輿空脱水及藉溶鳞於乙酸乙酯及以 己 院 稀釋 再結晶。急泠隔夜及過濾獲得16g淺褐 色結晶 % Β · P. 141· -142 *C〇 參 考 ΜΛ. 4 - (4 -硝某茱甲睡葚、-4·. S 6 . ΐ-四氩-8Η·Ι*盼并_ Γ 3 . 2 - b Ί 吖南闵-r-靦 於 9 . 〇g 4-U-硝基苯甲醛基卜5,6,7,8-四氫- 4H-瞎吩 并 C 3,2- b〕吖庚因於7 13il丙酮之溶掖加入6.7 4g HgSO 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 农· ,ιτ 經濟部中央梯隼局負工消費合作社印製 及351·1水.接箸加入ΚΜη Ο 4及於7G°C加熱18小時β 又加入6.24g MgS〇4及8.2g On 〇4並於70°C持鑛加熱 8 小時。又加入 6.24g MgSfU 及 8.2g ΚΜη 〇4 及於 70°C 持鑛加熱18小時β反應混合物經矽藻土過濾及濾餅以丙 酮及500*1二氛甲烷洗滌。合併濾液經真空蒸發成殘餘 物及以水洗滌及風乾獲得5. 7g固體β固鳢由乙酸乙_再 结晶獲得5.1g灰白色固鳢，β.ρ. 184-186 eCe -5 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 42668 4 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（r。） 兹者期I 7 4 - ί 4. 二.腔·革珥酪甚） -+· 6. 7,四気睞盼并 Γ 3, 2- -h-L_rr ® w -8- ρ 於 2 . 〇 g 4-( 4- 硝基 苯 甲 醯 基卜玄，6,7-四氫-8H-喀吩 并 C 3, 2-b〕吖庚因- 8 - 酮 於 40«1冰醋酸之混合物内加入 20 1 6N -鹽酸 〇 混合 物 經 冷 卻及分成數份加入3 . 53g鐵 粉 〇 任 混合物 溫 熱至 室 溫 及 於7(3-80·〇加熱1小時然後 後 冷 卻 至 o*c β 混合物以10Η NaOH (ΡΒ14)齡化然後以200 乙 酸 乙 酯萃取 〇 水層 再 度 以 20 Oil乙酸乙酯荦取及合併 萃 取 物 。合併 萃 取物 以 各 100*1水及鹽水洗滌及脱水 (S a 2 ! S0 4 ) β 萃 取物 經 水 合 矽酸钱薄酋過濾及濾掖經濃 縮 獲 得 固龌， 固 鼸由 乙 酸 乙 _ -己烷结晶獲得1.24g结晶 » 1B . Ρ · 216*21 8°C。 參 考 例 Α. 2 -氣- 4- (4-硝甚芏申醣甚-四« - 4H -晗盼并— 1 3 . 2-b 1 吖瞄闵 6.04g 4-(4-硝基苯甲醏基）-5,8,7,8-四氫- 4H-嘈吩 并〔3,2-b〕吖庚因於40al四郵呋喃之溶掖冷卻至及 分成數份加入5.34g N-氯丁二醯亞胺β添加後潺合物於 71TC加熱隔夜。混合物經澳缩，以3 0 0 ml二氛甲烷稀釋 ，及混合物以各lGOnl飽和K2C03溶液，水，IN BC1及 鹽水洗滌。有機層經脱水Ua2 S〇4 >及通遇水合矽酸錄 薄墊過浦N «液經濃縮及殘餘物於氣化矽凝暖（2-柱）藉 HPLC層析，使用Waters-Prep-500儀器及含2%乙艇之溶. -52- 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4规格（210X297公廣） (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) • 1入 1*--!>*1 -s-r-0J- - - I I I ^ an HI Bn— 42668 A 4 A7 B7 五、發明説明（广） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 劑 % 統 乙 酸 乙酯-二氛甲烷（1 : 1 ) 〇 合併 中 間 餾 份及潺縮 獲 得 0 . 135g 2 , 3 - ~ :氮- 4- (4-硝基苯甲酵基）-5 ,6,7,8- 四 氣 -4H- 瞎 吩并〔 3,2- b〕 吖庚因， 1 . p .1 4 0 9 -1 4 2。0 β 合 併 後 期 皤 份，濃 縮及 殘 餘物由 乙 酸乙 酯 -己烷再結晶 獲 得 2 . δ g結 晶，11 9° - 12 0eC 0 參 考 例 ?t- 氣 -4 -ί 4- 硝某荣 田藤 革 )-4.5. 6, 7-四 氣 -8R- Κι盼# [ 3 , 2- b 1 吖串RI - 8 ^ B3 於 0 . 3 3 6 g 2*氯- 4- { 4 -硝基苯甲匿基） ,7-四簠 4 H- m 吩 并 [3,2- b〕吖庚因於3 6 m 1丙顆- 水 (2 :1 )之攪 妥 溶 液 内 加 入 0 . 2 1 g無水硫酸鎂及0 .275 g 過 錳 ΤΓΑ ΜΠ tfcd 酸鉀β混 合 物 於 7 0°C 加熱隔 夜〇 又 加入0 . 27 5g過 錳 酸 鉀 及 〇 . 2 lg 硫 酸 鎂 * 及 混合物 於70 qc 加熱6 小 時。 又 加 入 fl · 2 7 5 g過 錳 酸 鉀 及 0 . 2 1g硫酸鎂， 及混合物於70 eC攪拌及加熱24 小 時 0 熱 混 合物經 過濾 及 濾液經 蒸 發。 殘 餘 物 於數ml乙 酸 乙 酯 内 加 熱，冷 卻及 過 濾獲得 0 . 2〇g産物呈固體β反 應 以 該 規 模 重複10次獲 得 1 3g 灰 白 色結 晶 > n . P 1 6 5 -1 6 8。。0 參 考 例 10 甲 革 4_ r 2 - f2-«[荣某1 -2 •«甚- ?y ' U-噍财基） 7,某1 苯 甲 m 酯 0 . 8 7 6 g#|/b 納於 油之 樣 品以己 烷 洗滌 接 箸 加 入6 Oral無 水 1 N , N- 二 甲基甲 酵胺 0 反應混 合 物於 添 加 4 . 73g α -( 2- 氣 苯 基 )- 4-嗎啉 乙腈 後 於氬下 於 室溫 下 播 拌 1小時。 -5 3- --------{袈------訂-------i k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Zi 266 8 ^ , A7 B7五、發明説明（) 反應混合物内加入4.58g甲基4-(澳甲基）苯甲酸酯及持 鑛檐拌3小時。加入數滴乙酸至冰水及淬熄反應。pH為 3-4及加人飽和NaHC03調整pH至冷钌時過濾出生 成固體，以水洗滌及脱水獲得5.92 g黃色固體。由二氣 甲烷-己烷結晶獲得2 . 10 g所需産物呈结晶固醱， m . p . 11 6 - 11 8。。β 兹者例1 1 田某某乙某Ί芏申酴齙 l.Og甲基〔4-(2-氮苯基）-2-氡基-2-(4-嗎啉基）乙 基〕苯甲酸酯及14bI乙酸及6il水之混合物回流加熱20 分鐘，然後倒至碎冰上。攪拌15分鐘後收集所得固體， 以水洗滌及風乾播得0.63 g褐色固體，a.p.40-42 °Ce 參者俐1 2 甲甚Γ2-(2-親荃某l-2-g某某Ί荣申酴 18.78g甲基4-〔2-(2-氨苯基）-2-氣基乙基〕苯甲酸 酯於 2 8 8 . 8 m I C Η 3 0 Η，7 2 . 2 η 1 水及 5 . 2 g N a 0 Η 之混合物 回流3小時，然後以2Ν掙樣酸酸化。反應混合物真空蒸 發去除CH3 0Ηβ水相以CH2 Cl2萃取及以IN HC1酸化β 收集所得固體及真空脱水獲得17.27 g所需産物， B.P. 168-172 °C 〇 衮老例1 3 於2.118 4-氣基-4,5,6,7-四氳苯并〔1)〕呋喃-3-羧 酸於lOflMl甲醇之溶液内加入202· g對-甲苯續酸水合物 -54- ---------{装------訂------f』 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210XM?公釐） 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 d 2 6 6 S Λ : A7 B7 五、發明説明（〇 ) 及混合物回流加熱24小時。反應混合物冷卻至室溫及甲 醇真空濃縮成殘餘物β殘餘物溶解於l〇〇ml乙酸乙酯及 以30ml飽和碩酸氬納及3dal鹽水洗滌。有機層以Na2 S04 脱水，過濾及濾液真空潑縮成殘餘物，殘餘物由乙酸乙 酯-己烷结晶獲得1.75 g所需産物呈白色結晶固體， B . P 1 0 0 - 1 0 2 T： 〇 兹老例1 4 田甚 B.ft.7.8 -四氬--5-想某-在Γ 3 . 2 - h Ί BY 甫W-雜酴酯 於l.Og甲基4,5,6,7-四氫-4-氧基-3-苯并呋喃羧酸 酯及5Q2Bg曩氮化納於5·1氛仿之混合物於32”於氬下逐 滴加入1.41ml硫酸β反應混合物於室溫攪拌24小時《反 應混合物以14al水稀釋及以ΝΗ4 0Η諏整為齡性及以氰仿 萃取。分離的有機層以水，鹽水洗滌及以Na2S04脱水 及真空濃縮獲得1.0 g所需産物呈白色固體。 袞者例1 5 fE)斗.F. 6.四氫-4- f r f U-田甚荣某）这醣某Ί g 1 亞胺某1 -3-荣井蛀随筠酴 於2.8g (E)-4,5,6,7-四氫- 4-(羥亞胺基）-3-苯并呋 喃羧酸於7ml吡啶之部分溶液内於0°C於氬下分成數份加 入3.01g對-甲苯磺睡氡。混合物規拌1小時然後以40al 泠IN HC1稀釋，過濾，以水洗滌及以Na2S04脱水。濾 液經真空濃縮獲得4.78 g所霈産物呈灰白色固體， a P _ 1 55· 1 6 5 eC 〇 -5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------ί 裝·------訂-----JU咏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 426684 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 、發明説明（^) H7.8 -四氬-S -铕甚-AH-# _ 「3.2-hl 11丫_闵 (請先W請背面之注意事項再填寫本頁) zJjMJS- 1 . 0 g ( E ) - 4 · 5，6 , 7 -四氳-4 -〔 〔 〔 < 4 -甲基苯基）碎;醯 基〕氣〕亞胺基〕-3 -苯并呋_羧酸.5.9g乙酸鉀，23B1& 及3 9b1水之混合物回流加熱48小時《反臈混合物經真空 旗縮，加入8GB1二氣甲烷及分離的有機層以水，鹽水洗 濉及以Na2S04脱水β有櫥層經真空濃缩成固體，其於 裂備性氣化矽凝騵靥析鈍化，以0.5%乙酸於乙酸乙酯 溶離。溶_帶以1%乙酸於乙酸乙酯洗濂β有櫬層以 IU2S(}4脱水及真空濃缩獲得20〇Dg灰白色固體，固體 由乙酸乙酯-己烷結晶獲得165Bg所霈産物呈白色固髅β 彔老俐17 fin好（Ζ)-4.5.6.7 -四氩- A- f瘅某茆胺某芏#蛀 睡雜醅 於3G.0S 4,5,6,7-四氫-4-«基-3-苯并呋喃羧酸於 2 2 5 »1乙酵之溶液内加入2 2 . 9 7 g羥胺鹽酸，接著加入 18.10 g乙酸納及55*1水。反應混合物回流加熱2. 5小時 及真空濃縮成殘餘物，殘餘物以6 0 0 al乙酸乙醏稀釋， 以2X2G011水，鹽水洗滌及以Na2S04脱水β有機層真 空濃縮成殘餘物，殘餘物經真空脱水成31.Qg所需産物 呈固艚〇 兹者相Μ 8 (Μ 及（Ζ)-6·7 -二氩-4(!^)荣#眛醣酗· f)- f (4 -田甚 -5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X：297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π) 芏某）礒睡基 於28.0g (E)及<Z)-4,5,6,7-四氫- 4-(羥亞胺基）苯并 呋喃於54β1吡啶之部分溶液分於〇°C於氬下分成數份加入 38.8g對-甲苯磺醛拓。混合物1«拌1小時然後以600ml 乙酸乙酯及4 0 0 m 1冷2 (J H C 1稀釋。有機層以2 0 G ia 1水及 2 0 0 ml鹽水洗滌及以NazSiU脱水。濾液經真空濃縮獲 得5flg所裔産物呈固艨。於室溫放置而由乙酵結晶捎得 19.9g灰白色針晶，Β·Ρ· 123-125 °Ce濾液經放置及收 集结晶及脱水播得所需産物里灰白色固體， 8 3-85·。β 金老期Μ 9 A- (9-m. -i-m ^ ^ 甲 -四氳- r . ^ - h i吖串闵 於15.〇£5,6,7,8-四«-411-瞎吩并〔3,2-11〕吖庚因 於150nl二«甲烷冷卻至〇eC之溶液内加入27·2β1三乙胺 β檷拌5分嫌後，缓慢加入28.Og 2-氱-4-硝基苯甲醛 氯於140«1二氰甲烷之溶液。溶液於室溫攪拌隔夜，以 450nl二氯甲垸稀釋及溶液以各200b1水，2N榉樣酸， 1M硪酸氫納及鹽水洗滌。有機雇以Na2S04脱水，通過 水合矽酸鎂薄塾過濾及濾液經真空濃编〇殘餘物由乙酸 乙酯結晶獲得24.3g灰白色結晶，·_Ρ. 131-134 eC。 兹老俐20 -氣-4-硝甚笼申醯基ί-4.5.6.7 -四氣-8Η-睞盼井 Γ 3 . 2 - h Ί 吖庠 RI-8-Ba -57- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐} (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟.邱中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 於2.02苤4，（2-氮_4-硝基苯甲醞基）-4,5,6,7-四氳-48 -瞎吩并〔3,2-b〕吖庚因於iUal丙鼷之溶液内加入1.56g 碕酸鎂，72nl水及1.89g過錳酸混合物經檐拌及於 70-75 °C加熱4小時。又加入額外量之硫酸鎂（1.56^)及 過《酸鉀（1.89g),及混合物經攪拌及於75°C加热16小時 β加入硫酸錳（1.56g)及過錳酸鉀（1.89g)，及混合物經 檐拌及於75 °C加熱5小時》混合物經矽SS 土過濾及濾餅 以丙豳及二氯甲烷洗滌《•濾液經濃缩及殘餘物（1.4g)以 乙酸乙酯加熱，混合物（含不溶性固艚）經冷卻及遇嫌獲 得l.Qg産物呈固鱧。固暖以水洗滌及脱水®得结晶* a . P . 1 8 0。- 1 8 5 *C 〇 &老例2 1 fi-M-2 -田甚笼申酪氣- 8 . 0 g 5-氟-2 -甲基苯甲 酸及5 2a 1亞辑酵氱之混合物 於水蒸氣浴上加熱1小時《真空去除揮發物及加入2次 50b1甲苯，真空去除溶劑獲得8.5 g産物呈樹謬狀物β 金老剜22 镢笼甲輥氛 2.03g 2-氱- 5- (甲硫）苯甲酸及亞®^磨第之混合 物於水蒸氣浴上加熱1小時。真空去除揮發物及加人 20nl甲苯，及真空去除甲茱（2次）獲得2.28掲色針晶》 兹者例2.1 2-匍-4-硝某笨甲匾索^ 如參考例21所述，25g 2 -氣-4-硝基苯甲酸與亞横® -5 8- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS )八私^ ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

^266 8^+ B7 Μ 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 五、發明説明（"）氣（124·1)反應»得産物（27.0g)呈褐色油。 兹老例24 2-« -S-硝某荣甲鼴JC 如參考例21所述，5.0g 2-氰-5-硝基苯甲酸與50·1亞 磺酵氛反應播得5.6g産物呈灰白色固豔β 9 兹老例 2.3-二申某荣甲醯氢 如參考例21所述，3.0g 2,3-二甲基苯甲_輿40〇1亞 磺醛氰反應獲得3.2 g産物呈無色油β 兹者例2ft 2-氣采田睹氧 如參考例21所述，3.13g 2-«苯甲酸與40b1亞磺醯氛 反應獲得3.32g産物呈灰白色扫国龌β 兹者例27 4-「（2-申某荣甲醯基）胺甚1荣申酿 43.42g (Q_26b〇1)乙基4-胺基苯甲酸醣舆40.8g(〇_26 aol)2 -甲基苯甲睡氡於150b1二氰甲烷之混合物於冰浴 上冷卻及逐滴加入26_56g(0.26aol)三乙胺β添加後， 溶液於室溫攪拌隔夜a混合物倒入水及分離有機層β有 機層以水，IN HC1, 1Μ NaHC03洗滌及脱水（Na2S〇4) «去除溶劑及固腰以乙酸乙酯調成漿液及過濾獲得57g 乙基4-〔（2-甲基苯甲醯基）胺基〕苯甲酸酯呈結晶， n . p . 1 1 0 - 1 1 5 "C 〇 50.7g(0,20moi)前述化合物，280β1 乙酵及 55ml ΙΟΝ -5 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） A7 B7 ^2663 ^ , 五、發明説明（打） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NaOH之混合物回流5分鐮。混合物冷卻至室溫，以2Q〇ail 水稀轘及以濃鹽酸（PH卜2}酸化。混合物經過濂及固體 以水洗滌及脱水播得51 g産物呈白色结晶，β.Ρ.270-275 °Ce 兹者例28 A-「（2 -田某芏申繭甚1粧甚1垄田睡氛 10· 3 g 4-〔（2 -甲基笨甲醛基）胺基〕苯甲酸及32ml亞 磺醛氣之混合物回流1.5小時〇溶液經與空濃縮〃加入 甲苯及真空去除溶_·加人甲笨及混合物經急冷及遇濾 播得黄色固體， . P . 1 3 5 - 1 4 1 *C * 金者期I 29 4- Γ 二申箧茱宙醆某 >脓签Ί芏_酸· 2 g {1 0 僅 a ο 1) 2 , 6 -二甲氧苯甲醯氰♦ 1 · 6 5 g (1 0 層 ο 1} 乙基4-胺基苯甲酸酯，l.llg三乙胺及61ag 4-二甲胺 基吡碇於l〇Bl二氛甲烷之混合物回流20小時。混合物以 水稀釋及分離有機層β有機層以水，IN HC1，Id Na2S03 ，鹽水洗滌及脱水（Na2S04)»去除溶劑播得固體，固 髖由乙酸乙麵結晶播得1.22 g乙基4- [ (2,6-二甲氣苯甲 睡基）胺基]苯甲酸酯呈結晶，η · p · 1 8 3 - 18 5 °0。 經濟部中央椟窣局員工消費合作社印製 3.88g(11.79amol)前述化合物，17.3·1 2Ν NaOH 及 2〇·1甲酵之混合物於室溫攪拌隔夜β加入甲酵（30«U及 水（lOml)及溶液回流1/2小時。真空去除溶劑及殘餘固 體以醚研製及傾析去除。固匾溶解於30·1水及以2N HCI (ΡΒ3酸化）。混合物經過濾，固髅以水洗滌及於6D°C真 空脱水獲得3.Qg固體，ni.p.236-24(rce • - β rt - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 4 2 6 6 8 4； A7 B7 五、發明説明（β ) 兹者例30 7. 啶某撖某）粧甚1茱田醏 於1.78g (0.01 ιοί)異菸鹼醛氣鹽酸鹽於5al二氛甲 烷之冷混合物加入2.52g(0.025mol)三乙胺。溶液内加 入1.65g乙基4-胺基苯甲酸酯於5nl二氡甲烷之溶液。於 室溫攪拌隔夜後，加入5 0 ng 4-二甲胺基毗啶及混合物 回流2 4小時β混合物倒入水中及過濾獲得3.4 g褐色固體 。〇.502樣品以乙酸乙酯研製獲得0.378乙基4-〔（4-毗 啶基羰基）胺基〕苯甲酸酯呈黄色結晶，a.P. 1 4 3 - 1 4 5 eCe 兹者例31 甚眹瞄-3-讲某氧 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 ^^^1- —^^1· ·ϋ tm n^i ---- mt I Ht i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 42668 4 ^ Α7 _Β7 _五、發明説明（& ) 物於室溫攢拌0.5小時，然後加入5.2 3g甲基碘β混合物 於室溫攪拌16小時。混合物以水稀釋及以二《甲烷萃取 。萃取物經脱水（Na2 S04 >，濃缠而缩小驩稹及溶液通 過水合矽酸鎂薄墊過鑪。濾液經真空濃縮獲得Ug油（産 物及Ν·Ν-二甲基甲醻胺之1:1混合物）。前述産物乙基4-〔ϋ-甲基- Ν·(2-甲基苯甲醯基）胺基〕苯甲酸酯（llg)溶 解於30·1甲酵及加人25ml 2H NaOH。混合物回流2小時 及去除溶劑〇殘餘物以醚萃取（抛棄）及其餘殘餘物溶解 於50 nl水。鹺性溶液以2N擰徽酸酸化及固黼經過濾出 及以水洗。産物經風乾播得6.72g結晶，ΐ«.Ρ·187-19(Γ(：β 兹老锎H 4-「Μ-珥甚-Μ- Γ f2-珥某荃田苗某 >胺基]苯甲Μ氛 6,72g 4-〔Ν-甲基- ΝΜ2-甲基苯甲醴基）胺基〕苯甲 酸於2QBi亞磺酵氯之溶液回流1小時。真空去除揮發物 β加入甲苯至殘餘物及然後真空去除甲苯（重複數次）獲 得7.3g産物呈褐色油β如參考例32所述，但取代以適當4-〔（H-芳酵基）胺基 〕苯甲酸酯裂備下列化合物β 4-氡荣珥醣甚）胺某1茉甲酸 兹老俐35 M-「H -田其-Η - f . S -二姮笼田赭某 > 胺基]笨电酸 衮者例3β 「Ν -甲甚- -二氣茱甲酸-棊）胺基]_苯甲醉-6 2 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 426684 4 A7 B7 五、發明説明（^ ) 參者例37 4- Γ Ν -甲 華 ，N - ( 2 -较 -4 -珥甚芏甲BS某）除甚Ί 荣甲酴 參考 m .is 4-「 N -甲 華 N · ί 2 _ 甲 華 -4 -氣茱甲醅某）胺甚Ί 荣5酴 袞考 俐3 9 4-「 N-甲 革 -Η- (?. . 4- 二 甲 革 苯 甲随甚）粧甚1 茉甲酴 參考 例40 4- Γ n - m 蓽 -Μ- Γ2.3- 二 甲 箪 苯 田醚某1胺Κ 1 W酴 參考 m 4i 4- ί N -甲 華 -Ν - f2- ^ 氣 苯 甲 稻 某）粧某Ί荣甲 m 袞考 m 4- Γ N -甲 革 -N - ( 2 '三 想 甲 氧 苯 甲醅某）昤某1 荣甲酯 參.考 m\ 4.-¾ 4-「 N- ® 苹 -N- f2.4- 二 甲 氣 苯 申醣某1粧某1 茱审酸 參考 例44 4-「 N -甲 華 -N- f之-甲 氧 -4 -氡荣申醯基）胺基] 荣甲酴 參考 俐4R 4- Γ N-审 華 -Μ - (2 -甲 硫 華 苯 甲 醅甚）胺甚1荣 田酴 鸾考 Μ 4fi 4- Γ N-田 華 -Ν - ( -甲 華 唓 盼 ™ 3 ，甚瑚甚1眩甚1 荣申酷 骞考 例47 4-「 n - m 革 -Ν- ί 2 -甲 革 呻 吩 -2 -某锻甚）粧某1 某甲酴 參考 m 48 4-「N -申甚- -申某眹喃- 3- ¾撖甚1胺甚1 芏申酴 * 6 3 - --------—【表------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 42668 4 ^ Α7 Β7 五、發明説明u>) 參者例49 4-「N -申甚- N- 〇g某眹晡-2 -某羝某）防某1笼申秘 參者例50 「N -申基- Ν- (5£某乙醜某）防某Ί 笼甲酴 參考例51 4- ΓΝ -申某- 氡苤基Λ鳙某）防甚1笼甲醚 參者例52 4-ΓΝ -申甚氬笼某7,醣某）防某Ί 茉申敌 參者例53 4-「Η -申某- Μ- (2-φ某笼某7,醣某）脐某1 笼甲醚 參者例54

4-ΓΝ -甲某- N- f頊Ρ,甚羰某）防某1茏申醚 參者例SS 4-「N -甲某-N-(3-頊R榇锸某1防某茏申醚 參者例 4-ΓΜ-φ某-Ν-ί頊闩荖7』醮某）防某1 茉甲餓 參者俐57 7.S- - M - ^S^fauinnlinnnp) 5 7 , 9 3 g 3-胺基-2-環己崃-1-酮.76.8g 3-(二甲胺基） 丙烯醛，62.5ml冰醋酸及270ml甲苯之混合物於氬下回 流16小時及真空瀑縮至乾β加入甲苯（2QQml)及真空去 除溶劑。殘餘物内加入1升二氡甲烷，然後緩慢加入2 0 0 ®1 飽和fiaHC03及加入固體NaHC03而將pH諏整至8β混合物 經過濾及分離CH2 Cl2層。CH2 Cl2層通過水合矽酸鎂 -64- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 42668 ^ , Α7 Β7 五、發明説明（w ) 薄14過減及濾液濃縮至乾。殘餘黑色油以熱己烷萃取及 抛棄己嫁。此過程重複至不再有産物萃取入己烷為止β 合併己嫁萃取物及去除溶剤獲得17.3g産物呈油* 鐾者俐ftl U _ 二 以 6 H Π奎諾騙 _lJB- &3’78g «[J-二氣4(6H)5f諾酮於20·1乙酵之溶液内 加入2.68S翔胺，理酸· 3.23g乙酸納及5al水。混合物 於g下回滴4.5小時，冷卻及遇濾。固β以30»1乙醇-水 (1:1)洗滌及窠空脱水播得3.58g固腰，•P.232-236*0。 由乙酵再結晶獲得結晶，Β·ρ. 2 3 4 - 2 3 6〇α·

參老棚fiEL LL-ff-Rffitn陴諶蒯* o-ru-甲某笼某naaaM肟 於 2.30S 二氫- 5(6H)Bf 諾嗣，肟，3.59g 4 -甲基 苯基磺醯氛於32ιβ1丙酮之混合物内加人0.84g氪氣化鉀 於10 ml水之溶液。混合物於氬下回流0.5小時及真空去 除揮發物，加水至殘餘物及混合物經通濾及固體以水及 IN NaHC03洗滌β固醞溶解於二氣甲烷，脱水及去除溶 劑穫得3.83 g固體β由乙醚再結晶獲得結晶， a.P.102-104 eC 〇 # ^ «St fifi .3 -四铕-rh-bH；晾# 「h2-bl 吖南闵-6 -酮 8.26g 7,卜二氩-5(6H)哇箝酮，〇-[(4-甲基苯基）磺 酵基〕肟，5 4 . 6 3 g乙酸狎，1 9 3 ffl 1乙醇及3 5 4 η 1水之混合 物回流20小時β混合物真空濃縮去除揮發物及水性殘餘 _ 6 5 _ 本紙張尺度適用中國_家標準（CNS)八4規格（210X297公康） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) " 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 42668 4 Λ A? Β7 五、發明説明（Μ ) 物（含固體）加至氣仿。混合物通過矽藻土過濾，濾墊以 氮仿洗滌及濂液濃縮至乾。殘餘固體由丙醜再結晶獲得 2.81g 結晶，ffl.p.l56-159°Ce 參者例67 7. s.e- 四氫 -S Η- 吡啶并[3,2-b]吖庚 闵 5, 7U-四 氫 -6 Η -吡啶并〔3，2 - b ]吖 庚因- 6,， 3 . 3 1 g鋁 氫化 鋰 於 40ml四氫呋喃之混合物回流 4小時。 混 合 物經 冷卻 (0°C )及逐滴加入25nl甲醇 。混合物通過 矽 m 土過 嫌， 濾 餅 以四氫呋喃洗滌及濾液經真 空港縮至 乾 4 水（5 fl b 1)加 至 殘餘物及混合物以乙Μ萃取 。f萃取物 經 脱 水（N a 2 S 0 4 ,) 及通過水合矽酸鎂薄塾過濾 (塾以乙 醚 洗 滌）。 濾液真空濃縮獲得1 . 0 lg結晶， m . p . 7 0 - 7 1 eC 〇 參 考 例fif? 厶1 Ί, Γ9- 四氣 -5 -ί -4-硝某荣田級某 )-FH- Μ晾# Γ 3 1 2-bl Β丫南闵 2 . 90g 6, 7, ί， 9- 四氫- 5Η -吡啶并〔3,2 -b〕吖庚因， 2 . 3 7 g三乙胺於4 〇Βΐ二氛甲烷之混合物加 入5 _ 1 6 g 2 -氣 -4 -硝基苯甲醯g於50 ml二氣’甲烷β混合 物於室溫於氬 下 攪 拌3 小時 妖 後 倒入水中^分離有機層及以 IN NaHCO ， Η 2 0 , 鹽水 洗 m 及脱水Ua2 S〇4 )溶液通過 水合矽酸 m 薄 墊過 濾， 墊 以 CH2 CU及乙酸乙酯洗滌及 濾液濃縮 至 乾 β殘 餘固 體 (7 .13g)以乙酸乙酯研製 獲得4 .41g灰白 色 結 晶， fil . Ρ . 14 3- 14 5。。0 參 考 例fi 9 — 66* 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.'

、1T 娌濟部中央榇準局員工消費合作社印策 426684 A7 B7 五、發明説明（W ) 石.7.?.9-四値-5-(4-麻某-?-短笼甲随某ί-ΗΗ-ΙΓΗ:瞭并 「3 - h Ί 吖甫囡 3.31g έ,7,ί,5-四氫- 5-(2-氱-4-硝基苯甲醛基）-5卜 吡啶并〔3,2-b〕吖庚因及6.78 g氛化錫二水合物 (SnCl2 · 2H2 0)於200ml甲醇於氬下回流2小時。真空 去除溶劑及加入5nl飽和NaHCO 3溶液及固體NaHCO 3將 PH調整至7β混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物通過矽藻 土過濾及濾液以飽和NaHC03, Η20,鹽水洗滌及脱水 (Na2 S04 )«»濾液通過水合矽酸镁薄墊過濾，及濾液濃縮 至乾獲得2.58 g不定形固體。 分析元素：CibH16C1N3 0; 計算值：C，5 9 . 3 ; Η , 5 · 7 ; N , 1 3 · 1 ; C 1 , 1 1 . 1 實測值：C , 6 G . 5 ; Η，5 . 0 ; Ν , 1 2 . 9 ; C 1 , 1 1 6 參者例70 申某 R-防某毗啶-羧雜_ 無水甲醇（40Qal)於冰浴冷卻及氣化氫氣通入混合物 内25分鐘。HeOH-HCl内加人30g 6-胺基吡啶-3-羧酸， 然後混合物經攪拌及於9 (TC加熱2小時（金部固體皆 溶解）。真空去除溶劑及殘餘固體溶解於lOQinl水。酸性 溶液以飽和硪酸氫鈉中和（分離固體）及混合物經急冷及 過濾獲得3 0 g白色結晶，m . p . 1 5 0 - 1 5 4 °C。 參者例71 β-「親申甚笼甲醮某）胺某卅啶-斑酸 於4. 5g甲基 6 -胺基吡啶-3-羧酸酯及5. 53ml三乙胺 -6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I.-------「装------訂------5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 42668 4 i A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（从） 1 1 於 40ral二氛甲烷 (於冰浴冷卻）之混合 物内 加 入 6 . 38g 5- 1 ! 氣 _ 2 -甲基苯甲醛氣於1 0 m 1 —λ rn Ι«±* 1 一黑甲β 混合物於室溫於 1 i 氬 下 攪拌18小時 » 又 加 入 3 · 4 g 5 -氣- 2-甲 基 苯 甲 醯氩〇 諳 1 先 1 於 室 溫攪拌3小 時 後 > 混 合物經過濾 獲得 3 . 0 g 甲基6- 閱 讀 1 C 贰 (5-氟-2-甲 基 苯 甲 m 基）〕胺基] 批啶- 3- 羧 酸酯。 背 1 I - 之 1 濾 液 濃縮至乾及 殘 餘 物 以 己烷及乙酸 乙酯 研 製 獲 得額夕卜 意 1 I 9 , 0 g戴醛化化合 物 0 華 項 1 1 1 12 .Og甲基6- C 貳 (5 -2-甲基苯 甲酵 基 )〕 胺基〕 % 寫 本 表 吡 啶 -3-羧酸酯， 6 0 s 1 甲 酵-四氳呋喃（1 : 1) 及 23〇1 5N 頁 1 | Na 0H之混合物於 室 溫 攪 拌 16小時。混 合物 經 真 空 濃縮， 1 1 以 25 κ 1水稀釋， 冷 卻 及 以 1 N H C 1酸化 〇混 合 物 經 過濾， 1 i 以 水 洗滌獲得6 . 3g産 物 里 白色固體。 1 訂 如 參考例3 5所 述 但 取 代以適當芳 醒氨 « 雜 芳 醒氣， 1 環 烷 醒氛，苯基 乙 酵 氛 及 相鼸適當酸 氡， 製 備 下 列6-〔 1 I (芳醛基）胺基〕 吡 啶 -3 -羧酸，6-〔（雜芳 醯 基 )胺基〕 1 吡 啶 -3-羧酸及相關6 - 〔（醯化）胺基〕 吼啶- 3- 羧 酸。 1 4 參 考 例72 Λ I 5 ~ Γ ί .Ί -甲某-2 - 啤 吩 華 糖 蓽）防基1吡啶- 2， 掩 酵 1 I 赛 直 俐7 3 1 1 Γ ί ?-甲某-3 - 吩 華 羰 某）防某1 .时啶- 3 琦 辭 1 參 考 例74 1 ! Γ ί ：ϊ - Ρ 某-2 - 呋 喃 華 m 某）防某1卅啶- 3 - 辫 m 1 參 考 例7 5 1 I 1 6- Γ ί ?-田某-- 呋 喃 蓋 補 甚1防某1卅晗- 铮 酸 t t -6 8 - i 1 1 i 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2 6 6 8 4、 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 五、發明説明 ；t7 ) 1 1 參 考 锕 76 1 1 6_ι Γ -U -甲基苯申 醮 某）脓基1 m 啼 -穴-掰酸 1 考 例 77 »--s. 請 1 1 1 6 - Γ (Ζ -甲 華 笨甲 隴 華） m 華Ί Bit 啶- 3- 埯 ML· 先 閱 I | 1 | 考 例 7S 背 面 1 I 之 1 Γ {?, -氡 笨 申醣 華 )腌 華 1吡 啶 -3- 注 1 考 例 79 意 事 項 1 I 再 1 Γ -氣 笨 甲黼 華 )m 華 1毗 啶 -3- 掩 酸 導 寫 本 參 考 例 80 頁 1 6 - r -氡 -4 -«甲醢 華 )防某Ί 咄 啶 -3 -掛路 ί 1 # 考 例 R1 1 1 I 6_= Γ f ρ ,4- 二 氡笨 甲 醢基） 腌華 1 3 - 播酸 1 Ι 訂 參 考 例 1 6_ι r (4 -氛 -氰苯甲醢 華 )胺KI 毗 啶 -3 -搿稱 1 參 考 例 63 1 EL· Γ (3 ,4 1 f> - 〒甲 氧 苯甲醢基） 莳 華1 吡啶-3 -斑醚 1 考 例 84 Λ I 6 - r (2 .4- 一 轜苯 甲 随某） 腌華 1 BI+. 0$ - 3- 掛路 1 I # 考 例 Sf) 1 ! I β_ι Γ f ? -m 苯 申醃 華 )m 華 Ί ift 啶 -3- η 醃 1 參 考 例 f}f) ί 1 6 ~ Γ (2 -氡 -4 -硝某笼申 鳙 某）防甚Ί eft 啶 小撖勝 1 參 考 例 ί 7 1 1 6 ~ Γ (四置 呋 喃基 -1 -禰 苹 )防某Ί 吡 -3 -羧酵 1 I * 6 9- 1 i i 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 426684 A7 B7 五、發明説明（β ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參者例88 (ΐ - ί (四氬 4 華- 2- 撤 華 )胺某1 吡 啶 -3 -禅 酧 參 考 例 «9 R- f (環已 稱 年 )莳 華 ί 吡 啶 -3 -禅 盘 參 i 例 90 r (瑷己 -m m 華 1防某Ί BH-, BS -3 -雉路 # 考 例 91 R- Γ f s -氣 -?, -甲基 笨 z 醢 華 1防某 1 咄 啶 箝 醚 參 考 例 R2. fi _ Γ (2 -氡 苯 随某ί 腌 華 1 吡 啶- 3_ 箝 醃 參 考 例 9 3 ί)- Γ C環戊 華 稱 華） 胺 華 1 咄 啶 -3 - 辫 醉 # 考 例 3Λ. (>- Γ (損P· 華 烯 華） 胺 華 1 吡 啼 -ίί - 箝 糖 參 考 例 3 f5 Γ (3 -甲 華 -2 吩 華 7, 隴 華 )胺 華 1 唯- 3- 箝 m 參 考 例 96 (ί - Γ f ^ -审 華 -11$ 吩 華 7, 醢 華 )m 華 1 咄 Off - 3 _ 辯 m 參 考 例 97 6- Γ (3 -甲 華 -1 -呋 喃 華 7, _ 華 )胺 華 1 咄 啶- 3- W 辭 考 例 0 - Γ ί?, -甲 華 -呋 喃 華 7, 華 )胺 華 1 啶- •3- 待 m 參 考 例 99 e- Γ (3 -甲 華 -2 -四 氧 啤 吩 華 腌 華 1卅啶- -70- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210 X 297公釐} 426634; A7 B7 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 五、發明説明（ \0 ) 1 考 例 JLM. 5_ι Γ (t -甲 華 -3 -pq值盼某 7, 醢 華 )防某 1 咁 啶--掰務 參 考 例 101 6_ι Γ (p ,f>- 二 氡 苯 甲 醣 華 )胺 華 1 吡 啶 3- 箝 酸 參 考 例 102 (3 - Γ (3 .B - 二 氡 笨 甲 醢 華 )胺 華 ] 咐 啶 -3- 萍 m 赛 考 例 1A1 Γ (? -甲 華 -4 US S 1 if t啼 ~ 3 參 考 例 104 6 _ Γ * 3 ~ 二 甲 華 苯 甲 醣 華） 腌 華 1 胺， 3- 箝 m 參 考 例 105 2_1 Γ -甲 氧 苯 甲 華 1防某 1 咁 啶 -,ι 參 考 例 106 Γ (?, ，三 m 甲 氧 苯 甲 華） 胺 華 1 啶- 3- 羧 酸 參 考 例 1 07 r (4 -氡 -甲氬笼电雜某 im m 1 批啶 -3 -羧酸 參 考 例 108 6 _ Γ (? -f = l氰甲基） 苯 甲 醢基） 胺 華 ] 毗啶- 3- 错路 參 考 例 1 09 Γ (? ,R- - 氛 苯 甲 黼 華 )m 華 1 m 啶 -3- W 辭 參 考 例 110 6_r r f ^ ,f>- — 甲 革 苯 甲 _ 華） 腌 華 1 3 * W 醵 參 考 例 111 6 - Γ 12 -1 硫 蓽 苯 甲 m 革 )m 苺 ] 吡 啶 -3- 羧 酸— -7 1 - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4~ 訂 4266 8 4> A7 _B7_ 五、發明説明（π ) 參者例1 1 2 fi- Γ U -親-2-(三親甲某）¾申醸某）防某1 PH;晾-羧勝 例 者 參 酸 01 3- 畦 0- 某 胺 KJ. 某0 甲 茏 氢 二 例 者 參 餓0 3 - 啶 咄 '__ 甚 胺 %) 某0 甲 茏 某 甲- 2 I0 例 者 參 0 羧 - 3 1 啶 /— 某 胺 Λ/ 某0 甲 笼 氳三 例 者 參 氟 除 羧 - 3 - 啶 0 f— 某0 \/ 某 鼸 甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 者 0 0 酸 羧 I 3 I 啶0 τί 蓽 胺 基 醢 甲 茏 某 甲 親 一一 訂 0 啶 吡 TJ 基 胺 某0 甲 某 田 β 基 铖 f 羧 I 3 I 啶 批 J 基 胺 ΛΙ> 基 醯 甲 苯 基 甲 I 2 I 氟 流 回 物 合 混0. 之流 氣回 醯物 磺合 亞混 B 及 3 2 氮 及醯 酸磺 時 小 入 加 又 〇 時 小 亞 乾 至 縮 濃 空 真 經 物 合 混 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 下 。|7如 物彳備 餘Ϊ製 某 某 盼 殘苯述it 至甲所 加除82 苯去例 甲及考 ml苯參例 3 甲如者 及加 參 ^ ^ S 1 二S趾 f産M某 真" 添 J/k 程 製 複 S 及 體 氛 基 羰 - 3 ~ 啶 Btt 0 某 羰 - 3 哇 例 者 參 Μ S. 啶 某 防 )r 某 糖 某 盼 炫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格.（210 X 297公釐） 42668 4 ^ Α7 Β7 五、發明説明.（以） 袞老例〗；η ft-「η-甲某-2-盹晡甚羝甚）防甚Ί 卅畦-3-椴某氛 兹老俐1 22 fi- f (2 -申某- .Ί-炷晡某糖某）眩某Ί 卅啶Ί锻某匍 參考例123 親-2-_某笼申醣某）昉某1卅啶-3-糖甚葡 兹者例124 6-「（2-甲某笼申随某）防甚1肝_-3-糖某氡 參者例125

ft-「（？-氣笼申醣某）防某1 啶-·?-羝某M.6每.結A 參者例1 26 fi-ΓΟ -氰茏申躕某）胺某1 ίΗ:啶羝某埴 參者例127 fi-「（2 -氡-4 -覦荣田醣某）防甚1毗啶-3-羝某氲 贫者例1 28 fi-「（2.4 -二匍笼申醣某）防某1 卅啶-3-糖某氡 ---Η------1^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

J Λ 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 ft-「U -氡-2-嬗笼申雜某）防某1 PH:啶-3-羰某氲 參者例1 .1 0 fi-「（3.4.5-三审蕙笼甲醣某1防某1 BH:啶-3-埔某氣 參者例1 31 R-「（2.4 -二蘊笼甲矓某）防某Ί 毗啶-3-羝某氣 參者例1 32 fi-r(2 -漳笼田醣某）防某1 帐啶-3-糖某氡 -7 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42668 ^ A7 B7五、發明説明（p) 參者例133 ft- Γ f?-氣-4 -硝某笼申醃某）胺某1 卅啶-3-羝某眾參考例134 fi-「f四氣眹喃基~2 -糖某）胺基]咄畦Ί羰某氡 參者例Ί 3 5 fi-「f四馥睞盼某- ；! -羝某）胺某1 IIH:晾-糖甚Μ 參者例1 36 R-ifMP,某截某1肱某Ί研.啶-3-锸某眾 參者例1 3 7 fi-「（頊Η -嫌镩某）防某Ί _啶-3-羰甚氬 參者例1 3 8 fi-「（2 -申某茏7,醣某）防某1卅啶-糖某思 兹者俐1 9 fi-「（2-埴笼7,醃某）防某1卅眭Ί镅某氣 參者例1在0 fi-「（頊戍某糖某）防某Ί卅啶Ί播某埴 兹者例1 41 fi-「（fiR甚7,醮某）胺某1 UK;啶-3-雔某铤 參者例1 42 β-「Ο申某- 2- ¾¾盼某7,醮某）防某Ί卅啶-3-截某镫 參者例1 4 3 fi-「（2 -申某-?-睞盼某7,醣某）脐某Ί gH:啶-：?-羰某氡 發老WM 44 fi- Γ η -申某眹喃某Z醸某）防某Ί 卅啶Ί羰某氡 -7 4 - .--------(-裝------訂------^二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） Λ2668 ^ ί Α7 Β7 五、發明説明（W )

參者例〗4S fi-「（2 -申某-3-眹喃蓽7,醮某）晬某1 卅啶-3-糖某氡 袞者Μ 1 4β fi-「（2 -申某-5-氫笼Ζ醗某）防某Ί 卅啶-.Ί-糖某匍 參者例1 47 fi-「（3-申某-2-四氳陳盼某7,醮某）防某1 剕啶-3-糖某氣 參者钏1 48 β-「（2 -甲某-3-四想晗盼某Z睡某Iflg某1 卅瞄-锯某氪 參者例1 49 R- Γ (2.R-二埴笼甲醣某）防某Ί 吡啶Ί埔某氡 彔老例1丹0 R- Γ (3.5 -二氡笼申醣某）胺某1毗啶-3-埔某蜃 參考例151 β-「（2 -申某-4-垣笼甲醢某）防某]吼晾-：；-羝某氣 參者例1 52 β-「（2. 3-二申某笼申醣某）防某1 卅啶-3-羰某氡 袞者例1 5 3 6-「（2 -甲氬笼申醮某）防某1 吡啶-3 -羝某氲 參者例1 54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fi-「（2-=. Μ甲氬茏申醃某）防某1卅啶-3-羝某氣 參者例1 5 5 6- f U-M-2 -审Μ笼申臃某）防某1 卅晗-3-糖某氡 參者例1 5 ft R-「 「（2-(三氣申甚）¾申随某Ί 防某Ί ΡΗ；啶-3-镅某氣 -7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 426684 A7 B7 五、發明説明（74 ) R - Γ (2 .{)- 二 氣 笨 甲 醢 華 )胺某 1 吡 --糖某 氪 參 考 例 1 58 R - Γ (2.6- 一 甲 華 苯 甲 输 甚）防 華 1 吡 胺糖 某氡 參 考 例 1 5 9 R - Γ (2 -甲 碲 華 苯 甲 醯 華 )防苺 ] 吡 啶 -3，糖某 氮 參 考 例 1 f?0 \ f> - Γ -氣 -( — 辐 甲 某）-笼甲醣甚1胳某1 mns- 參 考 例 151 6- 「 (2 * 3 - 一 氛 苯 甲 隴 華 1胳某 1 啼 ί埔某 氣 羝某镫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ft-「（4 -氣申某茉申随某）肱某Ί 卅啶-埔a暂 參者例1 R3 6-「（2.3.5-三短茉审醣某）腌某1吡啶-3-镅甚氡 參者例1 64 -埴笼申醮甚）胺某1 卅眭-3-羝某氡 參者例1 ft 5 6- Γ (2 -親-5-(三籯珥某）¾申醣某）防某1 吡啶-3 -羰某氡 如參考例7 1所述製備如下贰醯化産物（表A)及藉氣化 矽凝曙層析純化。然後此等化合物如實例71所述水解成 酸（表B)。 76- 本紙張度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X2.97公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 4266Β4λ Α7 Β7 五、發明説明（<)

表A

參考例^ n * 1 :.: * 166 CH3 H H H H 388 167 CH3 H H F H 424 168 CH3 F H H H 426 169 Η OCH3 OCH3 OCH3 H 540 170 Cl H H H H 430 171 F H F H H 396 172 Br H H H H 520 173 Cl H F H H 412 174' Ph H Ph H H 512 175 Cl H H Br H 474 176 CHl H H F Br 177 CH3 H H H Br 468 M+爲由FAS質譜所見分子離子 —77 — I t衣-- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2517公釐） d 8 6 β 2 4

A B7 五、發明説明（4)

表B

N Η 0 RiΛΛ^

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨參考例I ;绍號i m * ， ' ' \ ‘ 4、-今 ΐο 、 气' M+ ' ' 178 CH3 H H H H 256 179 CHl H H F H 274 180 CH飞 F H H H 274 181 Η OCH3 OCH3 OCK2 H 332 182 Cl K H H H 276 183 F H F H H 278 184 Br H H H H 322 185 Cl H F H H 294 186 Ph H H H H 318 187 Cl H H Br H 356· 185- CH3 H H F Cl 189 CH3 H H H Br 336 經濟部中央標隼局員工消費合作社印褽 m+為由FAS質姘所見分子#子 —78. 本紙張又度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 426684 Λ A7 B7 五、發明説明（V) 贫者例190

fi - ag S - B - yft Btt 〇g - 3 - M 於6-胺基菸齡酸（13.8g, O.lmol)於冰醋酸UQt)nii)2 攪妥溶液内缓慢加入溴U6g, 5b1, O.lnl)於乙酸（20al) β反應混合物於室溫觸拌8小時，於減歷下去除乙酸。 黃色固膣殘餘物溶解於水且以3 0 % Ν Η 4 〇 Η小心中和β 過濾出分離的固饈及以水洗滌搜得I8g固體， 質譜：218(M+ )。 發者例1 1 田某 fi-肱某-5-迪帐啶-3 -撖酴酯 6-胺基-5-溴吡啶-3-羧酸（10g, 50m*〇l)溶解於飽和 甲醇糸鹽酸（100·1)及回流24小時。於減壓下去除溶爾 甲醇，及殘餘物溶解於冰冷凇β水溶液以0.1Ν NaOH中 和及過雒分離出固醱；以水徹底洗滌及風乾獲得l〇g産 物呈固體：質譜：231(M+ )。 金老例1 92 ft-「（2-田某荣7.随某）防某1卅啶-3-铬醻 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 於5.0g甲基6-胺基吡啶-3-羧酸酯，12.6ai Ν,(ί-二 異丙基乙胺於40nl二氯甲烷之冷{(TC)混合物内加入 12_2g 2 -甲基苯乙醛氛於10π1二氣甲烷之溶液。混合物 於室溫於氬下攪拌隔夜。混合物从2G0mi二氮甲烷及50ml 水稀釋及分離有機層。有機層以各50ml 1M NaHC03 , S水洗滌及脱水（Na；! S(U )β溶液絰水合矽酸鎂薄墊過 濾及濾液濃縮至乾。殘餘物（9.Og)於氣化矽凝膠柱層析 -79-本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 42668 4 4 A7 ___ _B7_ 五、發明説明（对） 使用己烷-乙酸乙酯（3:1)作溶離劑獲得8.6 g固鱧。此固 體主要為甲基(r〔〔贰（2_甲基苯乙醯基）〕胺基〕吡啶-3-羧酸酯溶解於60*1四氫呋喃-甲酵（1:1)及23·1 5N NaOH 加至溶液。混合物於室溫攢拌隔夜，及混合物經真空濃 縮。加水（25ml)及混合物經攪拌及以冷IN HC1酸化。混 合物經急冷及過濾出固豔並以水洗_，獲得5.9g灰白色 固髏β 參老俐1 tn 6·-.」（2，甲幕笼7,除aM肱蒹1卅晾-3 -耩jLg— 4_5莒6-〔（2-甲基苯乙酵基）胺基〕吡啶-3-羧酸及25*1 亞磺醯氣之混合物回流1小時然後真空濉缩至乾•殘餘 物内加入2 fl n 1甲苯及真空去除溶爾β甲苯之添加及去除 重複進行及殘餘固體於室溫經真空脱水獲得5.3 g暗褐色 固體。 參者例1 2-(2 -m晾甚、关甲淋 甲基2-碘苯甲酸酯（I2g, 47BB01), 2-吡啶基-三-正 -丁基錫烷（2Qg, 55·ηο1)及肆（三苯瞬）耙（〇)(2g)之混 合物於甲苯（除氣）回流“小時。反應混合物經真空濃縮 及殘餘物於《化矽凝膠柱式層析使用50%乙酸乙酯：己 烷作溶觫劑。抛棄初溶離分（21)及最終產物甲基2-(2-吡啶基）笨甲酸酯經溶觫及分離呈油。（産率：5.5g>: 質譜，2 l· 3 ( Μ + )。 前述化合物（3.0g, Ι4ΐϋ·0ΐ)及 NaOH(600ag, 15miol) -8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 -訂 4 2 6 6 8 ( A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（79) 1 1 之 混 合 物於MeOH :水（9 : 1 )( Sflail}回流4小時。 當 反 應 1 1 <=!=* 兀 成 時 經直在 > -JWC 7Γ- 濃縮及殘餘 物溶解於5 0 n 1冷水 。以冰醋 I I 酸 中 和 獲得固體 ，固體經過 濂出及以水洗 滌獲 得2 .5g褐 請 1 先 1 色 固 體 ;微溶於 水：質譜（C I) 2 0 0 (M+ +1 ) 〇 閱 讀 1 考 例 背 1 I 之 1 Zl. 華 3- Γ N- f^-7 Μ禳某）-2 -P4；畦某）-N - ί 4·—审 基苯基 注 1 嘯 華 ^ Ί胳某Ί "烷-1-羧酸 m 意 事 項 1 I 再 1 —4 1 3 .4 g乙基2- 〔（4-甲基苯基礴睡基）胺 基〕 吡啶- 3 - 填 寫 本 羧 酸 酷 ,23.1g無水磺酸鉀及2.04g乙基3- 溴丁 院- 1 - 羧 頁 1 1 酸 酯 於 3 0 0 ml N , Ν-二甲基甲 酿胺之混合物 於11 Q-C 於 氬 1 f 下 加 熱 6小時》 混合物於高 度真空驀縮至 乾及 殘餘物内 1 f 加 人 CH 2 C 1 2 及 H 2 分離 有機層及以水 洗滌 (3次） 9 1 訂 以 活 性 磺處理及 脱水（MgSO 4 )»去除溶劑 及殘 餘物於氣 1 化 矽 凝 膠短柱層 析β柱以1 9 0 0 β1 CH 2 c1 2 ,然後 以 1 I 13 0 0 ml C H a C 1 2 及最終以4 L 5%乙酸乙酯於CH 2 C 1 2 溶 離 〇 5%乙酸乙酯於CH 2 C 12溶離分合併及合併 溶 離 1 Λ 分 經脱水（tf a 2 S 0 4 )及 去除溶劑獲得 16.9 g白 色 結 t 晶 9 0 . 5 g樣TO由 甲苯再結晶 獲得白色結晶 (以己烷 洗 滌） 1 f (0 .3 9 g)n.p . 12 9 . 5 - 1 3 0 °C β ί 1 參 考 例 XM. 1 I Zl. 華 8 , Q -二氣-5 -掸-9 - Γ U -申某笼某ns 随某 1 - 7H _ 1 I 啶 并 「2 ·：? - h 1 吖南闶-β- 掛酸 1 1 1 於 7 . 8 5 g (70. 0 ία πι ο 1 )第三 丁氣鉀於150ml四氳呋 喃 於 1 I 冰 浴 中 急冷之溶 液内以5 0分 鐘逐滴加入1 5 .2g ( 3 5. 0 m mol) 1 1 -81- i 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2668 4 ^ A7 B7五、發明説明（P ) 乙基 3-〔N-(3 -乙氣羰基-2-吡啶基）-N-(4 -甲基苯基磺 醯基）〕胺基丁烷-卜羧酸酯於水四氩呋喃。混合 物於冰浴攪拌5小時及倒入500 ml冰水中。混合物以10% HC1調整至PH5及以乙酸乙酯萃取（4次）。萃取物經脫水 (MgS04 )及真空去除溶劑。殘餘物於氣化矽凝膠層析使 用10%乙酸乙酯於CH2C12作溶離劑。含産物之溶離分 經合併及去除溶劑獲得12.8g淡黃色樹膠狀物；質譜（FAB) 3 8 9 ( M + H) ; 411 ( H + Na )。 袞者例1 97 R . 7 . 8 . Q-g5 m. -9-「U -申某笼某）碏酿某Ί -5 Η -瞄啶并 Γ Π h 1 Β丫串闵--願 13.2g乙基3,9-二氫-5-羥-9-〔（4-甲基苯基）磺醛基〕 -7H -吡啶并〔2,3-b]吖庚因-6-羧酸酯，265ml二甲亞 硪及1 . 5 2 in 1水之混合物於氬下於1 5 (TC加熱1 6 . 5小時。 混合物倒入2 7 G fl B 1冰水中及混合物急冷1 6小時。混合物 經過濾及固體以水洗滌及脫水·》褐色固體溶解於乙酸乙 酯及溶液以50IB1水洗滌（4次U活化碩加至溶液及混合 物通過硫酸鎂過濾β濾液經真空濃縮至乾獲得10. 4g固體。 固匾（9.24g)通過氣化矽凝膠過濾使用5%乙酸乙酷於二 氣甲烷作溶劑β濾液經真空濃縮獲得6.7g灰白色固體； 質譜（CU(M+ +H)3Ue 參者例1 9又 6.7.8.9-四钪-5-(2-氣一4-硪基宏甲藤甚）一；^-毗啼并 「3 . 2 - b 1 B丫摩 W，1 - Μ 仆物 -8 2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 Λ 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

4 2 6 6 S Α7 Β7 五、發明説明（⑴） 於0.497g 6, 7,8,9 -四氫- 5- (2 -氛-4-硝基苯甲醛基） -5H -吡啶并〔3,2-b]吖庚因於7U1氣仿之溶液内加入 l.〇4g 3 -氯過苯甲酸 混合物經回流隔夜及真空去除溶 劑。殘餘物内加入lOOral水及混合物以二氮甲烷萃取。 萃取物以水，IN NaHC03 , H20洗滌及脱水（Na2S〇4 ) 。溶液通過水合矽酸鎂薄塾過涵^濾墊以10 醇於乙酸 乙酯洗滌獲得0.4%産物呈玻璃狀物（泡沫）， m . P . 1 1 0 - 1 2 5 °C 〇 參者例1 99 R.7.S.9 -四懷Γ ? . .1 - h 1 吖串闵-釅 5.00g 6,7,8,9-四氮-9-〔（4-甲基苯基）磺醯基〕-5H-吡啶并〔2,3-b]吖庚因-5-酮於6Q〇Btl 40%(V/V)硫酸 於乙酸之溶液於6 (TC加熱1 1小時β混合物經急Μ倒人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 加 内 物 合0 冷 Ο 拌 播 底 撤 以 伴 卻 冷 浴 冰 於 /(V 水 冰 合及 混層 〇機 Ρ 有 ο 3 之 於液 低濾 持離 維分 度 。 溫確 將洗 時酯 同乙 8 酸 為乙 Η Ρ 以 到體 直固 ΟΗ及 Na猫 體過 固經 入物 層處 水硪 萃 及 層 機 有 ο 取 萃 酯 乙 酸 乙 以 晶 結 〇 色 理黃 過 通 物 合0 及 濾 過 性 活得 以獲 及劑 併溶 合除 經去 物空 取离 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο ο 2 例 者 參 Μ 0 甲 茏 某0- 4Μ 0 5 I 因 ms 吖 氫 四 於 胺 乙 三 并 畦 土 及- 同 2 r S 5 8 r β I 5 因 * 皂 ο 吖卩 力 b]内 3-液 2’溶 C 之 并烷 略甲 吡氯 Η 二 本紙乐尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4 266 8 4

A A7 B7 五、發明説明（π) 氣-4-硝基苯甲醯氮於2nl二氮甲烷。混合物於氬下於室 溫檐拌隔夜《溶液以水，10% NaHC03洗滌及脱水 (MgS04 )。去除溶劑獲得褐色油其結晶。混合物於氧化 矽上層析使用Waters Prep-500儀器以乙酸乙酯-己烷 (1 : 1 )作溶劑獲得2 _ 4 g灰白色结晶，m . ρ · 1 6 2 - 1 6 4 eC (鑑 別為0-2 -氮-4-硝基苯甲醯基衍生物（産物之2 -氛-4-硝 基苯甲醯烯醇酸酯）及O.80g産物呈結晶， u.p.(缓慢分解）160-22(TC )。 參者俐20 1 -胺基甲酿某1-1.4.5.6-四氪阱啤并 Γ .1 . 4 - d 1 睞盼# g 丫南闵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.Og 6-(4 -胺基苯甲醯基）-1,4,5, 6 -四氫吡唑并 〔3,4-d〕瞎盼并〔3,2-b〕吖庚因於40al絶對乙醇之混 合物於氬下搜拌同時加入1.6ml阱。反應混合物於60°C 加熱1.5小時^反應混合物冷卻至室溫及加入400ng 10% Pd/C，且反應混合物於1G(TC加熱1.5小時。反應混合物 通過矽藻土過濾及濾拼以二氮甲烷洗滌。真空濾縮濾液 成殘餘物，殘餘物由乙酸乙酯：己烷結晶獲得1.4g所裔 産物呈黃色结晶，242-260 °Ce 參考例202 ί ~「（二申胺某）茚 m μ )-4.5.R.7-gg m - 4- (2-¾ - 4- sa 某笼甲騸某）-8H -睞盼并 「3.2-hi 吖串囡-«-顒 3.(^4,5,6,7-四氫-4-(2-氛-4-硝基苯甲_基）-8幵-¢1吩并〔3,2-b〕吖庚因-8-酮及20ml第三-丁氧-貳（二 -8 4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42668 ( A7 B7 五、發明説明（B ) 甲胺基）甲烷之混合物於水蒸氣浴上加熱2小時，接著 加人ΙΟπΙ二氮甲烷。反應混合物回流1小時β反應混合 物真空蒸發成殘餘物，其以ΙΟβΙ二氛甲烷稀釋及通過 水合矽酸Ιϋ熟過濾Ί濾液經氧化矽凝膠短柱過濾獲得 2.45g所需産物呈黃色泡沫β 參者例203

-氣-4 -硝某宝甲醸甚1-1.4.5.6-四氣卅_并 「3.4-dl 睞盼 # 吖庠 W 於2.2g 7-〔（二甲胺基）亞甲基）-4,5,6,7-四氫- 4-(2-氯-4-硝基苯甲醒基）-8H-Pf盼并〔3,2-b〕吖庚因於40nl 乙醇之混合物加入341^1阱接著於60°C加熱1.5小時。 真空蒸發揮發物成殘餘物，其溶解於IOObI乙酸乙酯及 通過水合矽酸鎂墊過濾》濾液經真空蒸發獲得1 .85 g所 需産物呈黃橙色固體。 參者例204 氣一4 -防某笼甲敵某）一1.Hfi -四氫HH:睞并 「.ί.4·ηί 睐盼 # 「2.2-fn rr_ 闵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1.8g 6-(2 -氮-4-硝基苯甲醛基）-1,4 ,5,6 -四氫吡 唑并〔3,4-d]喀盼并〔3,2-d〕吖庚因於绝對乙醇 之混合物加入5.42g氛化錫（II)接著於8G°C回流加熱1 小時。真空蒸發揮發物成殘餘物，其分配於15Qml乙酸 乙酯與飽和NaHC03，反醮物於室溫搜拌1小時及過濂 。有機層經分離及以30ml鹽水洗滌，脱水（Na2 SQ4 )及 通過水合矽酸鎂墊過濾。真空蒸發濾液獲得1.55 g黃橙 -85-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐} 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 d 2 6 6 8 4 λ A7 B7五、發明説明（抖） 色泡沫。 參者俐205 7-「（二申防某）亞申某Ί 四氣-4-U-硪某笼 申醮某-睞盼并 「3.2-hi irr南闵-Λ-翮 3.2苢4,5,6,7-四氫-4-(4-硝基苯甲醯基）-811-噻吩并 〔3,2-b]卩丫庚因-8-酮及32ml第三丁氣贰（二甲胺基） 甲烷之混合物於水蒸氣浴中加熱3. 5小畤β任反應混合物 放置48小時反應混合物經真空蒸發及濃縮物溶解於 150ml二氣甲烷及通過水合矽酸鎂塾過濾兩次。真空蒸 發揮發物成殘餘物，其溶解於25ml乙酸乙酯及過濾。濾 液冷卻獲得3.2g所需産物呈淺橙色固體，m.p.214-218 "Ce 參者例20R Η-「4- Γ 「7-(二申胺某茚申甚）Ί 四氣-8- 氬基-4Η-睞盼并 「3.2-hl II丫南闵-4 -某）璀某]茉某1 -2 -申某笼甲醸防 10〇Bg N-〔4-〔（Γ, ό，7，ί_ 四氫-8-氣基- 4H-BI 盼并 〔3,2-b]丨丫庚因-4-基）玻基]苯基〕-2-甲基苯甲醯胺 及1ml第三-丁氣贰-(二甲胺基）甲烷之混合物於50 eC加熱 1小時β反應混合物内加人3al二氮甲烷，及又於60-70 °C 持鑲加熱2小時。揮發物蒸發成殘餘物，其溶解於25H1 二氣甲烷及通過水合矽酸鎂墊過濾β真空蒸發濾液成殘 餘物，其於製備性厚層氣化矽凝膠板上層析纯化，以乙 酸乙酯溶離獲得20mg所需産物呈淺黃色固繮。 參者例207 -86- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 42668 4 λ Α7 Β7 五、發明説明（π ) ?.-m -7- r (二申腌某）亞甲某 η -4.5.6.7 -四氯- 4- (4-ES某笼甲随某-jiH-瞎盼并 「3.2-bl H 丫审闵-8 -颟 1.1垤2-氱-4,5,6,7-四氫-4-(4-硝基苯甲醯基-811-喀 吩并〔3,2-b〕吖庚因-8 -酮及11ml第三-丁氣-贰（二甲 胺基）甲烷之混合物回流加熱3.5小時。任反應混合物放 置24小時真空蒸發反應混合物及濃縮物藉氣化矽凝膠 柱式層析純化獲得52G mg所需産物呈非結晶固體。 兹老例208 8-垣-2.4. 5~. 6-四氩-2-甲某-6-(4-硝某茉甲醣某） 11吒睞# 「3.4-ΗΊ 睞盼# 吖南闵 5 0 0 mg 2-氣-7-〔（二甲胺基）亞甲基）〕-4,5,6,7-四 氫- 4- (4 -硝基苯甲醯基- 8H-P?盼并〔3,2-b〕吖庚因- 8-酮於15ml絶對甲醇之混合物於氬下攪拌同時加入131# 1 N -甲基肼β反應混合物於8(TC加熱18小時。反應混合物 冷卻至室溫及真空港縮獲得4 2 0 m g所商産物呈固髏β 參者俐209 6-(2-氲-4 -防某茉Φ醢某-1.4.5.6-四铕卅皡# 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「3.4-d1 卅畦并 rrj.2-hl 吖甫 W 如參考例2 0 4所述，6-( 2-氣-4-硝基苯甲醯基-1 , 4 , 5 , 6 -四氫吡唑并〔3 , 4 - d〕吡啶并〔3 , 2 - b〕BY庚因以氧化 錫（SnCl2 )於乙醇還原獲得産物呈固體。 參者例2 1 0 5-(2-g[-4-防某¾甲縮甚）-4.10-二氣-；iH-ll汁啶并 「h2-hi irt 盼井「2.3-αΊ rr 南闵 -8 7 -本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4現格（2SOX297公釐） 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 42668^, A7 B7 五、發明説明（奸） 如參考例204所述，5-(2 -氣-4-硝基苯甲醯基）-4,10-二氫- 5H -吡啶并〔3,2-b〕喀盼并〔2,3-e〕吖庚因以氛 化錫（SnCl2)於乙醇還原獲得産物呈固體β 參者例211 -4-防某埜甲赖某- fi.10 -二氳-5H-SH:畦并 Γ .1 . 2 - h 1 睞盼 # 「2.3-el 吖甫因 如參考例204所述，5-(2 -氯-4-硝基苯甲醅基- 6,10-二氫-5H -吡啶并〔3,2-b〕喀盼井〔2,3-e〕丨丫庚因以氛 化錫（SnCl 2 )於乙醇還原獲得産物呈固體β 參者例m 2 R-U-硪某笼申級某）-β.7.ϋ.9 -四ft - 5H-BH：晾并 r .-¾. 2 - h ί吖廉闵 2.96苢6,7,8,9-四氳-511-批啶并[3,2-1)〕吖庚因， 3.03g三乙胺及4.45g 4 -硝基笨甲醯氛於30nl二氣甲烷 之溶液於氬下於室溫攪拌4小時。混合物倒入水中及分 離有機層及以飽和NaHC03 ,水及鹽水洗滌e有機層經 脱水（Na2 S04 )及通遇水合矽酸_薄塾過濾。濾液濃縮 至乾獲得6.35g固醱。與251«1二氛甲烷研製獲得5.50g淺 黃色固體·^來自前一回合樣品於研製中蒱得白色結晶， eh . p . 231*233 °C 〇 兹老例2 1 3 fj-U -硝某笼申醢某）-R.7U -四氫- 5H-_啶并 「3 . 2 - h Ί 吖座闶，1 -氬化物 l_18g 5-(4 -硝基苯甲醯基）-6,7,8,9 -四氫- 5H-吼啶 -88 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------^ 裝------訂------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 6 6 8 4-, A7 B7 五、發明说明（β ) 并〔3,2-b〕吖庚因及1.37g 3 -氯過氣苯甲酸於10ml二 氣甲烷之混合物於室溫攪拌隔夜。混合物以15mI二氣甲 烷稀釋及溶液IN HaHC03 ,水，鹽水洗滌及脱水 (Na2 S04 )β溶液經水合矽酸鎂薄塾過濾。濾墊以50®1 乙酸乙酯洗滌》然後濾液以乙酸乙酯-甲酵（5:〇洗滌及 收集乙酸乙_ -甲醇洗液及去除溶劑獲得〇.86g結晶， n.p. 231-233°C0 象者例21 4 -4-硪某茉申醣某- 6.7U -四M-fiH-BH:啶并 「3. 2 - h 1 mr 甫闵，1 - Μ 化物 0.497g 5-(2-氣-4-硝基苯甲醯基- 6,7,8,g-四氫-5H-吡啶并〔3t2-b]吖庚因及0.38g3-氣過氧苯甲酸於7lίl 二氣甲烷之混合物於氬下回流16小時β於氬下去除溶劑 及加水至殘餘物。混合物以二氛甲烷萃取及萃取物以1Ν NaHC03 ,水洗滌及脱水（Na2 S〇4 )。溶液通過水合硫 酸鎂薄塾過濾。墊以乙酸乙酯洗滌然後以乙酸乙酯-甲 醇（9:1)洗滌f分別收集乙酸乙酯-甲醇洗液及真空去除 溶劑獲得産物呈玻璃狀物，η·Ρ. 110-125 °C。 參者俐；Μ 5 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-(2-氣一4-硝某 审随某揮一ft.7.8.9 -四 g -啶并「3.2-bl吖南W I 0-乙醚皤 0.49苷5-(2-氣-4-硝基苯甲醯基）-6,7,8,9-四氫-58-吡啶并[3,2-b〕吖庚因，卜氣化物於5ml乙酐之混合物 於9 0°C油浴中加熱3 6小時。加入甲苯（2 5 m 1 )及混合物經 _ 8 9 -本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42668 A7 B7 五、發明説明（打） 高度真空濃縮。重複此過程及殘餘物於氣化矽凝膠製備 性平板上層析，使用乙酸乙酯作溶劑獲得〇.24g結晶， ιπ.ρ. 162-165。0 〇 分析元素：C3sH1sC1N3 05 ; 計算值：C , 5 5 , 5 ; Η , 4 . 1 ; N，1 0 . 8 實測值：C，5 5 . 5 ; Η , 4 . Ο ; N , 1 Ο . 6。 發者例21 fi fi-U -硝某笼甲齙某） -6.7.8.9-四思-5«-_瞭# 「3.2-bl 吖唐闵，il-Z醚篇 0.58茗5-(4-硝基苯甲醒基）-9-羥-6,7,8,9-四氫-511-咐 唑并〔3,2-b〕吖庚因，1-氣化物及5b1乙酐於lQml二氣 甲烷之混合物回流2日。又加入2ml乙酐及混合物回流 2日。混合物内加入甲苯（3Gb1-兩次）及於高度真空下 去除溶劑。殘餘物於氣化矽凝膠製備性平板上層析使用 乙酸乙酯作溶劑獲得0 . 3 7 g結晶，ίο · p . 1 3 5 - 1 3 7 °C。 兹者例2 1 7 5-(4-硝某笼甲醣某）-9-筠-6.7.8.9-四僮-；^-舭啶并 Γ 3 . 2 - b 1 吖庚囡 於0.5g 5-(4-硝基苯甲醯基）-9-羥-6,7,8,9-四氣- 5H-吡啶并〔3,2-b〕吖庚因，0 -乙酸鹽於10ml甲醇水（8:2) 之混合物内加入KHCO 3及混合物於室溫攪拌隔夜。混合 物經真空濃縮，以lOal水稀釋及以乙酸乙酯萃取。萃取 物經脱水（Na2 S04 )及去除溶劑獲得産物呈固體。於氣 化矽凝膠層析以乙酸乙酯作溶劑獲得結晶， -90- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------『装------訂-------^.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 266 8 ^ A7 B7五、發明説明（抒）

P 俐 者 參 氣 四 某0 甲 茉 某 并 睡

M 基 酵 甲 苯 基0 因 ργ , 及-6S 羥亞 9 甲

氩之 Eg里 9-ZJ nu- 入 加 内 物 合 溫 ο 時 小 6 1 拌 椹 埔 室 於 物 合 溫 11 水 Μ 物 取 萃 及 取 萃 0 Ζ 酸 乙 物 合 潖 嫌 及 析 層0 0 化 氣 於 Ο 99 固0 播 911 溶 除 去 ο 氷 脫 及0 洗 水 Μ 固 里 物 紊0 播0 鼸 溶 作 酯 Ζ 0 Ζ 用 使 氣 四 某 醢 审 苤 某0 - 4 1 氲 并 啶 m (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 0 I 9 I 因 lihJ ΤΤΓΚ 啶固 (2吡呈 5 Η 物 ,-5産 述氫得 所四獲 189-應 J 8 反 例 ，it 考7’ J 參-6-Z. 如杈5S 亞 基 醛 甲 苯 基 硝 I 4 I 氣 并體 甲二 與 因 i 吖 訂 例 者 參 飪 四 基 醢 甲 茏 基0 并 啶 ^ 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 於 酮 之 <N1 加 妥含内 攢II物 ο 、 〇 3 合 0 I 5- 闵 南 ί 攪 t.24-f 過并 u g WS 啶入14¾物-5Ϊ 加 及 氫丨滴¾水 之 二 H u 逐 7¾,8氣Μ咲咲 7 於 氫 ，二 Hfigi 81B11 四四 g ο 溶 1 入 因 庚 吖 體 固 氣0 甲 苯 基 夜 隔 拌 混 仿 氣 以 0 S0 固 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210XW7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Λ 2 6 6 8 , Α7 Β7 五、發明説明（) 洗滌（固體溶解）及分離濾液之有機層β有機層經MgS〇4 過濾及濾液滠縮至乾獲得白色固體。來自兩回合固體溶 解於乙酸乙酯- CH2 Cl2 (2:8)及通過氣化矽凝穆柱過濾 及收集産物部分。去除溶劑及固體溶劑於熱氣仿-甲醇及 溶液以活性碩處理。混合物通過矽 藻土過濾及濾液宾 空濃縮至乾獲得7.73g白色結晶；質譜（CI)(CIU ): 3 1 2 { Μ Η + ) β 參者例221 β-「（二甲防某）亞申某Ί -R.7U-四氫- 9-(4-¾基 笼申随某1-5 H -毗啶并 「2.3- hi丨丫南W-5 -睏 於0 . 50g 6 , 7 , 8 , 9-四氫-9- (4-硝基苯甲醛基）- 511-1¾ 碇并〔2,3-b〕吖庚因-5-觀於lQml四氫呋喃之漿液於氬 下加入〇.7〇g第三-丁氧-贰（二甲胺基）甲烷及混合物於 室溫攢拌隔夜e真空去除揮發物及殘餘物於乙酸乙酯 -CH2 Cl2 (2:8)通過氣化矽凝_短柱過濾。氣化矽凝膠 以乙酸乙酯洗滌（拋棄）然後以含3%甲醇之氯仿洗滌獲 得〇.51g産物呈黃色固體。 參者例222 R - Γ (二申肱甚）亞申某 1 -R.7.S.a-E tt -9- - 4- 硝某笼闲醣某U Η -毗啶并「2 . 3 - h Ί吖串W - ϋ -睏 於 0.20g 6,7,8,9-四氫-9-(2-氣-4-硝基苯甲_基）-511 -吡啶并〔2,3-b〕吖庚因-5-麵於2ml二垮烷之混液内加 入0.504g第三-丁氣-貳（二甲胺基）甲烷及混合物於室溫 攪拌。高度真空下去除揮發物e殘餘物溶解於乙酸乙酯 -9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 1 、装 . 訂 T " ,4 2668 4 λ Α7 Β7_ 五、發明説明（？ * ) -CH2 CI2 (3:7)及溶液通過氣化矽凝膠短柱（拋棄）（乙 酸乙酯CH2 Cl2 )溶離劑β使用乙酸乙酯_CH2 Cl2 (8:2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶離獾得産物呈黃色玻瑰狀物（Q.19g);質譜（CI)(CH4 ) ;401 (MH+ )。 , 兹者例223 « l4.Fi.fi -四M-ft-fil-聃某笼申雜基）吡啤并〔3,4-d] BH:啶并 「2.3-hl 吖南闵 於0,516 6-〔（二甲按基）亞甲基〕-6,7,8,9-四氫-9_ (4-硝基苯甲醯基）-5H-吡啶并〔2,3-b〕吖庚因-5-酮於 17nl甲醇之漿液於氬下加入0.14g肼水合物。混合物攪 拌隔夜及真空去除溶劑。殘餘物溶解於熱氯彷-甲醇（95 :5)及通過氣化矽凝膠過濾及濾墊以氣仿-甲醇洗滌（95 :5}β濾液濃縮至乾獲得0.48g黃色産物。 金者例2 24 1,4,5,6-四氳-6-(4胃孩基苯甲B基)吡唑并[5,4-dl吡啶并[2.3-b]吖庚因 於1.17 0g 1,4,5,6 -四氬- 6- (4 -硝基苯甲酵-Ϊ )吡瞍弁 〔3,4-d〕吡啶并〔2,3-b〕吖庚因於8»1乙醇之漿液於 氬下加入〇.573g氣化亞錫二水合物（SnCl2 *：!Η20)β 混合物回流1小時，以冰水稀釋及以10% NaHC03溶液 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 劑 溶 除 ¥,去獲 B-、空劑 5/1真離 3.及溶 拌4)作 K04酷 物 〇0 乙 合(M酸 混水乙 。脱用 性兹使 #物析 為取層 整萃上 調。瞟 3 /1 取 萃 仂 氛 以 及 ο 辱 矽結 化色 氣白 於灰 次凝晶 基 甲 某 防 甲 二 β 想 四 3 踫 I 9 I 因 feg TTTh L· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 4 266 8 ^

A A7 B7 五、發明説明（P ) 如參考例221所述，5 ,6,7,8 -四氫- 5- (4 -硝基苯甲醯 基）-9H -吡啶并〔3,2-b〕吖庚因-9-酮與第三-丁氣貳（ 二甲胺基）甲烷反應獲得産物呈固體。 參者例226 Ά -B-f4-cgi g ag g gJBH: Kit # 「 3 .斗-d 1 11托畦.并 「3 . z-b] B丫甫因 如參考例22 3所述，8-〔（二甲胺基）亞甲基〕-5,6,7， 8-四氫-5-(4-硝基苯甲醯基）-9H-吡啶并〔3,2-b]吖庚 因-9-酮與胼水合物反應獲得産物呈固體，ιπ.Ρ.255-256 °C。 參者例227 S.fi -二M-fi-U -防某笼田随某）-4H -里B驾睐# 「5.4-ril 睐盼并 「.1.2-hl g 丫南闶 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.50g 7-〔（二甲胺基）亞甲基〕-4,5,6,7-四氫-4，（4-硝基苯甲醯基）-8H-S?吩并〔3,2-b〕吖庚因-8-酮，0 . 2 3 4 g 羥胺，鹽酸鹽及16ml甲醇之混合物回流4小時 混合物 經急冷及過濂及固體以小量冷甲醇及冷乙酸乙酯洗滌獲 得〇.41g褐色結晶，m.p,218-222 °Ce前述化合物於乙醇 與SnCl2 *H20回流1小時，冷卻及以冰水稀釋β混合 物以10% NaHC03水液調整為鹸性及於室溫攪拌3.5小時 。混合物以乙酸乙_萃取及萃取物以鹽水洗滌。萃取物 經脱水Ua2 S〇4 )及去除溶劑。殘餘物於氧化矽凝膠層 析使用乙酸乙酯-己烷作溶剤獲得産物呈固體。 參者例； 5·β·7.8-四氣- 5- (4-硝某笼申醢某啶并 -9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 266 8 4 λ Α7 B7五、發明説明（ f ^ . ^ -h Ί Β丫南闵釅 0.313苷5-(4-硝基苯甲醯基）-9羥-6,7,8,9-四氫-511-吡啶并〔3,2-b〕吖庚因，4al 0{}2(；12及0.7511!1 二甲 亞眼之混合物急冷至-2 5 °C及加入0 . 4 G 5 g氰尿醯氣 β 混合物於-25汜放置6.5小時及加入0.4^三乙胺。混合 物攪拌10分鐘及倒入冰水中β混合物以二氣甲烷萃取及 萃取物以水，鹽水洗滌及脱水（Na2S04U去除溶劑獲 得fl.3 Sg固體。於氣化矽凝膠層析使用乙酸乙酯作溶離 劑獲得 〇 . U g 結晶，！〇 · p . 1 8 8 - 1 9 (TC。 參者剜229 甲某4-「「「1.1’-臌笼~； 4-羝某）防甚1 -3-申氛笼 甲醅酯 1 0 . 0 g 〔 1 , 1 | -睇苯〕-2 -羧酸於7 5 m 1二氛甲烷及1 2 . 5 2 g 草醯氛之混合物於室溫攪拌15小時。真空蒸發去除揮發 物獲得1 1 . 〇6@油。一份2 · 16g前述油斧25nl二氣甲烷與 1.81g甲基4-胺基-3-甲氣幕甲酸酯及1.30g Ν，Ν-二異 丙基乙胺於室溫藉攪拌反應18小時。反應混合物以水洗 ，飽和NaHC03洗滌及有機層經脱水（Na2 S04 )。有機層 通過水合矽酸镁及己烷於沸點加至濾液獲得3.2t)g所需産 物罢結晶固體，m . P . 1 1 5 - 1 1 7 °C β 參考例230 申某4-「（「1 . 1 '-瞄Ί -2-糖某）腌某1 -2-氤茏甲 辭贿 2_37g 〔 〔 〔1,1' -聯苯〕-2 -羰基氯於10ml二氨甲烷 -95- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（％ ) 之溶液逐滴加入1.84g甲基4 -胺基-2 -氣苯甲酸酯及 1.49g Ν,Ν -二異丙基乙胺於50ml二氛甲烷之冰冷溶液β 反應混合物於室溫攪拌1 8小時及以水，飽和N a H C 0 3洗 滌，及有機層經脱水（Na2S(]4)e有機層通過水合矽酸 鎂及於沸點加入己烷獲得l.lg所需産物呈結晶固體， m . p . 132-134。。0 H+ H= 3650 參者例231 在-Γ ( Γ 1 V-臌萊Ί 糖某）腌某1 -2-S荣g醚 3.0g甲基聯苯〕-2-羰基）胺基〕-2-氣 苯甲酸銪淤7 5nl絶對乙醇及2.0b1 10N氫氣化納之混合物 於水蒸氣浴加熱3小時。加水獲得溶液，溶液以二氛甲 烷萃取。水相以乙酸酸化及所得固體經收集及於80°C經 真空脱水獲得O.lg所需産物呈結晶固體，m.P.217-219 °C。 參者例232 4-「（「1.1'-聪茏1 -2 -羰甚）防甚1 甲氩茏甲醣垣 2.69g 4-〔（〔1,1'-聯苯〕-2-羰基）胺基〕-3-甲氣 苯甲酸於5ml亞磺醯氛之溶液於水蒸氣溶上於氬下加熱 1小時。真空去除揮發物獲得殘餘物，其與己烷攪拌獲 得 2.58g結晶固體，m.p. 121-123°Ce M + =361。 參者例2 .Ί 3 申基4-「（「1.1 ’-瞄笼1 -2-羝某）肱甚1 笼申酿酷 lO.Og〔 1,1’-聯苯〕-2-羧酸於75nl二氣甲烷及12_52g 草醛氯之混合物於室溫攪拌18小時，真空去除揮發物獲 得11.66g油。一份7,5g前述油於25ml二氨甲烷逐滴加至 -9 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣.

•1T A7 42668 4 ^ B7 五、發明説明（v) 4.53g甲基4-胺基苯甲酸醋及4.3g Ν,Ν-二異丙基乙胺於 100ml二氣甲烷於G°C之溶液β反暱混合物於室溫搜拌18 小時及以水，飽和N a H C 0 3水液洗滌，及有機層經脱水 (Ha2 S〇4 有機層通過水合矽酸鎂及己烷於沸點加至 濾液獲得8.38g所需産物呈結晶固體，B.p. 1 6 3 - 1 6 5 °Ce 參者例234 4-「f「1.1’-瞄笼Ί -2-羰某）防某1 茉甲醚 3.15g甲基4-〔（〔1，1’-聯苯〕-2-羰基）胺基〕苯甲 酸酯樣品於100ml乙醇及2.5ml 10N氳氣化納回流8小時 。冷反應混合物以鹽酸酸化及收集所得産物及脱水獲得 2.9g 所需産物呈固體，m.p. 246-243 °CD M + H= 318。 參老例？ 3 5 4-Γ(「1. V-臁茉1 -2-镅某）防某1 茏申輓氣 1.39g 4-〔（〔1，1'-聯苯〕-2-羰基）胺基]苯甲酸於 2.0ml亞磺醗氣之混合物於水蒸氣浴上加熱1小時。加 人冷己烷及收集結晶固體及脱水獲得1.34 g所需産物， m . p . 1 1 8 - 1 2 0。。0 參者例 2-(¾某审某）呆珥醣窗 5.0g 2-(苯基甲基）苯甲酸於5.0ml亞磺醯氛之混合物 於水蒸氣浴加熱1小時。真空蒸發去除揮發物獲得5.74g 所需産物呈油βΜ+=227呈甲基酯。 參者例237 甲某4-「「2-(笼甚申某）¾甲鹼某Ί 防某1 笼田酪酷 -9 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 d2668 4, ^ A7 B7 五、發明説明（％ ) 於3.03g甲基4-胺基苯甲酸酯及3.12g Ν,Ν-二異丙基 乙胺於75ml二氛甲烷内加入5.54g 2-(苯基甲基）苯甲醯 ’氣，及反應物於室溫擻拌18小時。反應混合物以水，飽 和NaiK03水液洗滌及有機層經脱水（Ha2 S04 )。有機 層通過水舍矽酸鎂兩次及己烷於沸點加至濾液獲得5.04g 所需産物呈結晶固體，<b . P · 1 3 8 - 1 3 9 °C β 參者例238 4-Γ 「；>-(笼某申某）笼申醮某1眸甚1 笼印醚纳 4.90g甲基4-〔 〔2-(苯基甲基）苯甲醛基〕胺基〕苯 甲酸酯於100ml絶對乙醇及3.50ml 10N氫氣化納之混合 物於水蒸氣浴上加熱3時。水相經過濂及所得固髏經收 集及脱水獲得4. 25g所需産物，π.ρ_ 340-346 °C。 參者例；9 4-「Γ (茏某甲某）茏甲酿基1 防甚Ί 笼g酚 4.0g 4-〔 〔2-(苯基甲基）苯甲醯基〕胺基〕苯甲酸 酯混合物懸浮於水及pH以乙酸調整至5。過濾收集固體 及於8ITC真空脱水獲得3.75g所需産物，246-247 Ό。 H+ = 3 3 2 0 參者例240 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-「「2-(笼某甲某）笼甲摘某1 防某Ί笼申酿葡 2.0g 4-〔 〔2-(苯基甲基）苯甲醯基〕胺基〕苯甲酸 於2.01BI亞磺醯氣之混合物於水蒸氣浴加熱1小時。真 空蒸發去除揮發物獲得1.53g所需産物呈油^ M+ =346 呈甲基酯β -98' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -^〇^684; A7 B7 五、發明説明（97 ) 參者例241 田某4-γ 「K笼某申某）笼甲踊ί某Ί防某1 -?-tr笼申 醚酷 5.Og 2-(苯基甲基）苯甲酸於5.Oral亞磺醯氯之混合物 於水蒸氣浴上加熱1小時。真空蒸發去除揮發物獲得 5 . 7(^油。一份2 . 85g前述油於25ml二氣甲烷於室溫藉攪 拌加至50ml含1.85g甲基4 -胺基-2-氛苯甲酸酯及1.65g Ν,Ν-二異丙基乙胺之二氣甲烷經歴18小時β反應混合物 以水，飽和NaHC03水液洗滌及有機層經脱水（Ha2 S04 ) 。有機層通過水合矽酸鎂2次及己烷於沸點加至濾液獲 得2.36g所需産物里結晶固體，m.p. 133-135°Ce H+ = 380〇 參者例242 甲某4-「 f(2 -笼某审某）¾甲醢某Ί 防某Ί -s-ga 笼申酴酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.85g 2-(笨基甲基）笨甲醯氛於25ml二氛甲烷之溶液 逐滴加人1.84g甲基4 -胺基-3-甲氧苯甲酸酯及1.61g Ν,Ν -二異丙基乙胺.於50ral二氣甲烷之冰冷溶液。反應混 合物於室溫攪拌18小時，以水，飽和NaHC03洗滌及有 機層經脱水（Na2 S04 )。有機層通過水合矽酸鎂墊及己 烷於沸點加入獲得2.2g所需産物呈結晶固體， αι,ρ. 129-131 °C〇 = 376β 嬖者例243 ?.-m. -4- r 「（2-茏基甲某）¾申醣某1 防某1 笼申醏 -9 9 -本紙張又度適用中國國家標準i CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 42668 4 4 A7 B7 五、發明説明（％ ) 2.8g甲基 2-氛-4-[ 〔（2-苯基甲基）苯甲醯基〕胺 基苯甲酸酯於75ml絶對乙醇及1.84ml 10N氫氣化鈉之 混合物於水蒸氣浴上加熱3小時。加水獲得溶液，溶液 以二氣甲烷萃取。水相以乙酸酸化及所得固體經收集及 於8 Q °C真空脱水獲得2 . 6 g所需産物呈結晶固體， m p . 184 -丨打 °C 0 M+ 3 6 6。 參考例Z44 3-田氬-4-「「（2-茉某申某）笼申醗甚1 防某1 采珥醚酯 2_05g甲基4-〔 〔（2-苯基甲基）苯甲醯基〕胺基〕-3- 甲氣苯甲酸酯於75ml絶對乙醇及1.4ml 10N氳氣化納之 混合物於蒸氣浴上加熱3小時。加水«得溶液，溶液以 二氯甲烷萃取。水相以乙酸酸化及收集所得固體於80Ό 真空脱水獲得1.87g所需産物呈結晶固體， m . P . 176-178°C0 M+ H= 3 6 2 〇 兹者例245 3-甲氣-4-「Γ(2 -笼某申某）¾申醢某1 防某Ί 笼申 醮氳 1.71g 3-甲氣-4-〔 〔（2-苯基甲基）苯甲醯基〕胺基〕 苯甲酸於2.Oml亞磺醯氛之混合物於蒸氣浴上於氬下加 熱1小時及加入己烷β收集所得固體及脱水獲得1 . 7 1 g 所霈産物里結晶固體，m.p.130-135 °Ce (T = 376呈甲 基醋。 參考例246 「1-(三氣甲某-瞄苯Ί -2-羰某Μ -1 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ( 装 訂 f π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^2663^, A7 B7 五、發明説明（外） 5.0§4、（三氟甲基）-〔1,1’-聯苯〕-2-羧酸於5.〇1111 亞磺醯氣之混合物於蒸氣浴於氬下加熱1小時及加入己 烷。收集所得国體並脱水獲得5. 36g所需産物呈無色油 β M+ = 2 8 0呈甲基酯β 兹者例247 田甚；ru，-二.氬申某）「1.1’-瞄茉]赖某)3參基 茏甲醅酯 3.13g 〔4'-(三氣甲基聯苯]-2-羰基氣於 25®I二氣甲烷之溶液逐滴加至1.84g甲基4 -胺基苯甲酸 酯與1.43g Ν,Ν -二異丙基乙胺於50nl二氛甲烷之冰冷溶 液^反應混合物於室溫播拌18小時及以水，飽和NaHC03 水液洗滌及有機層經脫水（Na2S04)e有機層通過水合 矽酸鎂墊及於沸點加入δ烷獲得3 . 3 6 g所需産物呈結晶 固體，ΐϊ·ρ· 164-165 eCe M+ = 396。 參考例248 ·?-申氬-4- 「 （ 「4’-(三觎甲某）Γ 1 . 1 ' -¾ 3S Ί -2 -羰某） 防某Ί茏甲随氲 2.0g 3-甲氧-4-〔（〔 4_-(三氟甲基）〔1，1’-聯苯〕 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 -羰基）胺基〕苯甲酸於20ml亞磺醯氣之混合物於蒸氣 溶於氬下加熱1小時及加入己烷^所得固體經收集及脱 水獲得1.92g所需産物呈結晶固體，a.P. 136-138 °Ce 參者12—4 9 3-甲氬-4-「（「4’-三氬甲基）「11’~瞄苤1-2-羰基） 防某1笼甲勝 -1 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ 2668 4 λ Α7 Β7 五、發明説明 3.78g甲基 3-甲氣-4-〔（〔4’-三氣甲基）〔1，1'-聯 苯]-2-羰基）胺基〕苯甲酸酯於75ml絶對乙醇及2.20ml 1 Ο N氫氧化納之混合物於蒸氣浴加熱3小時。加水獲得 溶液，溶液以二氛甲烷萃取。水相以乙酸酸化及所得固 體經收集及於8(TC真空脱水獲得3.49g所霈産物呈結晶 固體，E.P. 213-215 °Ce 參老例250 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 甲 華 3 - 甲 氣 -4 [( r 4 * 田某1 「 1 , 1 * -瞄苯]- 2- 羰 華 )防某1 茉甲醅_ 3 . 5 6 g [4 t , (三氟甲基） 〔1， 1 ' -聯苯〕 - 2 - 羰基] 氛於 2 5 ml 二 氛 甲 烷 之 溶 液 逐 滴 加至 1 . 81克 甲 基 4- 胺基-3 -甲 氣 苯 甲 酸 酯 及 1 . 6 2 g N， N - 二異 丙 基乙 胺 於 5 0 is 1 二氣 •甲烷 之 溶 液 0 反 應 混 合 物 於 室 溫攪 拌 1 8小 時 及 以 水，飽 和 N a HC0 = !水液洗滌及有機層經脱水（Na 2 so 4 )。有機層 通 過 水 合 矽 酸 m 塾 及 於 沸 點加 入 己烷 獲 得 3 . 9g所需 産物 呈 結 晶 固 體 31 . P · 1 12 -1 1 3°C 〇 參 考 例 2S 1 1 氡 -4 _ Γ ( Γ 4， -( 輒 甲 華） Μ .1，- 聯 苯 1 -2-羰某） 胺 華 1 苯 甲 醢 直 1 . 3 9 g 2 - 氯 -4 〔（ [ 4 ' -(三 氟 甲基 ) [1 ,1 '-聯苯 〕-2- m 基 )胺基〕 苯甲酸於2 .0 m 1亞 磺 醯氣 之 混 合 物於蒸 氣洛加 熱 1 小 時 〇 反 應 混 合 物 真 空應 縮 成殘 餘 物 〇 冷己烷 加至 殘 餘 物 並 收 集 固 體 及 脱 水 獲得 1 * 39g 所 需 産 物。 參 考 例 2 52 -10 2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2i66 8 4 ν A7 B7 五、發明説明（…） 三齦珥某1Γ1.1、黼笼1 -2-糖某） 防某Ί 笼申醚 3.83g甲基 2-氛-4-〔（〔4_-(三氟甲基）〔1,1’-聯 苯〕-2-羰基）胺基〕苯甲酸酯於75ml絶對乙醇及2.20ml 1 0 N氫氣化鈉之混合物於蒸氣浴加熱3小時。加水獲得 溶液，溶液以二氯甲烷萃取。水相以乙酸酸化及收集所 得固體並於7Q°C真空脱水蒱得3.42g所需産物呈結晶固體 ,m.p. 187-189 °C 〇 參老Μ 2 5 3 申某2-g[-4-「（ Γ4·-(三蘊甲某）「1.1' -瞄荣1 -2 -锻某） 肱甚Ί笼田醚 3.56g [4’-(三氟甲基）〔1,1_ -聯苯〕-2 -羰基氮於 ΙΟιπΙ二氣甲烷之溶液逐滴加至1.86g甲基2-氯-4-胺基苯 甲酸酯與1.6g Ν,Ν -二異丙基乙胺於50ml二氣甲烷之冰 冷溶液。反應混合物於室溫攪拌1 8小時及以水、飽和 Na2 HS03水液洗滌，有機層經脱水（Na2 S04 )β有機 層通過水合矽酸鎂洗滌（3Χ )及己烷於沸點加至濾液獲 得4.0 g所需産物呈結晶固體，b.p. 130-132 °Ce 兹老例254 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-「f「4’-(三鱷甲某）-瞄茉1溆甚）晚基1茏甲醚 3.0 g甲基 4-〔（〔4f-(三氟甲基）〔1,11-聯苯〕-2-羰基）胺基]苯甲酸辟5ml絶對乙醇及2.0ml 10N氫氣化 鈉之混合物於蒸氣浴加熱3小時β加水獲得溶液，溶液 以二氣甲烷萃取。水相以乙酸酸化及收集所得固體且於 -10 3-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） Λ Α7 Β7 五、發明説明 80 °C真空脱水獲得2. 93g所需産物呈結晶固體， ra.p. 243-245 eC 〇 Η+ = 385〇 參者例255 掛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲某6 - f Γ - f -申某ΡΗ·.啶某）糖某1 防某1 PH;啶 勝酷 於3g甲基6 -胺基吡啶-3-羧酸酯及4ml N，N -二異丙基 乙胺於lOOral二氛甲烷之搜妥溶液内逐滴加入6.4g 2 -甲 基吡啶-3-羰基氣於25®1二氣甲烷之溶液。反應混合物 於室溫檷拌2小時及以水淬熄。有機層以水洗滌，脱水 (MgS04)，過濾及真空蒸發成殘餘物，殘餘物與醚攪拌 及所得固體經收集及風乾獲得6.8g所需産物。 M+ = 390〇 R-f 「X2 -申某卅晾某）羝甚1 防某Ί 卅晾-撖酸 於6.5g甲基8-〔〔 3-(2 -甲基吡啶基）羰基〕胺基〕吡 啶-3-羧酸酯於100ml 1:1四氫呋喃：甲醇之溶液内加入 2 0 ml 5 N N a 0 反應混合物攢拌隔夜及真空蒸發成殘餘 物。殘餘物溶#於水並以乙酸中和。分離的固體經過濾 戽風乾獲得3.Gg所需産率》M+ = 257。 經濟部中央標準局員工消費合作·社印製 续者例？S7 田甚6-「（「1.1’-瞄笼1-2-糖某）防某1毗瞄-3~羧醅酿 於1.5g甲基6-胺基-吡啶-3-羧酸酯於IOOhI二氛甲烷 之溶液内於室溫加入3ml Ν,Ν -二異丙基乙胺。Jf妥的反 應混合物内缓慢加入2 . 5 g〔 1 , 1 '-聯苯〕-2 -羰基氛溶液。 -1 0 4 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 126684^ A7 B7五、發明説明卜料） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應混合物於室溫觴拌4小時，然後以水淬熄。有機層 以水徹底洗條及以無水硫酸纟1脱水，過濾及真空蒸發成 固體殘餘物。殘餘物以醚攙拌，過濾及脱水獲得3.Qg所 需産物：H+=332e 參老例258 ft- -瞄笼1 -2 -羝某）防某1 卅啶-搿酸 於2.5g甲基6-〔（〔1，1“聯苯〕-2-羰基）胺基〕 吡啶-3-羧酸酯於50ε1 1:1四氳呋喃：甲醇之搜妥溶液内 加入lQatl 5Ν氫氧化鈉且混合物於室溫攢拌16小時反 物混合物於真空濃縮成殘餘物，其溶解於水中及以乙酸 中和β分離的無色固體經過濾及風乾獲得2.0 g所需産物 :Μ + = 3 1 8 0 窖例1 吖串W-fiMH) -基ΐ镅某Ί萊某Ί -2-tt-4 -蘊g&输防 於296iDg 6-(4 -胺基苯甲醯基）-1,4,5,6-四氫吡唑并 〔3,4-d〕瞎盼并〔3,2-b〕B 丫庚因於3.5ml二氛甲烷之 於冰浴冷卻之混合物内加入417# 1三乙胺接箸加入483mg 2 -氛-4-氟苯甲醯氛於1.5ml二氯甲烷之溶液。反應混合 物於室溫於氬下攪拌18小時。又加入40ml二氣甲烷接 著加入20ml水，有機層以各20ml 2N檸樣酸iM NaHC03 及鹽水洗滌。有機層經脫水（Na2 )通過水合矽酸鎂 過濾及濾液經真空蒸發獲得殘餘物，其由乙酸乙酯：己 烷結晶獲得520mg白色固體。340tng前述化合物於5ml甲 -10 5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2IOX 297公釐> 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 42668 ^ , A7 B7 五、發明説明 醇之懸浮液内加入1.2ntl IN NaOH。反·物於室溫搜拌 1小時。反應混合物真空蒸發成殘餘物，其以l〇Bl乙 酸乙酯稀釋及過濾。濾液以各3fliol水，鹽水洗滌及脱水 (Na2 S〇4 )β有機層通過無水矽酸鎂墊。濾液經真空蒸 發成殘餘物，其與乙酸乙酯：己烷S拌獲得255nig白色 結晶固體。ffl.P.258-266 °C。 V m 2 Μ-「4- f U.5-二氩卅_ 并「3.4-<η 睞盼并「.1.2-hl B 丫审-某）羰某1笼某1 -5 -氰-2 苯甲醢胺 於297mg 6-(4 -胺基苯甲醯基）-1,4,5,6 -四氬吡唑并 〔3,4-d〕瞎盼并〔3,2-b〕吖庚因於3.5ml二氛甲烷之 於冰浴冷卻之混合物内加入417# 1三乙胺接著加入432fflg 2-氣-5-氟苯甲醛氛於1.5ml二氮甲烷之溶液。反應混合 物於室溫於氬下攙拌13小時。又加人5Gml二氣甲烷接 著加人2〇11水。有機層以各20β1 2N檸樣酸1H fJaHC03 及鹽水洗滌β有機層經脱水（Na2 S04 )逋過水合矽酸镁 過濾及濾液經真空蒸發獲得57Dmg泡沫殘餘物，5 6 4 nig前 述化合物於4ml甲醇及4b1四氫呋喃之懸浮液内加入2.0ml IN NaOIU反應物於室溫搜拌2小時。反應混合物以2ml IN HC1稀釋及真空蒸發成殘餘物，其分配於5Qml乙酸乙 酯與20ml水間。收集所得固體，以乙酸乙酯洗滌及脫水 獲得305nig所需産物呈白色結晶，m.p.310-312 °C。 g例3 H ~ Γ4- 「 （4.5-二氣！^映并 Γ .1 . 4 - Η 1 炫盼井「3.?. - hi -10 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（210X297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 266 b ^, A7 B7五、發明説明 ITf廃W-fi(IH)-某1糖某1 -3-氮呆某1 -5 -觀-2。甲某y 笼申醣防 於345nig 6-(2 -氮-4-胺基苯甲醛基）-1,4,5,6 -四氫吡 唑并〔3 , 4 - (!]嗶盼并〔3 , 2 - b〕吖庚因於3 . 5 1二氣甲 烷之冰浴冷卻之混合物内加入417^1三乙胺接著加人 432iag 2 -甲基-5-氟苯甲醯氣於1.5ml二氛甲烷之溶液。 反應混合物於氬下於室溫攙拌18小時。又加入40ml二 氣甲烷接箸加人2Qml水。有機層以各20ml 28檸檬酸1M NaHC03及鹽水洗滌有機層經脱水（Na2 S〇4 )通過水 合矽酸鎂過濾及濾液經真空蒸發獲得^^紙物e SOQmg前 述化合物於4ml甲醇及4al四氫呋喃之 洛液内加入2.7ml IN NaOH。反應物於室溫揠拌1.5小時。反應混合物以IN HC1中和及真空蒸發成殘餘物，其以50ml二氣甲烷及水 稀釋然後過濂。收集得固體經脱水（6〇°C)獲得2 7 5 rag所 需産物呈灰白色固體，m 丄 g例4 Γ ·Ί . 4 - Η Ί Pt 盼并「3.2-hl 吖庳闵- ίΗΐΗΐ -某）锯某1 -3-氣笼某1 2 田縮防 於345nig 6-(2 -氣-4-胺基苯甲醯基）-1,4 ,5,6-23氫吡 唑并〔3，4 - d ]瞜吩并〔3，2 - b〕吖庚因於3 . 5 m I二氣甲 烷之 冰浴冷卻之混合物内加入417^1三乙胺接著加入 482mg2 -氟-5-氮苯甲醯氯於1.5ml二氣甲烷之溶液。反 應混合物於氬下於室溫攪拌1 8小時。又加入4 Q m 1二氣甲 烷接箸加入20ml水。有機層以各20πι1 2N檸樣酸，1M -1 0 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 4 經濟部中夬樣準局員工消费合作社印製 4 2 66 8 4 A7 _ _B7_ 五、發明説明（W)

NaHC03及鹽水洗滌。有機層經脱水（Ua2 S〇4 )，通過 水合矽酸镁過滹及濾液經真空蒸發獲得650mg所箱産物 呈固鳢殘餘物，500ng前述化合物於4nl甲醇及4b1四氫 呋喃之 洛液内加人1·51η1 IN NaOH。反應物於室溫攪 拌18小時。反應混合物以IN HC1中和及真空蒸發成殘餘 物，其以5Qi〇l氣仿稀择及以水，®水洗滌及脱水 (Na2 S04 )β有機層通過水合矽酸鎂墊β濾液經真空嬝 缩成殘餘物，其以含乙醇之乙酸乙酯結晶。收集之固睡 經脱水播得215nig所需産物呈灰白色固體，m.P.282-288°C。 SLfiLi Μ-「4-「（ϋ二钲-2 -申某咄啤并Γ3.4-<η睐胳# 「3.2-[^吖串闵-6(2?〇-某）羰基1茏某1-2.4-二炻 茧申酵{腌 於290ag 2 ,4,5,6-四氫-2-甲基- 6- (4 -胺基苯甲醯基） 吡唑并〔3，4 - d〕哮吩并〔3 , 2 - b〕吖庚因於4 0 m 1二氣 甲烷 及2.DbI二挎烷之冰浴冷卻之混合物於氬下加入 186#1三乙胺接著加入156//1 2,4-二氣苯甲醯氯。反應 混合物於室溫於氬下規拌18小時。反應混合物真空蒸發 成殘餘物，其溶解於50ml二氣甲烷及以各2Qml水，1N NaHC03 , 2N檸嫌酸及鹽水洗滌β有機層經脱水 (Ha2S04)及過濾β濾液經真空濃縮成泡沫殘餘物，其 由乙酸乙酯结晶獲得3 3 0 m g所需産物呈白色结晶固體， π . P - 2 6 5 - 2 6 7 °C β g例fi * 1 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 Η) X 297公釐） (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 42668 ^, A7 B7 五、發明説明（i。7 ) ^-「4-「（4.5-二氣-2-申某讯睐并 「3.4-fn BS盼并 「Uhl P 丫康闵-Rf2H) -某）羰某1笼某1頊己烷羧 繭防 於260ig 2,4,5, 6-四氫-2-甲基- 6-(4-胺基苯甲醯基） 吡唑并〔3,4-d〕瞜吩并〔3,2-b〕丨丫庚因於4.Qml二氣 甲烷 及2.ΟηΠ二if烷之冰浴冷卻之混合物於氬下加入 168# 1三乙胺接箸加入13^1環己烷羰基氯<·反應混 合物於室溫於氬下攪拌1δ小時。反應混合物真空蒸發成 殘餘物，其溶解於60ml二氛甲烷及以各20ml水，1Ν NaHC03 , 2N檸樣酸及鹽水洗滌。有機層經脱水 (Na2 S04 )及過濾。濾液通過水合矽酸镁塾及真空濃縮 濾液成殘餘物，其由乙酸乙酯結晶獲得185mg所需産物 呈白色結晶固體，a . P . 2 4 0 - 2 4 2 °C。 當例7 H-「4-「U.5 -二氩卅啤并「3.4-dl 眩盼并 i3.2-b1 吖南闵-β(2Η) -某）镅某]笼某1 -2 -甲某笼申g各防 於400mg 6-(4 -胺基苯甲醯基）-1,4 ,5,6 -四氫吡攻并 〔3,斗-d〕哮吩并〔3,2-b〕吖庚因於llOinl二鸣烷之溶 液於氬下加入65m#氫化鈉（60%於磯油）β攪拌15分鐘 後，加人176^1鄰-甲苯醛氛。反應混合物於室溫於壺[ 下ffi拌1 8小時。反應混合物真空蒸發成殘餘物，其溶解 於40ml二氣甲烷及以各20ml水及鹽水洗滌。有機層經脱 水Ua2S(U)及過濾β濾液經真空濃縮獲得殘餘物，其 以氣化矽 凝平板上層析純化，以1 : 1乙酸乙醋：己 -1 0 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝丨 *~1 utn i-1洲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426684 4 A7 B7 五、發明説明（、。？） 烷溶劑獲得1 〇 〇 m g N -〔4_〔〔4 ,5 -二氫- 2- (2甲基苯甲 醯基）-吡唑并〔4,3-d〕瞎吩并〔3,24〕ΓΓ庚因-6(2f〇 -基〕羰基〕苯基-2-甲基苯甲醛胺呈白色泡沫及200mg 産 物 呈 白 色 泡 沫。 當 例 s N - r 4- Γ (4 ,ί> -二 氣卅W 并 「3. 4- d 1 m 啶 并 Γ 3 , ?x - hi 吖 庚 冈 f 1 ίί) -華 )糖某1 苯 華1 5 氮- 2 - 甲 蓽 茏 甲 酴防 如 實 例 2 所 逑， 2 η ί 〇 1 6- (4- 胺 基 苯甲醯基）-1 ’4 ,5,6- 四 氫 吡 唑 并 [ 3,4 -d〕毗 啶并〔 3 , 2 - b] 吖 庚 因 與 2 . 2 m tn ο 1 5 - 氟 -2 -甲基苯甲 醯氣獲 得産物 呈 固 體。 如 實 例 8 所 述製備下列化 合物。 窗 例 9 N - Γ 4- Γ (4 ,f) •二 s m. m 并 「3, 4 - d 1 咁 啶 并 Γ 3 , hi 吖 庚 丙 -β Π Η) -華 )截某Ί 苯 華1 7,- 氟- 5 - 氡 笨 甲 醢 防 奮 例 1 〇 N - r 4- Γ (4 .5 _二 氩DH·.映 并 「3 , 4- d 1 E® 并 Γ 3 . 2- b^ 吖 庚 丙 ™ (5 (1 H ) -華 1羝甚1 -3 :-窗 苯 華 1 - 5-氰 -甲基茏 甲 醢 <5Tf m 1 1 N- JSL Γ 」.丄 4- Γ (4 ,5 -一 m BFh wfc 并 「3 , 4- dl 并 Γ ?, Ί- hi 吖 庚 因 -fi (1 Η) -華 )羰甚1 苯 華1 氩吡聢- 3- 箝 醢 防 育 例 I 2 N - Γ 4- Γ ί 4 ,5 _二 m ifft m 并 「3 . 4- d 1 m 啶 并 厂 3 , 2- b Ί 吖 m N -f> (1 Η ) -華 )锸某Ί -2 -咄 啶 革 ί - 氟 -2 -申甚 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 42668( A7 B7 五、發明説明Ο。9) 茏甲输防 於2111111〇11,4,5,6-四氫吡峻并〔3,4-(1〕吡啶并 [3,2-b]吖庚因及lOmmol三乙胺於25ml二氨甲烷之溶 液内加入4.2mmol 6-〔（5 -氟-2 -甲基苯甲醯基）胺基〕 吡啶-3-羰基氣。摟拌後，混合物如實例1後續處理， 及初固體如實例1所述以IN NaOH於甲醇處理獲得産物 呈固體。 奮例13 N-「5-「u.5-二 gm 啤并 r.ndi nt 盼# 「.u-m 吖南闵-6ΠΗ) -基）羰某Ί -2-帐啶某1 -5-氩-2-田甚 笼甲醢胺 於2ntinol 1，4,5,6 -四氫吡咗并〔3,4-d〕嗓畛并 〔3,2-b〕吖庚因及lOmmol三乙胺於25ml二氣甲烷之溶 液内加入4.2ηιπιο1 6-〔（5·氟-2-甲基苯甲醛基）胺基〕 毗啶-3-羰基氣。攪拌 隔夜後，混合物如實例1後譲 處理，及初固體如實例1所述以IN NaOH處理獲得産物 呈固體β 當例1 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η- 「4- Γ (4. 10 -二值一5 H-ί降暖并「3.2-hl 陳盼并 r 2 . 3 - R Ί B 丫南 W-5-某）蒱某 1 -3-氣笼某 Ί 甲基苯甲醢胺 於2ininol 5-(2 -氣-4-胺基苯甲醯基）-4,10 -二氫- 5H -吡 啶并〔3,2-b〕瞜盼并〔2,3-e〕吖庚因及lGuraolE乙胺 於25ml二氣甲烷之溶液内加人2. lmmol 5-氟-2-甲基苯 -11 1 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4426684 經濟部申央橾準局員工消費合作杜印装 A7 B7五、發明説明（、y) 甲醒氣。於室溫搜拌隔夜後，溶液以水，1 M H a H C 0 3及 鹽水洗滌》溶液經脫水（N a 2 S 0 4 )及去除溶劑獲得産物 呈固體〇 管例1 5H- Γ4- r -二 -卅咬并 Γ：?.2Ρ 踱盼并「3.2-pl H 丫南闵-5-某）埔基 1 -3-氡茏基 1甲基茏甲醢胺 於 2minol 5-(2 -氣-4-胺基苯甲醒基）-4,10 -二氫- SH-IFft 啶并〔3,2-b〕哮盼并〔2,3-e〕吖庚因及lOaEol三乙胺 於25ml二氛甲烷之溶液内加入2.liBBol 5 -氟-2-甲基苯 甲醯氣。於室溫樓拌16小時後，溶液以水，1M NaHCO 3 及鹽水洗滌。溶液經脫水（N a 2 S 0 4 )及去除溶劑獲得産 物呈固體〇 . 奩例1 fi>{-「4-「（4.5-二短1>扦映# 「3.4-ΗΊ m Hi? # 吖串闵-β(1Η) -某）铺某1荣某1 -申某笼申_防 如實例1所述，2bibo1 4-(4 -胺基苯甲醯基）-4,5 -二 氫毗哩并〔3，4 - d〕吡啶并〔2，3 - 〕吖庚因及1 0 m m ο 1三 乙胺之溶液與4.2mmol 5 -氟-2-甲基苯甲鏟氣於二氣甲 烷攬拌獲得固體。固體與IN NaOH於甲醇攢拌及混合物 如實例1後缠處理獲得産物呈固體。當例1 71<-「5-「（4.5-二葡1^_并「3.4-γΠ 附啶并「2.3-bl 吖审W-RMH)-甚）羝某1 -2-卅啶基Ί -5 -氣-2-甲某 -1 1 2 - 訂 f y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 4 2668 4 ^ C U!) 苯 甲 醯 m 如 實 例 13所 述， 4 ,5 -二氫吡唑并 :3, 4 - d] 毗啶并 c 2 , 3 - b〕 吖庚因 及 8-[ (5 -氟-2 - 甲 基苯甲醯 基）胺 基〕 吡 啶 -3 -羰基氣反 應 獲得 産物 呈固 體 〇 實 例 1 δ 1L· Γ 4- Γ (4.5 氣 并「 3^4- d 1 毗 啶 并 [2,3- hi CL 丙 -R Μ Η ) -華 )1基] 笼某Ί 「1 .1 ' -聪笼 1 -2- 撖硪胺 如 實 例 1所 述， 2 mmol 4-( 4_胺 基 苯甲醛基 )-4,5 ，二 氫 吡 唑 并 〔3 , 4 - d ] 吡啶 并〔 2,3- to 吖 庚 因及1 0 m m ο 1三 乙 胺 之 溶 液與 〔1 ,1 '-聯 苯〕 -2-羰基氯 於 室溫攪拌 1 6小 時 0 初 固 體與 IN N a 0H於 甲醇 如實 例 1所述攪 拌獲得産物 呈 害 固 體 1 η 0 Η_= J21L Γ JJi 5 - Γ U. 5 — a w m 并「 η Λ1 吡 啶 并 Γ 2- 吖 庚 m -R (1Η) -基 )羰基] - m, m i f 1 Γ 1 . 1 -隘笼Ί 誉 ?-掛 m m 如 實 例 1 3所述 > 2.0m mo 1 4,5- 二 氫吡唑并 C 3,4 -d] 吡 啶 并 ( 2,3- 5 丫 庚因 及10 01 ΙΠ 0 1 三 乙胺之溶 液與4 .2 ΠΠΠ 〇 ] 6 - C (5- 氟- 2 - 甲基 苯甲 醯基 )胺基 毗啶-3-羰基 氣 於 二 氣 甲烷 於室溫攪拌1 6小時 獲 得産物呈 固體β 實 例 20 Li 厂 4- r U . 5 _二 氣 m, 并「 3,4- d 1 咄 啶 并 Γ 3 - bT IL 障 因 -fi ΠΗ) -華 )羰基苯基1- f)- 氟- 2 ~ 甲基苯甲 醮防 如 實 例 2所 逑， 2 mmol 4-( 2 -氣 -4 -胺 基 苯 甲醯基 )-4, 113- 42668 4 ^ A7 B7 五、發明説明（"a ) 5-二氳吡唑并〔3, 4-d〕吡啶并〔2,3-b〕吖庚因及10 mmol三乙胺之溶液與4.2niaol 5 -氟-2-甲基苯甲醯氛於 二氡甲烷於室溫携拌獲得固體。固體與IN HaO Η於甲醇 如實例2所述攪拌獲得産物呈固體。 下列化合物俗如實例1所述製備（表A) 〇

表A I------- —「装------訂------^" {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -114-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐） 4 2668 4( - A7 B7 五、發明説明（ή) 經濟部中央標率局負工消費合作社印製

VjViVWVV···v_ 资样霞議 21 C1 H H H H H 22 C1 H H H H Cl 23 C1 H Cl H H H 24 C1 H Cl H H Cl 25 C1 H H Cl H H 26 C1 H H Cl H Cl 27 F H H Cl H H 28 F H H Cl H Cl 29 CH3 H H H H H 30 CH] H H H H Cl 31 CH;? CHi H H H H 32 CH3 CHi H H H Ci 33 OCH3 H H H H H 34 OCH3 H H H H Cl 35 OCF3 H tt H H H 36 〇CF_-i H H H H Cl 37 Cl H H H Cl H 38 Cl H H H Cl Cl 39 CH3 H H H CH3 H 40 CH3 H H H CH3 Cl ... 41 S*CH3 H H H H H 42 S'CH^ H H H H Cl 43 CF3 H H H H H 44 CF3 H H H H Cl 45 CF3 H F H H H 46 CF3 H F H H Cl 47 Cl H H F H H 48 Cl H H F H Cl 49 N〇2 H H H H H 50 N〇2 H H H H Cl 51 NH2 H H H H H 52 NH2 H H H H cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） “11S‘ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42668 4 Λ Α7 Β7 五、發明説明（％) R1 R2 r3 r5 X 53 N(CH3)2 H H H H H 54 N(CH3)2 H H H H Cl 55 . OCH3 H H Cl H H 56 OCH3 H H H H Cl 57 Cl Cl H H H H 58 Cl Cl H H H Cl 59 CF3 H H H F H 60 Cl Cl H Cl H H . 61 NHCH3 H H H H H 62 NHCH3 H H H H Cl 63 H CF_*i H H H H 64 H CFi H H H Cl -lie ---------<裝------訂----^-If 球 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A 2 6 6 b 4 , B7五、發明説明（'叫下列化合物偽如實例1所述製備（表&)。表B A7

—117— 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---1 —,-----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 4 4 266 8 4 A7 B7 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

宵伊_ 65 CH3 H H H u n 66 CH3 H H F H H 67 CH3 F H H H H 68' Η OCHi OCH3 OCH-ϊ H H 69 Cl H H H H H 70 F H F H H H 71 Br H H H H H 72 cl H F H H H 73 Ph H H H H H 74 Cl H H Br H H 75 CH3 H H H H Br 76 CH3 H H F H Cl 77 Cl H H Cl H H 78 CH3 CH3 H H H H 79 Cl H H F H H 80 Cl H H CF] H H 81 Cl H H H F H 82 Cl H H H Cl H 83 Cl H H F H H 84 1 、 H H H H H 85 H H H H H 86 CH3 H H H CH3 H 87 Cl H H F H Cl 88 Cl H F H H Cl 89 Cl Cl H H H H 90 Cl H H Cl H H 91 -OCH3 H H H H H 92 OCF3 H H H H H --------T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> . -118- 4266 8 4λ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 表Μ鑲）

93 -CF3 H H H H H 94 C1 Cl H Cl H H 95· "SCH3_ H H H H H 96 Cl H N〇2 H H H 97 cm H H CHi H H 98 F H H Cl H H 99 Cl H H NH2 H H 100 F CF3 H H H H 101 -OCH3 H H Cl H H 102 Cl H H -SCH3 H H 103 F H H H CF3 H 104 F H CF^ H H H 105 CF3 H F H H H 106 NO 2 H H H H H 107 F H H H H H 108 Cl H NH2 H H H -119- —.L------^ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填疼本頁) 訂 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2!0X297公釐） Λ2668 ^ , A7 B7 五、發明説明（w

f列化合物係如宵例2所述料_ (表C )表C

R. ---------裝-- ^fK. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2Ϊ»7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4266 8 4

A A7 ___...一——_—B7 五、發明説明（μ ) 糊撤! β 酬; 109 Cl H H H H H 110 Cl H H H H Cl 111 Cl H Cl H H H 112 - Cl H Cl H H Cl 113 Cl H H Cl H H 114 Cl H H Cl H Cl 115 F H H Cl H H 116 F ' H H Cl H Cl 117 CH3 H H H H H 118 CHi H H H H Cl 119 cm CHi H H H H . 120 CH3 CH3 H H H Cl 121 OCH3 H H H H H 122 OCH3 H H H H Cl 123 OCF^ H H H H H 124 OCFi H H H H Cl 125 Cl H H H Cl H 126 Cl H H H Cl Cl 127 CH3 H H H CH3 H 128 CH3 H H H CH3 Cl 129 S-CH3 H H H H H 130 S-CH^ H H H H Cl 131 CF3 H H H H H 132 CF3 H H H H Cl 133 CF3 H F H H H 134 CF3 H F H H Cl 13 5 Cl H H F H H 136 Cl H H F H Cl 137 N〇2 H H H H H 138 N〇2 H H H · H Cl 139 NH2 H H H H H 140 NH2 H H H H Cl I-------^裝------訂-----4 J (請先閲^f背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中闺國家標孪（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公鳘） -121- 42668 4 A7 B7 五、發明説明（ 表B (鑲 鄕隨 141 N(CH3)2 H H H H H 142 N(CH3)2 H H H H Cl 143 0CH3 H H Cl H H 144 0CH3 H H H H Cl 145 Cl Cl H H H H 146 Cl Cl H H H Cl 147 CF3 H H H F H 148 Cl Cl H Cl H H 149 NHCH3 H H H H ‘ H 150 NHCH3 H H H H Cl 151 H CFi H H H H 152 H CF3 H H H Cl (請先閲该背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 122- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格U10XB7公釐） 4 2668 4 A7 B7 五、發明説明（fw 如實例2所述製備下列化合物 表

N-

:0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装：

CH

R, R. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 86 6 2 4

7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 师>讎議 mm _4, 153 CH3 H H H H ! c 154 CH3 H H H Π N .. 155 CH3 H H CH3 H c 156 Cl H H H H C 157 Cl H H H Cl c 158 Cl H H H H N 159 Cl H Cl H η C 160 Cl H Cl H H N 161 Cl H H F H C 162 -OCH3 H H H H c 163 -OCHl H H H H N 164 -OCH3 H H Cl H C 165 -0CH3 H H -0CH3 H C 166 -0CH3 H H OCH3 H N 167 -OCH3 H H Cl H N 168 CH3 F H H H C 169 H F H H H N 170 CH3 -CH3 H H H C 171 Cl Cl H H H C 172 Cl Cl H H H N 173 F Cl H H H c 174 F H Cl H H N 175 -SCH3 H H H H C 176 -SCH3 H H H H N 177 F H H Cl H C 178 F H H Cl H N 179 F H 1 H H Cl C 180 .H _ -CF3 H i H H c 181 H -CF3 1 H H H N 182 CF3 H H H H C -. 183 -OCF3 H F H Η ί c 184 CH3 H H 1 F H c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·

•1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124- 4 2668 4 λ Α7 Β7 五、發明説明（W ) 蛵濟部中夬標準局員工消費合作社印製

mm^\ 二Ύ, 185 CH3 H H H H H ' 186 CH3 H H F H H 187 CH3 F H H H H 188 CH2Ph H H H H Cl 189 Cl H H H H H 190 F H F H H H 191 Br H H H H H 192 Cl H F H H H 193 Ph tt H H H H 194 Cl H H Br H H 195 CH2 H H H H Br 196 CH3 H H F H Cl 197 Cl H .H Cl H H 198 CH3 CH3 H H H H 199 Cl H H F H H 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公瘦） -125- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 42668 A7 B7 五、發明説明（^) 卿腹1

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 200 C1 H H CF3 H H 201 C1 H H H F H 202 C1 H H H Cl H 203 C1 H H F H H 204· H H H H H 205 H H H H H 206 CH^ H H H CHl H 207 Cl H H F H Cl 208 Cl H F H H Cl 209 Cl Cl H H H H 210 Cl H H Cl H .H 211 -OCH3 H H H H H 212 OCF3 H H H H H 213 -CF3 H H H H H 214 Cl Cl H Cl H H 215 -SCH] H H H H H 216 Cl H N〇2 H H H 217 CH3 H H CH3 H H 218 F H H Cl H H 219 Cl H H NH2 H H 220 F CF^ H H H H 221 -OCHl H H Cl H H 222 Cl H H -SCH3 H H 223 F H H H CF3 H 224 F H CF3 H H H 225 CF3 H F H H H 226 N〇2 H H H H H 227 F H H H H H 228 Cl H NH2 H H H —126 — il— 神农 _ * 訂 Ϊ'" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 4 266 8( A7 B7 五、發明説明（K) 如實例5所述製備下列化合物（表1·') β 表F c

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 寶_虎 229 CH3 H H H Η Η 230 CH3 H H F Η Η 231 CH3 F H H Η Η 232 CH2Ph H H H Η C1 233 Cl H H H Η Η 234 F H F H Η Η 235 Br H H H Η Η 236 Cl H F H Η Η 237 Ph H H H Η Η 238 Cl H H Br Η Η 239 CH^ H H H Η Br 240 CH^ H H F Η Cl 241 Cl H H ci Η Η 242 CH3 CH3 H H Η Η 243 Cl H H F Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（€灿）八4規格（2【0/297公釐） -127- 4 2668 4 ' A7 ______B7 五、發明説明（)

Timm Rj r2 r3 r4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 244 C1 Η Η CF3 Η Η 245 C1 Η Η Η F Η 246 C1 Η Η Η C1 Η 247 C1 Η Η F Η Η 248' Η Η Η Η Η 249 Η Η Η Η Η 250 CH3 Η Η Η CH3 Η 251 C1 Η Η F Η C1 252 C1 Η F Η Η C1 253 C1 C1 Η Η Η Η 254 C1 Η Η C1 Η Η 255 -OCH3 Η Η Η Η Η 256 OCF3 Η Η Η Η Η 257 -CF3 Η Η Η Η Η 258 C1 C1 Η C1 Η Η 259 -SCH3 Η Η Η Η Η 260 C1 Η Ν〇2 Η Η Η 261 CH3 Η Η CH3 Η Η 262 F Η Η C1 Η Η. 263 C1 Η Η ΝΗ2 Η Η 264 F CF? Η Η Η Η 265 -OCH3 Η Η C1 Η Η 266 C1 Η Η -SCH3 Η Η 267 F Η Η Η CF3 Η 268 F Η CF3 Η Η Η 269 CF3 Η F Η Η Η 270 N05 Η Η Η Η Η 271 F Η Η Η Η Η 272 Cl Η ΝΗ2 Η Η Η I Η„ iH^訂·- .—------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度it财賴家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚）. -128- 42668 4' A7 B7 五、發明説明（w) 如實洌2所述製備r列化合物（衷g )。

表 G I---------f 装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -' 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 nmsstl 次XV': 273 CH3 H H H H Η 274 CH3 H H F H Η 275 CHi F H H H Η 276 CH^Ph H H H H Cl 277 Cl H H H H Η 278 F H F H H Η 279 Br H H H H Η 280 Cl H F H H Η 281 Ph H H H H Η 282 Cl H H Br H Η 283 CH3 H H H H Br 284 cm H H F H Cl 285 Cl H H Cl H Η 286 CH3 CHI H H H Η 287 Cl H H F H Η -129-

R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426684 A7 B7 五、發明説明（Iw 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 W讎虎 R1 r2 R3 r4 R5 288 C1 H H CF3 H H 289 C1 H H H F H 290 C1 H H H Cl H 291 C1 H H F H H 292 H H H H H 293 H H H H H 294 CH3 H H H CH3 H 295 Cl H H F H Cl 296 Cl H F H H Cl 297 Cl Cl H H H H 298 Cl H H Cl H H 299 -OCH3 H H H H H 300 OCF3 H H H H H 301 -CF3 H H H H H 302 Cl Cl H Cl H H 303 -sc^_ H H H H H 304 Cl H N〇2 H H H 305 CH3 H H CH3 H H 306 F H H Cl H H 307 ' Cl H H NH2 H H 308 F CFl H H H H 309 -ocHi H H Cl H H 310 Cl H H -SCH3 H H 311 F H H H CF3 H 312 F H CF3 H H H 313 CF3 H F H H H 314 N〇2 H H H H H 315 F H H H H H 316 Cl H NH2 H H H -130- β'^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 私紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 42668 4 λ Α7 Β7 五、發明説明（t>9 ) 如實例2所述製硝下列化合物（丧1丨）， 表 Η

ΝΗ

(請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

^p. p 317 CH3 H H H H H 318 CH^ H H F H H 319 CH^ F H H H H 320 CH^Ph H H H H Cl 321 Cl H H H H H 322 F H F H H H 323 Br H H H H H 324 Cl H F H H H 325 Ph H H H H H 326 Cl H H Br H H 327 CH3 H H H H Br 328 CH3 H H F H Cl 329 Cl H H Cl H H 330 CH3 CH3 H H H H 331 Cl H H F H H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 一131 426684 ， A7 ' B7 五、發明説明…。） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

育_虎 -Rl R2 R3 r4 r5 X 332 Cl H H CF3 H H 333 Cl H H II F Π 334 Cl H H H Cl H 335 Cl H H F H H 336 H H H H H 337 H H H H H 338 CH3 H H H CH3 H 339 Cl H H F H Cl 340 Cl H F H H Cl 341 Cl Cl H H H H 342 Cl H . H Cl H H 343 -OCH3 H H H H H 344 OCF.1 H H H H H 345 -CF3 H H H H H 346 Cl Cl M Cl H H 347 -SCH3 H H H H H 348 Cl H N〇2 H H H 349 CHI H H CH3 H H 350 F H H Cl H H 351 Cl H H NH2 H H 352 F cf3 H H H H —3» -OCH3 H H Cl H H 354 Cl H H -SCH3 H H 355 F H H H CF3 H 356 F H CF3 H H H 357 CF3 H F H H H 358 N〇2 H H H H H 359 F H H H H H 360 Cl H NH2 H H H I--------fd!-----訂------f 竑 ** (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一132- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42668 4 , A7 B7五、發明説明（…） 啻例3R1 H - r Γ U . 5 -二氪-2 -田某卅 _ 并 Γ 3 4 - d )邊_ 呤 # 「3.2-hl 吖庚因-6(Zf〇-某）羝基1 笼某1 -2-申甚架 甲随防 如實例5所述，2,4, 5, 6 -四氫-2-甲基- 6- (4 -胺基苯 甲醯基}吡咬并〔3,4-d〕喀吩并〔3,2-b]吖庚因與2-甲基苯甲醛氣反應獲得産物呈結晶（得自乙酸乙酯）， πι.ρ.257-260 °C 〇 管俐 __ ^ 吖南闵-某1羝某1茏某Ί 「1.〗’-瞄笼1 -2 -斑 酿防 如實例2所逑，6-(4 -胺基苯甲醇基）-1,4,5, 6 -四氫 吡唑并〔3 , 4 - d〕瞎盼并〔3 , 2 - b〕吖庚因（2 9 7 m g )與 0.542g 〔1，Κ-聯苯〕-2-羧基氣反應獲得0.7dg贰醛化 産物。此産物於13ml四氫呋喃-甲醇（9:4)及2.3ml 1H NaOH之混合物於室溫攪拌18小時。混合物内加入2.3ml IN HCI及去除溶劑β混合物與5Qal CH2C12研製，過 濾及固體以CH2 Ci2及水洗滌獲得0.27g灰白色結晶， m.p.280-284 °C , 管例H ><-「4-「（4.5-二氤-(^-里[1骂_并厂5.4-41睞盼并 「3.2-hl II 丫甫W-R-某）羰某Ί 茏某1 -只-氟-?-申甚 笼申瞄防 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 2?7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 6 6 8 4 A7 肩 __BV_____ 五、發明説明（〇) 如實例1所述，2 nmol 5,6 -二氫- 6- (4 -胺基苯甲酵 基崾并〔5,4-d〕喀盼并〔3,2-b〕吖庚因及5 mmol三乙胺之溶液與2.2nimol 5 -氟-2-甲基苯甲醯基氛 於lOisl二氛甲烷於氬下反醮16小時獲得産物呈固體。 本發明之主旨化合物試驗其生物活性。 與大窟.肝S8V,勞《夕结合掄宙分析 可表現血管加壓素Vi受體亞型之大鼠肝臓漿膜根據 Lesk◦等（1973)所逑方法藉蔗糖密度梯度分離。此等膜 快速懸浮於SQ.draM Tris· HC1缓衝液，ΡΗ7.4.緩衝液 内含0.2%牛血清白蛋白（BSA)及0.1·Μ苯基甲基磺醛氟 (PMSF)及於- 7Q°C保持冷凍至隨後用於结合實驗。供結 合實驗用，下列加至9 6孔制式撤力價平板之孔内：1 〇〇# 1 T r i s . H C 1 緩衝液含 1 0 . 〇 in Μ M g C 1 2 , Q · 2 % 熱失活化 B S A 及蛋白酶抑制劑混合物leupeptin,1.0mgi;aprotinin， 1 0 ra g % ; 1 , 1 0 - p h e η - a n t h r ο 1 i n e，2 · 0 m g % ;胰蛋白酶 抑制劑，1 0 . 0 a g?S及1 . 0 b H PMSF, 20.0//1〔苯基丙胺醯 基-3,4,5-311〕血管加壓素（33.45.1(^/|1118〇1)於〇.811!1 ，及反應藉加入80# I含20；ug組雜蛋白之組織膜引發反 應》平板於室溫於工作檯頂保持未受干擾經歴120分鐘 而逹到平衡。非持異性樣品於ti.iw未加標記拮抗劑苯 基丙胺睡基血管加壓素（添加1體積）存在下檢定 分析。試驗化合物，溶解於5 〇 %二甲亞硪（D M S 0 )及以 20.0#1髏積加至最终含有體積20〇#1。結合完成時， -1 34- 本紙浪尺度適用中國國家標季（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） t请先閲讀背而之注意事項异填寫本真) ¥ 、ΐ'1 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 42668 a? ____ B7_ 五、發明説明（，W) 過濾去除各孔内容物，過濾傜使用Brandefeffl胞收獲機（ 馬里蘭州，蓋茨堡）„由配合基受體複合體捕捉於過濾 盤之放射性於Packard LS計數器内利用液體閃爍計數評 估，採用氚效率65%。藉LUND0N-2競爭程式（俄亥俄州 ，LUNDOli軟體公司）分析資料之1(]50值。 與大鼠勞雅夕结合掄宙分fe- 切下大鼠醫臟S質組继切成小塊，浸泡於含hOn Μ EDTA 0.154mM氱化納溶液多次更換液相直到溶液不含血 液為止。組缃使用Potter-Elvehje·均化器附有鐵氣龍 擋板於含l.OmM EDTA及O.lmM PMSP之0.25M糖糖溶液均 化。均化物通過數層（4層）粗棉布過濾。逋液使用dounce 均化器附有緊密嵌合的擋板再度均化。最終均化物於 1500X g離心15分鐘。拋棄核九粒及上淸液於40,0〇〇x g 再度離心30分鐘。所得九粒含有暗色内部而外部為微粉 紅。粉紅外部懸浮於小量5 0 0 m Μ T r i s · H C 1缓衝液，ρ Η 7‘4。藉 Lowry方法（Lowry et al,J.Eiol.Cheffl.，1953) 測定蛋白質含量。膜懸浮液儲存於_70°c，50·0βΜ Tris • HC1 内 Tris. HC1 含有 0.2% 失活化 BSA及 O.lmM PMSF， 每份l.flnl含有lO.Og蛋白質/毫升懸浮液直到稍後用 於结合實驗為止β 供結合實驗用，下列（體積單位#1)加至96孔制式徹 力價平板之孔内：100.0# 1 lOO.QmM Tris_ HC1缓衝液 含有0.2%熱失活化BSA, ΙΟ.ΟβΜ MgCl2及下列蛋白酶 抑制劑混合物；leupeptin，1.0ing% ; apr〇tinin，l_〇ng% -1 35- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0 X 297公釐} (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（ ;l,lfl-phenanthroline,2.0mg% ;膀蛋白梅抑制劑， 1 0 . D g % 及 0 · 1 b Μ P H S F，2 0 0 a 1 [ 3 H ] A r g i n i n e 8 ,血 管加壓素（S,A· 75.Q Ci/iftsiol)於Q.8nH及反應藉加入 80.0# 1組織膜（200.0# S組織蛋白）引發。平板於工作 檯頂未受干擾經歷2Q分鐘達到平衡〇於^!!^未加棲記 配合基（添加體積2D#1)存在下評估非持異性结合。供 試驗化合物用，其溶解於50%二甲亞5H(DMS0)並以20.0 #1體積添加室最終培育體積20G；ule結合完成時，各 孔内容物使用Braudel細胞收獲機（馬里蘭卅，蓋茨堡） 過濂。由配合基-受體複合體捕捉於過逋盤之放射性於 Packard LS計數器藉液體閃爍計數評估，氚效率65%， 資料藉LUOON-2競爭程式（俄亥俄州，LUND0N軟體公司） 評估1C印值。本發明之代表性化合物試驗結果示於表1， 2及3。 與人镅血小枢瞄夕协射忡配合某结会苷酴 血小板來源：哈德遜含血液服務中心，紐約州，瓦哈拉 市，溫徹斯待S學中心β 血小板瞻靱備 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 得自哈德遜含液服務中心的冷凍富血小板血漿（p R R ) 解凍至室溫。含1>11?之轼管於16，Q00x g於4Q*C離心分 鑌及抛棄上淸液。血小板再度懸浮於等體積50.ObM Tris· HC1, pH7.5 含 120diM NaCl 及 20.0mM EDTA。懸浮 液於16,OOOXg再度離心10分鐘。此種洗碟步驟又重複 1次。抛棄洗掖及溶解的丸粒於低離子強度缓衝液 ’ -136- 本纸張尺度逋用中國國家標準（C.NS ) Λ4規格（2丨0Χ297公釐） 經濟部中央擦準局員工消費合作社印製 42668 4, A7 B7 五、發明説明 Tris_ HC1, 5.QraM, ρίΠ.5含 5.QinM EDTA均化。均化物 於39,Q0QXg離心10分鐘。所得九粒再度懸浮於Tris· HC1 缓衝液，70.OmM, pH7.5及於39 ,000X9再度離心10分鐘 β終丸粒再度懸浮於50.0mM Tris· HC1緩衝液PH7.4含 120mM NaCl 及 5,0mM KC1 獲得 1.0-2.0mg蛋白質 /ml.懸浮 液。 海人韜ifn小板瞭夕ifH管加脃袤Vi勞鵂亞型链合 於96孔制式徹力價平板之各孔内加入100# 1 50.OmM Tris· HC1緩衝液含0.2% BSA及蛋白酶混合物（aprotinin ，leupeptin等）。然後加入 20# 1〔 3 H〕配合基（Manning 或Args血管加壓素）獲得Q.G1至lO.OnM终濃度範圍β藉 加入肌0 # 1血小板.懸浮液（約1 0 0 # g蛋白質）引發結合。 藉上下皈取混合物數次混合反應物。非待異性結合係於 l.OvuM未加標記配合基（Manning或Args血管加壓素） 存在下測量。任混合物於室溫放置90分鐘。此時，使用 Brandel收穫機於通過GF/B過濾器之真空吸取下快速過 濾去除培育物。藉加入液體閃爍劑並於液體閃爍器内計 數而測定捕捉於過濾盤上的放射性β 餌Μ可宪琨人顔V。ίή!管加魅差畺艚之cDNA鐲稔铕染夕 /[、_.墉雉Q湘睢株π·ν-:η膣结合 膣之製備乂 容量175ml之燒瓶内含細胞生長合，藉吸取清除培 養劑。含附著細胞之燒瓶以2 X 5 η 1磷酸鹽緩衝鹽水（P'B S ) 清洗，每次吸取去除液髏。最終加入5 πΠ不含酵素之相 -13 7- (請先閱讀背*之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A26BB A , at _B7___ 五、發明説明（ά) 關漢克氏基礎溶液（Specialty Media，Inc.，Lafayette， NJ)及燒瓶酹置2分鐘。燒瓶内容物倒入離心管内，及 細胞於30QXg離心15分鐘。吸取去除漢克氏基礎溶液及 細胞使用polytron設定在6於10.0·Μ Tris· HC1缓衝 液，PH7.4含0.25M蔗糖及1.0·Μ EDTA均化10秒。均化物 於1500X g離心10分鐘去除偽膜。上清液於ΙΟΟ,βΟΟΧ g 離心60分鏡使受體蛋白質形成九粒。離心完成時，九粒 再度懸浮於小量體積SO.OmM Tris· HC1缓衝液，PH7.4。 蛋白質含量藉Lowry方法澍定及受體瞑懸浮於50.ObM Tris • HC1缓衝液含O.lnM苯基甲基磺酵氟（PMSF)及0.2%牛 血清白蛋白（BSA)獲得2.5mg受體蛋白質/b1懸浮液e 孕體结合 欲進行結合實驗，下列（以A 1體積）加至9 6孔制式微 力價平板：1〇〇_〇# 1 lOO.OmM Tris. HC1 缓衝液含 0.296 熱失活化BSA, lO.OmM MgCl2及下列蛋白質柯制剤混合物 :leupeptin,l.0mg% ; aprotinin.l.Omg% ;1,10-phenanthroline,2.0ag% ;胰蛋白酶抑制劑，lO.flng% 及 O.lmM PMSF，20,0/u 1[3 H] Arginine8 ,血管加壓素 (S.A.75.0 Ci/mnol)於 〇.8πΜ,藉加入 80.0#1組織膜（ 200.0# g组戡蛋白質）引發反懕。平板於工作檯頂靜置 120分鐘達到平衡。非特異性结舍係於1.0# Μ未加標記 配合基（添加體積2G# 1)存在下抨估e欲試驗化合物， 加入此等可溶解於50%二甲亞碩（DMS0)及以20.0# 1體 積添加至最終培育體積200a1。結合完成時各孔内容物 -1 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 2 6 6 8 ^+, A7 B7五、發明説明（IV) 使用Brandel細胞收穫機（馬里闌州，蓋茨堡）過濂出。 由配合基-受體複合體捕捉於過攄盤上的放射性於Packard LS計數器藉液體閃燦計數評估，節效率65% β資料藉 L U N D Ο Ν - 2競爭程式（俄亥俄州，L· U N D Ο Ν軟體公司）分析 I C so 值。 於有童雄水化次•鼠血管加魅素ν·>桔杭爾活袢 有意識水化大鼠W接受研究之化合物0.1至10Qrag/kg 經口或以媒劑處理。各化合物使用2至4頭大鼠。1小 時後，腹内投予〇.4// g/![g精胺酸血管加壓素（AVP，抗 利尿激素ADH)溶解於花生油β各試劑組有兩頭大鼠未接 受精胺酸血管加壓素而僅接受媒劑（花生油）作為水負荷 對照組。20分鐘後各大鼠藉胃管經口給予3Q!ttL/ltg去離 子水且各別放置於代謝籠内，籠内設備有漏斗及有刘度 的玻璃量筒來收集尿液經歴4小時β測量尿液體積且使 用 Fiske One-Ten渗透計（Fiske Assoc..Norwood，HA USA) 作滲透壓分析。於Beckian S3(電解質3)分析儀使用離 子特異性電解分析尿液之鈉，鉀及氣。 下列結果中，相對於AVP-對照組，尿液體積減少至滲 透壓降低指示具有活性。代表性本發明化合物之本試驗 結果示於表2。 有音識女窗.夕ifit管加鼦素Vi枯杭劑活拌 有意識大鼠以佃臥激素用彈性帶_束。尾巴底部區域 結果使用2%普羅卡因（Ρί·οσ3ΐη0)((].2πι1)皮下浸潤麻醉。 使用無菌技術分離背側尾動脈及ΡΕΙϋ及2G(熱融合）製之 -1 3 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 42668 4 # A? B7 五、發明説明（^) 套管通入下腔室主動腯。套管固定，加入肝素（l0()(u.u /ec)密封且使用一或兩節DeX〇n 4-Q封閉β尾靜脲也以 靜脈投薄之相同方式插管。手術時間約5分鐘，若有所 需可額外局部麻醉（2%普羅卡因或利皮卡因（Ud〇Caine)) 動物以直立姿勢放置於塑瞜約束籠内》套管接到 Statham p23Db壓力轉換器並記錄脈衝血壓β對注射〇〇ι 及0.2画際單位（Ι.υ·)(350 i_U.=lmg)精胺酸血管加歷素 提高收縮血壓係於投予任何藥物（化合物）前記錄，随後 各大鼠經口給予研究化合物〇.l-10(Ug/kg(l〇cc/kg)或 靜脈投藥 〇.l-30mg/kg(icc/kg>。 30,60,90,120,180, 24 0及3 0 0分鐘後重複注射血管加壓素β化合物之拮抗百 分率係使用藥物前血管加壓素反應作100%求出》 —^1 - HI I. m - -I — - -I-^SJ (請先閲請背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -1 4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 42668 4 ^ Α7 Β7 五、發明説明（》衫） 惠1 與大鼠肝si v . ^ ffg及t鼠猙瞄a曾v ?受體之结合掄宝

琨 表 PT 逛額 Μ 小 血 Μ- 之 秩 胞 细 Μ 維 織 鼠、 染_s^ 體移 受轉 用 使 0 会 结 膜

^^—1· mt m^i In* fl^i^i *^ϋ ^^1 .i i ·- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -14 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[0X297公嫠} A7 B7 五、發明説明（《ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例丨 編號丨 _ 鱺 卿 ,IC50 (UM) -' V2 361 CH3 H -p CH3 CH 2.01 *1.74 0,024 “0.22 5 CH3 H Cl CH 2.1 *4.1 0.038 **0.15 6 CH3 * H ~{K) CH 4.7 0.23 7 H H ch3 CH 2.1 *0.24 0.12 **0.13 1 H H Cl CH 2.0 0*34 2 H H CH, % CH 1.7 0.069 **0.071 3 t ·%. H Cl CH 24%於 1 μΜ 0.0061 4 H Cl \ CH 8%於 1 μΜ 0.036 -142- (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426684, A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（⑷） 於有意識水化大鼠血管加IB表V,桔杭割活抻 資 靈 1爾量驪 * 78 13.3 土 0.3 229±6 * * 6 12.1+1 497土 53 4 12.4+0.8 361+30 * ★ * 76 2±0.2 12 2 6土5 8 1 10 2 15.3 535 2 10 2 17.8 429 7 10 2 20.8 322 * 水負荷對照组 * * 水負荷 對照組 + D M S 0 ( 1 0 % ) * * * A Vh對照組 催齑袤勞艚结会作用 (a)瞭夕郸備 重約2Q0-250 g之雌史桕格拉利大鼠肌肉（i.i.)注射 3-Giag/kg 體重之二乙基 Stilbestrol(DES)。18 小時後大 鼠以戊基巴比妥麻醉犧牲β切除子宮，清除脂肪及結締 組織並於50ιια鹽水清洗。由6頭大鼠匯結的組餓於5Dal 0‘〇lmM Iris. HC1 (含 0.5mM 二硫次絲醇及 1·0ιηΜ EDTA 調 整為ρΗ7.4)β使用polytron設定為6三次逋過，每次1Q 秒均化β均化物通過2層粗棉布，濾液於1 Q 〇 Q X g離心 10分鐘。上清液經去除及再度於165, GO卩X g離心30分鐘 -1 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^-------ΐτ------t (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Λ266Β 4 , 五、發明説明（|〇) 。含催産素受餺之九粒再度憨浮於50·0βΗ Tris· BC1含 5.0mM MgCl2於PH7.4獲得蛋白質濃度2_5Bg/ml之組織 懸浮液。此製剤用於随後使用丨3 Η]催産素之結合檢定 分析。 fh)协射抻会某结合

3, 5二[3 Η】催産素[3 ίΠ〇Τ)與其受匾之结合係於撤力 慑平板進行，使用不等濃度之[3H]〇T於50.0mM Tris· HC1，pH7.4之檢定分析缓衝液，缓衝液含有5.0mM MgCU 及下述蛋白酶抑制劑混合物：BSA, 0.lj«g; aprotinin， l.Omg; l,10-phenanthroline,2.0mg; trypsin,10.Oig； 及PMSF, 0.3mg/l〇〇nl鍰衝液。非待異性結合傑於 未加標記〇T存在下進行》結合反應於22°C經歴60分鐘後 使用Brandel細胞收穫機（生物發學研發實驗室：馬里蘭 州，蓋茨堡）快速通過玻瑰缕維過據器過嫌而終止反應β 競爭實驗係於平衡時使用Η)0Τ及不等濃度之置 換劑進行》由其位址t置換50% [3 Η]οτ之置換劑濃度 (IC50 )像由霣腦輔助LUND0N-2程式（美國俄亥俄州， LUND0N軟醱公司）計算。 代表例之檢定分析結果示於表3β ---------.文------訂------1— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -14 4- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格U丨ΟΧ 297公釐） 在2668 A , A7 B7 五、發明説明（^ ) Μ__1 谣菡章結仝掄宝分析 1 f 謹劑量k_) 一） 361 10 57 6.4 5 10 47 6 10 94 1.7 7 10 65 1 10 93 2.5 2 10 91 1.3 3 1 21 4 1 0 I---------戈-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 本發明化合物可呈衍生自S藥或生理可接受性酸或驗 之鹽形式使用α此等鹽包括但非僅限於下列：與無機酸 如氫氮酸，硫酸，硝酸，磷酸及視情況而定，乙酸，草 酸，丁二酸及順丁烯二酸等有機酸生成之鹽β其它鹽包 含與鹼金屬或驗土金飇如鈉，鉀，鈣或镁或有機鹼生成 之鹽。化合物也可呈酯，胺甲酸酯及其它原體形式使用 ，當以此種形式投藥時可於活體内轉成活性部分。 當化合物用於前述用途時，其可以一種或多種豁藥可 接受性載劑如溶劑，稀釋劑等組合，且可以錠劑，膠囊 ，可分散散劑，粒劑或含例如約Q.(55至5%懸浮劑之懸浮 液劑，含例如1Q至51] %糖之糖漿劑，及含例如約20至50 % 乙醇之酏劑等劑型口服投藥或呈無菌注射溶液劑或含約 0 . 0 5至5 %懸浮劑於等張介質之憨浮液劑劑型注射投藥。 -1 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 4 2 6 6 8 ^, A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 (· 44 ) 1 1 U 藥 製 剤 例 如 可 含 有 由 約 2 5 至 約 3 0 % 活 性 成 分 與 載 劑 通 i 1 I 常 占 約 5 %至6 0 %重S比之數量組合。 1 1 所 用 活 性 成 分 之 有 效 劑 置 可 隨 所 用 待 殊 化 合 物 投 藥 N 請 1 I 模 式 及 治 療 病喃旳駸 重 度 而 定 0 妖 而 t 一 般 而 言 當 本 發 明 先 間 讀 1 1 化 合 物 以 每 曰 劑 量 由 約 0 . 5至約500 mg/ k g動 物 m 重 較 佳 背 面 1 I 滿 意 之 1 平 分 成 每 B 2 至 4 次 或 呈 持 鑛 釋 放 劑 型 時 * 可 獲 得 注 意 1 | 效 果 大 部 分 哺 乳 頚 之 種 類 及 劑 量 由 約 1 至 10 0 91 g > 較 事 項 1 1 再 * 佳 由 約 2 至 8 0 坩g 〇 適 合 内 服 之 劑 型 較 佳 含 約 0.5至約 500mg 填 寫 本 活 性 化 合 物 與 固 體 或 液 m 醫 m 可 接 受 載 劑 緻 密 混 合 〇 此 買 1 I 種 用 法 用 董 可 經 調 整 而 獲 得 最 佳 治 療 反 應 ύ 例 如 可 每 曰 1 1 投 予 數 次 平 分 劑 量 或 如 治 療 情 況 所 m 以 成 bh 例 減 低 之 劑 1 | 置 投 藥 0 1 訂 1 活 性 化 合 物 可 經 P 及 靜 m 肌 肉 » 或 皮 下 路 徑 投 蕖 0 固 醱 載 劑 包 含 澱 粉 9 乳 糖 $ 磷 酸 二 鈣 > 撤 晶 Μ 維 素 ♦ 蔗 1 1 耱 及 高 嶺 土 9 而 液 體 載 劑 包 含 無 菌 水 ， 聚 乙 二 醇 類 r 非 [ 1 離 子 界 面 活 性 劑 及 食 油 如 玉 米 油 花 生 油 及 芝 麻 油 ， 適 1 1 合 者 適 合 活 性 成 分 性 質 及 所 需 待 殊 投 藥 劑 型 而 定 〇 習 用 γ 於 製 備 醫 藥 組 合 物 之 佐 劑 較 佳 亦 可 包 括 例 如 矮 味 劑 9 著 1 ! 色 劑 f 保 截 劑 及 抗 氣 化 劑 例 如 維 生 素 E， 抗壊血酸， BHT ! | 及 BHA〇 1 I 由 溶 液 製 備 及 投 藥 之 觀 點 看 來 較 佳 醫 藥 組 合 物 為 固 體 1 ί 組 合 物 9 特 別 錠 劑 及 硬 質 填 充 及 液 體 填 充 謬 囊 0 以 P 服 1 I 化 合 物 為 佳 0 1 [ 此 等 活 性 化 合 物 也 可 經 腸 外 或 腹 内 投 藥 0 活 性 化 合 物 1 1 -1 4 6 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（210x297公釐） 4 2 6 6 8 4^ A7 B7 經濟部中央棹準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) I i 呈 白 由 或 醫 藥 可 接 受 性 鹽 之 溶 液 劑 或 懸 浮 液 劑 可 於 水 I I 適 當 m 合 界 面 活 性 劑 如 羥 丙 基 m 維 素 製 備 分 散 液 也 可 I | 於 甘 油 * 液 m 聚 乙 二 醇 類 及 其 於 油 類 之 混 合 物 製 備 〇 請 I | 於 尋 常 儲 存 及 使 用 條 件 下 1 此 等 製 剤 可 含 有 保 藏 劑 以 防 先 閱 I I 讀 I 1 m 生 物 生 長 0 背 1 1 - 之 1 適 合 注 射 用 之 醫 m 劑 型 包 含 撕 菌 水 溶 液 劑 或 分 散 液 劑 注 意 1 及 臨 時 準 備 無 菌 注 射 溶 液 劑或分散液釗專無菌粉末 〇 各 種 事 項 1 I 再 1 I 例 中 劑 型 必 須 無 菌 且 必 須 流 體 至 可 注 射 程 度 〇 於 製 造 Ϊ 寫 本 及 儲 存 條 件 下 必 須 穩 定 且 可 保 赖 不 受 微 生 物 如 細 菌 及 真 頁 1 菌 污 染 載 劑 可 為 溶 劑 或 分 散 介 質 含 有 例 如 水 ， 乙 醇 (例 1 t 如 甘 油 聚 乙 二 醇 及 液 體 聚 乙 二 醇 )， 其適當混合物及 I | 植 物 油 0 1 1 本 發 明 之 新 頴 三 環 % 非 肽 血 管 加 壓 素 拮 抗 劑 可 用 於 治 IT 1 療 需 要 降 低 血 管 加 壓 素 m 度 之 病 情 1 例 如 用 於 充 血 性 心 1 1 臓 衰 竭 腎 臓 水 分 再 吸 收 過 度 之 病 情 及 血 管 阻 抗 增 加 及 1 冠 狀 血 管 收 縮 之 病 情 〇 1 1 特 别 本 發 明 之 ή 管 加 壓 素 拮 抗 _ 可 用 於 治 療 及 / 或 預 Ύ 防高奴壓 t 心 臓 機 能 不 金 » 冠 狀 血 管 痙 孿 > 心 臓 缺 血 3 督 1 1 臟 血 管 痙 擊 ， 肝 硬 化 充 血 性 心 臟 衮 竭 % 醫 病 症 候 群 ♦ 1 I 腦 水 腫 9 腦 缺 血 9 腦 出 血 -中風， 血拴- 出 血 及 異 常 水 瀦 1 I 留 〇 1 1 特 別 本 發 明 之 催 産 素 拮 抗 劑 可 用 於 預 防 不 足 月 分 娩 及. ί I 早産等嬰兒 健 康 間 題 及 嬰 兒 死 亡 之 重 大 起 因 〇 I 1 1 -1 4 7 1 1 I 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐）

Claims (1)

1. d266B A , 六、申請專利範圍

   89；'TI). 23 午月曰 修玉藏

   第85100459號「三環苯并吖庚因血管加壓素拮抗劑㈡ 專利案 (89年10月修正） 六、申請專利範圍： 1. 一種如下式I之化合物： R I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

   NHCOAr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S φ R代表Η或Ci -CU.烷基； i? i代表Η或鹵素； Α 爲 CH : Ar代表無取代之C5_6環烷基，或由Ci-h烷基，鹵 素或苯基取代之苯基； 及其醫藥可接受之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下者之化 合物： N-[4-[(4,5 -二氫吡唑并[3,4-d]噻吩并[3,2-b]吖庚 本紙張尺度適用中國國家榇隼（CNS )八4礼格（210X297公釐） d266B 4

   '申請專利範® (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) ®'6(1H)-基）羰基]苯基]-2·氯-4-氟苯甲醯胺： 义-[4-[(4,5-二氫吡唑并[3,4-(1]噻吩并[3,2-1)]吖庚 因- 6(111)-基）羰基]苯基卜5-氟-2-甲基苯甲醯胺； ν_[4-[(4,5 -二氫吡唑并[3,4-d]噻吩并[3,2-b]吖庚 因- 6UH)-基）羰基]-3-氯苯基-5-氟-2-甲基苯甲醯胺 N-[4-[(4,5-二氫吡唑并[3,4-d]_吩并[3,2-b]吖庚因 基）羰基]-3 -氯苯基]-5 -氟-2-氟苯，/甲醯胺： ^[4-[(4,5-二氫-2-甲基吡唑并[3,4-叫噻吩并[3,2- M吖庚因.6(2H)-基）羰基]苯基]-2,4-二氯苯甲醯胺 1 、>)-[4-[(4,5-二氫-2-甲基吡唑并[3,4-叫噻吩并[3,2-b]吖庚因- 6(2H) -基）羰基]苯基]環己烷羧醯胺； 1»-[.4-[(4,5-二氫-2-甲基吡唑幷[3,4-£1]噻吩并[3,2-b]吖庚因- 6(2H)-基）羰基]苯基卜2 -甲基苯甲醯胺； N-[4-[(4,5 -二氫毗唑并[3,4-d]噻吩并[2,3-b]吖庚 因- 6(1H)-基）羰基]苯基][1，1’-聯苯]-2-羧醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. —種具有血管加壓素拮抗活性之醫藥組成物，其包含 有效份量之如审請專利範圍第1項之化合物以爲活性 成份及適當之醫薬載劑。 4. 一種具有血管型Vi受器之拮抗活性之醫藥組成物，其 包含有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物以爲 活性成份及適當之醫藥載劑。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2 668、 習 CS D8 ___ ___ ___ 六、申請專利範圍 5. —種具有腎上皮型V2受器之拮抗活性之醫藥組成物’ 其包含有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物以 爲活性成份及適當之醫藥載劑 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其可用於具有 過量.賢水份再吸收之病況。 7. —種具有催產素受器拮抗活性之.醫藥組成物’其包含 有效份量之如申請專利範圍第丨項之化合物以爲胃丨生 成份及適當之醫藥載劑。 8. —種製造如申請專利範圍第1項化合物之方法’ 其包括將下式化合物： R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與下式化合物反應 〇 Ar-C-Q 其中R及Ar定義如申請專利範圍第1項，且 Q爲鹵原子或活化基（係由芳基羧酸轉成混合酐或使 用肽偶合劑活化而得）獲得式I化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210 X 297公釐） 42668 4 Α5.δ\Ί Β5丨 義 四、中文發明摘要（發明之名稱：三環苯并吖庚因血管加壓素拮抗劑（二）） 鹵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通式I化合物： kl •N

   NHCOAr 其中 K代表H或Ci - C4烷基； R!代表H或鹵素： A 爲 CH : :Ar代表無取代之C5_>環烷基，或由ςιπ4烷基 素或苯基取代之苯基： 及其醫藥可接受之鹽類。 其具有於Vi及/或V2受體拮抗劑活性及具有 活體内血管加壓素（vasopressin)拮抗劑活性，使用此種 法 方 之 病 疾 的 性 持 為 水 牧 2 吸 -再 度 * 過法 臓製 腎之 以物 療.合 治化 物種 合 此 化及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） d266B A , 六、申請專利範圍

   89；'TI). 23 午月曰 修玉藏

   第85100459號「三環苯并吖庚因血管加壓素拮抗劑㈡ 專利案 (89年10月修正） 六、申請專利範圍： 1. 一種如下式I之化合物： R I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

   NHCOAr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S φ R代表Η或Ci -CU.烷基； i? i代表Η或鹵素； Α 爲 CH : Ar代表無取代之C5_6環烷基，或由Ci-h烷基，鹵 素或苯基取代之苯基； 及其醫藥可接受之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下者之化 合物： N-[4-[(4,5 -二氫吡唑并[3,4-d]噻吩并[3,2-b]吖庚 本紙張尺度適用中國國家榇隼（CNS )八4礼格（210X297公釐）