EA000607B1

EA000607B1 - Трициклические бензазепиновые антагонисты вазопрессина

Info

Publication number: EA000607B1
Application number: EA199700111A
Authority: EA
Inventors: Джей Дональд Олбрайт; Эфрен Гильермо Делос Сантос; Ксумей Ду; Марвин Фред Рейч; Аранапакам Мудумбай Венкатесан
Original assignee: Американ Цианамид Компани
Priority date: 1995-01-17
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 1999-12-29
Also published as: ZA96299B; DE69637369D1; DE69637369T2; MX9705415A; JP4219978B2; CN1181084A; CA2210632A1; EP0804440A1; WO1996022295A1; ES2297835T3; HUP9702219A2; JPH10512867A; HUP9702219A3; CZ224897A3; TW426684B; EP0804440B1; NZ302159A; AU4775596A; BR9607186B1; AR002268A1

Description

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим непептидным антагонистам вазопрессина, которые можно использовать при лечении таких состояний, при которых желательно понизить уровни вазопрессина, например, таких как застойная сердечная недостаточность, при болезненных состояниях, избыточная реабсорбция почками воды и при состояниях с повышенным сопротивлением сосудов и коронарной вазоконстрикцией.

Описание известного уровня

Вазопрессин высвобождается из задней части гипофиза либо в результате реакции на повышение осмотической концентрации плазмы, которое определяется осморецепторами мозга, либо на снижение объема крови и давления крови, воспринимаемое объёмными рецепторами низкого давления и артериальными барорецепторами. Этот гормон проявляет свое действие за счет двух хорошо определенных рецепторных подтипов: сосудистого рецептора V₁ и почечного эпителиального рецептора V₂. Вызываемый вазопрессином антидиурез, осуществляемый за счет почечных эпителиальных V2 рецепторов, помогает поддерживать нормальное осмотическое давление плазмы, объем крови и давление крови.

Вазопрессин участвует в некоторых случаях застойной сердечной недостаточности, когда повышается сопротивление периферических сосудов. Антагонисты V₁ могут снимать системное сопротивление в сосудах, повышать количество прокачиваемой сердцем крови и предотвращать вызываемую вазопрессином коронарную вазоконстрикцию. Таким образом, в состояниях с вызванным вазопрессином повышением полного периферического сопротивления и изменного локального потока крови антагонисты V₁ могут понижать кровяное давление, вызывать гипотензивное действие и вследствие этого, быть терапевтически полезными при лечении некоторых типов гипертензии.

Блокировка V₂ рецепторов полезна при лечении заболеваний, характеризующихся избыточной реабсорбцией почками свободной воды. Антидиурез регулируется за счет высвобождения гипоталамусом вазопрессина (антидиуретического гормона), который связывается со специфическими рецепторами на клетках собирательных трубочек почки. Такое связывание стимулирует аденилилциклазу и промотирует сАМР-осуществляемое включение водных пор в люминальную поверхность этих клеток. V₂ антагонисты могут корректировать удержание жидкости при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефритном синдроме, поражениях центральной нервной системы, болезнях легких и гипонатремии.

Повышенные уровни вазопрессина наблюдаются при застойной сердечной недостаточности, что более характерно у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с гипонатремической застойной сердечной недостаточностью и повышенными уровнями вазопрессина антагонисты V₂ могут помочь в промотировании выделения свободной воды за счет противодействия антидиуретическому гормону. Учитывая биохимические и физиологические действия гормона, можно ожидать, что антагонисты вазопрессина окажутся терапевтически полезными при лечении и/или профилактике гипертензии, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, ишемии сердца, почечного вазоспазма, цирроза печени, застойной сердечной недостаточности, нефритного синдрома, отека мозга, ишемии головного мозга, кровоизлияния мозга, кровотечения, вызванного тромбом, и ненормального состояния удержания воды.

Приводимые далее ссылки предшествующего уровня техники описывают пептидные антагонисты вазопрессина:

М. Manning et. al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); М. Manning et. al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); Н. Gavrasand and В. Lammek, патент США 5070187 (1991); М. Manning and W.H. Sawyer, патент США 5055448 (1991); F. E. Ali, патент США 4766108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4 (4), 21 7 (May) (1991). P. D. Williams и др. Они сообщают об эффективных гексапептидоокситоциновых антагонистах (J. Med. Chem. 36, 3905 (1992)), которые также демонстрируют слабую антагонистическую активность в отношении вазопрессина за счет связывания V₁ и V₂ рецепторов. Пептидные антагонисты вазопрессина страдают недостатком активности при пероральном приеме, и многие из этих пептидов не являются селективными антагонистами, так как они также демонстрируют частичную агонистическую активность.

Недавно были раскрыты непептидные антагонисты вазопрессина. Y. Yamamura et al., Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol., 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co. LTD) EP 0514667-A1; EPO 382185-A2; WO 9105549 и патент США 5258510; WO 9404525 Yamanouchi Pharm. Co., LTD., WO 9420473; WO 9412476; WO 9414796; Fujisawa Co., LTD., EP 620216-A1. Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co) EP 470514A раскрывают производные карбостирила и содержащие их композиции. Непептидный антагонист окситоцина и вазопрессина был описан в Merck and Co; M.G. Bock and P.D. Williams, EP 0533242A; M.G. Bock et al., EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verver, P.D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbert et al., EP 0533243A.

Преждевременные роды могут привести к проблемам со здоровьем новорожденных и к смерти, а ключевым медиатором механизма родов является пептидный гормон окситоцин. За счет фармакологического действия окситоцина ское кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О или S; и фрагмент антагонисты этого гормона могут оказаться полезными для предотвращения преждевременных родов, В.Е. Evans et al., J. Med. Chem., 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993) и указанные там ссылки. Соединения настоящего изобретения являются антагонистами пептидного гормона окситоцина и полезны для контроля за преждевременными родами.

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным, которые демонстрируют антагонистическую активность в отношении V₁ и V₂ рецепторов, и демонстрируют in vivo активность антагонистов вазопрессина. Эти соединения также демонстрируют активность антагонистов рецепторов окситоцина.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, выбранным из соединений общей формулы I

I где Y представляет связь или фрагмент, выбранный из -CH₂-, -СНОН, -СНО-низший алкил^-СД -CH-S-низший алкил(С₁-С₆), -СНКН₂, -CHN-низший алкил^-^), -CHN [низший алкил (Q-Q) ]₂, сн—νΆ ЛО г^о

-СНОСО-низший алкил(С1-С6),

-CHNH(CH2)mNH2, -CHNH(CH2)m-NH-низший алкил (Q-Q), -CHNH(CH₂)_m-N [низший алкил (С₁-С₆)]₂; -CHNH(СН₂)_m-S-низший алкил (C₁С6),

-CHNH(СН₂)_m-O-низший алкил^-СД он с

низший алкил(Ci-Ce) ,

S, О, -NH, -N-низший алкил^-СД -NCOнизший алкил^г^); m представляет целое число от 2 до 6;

А-В представляет фрагмент, выбранный из

где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n=2; и фрагмент

представляет (1) ненасыщенное шестичленное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (Ci-Сз) низшего алкила, галоида, амино; (^^Днизшей алкокси- или (C₁^)низшей алкиламиногруппы; (2) пятичленное ароматическое (ненасыщенное) гетероцикличе-

представляет: (1 ) ненасыщенное шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (Q-^низшего алкила, галоида, амино-, (^-^низшей алкокси- или (^-^низшей алкиламиногруппы; (2) пятичленное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) пятичленное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) пятичленное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с одним атомом либо кислорода, либо серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (Q-^низшим алкилом, галоидом, или (C₁C₃) низшей алкоксигруппой; R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из

где Х выбирают из О, S, -NH, -N-СН и -ЛСОСН₃;

R⁴ выбирают из водорода, низшего алкила^-^), -СО-низшего алкила^_rC₃);

R¹ и R² выбирают из водорода, (C₁C₃)низшего алкила, (C₁-C₃) низшей алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (^-^низшего алкила, (C1-C3) низшей алкоксигруппы и галои^да; 6

R⁶ выбирают из

Ra О I II

-ы-с-о-_низший алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный;

Ra О I и

-n-с-низший алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный;

Ra ί

-ns с>2 Низший алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный;

Ra О

I II

-N-C-O- „ /гл X низший алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный;

Ra О I Ч ~^N~^C“низший алкенил (С₃-С₃), разветвленный или неразветвленный;

Ra

I ^NS°² низший алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С₃С₆)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; а Я_а независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅,

-(СН₂)_ч-О-низший алкил (С₁-С₃), -СН₂СН₂ОН, q = 1, 2 или 3;

R_b независимо выбирают из водорода, СН₃или С₂Н₅, (b) фрагмента формулы

-N-CQJ )

где J представляет R_a, низший алкил (С₃-С₈), неразветвленный, низший алкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -О-низший алкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -О-низший алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетра-

или -СН₂-К', где К' представляет (С₁-С₃)низшую алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический фрагмент /Ч -N Е \ /

G=F , где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С₁-С₃) низшим алкилом, гидроксилом, -СО- (С₁-С₃) низшим алкилом, СНО, (С₁-С₃) низшей алкоксигруппой -СО₂низшим алкилом(С₁-С₃), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

I'

-N-COCHAr'

I

R ’

С где R_c выбирают из галоида, (С₁-С₃)низшего алкила, -О-низший алкил(С₁-С₃), ОН, о II

-о-снизший алкил (С₁-С₃), -S-низший алкил(С₁-С₃),

-S-(CH₂)₂-N<_R ^b ₍ -NH(CH₂)_q-C0N<_R , ь ь

Ж. D

-NH(CH₂)_q-<_R ^b , -О-(СН₂)Кк_ь , где R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где Rd представляет низший алкил (С3-С8), низший алкенил(С₃-С₈), - (СТ^-циклоалкил (С₃С₆), где М представляет О, S, NH, Nd 1₃ и фрагмента -M-Rd, где Rd выбирают из фрагментов

где р представляет число от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, NO 1₃; где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения;

где Аг' выбирают из фрагментов формул

кил(С₁-С₃), NHCO-низший алкил(С1-С₃) и NSO₂низший алкил (С₁-С₃);

R⁷ выбирают из водорода, низшего алкила (С₁-С₃), галоида, O-низшего алкила(С₁-С₃) и CF3;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, низшего алкила(С₁-С₃), -S-низшего алкила(С₁С₃), галоида, -NH-низшего алкила (С₁-С₃), -N[низшего алкила (С₁-С₃)]₂, -ОСЕ₃, -ОН, -CN, -SСЕ₃, -NO₂, -NH₂, O-низшего алкила (С₁-С₃), NIICX') низшего алкила(С₁-С₃), -С-СО-низшего алкила(С₁-С₃) и СЕ₃; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, низшего алкила (С₁-С₃), -NH-низшего алкила(С₁С₃), -Щнизшего алкила(С₁-С₃)]₂, -O-низшего алкила (С1-С3), -N-(RbXCH2)_q-N(Rbh; и его фармацевтически приемлемые соли.

Описание изобретения

В группе соединений, определяемых формулой I, наиболее предпочтительны некоторые подгруппы соединений. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R³ представлен фрагментом

О

II

-С-Аг , где Аг выбирают из фрагментов

где R_a, R_b, R², R⁵, R⁶ и R⁷ имеют указанные ранее значения.

Особенно предпочтительны соединения, в которых R³ представлен фрагментом о

II

-C-Ar, и Аг выбирают из фрагментов R⁵

R⁶ представляет

где циклоалкил определен как (С3С6)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил;

R_a, R_b, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ имеют указанные ранее значения;

и Аг' выбирают из фрагментов

где R⁸, R⁹, R¹⁰ и W' имеют указанные ранее значения.

Кроме того, особенно предпочтительны соединения, в которых Y представляет СН2, -СНОН, -СН№Н₂, -CHNH-низший алкил (С₁С₃), -СН^низший алкил (С₁-С₃)]₂ и -СНОнизший алкил(С1-С3);

а R_a, R_b, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют указанные ранее значения.

Самыми предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y представляет -(СН₂), -СНОН, -CHNH₂,

-CHNH-низший алкил (C₁-C₃), -СНЩнизший алкил(С1-С3)]2, -СНО-низший алкил(С1-С3);

R³ представляет фрагмент

О

II

C-Ar и Аг выбирают из фрагментов

R⁶ представляет

NCOAr’, -NCOCH₂Ar’_t -NCONAr'

1’

-NCO- (СНД - циклоалкил ;

(СНД-циклоалкил, где циклоалкил определен как (С3-С6)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил;

R_a, R_b, R¹, R², R⁵, R⁷ имеют указанные ранее значения;

и Аг' представляет фрагмент

где R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные ранее значения.

Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y представляет связь или -(СН₂), -СНОН, -CHNH₂, -CHNH-низший алкил(С₁-С₃),

-СНХ[низший алкил(С₁-С₃)]₂, -СНО-низший алкил(С₁-С₃), где фрагмент

представляет замещенный или незамещенный тиофен, фуран, пиррол или пиридин; и где фрагмент

представляет: (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из O, N или S; (3) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота;

R_a, R_b, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют указанные ранее значения;

R³ представляет фрагмент o

II

-C-Ar где Аг представляет

a R⁶ выбирают из группы

R R, R R R_h

1’ 1’ |^a I¹ I^b

-NCOAr', -CONAr’, -NCOCH^r’, -NCONAr’

CH₂COAr’, -NCO-(CH₂)_n-циклоалкил j -M-R_d · где Ar' выбирают из группы

a W' и циклоалкил имеют указанные ранее значения.

Более конкретно, предпочтительными являются соединения формулы

где D представляет -СН или N; R³ представляет фрагмент где Ar выбирают из фрагментов

и Ar' выбирают из фрагментов

где R_a, R_b, R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, циклоалкил и W' имеют указанные ранее значения.

Также особенно предпочтительными являются соединения формулы

где D представляет -СН или N; R³ представляет фрагмент

О

II

-С-Ar , где Ar выбирают из фрагментов

•NCOAr’, -CONAr’, -NCOCH₂Ar‘, -NCONAr',

I¹

-CH₂COAr^f, -NCO- (CH₂)_n -циклоалкил ; M“R_d ;

М, R_d и W' имеют указанные ранее значения.

Более конкретно предпочтительными яв-

-CHNH-низший алкил(С₁-С₃), -СНШ[низший алкил(С₁-С₃)]₂, СНО-низший алкил (С₁-С₃); а фрагмент

представляет (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один атом азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (С₁-С₃)низшего алкила, галоида, амино-, (С₁-С₃) низшей алкокси- или (С₁-С₃) низшей алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (С₁-С₃)низшим алкилом, галоидом или (С₁-С₃) низшей алкоксигруппой;

R³ представляет фрагмент О

II

-С-Аг , где Аг представляет фрагмент

R⁶ представляет

-NCOAr’, -NCOCH^r', -NCO(CH₂)_r -циклоалкил _} где R_a независимо выбирают из водорода или СН3;

Аг' выбирают из фрагментов

где R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и W' имеют указанные ранее значения.

Кроме того, особенно предпочтительными

-CHNH-низшего алкила (С₁-С₃), -СН^низшего алкила(С₁-С₃)]₂ и СНО-низшего алкила(С₁-С₃); и фрагмент

представляет (1 ) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один атом азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (С₁-С₃)низшего алкила, галоида, амино-, (С1-С3) низшей алкокси- или (С1-С3) низшей алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из N или S;

R³ представляет фрагмент О

II

-С-Аг , где Аг выбирают из группы фрагментов

R⁵

R⁶ представляет

R R

Г I’

-NCOAr', -CONAr',

1^Ь

-CHjCOAr', -NCO·

-NCOCHjAr', -NCONAr’, (СНД- циклоалкил;

R_a независимо выбирают из водорода, -СН₃или -С2Н5, а Аг' выбирают из фрагментов

где R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные ранее значения.

CХЕМА 1 (продолжение)

Соединения настоящего изобретения можно получить, как представлено на схеме 1, за счет реакции производных азепина формулы 3 с замещенным или незамещенным 4-нитробензоилхлоридом 4а, или замещенным или незамещенным 6-аминопиридин-3 -карбонилхлоридом 4b до получения промежуточного соединения 5а и 5b. В результате восстановления нитрогруппы в промежуточном 5 получают 4аминобензоильное производное 6а и 6-аминоникотиноильное производное 6b. Восстановление нитрогруппы в промежуточном 5 можно осуществить в условиях каталитического восстановления (водород-Pd/C; Pd/C-гидразинэтанол) или в условиях химического восстановления (БпСЬ-этанол; Zn-уксусная кислота и TiCl₃) и в родственных условиях восстановления, которые известны специалистам для превращения нитрогруппы в аминогруппу. Условия для превращения нитрогруппы в аминогруппу выбирают с учетом совместимости с требованием сохранения в молекуле других функциональных групп.

Реакция соединений формулы 6 с ароилхлоридом или родственными активированными арилкарбоновыми кислотами в таких растворителях, как хлороформ, дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, толуол и т.п., в присутствии такого третичного основания, как триэтиламин и диизопропилэтиламин или пиридин и т.п., приводит к получению соединений 8, которые являются антагонистами вазопрессина.

Реакция трициклических производных формулы 6 либо с карбамоильным производным 9, либо с изоцианатным производным 10, приводит к получению соединений (Схема 2) формулы 11 , которые являются антагонистами вазопрессина формулы I, где R6 представляет

NHCONAr'

^Rb

Реакция трициклических производных формулы 6 с арилуксусными кислотами, активированными до хлорангидридов 12, ангидридов, смешанных ангидридов, или активированных известными активирующими реагентами, приводит к получению соединений 13 (Схема 3).

СХЕМА 3

Соединения формулы I, где Y, R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные ранее значения, фрагмент

имеет указанные ранее значения, а фрагмент Аг' представляет

и R¹⁰ представляет NH-низший алкил(Сх-С₃) и Х-[низший алкил(С₁-С₃)]₂, можно получить, как представлено на схеме 4, за счет осуществления реакции трициклических производных 6а и 6b с пиридинкарбонилхлоридом 14 до получения производных 15. Производные 15 подвергают взаимодействию с соответствующими моноалкиламинами или диалкиламинами до получения антагонистов вазопрессина формулы 1 6.

СХЕМА 4

Соединения формулы I, где Е, Y, R¹, R², R³, R⁵ и R⁷ имеют указанные ранее значения, а R³(-СОАг) арильная группа представлена формулой

где R⁶ представляет -M-R_d, где М представляет О, S, NH, N-СН и R_d имеет указанные ранее значения, можно получить в соответствии со схемой 5, вначале превращая производные азепина 3 в промежуточные соединения 1 7, а затем, осуществляя взаимодействие этих никотинолильных производных промежуточных соединений с производными формулы HM-Rd, в присутствии такого ненуклеофильного основания, как ННдиизопропилэтиламин, до получения продукта 18. Наилучшие результаты при замещении галоида в производных пиридина 1 7 достигаются в том случае, если атомом галоида является фтор. С нуклеофильными аминами (M=NH, Nd₃) реакцию можно вести с 6-хлор, -бром или фторпроизводными 1 7b (1 ) без ненуклеофильного основания; (2) в ненуклео17 фильном растворителе или (3) с избытком амина и без растворителя. С производными HO-R_d для удовлетворительного превращения 17 в 18 необходимо 6-фтор-производное 17.

СХЕМА 5

M-R_d ia

В другом варианте продукты 18 можно получить, вначале получая производные формулы 19, а затем присоединяя эти производные к азепиновым соединениям 3 (схема 6).

Промежуточные соединения карбоновой кислоты активируют для присоединения к азепиновым соединениям 3 за счет реакции с реагентами пептидного присоединения, или, предпочтительно, за счет превращения в хлорангидриды, ангидриды или смешанные ангидриды.

СХЕМА 6

В качестве альтернативного способа получения соединений настоящего изобретения, представленных формулой I, где R_a, R_b, R¹, R², R⁵, R⁷, А и Y имеют указанные ранее значения, a R³ представляет

О

II

-С-Аг , можно предложить присоединение арилкарбоновых кислот 20 к производным азепина 3 (схема 7).

Арилкарбоновые кислоты активируют для присоединения за счет превращения в хлорангидрид, бромид или ангидрид или вначале осуществляя взаимодействие с таким активирующим агентом, как ^^дициклокарбодиимид, диэтилцианофосфонат и родственные активирующие реагенты «пептидного типа». Способ активирования кислот 20 для присоединения к производному азепина 3 выбирают с учетом совместимости с другими группами заместителей в этой молекуле. Предпочтительно превращение арилкарбоновой кислоты 20 в соответствующий ароилхлорид. Хлориды ариловых кислот 21 можно получить стандартными способами, известными специалистам, например, в реакциях с тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т.п. Реакцию присоединения ведут в таких растворителях, как галоидированные углеводороды, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан в присутствии пиридина или таких третичных оснований как триэтиламин и т. п. (схема 7). В другом варианте ароилхлориды, полученные из арилкарбоновых кислот 20, можно подвергнуть взаимодействию с производными 3 в пиридине, с 4-(диметиламино)пиридином или без него до получения производных 22.

Обычно, если арилкарбоновые кислоты активируют ^^карбонилдиимидазолом и другими активирующими реагентами «пептидного типа», требуются более высокие температуры, нежели в тех случаях, когда используют ароилхлориды. Реакцию можно вести в более высококипящих растворителях (ксилоле) или без растворителя (1 00-1 50°С).

Активирование арилкарбоновой кислоты за счет превращения в хлорангидриды с помощью тионилхлорида или оксалилхлорида предпочтительно, так как более реакционноспособные ароилхлориды обеспечивают более высокие выходы продукта. Отдельные примеры получения проиллюстрированы на схеме 7.

Получение соединений формулы I, где R³представляет

О

II

-С-Аг;

группа Аг представляет

CON-Ar'

R а

и где Аг' имеет указанные ранее значения, осуществляют в соответствии со схемой 8. Соединения азепина подвергают взаимодействию с монометилтерефталилхлоридом 23 (полученным из монометилтерефталата и тионилхлорида) в присутствии такого третичного основания как триэтиламин, в таких растворителях как дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол и т.п., до получения производных 24. Эти сложноэфирные производные 24 гидролизуют 2-10 эквивалентами таких щелочей как гидроксиды калия или натрия, в водном метаноле или этаноле до получения соответствующих кислот после подкисления и дальнейшей обработки. Свободные кислоты превращают в хлорангидриды за счет тионилхлорида, и эти хлорангидридные промежуточные соединения 25 подвергают взаимодействию с производными аминоарила формулы

Аг' - NHR_a (26), где Аг' и R_a имеют указанные ранее значения, до получения соединений 27.

СХЕМА 8

С = о · R_a- N-Ar'

2Z

Некоторые из трициклических азепинов, как представлено соединениями 33-35, получают за счет начального замыкания кольца в промежуточных ациклических производных 30 с последующим образованием третьего кольца в соответствии с известным из литературы способом (схема 9). Замыкание кольца ациклических производных структурного типа 30, в которых атом азота защищен паратолуолсульфонильной группой, приводит к получению β-кетосложных эфиров 31, которые существуют в енольной форме, как это показано на схеме (структура 31). В результате декарбоксилирования получают промежуточные соединения 32, которые в соответствии с известным из литературы способом превращают в тозилзащищенные трициклические азепины 33-35. Тозилзащитные группы в производных, как например в трициклических азепинах 33-35, можно удалить описанным в литературе способом (P.P. Carpenter and M. Lennon, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 665, 1979) для сульфонамидного расщепления производных бензазепина.

Некоторые промежуточные азепины с конденсированным гетероциклическим кольцом, как представлено структурой 44, которые полезны при получении промежуточных трициклических азепинов, необходимых для синтеза антагонистов вазопрессин-окситоцина настоящего изобретения, можно получить в соответствии со схемой 10. Стандартные химические реакции и условия используют для превращения азепинов структурного типа 44 в трициклические азепины формул 47-50 (через промежуточные соединения 45 и 46).

Как представлено на схеме 10, расширение шестичленного кольца до семичленного лактама осуществляют за счет реакции производного кетона 36 с гидроксиламином до получения производного оксима, которое в большинстве случаев существует в виде смеси син и анти форм (структуры 37 и 38). Смесь оксимов в реакции с 4-метилбензолсульфонилхлоридом дает либо смесь оксим-О-тозилатов, либо, в некоторых случаях, отдельный О-тозилат 39. Нагревание оксим-О-тозилатов с ацетатом калия в смеси спирт-вода (например, этанол-вода или нбутанол-вода) приводит к получению 7-членных производных лактама 41. Восстановление лактама бораном или литийалюминийгидридом (LiAH) приводит к получению конденсированных гетероциклических азепинов 42. Азепины 42 можно превратить в промежуточные 43 и 44, которые полезны при получении новых соединений настоящего изобретения. Как было указано ранее, гетероциклические азепины структурных типов, представленных формулами 45-55, можно получить способами, представленными на схеме 1 0, или в соответствии с литературными способами для замыкания кольца до азепинов.

СХЕМА 10

R = Н, низший алкил,-ОН, -NH₂

-СО низший алкил(С₃-С₈); -SO₂ низший алкил (С₃-С₈);

-СО₂-низший алкенил(С₃-С₈); -СО низший алкенил(С3-С8);

-SO2 низший алкенил(С3-С8);

Некоторые из соединений настоящего изобретения, в которых R_a имеет указанные ранее значения, получают за счет введения ΙΑ,-ιρνιιιΐΒΐ либо на конечной стадии, либо на предпоследней стадии, как это представлено на схеме 11. В производных 51 введение R^i-заместителя (R_a не представляет Н) можно осуществить на финальной стадии, вначале образуя анион амидной функции производного 51, с последующим алкилированием атома азота до получения продуктов 52. В тех производных, в которых необходимы защита - удаление защиты, производные 51 превращают в защищенные промежуточные соединения 52а и 52b, которые после удаления защиты дают соединения 52. Группа R²⁷ может быть третичной бутоксикарбонильной группой, группой ацетила или другими известными аминозащитными фрагментами.

R²⁸-группа может быть третичной бутилкарбонильной группой, ацетильной группой или другими известными гидроксизащитными фрагментами.

Соединения настоящего изобретения, представленные формулой 59, можно получить из соединений, представленных формулой 58, как это видно на схеме 12. 6-хлор-, -бром- или -фторпроизводное 1 7 подвергают взаимодействию с аминопроизводным формулы R_aNH₂, где ^Ra имеет указанные ранее значения, до получения соединений формулы 58. В результате реакции 6-аминоникотиноильного производного 58 с R^-хлоридом, где R²⁶ соответствует значениям, указанным на схеме 1 2, получают соединения настоящего изобретения, представленные формулой 59.

СХЕМА 12

Сравнительный пример 1. 6,7-Дигидробензо^тиофен^^Щ-он, оксим.

К раствору 4-кето-4,5,6,7-тетрагидротионафтена в 260 мл этанола добавляют 27,4 г гидроксиламингидрохлорида. К полученной смеси добавляют 16,5 г ацетата натрия и 66 мл воды, а затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч; охлаждают на ледяной бане и фильтруют. Твердую часть промывают водой и этанолом до получения 13 г твердого вещества, которое сушат при 65°С в вакууме до получения 11,7 г кристаллов. Т. плавления 124-126°С (главным образом один изомер, син или анти). Полученный фильтрат концентрируют в вакууме и экстрагируют 250 мл дихлорметана. Экстракт промывают 100 мл (каждого) воды, рассола, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют и твердую часть сушат при 65°С в вакууме до получения 32 г кристаллов. Т. плавления 106109°С (главным образом один изомер, син или анти).

Сравнительный пример 2. 6,7-Дигидробензо[Ь]тиофен-4(5Н)-он, оксим-О-тозилат.

К перемешиваемому раствору 12,2 г 6,7дигидробензо[Ь]тиофен-4(5Н)-он, оксима (смесь изомеров) в 26 мл сухого пиридина охлаждают до 0°С и добавляют 15,3 г паратолуолсульфонилхлорида (все сразу). Спустя 5 мин твердую часть выделяют и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. К холодной смеси добавляют 195 мл 2 н НС1 и полученную смесь фильтруют до получения твердого продукта, который промывают водой и сушат (в вакууме) до получения 21,5 г продукта в виде кристаллов. Т. плавления 117-1 20°С.

Сравнительный пример 3. 5,6,7,8-Дигидро4Н-тиено[3,2-Ь]азепин-5-он.

Смесь 21,45 г 6,7-дигидробензо[Ь]тиофен4(5Н)-он оксима-О-тозилата, 136,1 г ацетата калия, 528 мл этанола и 904 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Эту смесь концентрируют в вакууме (для удаления этанола), охлаждают и фильтруют до получения твердого продукта. Его промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают, растворяя в горячем этилацетате и разбавляя раствор гексаном. В результате охлаждения и фильтрования получают 7,1 г кристаллов. Т. плавления 128-132°С.

Сравнительный пример 4. 5,6,7,8-Дигидро4Н-тиено[3,2-Ь]азепин.

(1) К смеси 4,54 г литийалюминийгидрида в 400 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона прикапывают раствор 10,0 г 5,6,7,8дигидро-4Н-тиено[3,2-Ь]азепин-5-она в 200 мл тетрагидрофурана. После добавления полученную смесь нагревают при 45-50°С (реакция экзотермическая) и охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь охлаждают на ледяной бане (0°С) и прикапывают 4,5 мл воды в течение 1 ч, а затем прикапывают 4,5 мл 2н гидроксида натрия и прикапывают дополнительно 1 4 мл воды. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтровальную лепешку промывают тетрагидрофураном. Фильтрат концентрируют до твердого вещества.

Твердую часть кристаллизуют из гексана и получают 5,5 г грязно-белого цвета кристаллов. Т.

плавления 66-68°С.

(2) К смеси 21,2 г 5,6,7,8-тетрагидро-4Нтиено[3,2Ф]азепин-5-она в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона, охлажденной до 0°С, добавляют 25,2 мл 10 молярного раствора борандиметилсульфида в тетрагидрофуране. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 6 ч и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры и прикапывают 85 мл метанола (экзотермическая реакция). Растворитель удаляют и добавляют 1 00 мл метанола (2 раза) и после каждого добавления растворитель удаляют. К оставшемуся твердому веществу (высушено в вакууме) добавляют 126 мл 1 н NaOH и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают (2 ч) и экстрагируют дихлорметаном. Полученный экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют до получения 15,4 г твердого вещества коричневого цвета. Т. плавления 55-57°С. Образец в 3 г сублимируют для получения 2,6 г кристаллов. Т. плавления 64-65°С.

Сравнительный пример 5. 4-(4Нитробензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2Ь]азепин.

К раствору 10,71 г 5,6,7,8-тетрагидро-4Нтиено[3,2Ф]азепина и 19,4 мл триэтиламина в 1 50 мл дихлорметана в атмосфере аргона добавляют небольшими порциями 4-нитробензоилхлорид (экзотермическая реакция). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при 25°С, а затем промывают водой, раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, остаток сушат в вакууме и перекристаллизовывают, растворяя в горячем этилацетате и разбавляя гексаном. После охлаждения в течение ночи и фильтрования получают 16 г кристаллов светлокоричневого цвета. Т. плавления 141-142°С.

Сравнительный пример 6. 4-(4-Нитробензоил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[3,2-Ь] азепин-8-он.

К раствору 9,0 г 4-(4-нитробензоил)5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-Ь] азепина в 713 мл ацетона добавляют 6,74 г сульфата магния и 351 мл воды, а затем 8,2 г КМпО₄ и нагревают при 70°С в течение 1 8 ч, добавляют еще 6,24 г сульфата магния и 8,2 г XMnO₄ и нагревание продолжают в течение 8 ч при 70°С. Добавляют еще 6,24 г сульфата магния и 8,2 г RMnO₄ и нагревание продолжают при 70°С в течение 1 8 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтровальную лепешку промывают ацетоном и 500 мл метиленхлорида. Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме до остатка, который промывают водой и сушат на воздухе до получения 5,7 г твердого продукта. Его кристаллизуют из этил27 ацетата до получения 5,1 г грязно-белого твердого вещества. Т. плавления 184-186°С.

Сравнительный пример 7. 4-(4-Аминобензоил)-4,5,6,7-тетрагидро -8Н -тиено [3,2-b] азепин-8-он.

К смеси 2,0 г 4-(4-нитробензоил)-4,5,6,7тетрагидро-8Н-тиено[3,2-Ь]азепин-8-она в 40 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 20 мл 6 н соляной кислоты. Полученную смесь охлаждают и порциями добавляют 3,53 г порошка железа. Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, а затем нагревают при 70-80°С в течение 1 ч и затем охлаждают до 0°С. Полученную смесь подщелачивают 1 0 н NaOH (pH 14) и экстрагируют 200 мл этилацетата. Водный слой снова экстрагируют 200 мл этилацетата и полученные экстракты объединяют. Объединенные экстракты промывают 100 мл (каждого) воды и рассола и сушат над сульфатом натрия. Экстракт фильтруют через тонкий слой силиката магния и полученный фильтрат концентрируют до получения твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси ацетатгексан до получения 1,24 г кристаллов. Т. плавления 216-218°С.

Сравнительный пример 8. 2-Хлор-4-(4нитробензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2Ь]азепин.

Раствор 6,04 г 4-(4-нитробензоил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-тиено[3,2-Ь]азепина в 40 мл тетрагидрофурана охлаждают до 0°С и порциями добавляют 5,34 г N-хлорсукцинимида. После добавления полученную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Полученную смесь концентрируют, разбавляют 300 мл дихлорметана и полученную смесь промывают 1 00 мл (каждого) насыщенного раствора К₂СО₃, водой, 1 н НО и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Полученный фильтрат концентрируют, а остаток обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле (2 колонки) на приборе Waters-Prep-500, используя в качестве системы-растворителя этилацетат-дихлорметан (1:1), содержащий 2% диэтилового эфира. Средние фракции объединяют и концентрируют до получения 0,135 г 2,3дихлор-4-(4-нитробензоил)-5,6,7,8-тетрагидро4Н-тиено[3,2-b]азепина. Т. плавления 140142°С. Последние фракции объединяют, концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан до получения 2,8 г кристаллов. Температура плавления 119-120°С.

Сравнительный пример 9. 2-Хлор-4-(4нитробензоил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[3,2b] азепин-8-он.

К перемешиваемому раствору 0,336 г 2хлор-4-(4-нитробензоил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Нтиено[3,2-Ь]азепина в 36 мл смеси ацетон-вода (2:1) добавляют 0,21 г безводного сульфата магния и 0,275 г перманганата калия. Полученную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Добавляют дополнительно 0,275 г перманганата калия и 0,21 г сульфата магния и полученную смесь нагревают при 70°С в течение 6 ч. Добавляют дополнительно 0,275 г перманганата калия и 0,21 г сульфата магния и полученную смесь перемешивают и нагревают при 70°С в течение 24 ч. Горячую смесь фильтруют и полученный фильтрат выпаривают. Остаток нагревают в нескольких мл этилацетата, охлаждают и фильтруют до получения 0,20 г продукта в виде твердого вещества. Реакцию повторяют в 10кратном масштабе до получения 1,3 г грязнобелых кристаллов. Т. плавления 165-168°С.

Сравнительный пример 10. Метил-4-[2-(2хлорфенил)-2-циано-2-(4-морфолинил)этил] бензоат.

0,876 г образца 60% гидрида натрия в масле промывают гексаном, а затем дополнительно добавляют 60 мл сухого N.N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре после добавления 4,73 г α-(2хлорфенил)-4-морфолинацетонитрила. К реакционной смеси добавляют 4,58 г метил 4(бромметил) бензоата и перемешивание продолжают в течение 3 ч. К ледяной воде добавляют несколько капель уксусной кислоты и реакцию гасят. рН оказывается 3-4, и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения рН до 6-7. После охлаждения отфильтровывают твёрдую часть, которую промывают водой и сушат до получения 5,92 г твердого продукта желтого цвета. В результате кристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают 2,10 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Т. плавления 116-118°С.

Сравнительный пример 11. Метил-4-[2-(2хлорфенил)-2-оксоэтил]бензоат.

Смесь 1,0 метил-[4-(2-хлорфенил)-2циано-2-(4-морфолинил)этил]бензоата и 14 мл уксусной кислоты и 6 мл воды нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 мин, а затем выливают на измельченный лед. После перемешивания в течение 1 5 мин полученное твердое вещество собирают, промывают водой и сушат на воздухе до получения 0,63 г твердого продукта желто-коричневого цвета. Т. плавления 40-42°С.

Сравнительный пример 12. 4-[2-(2Хлорфенил)-2-оксоэтил]бензойная кислота.

Смесь 18,78 г метил-4-[2-(2-хлорфенил)-2оксоэтил] бензоата в 288,8 мл СН3ОН, 72,2 мл воды и 5,2 г NaOH кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем подкисляют 2 н лимонной кислотой. Реакционную смесь выпаривают в вакууме для удаления метанола. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ и подкисляют 1 н НС1. Полученное твердое вещество собирают и сушат в вакууме до получения 17,27 г целевого продукта. Т. плавления 168-172°С.

Сравнительный пример 13. Метил-4,5,6,7тетрагидро-4-оксо-3-бензофуранкарбоксилат.

К раствору 2,11 г 4-оксо-4,5,6,7тетрагидробензо [b] фуран-3 -карбоновой кислоты в 100 мл метанола добавляют 202 мг птолуолсульфоновой кислоты и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и метанол концентрируют в вакууме до получения остатка. Его растворяют в 100 мл этилацетата, промывают 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 30 мл рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения остатка, который кристаллизуют из смеси этилацетатгексан до получения 1,75 г целевого продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета. Температура плавления 100-102°С.

Сравнительный пример 14. Метил-5,6,7,8тетрагидро-5-оксо-4Н-фтор[3,2-Ь]азепин-3карбоксилат.

К смеси 1,0 г метил-4,5,6,7-тетрагидро-4оксо-3-бензофуранкарбоксилата и 502 мг азида натрия в 5 мл хлороформа прикапывают при 3236°С в атмосфере аргона 1,4 мл серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Её разбавляют 14 мл воды и подщелачивают NH₄OH, а затем экстрагируют хлороформом. Выделенный органический слой промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют в вакууме, в результате чего получают 1,0 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

Сравнительный пример 15. (Е)-4,5,6,7тетрагидро-4-[[[(4-метилфенил)сульфонил]окси] имино]-3-бензофуранкарбоновая кислота.

К частичному раствору 2,8 г (Е)-4,5,6,7тетрагидро-4-(гидроксиимино)-3-бензофуранкарбоновой кислоты в 7 мл пиридина порциями добавляют при 0°С 3,01 г п-толуолсульфонилхлорида в атмосфере аргона. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем разбавляют 40 мл холодной 1 н НС1, фильтруют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения 4,78 г целевого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Температура плавления 155-165°С.

Сравнительный пример 16. 5,6,7,8-Тетрагидро-5-оксо-4Н-фтор[3,2-b]азепин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1,0 г (Е)-4,5,6,7-тетрагидро-4-[[[4метилфенил)сульфонил]окси]имино]-3-бензофуранкарбоновой кислоты, 5,9 г ацетата калия, 23 мл этанола и 39 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют 80 мл метиленхлорида, выделенный органический слой промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Органический слой концентрируют в вакууме до твердого вещества, которое очищают с помощью хроматографии на препаративной пластине силикагеля, элюируя 0,5% уксусной кислотой в этилацетате. Элюированную полосу промывают 1 % уксусной кислотой в этилацетате. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения 200 мг твердого вещества грязно-белого цвета, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан до получения 1 65 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

Сравнительный пример 17. (Е)- и (Z)-4,5,

6.7- тетрагидро-4-(гидроксиимино)-3-бензофуранкарбоновая кислота.

К раствору 30,0 г 4,5,6,7-тетрагидро-4оксо-3-бензофуранкарбоновой кислоты в 225 мл этанола добавляют 22,97 г гидроксиламингидрохлорида, а затем 18,10 г ацетата натрия и 55 мл воды. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч и концентрируют в вакууме до остатка, которым разбавляют 600 мл этилацетата, промывают 2х200 мл водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Органический слой концентрируют в вакууме до остатка, который сушат в вакууме до получения 31,0 г целевого продукта в виде твердого вещества.

Сравнительный пример 18. (Е) и (Z)-6,7дигидро-4-(5Н)бензофуранон, О-[4-метилфенил) сульфонил]оксим.

К частичному раствору 28,0 г (Е) и (Z)4.5.6.7- тетрагидро-4-(гидроксиимино)бензофурана в 54 мл пиридина добавляют порциями при 0°С 38,8 г п-толуолсульфонилхлорида в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем разбавляют 600 мл этилацетата и 400 мл холодной 2 н НС1. Органический слой промывают 200 мл воды и 200 мл рассола и сушат над сульфатом натрия. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения 50 г целевого продукта в виде твердого вещества. В результате кристаллизации из этилового спирта с последующим выстаиванием при комнатной температуре получают 19,9 г игл грязно-белого цвета. Температура плавления 123-125°С. Фильтрат отстаивают, кристаллы собирают и сушат до получения 10,0 г целевого продукта в виде твердого вещества грязнобелого цвета. Температура плавления 83-85°С.

Сравнительный пример 19. 4-(2-Хлор-4нитробензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2ЭДазепин.

К раствору 15,0 г 5,6,7,8-тетрагидро-4Нтиено[3,2Ф]азепина в 150 мл дихлорметана, охлажденного до 0°С, добавляют 27,2 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляют раствор 28,0 г 2-хлор-4нитробензоилхлорида в 1 40 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют

450 мл дихлорметана и полученный раствор промывают 200 мл (каждого) воды, 2 н лимонной кислоты, 1М раствора бикарбоната натрия и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют через тонкий слой силиката магния и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата до получения 24,3 г кристаллов грязно-белого цвета. Температура плавления 131-134°С.

Сравнительный пример 20. 4-(2-Хлор-4нитробензоил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[3,2Ь]азепин-8-он.

К раствору 2,02 г 4-(2-хлор-4-нитробензоил)-4,5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-Ь] азепина в 144 мл ацетона добавляют 1,56 г сульфата магния, 72 мл воды и 1,89 г перманганата калия. Полученную смесь перемешивают и нагревают при 70-75°С в течение 4 ч. Добавляют дополнительное количество сульфата магния (1,56 г) и перманганата калия (1,89 г) и полученную смесь перемешивают и нагревают при 75°С в течение 16 ч. Добавляют сульфат магния (1,5 г) и перманганат калия (1,89 г) и полученную смесь перемешивают и нагревают при 75°С в течение 5 ч. Эту смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтровальную лепешку промывают ацетоном и дихлорметаном. Полученный фильтрат концентрируют и остаток (1,4 г) нагревают с этилацетатом, полученную смесь (вместе с нерастворимой частью) охлаждают и фильтруют до получения 1,0 г продукта в виде твердого вещества. Твердый продукт промывают водой и сушат до получения кристаллов. Температура плавления 180-185°С.

Сравнительный пример 21. 5-Фтор-2метилбензоилхлорид.

Смесь 8,0 г 5-фтор-2-метилбензойной кислоты и 52 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Летучую часть удаляют в вакууме и дважды добавляют по 50 мл толуола, растворитель удаляют в вакууме до получения 8,5 г продукта в виде смолы.

Сравнительный пример 22. 2-Хлор-5(метилтио)бензоилхлорид.

Смесь 2,03 г 2-хлор-5(метилтио)бензойной кислоты и 10 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Летучие удаляют в вакууме, добавляют 20 мл толуола и удаляют в вакууме (дважды) до получения 2,2 г игл коричневого цвета.

Сравнительный пример 23. 2-Хлор-4нитробензоилхлорид.

По способу сравнительного примера 21 25 г 2-хлор-4-нитробензойной кислоты подвергают взаимодействию с тионилхлоридом (124 мл) до получения продукта (27,0 г) в виде масла коричневого цвета.

Сравнительный пример 24. 2-хлор-5нитробензоилхлорид.

По способу примера 21 5,0 г 2-хлор-5нитробензойной кислоты подвергают взаимодействию с 50 мл тионилхлорида до получения

5,6 г продукта в виде твердого вещества грязнобелого цвета.

Сравнительный пример 25. 2,3-Диметилбензоилхлорид.

По способу примера 21 3,0 г 2,3диметилбензойной кислоты подвергают взаимодействию с 40 мл тионилхлорида до получения 3,2 г продукта в виде бесцветного масла.

Сравнительный пример 26. 2-Хлорбензоилхлорид.

По способу примера 21 3,13 г 2-хлорбензойной кислоты подвергают взаимодействию с 40 мл тионилхлорида до получения 3,32 г продукта в виде полутвердого вещества грязнобелого цвета.

Сравнительный пример 27. 4-[(2-Метилбензоил)амино]бензойная кислота.

Смесь 43,42 г (0,26 моля) этил 4аминобензоата и 40,8 г (0,26 моля) 2метилбензоилхлорида в 150 мл дихлорметана охлаждают в ледяной бане и прикапывают 26,56 г (0,26 моля) триэтиламина. После добавления полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь выливают в воду и органический слой выделяют. Его промывают водой, 1 н НС1, 1М ЫаНСОз и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а твердую часть суспендируют в этилацетате и фильтруют, получая в результате 57 г этил 4-[(2-метилбензоил)амино] бензоата в виде кристаллов. Температура плавления 110-115°С.

Смесь 50,7 г (0,20 моля) полученного соединения, 280 мл этанола и 55 мл 10 н NaOH кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 200 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой (рН 1-2). Полученную смесь фильтруют, твердую часть промывают водой и сушат до получения 51 г продукта в виде кристаллов белого цвета. Температура плавления 270-275°С.

Сравнительный пример 28. 4-[(2-Метилбензоил)амино]бензоилхлорид.

Смесь 10,3 г 4-[(2-метилбензоил)амино] бензойной кислоты и 32 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор концентрируют в вакууме, добавляют толуол и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют толуол и полученную смесь охлаждают до получения твердого вещества желтого цвета. Температура плавления 135-141°С.

Сравнительный пример 29. 4-[(2,6-Диметоксибензоил)амино]бензойная кислота.

Смесь 2 г (10 ммолей) 2,6-диметоксибензоилхлорида, 1,65 г (10 ммолей) этил-4аминобензоата, 1,11 г триэтиламина и 61 мг 4диметиламинопиридина в 1 0 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Полученную смесь разбавляют водой и выделяют органический слой. Его промывают водой, 1 н НС1, 1 н Na₂CO₃, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют до получения твердого продукта, который кристаллизуют из этилацетата до получения 1,22 г этил 4-[(2,6-диметоксибензоил)амино]бензоата в виде кристаллов. Температура плавления 183185°С.

Смесь 3,88 г (11,79 ммоля) полученного соединения, 17,3 мл 2 н NaOH и 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют метанол (30 мл) и воду (10 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение получаса. Растворители удаляют в вакууме, а оставшуюся твердую часть тщательно растирают с эфиром и эфир декантируют. Твердую часть растворяют в 30 мл воды и подкисляют 2 н НО (рН 3). Полученную смесь фильтруют, твердую часть промывают водой и сушат при 60°С в вакууме до получения 3,0 г твердого вещества. Температура плавления 236-240°С.

Сравнительный пример 30. Этил-4-[(4пиридинилкарбонил)амино]бензойная кислота.

К холодной смеси 1,78 г (0,01 моля) изоникотиноилхлоридгидрохлорида в 5 мл дихлорметана добавляют 2,52 (0,025 моля) триэтиламина. К этому раствору добавляют раствор 1,65 г этил 4-аминобензоата в 5 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляют 50 мг 4диметиламинопиридина и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученную смесь выливают в воду и фильтруют до получения 3,4 г твердого вещества коричневого цвета. Образец в 0,50 г тщательно растирают с этилацетатом до получения 0,37 г этил 4-[(4-пиридинилкарбонил)амино]бензоата в виде кристаллов желтого цвета. Т. плавления 143-145°С.

Сравнительный пример 31. 2-Метилфуран3-карбонилхлорид.

Смесь 4,0 г метил-2-метилфуран-3карбоксилата, 30 мл 2 н NaOH и 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме до получения твердого вещества, его экстрагируют дихлорметаном (сливают), твердый продукт растворяют в воде и раствор подкисляют 2 н лимонной кислотой до получения твердого продукта. Его промывают водой и сушат до получения кристаллов. Получают 1,05 г кристаллов

2-метилфуран-3-карбоновой кислоты. Полученное соединение (0,95 г) и 3 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют, добавляют толуол (20 мл, трижды) и растворитель удаляют, получая продукт в виде масла.

Сравнительный пример 32. 4-^-метил-Ы(2-метилбензоил)амино]бензойная кислота.

Образец 1,51 г гидрида натрия (60% в масле) промывают гексаном в атмосфере аргона для удаления масла. К промытому гидриду натрия добавляют 5 мл N.N-диметилформамида. К этой смеси прикапывают раствор 8,69 г этил 4-[(2метилбензоил)амино]бензоата в 20 мл диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем добавляют 5,23 г метилйодида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Эту смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Полученный экстракт сушат над сульфатом натрия, концентрируют для уменьшения объема, и полученный раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения 11 г масла (1:1 г смесь продукта и N,Nдиметилформамида). Полученный продукт, этил-4-^-метил-Ы-(2-метилбензоил)амино] бензоат (11 г), растворяют в 30 мл метанола и добавляют 25 мл 2 н NaOH. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель удаляют. Остаток экстрагируют эфиром (сливают), а оставшееся растворяют в 50 мл воды. Основной раствор подкисляют 2 н лимонной кислотой, твердую часть отфильтровывают и промывают водой. Полученный продукт сушат на воздухе до получения 6,72 г кристаллов. Температура плавления 187-190°С.

Сравнительный пример 33. 4-^-метил-Ы(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорид.

Раствор 6,72 г 4-^-метил-Ы-(2-метилбензоил)амино] бензойной кислоты в 20 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие удаляют в вакууме, добавляют толуол к остатку, а затем толуол удаляют в вакууме (это повторяют несколько раз) до получения 7,3 г продукта в виде масла коричневого цвета.

По способу сравнительного примера 32, но заменяя соответствующий этил-4-[^-ароил) амино]бензоат, получают следующие соединения:

Сравнительный пример 34. 4-^-метил-Ы(2-хлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 35. ^^-метил-Ы(2,5-дихлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 36. N-[N-метил-N(2,4-дихлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 37. 4-[N-метил-N(2-хлор-4-метилбензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 38. 4-[N-метил-N(2-метил-4-хлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 39. 4-[N-метил-N(2,4-диметилбензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 40. 4-[N-метил-N(2,3-диметилбензоил)амино] бензойная кислота.

Сравнительный пример 41. 4-[N-метил-N(2-метоксибензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 42. 4-[N-метил-N(2-трифторметоксибензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 43. 4-[N-\icth.i-N(2,4-диметоксибензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 44. 4-[N-mcth.i-N(2-метокси-4-хлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 45. 4-[N-\icth.i-N(2-метилтиобензоил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 46. 4-[N-\icth.i-N(2-метилтиофен-3-ил-карбонил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 47. 4-[N-\icth.i-N(3-метилтиофен-2-ил-карбонил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 48. 4-[N-\icth.i-N(2-метилфуран-3-ил-карбонил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 49. 4-[N-\icth.i-N(3-метилфуран-3 -ил-карбонил)амино] бензойная кислота.

Сравнительный пример 50. 4-[N-\icth.i-N(фенилацетил)амино] бензойная кислота.

Сравнительный пример 51. 4-[N-\icth.i-N(2-хлорфенилацетил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 52. 4-[N-\icth.i-N(2-метоксифенилацетил)амино] бензойная кислота.

Сравнительный пример 53. 4-[N-\icth.i-N(2-метилфенилацетил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 54. 4-[N-\icth.i-N(циклогексилкарбонил)амино]бензойная кислота.

Сравнительный пример 55. 4-[N-\icth.i-N(3-циклогексенкарбонил)амино] бензойная кислота.

Сравнительный пример 56. 4-[N-\icth.i-N(циклогексилацетил)амино] бензойная кислота.

Сравнительный пример 57. 7,8-Дигидро5(6Н)хинолинон.

Смесь 57,93 г 3-амино-2-циклогексен-1она, 76,8 г 3-(диметиламино)акротеина, 62,5 мл ледяной уксусной кислоты и 270 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и концентрируют в вакууме досуха. Добавляют 200 мл толуола и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 1 л дихлорметана, а затем 200 мл насыщенного бикарбоната натрия (медленное добавление) и добавляют твердый NаНСОз для доведения рН до 8. Полученную смесь фильтруют и выделяют слой СН₂С1₂. Его пропускают через тонкий слой водного силиката магния и полученный фильтрат концентрируют досуха. Оставшееся масло черного цвета экстрагируют горячим гексаном и гексан декантируют. Этот процесс повторяют до тех пор, пока гексан больше не экстрагирует продукт. Гексановые экстракты объединяют и растворитель удаляют, получая 17,3 г продукта в виде масла.

Сравнительный пример 64. 7,8-Дигидро5(6Н)хинолинон, оксим.

К раствору 3,78 г 7,8-дигидро-5(6Н) хинолона в 20 мл этанола добавляют 2,68 г гидроксиламина, гидрохлорида 3,23 ацетата натрия и 5 мл воды. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4,5 ч, охлаждают и фильтруют, твердую часть промывают 30 мл смеси этанол-вода (1:1) и сушат в вакууме до получения 3,58 г твердого вещества. Температура плавления 232-236°С. В результате перекристаллизации из этанола получают кристаллы. Т. плавления 234-236°С.

Сравнительный пример 65. 7,8-Дигидро5(6Н)хинолинон, О-[(4-метилфенил)сульфонил] оксим.

К смеси 2,30 г 7,8-дигидро-5(6Н)хинолинон оксима, 3,59 г 4-метилфенилсульфонилхлорида в 32 мл ацетона добавляют раствор 0,84 г гидроксида калия в 10 мл воды. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч в атмосфере аргона и летучие удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду и полученную смесь фильтруют, а твердую часть промывают водой и 1 н бикарбонатом натрия. Твердую часть растворяют в дихлорметане, сушат и растворитель удаляют до получения 3,83 г твердого вещества. После перекристаллизации из диэтилового эфира получают кристаллы. Температура плавления 102104°С.

Сравнительный пример 66. 5,7,8,9Тетрагидро-6Н-пиридо[3,2-b]азепин-6-он.

Смесь 8,26 г 7,8-дигидро-5(6Н)-хинолинон, О-[(4-метилфенил)сульфонил]оксима, 54,63 г ацетата калия, 193 мл этанола и 354 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Эту смесь концентрируют в вакууме для удаления летучих компонентов и в водный остаток, который содержит твердые частицы, добавляют хлороформ. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю, фильтровальную лепешку промывают хлороформом и полученный фильтрат концентрируют досуха. Твердую часть перекристаллизовывают из ацетона до получения 2,81 г кристаллов. Температура плавления 156-159°С.

Сравнительный пример 67. 6,7,8,9Тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]азепин.

Смесь 1,56 г 5,7,8,9-тетрагидро-6Нпиридо[3,2-b]азепин-6-она, 3,31 г литийалюминийгидрида в 40 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают (0°С) и прикапывают 25 мл метанола. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю, фильтровальную лепешку промывают тетрагидрофураном, а полученный фильтрат концентрируют досуха в вакууме. К остатку добавляют 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Этот экстракт сушат над сульфатом натрия и фильтруют через тонкий слой водного силиката магния (слой промывают диэтиловым эфиром). Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения 1,01 г кристаллов с Т. плавления 70-71°С.

Сравнительный пример 68. 6,7,8,9Тетрагидро-5-(2-хлор-4-нитробензоил)-5Нпиридо [3,2-b]азепин.

К смеси 2,90 г 6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[3,2-b]азепина, 2,37 г триэтиламина в 40 мл дихлорметана добавляют 5,16 г 2-хлор-4нитробензоилхлорида в 50 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 3 ч, а затем выливают в воду. Выделяют органический слой, промывают его 1 н бикарбонатом натрия, водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Полученный раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния, фильтровальную лепешку промывают CH₂Cl₂ и этилацетатом, а полученный фильтрат концентрируют досуха, оставшееся твердое вещество (7,13 г) тщательно растирают с этилацетатом до получения 4,41 г кристаллов грязно-белого цвета. Температура плавления 143-145°С.

Сравнительный пример 69. 6,7,8,9Тетрагидро-5-(4-амино-2-хлорбензоил)-5Нпиридо [3,2-b]азепин.

Смесь 3,31 г 6,7,8,9-тетрагидро-5-(2-хлор4-нитробензоил)-5Н-пиридо[3,2-b]азепина и

6,78 г дигидрата хлорида олова (SnCl/2H₂O) в 200 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере аргона. Растворитель удаляют в вакууме добавляют 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и твердый NaHCO3 для доведения рН до 7. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт фильтруют через диатомовую землю и полученный фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Полученный фильтрат пропускают через тонкий слой водного силиката магния и полученный фильтрат концентрируют досуха до получения 2,58 г аморфного твердого вещества.

Элементный анализ для Ci₆H₁₆ClN₃O.

Рассчитано: С 59,9; Н 5,7; N 13,1; Cl 11,1.

Найдено: С 60,5; Н 5,0; N 12,9; Cl 11,6.

Сравнительный пример 70. Meтил-6аминопиридин-3-карбоксилат.

Сухой метанол (400 мл) охлаждают на ледяной бане и газообразный НО барботируют через смесь в течение 25 мин. К МеОН-НО добавляют 30 г 6-аминопиридин-3-карбоновой кислоты, а затем полученную смесь перемешивают и нагревают при 90°С в течение 2 ч (при этом растворяется вся твердая часть). Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 1 00 мл воды. Кислый раствор нейтрализуют насыщенным водным бикарбонатом натрия (отделяется твердая часть) и полученную смесь охлаждают и фильтруют до получения 30 г белых кристаллов. Температура плавления 150154°С.

Сравнительный пример 71. 6-[(5-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

К смеси 4,5 г метило-6-амино-пиридин-3карбоксилата и 5,53 мл триэтиламина в 40 мл дихлорметана (охлаждено на бане со льдом) добавляют 6,38 г 5-фтор-2-метилбензоилхлорида в 1 0 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 8 ч и добавляют дополнительно 3,4 г 5-фтор-2-метилбензоилхлорида. После трехчасового перемешивания при комнатной температуре полученную смесь фильтруют до получения 3,0 г метил-6-[[бис-(5фтор-2-метилбензоил)]амино]пиридин-3-карбоксилата. Полученный фильтрат концентрируют досуха, а остаток тщательно растирают с гексаном и этилацетатом до получения дополнительно 9,0 г бис-ацилированного соединения.

Смесь 12,0 г метил 6-[[бис-(5-фтор-2метилбензоил)]амино]пиридин-3-карбоксилата, 60 мл смеси метанол:тетрагидрофуран (1:1) и 23 мл 5 н NaOH перемешивают при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют 25 мл воды, охлаждают и подкисляют 1 н НО. Эту смесь фильтруют и твердую часть промывают водой до получения 6,3 г продукта в виде твердого вещества белого цвета.

По способу сравнительного примера 71 , но заменяя соответствующий ароилхлорид гетероароилхлоридом, циклоалканоилхлоридом, фенилацетилхлоридами и родственными соответствующими хлорангидридами, получают следующие 6-[(ароил)амино]пиридин-3-карбоновые кислоты, 6-[(гетероароил)амино]пиридин-3-карбоновые кислоты и родственные 6[(ацилированные)амино] пиридин-3 -карбоновые кислоты.

Сравнительный пример 72. 6-[(3-Метил-2тиенилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 73. 6-[(2-Метил-3тиенилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 74. 6-[(3-Метил-2фуранилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 75. 6-[(2-Метил-3фуранилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 76. 6-[(3-Фтор-2метилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 77. 6-[(2Метилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 78. 6-[(2-Хлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 79. 6-[(2-Фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 80. 6-[(2-Хлор-4фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 81. 6-[(2,4-Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 82. 6-[(4-Хлор-2фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 83. 6-[(3,4,5-Триметоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 84. 6-[(2,4Дифторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 85. 6-[(2-Бромбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 86. 6-[(2-Хлор-4нитробензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 87. 6-[(Тетрагидрофуранил-2-карбонил)амино]пиридин-3карбоновая кислота.

Сравнительный пример 88. 6[(Тетрагидротиенил-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 89. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 90. 6-[(Циклогекс3-ен-карбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 91. 6-[(5-Фтор-2метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 92. 6-[(2Хлорбензолацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 93. 6-[(Циклопентилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 94. 6-[(Циклогексиацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 95. 6-[(3-Метил-2тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 96. 6-[(2-Метил-3тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 97. 6-[(3-Метил-2фуранилацетил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 98. 6-[(2-Метил-3фуранилацетил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 99. 6-[(3-Метил-2тетрагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

Сравнительный пример 100. 6-[(2-Фтор-3тетрагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

Сравнительный пример 101. 6-[(2,5Дихлобензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 102. 6-[(3,5Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 103. 6-[(2-Метил4-хлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 104. 6-[(2,3Диметилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 105. 6-[(2Метоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 1 06. 6-[(2Трифторметоксибензоил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

Сравнительный пример 1 07. 6-[(4-Хлор-2метоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 108. 6-[[(2(Трифторметил)бензоил] амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

Сравнительный пример 109. 6-[(2,6Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 110. 6-[(2,6Диметилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Сравнительный пример 111. 6-[(2Метилтиобензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 112. 6-[(4-Фтор-2(трифторметил)бензоил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

Сравнительный пример 113. 6-[(2,3Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 114. 6-[(4-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 115. 6-[(2,3,5Трихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 116. 6-[(5-Фтор-2хлорбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Сравнительный пример 117. 6-[(2-Фтор-5(трифторметил)бензоил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

Сравнительный пример 118. 6-[(5-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Смесь 6,2 г 6-[(5-фтор-2-метилбензоил) амино]пиридин-3-карбоновой кислоты и 23 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 12 мл тионилхлорида и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение получаса. Смесь концентрируют досуха в вакууме и добавляют 30 мл толуола к остатку. Толуол уда41 ляют в вакууме и процесс (добавление и удаление толуола) повторяют до получения 7,7 г сырого продукта в виде твердого вещества.

По способу примера 118 получают следующие 6-[(ацил)амино]пиридин-3-карбонилхлориды.

Сравнительный пример 119. 6-[(3-Метил2- тиенилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 120. 6-[(2-Метил3- тиенилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 121. 6-[(3-Метил2- фуранилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбо нилхлорид.

Сравнительный пример 122. 6-[(2-Метил3- фуранилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбо нилхлорид.

Сравнительный пример 123. 6-[(3-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 124. 6-[(2Метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 125. 6-[(2-Хлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид, белые кристаллы.

Сравнительный пример 126. 6-[(2Фторбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 127. 6-[(2-Хлор-4фторбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 128. 6-[(2,4Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхло рид.

Сравнительный пример 129. 6-[(4-Хлор-2фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхло рид.

Сравнительный пример 130. 6-[(3,4,5Триметоксибензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 131. 6-[(2,4Дифторбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 132. 6-[(2-Бромбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 133. 6-[(2-Хлор-4нитробензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 134. 6-[(Тетрагидрофуранил-2-карбонил)амино]пиридин-3карбонилхлорид.

Сравнительный пример 135. 6-[(Тетрагидротиенил-2-карбонил)амино]пиридин-3карбонилхлорид.

Сравнительный пример 136. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 137. 6-[(Циклогекс-3-ен-илкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 138. 6-[(2-Метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 139. 6-[(2-Хлорбензолацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 140. 6-[(Циклопентилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 141. 6-[(Циклогексилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 142. 6-[(3-Метил2- тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 143. 6-[(2-Метил3- тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 144. 6-[(3-Метил2- фуранилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 145. 6-[(2-Метил3- Фуранилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 146. 6-[(2-Метил5-фторбензолацетил)амино]пиридин-3 -карбонилхлорид.

Сравнительный пример 147. 6-[(3-Метил2-тетрагидротиенилацетил)амино]пиридин-3 карбонилхлорид.

Сравнительный пример 148. 6-[(2-Метил3 -тетрагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбонилхлорид.

Сравнительный пример 149. 6-[(2,5Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 150. 6-[(3,5Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 151. 6-[(2-Метил4- хлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 152. 6-[(2,3Диметилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 153. 6-[(2Метоксибензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 154. 6-[(2Трифторметоксибензоил)амино]пиридин-3карбонилхлорид.

Сравнительный пример 155. 6-[(4-Хлор-2метоксибензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 156. 6-[[2-(Трифторметил)бензоил]амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 157. 6-[(2,6-Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 158. 6-[(2,6Диметилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 159. 6-[(2-Метилтиобензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 160. 6-[[4-Фтор-2(трифторметил)бензоил] амино] пиридин-3карбонилхлорид.

Сравнительный пример 161. 6-[(2,3-Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 1 62. 6-[(4-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 163. 6-[(2,3,5Т рихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Сравнительный пример 164. 6-[(5-Фтор-2хлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Сравнительный пример 165. 6-[[2-Фтор-5(трифторметил)бензоил]амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

По способу сравнительного примера 71 получают следующие бис-ацилированные продукты (табл. A) и очищают их с помощью хроматографической обработки на силикагеле. Затем эти соединения гидролизуют до кислот по способу примера 71 (табл. В).

Таблица А

О

*4

Сравн. пр. №	R1	R2	R3	R4	X	M+
166	СН₃	H	H	H	H	388
167	CH3	H	H	F	H	424
168	СН₃	F	H	H	H	426
169	H	OCH₃	ОСН₃	OCH₃	H	540
170	с1	H	H	H	H	430
171	F	H	F	H	H	396
172	Br	H	H	H	H	520
173	Cl	H	F	H	H	412
174	Ph	H	Ph	H	H	512
175	Cl	H	H	Br	H	474
176	CH₃	H	H	F	Br
177	CH3	H	H	H	Br	468

М+ представляет молекулярный ион по данным масс-спектрометрии с бомбардировкой быстрыми атомами.

Таблица В

О

*4

Сравн. Пр. №	R1	R2	R3	R4	X	M+
178	CH₃	H	H	H	H	256
179	СН₃	H	H	F	H	274
180	CH₃	F	H	H	H	274
181	H	OCH3	OCH3	ОСН3	H	332
182	Cl	H	H	H	H	276
183	F	H	F	H	H	278
184	Br	H	H	H	H	322
185	Cl	H	F	H	H	294
186	Ph	H	H	H	H	318
187	Cl	H	H	Br	Н	356
188	CH₃	H	H	F	Cl
189	СН₃	H	H	Н	Br	336

Примечание к таблице В:

Сравнительный пример 1 90. 6-Амино-5бромпиридин-3-карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору 6аминоникотиновой кислоты (13,8 г, 0,1 моля) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) медленно добавляют бром (16 г, 5 мл, 0,1 моля) в 20 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Твердый остаток желтого цвета растворяют в воде и осторожно нейтрализуют 30% NH4OH. Выделенную твердую часть фильтруют и промывают водой до получения 1 8 г твердого вещества.

Масс-спектр: 218(М+).

Сравнительный пример 191. Метил-6амино-5-бромпиридин-3-карбоксилат.

6-Амино-5-бромпиридин-3-карбоновую кислоту растворяют в насыщенной метанольной Hd (100 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель, метанол, снова удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в ледяной холодной воде. Водный раствор нейтрализуют 0,1 н NaOH и твердую часть, которая выделяется, фильтруют, хорошо промывают водой и сушат на воздухе до получения 1 0 г продукта в виде твердого вещества. Масс-спектр: 231 (М⁺).

Сравнительный пример 192. 6-[(2-Метилбензолацетил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

К холодной (0°С) смеси 5,0 г метил 6аминопиридин-3-карбоксилата, 12,6 мл N,Nдиизопропилэтиламина в 40 мл дихлорметана добавляют раствор 12,2 г 2-метилбензолацетилхлорида в 10 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь разбавляют 200 мл дихлорметана и 50 мл воды и выделяют органический слой. Его промывают 50 мл (каждого) 1 М NаНСОз, рассола и сушат над сульфатом натрия. Полученный раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и полученный фильтрат концентрируют досуха. Остаток (9,0 г) обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат-гексан (1:3) до получения 8,6 г твердого продукта. Этот продукт, в основном 6-[[бис(2-метилбензолацетил)] амино]пиридин-3-карбоксилат, растворяют в 60 мл смеси тетрагидрофуранметанол (1:1) и 23 мл 5 н NaOH добавляют к раствору. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Добавляют воду (25 мл) и полученную смесь перемешивают и подкисляют холодной 1н НС1. Эту смесь охлаждают, твердую часть отфильтровывают и промывают водой до получения 5,9 г твердого вещества грязно-белого цвета.

Сравнительный пример 193. 6-[(2-Метилбензоацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Смесь 4,5 г 6-[(2-метилбензолацетил) амино] пиридин-3-карбоновой кислоты и 25 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем концентрируют досуха в вакууме. К остатку добавляют 20 мл толуола и растворитель удаляют в вакууме. Добавление и удаление толуола повторяют, а оставшееся твердое вещество сушат при комнатной температуре в вакууме до получения 5,3 г твердого продукта темно-коричневого цвета.

Сравнительный пример 194. 2-(2-Пиридинил)бензойная кислота.

Смесь метил 2-йодобензоата (12 г, 47 ммоля), 2-пиридинил-три-н-бутилстаннана (20 г, 55 ммоля) и тетра-кис-(трифенилфосфин)палладия (0) (2 г), кипятят с обратным холодильником в толуоле (обезгаженном) в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикалем, элюируя 50% смесью этилацетат:гексан. Начальные фракции (2 литра) сливают, а конечный продукт, метил 2-(2пиридинил)бензоат, элюируют и выделяют в виде масла (выход 5,5 г). Масс-спектр 213 (М+).

Смесь полученного соединения (3,0 г, 14 ммолей) и NaOH (600 мг, 15 ммолей) кипятят с обратным холодильником в смеси МеОН: вода (9:1) (50 мл) в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 50 мл холодной воды. В результате нейтрализации ледяной уксусной кислотой получают твердый продукт, который отфильтровывают и промывают водой до получения 2,5 г твердого вещества коричневого цвета; оно слегка растворимо в воде.

Масс-спектр (химическое индуцирование): 200 (М+1).

Сравнительный пример 195. Этил-3-^-(3этоксикарбо нил-2 -пиридинил) -Ы-(4-метилфенилсульфонил)]аминобутан-1-карбоксилат.

Смесь 13,4 г этил-2-[(4-метилфенилсульфонил)амино]пиридин-3-карбоксилата, 23,1 безводного карбоната калия и 20,4 г этил 3бромбутан-1-карбоксилата в 300 мл N,Nдиметилформамида нагревают при 110°С в атмосфере аргона в течение 6 ч. Полученную смесь концентрируют досуха в высоком вакууме и к остатку добавляют СН₂С1₂ и воду. Органический слой выделяют и промывают водой (трижды), обрабатывают активированным углем и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют, а остаток обрабатывают хроматографически на короткой колонке с силикагелем. Элюируют вначале 1900 мл СН₂С1₂, затем 1300 мл СН₂С1₂ и, наконец, 4 л 5% этилацетата в СН₂С1₂. Фракции 5% этилацетата в СН₂С1₂ объединяют и сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют до получения 16,9 г кристаллов белого цвета. Образец в 0,5 г перекристаллизовывают из толуола, получая кристаллы белого цвета (промыты гексаном) (0,39 г). Т. плавления 129,5-130°С.

Сравнительный пример 196. Этил-8,9дигидро-5-гидрокси-9-[(4-метилфенил]сульфонил]-7Н-пиридо [2,3-ЭДазепин -6-карбоновая кислота.

К раствору 7,85 г (70,0 ммоля) третбутоксида калия в 150 мл тетрагидрофурана, охлажденного на бане со льдом, добавляют 15,2 г (35,0 ммоля) этил-3-^-(3-карбэтокси-2пиридинил) -N-(4 -метилфенилсульфонил)]аминобутан-1-карбоксилата в 1 50 мл сухого тетрагидрофурана по каплям в течение 50 мин. Полученную смесь перемешивают на бане со льдом в течение 5 ч и выливают в 500 мл ледяной воды. рН смеси доводят до 5 за счет 1 0% HCl и экстрагируют этилацетатом 4 раза. Полученный экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле, элюируя 1 0% этилацетатом в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяют и растворитель удаляют, получая 12,8 г смолы бледно-желтого цвета. Масс-спектр (с бомбардировкой быстрыми атомами): 389 (М+Н), 411 (M+Na).

Сравнительный пример 197. 6,7,8,9Тетрагидро-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-5Нпиридо ЦД-ЭДазепин^ -он.

Смесь 13,2 г этил-8,9-дигидро-5-гидрокси9-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пиридо[2,347

Ъ]азеиин-6-карбоксилата, 265 мл диметилсульфоксида и 1,52 мл воды в атмосфере аргона нагревают при 150°С в течение 16,5 ч. Полученную смесь выливают в 2700 мл ледяной воды и смесь охлаждают в течение 16 ч. Смесь фильтруют, твердую часть промывают водой и сушат. Желто-коричневый остаток растворяют в этилацетате, полученный раствор промывают 50 мл (4 раза) воды. Добавляют активированный уголь к раствору и полученную смесь фильтруют через сульфат магния. Полученный фильтрат концентрируют досуха в вакууме до получения 10,4 г твердого продукта. 9,24 г твердого продукта фильтруют через силикагель за счет 5% этилацетата в дихлорметане в качестве растворителя. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения 6,7 г твердого вещества грязно-белого цвета. Масс-спектр (химическое индуцирование): 317 (М+Н).

Сравнительный пример 198. 6,7,8,9Тетрагидро-5-(2-хлор-4-нитробензоил)-5Нпиридо[3, 2-Ъ]азепин, 1-оксид.

К раствору 0,497 г 6,7,8,9-тетрагидро-5-(2хлор-4-нитробензоил)-5Н-ииридо[3,2-Ъ]азеиина в 7 мл хлороформа добавляют 1,04 г 3-хлорпербензойной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 100 мл воды и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, 1 н NаНСОз, водой и сушат над сульфатом натрия. Полученный раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтровальную лепешку промывают 10% метанолом в этилацетате до получения 0,49 г продукта в виде «стекла» (пена). Температура плавления 110-125°С.

Сравнительный пример 199. 6,7,8,9Тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ъ]азепин-5-он.

Раствор 5,00 г 6,7,8,9-тетрагидро-9-[(4метилфенил)сульфонил]-5Н-пиридо[3,2Ъ]азепин-5-она в 60 мл 40% (объем/объем) серной кислоты в уксусной кислоте нагревают при 60°С в течение 11 ч. Полученную смесь охлаждают и выливают в 350 мл ледяной воды (охлажденной в бане со льдом) при тщательном перемешивании. К холодной смеси добавляют твердую NaOH до установления рН 8, поддерживая при этом температуру ниже 30°С. Полученную смесь фильтруют и твердую часть промывают этилацетатом. Органический слой фильтрата выделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракты объединяют и обрабатывают активированным углем. Полученную смесь фильтруют через MgSO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении до получения 2,0 г кристаллов желтого цвета.

Сравнительный пример 200. 6,7,8,9тетрагидро-9-(2-хлор-4-нитробензоил)-5Нпиридо [2,3-Ъ] азепин-5 -он.

К раствору 6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[2,3-Ъ]азепин-5-она и 0,234 г триэтиламина в 6 мл дихлорметана добавляют 0,506 г 2хлор-4-нитробензоилхлорида в 2 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Раствор промывают водой, 1 0% бикарбонатом натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют до получения масла коричневого цвета, которое кристаллизуется. Полученную смесь обрабатывают хроматографически на силикагеле с помощью прибора Waters-Prep-500, используя в качестве растворителя смесь этилацетат-гексан (1:1), до получения 2,4 г кристаллов грязно-белого цвета.

Т. плавления 162-164°С (который идентифицирован как О-2-хлор-4-нитробензоильное производное (2-хлор-4-нитробензоиленолят продукта) и 0,80 г продукта в виде кристаллов.

Т. плавления при медленном разложении 160-220°С.

Сравнительный пример 201 . 6-(4Аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло [3,4dl-тиено [3,2-Ъ] азепин.

Смесь 2,0 г 6-(4-нитробензоил)-1,4,5,6тетрагидропиразоло [3,4-й]тиено [3,2-Ъ]азепина в 40 мл абсолютного этанола перемешивают в атмосфере аргона, добавляя при этом 1,6 мл гидразина. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 1,5 ч. Её охлаждают до комнатной температуры, добавляют 400 мг 10% Pd/С и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю, а фильтровальную лепешку промывают метиленхлоридом. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения остатка, который кристаллизуют из смеси этилацетат:гексан до получения 1,4 г целевого продукта в виде кристаллов желтого цвета. Температура плавления 242-260°С.

Сравнительный пример 202. 7-[(Диметиламино)метилен]-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2хлор-4-нитробензоил)-8Н-тиено[3,2-Ъ]азепин-8он.

Смесь 3,0 г 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-хлор-4нитробензоил)-8Н-тиено[3,2-Ъ]азепин-8-она и 20 мл трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана нагревают на паровой бане в течение 2 ч, а затем добавляют 1 0 мл метиленхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме до получения остатка, который разбавляют 1 00 мл метиленхлорида и фильтруют через слой силиката магния. Полученный фильтрат фильтруют через короткую колонку с силикагелем до получения 2,45 г целевого продукта в виде пены желтого цвета.

Сравнительный пример 203. 6-(2-хлор-4нитробензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4dr^TO [3,2-Ъ]азепин.

К смеси 2,2 г 7-[(диметиламино)метилен]4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-хлор-4-нитробензоил)49

8Н-тиено[3,2-b]азепина в 40 мл этанола добавляют 341 мкл гидразина с последующим нагреванием при 60°С в течение 1,5 ч.

Летучие компоненты выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в 100 мл этилацетата и фильтруют через слой водного силиката магния. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения 1,85 г целевого продукта в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета.

Сравнительный пример 204. 6-(2-Хлор-4аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло [3,4d]тиено [3,2-ЬЦзспин.

Смесь 1,8 г 6-(2-хлор-4-нитробензоил)1,4,5,6-тетрагидропиразоло [3,4Л]тиено [3,2Ь|азепина в 35 мл абсолютного этанола добавляют к 5,42 г хлорида олова (II) с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч при 80°С. Летучие компоненты выпаривают в вакууме до остатка, который разделяют между 150 мл этилацетата и насыщенным водным NаНСОз; реагенты перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтруют. Органический слой выделяют и промывают 30 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой водного силиката магния. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения 1,55 г пены желто-оранжевого цвета.

Сравнительный пример 205. 7-[(Диметиламино)метилен]-4,5,6,7-тетрагидро-4-(4-нитробензоил)-8Н-тиено[3,2-b]азепин-8-он.

Смесь 3,2 г 4,5,6,7-тетрагидро-4-(4-нитробензоил)-8Н-тиено[3,2-b]азепин-8-она и 32 мл трет.-бутокси-бис(диметиламино)метана нагревают на паровой бане в течение 3,5 ч. Реакционную смесь оставляют выстаиваться в течение 48 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и концентрат растворяют в 150 мл метиленхлорида, фильтруют через водный силикат магния дважды. Летучие выпаривают в вакууме до остатка, который растворяют в 25 мл этилацетата и фильтруют. Полученный фильтрат охлаждают до получения 3,2 г целевого продукта в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. Т. плавления 21 4-21 6°С.

Сравнительный пример 206. N-| 4-| 17-(диметиламинометилен)-(5,6,7,8-тетрагидро-8оксо-4Н-тиено [3,2-Ь]азепин-4-ил)карбонил] фенил]-2-метилбензамид.

Смесь 100 мг ^[4-[(5,6,7,8-тетрагидро-8оксо-4Н-тиено [3,2-Ь]азепин-4ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамида и 1 мл трет-бутокси-бис(диметиламино)метана нагревают при 50°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 3 мл метиленхлорида и нагревание продолжают в течение дополнительно 2 ч при 60-70°С. Летучие компоненты выпаривают до остатка, который растворяют в 25 мл метиленхлорида и фильтруют через водный слой силиката магния. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме до остатка, который очищают хроматографически на препаративных толстослойных пластинах силикагеля, элюируя этилацетатом до получения целевого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (20 мг).

Сравнительный пример 207. 2-Хлор-7|(диметиламино)метилен]-4,5,6,7-тетрагидро-4(4-нитробензоил)-8Н-тиено[3,2-Ь]азепин-8-он.

Смесь 1,1 г 2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-4-(4нитробензоил)-8Н-тиено[3,2-Ь]азепин-8-она и 11 мл трет-бутокси-бис(диметиламино)метана кипятят с обратным холодильником в течение

3,5 ч. Реакционную смесь оставляют выстаиваться в течение 24 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и концентрат очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 520 мг целевого продукта в виде некристаллического твердого продукта.

Сравнительный пример 208. 8-Хлор2,4,5,6-тетрагидро-2-метил-6-(4-нитробензоил)пиразоло |3,4-d |тиено [3,2-Ь]азепин.

Смесь 500 мг 2-хлор-7-[(диметиламино)метилен|-4,5,6,7-тетрагидро-4-(4-нитробензоил)-8Н-тиено(3,2-Ь]азепин-8-она в 15 мл абсолютного метанола перемешивают в атмосфере аргона, добавляя при этом 131 мкл Nметилгидразина. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме до получения 420 мг целевого продукта в виде твердого вещества.

Сравнительный пример 209. 6-(2-Хлор-4аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4d] пиридо [3,2-b] азепин.

По способу сравнительного примера 204 6(2-хлор-4-нитробензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло |3,4-d| пиридо [3,2-Ь]азепин восстанавливают хлоридом олова (SnCl₂) в этаноле до получения продукта в виде твердого вещества.

Сравнительный пример 210. 5-(2-Хлор-4аминобензоил)-4,10-дигидро-5Н-пиридо|3,2-Ь] тиено|3,2-е|азепин.

По способу сравнительного примера 204 5(2-хлор-4-нитробензоил)-4,10-дигидро-5Н-пиридо |3,2-Ь|тиено |2,3-е]азепин восстанавливают хлоридом олова (SnCl₂) в этаноле до получения продукта в виде твердого вещества.

Сравнительный пример 211. 5-(2-Хлор-4аминобензоил)-6,10-дигидро-5Н-пиридо|3,2-Ь] тиено|3,2-е|азепин.

По способу сравнительного примера 204 5(2-хлор-4-нитробензоил)-6,10-дигидро-5Н-пиридо |3,2-Ь|тиено |3,2-е]азепин восстанавливают хлоридом олова (SnCl₂) в этаноле до получения продукта в виде твердого вещества.

Сравнительный пример 212. 5-(4-Нитробензоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо|3,2-Ь] азепин.

Раствор 2,96 г 6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо |3.2-Ь|азепина. 3,03 г триэтиламина и 4,45 г 4-нитробензоилхлорида в 30 мл дихлорметана перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 4 ч. Получен51 ную смесь выливают в воду и органический слой выделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Полученный фильтрат концентрируют досуха до получения 6,35 г твердого вещества. В результате тщательного растирания с 25 мл дихлорметана получают 5,50 г твердого вещества светло-желтого цвета; образец при следующем этапе тщательного растирания дает кристаллы. Температура плавления 231-233°С.

Сравнительный пример 213. 5-(4нитробензоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо [3,2Ф]азепин, 1-оксид.

Смесь 1,18 г 5-(4-нитробензоил)-6,7,8,9тетрагидро^Н-пиридо^Д-^азепина и 1,37 г 3хлорпероксибензойной кислоты в 1 0 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Полученную смесь разбавляют 1 5 мл дихлорметана и этот раствор промывают 1 н NаНСОз, водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Полученный раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтровальный слой промывают 50 мл этилацетата. Затем его промывают смесью этилацетат-метанол (5:1), этилацетат-метанол собирают и растворители удаляют до получения 0,86 г кристаллов. Температура плавления 231-233°С.

Сравнительный пример 214. 5-(2-Хлор-4нитробензоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо [3,2Ф]азепин, 1-оксид.

Смесь 0,497 г 5-(2-хлор-4-нитробензоил)6.7.8.9- тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]азепина и 0,38 г 3-хлорпероксибензойной кислоты в 7 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 ч. Растворитель удаляют в атмосфере аргона, а к остатку добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают 1 н NаНСОз, водой и сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтровальный слой промывают этилацетатом, а затем смесью этилацетатметанол (9:1). Этилацетат-метанольную промывку собирают отдельно и растворитель удаляют в вакууме до получения стеклообразного продукта. Температура плавления 110-125°С.

Сравнительный пример 215. 5-(2-Хлор-4нитробензоил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиридо[3,2-b]азепин, O-ацетат.

Смесь 0,49 г 5-(2-хлор-4-нитробензоил)6.7.8.9- тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]азепин, 1оксида в 5 мл уксусного ангидрида нагревают на масляной бане при 90°С в течение 36 ч, добавляют толуол (25 мл) и полученную смесь концентрируют в высоком вакууме. Процесс повторяют, а остаток обрабатывают хроматографически на препаративных пластинах силикагеля, элюируя этилацетатом до получения

0,24 г кристаллов. Температура плавления 162165°С.

Элементный анализ для Ci₈Hi₅Cl N₃O₅:

Рассчитано: С 55,5; Н 4,1; N 10,8.

Найдено: С 55,5; Н 4,0; N 10,6.

Сравнительный пример 216. 5-(4-Нитробензоил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[3,2Ф]азепин, O-ацетат.

Смесь 0,58 г 5-(4-нитробензоил)-6,7,8,9тетрагидро^Н-пиридо^Д-ЭДазепин, 1-оксида и 5 мл уксусного ангидрида в 1 0 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Добавляют дополнительно 2 мл уксусного ангидрида и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. К этой смеси добавляют толуол 30 мл (дважды) и растворитель удаляют в высоком вакууме. Остаток обрабатывают хроматографически на препаративных пластинах силикагеля, используя в качестве растворителя этилацетат до получения 0,37 г кристаллов с температурой плавления 135137°С.

Сравнительный пример 217. 5-(4-Нитробензоил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо [3,2-b] азепин.

К смеси 0,5 г 5-(4-нитробензоил)-9гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2ЭДазепин, O-ацетата в 10 мл смеси метанол-вода (8:2) добавляют КНСО₃ и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют 1 0 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют до получения продукта в виде твердого вещества. В результате хроматографической обработки на силикагеле, используя в качестве растворителя этилацетат, получают кристаллы. Температура плавления 182-185°С.

Сравнительный пример 218. 5,6,7,8Тетрагидро-5-(4-нитробензоил)-9Н-пиридо[3,2ЭДазепин^-он.

Смесь 0,5 г 5-(4-нитробензоил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]азепина в 5 мл диметилсульфоксида и 1 мл уксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 6 ч. К этой смеси добавляют 1 0 мл воды и 1 н бикарбонат натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой, 1 н NаНСОз, рассолом и сушат. Растворитель удаляют до получения твердого вещества. В результате хроматографической обработки на силикагеле этилацетатом в качестве растворителя получают продукт в виде твердого вещества. Температура плавления 188-190°С.

Сравнительный пример 219. 5,6,7,8-Тетрагидро-5-(2-хлор-4-нитробензоил)-9Н-пиридо [3,2Ф]азепин-9-он.

По способу сравнительного примера 218 5(2-хлор-4-нитробензоил)-9Н-гидрокси-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиридо [3,2-b] азепин подвергают взаимодействию со смесью диметилсульфоксид-уксусный ангидрид до получения продукта в виде твердого вещества.

Сравнительный пример 220. 6,7,8,9тетрагидро-9-(4-нитробензоил)-5Н-пиридо [2,3b] азепин-5-он.

К раствору 2,11 г 6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[2,3-b]азепин-5-она в 40 мл дихлорметана добавляют 3,28 г твердого NаНСОз. К перемешиваемой смеси в атмосфере аргона прикапывают 3,14 г 4-нитробензоилхлорида в 30 мл дихлорметана, содержащего 2 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение ночи. К этой смеси добавляют тетрагидрофуран и воду и полученную смесь фильтруют. Твердую часть промывают хлороформом (твердая часть растворяется) и выделяют органический слой фильтрата. Его фильтруют через МgSO₄ и фильтрат концентрируют досуха до получения твердого вещества белого цвета. Твердую часть из двух циклов растворяют в смеси этилацетатметиленхлорид (2:8) и фильтруют через короткую колонку с силикагелем, собиpaя фракции, содержащие продукт. Растворитель удаляют, твердую часть растворяют в горячей смеси хлороформ-метанол и полученный раствор обрабатывают активированным углем. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю и полученный фильтрат концентрируют досуха в вакууме до получения 7,73 г кристаллов белого цвета.

Масс-спектр (химическое индуцирование) (СН₄): 312 (МН+).

Сравнительный пример 221. 6-[(Диметиламино)метилен]-6,7,8,9-тетрагидро-9-(4-нитробензоил)-5Н-пиридо[2,3-b]азепин-5-он.

К суспензии 0,50 г 6,7,8,9-тетрагидро-9-(4нитробензоил)-5Н-пиридо[2,3-b]азепин-5-она в 1 0 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,70 г трет-бутоксибис(диметиламино)метана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Летучие компоненты удаляют в вакууме, а остаток в смеси этилацетат -CH₂Cl₂ (2:8) фильтруют через короткую колонку с силикагелем. Силикагель промывают этилацетатом (сливают), а затем хлороформом, содержащим 3% метанола, до получения 0,51 г продукта в виде твердого продукта желтого цвета.

Сравнительный пример 222. 6-[(Диметиламино)метилен]-6,7,8,9-тетрагидро-9-(2-хлор-4нитробензоил)-5Н-пиридо[2,3-b]азепин-5-он.

К раствору 0,20 г 6,7,8,9-тетрагидро-9-(2хлор-4 -нитробензоил)-5Н-пиридо [2,3 -b] азепин 5-она в 2 мл диоксана добавляют 0,504 г третбутокси-бис(диметиламино)метана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют в высоком вакууме. Остаток растворяют в смеси этилацетат-СЩСЬ (3:7), полученный раствор пропускают через короткую колонку с силикагелем (этилацетат-СН₂О₂), элюат сливают. В результате элюирования смесью этилацетатСН₂С1₂ (8:2) получают продукт в виде стеклообразного твердого вещества желтого цвета (0,19 г).

Масс-спектр (химическое индуцирование) (СН4): 401 (МН⁺).

Сравнительный пример 223. 1,4,5,6тетрагидро-6-(4-нитробензоил)пиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b]азепин.

К суспензии 0,51 г 6-[(диметиламино) метилен]-6,7,8,9-тетрагидро-9-(4-нитробензоил)5Н-пиридо[2,3-Ь] азепин-5-она в 17 мл метанола в атмосфере аргона добавляют 0,14 г гидразингидрата. Полученную смесь перемешивают в течение ночи и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в горячей смеси хлороформ-метанол (95:5) и фильтруют через силикагель и фильтровальную лепешку промывают смесью хлороформ-метанол (95:5). Полученный фильтрат концентрируют досуха до получения 0,48 г твердого вещества желтого цвета.

Сравнительный пример 224. 1,4,5,6-Тетрагидро-6-(4-аминобензоил)пиразоло[3,4Д]пиридо [2,3-b] азепин.

К суспензии 0,170 г 1,4,5,6-тетрагидро-6(4-нитробензоил)пиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепина в 8 мл этанола в атмосфере аргона добавляют 0,573 г дигидрата хлорида олова (SnCl/2H₂O). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, разбавляют смесью лед-вода и подщелачивают 1 0% раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 3,5 ч и экстрагируют трижды хлороформом. Полученные экстракты сушат над сульфатом магния, а растворитель удаляют при пониженном давлении. В результате хроматографической обработки на силикагеле, элюируя этилацетатом, получают 0,10 г кристаллов грязно-белого цвета.

Сравнительный пример 225. 8-[(Диметиламино)метилен]-5,6,7,8-тетрагидро-5-(4нитробензоил)-9Н-пиридо[3,2-b]азепин-9-он.

По способу примера 221 5,6,7,8-тетрагидро-5-(4-нитробензоил)-9Н-пиридо[3,2-b] азепин-9-он подвергают взаимодействию с третбутокси-бис(диметиламино)метаном до получения продукта в виде твердого вещества.

Сравнительный пример 226. 1,4,5,6-Тетрагидро-6-(4-нитробензоил)пиразоло[3,4Д]пиридо[3,2-b]азепин.

По способу сравнительного примера 223 8-[(диметиламино)метилен]-5,6,7,8-тетрагидро5- (4-нитробензоил)-9Н-пиридо[3,2-b]азепин-9он подвергают взаимодействию с гидразингидратом до получения продукта в виде твердого вещества. Т. плавления 255-256°С.

Сравнительный пример 227. 5,6-Дигидро6- (4-аминобензоил)-4Н-изоксазоло[5,4Л]тиено [3,2-b]азепин.

Смесь 0,50 г 7-[(диметиламино)метилен]4,5,6,7-тетрагидро-4-(4-нитробензоил)-8Н-тиено [3,2-b]азепин-8-она, 0,234 г гидроксиламингидрохлорида и 16 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают и фильтруют, твердую часть промывают небольшим количеством холодного метанола и холодного этилацетата до получения 0,41 г кристаллов желто-коричневого цвета. Т. плавления 218-222°С.

Полученное соединение в этаноле кипятят с обратным холодильником с SnCl<H₂O в течение одного часа, охлаждают и разбавляют смесью лед-вода. Полученную смесь подщелачивают 10% NаНCОз и перемешивают в течение

3,5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают рассолом. Этот экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью этилацетат-гексан до получения продукта в виде твердого вещества.

Сравнительный пример 228. 5,6,7,8-Тетрагидро-5-(4-нитробензоил)-9Н-пиридо [3,2Ф]азепин-9-он.

Смесь 0,313 г 5-(4-нитробензоил)-9гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b] азепина, 4 мл СН₂С1₂ и 0,75 мл диметилсульфоксида охлаждают до ^_25°С и добавляют 0,405 г цианурового хлорида. Полученную смесь выдерживают при ^_25°С в течение 6,5 ч и добавляют 0,41 г триэтиламина. Полученную смесь перемешивают 1 0 мин и выливают в воду. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракты промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют до получения 0,39 г твердого вещества. В результате хроматографической обработки этилацетатом на силикагеле, получают 0,17 г кристаллов. Т. плавления 188-190°С.

Сравнительный пример 229. Метил-4[([1,1'-бифенил]-2-карбонил)амино]-3-метоксибензоат.

Смесь 10,0 г [1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты в 75 мл метиленхлорида и 12,52 г оксалилхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Летучие компоненты выпаривают в вакууме до получения 11,06 г масла. Порцию этого масла (2,16 г) в 25 мл метиленхлорида подвергают взаимодействию с 1,81 г метил 4-амино-3-метоксибензоата и 1,30 г N,N-диизопропилэтиламина при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через водный силикат магния и добавляют к фильтрату гексан при кипении, получая 3,20 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 115-117°С.

Сравнительный пример 230. Метил 4[([1,1 '-бифенил]-2 -карбонил)амино]-2-хлорбензоат.

Раствор 2,37 г [1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорида в 1 0 мл метиленхлорида прикапывают к ледяному раствору 1,84 г метил-4-амино-2хлорбензоата и 1,49 г N,N-диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч и промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через слой водного силиката магния, и при кипении добавляют гексан до получения 1,1 г целевого продукта в виде твердого кристаллического вещества. Температура плавления 132-134°С.

Сравнительный пример 231. 4-[([1,1'-Бифенил]-2-карбонил)амино]-2-хлорбензойная кислота.

Смесь 3,0 г метил-4-[([1,1'-бифенил]-2карбонил)амино]-2-хлорбензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 10 н гидроксида натрия нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Добавляют воду для получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и полученную твердую часть собирают и сушат в вакууме при 80°С до получения 0,1 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 217-219°С.

Сравнительный пример 232. 4-[([1,1'Бифенил]-2-карбонил)амино]-3-метоксибензоилхлорид.

Раствор 2,69 г 4-[([1,1'-бифенил]-2карбонил)амино]-3-метоксибензойной кислоты в 5 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в течение 1 ч в атмосфере аргона. Летучие компоненты удаляют в вакууме до получения остатка, который перемешивают с гексаном, получая 2,58 г твердого кристаллического вещества. Температура плавления 121-123°С. М+=361.

Сравнительный пример 233. Метил 4[([1,1'-бифенил]-2-карбонил)амино]бензоат.

Смесь 10,0 г [1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты в 75 мл метиленхлорида и 12,52 г оксалилхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Летучие компоненты выпаривают в вакууме до получения 11,66 г масла. Порцию этого масла в 7,5 г в 25 мл метиленхлорида прикапывают к раствору 4,53 г метил-4-амино-бензоата и 4,3 г N,Nдиизопропилэтиламина в 1 00 мл метиленхлорида при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч и промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через водный силикат магния и к фильтрату добавляют при кипении гексан до получения 8,38 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 163-165°С.

Сравнительный пример 234. 4-[([1,1'-Бифенил]-2 -карбонил)амино] бензойная кислота.

Образец 3,15 г метил-4-[([1,1'-бифенил]-2карбонил)амино]бензоата кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов в 100 мл этилового спирта и 2,5 мл 10 н гидроксида натрия. Охлажденную реакционную смесь подкисляют кислотой и целевой продукт собирают и сушат до получения 1,9 г целевого продукта в виде твердого вещества. Температура плавления 246249°С.

Сравнительный пример 235. 4-[([1,1'-Бифенил]-2-карбонил)амино]бензоилхлорид.

Смесь 1,39 г 4-[([1,1'-бифенил]-2-карбонил)-амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Добавляют холодный гексан и полученные кристаллы собирают и сушат до получения 1 ,34 г целевого продукта. Температура плавления 118-120°С.

Сравнительный пример 236. 2-(Фенилметил)бензоилхлорид.

Смесь 5,0 г 2-(фенилметил)бензойной кислоты и 5,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Летучие компоненты выпаривают в вакууме до получения 5,74 г целевого продукта в виде масла.

M+=227 (в виде сложного метилового эфира).

Сравнительный пример 237. Метил 4-[[2(фенилметил)бензоил]амино]бензоат.

К 3,03 г метил 4-аминобензоата и 3,12 г N.N-диизопропилэтиламина в 75 мл метиленхлорида добавляют 5,54 г 2(фенилметил)бензоилхлорида, и реагенты перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через водный силикат магния дважды и к фильтрату при кипении добавляют гексан до получения 5,04 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 138139°С.

Сравнительный пример 238. Натрий-4-[[2(фенилметил)бензоил]амино]бензоат.

Смесь 4,90 г метил-4-[[2-(фенилметил) бензоил]амино]бензоата в 100 мл абсолютного этанола и 3,50 мл 10 н гидроксида натрия нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Водную фазу отфильтровывают и полученную твердую часть собирают и сушат до получения 4,25 г целевого продукта. Температура плавления 340346°С.

Сравнительный пример 239. 4-[[2-(Фенилметил)бензоил]амино]бензойная кислота.

Смесь 4,0 г натрий-4-[[2-(фенилметил) бензоил]амино]бензоата суспендируют в воде и рН доводят до 5 за счет уксусной кислоты. Твердую часть собирают фильтрованием и сушат при 80°С в вакууме до получения 3,75 г целевого продукта. Температура плавления 246247°С. М⁺=332.

Сравнительный пример 240. 4-[[2-(Фенилметил)бензоил]амино]бензоилхлорид.

Смесь 2,0 г 4-[[2-(фенилметил)бензоил] амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Летучие компоненты выпаривают в вакууме до получения 1,53 г целевого продукта в виде масла. М⁺=346 (в виде метилового сложного эфира).

Сравнительный пример 241. Метил-4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]-2-хлорбензоат.

Смесь 5,0 г 2-(фенилметил)бензойной кислоты в 5,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Летучие компоненты выпаривают в вакууме до получения 5,70 г масла. Порцию этого масла (2,85 г) в 25 мл метиленхлорида добавляют к раствору 50 мл метиленхлорида, содержащему 1,85 г метил 4-амино2-хлорбензоата и 1,65 г Х^диизопропилэтиламина при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через водный силикат магния дважды и к фильтрату при кипении добавляют гексан, в результате чего получают 2,96 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 133-135°С. M⁺=380.

Сравнительный пример 242. Метил-4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]-3-метоксибензоат.

Раствор 2,85 г 2(фенилметил)бензоилхлорида в 25 мл метиленхлорида добавляют по каплям к ледяному раствору 1,84 г метил-4-амино-3-метоксибензоата и 1,61 г Х^диизо-пропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч и промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через слой водного силиката магния и при кипении добавляют гексан до получения 2,2 целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 129131°С. М+=376.

Сравнительный пример 243. 2-Хлор-4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]бензойная кислота.

Смесь 2,8 г метил-2-хлор-4-[[(2-фенилметил)бензоил]амино]бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 1,84 мл 10 н гидроксида натрия нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Добавляют воду для получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и полученную твердую часть собирают и сушат над сульфатом натрия в вакууме при 80°С до получения

2,6 г целевого продукта в виде кристаллическо59 го твердого вещества. Температура плавления 184-187°С. М+ Н = 366.

Сравнительный пример 244. 3-метокси-4[[(2-фенилметил)бензоил] амино] бензоат.

Смесь 2,05 г метил 4-[[(2-фенилметил)бензоил]амино]-3-метоксибензоата в 75 мл абсолютного этанола и 1,4 мл 10 н гидроксида натрия нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Воду добавляют до получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой, а оставшуюся твердую часть собирают и сушат в вакууме при 80°С до получения 1,87 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 176-178°С. M⁺Н=362.

Сравнительный пример 245. 3-Метокси-4[[(2-фенилметил)бензоил]амино]бензоилхлорид. Смесь 1,71 г 3-метокси-4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в атмосфере аргона в течение 1 ч и добавляют гексан. Полученное твердое вещество собирают и сушат до получения 1,71 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 130-135°С. M⁺=376 (в виде сложного метилового эфира).

Сравнительный пример 246. [4'-(Трифторметил)-1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорид.

Смесь 5,0 г 4'-(трифторметил)-[1,1'бифенил]-2-карбоновой кислоты в 5,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в атмосфере аргона в течение 1 ч и добавляют гексан. Полученное твердое вещество собирают и сушат до получения 5,38 г целевого продукта в виде бесцветного масла. М⁺=280 (в виде сложного метилового эфира).

Сравнительный пример 247. Метил 2-хлор4-[([4'-(3-фтopмeтил)[1,1 '-бифенил] карбонил] амино]бензоат.

Раствор 3,13 г [4'-(трифторметил)-[1,1'бифенил]-2-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида прикапывают к ледяному раствору 1,84 г метил-4-аминобензоата и 1,43 г N,Nдиизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч и промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через слой водного силиката магния и при кипении добавляют гексан до получения 3,36 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 164-165°С. М+=З96.

Сравнительный пример 248. 3-Метокси-4[(4-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбонил) амино]бензоилхлорид.

Смесь 2,0 г 3-метокси-4-[([4'-(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил]-2карбонил)амино] бензойной кислоты в 20 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в атмосфере аргона в течение 1 ч и добавляют гексан. Полученное твердое вещество собирают и сушат до получения 1,92 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 136-138°С.

Сравнительный пример 249. 3-Метокси-4[[(4'-трифторметил)[ 1,1 '-бифенил]-3 -карбонил] амино]бензойная кислота.

Смесь 3,78 г метил-3-метокси-4-[(4'трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] -2-карбонил)амино]бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,20 мл 1 0 н гидроксида натрия нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Добавляют воду до получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и полученный твердый продукт собирают и сушат в вакууме при 80°С до получения 3,49 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Т. плавления 213215°С.

Сравнительный пример 250. Метил-3метокси-4-[[(4'-трифторметил)[ 1,1 '-бифенил]-2карбонил]амино]бензоат.

Раствор 3,56 г (4'-трифторметил)[1,1'бифенил]-2-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида прикапывают к ледяному раствору 1,81 г метил 4-амино-3-метокси-бензоата и 1,62 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч и промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через слой водного силиката магния и при кипении добавляют гексан до получения 3,9 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 112113°С.

Сравнительный пример 251. 2-Хлор-4-[(4'(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил]-2 -карбонил)амино]бензоилхлорид.

Смесь 1,39 г 2-хлор-4-[(4'-(трифторметил) [1,1 '-бифенил] -2-карбонил)ами-но] бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют до остатка в вакууме. Добавляют холодный гексан и твердую часть сушат до получения 1,39 г целевого продукта.

Сравнительный пример 252. 2-Хлор-4-[(4'(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил]-2 -карбонил)амино] бензойная кислота.

Смесь 3,83 г метил-2-хлор-4-[(4'(трифторметил) [1,1 '-бифенил] -2 -карбонил) амино] бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,20 мл 10 н гидроксида натрия нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Добавляют воду для получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и полученную твердую часть собирают и сушат в вакууме при 80°С до получения 3,42 г целевого продукта в виде кристал61 лического твердого вещества. Температура плавления 187-189°С.

Сравнительный пример 253. Метил 2-хлор4-[(4'-(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] -2карбонил)амино]бензоат.

Раствор 3,56 г 4'-(трифторметил)[1,1'бифенил]-2-карбонилхлорида в 10 мл метиленхлорида прикапывают к ледяному раствору 1,86 г метил 2-хлор-4-аминобензоата и 1,6 г N,Nдиизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч и промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через слой водного силиката магния (трижды) и к фильтрату добавляют гексан при кипении до получения 4,0 г целевого продукта в виде твердого кристаллического вещества. Т. плавления 130-132°С.

Сравнительный пример 254. 4-[(4'(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] карбонил)амино] бензойная кислота.

Смесь 3,0 г метил-4-[(4'(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонил)амино]бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 1 0 н гидроксида натрия нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Добавляют воду для получения раствора, который экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой, а полученное твердое вещество собирают и сушат в вакууме при 80°С до получения 2,93 г целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Температура плавления 243-245°С. M+=385.

Сравнительный пример 255. Метил-6-[[3(2-метилпиридинил)карбонил]амино]пиридин3-карбоксилат.

К перемешиваемому раствору 3 г метил-6аминопиридин-3-карбоксилата и 4 мл N,Nдиизопропилэтиламина в 1 00 мл метиленхлорида прикапывают раствор 6,4 г 2-метилпиридин3-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и гасят водой. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме до остатка, который перемешивают с эфиром, и полученный твердый продукт собирают, сушат воздухом до получения 6,8 г целевого продукта. M⁺=390.

Сравнительный пример 256. 6-[[3-(2метилпиридинил)карбонил] амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

К раствору 6,5 г метил-6-[[3-(2-метилпиридинил)карбонил]амино]пиридин-3-карбоксилата в 1 00 мл смеси тетрагидрофуран:метиловый спирт (1 :1 ) добавляют 20 мл 5 н NaOH. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и выпаривают в вакууме до остатка. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют уксусной кислотой. Выделенное твердое вещество фильтруют и сушат воздухом, получая 3,0 г целевого продукта. М⁺=257.

Сравнительный пример 257. Метил-6[([1,1'-бифенил]-2-карбонил)амино]пиридин-3карбоксилат.

К раствору 1,5 г метил-6-аминопиридин-3карбоксилата в 1 00 мл метиленхлорида добавляют 3 мл N.N-диизопропилэтиламина при комнатной температуре. К перемешиваемой реакционной смеси медленно добавляют раствор 2,5 г [1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем гасят водой. Органический слой промывают тщательно водой и сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме до получения твердого остатка. Его перемешивают с эфиром, фильтруют и сушат до получения 3,0 г целевого продукта. М⁺=332.

Сравнительный пример 258. 6-[([1,1'бифенил]-2-карбонил)амино]пиридин-3карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору 2,5 г метил 6-[([1,1'-бифенил]-2-карбонил)амино]пиридин3-карбоксилата в 50 мл смеси (1:1) тетрагидрофуран:метанол добавляют 10 мл 5 н гидроксида натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до остатка, который растворяют в воде и нейтрализуют уксусной кислотой. Выделенное твердое вещество фильтруют и сушат воздухом до получения 2,0 г целевого продукта. М =318.

Пример 1. N-|4-|(4,5-дигидроксипиразоло [3,4-й]тиено[3,2-Ь]азепин-6(1Н)-ил)карбонил] фенил]-2-хлор-4-фторбензамид.

К смеси, охлажденной на ледяной бане, 296 мг 6-(4-аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-й]тиено[3,2-Ь]азепина в 3,5 мл метиленхлорида добавляют 417 мкл триэтиламина с последующим добавлением раствора 483 мг 2-хлор-4-фторбензоилхлорида в 1,5 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. Добавляют дополнительно 40 мл метиленхлорида, а затем 20 мл воды. Органический слой промывают 20 мл каждого из 2 н лимонной кислоты, 1 М ЫаНСОз и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют через водный силикат магния и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения остатка, который кристаллизуют из смеси этилацетат:гексан до получения 520 мг твердого белого вещества. К суспензии 340 г полученного соединения в 5 мл метанола добавляют 1,2 мл 1 н NaOH. Реагенты перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме до остатка, который разбавляют 1 00 мл этилацетата и фильтруют. Полученный фильтрат промывают 30 мл (каждого) воды, рассола и сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через слой водного силиката магния. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме до остатка, который перемешивают со смесью этилацетат:гексан, получая 255 мг белого кристаллического твердого вещества. Т. плавления 258-266°С.

Пример 2. ^[4-[(4,5-дигидропиразоло[3,4й]тиено [3,2-Ь]азепин-6( 1Н)-ил)карбонил] фенил]-5 -фтор-2-метилбензамид.

К охлажденной на ледяной бане смеси 297 мг 6-(4-аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло(3,4-d]тиено[3,2-b]азепина в 3,5 мл метиленхлорида добавляют 41 7 мкг триэтиламина, а затем добавляют раствор 432 мг 2-метил-5фторбензоилхлорида в 1,5 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч в атмосфере аргона, добавляют дополнительно 50 мл метиленхлорида и затем 20 мл воды. Органический слой промывают 20 мл (каждого) 2 н лимонной кислоты, 1 М NаНСОз и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют через водный силикат магния и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения 570 мг пенистого остатка. К суспензии 564 мг предшествующего соединения в 4 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют 2,0 мл 1 н NaOH. Реагенты перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 2 мл 1 н НО и выпаривают в вакууме до остатка, который разделяют между 50 мл этилацетата и 20 мл воды. Полученное твердое вещество собирают, промывают этилацетатом и сушат до получения 305 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета. Т. плавления 310312°С.

Пример 3. ^[4-[(4,5-дигидропиразоло[3,4й]тиено [3,2-b]азепин-6( 1H)-ил)карбонил] -3 хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

К охлажденной на ледяной бане смеси 345 мг 6-(2-хлор-4-аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-d]тиено[3,2-b]азепина в 3,5 мл метиленхлорида добавляют 417 мкл триэтиламина и добавляют раствор 432 мг 2-метил-5фторбензоилхлорида в 1,5 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч в атмосфере аргона. Добавляют дополнительно 40 мл метиленхлорида, а затем 20 мл воды. Органический слой промывают 20 мл (каждого) 2 н лимонной кислоты, 1 М NаНСОз и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют через водный силикат магния и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения пенистого остатка. К раствору 800 мг полученного соединения в 4 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют 2,7 мл 1 н NaOH. Реагенты перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нейтрализуют 1 н НС1 и выпаривают в вакууме до остатка, который разбавляют 50 мл метиленхлорида и водой, а затем фильтруют. Собранный твердый продукт сушат при 60°С до получения

275 мг целевого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Температура плавления 310-312°С.

Пример 4. Н-|4-|4.5-дигидропиразоло|3.4й]тиено [3,2-Ь]азепин-6( Ш)-карбонил] -3 хлорфенил]-5-хлор-2-фторбензамид.

К охлажденной на ледяной бане смеси 345 мг 6-(2-хлор-4-аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-й]тиено[3,2-Ь]азепина в 3,5 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 41 7 мкл триэтиламина, а затем раствор 482 мг 2-фтор-5-хлорбензоилхлорида в 1,5 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч в атмосфере аргона. Добавляют дополнительно 40 мл метиленхлорида, а затем 20 мл воды. Органический слой промывают 20 мл (каждого) 2 н лимонной кислоты, 1 М NаНСОз и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют через водный силикат магния и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения 650 мг целевого продукта в виде твердого остатка. К раствору 500 мг предшествующего соединения в 4 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют 1,51 мл 1 н NaOH. Реагенты перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Реакционную смесь нейтрализуют 1 н НС1 и выпаривают в вакууме до остатка, который разбавляют 50 мл хлороформа и промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Органический слой пропускают через слой водного силиката магния. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме до остатка, который кристаллизуют из этилацетата, содержащего этиловый спирт. Собранный твердый продукт сушат до получения 21 5 мг целевого продукта в виде твердого вещества грязнобелого цвета. Температура плавления 282288°С.

Пример 5. ^[4-[[4,5-дигидро-2-метилпиразоло |3,4-d]тиено [3,2-Ь]азепин-6(2Н)-ил] карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид.

К охлажденной на ледяной бане смеси 290 мг 2,4,5,6-тетрагидро-2-метил-6-(4-аминобензоил)пиразоло[3,4-й]тиено[3,2-Ь]азепина в 4,0 мл метиленхлорида и 2,0 мл диоксана в атмосфере аргона добавляют 186 мкл триэтиламина, а затем 156 мкл 2,4-дихлорбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выпаривают в вакууме до остатка, который растворяют в 50 мл метиленхлорида и промывают 20 мл (каждого) воды, 1 н NаНСОз, 2 н лимонной кислоты и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения пенного остатка, который кристаллизуют из этилацетата до получения 330 мг целевого продукта в виде твердого кристаллического вещества. Температура плавления 265-267°С.

Пример 6. ^[4-[[4,5-дигидро-2-метилпиразоло [3,4-d]тиено [3,2-Ь]азепин-6(2Н)-ил] карбонил]фенил]циклогексанкарбоксамид.

К охлажденной на ледяной бане смеси 260 мг 2,4,6-тетрагидро-2-метил-6-(4-аминобензоил)пиразоло[3,4Ц]тиено[3,2-Ь]азепина в 4,0 мл метиленхлорида и 2,0 мл диоксана в атмосфере аргона добавляют 1 68 мкл триэтиламина, а затем 1 34 мкл смеси циклогексанкарбонилхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь выпаривают в вакууме до остатка, который растворяют в 60 мл метиленхлорида и промывают 20 мл (каждого) воды, 1 н NаНСОз, 2 н лимонной кислоты и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Полученный фильтрат пропускают через слой водного силиката магния и полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения остатка, который кристаллизуют из зтилацетата до получения 185 мг целевого продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета. Температура плавления 240242°С.

Пример 7. И4-[[4,5-дигидропиразоло[3,4d]тиено[3,2-Ь]азепин-6(2Н)-ил]карбонил] фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 400 мг 6-(4-аминобензоил)1,4,5,6-тетрагидропиразоло [3,4Ц]тиено [3,2-b] азепина в 12,0 мл диоксана в атмосфере аргона добавляют 65 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 1 5 мин добавляют 1 76 мкл отолуоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выпаривают в вакууме до остатка, который растворяют в 40 мл метиленхлорида и промывают 20 мл (каждого) воды и рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения остатка, который очищают хроматографически на силикагельных пластинах, элюируя смесью этилацетат:гексан (1:1). Получают 100 мг N-[4-[[4,5-дигидро-2-(2метилбензоил)пиразоло |3.4^|тиено [3,2-Ь]азепин-6(2Н)-ил]карбонил]фенил]-2-метилбензамида в виде белой пены и 200 мг продукта в виде белой пены.

Пример 8. И4-[(4,5-дигидропиразоло[3,4d]пиридо [3,2-Ь]азепин-6( 1Н)-ил)карбонил] фенил]-5 -фтор-2-метилбензамид.

По способу примера 2 2 ммоля 6-(4аминобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло [3,4d]пиридо[3,2-Ь]азепина подвергают взаимодействию с 2,2 ммоля 5-фтор-2-метилбензоилхлорида до получения продукта в виде твердого вещества.

По способу примера 8 получают следующие соединения.

Пример 9. И4-[(4,5-дигидропиразоло[3,4d]пиридо [3,2-Ь]азепин-6( 1Н)-ил)карбонил] фенил]-2-фтор-5 -хлорбензамид.

Пример 10. И4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4Ц]пиридо [3,2-Ь]азепин-6( 1Н)-ил)карбонил]3-хлорфенил]-5 -фтор-2-метилбензамид.

Пример 11. И4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4Ц]пиридо [3,2-Ь]азепин-6( 1Н)-ил)карбонил] фенил]-2 -хлоропиридин-3 -карбоксамид.

Пример 12. ^[5-[(4,5-пиридопиразоло[3,4d]пиридо [3,2-Ь]азепин-6( 1Н)-ил)карбонил] -2пиридинил] -5-фтор-2-метилбензамид.

К раствору 2 ммолей 1,4,5,6тетрагидропиразоло [3,4-d] пиридо [3,2-Ь]азепина и 1 0 ммолей триэтиламина в 25 мл дихлорметана добавляют 4,2 ммоля 6-[(5-фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорида. После перемешивания смесь обрабатывают по способу примера 1 и полученную твердую часть обрабатывают 1н NaOH в метаноле по способу примера 1 до получения продукта в виде твердого вещества.

Пример 13. ^[5-[(4,5-дигидропиразоло[3,4Ц]тиено[3,2-Ь]азепин-6(1Н)-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.

К раствору 2 ммолей 1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4^]тиено[3,2-Ь]азепина и 10 ммолей триэтиламина в 25 мл дихлорметана добавляют 4,2 ммоля 6-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино] пиридин-3-карбонилхлорида. После перемешивания в течение ночи эту смесь обрабатывают по способу примера 1 и полученное твердое вещество обрабатывают 1 н NaOH по способу примера 1 до получения продукта в виде твердого вещества.

Пример 14. ^[4-[(4,10-дигидро-5Н-пиридо [3,2Ц]тиено [2,3-е]азепин-5-ил)карбонил]-3 хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

К раствору 2 ммолей 5-(2-хлор-4аминобензоил)-4,10-дигидро-5Н-пиридо[3,2Ц) тиено[2,3-е]азепина и 10 ммолей триэтиламина в 25 мл дихлорметана добавляют 2,1 ммоля 5фтор-2-метил-бензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь промывают водой, 1 М NаНСОз и рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют, получая продукт в виде твердого вещества.

Пример 15. ^[4-[(6,10-дигидро-5Нпиридо[3,2-Ь]тиено[3,2-е]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

К раствору 2 ммолей 5-(2-хлор-4аминобензоил)-6,10-дигидро-5Н-пиридо[3,2-Ь] тиено[3,2-е]азепина и 10 ммолей триэтиламина в 25 мл дихлорметана добавляют 2,1 ммоля 5фтор-2-метилбензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 6 ч раствор промывают водой, 1 М NаНСОз и рассолом. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют, получая продукт в виде твердого вещества.

Пример 16. №[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6( 1 Н)-ил)карбонил] фенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

По способу примера 1 раствор 2 ммолей 4(4-аминобензоил)-4,5-дигидропиразоло[3,4^] пиридоРД-^азепина и 10 ммолей триэтиламина перемешивают с 4,2 ммоля 5-фтор-2метилбензоилхлорида в дихлорметане до получения твердого вещества. Его перемешивают с 1 н NaOH в метаноле, и полученную смесь обрабатывают по способу примера 1 до получения продукта в виде твердого вещества.

Пример 17. ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d]дигидро[2,3-b]азепин-6(1H)-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.

По способу примера 1 3 4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиридо [2,3-b]азепин подвергают взаимодействию с 6-[(5-фтор-2-метилбензоил) амино]пиридин-3-карбонилхло-ридом до получения продукта в виде твердого вещества.

Пример 18. ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6( 1 Н)-ил)карбонил] фенил][ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид.

По способу примера 1 раствор 2 ммолей 4(4-аминобензоил)-4,5-дигидропиразоло[3,4^] пиридо[2,3-b] азепина и 10 ммолей триэтиламина перемешивают с [1,1'-бифенил]-2-карбонилхлоридом в дихлорметане в течение 1 6 ч при комнатной температуре. Полученное твердое вещество перемешивают с 1 н NaOH в метаноле по способу примера 1 до получения продукта в виде твердого вещества.

Пример 19. ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6( 1 Н)-ил)карбонил]2- пиридинил][ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид.

По способу примера 1 3 раствор 2,0 ммолей 4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиридо[2,3-b] азепина и 1 0 ммолей триэтиламина перемешивают с 4,2 ммоля 6-[(5-фтор-2-метил-бензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорида в дихлорметане при комнатной температуре в течение 1 6 ч до получения продукта в виде твердого вещества.

Пример 20. ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6( 1 Н)-ил)карбонил]3- фенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

По способу примера 2 раствор 2 ммолей 4(2-хлор-4-аминобензоил)-4,5-дигидропиразоло [3,4-d)пиридо[2,3-b]азепина и 10 ммолей триэтиламина перемешивают с 4,2 ммоля 5-фтор-2метилбензоилхлорида в дихлорметане при комнатной температуре до получения твердого вещества. Его перемешивают с 1 н NaOH в метаноле по способу примера 2 до получения продукта в виде твердого вещества.

Нижеследующие соединения получают по способу примера 1 (табл. А).

Таблица А

Пр. №	R1	r₂	R3	R4	R5	X
21	Cl	H	H	H	H	H
22	Cl	H	H	H	H	Cl
23	Cl	H	Cl	H	H	H
24	Cl	H	Cl	H	H	Cl
25	Cl	H	H	Cl	H	H
26	Cl	H	H	Cl	H	Cl
27	F	H	H	Cl	H	H
28	F	H	H	Cl	H	Cl
29	CH₃	H	H	H	H	H
30	СН₃	H	H	H	H	Cl
31	CH3	CH3	H	H	H	H
32	CH3	CH3	H	H	H	Cl
33	OCH₃	H	H	H	H	H
34	OCH₃	H	H	H	H	Cl
35	OCF3	H	H	H	H	H
36	OCF3	H	H	H	H	Cl
37	Cl	H	H	H	Cl	H
38	Cl	H	H	H	Cl	Cl
39	CH3	H	H	H	CH3	H
40	CH3	H	H	H	CH3	Cl
41	S-CH₃	H	H	H	H	H
42	S-CH₃	H	H	H	H	Cl
43	CF3	H	H	H	H	H
44	CF3	H	H	H	H	Cl
45	CF3	H	F	H	H	H
46	CF3	H	F	H	H	Cl
47	Cl	H	H	F	H	H
48	Cl	H	H	F	H	Cl
49	no₂	H	H	H	H	H
50	no₂	H	H	H	H	Cl
51	nh₂	H	H	H	H	H
52	nh₂	H	H	H	H	Cl
53	N(CH3)2	H	H	H	H	H
54	N(CH3)2	H	H	H	H	Cl
55	OCH3	H	H	Cl	H	H
56	OCH3	H	H	H	H	Cl
57	Cl	Cl	H	H	H	H
58	Cl	Cl	H	H	H	Cl
59	CF3	H	H	H	F	H
60	Cl	Cl	H	Cl	H	H
61	NHCH₃	H	H	H	H	H
62	NHCH₃	H	H	H	H	Cl
63	H	СFз	H	H	H	H
64	H	CF3	H	H	H	Cl

По способу примера 1 получают следую щие соединения (табл. В).

Таблица В

Пр. №	R1	R2	R3	R4	R5	X
65	СН₃	H	H	H	Н	Н
66	CH₃	H	H	F	Н	Н
67	СН₃	F	H	H	H	Н
68	Н	OCH₃	OCH3	ОСН₃	Н	H
69	Cl	H	Н	H	Н	Н
70	F	H	F	Н	H	Н
71	Br	H	Н	H	Н	Н
72	Cl	H	F	H	H	Н
73	Ph	H	H	Н	H	H
74	Cl	H	H	Br	Н	H
75	CH₃	H	H	Н	H	Br
76	CH₃	H	H	F	H	Cl
77	Cl	H	H	Cl	H	H
78	СН₃	CH₃	H	H	H	H
79	Cl	H	Н	F	Н	H
80	Cl	H	H	CF₃	H	H
81	Cl	H	H	H	F	H
82	Cl	H	H	H	Cl	H
83	Cl	H	H	F	H	H
84	n N	H	H	H	H	H
85	-O s	H	Н	H	H	Н
86	CH₃	H	Н	Н	CH3	H
87	Cl	H	Н	F	H	Cl
88	Cl	H	F	H	H	Cl
89	Cl	Cl	Н	Н	Н	H
90	Cl	H	H	Cl	Н	H
91	-ОСН3	H	Н	Н	H	H
92	OCF₃	H	H	H	H	H
93	-CF₃	H	H	H	H	H
94	Cl	Cl	H	Cl	H	H
95	-SCH3	H	H	H	H	H
96	Cl	H	no₂	Н	H	H
97	СН₃	H	Н	CH₃	H	H
98	F	H	H	Cl	H	H
99	Cl	H	H	nh₂	H	H
100	F	CF₃	H	H	H	H
101	-OCH₃	Н	H	Cl	H	H
102	Cl	H	H	-SCH₃	H	H
103	F	H	H	H	CF₃	H
104	F	H	CF₃	H	H	H
105	CF3	H	F	H	H	H

106	no₂	H	H	H	H	H
107	F	H	H	H	H	H
108	Cl	H	N4₂	H	H	H

Нижеследующие соединения получают по способу примера 2 (табл. С).

Таблица С

Пр. №	R1	R2	R3	R4	R5	X
109	Cl	Н	H	Н	Н	H
110	Cl	H	Н	Н	Н	Cl
111	Cl	H	Cl	H	Н	Н
112	Cl	Н	Cl	Н	Н	Cl
113	Cl	H	Н	Cl	Н	H
114	Cl	Н	Н	Cl	Н	Cl
115	F	Н	Н	Cl	H	H
116	F	H	H	Cl	Н	Cl
117	CH3	H	Н	H	Н	H
118	CH₃	Н	H	H	H	Cl
119	CH₃	СН₃	H	H	H	H
120	CH₃	CH₃	H	H	H	Cl
121	OCH3	H	H	H	H	Н
122	OCH₃	Н	H	H	Н	Cl
123	OCF₃	H	H	H	Н	H
124	OCF3	H	H	Н	H	Cl
125	Cl	Н	H	H	Cl	H
126	Cl	Н	H	H	Cl	Cl
127	CH₃	H	H	H	СН₃	H
128	CH₃	Н	Н	H	CH₃	Cl
129	S-CH3	Н	Н	Н	H	H
130	S-CH₃	Н	H	H	H	Cl
131	CF₃	Н	Н	Н	H	H
132	CF₃	Н	Н	H	Н	Cl
133	CF₃	H	F	H	H	H
134	CF₃	H	F	Н	H	Cl
135	Cl	Н	H	F	H	H
136	Cl	H	Н	F	H	Cl
137	NO2	H	H	H	H	H
138	no₂	H	H	H	H	Cl
139	nh₂	H	Н	H	H	H
140	nh₂	H	H	H	H	Cl
141	N(C4₃)2	H	H	H	H	H
142	N(CK₃)2	H	H	H	H	Cl
143	OCH3	H	H	Cl	H	H
144	OCH3	H	H	H	H	Cl

Продолжение табл. С

Пр. №	R1	R2	R3	R4	r₅	X
145	Cl	Cl	H	H	H	H
146	Cl	Cl	H	H	H	Cl
147	CF3	H	H	H	F	H
148	Cl	Cl	H	Cl	H	H
149	NHCH₃	H	H	H	H	H
150	NHCH₃	H	H	H	H	Cl
151	H	CF₃	H	H	H	H
152	H	CF₃	H	H	H	Cl

По способу примера 2 получают следующие соединения (табл. D).

Таблица D

№	R1	R2	R3	R4	r₅	A
153	CH3	H	H	H	H	C
154	CH3	Н	H	H	H	N
155	CH3	Н	H	CH3	H	C
156	ci	H	H	H	H	C
157	ci	H	H	H	Cl	C
158	ci	H	H	H	H	N
159	Cl	H	Cl	H	H	C
160	Cl	H	Cl	H	H	N
161	Cl	H	H	F	H	C
162	-ОСН3	H	H	H	H	C
163	-OCH3	H	H	H	H	N
164	-OCH3	H	H	Cl	H	C
165	-ОСН3	H	H	-OCH3	H	C
166	-OCH3	H	H	-OCH3	H	N
167	-OCH3	H	H	Cl	H	N
168	CH3	F	H	H	H	C
169	H	F	H	H	H	N
170	СН3	-CH3	H	H	H	C
171	Cl	Cl	H	H	H	C
172	Cl	Cl	H	H	H	N

173	F	Cl	H	H	H	C
174	F	H	Cl	H	H	N
175	-SCH3	H	H	H	H	C
176	-SCH3	H	H	H	H	N
177	F	H	H	Cl	H	C
178	F	H	H	Cl	H	N
179	F	H	H	H	Cl	C
180	Н	-CF3	H	H	H	C
181	H	-CF3	H	H	H	N
182	CF3	Н	H	H	H	C
183	-ОСБэ	H	F	H	H	C
184	CH3	H	H	F	H	C

По способу примера 5 получают следующие соединения (табл. Е).

Пр.№	R1	R2	R3	R4	r₅	X
185	CH3	H	H	H	H	H
186	CH3	H	H	F	H	H
187	CH3	F	H	H	H	H
188	CH₂Ph	H	H	H	H	Cl
189	Cl	H	H	H	H	H
190	F	H	F	H	H	H
191	Br	H	H	H	H	H
192	Cl	H	F	H	H	H
193	Ph	H	H	H	H	H
194	Cl	H	H	Br	H	H
195	CH3	H	H	H	H	Br
196	CH3	H	H	F	H	Cl
197	Cl	H	H	Cl	H	H
198	CH3	CH3	H	H	H	H
199	Cl	H	H	F	H	H
200	Cl	H	H	CF3	H	H
201	Cl	H	H	H	F	H
202	Cl	H	H	Н	Cl	H
203	Cl	H	H	F	Н	H
204	Л N	H	H	H	H	H

Продолжение табл. Е

205	S	H	H	Н	H	H
206	СН₃	H	H	H	CH₃	H
207	Cl	H	H	F	H	Cl
208	Cl	H	F	Н	H	Cl
209	Cl	Cl	H	H	H	H
210	Cl	H	H	Cl	H	H
211	-OCH₃	H	H	Н	H	H
212	OCF3	H	H	H	H	H
213	-CF₃	H	H	H	H	Н
214	Cl	Cl	H	Cl	H	H
215	-SCH3	H	H	H	H	H
216	Cl	H	no₂	H	H	H
217	CH3	H	H	CH3	H	H
218	F	H	H	Cl	H	H
219	Cl	H	H	nh₂	H	H
220	F	CF₃	H	H	H	H
221	-осн₃	H	H	Cl	H	H
222	Cl	H	H	-SCH3	H	H
223	F	H	H	H	CF3	H
224	F	H	CF₃	H	H	H
225	CF3	H	F	H	H	H
226	NO2	H	Н	H	H	H
227	F	H	H	H	H	H
228	Cl	H	nh₂	H	H	H

По способу примера 5 получают следующие соединения (табл. F).

Таблица F

Пр. №	R1	r₂	R3	R4	r₅	X
229	СН3	H	H	H	H	H
230	CH3	H	H	F	H	H
231	CH3	F	H	H	H	H
232	CH₂Ph	H	H	H	H	Cl
233	Cl	H	H	H	H	H
234	F	H	F	H	H	H
235	Br	H	H	H	H	H
236	Cl	H	F	H	H	H
237	Ph	H	H	H	H	H
238	Cl	H	H	Br	H	H
239	CH₃	H	H	H	H	Br

240	CH₃	H	H	F	H	Cl
241	Cl	H	H	Cl	H	H
242	CH₃	CH₃	H	H	H	H
243	Cl	H	H	F	H	H
244	Cl	H	H	CF3	H	H
245	Cl	H	H	H	F	H
246	Cl	H	H	H	Cl	H
247	Cl	H	H	F	H	H
248	jn N	H	H	H	H	H
249	s	H	H	H	H	H
250	CH3	H	H	H	CH3	H
251	Cl	H	H	F	H	Cl
252	Cl	H	F	H	H	Cl
253	Cl	Cl	H	H	H	H
254	Cl	H	H	Cl	H	H
255	-OCH3	H	H	H	H	H
256	OCF₃	H	H	H	H	H
257	-CF3	H	H	H	H	H
258	Cl	Cl	H	Cl	H	H
259	-SCH₃	H	H	H	H	H
260	Cl	H	no₂	H	H	H
261	CH3	H	H	CH3	H	H
262	F	H	H	Cl	H	H
263	Cl	H	H	nh₂	H	H
264	F	CF3	H	H	H	H
265	-OCH3	H	H	Cl	H	H
266	Cl	H	H	-SCH3	H	H
267	F	H	H	H	CF3	H
268	F	H	CF3	H	H	H
269	CF3	H	F	H	H	H
270	no₂	H	H	H	H	H
271	F	H	H	H	H	H
272	Cl	H	nh₂	H	H	H

По способу примера 2 получают следующие соединения (табл.О).

Таблица G

Пр. №	Rx	R2	R3	R4	R5	X
273	СН3	H	H	H	H	H
274	CH₃	H	H	F	H	H
275	CH3	F	H	H	H	H
276	CH₂Ph	H	H	H	H	Cl
277	Cl	H	H	H	H	H
278	F	H	F	H	H	H
279	Br	H	H	H	H	H
280	Cl	H	F	H	H	H
281	Ph	H	H	H	H	H
282	Cl	H	H	Br	H	H
283	CH₃	H	H	H	H	Br
284	CH3	H	H	F	H	Cl
285	Cl	H	H	Cl	H	H
286	CH₃	CH₃	H	H	H	H
287	Cl	H	H	F	H	H
288	с1	H	H	CF3	H	H
289	с1	H	H	H	F	H
290	С1	H	H	Н	Cl	H
291	С1	H	H	F	H	H
292	л N	H	H	Н	H	H
293	s	H	H	Н	H	H
294	CH3	H	H	H	CH3	H
295	Cl	H	H	F	H	Cl
296	Cl	H	F	H	H	Cl
297	Cl	Cl	H	H	H	H
298	Cl	H	H	Cl	H	H
299	-OCH3	H	H	H	H	H
300	OCF3	H	H	H	H	H
301	-CF3	H	H	H	H	H
302	Cl	Cl	H	Cl	H	H
303	-SCH3	H	H	H	H	H
304	Cl	H	NO₂	H	H	H
305	CH3	H	H	CH3	H	H
306	F	H	H	Cl	H	H
307	Cl	H	H	nh₂	H	H
308	F	CF3	H	Н	H	Н
309	-OCH3	H	H	Cl	H	H
310	Cl	H	H	-SCH₃	Н	H
311	F	H	H	H	CF3	H
312	F	H	CF3	H	H	Н
313	CF3	H	F	H	H	H
314	NO2	H	H	H	H	H
315	F	H	H	H	H	H
316	Cl	H	nh₂	H	H	H

По способу примера 2 получают следующие соединения (табл. Н).

Таблица Н

Пр. №	R1	R2	R3	R4	R5	X
317	CH₃	H	H	H	H	H
318	CH₃	H	H	F	H	H
319	CH3	F	H	Н	Н	H
320	CH₂Ph	H	H	Н	H	Cl
321	Cl	H	H	Н	H	Н
322	F	H	F	Н	H	H
323	Br	H	Н	H	H	H
324	Cl	H	F	Н	H	H
325	Ph	H	Н	H	H	H
326	Cl	H	H	Br	H	H
327	CH₃	H	H	Н	H	Br
328	CH3	Н	H	F	H	Cl
329	Cl	H	H	Cl	H	H
330	СН₃	CH₃	H	H	H	H
331	Cl	H	H	F	H	H
332	С1	H	Н	CF3	H	H
333	С1	H	H	Н	F	H
334	С1	H	Н	H	Cl	H
335	Cl	H	H	F	Н	Н
336	Л N	H	Н	H	Н	H
337	s	H	H	H	H	H
338	CH3	H	Н	H	CH3	H
339	Cl	H	H	F	Н	Cl
340	Cl	H	F	H	H	Cl
341	Cl	Cl	Н	H	Н	H
342	Cl	H	H	Cl	H	H
343	-OCH₃	H	H	H	Н	H
344	OCF3	H	H	H	Н	Н
345	-CF3	H	H	H	H	H
346	Cl	Cl	H	Cl	H	H
347	-SCH3	H	H	H	H	H
348	Cl	H	NO₂	H	H	H
349	CH₃	H	H	CH₃	H	H
350	F	H	H	Cl	H	H
351	Cl	H	H	nh₂	H	H
352	F	CF3	H	H	H	H
353	-OCH3	H	H	Cl	H	H
354	Cl	H	H	-SCH₃	H	H

Продолжение табл. Н

355	F	H	Н	H	CF3	H
356	F	H	CF3	Н	H	H
357	CF3	H	F	Н	H	H
358	no₂	H	H	H	H	H
359	F	H	H	Н	H	H
360	Cl	H	nh₂	H	H	H

Пример 361. Ы-[4-[(4,5-дигидро-2-метилпиразоло [3,4-б]тиено [3,2-Ь]азепин-6( 1Н)-ил) карбонил]фенил]-2-метилбензамид.

По способу примера 5 2,4,5,6-тетрагидро2-метил-6-(4-аминобензоил)пиразоло [3,4-d] тиено[3,2-Ь]азепин подвергают взаимодействию с 2-метилбензоилхлоридом до получения продукта в виде кристаллов (из этилацетата). Температура плавления 257-260°С.

Пример 362. N-[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4Д]тиено [3,2-Ь]азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] фенил][ 1,1 '-бифенил]-2 -карбоксамид.

По способу примера 2 6-(4-аминобензоил)1.4.5.6- тетрагидропиразоло [3,4Д]тиено [3,2-Ь] азепин (297 мг) подвергают взаимодействию с 0,542 г [1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорида до получения 0,70 г бис-ацилированного продукта. Смесь этого продукта в 13 мл тетрагидрофуранметаноле (9:4) и 2,3 мл 1 н NaOH перемешивают в течение 1 8 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляют 2,3 мл 1 н НС1 и растворитель удаляют. Полученную смесь тщательно растирают с 50 мл CH₂C1₂, фильтруют и твердую часть промывают CH₂C1₂ и водой до получения 0,27 г кристаллов грязно-белого цвета. Температура плавления 280-284°С.

Пример 363. Ы-[4-[(4,5-дигидро-6Н-изоксазоло [5,4Д]тиено [3,2-Ь]азепин-6-ил)карбонил] фенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

По способу примера 1 раствор 2 ммолей

5.6- дигидро-6-(4-аминобензоил)-4Н-изоксазоло [5,4Д]тиено[3,2-Ь]азепина и 5 ммолей триэтиламина подвергают взаимодействию с 2,2 ммоля 5-фтор-2-метилбензоилхлорида в 10 мл дихлорметана в атмосфере аргона в течение 1 6 ч до получения продукта в виде твердого вещества.

Анализ связывания с рецепторами V₁ печени крыс

Мембраны плазмы печени крыс, экспрессирующие подтип V₁ рецепторов вазопрессина, выделяют за счет градиента плотности сахарозы по способу Lesko et. al., (1973). Эти мембраны быстро суспендируют в 50,0 мМ Tris.HCl буфера, рН 7,4, содержащего 0,2% альбумина бычьей сыворотки (BSA) 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF), и хранят замороженными при -70°С до использования в последующих экспериментах по связыванию. Для экспериментов по связыванию в ячейки микротитровальной пластины (формат с 96 ячейками) добавляют состав: 100 мкл 100,0 мМ Tris.HCl буфер, содержащий 10,0 мМ MgC1₂, 0,2% термоинактивированной BSA, и смесь ингибиторов протеаз: леупептин, 1,0 мг%; апротинин, 1,0 мг%, 1,10-фенантролин, 2,0 мг%; трипсиновый ингибитор 10,0 мг%, и 0,1 мМ PMSF, 20 мкл [фенилаланил-3,4,5-³Н]вазопрессин (S.A. 45,1 Кюри/ммоль) при 0,8 нМ, и реакцию инициируют, добавляя 80 мкл тканевых мембран, содержащих 20 мкг тканевого протеина. Пластины выдерживают нетронутыми на верхней полке при комнатной температуре в течение 1 20 мин для достижения равновесия. Неспецифические образцы анализируют на присутствие 0,1 мкМ немеченого антагониста фенилаланилвазопрессина, добавленного в объеме 20,0 мкл к окончательному инкубационному объему в 200 мкл. После завершения связывания содержимое каждой из ячеек отфильтровывают, используя сборник клеток Brandel® Harvester (GaithersЬurg, MD). Радиоактивность, удержанную на фильтровальном диске за счет комплекса лиганд - рецептор, определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Packard LS Counter с эффективностью для трития 66%. Полученные результаты оценивают для определения 1С₅₀ (ИК₅₀) значений с помощью LUNDON2 программы для конкуренции (LUNDON SOFTWARE, ОН).

Соединения настоящего изобретения тестируют на биологическую активность.

Анализ связывания с V2 медуллярными рецепторами почек у крыс

Иссекают медуллярные ткани из почек крыс, нарезают на мелкие кусочки и оставляют вымачиваться в растворе 0,154 мМ хлорида натрия, содержащем 1,0 мм EDTA со многими изменениями жидкой фазы до тех пор, пока раствор не очистится от крови. Ткань гомогенизируют в 0,25 М растворе сахарозы, содержащем 1,0 мм EDTA и 0,1 мМ PMSF, используя гомогенизатор Potter-El с тефлоновым пестиком. Полученный гомогенат фильтруют через несколько слоев (4 слоя) марли. Этот фильтрат снова гомогенизируют, используя (dounce) гомогенизатор с тщательно уплотненным пестиком. Конечный гомогенат центрифугируют при 1500 х g в течение 15 мин. Ядерный осадок сливают, а надосадочную жидкость центрифугируют при 40000 х g в течение 30 мин. Образующийся осадок содержит темную внутреннюю часть, тогда как внешняя оказывается слегка розовой. Розовую внешнюю часть суспендируют в небольшом количестве 50,0 мМ Tris.HCl буфера, рН

7,4. Содержание протеина определяют по способу Лоури (Lowry et. al., J. Biol. Chem., 1953). Суспензию мембран хранят при -70°С в 50,0 мМ Tris.HCl, содержащем 0,2% инактивированной BSA и 0,1 мМ PMSF в аликвотах по 1,0 мл, содержащих 10,0 мг протеина на 1 мл суспензии до использования в последующих экспериментах по связыванию.

Для экспериментов по связыванию в ячейки 96 ячеечных микротитровальных пластин добавляют в объеме 1 мкл следующий состав:

100,0 мкл 100,0 мМ Tris.HCl буфера, содержащего 0,2% термоинактивированной BSA, 10 мМ MgCl2 и смесь ингибиторов протеаз: леупептин 1,0 мг%; апротинин 1,0 мг%; 1,10-фенантриолин 2,0 мг%; ингибитор трипсина 10,0 мг% и 0,1 мМ PMSF 20,0 мкл [³Н]аргинин⁸, вазопрессин (S.A. 75,0 Кюри/ммоль) в количестве 0,8 нМ, и реакцию инициируют, добавляя 80,0 мкл тканей мембран (200,0 мкг тканевого протеина). Пластины оставляют нетронутыми на верхней полке в течение 1 20 мин для достижения равновесия. Неспецифическое связывание оценивают в присутствии 1,0 мкМ немеченого лиганда, добавляемого в объеме 20 мкл. Для тестируемых соединений их солюбилизируют в 50% диметилсульфоксиде (DMCO) и добавляют в объеме 20,0 мкл к конечному инкубируемому объему 200 мкл. После завершения связывания, содержимое каждой из ячеек отфильтровывают, используя Brandel® сборник клеток (Gaithersburg, MD). Радиоактивность, удержанную на фильтровальном диске за счет комплекса лиганд - рецептор, оценивают с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Packard LS Counter, с эффективностью 65% для трития. Полученные данные анализируют для получения значений IC₅₀ (ИК₅₀) с помощью LUNDON-2 программы для конкуренции (LUNDON SOFTWARE, ОН).

Эксперименты по связыванию с радиомеченым лигандом на мембранах тромбоцитов человека

Источник тромбоцитов: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY.

Подготовка мембран тромбоцитов.

Замороженную плазму, обогащенную тромбоцитами (PRP), полученную от Hudson Valley Blood Services оттаивают до комнатной температуры. Ампулы, содержащие PRP, центрифугируют при 1 6000 х g в течение 1 0 мин при 4°С и надосадочную жидкость сливают, тромбоциты снова суспендируют в равном объеме 50,0 мм Tris.HCl, pH 7, содержащем 120 мм NaCl и 20,0 мм EDTA. Суспензию вновь центрифугируют при 1 6000 х g в течение 1 0 мин. Стадию промывки повторяют еще раз. Промывки сливают, а подвергнутый лизису осадок гомогенизируют в слабо ионном буфере Tris.HCl, 5,0 мМ, pH 7,5, содержащем 5,0 мМ EDTA. Полученный гомогенат центрифугируют при 39000 х g в течение 1 0 мин. Полученный осадок снова суспендируют в Tris.HCl буфере, 70,0 мМ, pH 7,5 и еще раз центрифугируют при 39000 х g в течение 1 0 мин. Полученный осадок снова суспендируют в 50,0 мМ Tris.HCl буфере с pH 7,4, содержащем 120 мМ NaCl, и 5,0 мМ НО до получения 1,0-2,0 мг протеина на мл суспензии. Связывание Вазопрессин V₁ рецепторного подтипа в мембранах тромбоцитов человека

В ячейки микротитровальной пластины с 96 ячейками добавляют 100 мкл 50,0 мМ

Tris.HCl буфера, содержащего 0,2% BSA, и смесь ингибиторов протеаз (апротинин, леупептин и т.д.). Затем добавляют 20 мкл [³Н]лиганд (Manning или Arg⁸Вазопрессин) до получения конечной концентрации от 0,01 до 10,0 нМ. Связывание инициируют, добавляя 80,0 мкл суспензии тромбоцитов (примерно 100 мкг протеина). Все реагенты смешивают с помощью пипетки (отсасывая и возвращая назад несколько раз). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1,0 мкМ немеченого лиганда (Manning или Arg⁸Вазопрессин). Смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 90 мин. После этого быстро отфильтровывают инкубат с вакуумным подсосом на GF/B фильтрах, используя сборник Brandel^® Harvester. Определяют радиоактивность, удержанную на фильтровальных дисках, добавляя жидкий сцинтиллирующий агент и производя подсчет с помощью жидкостного сцинтиллятора.

Связывание мембран клеточной линии фибробластов мышей (LV-2), трансфектированной кДНК экспрессирующей V2 рецептор вазопрессина человека Подготовка мембран.

Из склянок емкостью 1 75 мл, содержащих прикрепленные клетки, которые выращивали до конфлюэнтности, удаляют за счет аспирации культуральную среду. Склянки, содержащие прикрепившиеся клетки, промывают дважды фосфатным буферированным физиологическим раствором (по 5 мл) и жидкость каждый раз удаляют за счет аспирации. В конце добавляют 5 мл не содержащего энзима диссоционного раствора Hank (Specialty Media, Inc., Lafayette, NY) и склянки оставляют в покое на 2 мин. Содержимое всех склянок выливают в центрифужную пробирку и клетки осаждают при 300 х g в течение 1 5 мин. Раствор Hank аспирируют, а клетки гомогенизируют на политроне на шкале № 6 в течение 10 с в 10,0 мМ Tris.HCl буфере, рН 7,4, содержащем 0,25 М сахарозы и 1,0 мМ EDTA. Гомогенат центрифугируют при 1500 х g в течение 1 0 мин для удаления остатков мембран. Надосадочную жидкость центрифугируют при 1 00 000 х g в течение 60 мин для осаждения рецепторного протеина. После завершения полученный осадок снова суспендируют в небольшом объеме 50,0 мМ Tris.HCl буфера, рН

7,4. Содержание протеина определяют по способу Лоури, а рецепторные мембраны суспендируют в 50 мМ Tris.HCl буфере, содержащем 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) и 0,2% альбумина бычьей сыворотки (BSA) до получения 2,5 мг рецепторного протеина на мл суспензии.

Рецепторное связывание.

Для экспериментов по связыванию в ячейки микротитровальной пластины с 96 ячейками добавляют в объеме 1 мкл следующий состав: 100,0 мкл 100,0 мМ Tris.HCl буфера, содержа81 щего 0,2% термоинактивированной BSA, 10,0 мм Mgd₂ и смесь ингибиторов протеаз: леупептин 1,0 мг%, апротинин 1,0 мг%; 1,10фенантролин 2,0 мг%; ингибитор трипсина 10,0 мг% и 0,1 мМ PMSF, 20 мкл [³Н] Аргинин⁸, вазопрессин (S.A. 75,0 Кюри/ммоль) в количестве 0,8 нМ, и реакцию инициируют, добавляя 80,0 мкл тканевых мембран (200,0 мкг тканевого протеина). Пластины оставляют в покое на верхней полке в течение 120 мин для достижения равновесия. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 ,0 мкМ немеченого лиганда, добавленного в объеме 20 мкл. Для тестирования соединений их солюбилизируют в 50% диметилсульфоксиде (DMOT) и добавляют в 20 мкл объеме до получения окончательного объема инкубирования 200 мкл. После завершения связывания содержимое каждой ячейки отфильтровывают, используя сборник клеток Brandel® Harvester (Gaithersburg, MD). Радиоактивность, удержанную на фильтровальных дисках за счет комплекса лиганд - рецептор оценивают с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Packard L.S. hunter с эффективностью для трития 65%. Полученные данные анализируют для получения значений 1С₅₀(ИК₅₀) с помощью LUNDON-2 программы для конкуренции (LUNDON SOFTWARE, ОН).

Активность антагониста вазопрессина V₂ в намеренно обводненных крысах

Преднамеренно обводненных крыс обрабатывают соединениями, которые исследуют, в дозах от 0,1 до 1 00 мк/кг перорально или только носителем. Для каждого из соединений используют от двух до четырех крыс. Спустя час внутрибрюшинно в дозе 0,4 мг/кг вводят аргининвазопрессин (AVP), антидиуретический гормон (ADH), растворенный в арахисовом масле. Две крысы в каждом тесте не получают аргининвазопрессин, но лишь носитель (арахисовое масло), что служит контролем водного содержания. Спустя 20 мин каждой крысе перорально через зонд вводят по 30 мл/кг деионизированной воды и их помещают отдельно в метаболическую клетку, снабженную воронкой и градуированным стеклянным цилиндром для сбора урины в течение 4 ч. Определяют объем урины и степень концентрации раствора, используя осмометр Fiske One-Ten (Fiske Assoc., Norwood, MA, USA). Содержание в урине натрия, калия и хлора определяют, используя ионоспецифические электроды в анализаторе Beckman E3 (Электролит 3).

В нижеследующих результатах отмечается уменьшение объема урины и снижение степени концентрации раствора по сравнению с активностью, которую демонстрирует AVP-контроль. Результаты этого теста на представительных соединениях настоящего изобретения представлены в табл. 2.

Активность антагониста вазопрессина V₁ у крыс, находящихся в сознании.

Крыс, находящихся в сознании, фиксируют в положении на спине с помощью эластичной ленты. Участок у основания хвоста локально анестезируют подкожным введением 2% прокаина (0,2 мл). Асептическим образом изолируют вентральную каудальную хвостовую артерию и в нижнюю абдоминальную аорту вводят канюлю, изготовленную из РЕ 10 и 20 трубок (термоспаянных). Канюлю закрепляют, гепаринизируют (1000 м.ед/см³), герметизируют, а рану зашивают 1-2 стежками Dexon 4-0. В каудальную вену также вводят канюлю таким же образом, как для внутривенного введения лекарств. Длительность операции составляет примерно 5 мин. При необходимости проводят дополнительную локальную анестезию (2% прокаина или лидокаина).

Животных помещают в пластиковые ограничивающие клетки в положении на спине. Канюлю присоединяют к редуктору давления Statham P23Db и пульсационному рекордеру давления крови. Повышение систолического давления крови является реакцией на аригинин вазопрессина 0,01 и 0,2 международных единиц (I.U.) (350 J.U. = 1 мг), инъекции регистрируют перед введением любого соединения, после чего каждой из крыс перорально вводят дозу соединения, которое исследуют 0,1-100 мг/кг (10 см³/кг) или внутривенно 0,1-30 мг/кг (1 см³ /кг). Инъекции вазопрессина повторяют через 30, 60, 90, 1 20, 1 80, 240 и 300 мин. Процент антагонизма, вызываемый соединением, рассчитывают, используя реакцию вазопрессора вазопрессина до введения лекарства как 1 00%.

Таблица 1. Анализ связывания с рецепторами V1 печени крыс и медуллярными V2 рецепторами почек крыс или * связывание с рецепторным подтипом V₁ тромбоцитов человека и ** связывание с мембранами клеточной линии мышиных фибробластов (LV-2), трансфектированной кДНК, экспрессирующей рецептор V2 человека

R

R₁

Пр. №	R	R1	Аг	A	V,	ИК₅₀ (мкМ) V₂
361	СА	H			2,01 *1,74	0,024 **0,22
5	СА	H	CI -А^С\|		2,1 *4,1	0,038 **0,15

6	СЩ	Н		от	4,7	0,23
7	Н	H	-р сн₃	от	2,1 *0,24	0,12 **0,13
1	H	H	U.	от	2,0	0,34
2	H	H	Ц_ и	от	1,7	0,069 **0,071
3	Н	а	U-	от	24% Я 1 цМ	0,0061
4	Н	а	F А CI	от	8 % at 1 цМ	0,036

Таблица 2. Активность антагониста вазопрессина V₂ у преднамеренно обводненных крыс

Пр. №	Доза, мг/кг	N	Объем мочи (urine), мл/4 ч	Осмоляль- ность, мОсм/кг
*		78	13,3±0,3	229±6
**		6	12,1±1	497±53
		4	12,4±0,8	361±30
***		76	2±0,2	1226±58
1	10	2	15,3	535
2	10	2	17,8	429
7	10	2	20,8	322

Примечания к табл. 2:

* Загруженный водой контроль ** Загруженный водой контроль + DMGO (10%) и 20% *** AVP-контроль

Связывание рецепторов окситоцина (a) Обработка мембран.

Самкам крыс штамма Spraque-Dawley весом примерно 200-250 г вводят внутримышечно (i.m.) 0,3 мг/кг веса диэтилстилбестрола (DES). Спустя 1 8 ч крыс умерщвляют при фенобарбитальной анестезии. Матку иссекают, очищают от жира и соединительной ткани и погружают в 50 мл нормального физиологического раствора. Ткани, полученные от 6 крыс, гомогенизируют в 50 мл 0,01 мМ Tris.HQ, содержащем 0,5 мМ дитиотреитола и 1,0 мм EDTA, доводят рН до

7,4, используя политрон на значении 6 тремя пассажами по 10 с каждый. Гомогенат пропускают через два слоя марли и полученный фильтрат обрабатывают в центрифуге при 1 000 х g в течение 10 мин. Прозрачную надосадочную жидкость удаляют и повторно центрифугируют при 165000 х g в течение 30 мин. Полученный осадок, содержащий рецепторы окситоцина, снова суспендируют в 50,0 мМ Tris.HQ, содержащем 5,0 мм Mgd₂ при рН 7,4, до получения концентрации протеина 2,5 мг/мл тканевой суспензии. Этот препарат используют в последующем анализе связывания с [³Н]окситоцином.

(Ъ) Связывание радиолиганда.

Связывание 3,5-[³Н] окситоцина ([³H]OT) с его рецепторами осуществляют в микротитровальных пластинах, используя [³Н]ОТ в различных концентрациях, в аналитическом буфере 50,0 мМ Tris.HQ, pH 7,4, содержащем 5,0 мМ Mgd₂ и смесь ингибиторов протеаз: BSA 0,1 мг; апротинин 1,0 мг; 1,10-фенантролин 2,0 мг; трипсин 10,0 мг и PMSF 0,3 мг на 100 мл буферного раствора. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1,0 мкМ немеченого ОТ. Реакцию связывания заканчивают через 60 мин при 22°С за счет быстрой фильтрации через фильтр из стекловолокна, используя сборник клеток Brandel® (Biomedical Research and Development LaЪoratories, Inc., Gaithersburg, MD).

Эксперименты по конкурированию проводят при равновесии, используя 1,0 нМ [³Н]ОТ и варьируя концентрацию замещающих агентов. Концентрацию агента, замещающую 50% [³Н]ОТ по его сайтам, (1С₅₀) рассчитывают с помощью компьютерной программы LUNDON2 (LUNDON SOFTWARE INQ, Ohio, USA).

Результаты этого анализа для представительных примеров представлены в табл.3.

Таблица 3. Анализ связывания окситоцина

Пр. №	Доза, мкМ	% ингибирования, 1 0 мкМ	ИК₅0 , мкМ
361	10	57	6,4
5	10	47
6	10	94	1,7
7	10	65
1	10	93	2,5
2	10	91	1,3
3	1	21
4	1	0

Соединения настоящего изобретения можно использовать в форме солей, полученных из фармацевтически или физиологически приемлемых кислот или оснований. Эти соли включают (но не ограничиваются следующими): соли таких неорганических кислот как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и в качестве примера могут быть такие органические кислоты, как уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота и малеиновая кислота. Другие соли включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий или магний, или соли органических оснований. Эти соединения можно также использовать в форме сложных эфиров, карбаматов и других удобных «пролекарственных» форм, которые при приеме в такой форме превращаются в активный фрагмент ин виво.

Если соединения используют для вышеуказанных применений, их можно объединять с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей, например растворителей, разбавителей и т.п., и их можно вводить перорально в таких формах как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, от около 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропов, содержащих, например, от около 10 до 50% сахара, и эликсиров, содержащих, например, от около 20 до 50% этанола и т.п., или парэнтерально в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций, содержащих от около 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 25 до около 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, чаще от около 5% до около 60% по весу. Эффективная доза активного ингредиента может меняться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и тяжести подлежащего лечению состояния. Однако обычно удовлетворительных результатов достигают, если соединения настоящего изобретения вводят в единичной дозе от около 0,5 до около 500 мг/кг веса тела, предпочтительно в разделенных дозах от двух до четырех раз в день или в форме с замедленным выделением. Для большинства млекопитающих полная дневная доза составляет от около 1 до 100 мг, предпочтительно, от около 2 до 80 мг. Дозовые формы, пригодные для внутреннего использования, включают от около 0,5 до 500 мг активного соединения в смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Такой дозовый режим можно подобрать для того, чтобы обеспечить оптимальную терапевтическую реакцию. Так, например, несколько разделенных доз можно вводить ежедневно или дозу можно пропорционально снизить при изменении терапевтической ситуации.

Эти активные соединения можно вводить перорально, также как внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностно-активные агенты и такие пищевые масла, как кукурузное, арахисовое или кунжутное, а также соответствующие характеру активные ингредиенты и необходимые формы введения.

Иногда бывает удобно включать такие обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций адьюванты как вкусовые агенты, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин Е, аскорбиновая кислота, ВНТ и ВНА.

Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения удобства приготовления и использования являются твердые композиции, особенно таблетки и заполненные твердым или жидким составом капсулы. Предпочтительно пероральное введение соединений.

Эти активные соединения можно также вводить парэнтерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений в виде свободных оснований или фармакологически приемлемых солей можно приготовить в воде, тщательно смешав с таким поверхностно-активным агентом, как гидроксилпропилцеллюлоза. Можно также приготовить дисперсии в глицерине, полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консерванты, чтобы предотвратить рост микроорганизмов.

Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для быстрого приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой, чтобы её можно было легко вводить через шприц. Она должна быть стабильной в условиях приготовления и хранения и должны быть приняты меры против загрязнения такими микроорганизмами, как бактерии и грибки. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительное масло.

Новые трициклические непептидные антагонисты вазопрессина настоящего изобретения пригодны для лечения таких состояний, в которых желательно снижение уровней вазопрессина, например при застойной сердечной недостаточности, болезненных состояниях, характеризующихся избыточной реабсорбцией почечной жидкости и в состояниях с повышенным сопротивлением сосудов и при спазме коронарных сосудов.

В частности, антагонисты вазопрессина настоящего изобретения терапевтически полезны при лечении и/или профилактике гипертензии, сердечной недостаточности, спазме коронарных сосудов, сердечной ишемии, спазме сосудов почек, нефритном синдроме, отеке мозга, церебральной ишемии, кровоизлиянии головного мозга, тромбозе-кровотечении и ненормальном состоянии удержания воды.

В частности, антагонисты окситоцина настоящего изобретения полезны для предотвращения преждевременных родов и рождения недоношенного ребенка, что составляет весьма значительную часть проблем здоровья новорожденных и причин их смертности.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Трициклические бензазепины общей формулы I где Y представляет связь или фрагмент, выбранный из -СН₂-, -СНОН, -СНО-алкил (C₁-C₆), -СН-S-алкил(Сl-C₆), -CHNH2, ^Ш-алкил^C₆), -GEN^^CrC^E сн

-СНОСО-алкил(Сl-C6), -CHNH(CH2)mNH2,

-CHNH(CH2)m-NH^m(C_rC₆), -CHNH (CH₂)m^алкилАгСб^;

^HN^C^^-O^MCx-Ce), он (Ci-C₆) ,

S, О, -NH, -N-алкил (CrCe), -NCO-алкил (Q-Ce); m представляет целое число от 2 до 6;

А-В представляет фрагмент, выбранный из где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n=2; и фрагмент представляет: (1) ненасыщенное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (Cx-C₃) алкила, галоида, амино-, (Ci-C₃) алкокси- или (Cx-C₃) алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О или S;

и фрагмент представляет: (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (C_rC₃) алкила, галоида, амино, (Ci-C₃) алкокси- или (Q-^алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо с одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (Cx-C₃) алкилом, галоидом или (Cx~C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Ar представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где X выбирают из О, S, -NH, -N-СН и -ЖОСН3;

R⁴ выбирают из водорода, алкилаЦАОА СО-алкила^-А);

R¹ и R² выбирают из водорода, (C_rC₃) алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (C_rC₃) алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из

Ra О I //

-N-c-0- алкил (CAA), разветвленный или неразветвленный,

Ra О I // ^_N_C_ алкил (CAA), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I

-nso₂- алкил^-СД, разветвленный или неразветвленный,

R_a О

I

-n-c-0- алкенилА^А разветвленный или неразветвленный,

Ra О _l J ^{N c} алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra _l _ ~^NS°² алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (C₃С₆)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; a R_a независимо выбирают из водорода,

-(СН₂)_q-O-алкил(С₁-C₃), -СН₂СН₂СН, q равно 1, 2 или 3, Rb независимо выбирают из водорода, -СН3 или -С2Н5;

(b) фрагмента формулы

-N-COJ , где J представляет R_a, алкил (C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил^-СД, разветвленный или неразветвленный, -Oалкил(C₃-G₈)· разветвленный или неразветвленный, -O- алкенил^-СД, разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро- или -СН₂-К', где K' представляет (C₁-C₃) алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо

G=F / где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (^-^алкилом, гидроксилом-СО-(^-^алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, -СO₂-алкилом(С₁-C₃), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

-N-COCHAr' где R_c выбирают из галоида, (C₁-C₃) алкила, -Oалкил (C₁-C₃), ОН,

О

II —о—салкил(C₁-C₃), -S<likhj(C₃-C₃), где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил^-Оз), алкенил(€₃С₈), -(СН₂)_p-циклоалкил(C₃-C₆), М представляет О, S, NH, NOI₃, и фрагмента -М-R^, где р представляет число от 0 до 4; а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, ЖН3;

R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения;

Аг' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (C₁-C₃), NHCO-алкил (C1-C3) и NSO₂^^(C_rC3);

R⁷ выбирают из водорода, алкила (C1-C3), галоида, O- алкила (C₁-C₃) и СF₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила (C₁-C₃), -S-алкила(C₁-C₃), галоида, -NHалкила(C₁-C₃), -N-[алкила^-C₃)]₂, -ОСF₃, -ОН, -CN, -S-СБЗ, -NO₂, -NH₂, O-алкила(C₁-C₃), NHCO-алкила(C₁-C₃), -O-СО-алкила(C₁-C₃) и

СFз; и ₁₀

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(C₁-C₃), -NH-алкила(C₁-C₃), -^алкила^C3)]₂, -O-алкила (C1-C3), -N-(R) (CH2)q-N (R)₂; и его фармацевтически приемлемые соли.

(2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (С^СДалкилом, галоидом или (С1-С3) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где X выбирают из О, S, -NH, -N-СН и ^СОСНз;

R⁴ выбирают из водорода, алкила(С₁-С₃), СО-алкила(С1-С3);

R¹ и R² выбирают из водорода, (С₁С3)алкила, (С1 -С3)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкоксигруппы и галоида; R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул

Ra О ' II

-n-С-О- алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

147

148

Ra О ί h -N-Cалкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra ^NS°² алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О I Ч

-n-c-o- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О

I и ~^{N с}“ алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I

-nso₂- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С₃С₆)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -QH

-(СЧ^-О-алкил (С1-С3), СЧСЧОН, q равно 1, 2 или 3;

Rb независимо выбирают из водорода, -СН3 или -С2Н5;

(b) фрагмента формулы

N-COJ где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -Оалкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро-

-N Е \ / G=F где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С₁-С₃)алкилом, гидроксилом, -СО-(С₁-С₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом(С₁-С₃), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы R | а

-N-COCHAr' где Rc выбирают из галоида, (С1-С3) алкила, -Оалкил(С1-С3), ОН,

О

И

-О-Салкил(С₁-С₃), ^-алкил(С_гС₃),

-МН(СНД-СОГ< ^Ь •'и где Ra и Rb имеют указанные ранее значения, (d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃С₈), -(СЧ^-циклоалкил (С₃-С₆), где М представляет О, S, NH, \СН₃, и фрагмента -M-R_d, где R_d выбирают из фрагментов где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, NG^;

где R¹, R² и Ra имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул или -СЧ-К', где К' представляет (С₁С3)алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо

149

150 где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (C₁-C₃), NHCO-алкил(Cl-Cз) и NSO2-алкил(Cl-Cз);

R⁷ выбирают из водорода, алкила^^3), галоида, О-алкила (C₁-C₃) и CFз;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила(C₁-Cз), -S-алкила (C₁-C₃), галоида, -NHалкила(c₁-Cз), -N-[алкила(C₁-Cз)]₂, -ОCFз, -ОН, -CN, -S^, -NH2, O-алкила(Cl-Cз),

NHCO-алкила(C₁-Cз), -О-СО-алкила (C₁-C₃) и

CFз; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила (C1-C3), -NH-алкила(Cl-Cз), -N[алкила(Cl-Cз)]2, О-алкила (C1-C3), -N-(R) (CH2)q-N(Rb)2; и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где Y представляет -CH₂-;

А-В представляет фрагмент где n представляет целое число 1 или 2, а R³имеет указанные в п.1 значения.

3. Соединение по п.1, где Y представляет связь, А-В представляет фрагмент где n представляет целое число 2, а R имеет указанные в п.1 значения.

4-с ^{N с} алкил^-СД разветвленный или нераз· ветвленный,

Ra

I

-nso₂- алкил^-СД разветвленный или неразветвленный,

111

112

Ra О

I //

-n-c-o- алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra О I // —N—С- алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra _1 ^NS°² алкенил^-^), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (C₃-C₆) циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_aнезависимо выбирают из водорода, -СН₃ или

-(CН₂)_q-O-алкил(Cl-C₃), СН₂СН₂ОН, q равно 1, 2 или 3;

Rb независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅;

(b) фрагмента формулы

-N-COJ >

где J представляет R_a, алкил (Q-СД разветвленный или неразветвленный, алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, -О-алкил (Q-СД разветвленный или неразветвленный, -O-алкенил(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротио- ^алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо /Ч -Ч /^Е

G=F ' где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (C₁-C₃) алкилом, гидроксилом, -СО- (^-^алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом (C₁-C₃), a R_a и R_bимеют указанные ранее значения (с) фрагмента формулы где R_c выбирают из галоида, (C₁-C₃) алкила, -Oалкил(C₁-C₃), ОН, о

-о-салкил^-Оз), -З-алкил^-Оз), где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил^-^), алкенил^С₈), -(CН₂)p-циклоалкил(C₃-C₆), где М представляет О, S, NH, NG^, и фрагмента -M-R_d, где R_d где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, \СИл где R¹ , R² и R_a имеют указанные ранее значения;

где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (C₁-C₃), МНСО-алкил^-вз) и ^О^алкил^-вз);

R⁷ выбирают из водорода, алкила^-^), галоида, О-алкила (C₁-C₃) и СБ₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила^-^), -З-алкила^-^), галоида, -NHалкила(c₁-C₃), -N-[алкила(C₁-C₃)]₂, -ОСБ₃, -ОН, -CN, -З-СБ₃, -W₂, -NH₂, О-алкила^-^),

NHCO-алкила(C₁-C₃), -О-СО-алкила (C₁-C₃) и

СБ3; и

113

114

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(C₁-C₃), -NH-алкила(C₁-C₃), -Щалкила (C₁C3)]2, -O-алкила (C1-C3), -N-(R_b)(CH2)_q-N(R_b)2; и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п.1, где Y представляет О, S, NH, ^алкил^^), -NCO-^^CpCe), A-В представляет фрагмент где n представляет целое число 1 или 2, a R³имеет указанные в п.1 значения.

5’ ,_а где J представляет R_a, алкил (C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил^-СД, разветвленный или неразветвленный, -Oалкил^-^), разветвленный или неразветвленный, -O-алкенил(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и фрагменты или -CH₂-K', где K' представляет (C₁^алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо \ /

G—F / где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (^-^алкилом, гидроксилом, -СО-(^-^алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, -СХХ-алкилом (C₁-C₃), a R_a и R_bимеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

-N-COCHAr'

-алкил^г^), ^-алкил^г^), где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил^-СД, алкенил^С₈), -(СН₂)р-циклоалкил (C₃-C₆), где М представляет О, S, NH, NCH3, и фрагмента -M-Rd, где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, \Х'Н_;;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (C₁-C₃), NHCO-алкил(C₁-C₃) и NSO₂-алкил(C₁-C₃);

R⁷ выбирают из водорода, алкила^ _rC₃), галоида, O-алкила (C₁-C₃) и СF₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила^_rC₃), -S-алкила(C₁-C₃), галоида, -NHалкила (C₁-C₃), -N-[ алкила (C₁-C₃)]₂, -ОСF₃, -ОН,

127

128

-СЧ -S-СБь -NO₂, -NH₂, О-алкила (С_ГС₃), КНСО-алкила(С1-С₃), -О-СО-алкила (С1-С₃) и С^р3; ^и ₁₀

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(С1-С₃), -ХН-алкила(С1-С₃), -К[алкила(С1С3)]2, -О-алкила (С_х-С3), -N-(R) (СН₂\-К(Иь)₂; и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п.1, где Y представляет -СН₂-; А-В представляет фрагмент где n представляет целое число 1, а R имеет указанные в п.1 значения.

6. Соединение по п.1, где Y представляет О, S, NH, ^алкил^^), -NCO-^^CrCe), и А-В представляет фрагмент где n представляет целое число 1, а R³ имеет указанные в п.1 значения.

7. Соединение по п.1 формулы где Y представляет связь или -CH₂-, A-B представляет где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет: (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (Q-^алкила, галоида, амино-, (Q-^алкокси- или (C₁-C₃) алкиламиногрупы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо с одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (^-^алкилом, галоидом или (C₁-C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из

-ХСОСИ;

R⁴ выбирают из водорода, алкила^-^), -СО-алкила^-ОД;

R¹ и R² выбирают из водорода, (C₁^алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (Q-^алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из

Ra О

I II

-N-c-0- алкил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra О

I II

-N-o алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I ^_ns°2“ алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О [ II

-N-c-0- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

R_a О I II —N—С- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I ~^ns°²“ алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С₃-С₆) циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a, независимо выбирают из водорода, -СН₃ или

-(СН₂\-О-алкил (С1-С3), СН2СН2ОН, q равно 1, 2 или 3;

Rb независимо выбирают из водорода, СН₃ или -С₂Н₅;

(b) фрагмента формулы

-N-COJ , где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -Oалкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро- тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо

G—F ’ где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С₁-С₃) алкилом, гидроксилом-СО-(С_гС₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом (С₁-С₃), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

-М-СИНЛI а, ' где R_c выбирают из галоида, (С₁-С₃) алкила, -Оалкил(С1-С3), ОН,

О

II

-О-Салкил(СгС₃), -8-алкил(С1-С₃), где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

-М - Rd, где Rd представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃С₈), -(СН2)р-циклоалкил(С3-С6),

М представляет О, S, NH, ХНСН₃, и фрагмента -М-R^, где R выбирают из фраг- где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, ХСН₃; где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, ^алкил^-СД NHCO-алкил(C₁-Cз) и №О₂-алкил(С_гС₃);

R⁷ выбирают из водорода, алкила(С₁-С₃), галоида, О-алкила (С₁-С₃) и СЕ₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила(С₁-С₃), -S-алкила (С₁-С₃), галоида, -NHалкила(С₁-С₃), -N-^лкила (С₁-С₃)]₂, -ОСЕ₃, -ОН, -СН, -S-СБ^ -NO₂, -NH₂, О-алкила (С₁-С₃), NHCO-алкила(C₁-C₃), -О-СО-алкила (С₁-С₃) и

СБ3; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(С₁-С₃), -NH-алкила (С₁-С₃), -N[ алкила (С₁С3)]2, -О-алкила (С1-С3), -N-(R) (С^)^ (Rb)z; и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п.1 формулы где Y представляет связь или -СН₂-, А-В представляет

-(CH₂)N- и -N-(CH₂V где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет: (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (С₁-С₃)алкила, галоида, амино-, (С₁-С₃) алкокси- или (С₁-С₃) алкиламиногруппы;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где Х выбирают из О, S, -NH, -N-СН и ^СОСН₃;

R⁴ выбирают из водорода, алкила (С₁-С₃), СО-алкила(С₁-С₃); R¹ и R² выбирают из водорода, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкоксигруппы и галоида;

Ra О ! И

-N-C-Oалкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный,

Ra О I II

-N-С- алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra ^NS°²~ алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О

I //

R_a О

I /I ^{N С} алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I

-NSO2- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (C₃^циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода,

-(CH2)q-O-алкил(Cl-Cз), С^С^СН, q равно 1, 2 или 3;

Rb, независимо, выбирают из водорода, СН₃ или -C₂H₅;

(b) фрагмента формулы

N-COJ где J представляет R_a, алкил (Q-Q), разветвленный или неразветвленный, алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, -Oалкил^-СД разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро- или -СИ₂-К', где K' представляет (^-^алкокси, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо \ / G=F где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (C₁-C₃) алкилом, гидроксилом -CО-(C₁-C₃)алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, -^^алкилом^-^), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы ί¹

-N-COCHAr'

I ’ ^Rc где R_c выбирают из галоида, (C₁-C₃) алкила, -Oалкила^г^), ОН,

О

II

-с^салкила^-^), ^-алкила^-^), где R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил^-СД алкенил(^С₈), -(CH₂)p-циклоалкил(C₃-C₆), где М представляет О, S, NH, ПСН₃, и фрагмента -М-R^ где R_d где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, ЖН3;

R⁷ выбирают из водорода, алкила^ _rC₃), галоида, O-алкила (C₁-C₃) и CF₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила^-ОД, -S-алкила (C₁-C₃), галоида, -NHалкила (C₁-C₃), -N-| алкила (C₁-C₃)]₂, -ОCF₃, -ОН, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-алкила(Cl-Cз), NHCO-алкила(C₁-C₃), -O-СО-алкила (C₁-C₃) и

CFз; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(C₁-C₃), -NH-алкила(C₁-C₃), -N-[алкила^ _г

C₃)]2, -O-алкила (C1-C3), -N-(R) (CH2)q-N(R)2; и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п.1 формулы

100 где Y представляет связь или -СН₂-, A-В представляет где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; где 5-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (С₁-С₃)алкилом, галоидом или (С₁-С₃)алкокси;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где Х выбирают из О, S, -NH, -N-СН и -ЬГСОСН₃;

R⁴ выбирают из водорода, алкила(С₁-С₃), -СО-алкила(С1-С3);

R¹ и R² выбирают из водорода, (С₁С3)алкила, (С1-С3)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (С1-С3)алкила, (С₁-С₃)алкоксигруппы и галоида; R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул

R R R R R, г i^a г i^a г

-NCOAr', -CONAr', -NCOCH₂Ar', -NCONAr',

СН₂СОАг^т, -NCO- (СИД- циклоалкил

Ra О li

-n-c-o- _аЛкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О , // ^-N-C“ алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I ^_ns°^2_ алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О

I //

Ra О I II ^{N С} алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I

-NSO2- алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С3С6)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a Ra независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -QH5,

-(СН₂\-О-алкил(С1-С₃), СН₂СН₂ОН, q равно 1, 2 или 3;

Rb независимо выбирают из водорода, СН₃ или -С₂Н5;

(b) фрагмента формулы где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С3-С8),

101

102 разветвленный или неразветвленный, -Oалкил^-СД разветвленный или неразветвленный, Ю-алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро- или -СН₂-К', где K' представляет (C₁C₃)алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо

Ч /^Е

G=F где D, E, F и G выбирают из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (^-^алкилом, гидроксилом -СО-(Cl-C₃)алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, -СХ)₂-алкилом (C₁-C₃); a

Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

R

Г

-N-COCHAr'

I '

К где Rc выбирают из галоида, (C₁-C₃) алкила, -Oалкил(C₁-C₃), ОН, о

II ^_0_с- алкил (C₁-C₃), -Shlikuj(Ci-C₃).

где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил^-^), алкенил^С8), -(СН2)p-циклоалкил(Cз-C6), где М представляет О, S, NH, NСН₃, и фрагмента -M-R_d, где R_d выбирают из фрагментов где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, NG^;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (C₁-C₃), NHCO-алкил(Cl-Cз) и NSO2-алкил(Cl-Cз);

R⁷ выбирают из водорода, алкила (C1-C3), галоида, O-алкила (C₁-C₃) и СТ₃;

R⁸ и R⁹, независимо, выбирают из водорода, алкила^-C₃), -S-алкила^_rC₃), галоида, NH-алкила(C₁-C₃), -N-[алкила(C₁-C₃)]₂, -OCF₃, ОН,

-CN, -S^Fs, -NO2, -ЫЩ O-алкила(Cl-Cз), NHCO-алкила(C₁-C₃), -O-СО-алкила(C₁-C₃) и СFз; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(C₁-C₃), -NH-алкила (C₁-C₃), -N[ алкила. (C₁Cs)]2, -O-алкила (C1-C3), -N-(R_b) (ОЦ-N (R)₂; и его фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение по п.1 формулы где Y представляет связь или -СН₂-, А-В представляет где n представляет целое число 1 или 2 при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент

103

104 представляет 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота, где 5-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (C₁-C₃) алкилом, галоидом или (C₁-C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей где X выбирают из О, S, -NH, -N-СНз и ^СОСН₃;

R⁴ выбирают из водорода, алкила (C₁-C₃), СО-алкила^ ₁-C₃);

R¹ и R² выбирают из водорода, (C₁C₃) алкила, (C₁-C₃) алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (C₁-C₃) алкила, (C₁-C₃) алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул

-N-C-Oалкил (C3-C8), разветвленный или неразветвленный,

Ra О ^{N с} алкил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra

I

R_a О ! а

-n-c-o- алкенил (^-С^, разветвленный или неразветвленный,

Ra О ί Η —N—с- алкенил^-^), разветвленный или неразветвленный,

Ra

-nso₂- алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (C3С₆)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a Ra независимо выбирают из водорода, -СН3 или -С2Н5,

-(CH^-O-алкил (C₁-C₃), СН₂СН₂ОН, q равно 1, 2 или 3;

Rb, независимо выбирают из водорода, СН3 или -C2H5;

(b) фрагмента формулы где J представляет R_a, алкил (^-С^, разветвленный или неразветвленный, алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, -Oалкил^-СД разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил^-^), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро- или -СН₂-К', где K' представляет (C₁-C₃) алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо

-N Е \ /

G—F ' где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (^-^алкилом, гидроксилом, -СО-^-^) алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом (C₁-C₃), a R_a и R_bимеют указанные ранее значения;

алкил^-СД разветвленный или неразветвленный,

105

106

NHCO-алкила(C₁-C₃), -O-СО-алкила (С₁-С₃) и

СЕ3; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(С₁-С₃), -NH-алкила(C₁-C₃), -К[алкила(Сг

С3)]₂, -O-алкила (С1-С3), -N-(R) (СНД-N (R)₂; и его фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение по п. 1 формулы (с) фрагмента формулы

N-COCHAr' где R_c выбирают из галоида, (С₁-С₃) алкила, -Oалкил(С₁-С₃), ОН,

О

II

-о-салкил(С₁-С₃), ^-алкил(С|-С₃),

-S-(CH₂)₂-N^*^b _ -NH(CH₂)_q-CON<*‘ ,

-^NH(CH2V<R^bb . -О-(СН₂)^<^ , где R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил (С₃-С₈), алкенил(С₃С₈), -(СН₂)_р-циклоалкил (С₃-С₆), где М представляет О, S, NH, NCН₃, и фрагмента -M-Rd, где Rd выбирают из фрагментов где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH,

ХСН₃;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул где Y представляет связь или -СН₂-, А-В представляет где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо с одним атомом серы; где 5-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (С₁-С₃)алкокси;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где Х выбирают из О, S, -NH, -N-СН и ^СОСН3;

R⁴ выбирают из водорода, алкила(С1-С3), СО-алкила (С1-С3);

R¹ и R² выбирают из водорода, (С₁-С₃) алкила, (С3-С3) алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (С1-С3)алкила, (С1-С3) алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, ^алкил^-СД NHCO^^Q-Q) и NSO₂^^(C_rC₃);

R⁷ выбирают из водорода, алкила(С1-С3), галоида, O-алкила (С₁-С₃) и СЕ₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила(С₁-С₃), ^-алкила(СгС₃), галоида, -NHалкила (С₁-С₃), -Щалкила^-СДБ, -ОСЕ₃, -ОН,

-CN, -S-СЕ^ -NO₂, -ЫН₂, O-алкила(C₁-C₃),

107

108 ветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротио-

R_a О ' II

-n-c-o- алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

R_a О I II ^_N-C_ алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra _1 _

-NSO2 алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О ^{N с 0} алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О I II

-n-c- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra ^NS°² алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С₃С₆)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂А,

-(СН₂)_q-O-алкил(С₁-C₃), САСН^Н, q равно 1, 2 или 3; Rb независимо выбирают из водорода, -СН3 или -С2Н5;

(b) фрагмента формулы или -СН₂-К', где K' представляет (С₁С3)алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С₁-С₃) алкилом, гидроксилом -СО-(С₁-С₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом (С₁-С₃), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

-N-COCHAr'

I ’ к где Rc выбирают из галоида, (С1-С3) алкила, -Oалкил (С1-С3), ОН, о

II

-о-салкил(С₁-С₃), Шалкил(С_гС₃),

-S-(CH₂)₂-h<^^b _ -NH(CH₂)_q-CON<^ b D

-NH(CH₂)_q-<^RR^b , -О-(СН₂)₂<*^Ь ь K_b где Ra и Rb имеют указанные ранее значения, (d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃С₈), -(СН₂)_р-циклоалкил (С₃-С₆), где М представляет О, S, NH, NGA, и фрагмента -M-R_d,

-N-CGJ , где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -O-алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

-O-алкенил(C₃-C₈), разветвленный или нераз109

110 где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, ЫСН₃; где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения;

где Аг' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (C₁-C₃), NHCO-алкил(Cl-Cз) и ^О^алкил^-^);

R⁷ выбирают из водорода, алкила^_rC₃), галоида, О-алкила (C₁-C₃) и СБ₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила^_rC₃), ^-алкила^-^), галоида, -NHалкила^-^), -Ы-[алкила (C₁-C₃)]₂, -ОСБ₃, -ОН, -CN, -S-СБ^ -NO₂, -NH₂, О-алкила^-^), NHCO-алкила(C₁-C₃), -О-СО-алкила^-^) и

С^р3; ^и ₁₀

R^{1 0} выбирают из водорода, галоида, алкила(C₁-C₃), -NH-алкила(C₁-C₃), -ЭДалкила^C3)]2, -О-алкила (C1-C3), -N(R_h) (CH^-N^); и его фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по п.1 формулы

А-В где Y представляет связь, А-В представляет

-(CH_Z)N- u -n-(ch₂v

R³ R³ где n представляет целое число 2; и фрагмент циклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (^-^алкилом, галоидом или (C₁-C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где X выбирают из О, S, -NH, -Ы-СН₃ и -ЫСОСН₃;

R⁴ выбирают из водорода, алкила (C1-C3), СО-алкила (C1-C3);

R¹ и R² выбирают из водорода, (C₁^)алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из представляет: (1 ) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (C₁-C₃) алкила, галоида, амино-, (Q-^алкокси- или (C₁-C₃)алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероRa О S И

-N-C-O- алкил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra О

13. Соединение по п.1 формулы

А—С где Y представляет связь или -CH₂-, А-В представляет

-(CH₂)N- И· -N-(CH₂)_nгде n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет: (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (Q-^алкила, галоида, амино-, (C^Q^^^^ или (C₁-C₃)алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (C₁-C₃)алкилом, галоидом или (C₁-C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где X выбирают из О, S, -NH, -N-СН и -ХСОСН3;

R⁴ выбирают из водорода, алкила^ _rC₃), СО-алкила(C₁-C₃);

R⁵ выбирают из водорода, (Q-^алкила, (C₁-C₃) алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул разветвленный,

Ra О ί I¹ —N-С- алкил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra

I _ —NSO2- алкил^-СД разветвленный или неразветвленный,

R_a О

I н ^{N С 0} алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra О ί II —Ν—с- алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra —NSO2- алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (C3С6)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a Ra независимо выбирают из водорода,

-(СН2)q-O-алкил(Сl-Cз), СН2СН2ОН, q равно 1, 2 или 3;

Rb независимо выбирают из водорода, СН3 или -С2Н5;

(b) фрагмента формулы

N-COJ

115

116 где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, -Oалкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, Ю-алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро- или -СН₂-К', где K' представляет (С_гС₃)алкокси, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С1-С₃)алкилом, гидроксилом, -СО-(С_гС₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом (С₁-С₃), a R_a и R_Ъимеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы R

Г

-N-COCHAr' ,

I

R

С где Rc выбирают из галоида, (С1-С3) алкила, -Oалкил (С1-С3), ОН, о

I!

-О-Салкил(С_гС₃), ^-алкил(С_гС₃),

-S-(CH₂)₂-<^Rb , -NH(CH₂)_q-CO<^Rb ^Kb b

-NH(CH₂)_q-<^Rb ,. -O-(CH₂)₂N<^Rb b ^Kb где R_a и R_Ъ имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃С₈), -(СН^-циклоалкил^-СД, где М представляет О, S, NH, NOI₃, и фрагмента -M-R_d, где Rt! выбирают из фрагментов где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, Nd₃;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Ar' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (С₁-С₃), NHCO-алкил(Сl-C₃) и NSO₂^^ (С₁-С₃);

R⁷ выбирают из водорода, алкила(С1-С3), галоида, O-алкила (С ₁-С₃) и СF₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила(С_гС₃), -S-алкила (С₁-С₃), галоида, -NHалкила(С_гС₃), -№[алкила(С_гС₃)]₂, -ОСF₃, -ОН, -СЧ -S^Fs, -NO2, -NH2, O-алкила(Cl-Cз), NHCO-алкила(Cl-C₃), -O-СО-алкила (С₁-С₃) и

СFз; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(С_гС₃), -КИ-алкила(С1-С₃), -N[ алкила (С₁С₃)]₂, -O-алкила (С_ГС₃), -N-(R) (СЩ^; и его фармацевтически приемлемые соли.

14. Соединение по п.1 формулы где Y представляет связь или -СШ-, A-В представляет где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2; и фрагмент

117

118 представляет ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (С₁-С₃)алкила, галоида, амино-, (С₁-С₃)алкокси- или (С₁-С₃)алкиламиногруппы; R³ представляет -COAr, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где Х выбирают из О, S, -NH, -N-СН и -ХСОСН₃;

R⁴ выбирают из водорода, алкила (С₁-С₃), СО-алкила(С1-С3);

R¹ и R² выбирают из водорода, (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из

R_a О ! // —N—С-О- _алкИл(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

R_a О

I И —N—С- алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I ^NS°² алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

R_a О I // ^{N С} ° алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

На О

I // —N—С- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I —NSO2- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С3С6)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; a

Ra независимо выбирают из водорода, -СН3 или

-(СН2)_q-O-алкил(Сl-Cз), ^^OH, q равно 1, 2 или 3; Rt, независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅;

(Ь) фрагмента формулы |^ь

-N- COJ где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -Oалкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -O-алкенил(C₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро-

С3)алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно

119

120 замещены галоидом, (С1-С₃)алкилом, гидроксилом, -СО- (С1-С₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом(С1-С₃), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы R_a

-N-COCHAr’ где R_c выбирают из галоида, (С1-С₃)алкила, -Оалкил(С1-С₃), ОН,

О

И

-о~салкил(С1-С₃), ^-алкил(С1-С₃), где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃С₈), -(СН₂)_р-циклоалкил(С₃-С₆), где М представляет О, S, NH, \СН₃, и фрагмента -M-R_d, где R_dвыбирают из фрагментов где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH,

Ndh;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила(С1-С₃), ^-алкила(С1-С₃), галоида, -NHалкила(С1-С₃), -Щалкила (С₁-С₃)]₂, -ОСИ₃, -ОН, -СЧ -S-СБ^ -W₂, -NH₂, О-алкила(С₃-С₃), \HCO-алкила(Cl-C₃), -О-СО-алкила(С_гС₃) и

С^р3; и ₁₀

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(С1-С₃), -Ж-алкила^-СД, -Чалкила (С₁С₃)]₂, -О-алкила(С_гС₃), -N-(Rb) (СЩД^ьЧ и его фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение по п.1 формулы где Y представляет связь или -СН₂-, A-В представляет где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; где 5-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (С1-С₃)алкилом, галоидом или (С₁-С₃) алкокси;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где Х выбирают из О, S, -NH, -ЧСН₃ и ^СОСН^

R⁴ выбирают из водорода, алкила(С1-С3), СО-алкила(С1-С3);

R⁵ выбирают из водорода, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул

R.

-NCOAr’, -CONAr’, -NCOCH₂Ar’, -NCONAr', где W' выбирают из О, S, NH, ^алкил^-СД, \HCO-алкил(Cl-C₃) и ^О₂-алкил(СДС₃);

R⁷ выбирают из водорода, алкила(С₃-С₃), галоида, О-алкила (С₁-С₃) и СИ₃;

121

122 разветвленный или неразветвленный, -Оалкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -О- алкенил (С3-С8), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и фрагменты

Ra О ^! a “N-c-0 _алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О . II __м_р_ алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra —NSO2- алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

R_a О I //

-N-C-O- алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О

I II

-N-С- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I —NSO2- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С₃С₆)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода,

-(CH2)_q-O-алкил(Сl-Cз), СН2СН2ОН, q равно 1, 2 или 3; Rb независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -G₂H₅;

(b) фрагмента формулы или -СН₂-К', где K' представляет (С₁-С₃) алкокси, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо

G—F где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С₁-С₃)алкилом, гидроксилом, -СО-(С₁-С₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом(С₁-С₃), a

Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы где Rc выбирают из галоида, (С₁-С₃)алкила, -Оалкил(С₁-С₃), ОН,

О

II

-о-салкил(С₁-С₃), ^-алкил(С_гС₃), где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил (С₃-С₈), алкенил(С₃С₈), -(СН₂)_р-циклоалкил(С₃-С₆), где М представляет О, S, NH, NСН₃, и фрагмента -M-R_d, где R_d выбирают из фрагментов

-N-COJ , где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С3-С8),

123

124 жащее два соседних атома азота; где 5-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (Q-^алкилом, галоидом или (C₁-C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, NOE,;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил(C₁-C₃), NHCO-алкил(Сl-Cз) и N^-^e^C^);

R⁷ выбирают из водорода, алкила^ _rC₃), галоида, O-алкила (C₁-C₃) и СБ₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила(C₁-C₃), -S-алкила(C₁-C₃), галоида, -NHалкила(Cl-Cз), -Щалкила (C1-C3)]₂, -ОСРТ -ОН, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH₂, O-алкила(Cl-Cз), NHCO-алкила(Cl-Cз), -O-СО-алкила (C1-C3) и

СЕ3; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила^-^), -NH-алкила (C₁-C₃), -N[ алкила. (C₁C3)]2, -O-алкила (C1-C3), -N-(R) (CH₂)q-N(R)₂; и его фармацевтически приемлемые соли.

16. Соединение по п.1 формулы

А-В где Y представляет связь или -СН₂-, А-В представляет где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент где X выбирают из О, S, -NH, -\-СН₃ и -ЫСОС^;

R⁵ выбирают из водорода, (Q-^алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида; R⁶ выбирают из

Ra О ’ И

Ra О

-n-c- алкилД^-СД, разветвленный или неразветвленный,

R_a

I ^_NS°² алкил(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О _1_

-n-c-0- алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, представляет 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содер125

126 где Rc выбирают из галоида, (C₁-C₃)алкила, -Oалкил^г^), ОН,

О

II

-о-сRa О

I II алкенил^-СД, разветвленный или неразветвленный,

R_a ^^s°2- алкенил (Q-Сз), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (C₃^циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅,

-(СН2)_q-O-алкил(Сl-Cз), CH2CH2OH, q равно 1, 2 или 3; Rb независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅;

(b) фрагмента формулы

17. Соединение по п.1 формулы

и фрагмент представляет 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; 5членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (С^СДалкилом, галоидом или (С1-С₃) алкоксигруппой;

R¹ и R² выбирают из водорода, (QС3)алкила, (С1-С3)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (С₁-С₃)алкила, (С1-С3)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул

Ra О I II

-N-C-Oалкил(С3-С8), разветвленный или нераз ветвленныи, Ra О '

I // ^{N с} алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra '

I

-nso₂- алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О '

Ra О I II

Ra

I

-NS02- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С3С6)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a Ra независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅,

-(СН₂\-О-алкил(С!-С₃), СН₂СН₂ОН, q равно 1, 2 или 3;

R_b независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С2Н₅;

(b) фрагмента формулы Ru

-N-COJ

129

130 где J представляет R_a, алкил (C₃-Q), разветвленный или неразветвленный, алкенил(6₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, -Oалкил^-^), разветвленный или неразветвленный, -O-алкенил(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и фрагменты или -СН₂-К', где К' представляет (Q-^алкокси, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (Q-^алкилом, гидроксилом, -СО-^-^алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом (C₁-C₃), a R_a и R_bимеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы где Rc выбирают из галоида, (C1-C3) алкила, -Oалкил^-^), ОН, о

II

-ОСалкил (C₁-C₃), -S-алкил (C₁-C₃), где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил^-СД, алкенил(€₃С₈), -(СНДр-циклоалкил^-^), где М представляет О, S, NH, Ndl₃. и фрагмента -M-Rd, где Rd выбирают из фрагментов где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, ЖН₃;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения;

где Аг' выбирают из фрагментов формул

R⁴ где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (C₁-C₃), NHCO^^C^) и NSO2^^(C_rC3);

R⁷ выбирают из водорода, алкила(C₁-C₃), галоида, O-алкила (C₁-C₃) и CF₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила^ ,-C₃). -S-алкила (C₁-C₃), галоида, -NHалкила(C₁-C₃), -№-[алкила (C₁-C₃)]₂, -ОCF₃, -ОН, -CN, -Б-СБз, -NO₂, -NH₂, O-алкила(C₁-C₃), NHCO-алкила(C₁-C₃), -O-СО-алкила (C₁-C₃) и CFз; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила^-^), -NH-алкила (C₁-C₃), -№[алкила (C₁C₃)]₂, -O-алкила (C1-C3), -N-(R) (CH2)q-N(Rb)2; и его фармацевтически приемлемые соли.

18. Соединение по п.1 формулы где Y представляет связь, А-В представляет где n представляет целое число 2; и фрагмент представляет (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно

131

132 замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (Q-^алкила, галоида, амино-, (^-^алкокси- или (C₁-C₃)алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (^-^алкилом, галоидом или (C₁-C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где Х выбирают из О, S, -NH, -N-OI₃ и -ЖОСН3;

R⁴ выбирают из водорода, алкила^ rC3), СО-алкила^ rC3); R¹ и R² выбирают из водорода, (C1-C₃) алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (C₁-C₃) алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из

Ra О ¹ //

Ra О i '1 ^_N_C_ алкил(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I

-nso₂- алкил (C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, и_а о I »

Ra О I II

-n-c- алкенил^-^), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I ~^ns°^2_ алкенил(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (C3^циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a Ra независимо выбирают из водорода, -

-(СН₂)^О-алкил (C₁-C₃), СН₂СН₂ОН, q равно 1, 2 или 3; Rb независимо выбирают из водорода, -СН3 или -С2Н5;

(b) фрагмента формулы

N- COJ где J представляет R_a, алкил (Q-Q), разветвленный или неразветвленный, алкенил^-СД, разветвленный или неразветвленный, -О-алкил (Q-Q), разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил^-^), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротио- или -СН₂-К', где К' представляет (C₁C₃)алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо

133

134 где D, E, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С₁-С₃)алкилом, гидроксилом, -СО-(С₁-С₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -О₂-алкилом (С₁-С₃), a R_a и R_bимеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

-N-COCHAr' , ^Rc где R_c выбирают из галоида, (С₁-С₃) алкила, -Oалкил(С₁-С₃), ОН,

О

II

-CF-Cалкил(С₁-С₃), ^-алкил(С_гС₃),

-S-<CH₂)₂-h<^^b _ -NH(CH₂)_q-CON<*^b b ' b

-NH<CH_zy<^RR· , -O-(CH₂₎₂N<^ где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃С₈), -(СН₂)_р-циклоалкил(С₃-С₆), где М представляет О, S, NH, NCН₃, и фрагмента -M-R_d, где R_d выбирают из фрагментов где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, \СН₃:

R⁴ где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (С₁-С₃),

NHCO-алкил(C₁-C₃) и NSO₂-алкил(C₁-C₃);

R⁷ выбирают из водорода, алкила(С₁-С₃), галоида, O-алкила (С₁-С₃) и СЕ₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила(С₁-С₃), ^-алкила(С_гС₃), галоида, -NHалкила(С₁-С₃), ^-[алкила^-СДЕ, -ОСЕ₃, -ОН, -CN, -Б-СЕ3, -NO2, -NH2, O-алкила(Cl-Cз), NHCO-алкила(C₁-C₃), -O-СО-алкила (С₁-С₃) и

СЕ3; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(С₁-С₃), -NH-алкила(C₁-C₃), -^алкила (С₁С3)]2, -O-алкила (С1-С3), -N-(Rb) (CH₂)_q-N(Rb)₂; и его фармацевтически приемлемые соли.

19. Соединение по п.1 формулы

А-В где Y представляет связь или -СН₂-, А-В представляет где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если, Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет (1 ) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (С₁-С₃)алкила, галоида, амино-, (С₁-С₃)алкокси- или (С₁-С₃)алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (С₁-С₃)алкилом, галоидом или (С₁-С₃) алкоксигруппой;

135

136 где циклоалкил определен как (C₃ЗДциклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода, где Х выбирают из О, S, -NH, -N-СНз и -ЖОСН₃;

R⁴ выбирают из водорода, алкила^-C₃), CО-алкила(C₁-C₃);

R⁵ выбирают из водорода, (C₁-C₃)алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из

Ra О

I II

-n-c-o- алкил^-С^, разветвленный или неразветвленный,

Ra О I и алкилДХ-СХ разветвленный или неразветвленный,

Ra

-ns°2- алкилАй-СД. разветвленный или неразветвленный,

Ra О I '/

Ra О ^{N с} алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra

-(CН2)_q-O-алкил(Cl-Cз), CRCROR q равно 1, 2 или 3;

R_b независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -C2H5;

(b) фрагмента формулы (

I

-N-COJ , где J представляет R_a, алкил (C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(Ο-ίΧразветвленный или неразветвленный, -Oалкил^-СД разветвленный или неразветвленный, -O-алкенил(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро- или -CH₂-K', где K' представляет (C₁C₃)алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо

Л /

G=F где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (^-^алкилом, гидроксилом, -CО-(C₁-C₃)алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, -С(.)₂-алкило\1 (C₁-C₃), a R_a и R_bимеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

N-COCHAr' ^ns°2 алкенилДХ-СХ разветвленный или неразветвленный,

137

138 где R_c выбирают из галоида, (C_rC₃)aiKHia, -OaiKni(C_rC₃), ОН,

О

II с^с алкил(C₁-C₃), -S-cLikhACi-CO,

-S-(CH₂)₂-N^_R ^b -NH(CH₂)_q-COf<^^b ь K_fa , -o-chaK*· . ^{b R}b где R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил(C₃-G₈), алкенил^C₈), -(СН2)p-циклоaлкил(Cз-C6), где М представляет О, S, NH, NСН₃, и фрагмента -M-Rd, где Rd выбирают из фрагментов где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH,

Ndh;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (C₁-C₃), NHCO-aiKui(C₁-C₃) и NSO₂-aiKui(C₁-C₃);

R⁷ выбирают из водорода, aiKuia(C1-C3), галоида, O-алкила (C1-C3) и СF3; R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, aiKuia(C1-C₃), -Sалкила (C₁-C₃), галоида, -NH-aiKuia(C₁-C₃), -N[алкила (C₁-C₃)]₂, -ОСБ₃, -ОН, -CN, -S^F₃, -NO₂, -NH2, O-aiKuia(C1-C3), NHCO-aiKuia(C1-C3), O-СО-алкила (C₁-C₃) и СF₃; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкиia(C₁-C₃), -NH-aiKuia(C₁-C₃), -N[aiKuia(C₁C3)]2, -O-алкила (C1-C3), -N-(R) (CH₂)_q-N(R)₂; и его фармацевтически приемлемые соли.

20. Соединение по п.1 формулы где Y представляет О, S, NH, N-aiKui(C₁-C₆), -NCO-aiKui(C₁-C₆);

А-В представляет

-(chjn- и -Ν-<αφ„- , где n представляет целое число 1; и фрагмент представляет (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-C3) алкила, галоида, амино-, (Ci-COaiKOKGH- или (C₁-C₃)aлкилaминогруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (Q-^алкилом, галоидом или (C₁-C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей где Х выбирают из О, S, -NH, -N-СН и -МСОСН3;

R⁴ выбирают из водорода, aiKuia(C₁-C₃), СО-алкила^-^);

R¹ и R² выбирают из водорода, (C₁C₃)aiKuia, (C₁-C₃)aлкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (C₁-C₃)aiKuia, (C₁-C₃)aлкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул R R R. R R.

I¹ I | |^а |^ь

-NCOAr', -CONAr', -NCOCH₂Ar’, -NCONAr',

139

140 разветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидро-

Ra О ' II

Ra О I II

-n-c- алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

Ra О I

R_a О

I ч

-N-Cалкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I

-ns°²- алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С₃С₆)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅,

-(CH₂)_q-O-алкил(С₁-C₃), САСН^Н, q равно 1, 2 или 3;

R_b независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С2Н5;

(b) фрагмента формулы или -СН₂-К', где К' представляет (С₁С3)алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо /¹¾ -N Е \ / G=F где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С₁-С₃)алкилом, гидроксилом, -СО-(С₁-С₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом(С₁-С₃), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

N-COCHAr' где Rc выбирают из галоида, (С1-С3) алкила, -Oалкил(С1-С3), ОН, алкил(С₁-С₃), ^-алкил(С₁-С₃),

-s-(CH₂)₂-<^^b _ -мн(сн₂)_я-соШ_к ^ь ь ь

-NH(CH₂)_e-<*> _; -_O-(CH₂)₂N<^RR^b где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃С8), -(СН2)р-циклоалкил (С3-С6), где М представляет О, S, NH, NСН₃ и фрагмента -M-Rd, где Rd выбирают из фрагментов

- N- COJ ₍ где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -Oалкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -O-алкенил(C₃-С₈), разветвленный или не141

142 где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH,

ΝΠΙ_;;

где W' выбирают из О, S, NH, N-алкилАгА), ИНСО-алкил(А-А) и ШО₂-алкил(А-А);

R⁷ выбирают из водорода, алкила (C₁-C₃), галоида, О-алкила (C₁-C₃) и СБ₃;

R⁸ и R⁹, независимо, выбирают из водорода, алкилаАгОз), -S-алкила(C_!-C₃), галоида, NH-алкила(C_!-C₃), -N-[алкила(C_!-C₃)]2, -ОСБ₃, ОН,

-CN, -NO₂, -NH₂, О-алкила(А-А),

NHCO-алкила(C_!-C₃), -О-СО-алкила (C₁-C₃) и

СБД и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(А-О₃), -NH-алкила(C_!-C₃), -И[алкила(АC3)]₂, -О-алкила (C-C3), -N-(R) (CH₂)_q-N(R_b)₂; и его фармацевтически приемлемые соли.

21. Соединение по п.1 формулы где Y представляет связь, -CH₂-, О, S, NH, Nалкил (C₁-C₆), -NOT-алкил(C₁-C₆); A-В представляет представляет (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (А^Далкила, галоида, амино-, (А-А)алкокси- или (C₁-C₃)алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (C₁-C₃)алкилом, галоидом или (C₁-C₃) алкоксигруппой;

R³ представляет -СОАг, где Ar представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из где X выбирают из О, S, -NH, -И-СН₃ и -ИСОСН₃;

R⁴ выбирают из водорода, алкила(А-А), СО-алкила(А-А);

R¹ и R² выбирают из водорода, (C₁А)алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, АгА)алкила, (А-А)алкоксигруппы и галоида;

R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что когда Y представляет связь, а n равно целому числу 2;

и фрагмент

143

144

R_a О ' //

-n-c-o^_k^(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О I -N-Chhkht(C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra _1 “^NS°² алкил^-^), разветвленный или неразветвленный,

R_a О I //

-N-c-0- алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra О ¹ ii

-N—с- алкенил^з-СД разветвленный или неразветвленный,

Ra

I

-NSO2- алкенил (C₃-C₈), разветвленный или нераз ветвленный, где циклоалкил определен как (C₃C6)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода,

-(СН^-О-алкил (C₁-C₃), CH₂CH₂OH, q равно 1, 2 или 3;

(b) фрагмента формулы

-N-COJ , где J представляет R_a, алкил (C₃-C₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил^-СД разветвленный или неразветвленный, -Oалкил^-СД разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил^-^), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и фрагменты или -CH₂-K', где K' представляет (C₁^алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (Q-^алкилом, гидроксилом, -CO-(C₁-C₃)алкилом, СНО, (C₁-C₃) алкоксигруппой, ^О₂-алкилом (C₁-C₃), a R_a и R_bимеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы R 1³

-N-СОСНАг' , где Rc выбирают из галоида, (C₁-C₃) алкила, -Oалкил (C₁-C₃), ОН, о

-о-салкил^г^), -S-алкил(C₁-C₃),

-NH(CH₂)₀-N<;^ _t -_О-(СН₂)/4<(^ b

где Ra и Rb имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где Ra представляет алкил^-^), алкенил^C₈), -(CH₂)p-циклоалкил (Q-Сб), где М представляет О, S, NH, NCT₃, и фрагмента -M-Rd, где Rd выбирают из фрагментов

145

146 где р принимает значения от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, NOI₃;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Аг' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил (С1-С3), NHCO-алкил(Сl-C₃) и NSO₂-алкил (С1-С3);

R⁷ выбирают из водорода, алкила(С1-С₃), галоида, О-алкила (С_ГС₃) и СБ₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила (С1-С3), ^-алкила(СгС₃), галоида, -NHалкила (С1-С3), ^-[алкила(С1-С₃)]₂, -ОСБ₃, -ОН, -СЧ -S-СРэ, -NO2, -NH2, О-алкила(С_гС₃), NHCO-алкила(C₁-C₃), -O-СО-алкила (С1-С3) и

СБ,; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(С1-С₃), -NH-алкила(Cl-C₃), -Чалкила^С₃)]₂, -О-алкила(С!-С₃), -N-(Rь)(CH2)q-N(Rь)2; и его фармацевтически приемлемые соли.

22. Соединение по п.1 формулы где Y представляет связь или -СЧ-, А-В представляет

-(^ch2)N- и -N-(CH₂)_nгде n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет (1) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила, галоида, аминов, (С_гС₃)алкокси- или (С1-С₃)алкиламиногруппы;

23. Соединение по п.1 представляет собой ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6(1Н)-ил)карбонил]фенил]-2-хлор-4фторбензамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6( 1 Н)-ил) карбонил] фенил]-5 -фтор-2метилбензамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6(1Н)-ил)карбонил]-3-хлорфенил]-5фтор-2-метилбензамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6(1Н)-ил)карбонил]-3-хлорфенил]-5хлор-2-фторбензамид, ^[4-[(4,5-дигидро-2-метилпиразоло [3,4-d] тиено [3,2-b] азепин-6(2Н)-ил) карбонил] фенил] -2,4дихлорбензамид, ^[4-[(4,5-дигидро-2-метилпиразоло[3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6(2Н)-ил) карбонил] фенил]циклогексан, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6(2Н)-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6(1Н)-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2хлор-4-фторбензамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6( 1 Н)-ил) карбонил] -2-пиридинил]-5фтор-2-метилбензамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6(1Н)-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5хлор-2-фторбензамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6(1Н)-ил)карбонил]-2-пиридинил]-3фтор-2-метилбензамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -3 -хлор-2-пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -2-пиридинил] -2хлор-6-фторбензамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло[3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -3 -фенил]-2(диметиламино)пиридин-3-карбоксамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4^]тиено [3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -2-пиридинил] -2(метиламино)пиридин-3-карбоксамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [3,2-b] азепин-6(1Н)-ил)карбонил]фенил]-5-фтор-2метилбензамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -3 -хлорфенил]-5фтор-2-метилбензамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -3 -хлорфенил] -2метилпиридин-3-карбоксамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [3,2-b] азепин-6( 1 Н)-ил) карбонил] -2-пиридинил]-5фтор-2-метилбензамид,

N-[5-[(4,5-дигидропиразоло[5,4-d]пиридо[3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -2-пиридинил]-5хлор-2-фторбензамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [3,2-b] азепин-6( 1 Н)-ил) карбонил] -3 -хлорфенил][ 1,1'бифенил]-2-карбоксамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -2-пиридинил][ 1,1'бифенил]-2-карбоксамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [3,2-b] азепин-6( 1Н)-ил) карбонил] -2-пиридинил] -2(диметиламино)пиридин-3-карбоксамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6( 1 Н)-ил) карбонил] -фенил]-5-фтор-2метилбензамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6( 1 Н)-ил) карбонил] -3 -хлорфенил]-5фтор-2-метилбензамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6( 1 Н)-ил)карбокил] -2-пиридинил]-5фтор-2-метилбензамид, ^[5-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6(1Н)-ил)карбонил]-2-пиридинил]-2(диметиламино)пиридин-3-карбоксамид, ^[4-[(4,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиридо [2,3-b] азепин-6( 1 Н)-ил) карбонил] -3 -хлорфенил] -2хлорпиридин-3-карбоксамид,

N- [4-[(4,10-дигидро-5Н-пиридо [3,2-ЭДтиено [2,3е]азепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил]-5-фтор2-метилбензамид,

N- [4-[(4,10-дигидро-5Н-пиридо [3,2-ЭДтиено [2,3е]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-(диметиламино)пиридин-3-карбоксамид,

N-[5- [(4,10-дигидро-5Н-пиридо [3,2-ЭДтиено [2,3е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5-фтор2-метилбензамид,

151

152

N- [4-[(6,10-дигидро-5Н-пиридо [3,2-Ь]тиено [3,2е] азепин-5 -ил)карбонил]-3-хлорфенил]-5 -фтор2-метилбензамид,

N- [4-[(6,10-дигидро-5Н-пиридо [3,2-Ь]тиено [3,2е]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-(диметиламино)пиридин-3 -карбоксамид,

N-[5- [(6,10-дигидро-5Н-пиридо [3,2-Ь]тиено [3,2е]азепин-5-ил)карбонил]-2-пиридинил]-5-фтор2-метилбензамид,

Ы-[4-[(6,7-дигидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]тиено[2,3d^ci ini ι-5-ил) карбо1 шл | фенил]-5 -фтор-2-метилбензамид.

24. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, характеризующихся избыточной реабсорбцией почками воды, таких, как застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, поражения центральной нервной системы, болезни легких и гипонатремия у млекопитающих, отличающаяся тем, что содержит подходящий фармацевтический носитель и в качестве активного соединения эффективное количество трициклического бензазепина общей формулы I по п. 1.

25. Способ лечения заболеваний, характеризующихся избыточной реабсорбцией почками воды, таких, как застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, поражения центральной нервной системы, болезнь легких и гипонатремия у млекопитающих, отличающийся тем, что включает введение указанному млекопитающему соединения по п. 1 в количестве, эффективном для облегчения заболевания.

26. Способ получения соединения формулы где Y представляет связь или фрагмент, выбранный из -CH₂-, -СНОН, -CНO-алкил(C₁-C₆), -^^^^(^^), -CHNH2, -СНЫ-алкил^C₆), -С^-алкилОЗгООЕ

-СНОСО-алкил^-О, -CHNH(CH₂)_mNH₂, ^HN^C^^-NH^^CR), -CHNH(CH2)m^алкилОЗгООЬ; -СНЫНОЗЩт^-алкилОЗг C₆), -CH^^HR-O^^RR),

ОН с

алкил (Сц-Сб) ,

S, О, -NH, -Ы-алкил^гО, -NCO-алкил (C₁-C₆), m представляет целое число от 2 до 6;

А-В представляет фрагмент, выбранный из где n представляет целое число 1 или 2, при условии, что, если Y представляет связь, n представляет целое число 2;

и фрагмент представляет: (1 ) ненасыщенное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (C₁-C₃) алкила, галоида, амино-, (C₁-C₃) алкокси- или (C₁-C₃) алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О или S;

и фрагмент представляет: (1 ) ненасыщенное 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (C₁-C₃) алкила, галоида, амино-, (C₁-C₃) алкокси- или (C₁-C₃)алкиламиногруппы; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее два соседних атома азота; (4) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода, либо одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца необязательно замещены (^-^алкилом, галоидом или (C1-C3) алкоксигруппой;

R³ представляет -COAr, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из

-ЫСОСН3;

R⁴ выбирают из водорода, алкила^ _rC₃), -СОалкила (C1-C3);

R¹ и R² выбирают из водорода, (C₁-C₃)алкила, (C₁-C₃)алкоксигруппы и галоида;

R⁵ выбирают из водорода, (C₁-C₃)алкила, (C₁^алкокси^ты и галоида;

R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул

153

154

R R. R R R_h i³ i³ i³ i³ i

-NCOAr', -CONAr', -NCOCH.Ar', -NCONAr',

Ra О ' h

Ra О ч

^_N_C~ алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra ^_ns°2- алкил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra О

-N-C-Oалкенил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный,

Ra О I 1<

^_N_C алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный,

Ra

I —NSO2- алкенил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, где циклоалкил определен как (С₃С₆)циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил, a R_a независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅,

-(СН2\-О-алкил(С_гС3), -СН2СН2ОН, q равно 1, 2 или 3, Rb независимо выбирают из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅;

(b) фрагмента формулы разветвленный или неразветвленный, -Оалкил(С3-С8), разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил(С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и фрагменты или -СН₂-К', где K' представляет (С₁С3)алкоксигруппу, галоид, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклическое кольцо:

где D, Е, F и G выбирают из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галоидом, (С₁-С₃)алкилом, гидроксилом, -СО-(С₁-С₃)алкилом, СНО, (С₁-С₃) алкоксигруппой, -СО₂-алкилом(С₁-С₃), a R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(с) фрагмента формулы

N-COCHAr* где R_c выбирают из галоида, (С₁-С₃)алкила, -Оалкил(С₁-С₃), ОН, о

II ^с^^с алкил(С₁-С₃), ^-алкил(С_гС₃),

-s-ΚΗρ,-κζ·^ , -мнкнд.сда^''

-_т(СН_Д.<“> _ -О-(СН_Л<“·

Ь К_ь где R_a и R_b имеют указанные ранее значения;

(d) фрагмента формулы

- М - Rd, где R_d представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃С8), -(СН2)р-циклоалкил(С3-С6), где М представляет О, S, N4 ХСН₃, и фрагмента -M-Rd, где Rd выбирают из фрагментов

-N-COJ _; где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈), разветвленный или неразветвленный, алкенил(С3-С8),

155

156

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила (С₁-С₃), ^-алкила(С_гС₃), галоида, -NHалкила (С₁-С₃), ^-[алкила (Сх-С₃)]₂, -ОСF₃, -ОН,

-СН -S^F₃, -NO₂, -NR₂, O-алкила(Cl-C₃),

NHCO-алкила(Cl-C₃), -O-СО-алкила (С₁-С₃) и

CF₃; и

R¹⁰ выбирают из водорода, галоида, алкила(С₁С₃), -NH-алкила(Cl-C₃), -Чалкила(С1-С₃)]₂, -Oалкила (С_ГС₃), -N-(R_b) (OT^-N^h; включающий взаимодействие соединения формулы I где р представляет число от 0 до 4, а М представляет связь, или М выбирают из О, S, NH, ЖН₃;

где R¹, R² и R_a имеют указанные ранее значения; где Ar' выбирают из фрагментов формул где W' выбирают из О, S, NH, N-алкил(Cl-C₃), NHCO-алкил(Cl-Cз) и №О2-алкил(С_гС₃);

R⁷ выбирают из водорода, алкила(С_гС₃), галоида, O-алкила (С₁-С₃) и СF₃;

где A-В представляет

W-N- и -N-^HV

H H с соединением формулы О

II

Аг-C-Q , где Q представляет галоид или активирующую группу, что приводит в результате превращением арилкарбоновой кислоты в смешаный ангидрид или за счет активирования пептидным реагентом сочетания, к получению соединения формулы I.

Евразийский патент действует на территории всех Договаривающихся государств, кроме AM и MD.