DE69637369T2 - Trizyclische Benzazepin-Vasopressin-Antagonisten - Google Patents

Trizyclische Benzazepin-Vasopressin-Antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE69637369T2
DE69637369T2 DE69637369T DE69637369T DE69637369T2 DE 69637369 T2 DE69637369 T2 DE 69637369T2 DE 69637369 T DE69637369 T DE 69637369T DE 69637369 T DE69637369 T DE 69637369T DE 69637369 T2 DE69637369 T2 DE 69637369T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
azepine
reference example
mixture
amino
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69637369T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69637369D1 (de
Inventor
Jay Donald Nanuet ALBRIGHT
Efren Guillermo Nanuet DELOS SANTOS
Xuemei Valley Cottage DU
Marvin Fred Suffern REICH
Aranapakam Mudumbai Elmhurst VENKATESAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings LLC, Wyeth LLC filed Critical Wyeth Holdings LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE69637369D1 publication Critical patent/DE69637369D1/de
Publication of DE69637369T2 publication Critical patent/DE69637369T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue trizyklische Non-Peptid-Vasopressin-Antagonisten, die bei der Behandlung von Zuständen, bei denen niedrigere Vasopressinspiegel erwünscht sind, wie beim kongestiven Herzversagen, bei Krankheitszuständen mit übermäßiger Nierenrückresorption von Wasser und bei Zuständen mit erhöhtem vaskulärem Strömungswiderstand und koronarer Vasokonstriktion von Nutzen sind.
  • 2. Hintergrund der Erfindung
  • Vasopressin wird von der hinteren Hypophyse freigesetzt entweder als Antwort auf eine erhöhte Plasmaosmolarität, die durch Gehirnosmorezeptoren erfasst wird, oder auf verringertes Blutvolumen und niedrigen Blutdruck, die von Niedrigdruckvolumenrezeptoren und arteriellen Barorezeptoren wahrgenommen werden. Das Hormon übt seine Wirkung durch zwei gut definierte Rezeptorsubtypen aus, die vaskulären V1- und renalen epithelialen V2-Rezeptoren. Die Vasopressin-induzierte Antidiurese, vermittelt durch renale epitheliale V2-Rezeptoren, trägt dazu bei, dass Plasmaosmolarität, Blutvolumen und Blutdruck auf normalem Niveau aufrechterhalten werden.
  • Vasopressin ist bei einigen Fällen des kongestiven Herzversagens involviert, bei dem der periphere Strömungswiderstand erhöht ist. V1-Antagonisten können den systemischen vaskulären Strömungswiderstand senken, den Herzauswurf erhöhen und die Vasopressin-induzierte koronare Vasokonstriktion verhindern. So können bei Zuständen, bei denen Vasopressin den Anstieg des gesamten peripheren Strömungswiderstands und die Veränderung des lokalen Blutflusses induziert, V1-Antagonisten therapeutisch wirksam sein. V1-Antagonisten können den Blutdruck senken, hypotonische Wirkungen induzieren und dadurch bei der Behandlung einiger Typen des Bluthochdrucks von therapeutischem Nutzen sein.
  • Die Blockierung von V2-Rezeptoren ist nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die durch übermäßige Rückresorption von freiem Wasser durch die Nieren gekennzeichnet sind. Die Antidiurese wird durch die Freisetzung im Hypothalamus von Vasopressin (antidiuretisches Hormon), das an spezifische Rezeptoren auf den ansammelnden Tubulus-Zellen der Nieren bindet, gesteuert. Diese Bindung stimuliert die Adenylatcyclase und fördert die cAMP-vermittelte Inkorporation von Wasserporen in die luminale Oberfläche dieser Zellen. V2-Antagonisten können die Flüssigkeitsretention bei kongestivem Herzversagen, bei der Leberzirrhose, beim nephrotischen Syndrom, bei Schäden des Zentralnervensystems, bei einer Lungenerkrankung und Hyponatriämie korrigieren.
  • Erhöhte Vasopressinspiegel treten bei kongestivem Herzversagen auf, das bei älteren Patienten mit chronischem Herzversagen häufiger vorkommt. Bei Patienten mit hyponaträmischem kongestivem Herzversagen und erhöhten Vasopressinspiegeln kann ein V2-Antagonist gewinnbringend sein für die Förderung der Ausscheidung freien Wassers durch die Antagonisierung der Wirkung des antidiuretischen Hormons. Auf der Basis von biochemischen und pharmakologischen Effekten des Hormons rechnet man damit, dass die Antagonisten des Vasopressin von therapeutischem Nutzen sind bei der Behandlung und/oder Verhütung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronarem Vasospasmus, Herzischämie, renalem Vasospasmus, Leberzirrhose, kongestivem Herzversagen, nephritischem Syndrom, Hirnödem, zerebraler Ischämie, zerebralem Insult, Thrombosebluten und abnormen Zustände der Wasserretention.
  • Folgende Verweisungen auf die bisherige Technologie beschreiben Peptid-Vasopressin-Antagonisten: M. Manning et al., J. Med. Chem. [Journal der medizinischen Chemie], 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); H. Gavras und B. Lammek, U.S. Patent 5.070.187 (1991); M. Manning und W. H. Sawyer, U.S. Patent 5.055.448 (1991); F. E. Ali, U.S. Patent 4.766.108 (1988); R. R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective [Arzneimittelneuigkeiten und Perspektive], 4(4), 217, (Mai) (1991). P. D. Williams et al. berichteten über potente Hexapeptid-Oxytocin-Antagonisten [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)], die ebenfalls schwache Vasopressin-Antagonisten-Aktivität durch die Bindung an V1- und V2-Rezeptoren zeigt. Peptid-Vasopressin-Antagonisten leiden unter mangelnder oraler Aktivität und viele dieser Peptide sind keine selektiven Antagonisten, da sie auch partielle Agonistenaktivität aufweisen.
  • In jüngster Zeit wurden Non-Peptid-Vasopressin-Antagonisten offen gelegt. Y. Yamamura et al., Science [Wissenschaft], 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol. [Britische Zeitschrift für Pharmakologie], 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm Co., LTD.) EP 0514667-A1 ; EPO 382185-A2 ; WO 9105549 und U.S. 5.258.510 ; WO 9404525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., WO 9420473 ; WO 9412476 ; WO 9414796 ; Fujisawa Co. Ltd., EP 620216-A1 Ogawa et al. (Otsuka Pharm. Co.), EP 470514A legen Carbostyril-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen offen. Non-Peptid-Oxytocin- und Vasopressin-Antagonisten wurden von Merck und Co.; M. G. Bock und P. D. Williams, EP 0533242A ; M. G. Bock et al., EP 0533244A ; J. M. Erb, D. F. Verber, P. D. Williams, EP 0533240A ; K. Gilbert et al., EP 0533243A offen gelegt.
  • Eine Frühgeburt kann zu Gesundheitsproblemen und Mortalität beim Säugling führen, und ein Schlüsselmediator beim Mechanismus der Wehen ist das Peptidhormon Oxytocin. Auf der Basis der pharmakologischen Wirkung von Oxytocin sind Antagonisten dieses Hormons nützlich bei der Verhütung von vorzeitigen Wehen, B. E. Evans et al., J. Med. Chem., 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993) und darin erwähnte Verweisungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Antagonisten des Peptidhormons Oxytocin und zur Kontrolle einer Frühgeburt von Nutzen.
  • Vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige trizyklische Derivate, die eine Antagonistenaktivität an den V1- und/oder V2-Rezeptoren sowie eine in vivo Pressinantagonistenaktivität aufweisen. Die Verbindungen beweisen auch Antagonistenaktivität der Oxytocinrezeptoren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00040001
    wobei D CH oder N ist;
    R3 der Anteil
    Figure 00040002
    ist,
    wobei Ar aus folgenden Anteilen ausgewählt ist:
    Figure 00040003
    R6
    Figure 00050001
    ist
    und Ar' aus folgenden Anteilen ausgewählt ist:
    Figure 00050002
    wobei
    Ra unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, -CH3 oder -C2H5,
    Figure 00050003
    -(CH2)q-O-niedrigem C1-C3 Alkyl und -CH2CH2OH und q eins, zwei oder drei ist;
    Rb unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, -CH3 oder -C2H5;
    R1 und R2 ausgewählt sind aus Wasserstoff, niedrigem C1-C3 Alkyl, niedrigem C1-C3 Alkoxy und Halogen;
    R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, niedrigem C1-C3 Alkyl, niedrigem C1-C3 Alkoxy und Halogen;
    R7 ausgewählt ist aus Wasserstoff, niedrigem C1-C3 Alkyl, Halogen, O-niedrigem C1-C3 Alkyl und CF3;
    R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niedrigem C1-C3 Alkyl, -S-niedrigem C1-C3 Alkyl, Halogen, -NH-niedrigem C1-C3 Alkyl, -N-[niedrigem C1-C3 Alkyl]2, -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-niedrigem C1-C3 Alkyl, NHCO-niedrigem C1-C3 Alkyl, -O-CO-niedrigem C1-C3 Alkyl und CF3;
    R10 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, niedrigem C1-C3 Alkyl, -NH-niedrigem C1-C3 Alkyl, -N-[niedrigem C1-C3 Alkyl]2, -O-niedrigem C1-C3 Alkyl und -N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2;
    W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-niedrigem C1-C3 Alkyl, NHCO-niedrigem C1-C3 Alkyl und NSO2-niedrigem C1-C3 Alkyl und
    Cycloalkyl C3-C6 Cycloalkyl ist,
    wobei Rd niedriges Alkyl(C3-C8), niedriges Alkenyl(C3-C8), -(CH2)p-Cycloalkyl(C3-C6) ist, wenn M O, S, NH, NCH3 oder der Anteil ist, bei dem Rd aus folgenden Anteilen ausgewählt ist:
    Figure 00060001
    wobei p null bis vier ist und M eine Bindung ist oder M ausgewählt ist aus O, S, NH, NCH3; wobei R1, R2 und Ra wie oben definiert sind;
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Innerhalb der Gruppe der durch die Formel I definierten Verbindungen werden einige Untergruppen von Verbindungen auf breiter Ebene bevorzugt. Auf breiter Ebene bevorzugt werden solche Verbindungen, bei denen R3 aus dem Anteil
    Figure 00070001
    besteht und Ar ausgewählt ist aus dem Anteil:
    Figure 00070002
    wobei Ra, Rb, R1, R2, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei R3 aus dem Anteil
    Figure 00070003
    besteht und
    Ar ausgewählt ist aus dem Anteil:
    Figure 00080001
    R6
    Figure 00080002
    ist,
    Ra, Rb, R1, R2, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind
    und Ar' ausgewählt ist aus den Anteilen:
    Figure 00080003
    wobei R8, R9, R10 und W' wie oben definiert sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie im Schema I dargestellt zubereitet werden durch Reaktion der Azepinderivate der Formel 3 mit einem substituierten oder unsubstituierten 4-Nitrobenzoylchlorid 4a oder einem substituierten oder unsubstituierten 6-Aminopyridin-3-Carbonylchlorid 4b, um die Zwischenprodukte 5a und 5b zu ergeben. Die Reduktion der Nitrogruppe im Zwischenprodukt 5 ergibt das 4-Aminobenzoylderivat 6a und das 6-Aminonicotinoylderivat 6b. Die Reduktion der Nitrogruppe im Zwischenprodukt 5 kann unter katalytischen Reduktionsbedingungen (Wasserstoff-Pd/C; Pd/C-Hydrazinethanol) oder unter chemischen Reduktionsbedingungen (SnCl2-Ethanol; Zn-Essigsäure TiCl3) und damit verwandten Reduktionsbedingungen, die in der Technologie zum Konvertieren einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe bekannt sind, durchgeführt werden. Die Bedingungen zum Konvertieren der Nitrogruppe in die Aminogruppe werden auf der Basis der Kompatibilität mit der Erhaltung anderer Funktionsgruppen im Molekül gewählt.
  • Die Reaktion von Verbindungen der Formel 6 mit Aroylchlorid oder damit verbundenen aktivierten Arylcarbonsäuren in Lösemitteln wie Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluen und Ähnlichen in Gegenwart einer tertiären Base wie Triethylamin und Diisopropyl-Ethylamin oder -Pyridin und Ähnlichen liefert die Verbindungen 8, welche Vasopressin-Antagonisten sind.
  • Schema 1
    Figure 00100001
  • Wobei der Anteil
    Figure 00100002
    den Anteil
    Figure 00100003
    darstellt.
  • Schema 1 (Forts.)
    Figure 00110001
  • Die Reaktion der trizyklischen Derivate der Formel 6 mit entweder einem Carbamoylderivat 9 oder einem Isocyanatderivat 10 ergibt Verbindungen (Schema 2) der Formel 11, die Vasopressin-Antagonisten der Formel I sind, wobei R6
    Figure 00110002
    ist. Schema 2
    Figure 00120001
    wobei der Anteil
    Figure 00120002
    den Anteil
    Figure 00120003
    darstellt.
  • Die Reaktion der trizyklischen Derivate der Formel 6 mit Arylessigsäuren, die als die Säurechloride 12, Anhydride, gemischte Anhydride oder mit bekannten aktivierenden Reagenzien aktiviert sind, ergibt die Verbindungen 13 (Schema 3). Schema 3
    Figure 00130001
    wobei der Anteil
    Figure 00130002
    den Anteil
    Figure 00130003
    darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel I wobei R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind der Ar'-Anteil
    Figure 00130004
    ist und R10 -NH-niedriges Alkyl(C1-C3) ist und -N-[niedriges Alkyl(C1-C3)]2 wie im Schema 4 dargestellt durch Reaktion der trizyklischen Derivate 6a und 6b mit einem Pyridincarbonylchlorid 14 zubereitet werden kann, um die Derivate 15 zu ergeben. Die Derivate 15 werden mit den geeigneten Monoalkylaminen oder Dialkylaminen zur Reaktion gebracht, um die Vasopressin-Antagonisten der Formel 16 zu erhalten. Schema 4
    Figure 00150001
    wobei der Anteil
    Figure 00150002
    den Anteil
    Figure 00150003
    darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel I, wobei R1, R2, R3, R5 und R7 wie oben definiert sind und die R3 (-COAr)Arylgruppe
    Figure 00160001
    ist, wobei R6 -M-Rd ist, wobei M O, S, NH, N-CH3 ist, und Rd wie zuvor definiert ist, können wie in Schema 5 dargestellt zubereitet werden, indem zuerst die Azepinderivate 3 in das Zwischenprodukt 17 konvertiert und dann diese Nicotinolyl-Zwischenprodukte mit Derivaten der Formeln HM-Rd in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base wie N,N-Diisopropylethylamin reagiert werden, um die Produkte 18 zu erhalten. Die besten Resultate werden erzielt beim Verschieben des Halogens in den Pyridin-Zwischenprodukten 17, wenn das Halogenatom eine Fluorgruppe ist. Mit nukleophilen Aminen (M=NH, NCH3) kann die Reaktion mit den 6-Chlor-, Brom- oder Fluor-Derivaten 17 in (1) Abwesenheit einer nicht-nukleophilen Base, (2) in einem nicht-nukleophilen Lösemittel oder (3) mit einem Aminüberschuss und ohne Lösemittel durchgeführt werden. Mit Derivaten HORd ist das 6-Fluor-Derivat 17 erforderlich für eine befriedigende Konversion von 17 zu 18. Schema 5
    Figure 00170001
    wobei der Anteil
    Figure 00170002
    den Anteil
    Figure 00170003
    darstellt.
  • Alternativ können die Produkte 18 durch zunächst Bildung der Derivate der Formel 19 und dann Kopplung dieser Derivate mit den Azepin-Verbindungen 3 (Schema 6) zubereitet werden. Die Carbonsäure-Zwischenprodukte werden für die Kopplung an die Azepin-Verbindungen 3 aktiviert durch Reaktion mit Peptidkopplungsreagenzien oder bevorzugt durch Konversion zu den Säurechloriden, Anhydriden oder gemischten Anhydriden.
  • Schema 6
    Figure 00180001
  • Als ein alternatives Verfahren für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie in der Formel I dargestellt sind, wobei Ra, Rb, R1, R2, R5, R7 und A wie zuvor definiert sind, und R3
    Figure 00180002
    ist, besteht in der Kopplung von Arylcarbonsäuren 20 mit dem Azepinderivat 3 (Schema 7).
  • Die Arylcarbonsäuren werden für die Kopplung aktiviert durch Konversion zu einem Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid oder durch zunächst Reagieren mit einem aktivierenden Reagens wie N,N-Dicyclocarbodiimid, Diethylcyanophosphonat und verwandte aktivierende Reagenzien vom "Peptidtyp". Das Verfahren des Aktivierens der Säuren 20 für die Kopplung an das Azepinderivat 3 wird auf der Basis der Kompatibilität mit anderen Substituentengruppen im Molekül gewählt. Das Verfahren der Wahl ist die Konversion der Arylcarbonsäure 20 zum entsprechenden Aroylchlorid. Die Arylsäurechloride 21 können mittels in der Technologie bekannter Standardverfahren zubereitet werden, wie durch die Reaktion mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid und Ähnlichem. Die Kopplungsreaktion wird in Lösemitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, Toluen, Xylen, Tetrahydrofuran, Dioxan in Gegenwart von Pyridin oder tertiären Basen wie Triethylamin und Ähnlichem (Schema 7) durchgeführt. Alternativ können die Aroylchloride, die aus den Arylcarbonsäuren 20 zubereitet werden, mit den Derivaten 3 in Pyridin mit oder ohne 4-(Dimethylamino)Pyridin zur Reaktion gebracht werden, um die Derivate 22 zu ergeben.
  • Im Allgemeinen sind, wenn die Arylcarbonsäuren mit N,N-Carbonyldiimidazol und anderen aktivierenden Reagenzien vom "Peptidtyp" aktiviert werden, höhere Temperaturen erforderlich, als wenn Aroylchloride verwendet werden. Die Reaktion kann in einem höher siedenden Lösemittel Xylen oder ohne ein Lösemittel (100°C bis 150°C) durchgeführt werden.
  • Die Aktivierung der Arylcarbonsäure durch Konversion zu den Säurechloriden mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid wird bevorzugt, da die reaktiveren Aroylchloride bessere Produktausbeuten ergeben. Die Synthese der ausgewählten Beispiele ist in Schema 7 dargestellt. Schema 7
    Figure 00200001
    wobei der Anteil
    Figure 00210001
    den Anteil
    Figure 00210002
    darstellt.
  • Die Synthese von Verbindungen der Formel I,
    wobei R3
    Figure 00210003
    ist
    die Ar-Gruppe
    Figure 00210004
    ist
    R6
    Figure 00210005
    ist
    und wobei Ar' wie zuvor definiert ist, wird nach Schema 8 durchgeführt. Die Azepinverbindungen werden mit Monomethyl-Terephthalylchlorid 23 (aus Monomethyl-Terephthalat und Thionylchlorid zubereitet) in Gegenwart einer tertiären Base wie Triethylamin in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluen und Ähnlichem reagiert, um die Derivate 24 zu ergeben. Diese Esterzwischenprodukte 24 werden hydrolysiert mit zwei bis zehn Äquivalenten eines alkalischen Hydroxids wie Kalium- oder Natriumhydroxid in wässrigem Methanol oder Ethanol, um die entsprechenden Säuren nach Azidifizierung und Aufbereitung zu liefern. Die freien Säuren werden mit Thionylchlorid zu den Säurechloriden konvertiert und diese Säurechlorid-Zwischenprodukte 25 mit Aminoarylderivaten der folgenden Formel reagiert: Ar'-NHRa 26wobei Ar' und Ra wie zuvor definiert sind, um die Verbindungen 27 zu ergeben. Schema 8
    Figure 00230001
    wobei der Anteil
    Figure 00230002
    den Anteil
    Figure 00230003
    darstellt.
  • Einige der trizyklischen Azepine, die durch die Verbindungen 35 veranschaulicht sind, werden durch einen anfänglichen Ringverschluss der aus azyklischen Derivaten 30 bestehenden Zwischenprodukte zubereitet, gefolgt von der Bildung des dritten Rings durch die Anwendung von Verfahren aus der Literatur (Schema 9). Der Ringverschluss der azyklischen Derivate vom strukturellen Typ 30, wobei das Stickstoffatom durch eine p-Toluensulfonylgruppe geschützt wird, kann erfolgen, um die β-Ketoester 31, die in der Enolform wie gezeigt (Struktur 31) existieren, zu ergeben. Die Decarboxylation liefert die Zwischenprodukte 32, die unter Anwendung von Verfahren aus der Literatur zu den Tosyl-geschützten trizyklischen Azepinen 35 konvertiert werden. Die Tosyl-Schutzgruppe in den Derivaten, die durch die trizyklischen Azepine 35 dargestellt sind, können entfernt werden, wie es in der Literatur (P. P. Carpenter und M. Lennon, J. Chem. Soc. Chem. Comm; 665, 1979) für die Sulfonamidspaltung der Benzazepinderivate beschrieben ist. Schema 9
    Figure 00250001
    Schema 9 (Forts.)
    Figure 00260001
    wobei
    Figure 00260002
    den Ring
    Figure 00260003
    darstellt.
  • Gewisse Azepin-Zwischenprodukte mit einem kondensierten heterozyklischen Ring, die durch die Struktur 44 dargestellt und die bei der Zubereitung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Vasopressin-Oxytocin-Antagonisten notwendigen trizyklischen Azepin-Zwischenprodukte nützlich sind, können wie in Schema 10 gezeigt zubereitet werden. Chemische Standardreaktionen und -bedingungen werden angewandt, um die Azepinone vom strukturellen Typ 44 in die trizyklischen Azepine der Formeln 47–50 (über die Zwischenprodukte 45 und 46) zu konvertieren.
  • Wie in Schema 10 gezeigt wird die Expansion eines sechsgliedrigen Rings in ein siebengliedriges Lactam durch Reaktion des Ketonderivats 36 mit Hydroxylamin durchgeführt, um das Oximderivat zu ergeben, das in den meisten Fällen als eine Mixtur von Syn- und Anti-Formen existiert (Strukturen 37 und 38). Die Mixtur von Oximen nach der Reaktion mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid ergibt entweder eine Mixtur von Oxim O-Tosylaten oder in einigen Fällen ein einzelnes O-Tosylat 39. Das Erhitzen der Oxim O-Tosylate mit Kaliumacetat in einer Alkohol-Wasser-Mischung (wie Ethanol-Wasser oder n-Butanol-Wasser) ergibt die 7-gliedrigen Lactamderivate 41. Die Reduktion des Lactams mit Bor oder Lithiumaluminiumhydrid (LAH) liefert die kondensierten heterozyklischen Azepine 42. Die Azepine 42 können zu den Zwischenprodukten 43 und 44 konvertiert werden, die für die Zubereitung der neuartigen erfindungsgemäßen Verbindung brauchbar sind. Wie oben festgestellt können die durch die Formeln 45 bis 47 und 50 bis 55 dargestellten heterozyklischen Azepine struktureller Typen nach den in Schema 10 dargestellten oder in der Literatur für Ringverschlüsse für Azepine beschriebenen Methoden zubereitet werden. Schema 10
    Figure 00280001
    Schema 10 (Forts.)
    Figure 00290001
    Schema 10 (Forts.)
    Figure 00300001
    wobei
    Figure 00300002
    den Ring
    Figure 00300003
    darstellt.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei Ra wie oben definiert ist, werden durch Einführung der Ra Gruppeentweder in einem letzten oder im vorletzten Schritt, wie in Schema 11 dargestellt, zubereitet. In den Derivaten 51 kann die Einführung des Ra-Substituenten (Ra ist nicht H) im letzten Schritt erfolgen durch zunächst Bildung des Anions der Amidfunktion des Derivats 51 gefolgt von der geeigneten Alkylierung des Stickstoffatoms, um die Produkte 52 zu liefern. In den Derivaten, bei denen das Schützen-Entschützen erforderlich ist, werden die Derivate 51 zu den geschützten Zwischenprodukten 52a und 52b, die beim Entschützen die Verbindungen 52 liefern, konvertiert. Die R27-Gruppe kann eine tertiäre Butoxycarbonylgruppe, eine Acetylgruppe sein oder aus anderen bekannten Aminschützenden Anteilen bestehen. Die R28-Gruppe kann eine tertiäre Butylcarbonylgruppe, eine Acetylgruppe sein oder aus anderen bekannten Hydroxy-schützenden Anteilen bestehen. Schema 11
    Figure 00320001
    wobei der Anteil
    Figure 00320002
    den Anteil
    Figure 00320003
    darstellt.
  • Figure 00330001
  • Erfindungsgemäße durch die Formel 59 dargestellte Verbindungen können aus den Verbindungen, die durch solche der Formel 58 dargestellt sind, wie in Schema 12 gezeigt, zubereitet werden. Das 6-Chlor-, Brom- oder Fluor-Zwischenprodukt 17 wird mit einem Aminoderivat der Formel RaNH2, wobei Ra wie oben definiert ist, reagiert, um die Verbindungen der Formel 58 zu ergeben. Die Reaktion des 6-Aminonicotinoylderivats 58 mit einem R26-Chlorid, wobei R26 wie in Schema 12 dargestellt definiert ist, liefert erfindungsgemäße Verbindungen, wie sie durch die Formel 59 veranschaulicht sind. Schema 12
    Figure 00350001
    wobei der Anteil
    Figure 00350002
    den Anteil
    Figure 00360001
    darstellt.
  • Bezugsbeispiel 1
  • 6,7-Dihydrobenzo[b]Thiophen-4(5H)-on, Oxim
  • Zu einer Lösung von 4-Keto-4,5,6,7-Tetrahydro-Thionaphthen in 260 ml Ethanol werden 27,4 g Hydroxylaminhydrochlorid zugefügt. Zu der Mixtur werden 16,5 g Natriumacetat und 66 ml Wasser zugefügt und dann wird die Mixtur für 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, in einem Eisbad abgeschreckt und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser und Ethanol gewaschen, um 13 g des Feststoffs zu erhalten, der bei 65°C unter Vakuum getrocknet wird, um 11,7 g Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 124–126°C (hauptsächlich ein Syn- oder Anti-Isomer). Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit jeweils 100 ml Wasser und Sole gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wird entfernt und der Feststoff bei 65°C unter Vakuum getrocknet, um 32 g Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 106–109°C (hauptsächlich ein Syn- oder Anti-Isomer).
  • Bezugsbeispiel 2
  • 6,7-Dihydrobenzo[b]Thiophen-4(5H)-on, Oxim-O-Tosylat
  • Zu einer gerührten Lösung von 12,2 g 6,7-Dihydrobenzo[b]Thiophen-4(5H)-on, Oxim (Mixtur von Isomeren) in 26 ml trockenen Pyridins wird auf 0°C abgekühlt und zu 15,3 g p-Toluensulfonylchlorid zugefügt (alles auf einmal). Nach 5 Minuten trennt sich ein Feststoff ab und die Mixtur wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Zur kalten Mixtur werden 195 ml oder 2 N HCl zugefügt und die Mixtur wird filtriert, um einen Feststoff zu erhalten, der mit Wasser gewaschen und (unter Vakuum) getrocknet wird, um 21,5 g des Produkts als Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 117–120°C.
  • Bezugsbeispiel 3
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin-5-on
  • Eine Mixtur von 21,45 g 6,7-Dihydrobenzo-[b]Thiophen-4(5H)-on, Oxim-O-Tosylat, 136,1 g Kaliumacetat, 528 ml Ethanol und 904 ml Wasser wird für 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird unter Vakuum konzentriert (um Ethanol zu entfernen), abgeschreckt und filtriert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (in Luft) und rekristallisiert durch Auflösen in heißem Ethylacetat und Verdünnen der Lösung mit Hexan. Abschrecken und Filtrieren ergeben 7,1 g Kristalle, Schmelzpunkt 128–132°C.
  • Bezugsbeispiel 4
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin
    • (1) Zu einer Mixtur von 4,54 g Lithium-Aluminiumhydrid in 400 ml trockenen Tetrahydrofurans unter Argon wird eine Lösung von 10,0 g 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin-5-on in 200 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach der Zugabe wird die Mixtur auf 45°C bis 50°C erhitzt (exotherme Reaktion) und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mixtur wird in einem Eisbad (0°C) abgeschreckt und 4,5 ml Wasser werden über 1 Stunde hinzugetropft, gefolgt von der tropfweisen Zugabe von 4,5 ml 2 N Natriumhydroxid und der tropfweisen Zugabe von 14 ml Wasser. Die Mixtur wird durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird aus Hexan kristallisiert, um 5,5 g gebrochen weiße Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 66–68°C.
    • (2) Zu einer Mixtur von 21,2 g 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin-5-on in 100 ml Tetrahydrofuran unter Argon, die auf 0°C abgeschreckt wird, werden 25,2 ml einer 10,0 molaren Lösung von Borandimethylsulfid in Tetrahydrofuran zugefügt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und für 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 85 ml Methanol werden hinzugetropft (exotherm). Das Lösemittel wird entfernt und 100 ml Methanol werden zugefügt (zweimal) und nach jeder Zugabe wird das Lösemittel entfernt. Zu dem restlichen Feststoff (unter Vakuum getrocknet) werden 126 ml 2 N NaOH zugefügt und die Mixtur wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird abgeschreckt (2 Stunden) und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel entfernt, um 15,4 g eines braunen Feststoffs zu liefern, Schmelzpunkt 55–57°C. Eine Probe (3 g) wird sublimiert, um 2,6 g Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 64–65°C.
  • Bezugsbeispiel 5
  • 4-(4-Nitrobenzoyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin
  • Zu einer Lösung von 10,71 g 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin und 19,4 ml Triethylamin in 150 ml Dichlormethan unter Argon wird in kleinen Portionen 4-Nitrobenzoylchlorid (exotherm) zugefügt. Die Mixtur wird für 3 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wird entfernt, der Rest unter Vakuum getrocknet und durch Auflösen in heißem Ethylacetat und Verdünnen mit Hexan rekristallisiert. Abkühlen über Nacht und Filtrieren ergeben 16 g hellbraune Kristalle, Schmelzpunkt 141–142°C.
  • Bezugsbeispiel 6
  • 4-(4-Nitrobenzoyl)-4,5,6,7-Tetrahydro-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on
  • Zu einer Lösung von 9,0 g 4-(4-Nitrobenzoyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin in 713 ml Aceton werden 6,74 g MgSO4 and 351 ml Wasser zugefügt, gefolgt von 8,2 g KMnO4 und Erhitzen bei 70°C für 18 Stunden. Weitere 6,24 g MgSO4 und 8,2 g KMnO4 werden zugefügt und das Erhitzen wird bei 70°C für 8 Stunden fortgesetzt. Weitere 6,24 g MgSO4 und 8,2 g KMnO4 werden zugefügt und das Erhitzen wird bei 70°C für 18 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmixtur wird durch Diatomeenerde filtriert und der Kuchen mit Aceton und 500 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum bis auf einen Rest evaporiert, der mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird, um 5,7 g eines Feststoffs zu liefern. Der Feststoff wird aus Ethylacetat kristallisiert, um 5,1 g eines gebrochen weißen Feststoffs zu liefern, Schmelzpunkt 184–186°C.
  • Bezugsbeispiel 7
  • 4-(4-Aminobenzoyl)-4,5,6,7-Tetrahydro-8H-Thien[3,2-b]-Azepin-8-on
  • Zu einer Mixtur von 2,0 g 4-(4-Nitrobenzoyl)-4,5,6,7-Tetrahydro-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on in 40 ml wasserfreier Essigsäure werden 20 ml 6N-Salzsäure zugefügt. Die Mixtur wird abgekühlt und 3,53 g Eisenpulver in Portionen zugefügt. Die Mixtur lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt sie auf 70°C bis 80°C für 1 Stunde und kühlt sie dann ab auf 0°C. Die Mixtur wird basifiziert mit 10 N NaOH (pH 14) und extrahiert mit 200 ml Ethylacetat. Die wässrige Schicht wird mit 200 ml Ethylacetat wieder extrahiert und die Extrakte werden vereinigt. Der vereinigte Extrakt wird mit jeweils 100 ml H2O und Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Der Extrakt wird durch einen dünnen Pad aus wässrigem Magnesiumsilikat filtriert und das Filtrat konzentriert, um einen Feststoff zu liefern, der aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert wird, um 1,24 g Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 216–218°C.
  • Bezugsbeispiel 8
  • 2-Chlor-4-(4-Nitrobenzoyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin
  • Eine Lösung von 6,04 g 4-(4-Nitrobenzoyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin in 40 ml Tetrahydrofuran wird auf 0°C abgekühlt und 5,34 g N-Chlorsuccinimid werden in Portionen zugefügt. Nach der Zugabe wird die Mixtur auf 70°C über Nacht erhitzt. Die Mixtur wird konzentriert, mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und die Mixtur mit jeweils 100 ml gesättigter K2CO3-Lösung, H2O, 1 N HCl und Sole gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und durch einen dünnen Pad aus wässrigem Magnesiumsilikat filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rest durch HPLC auf Silicagel (2-Säulen) chromatographiert mit einem Waters-Prep-500-Instrument und dem Lösemittelsystem Ethylacetat:Dichlormethan (1:1), das 2% Diethylether enthält. Die mittleren Schnitte werden vereinigt und konzentriert, um 0,135 g 2,3-Dichlor-4-(4-Nitrobenzoyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien-[3,2-b]Azepin zu ergeben, Schmelzpunkt 140–142°C. Die letzten Schnitte werden vereinigt, konzentriert und der Rest wird aus dem Ethylacetat:Hexan kristallisiert, um 2,8 g Kristalle zu liefern, 119–120°C.
  • Bezugsbeispiel 9
  • 2-Chlor-4-(4-Nitrobenzoyl)-4,5,6,7-Tetrahydro-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,336 g 2-Chlor-4-(4-Nitrobenzoyl)-4,5,6,7-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin in 36 ml Aceton:Wasser (2:1) werden 0,21 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 0,275 g Kaliumpermanganat zugefügt. Die Mixtur wird auf 70°C über Nacht erhitzt. Zusätzliche 0,275 g Kaliumpermanganat und 0,21 g Magnesiumsulfat werden zugefügt und die Mixtur wird auf 70°C für 6 Stunden erhitzt. Weitere 0,275 g Kaliumpermanganat und 0,21 g Magnesiumsulfat werden zugefügt und die Mixtur wird gerührt und auf 70°C für 24 Stunden erhitzt. Die heiße Mixtur wird filtriert und das Filtrat evaporiert. Der Rest wird erhitzt in wenigen ml Ethylacetat, abgekühlt und filtriert, um 0,20 g des Produkts als Feststoff zu ergeben. Die Reaktion wird zehnfach wiederholt, um 1,3 g gebrochen weißer Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 165–168°C.
  • Bezugsbeispiel 10
  • Methyl 4-[2-(2-Chlorphenol)-2-Cyan-2-(4-Morpholinol)Etholbenzoat
  • Eine 0,876 g Probe von 60% Natriumhydrid in Öl wird mit Hexan gewaschen gefolgt von der Zugabe von 60 ml trockenen N,N-Dimethylformamids. Die Reaktionsmixtur wird für 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur nach Zugabe von 4,73 g α-(2-Chlorphenyl)-4-Morpholinacetonitril gerührt. Zu der Reaktionsmixtur werden 4,58 g Methyl 4-(Brommethyl)Benzoat zugefügt und das Rühren wird für 3 Stunden fortgesetzt. Mehrere Tropfen Essigsäure werden in Eiswasser gegeben und die Reaktion wird gelöscht. Der pH-Wert beträgt 3 bis 4 und gesättigtes NaHCO3 wird zugefügt, um den pH-Wert auf 6 bis 7 einzustellen. Nach Abkühlung bildet sich ein Feststoff, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, um 5,92 g gelben Feststoffs zu liefern. Die Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ergibt 2,10 g des gewünschten Produkts als ein kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 116–118°C.
  • Bezugsbeispiel 11
  • Methyl 4-[2-(2-Chlorphenyl)-2-Oxoethyl]Benzoat
  • Eine Mixtur von 1,0 g Methyl [4-(2-Chlorphenyl)-2-Cyan-2-(4-Morpholinyl)Ethyl]Benzoat und 14 ml Essigsäure und 6 ml Wasser wird für 20 Minuten bis zum Rückfluss erhitzt, dann über zerkleinertes Eis gegossen. Nach Rühren für 15 Minuten wird der resultierende Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um 0,63 g eines dunkelgelben Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 40–42°C.
  • Bezugsbeispiel 12
  • 4-[2-(2-Chlorphenyl)-2-Oxoethyl]Benzoesäure
  • Eine Mixtur von 18,78 g Methyl 4-[2-(2-Chlorphenyl)-2-Oxoethyl]Benzoat in 288,8 ml CH3OH, 72,2 ml Wasser und 5,2 g NaOH wird für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann azidifiziert mit 2 N Zitronensäure. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum evaporiert, um das CH3OH zu entfernen. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 extrahiert und mit 1 N HCl azidifiziert. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 17,27 g des gewünschten Produkts zu liefern, Schmelzpunkt 168–172°C.
  • Bezugsbeispiel 13
  • Methyl 4,5,6,7-Tetrahydro-4-Oxo-3-Benzofurancarboxylat
  • Zu einer Lösung von 2,11 g 4-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]Furan-3-Carbonsäure in 100 ml Methanol werden 202 mg p-Toluensulfonsäurehydrat zugefügt und die Mixtur wird für 24 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Methanol im Vakuum zu einem Rest konzentriert. Der Rest wird in 100 ml Ethylacetat aufgelöst und mit 30 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 30 ml Sole gewaschen. Die organische Schicht wird mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Rest konzentriert, der aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert wird, um 1,75 g des gewünschten Produkts als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 100–102°C.
  • Bezugsbeispiel 14
  • Methyl 5,6,7,8-Tetrahydro-5-Oxo-4H-Furo[3,2-b]Azepin-3-Carboxylat
  • Zu einer Mixtur von 1,0 g Methyl 4,5,6,7-Tetrahydro-4-Oxo-3-Benzofurancarboxylat und 502 mg Natriumazid in 5 ml Chloroform werden bei 32–36°C unter Argon 1,4 ml Schwefelsäure hinzugetropft. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmixtur wird mit 14 ml Wasser verdünnt und mit NH4OH alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Die getrennte organische Schicht wird mit Wasser, Sole gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,0 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 15
  • (E) 4,5,6,7-Tetrahydro-4-[[[(4-Methylphenyl)-Sulfonyl]Oxy]Imino]-3-Benzofurancarbonsäure
  • Zu einer Teillösung von 2,8 g (E)-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(Hydroxyimino)-3-Benzofurancarbonsäure in 7 ml Pyridin werden portionsweise bei 0°C 3,01 g p-Toluensulfonylchlorid unter Argon zugefügt. Die Mixtur wird für 1 Stunde gerührt, dann mit 40 ml kalter 1 N HCl verdünnt, filtriert, mit Wasser gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, um 4,78 g des gewünschten Produkts als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 155–165°C.
  • Bezugsbeispiel 16
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-5-Oxo-4H-Furo[3,2-b]Azepin-3-Carbonsäure
  • Eine Mixtur von 1,0 g von (E)-4,5,6,7-Tetrahydro-4-[[[(4-Methylphenyl)Sulfonyl]Oxy]Imino]-3-Benzofurancarbonsäure, 5,9 g Kaliumacetat, 23 ml Ethanol und 39 ml Wasser wird für 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum konzentriert, 80 ml Methylenchlorid werden zugefügt und die getrennte organische Schicht wird mit Wasser, Sole gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die organische Schicht wird im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der durch Chromatographie auf einer Präparationssilicagelplatte durch Elution mit 0,5% Essigsäure in Ethylacetat gereinigt wird. Das eluierte Band wird gewaschen mit 1% Essigsäure in Ethylacetat. Die organische Schicht wird mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 200 mg eines gebrochen weißen Feststoffs zu liefern, der aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert wird, um 165 mg des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 17
  • (E) und (Z)-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(Hydroxyimino)-3-Benzofurancarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 30,0 g 4,5,6,7-Tetrahydro-4-Oxo-3-Benzofurancarbonsäure in 225 ml Ethanol werden 22,97 g Hydroxylaminhydrochlorid zugefügt, gefolgt von 18,10 g Natriumacetat und 55 ml Wasser. Die Reaktionsmixtur wird für 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und im Vakuum bis zu einem Rest konzentriert, der mit 600 ml Ethylacetat verdünnt, mit 2 × 200 ml Wasser, Sole gewaschen und über Na2SO4 getrocknet wird. Die organische Schicht wird im Vakuum zu einem Rest konzentriert, der unter Vakuum getrocknet wird, um 31,0 g des gewünschten Produkts als Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 18
  • (E) und (Z)-6,7-Dihydro-4-(5H)Benzofuranon, O-[(4-Methylphenyl)Sulfonyl]Oxim
  • Zu einer Teillösung von 28,0 g (E) und (Z)-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(Hydroxyimino)Benzofuran in 54 ml Pyridin werden portionsweise bei 0°C 38,8 g p-Toluensulfonylchlorid unter Argon zugefügt. Die Mixtur wird für 1 Stunde gerührt, dann mit 600 ml Ethylacetat und 400 ml kalter 2 N HCl verdünnt. Die organische Schicht wird mit 200 ml Wasser und 200 ml Sole gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, um 50 g des gewünschten Produkts als einen Feststoff zu ergeben. Die Kristallisation aus Ethylalkohol durch stehen lassen bei Raumtemperatur ergibt 19,9 g gebrochen weißer Nadeln, Schmelzpunkt 123–125°C. Das Filtrat lässt man stehen und die Kristalle werden eingesammelt und getrocknet, um 10,0 g des gewünschten Produkts als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben, 83–85°C.
  • Bezugsbeispiel 19
  • 4-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin
  • Zu einer Lösung von 15,0 g 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]Azepin in 150 ml auf 0°C abgekühlten Dichlormethans werden 27,2 ml Triethylamin zugefügt. Nach Rühren während 5 Minuten wird eine Lösung von 28,0 g 2-Chlor-4-Nitrobenzoylchlorid in 140 ml Dichlormethan langsam zugefügt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 450 ml Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit jeweils 200 ml Wasser, 2 N Zitronensäure, 1 M Natriumbicarbonat und Sole gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet, durch einen dünnen Pad hydrierten Magnesiumsilicats filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rest wird aus Ethylacetat kristallisiert, um 24,3 g gebrochen weißer Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 131–134°C.
  • Bezugsbeispiel 20
  • 4-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-4,5,6,7-Tetrahydro-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on
  • Zu einer Lösung von 2,02 g 4-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-4,5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Thien[3,2-b]-Azepin in 144 ml Aceton werden 1,56 g Magnesiumsulfat, 72 ml Wasser und 1,89 g Kaliumpermanganat zugefügt. Die Mixtur wird gerührt und auf 70–75°C für 4 Stunden erhitzt. Eine zusätzliche Menge Magnesiumsulfat (1,56 g) und Kaliumpermanganat (1,89 g) wird hinzugefügt und die Mixtur gerührt und auf 75°C für 16 Stunden erhitzt. Magnesiumsulfat (1,56 g) und Kaliumpermanganat (1,89 g) werden zugefügt und die Mixtur wird gerührt und auf 75°C für 5 Stunden erhitzt. Die Mixtur wird durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit Aceton und Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rest (1,4 g) mit Ethylacetat erhitzt, die Mixtur (mit dem unlöslichen Feststoff) abgekühlt und filtriert, um 1,0 g des Produkts als Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, um Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 180–185°C.
  • Bezugsbeispiel 21
  • 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 8,0 g 5-Fluor-2-Methylbenzoesäure und 52 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt und zweimal 50 ml Toluen zugefügt und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, um 8,5 g des Produkts als einen Gummi zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 22
  • 2-Chlor-5-(Methylthio)Benzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 2,03 g 2-Chlor-5-(Methylthio)Benzoesäure und 10 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt und 20 ml Toluen zugefügt und unter Vakuum (zweimal) entfernt, um 2,2 g brauner Nadeln zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 23
  • 2-Chlor-4-Nitrobenzoylchlorid
  • Wie für das Bezugsbeispiel 21 beschrieben werden 25 g 2-Chlor-4-Nitrobenzoesäure mit Thionylchlorid (124 ml) zur Reaktion gebracht, um das Produkt (27,0 g) als ein braunes Öl zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 24
  • 2-Chlor-5-Nitrobenzoylchlorid
  • Wie für das Bezugsbeispiel 21 beschrieben werden 5,0 g 2-Chlor-5-Nitrobenzoesäure mit 50 ml Thionylchlorid zur Reaktion gebracht, um 5,6 g des Produkts als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 25
  • 2,3-Dimethylbenzoylchlorid
  • Wie für das Bezugsbeispiel 21 beschrieben werden 3,0 g 2,3-Dimethylbenzoesäure mit 40 ml Thionylchlorid zur Reaktion gebracht, um 3,2 g des Produkts als ein farbloses Öl zu liefern.
  • Bezugsbeispiel 26
  • 2-Chlorbenzoylchlorid
  • Wie für das Bezugsbeispiel 21 beschrieben werden 3,13 g 2-Chlorbenzoesäure mit 40 ml Thionylchlorid zur Reaktion gebracht, um 3,32 des Produkts als einen gebrochen weißen halbfesten Stoff zu liefern.
  • Bezugsbeispiel 27
  • 4-[(2-Methylbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Eine Mixtur von 43,42 g (0,26 mol) Ethyl 4-Aminobenzoat und 40,8 g (0,26 mol) 2-Methylbenzoylchlorid in 150 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad abgekühlt und 26,56 g (0,26 mol) Triethylamin werden hinzugetropft. Nach der Zugabe wird die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mixtur wird in Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser, 1 N HCl, 1 M NaHCO3 gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wird entfernt und der Feststoff mit Ethylacetat aufgeschlämmt und filtriert, um 57 g Ethyl 4-[(2-Methylbenzoyl)Amino]Benzoat als Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 110–115°C.
  • Eine Mixtur von 50,7 g (0,20 mol) der vorhergehenden Verbindung, 280 ml Ethanol und 55 ml 10 N NaOH werden zum Rückfluss für 5 Minuten erhitzt. Die Mixtur wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure (pH-Wert 1 bis 2) azidifiziert. Die Mixtur wird filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 51 g des Produkts als weiße Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 270–275°C.
  • Bezugsbeispiel 28
  • 4-[(2-Methylbenzoyl)Amino]Benzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 10,3 g 4-[(2-Methylbenzoyl)-Amino]Benzoesäure und 32 ml Thionylchlorid wird für 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter Vakuum konzentriert. Toluen wird zugefügt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Toluen wird zugefügt und die Mixtur abgeschreckt und filtriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 135–141°C.
  • Bezugsbeispiel 29
  • 4-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Eine Mixtur von 2 g (10 mmol) 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid, 1,65 g (10 mmol) Ethyl 4-Aminobenzoat, 1,11 g Triethylamin und 61 mg 4-Dimethylaminopyridin in 10 ml Dichlormethan wird für 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird mit Wasser verdünnt und die organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser, 1 N HCl, 1 N Na2CO3, Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wird entfernt, um einen Feststoff zu liefern, der aus Ethylacetat kristallisiert wird, um 1,22 g Ethyl 4-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)Amino]Benzoat als Kristalle zu erhalten, Schmelzpunkt 183–185°C.
  • Eine Mixtur von 3,88 g (11,79 mmol) der vorhergehenden Verbindung, 17,3 ml 2 N NaOH und 20 ml Methanol wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol (30 ml) und Wasser (10 ml) werden zugefügt und die Lösung für 1/2 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Lösemittel werden unter Vakuum entfernt und der restliche Feststoff mit Ether trituriert und der Ether dekantiert. Der Feststoff wird in 30 ml Wasser aufgelöst und mit 2 N HCl (pH-Wert 3) azidifiziert. Die Mixtur wird filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, um 3,0 g Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 236–240°C.
  • Bezugsbeispiel 30
  • Ethyl 4-[(4-Pyridinylcarbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Zu einer abgekühlten Mixtur von 1,78 g (0,01 mol) Isonicotinoylchlorid-Hydrochlorid in 5 ml Dichlormethan werden 2,52 g (0,025 mol) Triethylamin zugefügt. Zu der Lösung wird eine Lösung von 1,65 g Ethyl 4-Aminobenzoat in 5 ml Dichlormethan zugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht werden 50 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben und die Mixtur wird für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird in Wasser gegossen und filtriert, um 3,4 g eines braunen Feststoffs zu ergeben. Eine 0,50 g Probe wird mit Ethylacetat trituriert, um 0,37 g Ethyl 4-[(4-Pyridinylcarbonyl)Amino]Benzoat als gelbe Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 143–145°C.
  • Bezugsbeispiel 31
  • 2-Methylfuran-3-Carbonylchlorid
  • Eine Mixtur von 4,0 g Methyl-2-Methylfuran-3-Carboxylat, 30 ml 2 N NaOH und 15 ml Methanol wird für 1,5 Stunden zum Reflux erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wird mit Dichlormethan (verworfen) extrahiert. Der Feststoff wird in Wasser aufgelöst und die Lösung mit 2 N Zitronensäure azidifiziert, um einen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,05 g Kristalle der 2-Methylfuran-3-Carbonsäure zu liefern. Die vorstehende Verbindung (0,95 g) und 3 ml Thionylchlorid werden für 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird entfernt, Toluen zugefügt (20 ml, dreimal) und das Lösemittel entfernt, um das Produkt als Öl zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 32
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methylbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Eine Probe von 1,51 g Natriumhydrid (60% in Öl) wird mit Hexan unter Argon gewaschen, um das Öl zu entfernen. Zu dem gewaschenen Natriumhydrid werden 5 ml N,N-Dimethylformamid zugefügt. Zu dieser Mixtur wird eine Lösung von 8,69 g Ethyl 4-[(2-Methylbenzoyl)Amino]-Benzoat in 20 ml Dimethylformamid hinzugetropft. Die Mixtur wird bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann werden 5,23 g Methyliodid zugefügt. Die Mixtur wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mixtur wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na2SO4), konzentriert, um das Volumen zu reduzieren, und die Lösung durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, um 11 g eines Öls zu liefern (1:1 Mixtur aus Produkt und N,N-Dimethylformamid). Das vorhergehende Produkt, Ethyl 4-[N-Methyl-N-(2-Methylbenzoyl)Amino]-Benzoat (11 g), wird in 30 ml Methanol aufgelöst und 25 ml 2 N NaOH werden zugefügt. Die Mixtur wird für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und das Lösemittel entfernt. Der Rest wird mit Ether (verworfen) extrahiert und der verbleibende Rest in 50 ml Wasser aufgelöst. Die basische Lösung wird mit 2 N Zitronensäure azidifiziert und der Feststoff herausgefiltert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird luftgetrocknet, um 6,72 g Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 187–190°C.
  • Bezugsbeispiel 33
  • 4-(N-Methyl-N-[(2-Methylbenzoyl)Amino]Benzoylchlorid
  • Eine Lösung von 6,72 g 4-[N-Methyl-N-(2-Methylbenzoyl)Amino]Benzoesäure in 20 ml Thionylchlorid wird für eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Toluen wird zu dem Rest zugefügt und dann im Vakuum entfernt (mehrere Male wiederholt), um 7,3 g des Produkts als ein braunes Öl zu liefern.
  • Wie für das Bezugsbeispiel 32 beschrieben, wobei jedoch das geeignete Ethyl 4-[(N-Aroyl)Amino]-Benzoat substituiert wird, werden die folgenden Verbindungen zubereitet.
  • Bezugsbeispiel 34
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Chlorbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 35
  • N-[N-Methyl-N-(2,5-Dichlorbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 36
  • N-[N-Methyl-N-(2,4-Dichlorbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 37
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Chlor-4-Methylbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 38
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methyl-4-Chlorbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 39
  • 4-[N-Methyl-N-(2,4-Dimethylbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 40
  • 4-[N-Methyl-N-(2,3-Dimethylbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 41
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methoxybenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 42
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Trifluormethoxybenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 43
  • 4-[N-Methyl-N-(2,4-Dimethoxybenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 44
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methoxy-4-Chlorbenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 45
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methylthiobenzoyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 46
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methylthiophen-3-ylcarbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 47
  • 4-[N-Methyl-N-(3-Methylthiophen-2-ylcarbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 48
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methylfuran-3-ylcarbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 49
  • 4-[N-Methyl-N-(3-Methylfuran-2-ylcarbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 50
  • 4-[N-Methyl-N-(Phenylacetyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 51
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Chlorphenylacetyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 52
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methoxyphenylacetyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 53
  • 4-[N-Methyl-N-(2-Methylphenylacetyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 54
  • 4-[N-Methyl-N-(Cyclohexylcarbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 55
  • 3-4-[N-Methyl-N-(Cyclohexencarbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 56
  • 4-[N-Methyl-N-(Cyclohexylacetyl)Amino]Benzoesäure
  • Bezugsbeispiel 57
  • 7,8-Dihydro-5(6H)Chinolinon
  • Eine Mixtur von 57,93 g 3-Amino-2-Cyclohexen-1-on, 76,8 g 3-(Dimethylamino)Acrotein, 62,5 ml wasserfreier Essigsäure und 270 ml Toluen wird unter Argon für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und unter Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Toluen (200 ml) wird zugefügt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Zu dem Rest werden ein Liter Dichlormethan, dann 200 ml gesättigtes NaHCO3 langsam zugefügt und festes NaHCO3 zugefügt, um den pH-Wert auf 8 anzupassen. Die Mixtur wird filtriert und die CH2Cl2-Schicht abgetrennt. Die CH2Cl2-Schicht wird durch einen dünnen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert und das Filtrat bis zur Trockenheit konzentriert. Das restliche schwarze Öl wird mit heißem Hexan extrahiert und das Hexan dekantiert. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis kein Produkt mehr in das Hexan extrahiert wird. Die Hexanextrakte werden vereinigt und das Lösemittel wird entfernt, um 17,3 g des Produkts als Öl zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 64
  • 7,8-Dihydro-5(6H)Chinolinon, Oxim
  • Zu einer Lösung von 3,78 g 7,8-Dihydro-5(6H)Chinolon in 20 ml Ethanol werden 2,68 g Hydroxylamin, Hydrochlorid, 3,23 g Natriumacetat und 5 ml Wasser zugefügt. Die Mixtur wird unter Argon für 4,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit 30 ml Ethanol:Wasser (1:1) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3,58 g Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 232–236°C. Die Rekristallisierung aus Ethanol ergibt Kristalle, Schmelzpunkt 234–236°C.
  • Bezugsbeispiel 65
  • 7,8-Dihydro-5(6H)Chinolinon, O-[(4-Methylphenyl)Sulfonyl]Oxim
  • Zu einer Mixtur von 2,30 g 7,8-Dihydro-5(6H)-Chinolinon, Oxim, 3,59 g 4-Methylphenylsulfonylchlorid in 32 ml Aceton wird eine Lösung von 0,84 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser zugefügt. Die Mixtur wird für 0,5 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt und die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt. Wasser wird zu dem Rest zugefügt und die Mixtur filtriert und der Feststoff mit Wasser und 1 N NaHCO3 gewaschen. Der Feststoff wird in Dichlormethan aufgelöst, getrocknet und das Lösemittel entfernt, um 3,83 g Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation aus Diethylether ergibt Kristalle, Schmelzpunkt 102–104°C.
  • Bezugsbeispiel 66
  • 5,7,8,9-Tetrahydro-6H-Pyrido[3,2-b]Azepin-6-on
  • Eine Mixtur von 8,26 g 7,8-Dihydro-5(6H)-Chinolinon, O-[(4-Methylphenyl)Sulfonyl]Oxim, 54,63 g Kaliumacetat, 193 ml Ethanol und 354 ml Wasser wird für 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird unter Vakuum konzentriert, um die flüchtigen Bestandteile zu entfernen, und zu dem wässrigen Rest (enthält Feststoffe) wird Chloroform zugefügt. Die Mixtur wird durch Diatomeenerde filtriert, der Filter-Pad mit Chloroform gewaschen und das Filtrat bis zur Trockenheit konzentriert. Der restliche Feststoff wird aus Aceton rekristallisiert, um 2,81 g Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 156–159°C.
  • Bezugsbeispiel 67
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin
  • Eine Mixtur von 1,56 g 5,7,8,9-Tetrahydro-6H-Pyrido[3,2-b]Azepin-6-on, 3,31 g Lithium-Aluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran wird für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird abgekühlt (0°C) und 25 ml Methanol werden hinzugetropft. Die Mixtur wird durch Diatomeenerde filtriert, der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat unter Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Wasser (50 ml) wird zu dem Rest zugefügt und die Mixtur mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und durch einen dünnen Pad wasserhaltigen Magnesiumsilicats filtriert (Pad mit Diethylether gewaschen). Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, um 1,01 g Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 70–71°C.
  • Bezugsbeispiel 68
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin
  • Zu einer Mixtur von 2,90 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, 2,37 g Triethylamin in 40 ml Dichlormethan werden 5,16 g 2-Chlor-4-Nitrobenzoylchlorid in 50 ml Dichlormethan zugefügt. Die Mixtur wird bei Raumtemperatur unter Argon für 3 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Die organische Schicht wird getrennt und mit 1 N NaHCO3, H2O, Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wird durch einen dünnen Pad wasserhaltigen Magnesiumsilicats filtriert, der Pad mit CH2Cl2 und Ethylacetat gewaschen und das Filtrat bis zur Trockenheit konzentriert. Der restliche Feststoff (7,13 g) wird mit Ethylacetat trituriert, um 4,41 g gebrochen weißer Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 143–145°C.
  • Bezugsbeispiel 69
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-5-(4-Amino-2-Chlorbenzoyl)-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin
  • Eine Mixtur von 3,31 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-5-Pyrido[3,2-b]Azepin und 6,78 g Zinn(II)Chloriddihydrat (SnCl2·2H2O) in 200 ml Methanol wird für 2 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und 5 ml gesättigte NaHCO3-Lösung und festes NaHCO3 zugefügt, um den pH-Wert auf 7 zu bringen. Die Mixtur wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit gesättigtem NaHCO3, H2O, Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Filtrat wird durch einen dünnen Pad wasserhaltigen Magnesiumsilicats passiert und das Filtrat bis zur Trockenheit konzentriert, um 2,58 g eines amorphen Feststoffs zu ergeben. Anal. errechnet für C16H16ClN3O; C, 59,9; H, 5,7; N, 13,1; Cl, 11,1.
    Ergebnis: C, 60,5; H, 5,0; N, 12,9; Cl, 11,6.
  • Bezugsbeispiel 70
  • Methyl 6-Aminopyridin-3-Carboxylat
  • Trockenes Methanol (400 ml) wird in einem Eisbad abgekühlt und HCl-Gas in die Mixtur für 25 Minuten hineingesprudelt. Zu der MeOH-HCl-Mixtur werden 30 g 6-Aminopyridin-3-Carbonsäure zugefügt und dann wird die Mixtur gerührt und auf 90°C für 2 Stunden erhitzt (sämtlicher Feststoff gelöst). Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der restliche Feststoff in 100 ml Wasser aufgelöst. Die azidische Lösung wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert (Feststoff abgetrennt) und die Mixtur abgeschreckt und filtriert, um 30 g weißer Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 150–154°C.
  • Bezugsbeispiel 71
  • 6-[(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Zu einer Mixtur von 4,5 g Methyl 6-Aminopyridin-3-Carboxylat und 5,53 ml Triethylamin in 40 ml (in einem Eisbad abgekühlten) Dichlormethans werden 6,38 g 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugefügt. Die Mixtur wird bei Raumtemperatur unter Argon für 18 Stunden gerührt und zusätzliche 3,4 g 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid werden zugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden wird die Mixtur filtriert, um 3,0 g Methyl 6-[[bis(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)]Amino]Pyridin-3-Carboxylat zu ergeben. Das Filtrat wird bis zur Trockenheit konzentriert und der Rest mit Hexan und Ethylacetat trituriert, um weitere 9,0 g der bis-acylierten Verbindung zu ergeben.
  • Eine Mixtur von 12,0 g Methyl 6-[[bis(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)]Amino]Pyridin-3-Carboxylat, 60 ml Methanol:Tetrahydrofuran (1:1) und 23 ml 5 N NaOH wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mixtur wird unter Vakuum konzentriert, mit 25 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und mit 1 N HCl azidifiziert. Die Mixtur wird filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen, um 6,3 g des Produkts als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Wie für das Bezugsbeispiel 71 beschrieben, wobei jedoch das geeignete Aroylchlorid, Heteroaroylchlorid, die Cycloalkanoylchloride, Phenylacetylchloride und verwandte geeignete Säurechloride substituiert sind, werden die folgenden 6-[(Aroylamino]Pyridin-3-Carbonsäuren, 6-[(Heteroaroyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäuren und die verwandten 6-[(acylierten)Amino]Pyridin-3-Carbonsäuren zubereitet.
  • Bezugsbeispiel 72
  • 6-[(3-Methyl-2-Thienylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 73
  • 6-[(2-Methyl-3-Thienylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 74
  • 6-[(3-Methyl-2-Furanylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 75
  • 6-[(2-Methyl-3-Furanylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 76
  • 6-[(3-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 77
  • 6-[(2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 78
  • 6-[(2-Chlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 79
  • 6-[(2-Fluorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 80
  • 6-[(2-Chlor-4-Fluorbenzoul)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 81
  • 6-[(2,4-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 82
  • 6-[(4-Chlor-2-Fluorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 83
  • 6-[(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 84
  • 6-[(2,4-Difluorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 85
  • 6-[(2-Brombenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 86
  • 6-[(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 87
  • 6-[(Tetrahydrofuranyl-2-Carbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 88
  • 6-[(Tetrahydrothienyl-2-Carbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 89
  • 6-[(Cyclohexylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 90
  • 6-[(Cyclohex-3-olcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 91
  • 6-[(5-Fluor-2-Methylbenzolacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 92
  • 6-[(2-Chlorbenzolacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 93
  • 6-[(Cyclopentylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 94
  • 6-[(Cyclohexylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 95
  • 6-[(3-Methyl-2-Thienylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 96
  • 6-[(2-Methyl-3-Thienylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 97
  • 6-[(3-Methyl-2-Furanylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 98
  • 6-[(2-Methyl-3-Furanylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 99
  • 6-[(3-Methyl-2-Tetrahydrothienylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 100
  • 6-[(2-Methyl-3-Tetrahydrothienylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 101
  • 6-[(2,5-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 102
  • 6-[(3,5-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 103
  • 6-[(2-Methyl-4-Chlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 104
  • 6-[(2,3-Dimethylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 105
  • 6-[(2-Methoxybenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 106
  • 6-[(2-Trifluormethoxybenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 107
  • 6-[(4-Chlor-2-Methoxybenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 108
  • 6-[(2-Trifluormethyl)Benzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 109
  • 6-[(2,6-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 110
  • 6-[(2,6-Dimethylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 111
  • 6-[(2-Methylthiobenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 112
  • 6-[(4-Fluor-2-(Trifluormethyl)Benzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 113
  • 6-[(2,3-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 114
  • 6-[(4-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 115
  • 6-[(2,3,5,-Trichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 116
  • 6-[(5-Fluor-2-Chlorbenzoyl)Amino1Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 117
  • 6-[(2-Fluor-5-(Trifluormethyl)Benzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Bezugsbeispiel 118
  • 6-[(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Eine Mixtur von 6,2 g 6-[(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure und 23 ml Thionylchlorid wird für 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Zusätzliche 12 ml Thionylchlorid werden zugefügt und die Mixtur für 0,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird bis zur Trockenheit unter Vakuum konzentriert und 30 ml Toluen werden zu dem Rest zugefügt. Das Toluen wird unter Vakuum entfernt und der Prozess (Toluen zufügen und entfernen) wird wiederholt, um 7,7 g des rohen Produkts als einen Feststoff zu liefern.
  • Wie für das Bezugsbeispiel 118 beschrieben werden die folgenden 6-(Acyl)Amino)Pyridin-3-Carbonylchloride zubereitet.
  • Bezugsbeispiel 119
  • 6-[(3-Methyl-2-Thienylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 120
  • 6-[(2-Methyl-3-Thienylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 121
  • 6-[(3-Methyl-2-Furanylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 122
  • 6-[(2-Methyl-3-Furanylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 123
  • 6-[(3-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 124
  • 6-[(2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 125
  • 6-[(2-Chlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid, weiße Kristalle
  • Bezugsbeispiel 126
  • 6-[(2-Fluorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 127
  • 6-[(2-Chlor-4-Fluorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 128
  • 6-[2,4-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 129
  • 6-[(4-Chlor-2-Fluorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 130
  • 6-[(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 131
  • 6-[(2,4-Difluorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 132
  • 6-[(2-Brombenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 133
  • 6-[(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 134
  • 6-[(Tetrahydrofuranyl-2-Carbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 135
  • 6-[(Tetrahydrothienyl-2-Carbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 136
  • 6-[(Cyclohexylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 137
  • 6-[(Cyclohex-3-olcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 138
  • 6-[(2-Methylbenzolacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 139
  • 6-[(2-Chlorbenzolacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 140
  • 6-[(Cyclopentylcarbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 141
  • 6-[(Cyclohexylacetyl)AminojPyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 142
  • 6-[(3-Methyl-2-Thienylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 143
  • 6-[(2-Methyl-3-Thienylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 144
  • 6-[(3-Methyl-2-Furanylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 145
  • 6-[(2-Methyl-3-Furanylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 146
  • 6-[(2-Methyl-5-Fluorbenzolacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 147
  • 6-4(3-Methyl-2-Tetrahydrothienylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 148
  • 6-[(2-Methyl-3-Tetrahydrothienylacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 149
  • 6-[(2,5-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 150
  • 6-[(3,5-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 151
  • 6-[(2-Methyl-4-Chlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 152
  • 6-[(2,3-Dimethylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 153
  • 6-[(2-Methoxybenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 154
  • 6-[(2-Trifluormethoxybenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 155
  • 6-[(4-Chlor-2-Methoxybenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 156
  • 6-[[2-(Trifluormethyl)Benzoyl]Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 157
  • 6-[(2,6-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 158
  • 6-[(2,6-Dimethylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 159
  • 6-[(2-Methylthiobenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 160
  • 6-[(4-Fluor-2-(Trifluormethyl)Benzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 161
  • 6-[(2,3-Dichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 162
  • 6-[(4-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 163
  • 6-[(2,3,5-Trichlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 164
  • 6-[(5-Fluor-2-Chlorbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Bezugsbeispiel 165
  • 6-[(2-Fluor-5-(Trifluormethyl)Benzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Wie für das Bezugsbeispiel 71 beschrieben werden die folgenden acylierten Produkte (Tabelle A) zubereitet und durch Silicagelchromatographie gereinigt. Diese Verbindungen werden dann wie in Beispiel 71 (Tabelle B) beschrieben zu den Säuren hydrolysiert.
  • Tabelle A
  • Figure 00600001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 X M+
    166 CH3 H H H H 388
    167 CH3 H H F H 424
    168 CH3 F H H H 426
    169 H OCH3 OCH3 OCH3 H 540
    170 Cl H H H H 430
    171 F H F H H 396
    172 Br H H H H 520
    173 Cl H F H H 412
    174 Ph H Ph H H 512
    175 Cl H H Br H 474
    176 CH3 H H F Br
    177 CH3 H H H Br 468
    • M+ ist ein molekulares Ion, das durch das FAB Massenspektrum gefunden wurde.
  • Tabelle B
  • Figure 00610001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 X M+
    178 CH3 H H H H 256
    179 CH3 H H F H 274
    180 CH3 F H H H 274
    181 H OCH3 OCH3 OCH3 H 332
    182 Cl H H H H 276
    183 F H F H H 278
    184 Br H H H H 322
    185 Cl H F H H 294
    186 Ph H H H H 318
    187 Cl H H Br H 356
    188 CH3 H H F Cl
    189 CH3 H H H Br 336
    • M+ ist ein molekulares Ion, das durch das FAB Massenspektrum gefunden wurde.
  • Bezugsbeispiel 190
  • 6-Amino-5-Brompyridin-3-Carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Aminonicotinsäure (13,8 g, 0,1 mol) in wasserfreier Essigsäure (100 ml) wird Brom (16 g, 5 ml, 0,1 mol) in Essigsäure (20 ml) langsam zugefügt. Die Reaktionsmixtur wird für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt. Der gelbe Feststoffrest wird in Wasser aufgelöst und mit 30% NH4OH sorgfältig neutralisiert. Der abgetrennte Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen, um 18 g Feststoff zu ergeben; Massenspektrum: 218 (M+).
  • Bezugsbeispiel 191
  • Methyl 6-Amino-5-Brompyridin-3-Carboxylat
  • 6-Amino-5-Brompyridin-3-Carbonsäure (10 g, 50 mmol) wird in gesättigter methanolischer HCl (100 ml) aufgelöst und für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rest in eiskaltem Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 0,1 N NaOH neutralisiert und der Feststoff, der sich abtrennt, filtriert, gut mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um 10 g des Produkts als Feststoff zu liefern: Massenspektrum 231 (M+).
  • Bezugsbeispiel 192
  • 6[(2-Methylbenzolacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Zu einer abgekühlten (0°C) Mixtur von 5,0 g Methyl 6-Aminopyridin-3-Carboxylat, 12,6 ml N,N-Diisopropylethylamin in 40 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 12,2 g 2-Methylbenzolacetylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugefügt. Die Mixtur wird unter Argon bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mixtur wird mit 200 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit jeweils 50 ml 1 M NaHCO3 und Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wird durch einen dünnen Pad wasserhaltigen Magnesiumsilicats filtriert und das Filtrat bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rest (9,0 g) wird auf einer Silicagelsäule mit Hexan:Ethylacetat (3:1) als Eluent chromatographiert, um 8,6 g Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff, hauptsächlich Methyl 6-[[bis(2-Methylbenzolacetyl)]-Amino]Pyridin-3-Carboxylat, wird in 60 ml Tetrahydrofuran:Methanol (1:1) gelöst und 23 ml 5 N NaOH werden zu der Lösung zugefügt. Die Mixtur wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und die Mixtur unter Vakuum konzentriert. Wasser (25 ml) wird zugefügt und die Mixtur gerührt und mit kalter 1 N HCl azidifiziert. Die Mixtur wird abgeschreckt und der Feststoff filtriert und mit Wasser gewaschen, um 5,9 g eines gebrochen weißen Feststoffs zu liefern.
  • Bezugsbeispiel 193
  • 6-[(2-Methylbenzolacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid
  • Eine Mixtur von 4,5 g 6-[(2-Methylbenzolacetyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure und 25 ml Thionylchlorid wird für 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und dann unter Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Zu dem Rest werden 20 ml Toluen zugefügt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Zugabe und Entfernung von Toluen werden wiederholt und der restliche Feststoff bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, um 5,3 g eines dunkelbraunen Feststoffs zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 194
  • 2-(2-Pyridinyl)Benzoesäure
  • Eine Mixtur von Methyl 2-Iodbenzoat (12 g, 47 mmol), 2-Pyridinyl-Tri-n-Butylstannan (20 g, 55 mmol) und Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (O) (2 g) wird in Toluen (entgast) für 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird unter Vakuum konzentriert und der Rest auf einer Säule aus Silicagel mit 50% Ethylacetat:Hexan als Eluent chromatographiert. Die anfänglichen Fraktionen (2 Liter) werden verworfen und das Produkt Methyl 2-(2-Pyridinyl)Benzoat wird schließlich als ein Öl eluiert und isoliert. (Ausbeute:5,5 g):Massenspektrum 213 (M+).
  • Eine Mixtur der vorhergehenden Verbindung (3,0 g, 14 mmol) und NaOH (600 mg, 15 mmol) wird in MeOH:Wasser (9:1) (50 ml) für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wird sie unter Vakuum konzentriert und der Rest in 50 ml kalten Wassers gelöst. Die Neutralisation mit wasserfreier Essigsäure liefert einen Feststoff, der herausfiltriert und mit Wasser gewaschen wird, um 2,5 g eines braunen Feststoffs zu ergeben, der leicht wasserlöslich ist; Massenspektrum (Cl 200 (M+1).
  • Bezugsbeispiel 195
  • Ethyl 3-[N-(3-Ethoxycarbonyl-2-Pyridinyl)-N-(4-Methylphenylsulfonyl)]Aminobutan-1-Carboxylat
  • Eine Mixtur von 13,4 g Ethyl 2-[(4-Methylphenylsulfonyl)Amino]Pyridin-3-Carboxylat, 23,1 g wasserfreien Kaliumcarbonats und 20,4 g Ethyl 3-Brombutan-1-Carboxylat in 300 ml N,N-Dimethylformamid wird auf 110°C unter Argon für 6 Stunden erhitzt. Die Mixtur wird bis zur Trockenheit unter hohem Vakuum konzentriert und zu dem Rest werden CH2Cl2 und H2O zugefügt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen (dreimal), mit Aktivkohle behandelt und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wird entfernt und der Rest auf einer kurzen Silicagelsäule chromatographiert. Die Säule wird mit 1900 ml CH2Cl2, dann mit 1300 ml CH2Cl2 und schließlich mit 4 l 5% Ethylacetat in CH2Cl2 eluiert. Die Fraktionen des 5% Ethylacetat in CH2Cl2 werden vereinigt und die vereinigte Fraktion wird getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel entfernt, um 16,9 g weißer Kristalle zu liefern. Eine 0,5 g Probe wird aus Toluen rekristallisiert, um weiße Kristalle (mit Hexan gewaschen) (0,39 g) zu liefern; Schmelzpunkt 129,5–130°C.
  • Bezugsbeispiel 196
  • Ethyl 8,9-Dihydro-5-Hydroxy-9-[(4-Methylphenyl]Sulfonyl]-7H-Pyrido[2,3-b]Azepin-6-Carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 7,85 g (70,0 mmol) Kalium tert-Gutoxid in 150 ml Tetrahydrofuran, abgeschreckt in einem Eisbad, werden 15,2 g (35,0 mmol) Ethyl 3-[N-(3-Carbethoxy-2-Pyridinyl)-N-(4-Methylphenylsulfonyl)]Aminobutan-1-Carboxylat in 150 ml trockenen Tetrahydrofurans während 50 Minuten hinzugetropft. Die Mixtur wird in einem Eisbad für 5 Stunden gerührt und in 500 ml Eiswasser gegossen. Die Mixtur wird mit 10% HCl auf den pH-Wert 5 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert (viermal). Der Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rest wird auf Silicagel mit 10% Ethylacetat in CH2Cl2 als Eluent chromatographiert. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und das Lösemittel wird entfernt, um 12,8 g eines blassgelben Gummis zu ergeben; Massenspektrum (FAB) 389 (M+H); 411 (M+Na).
  • Bezugsbeispiel 197
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-9-[(4-Methylphenyl)Sulfonyl-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on
  • Eine Mixtur von 13,2 g Ethyl 8,9-Dihydro-5-Hydroxy-9-[(4-Methylphenylsulfonyl]-7H-Pyrido[2,3-b]-Azepin-6-Carboxylat, 265 ml Dimethylsulfoxid und 1,52 ml Wasser unter Argon wird auf 150°C 16,5 Stunden erhitzt. Die Mixtur wird in 2700 ml Eiswasser gegossen und die Mixtur 16 Stunden abgeschreckt. Die Mixtur wird filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der dunkelgelbe Feststoff wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit 50 ml Wasser (viermal) gewaschen. Aktivkohle wird zu der Lösung zugefügt und die Mixtur durch Magnesiumsulfat filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert, um 10,4 g Feststoff zu liefern. Der Feststoff (9,24 g) wird durch Silicagel mit 5% Ethylacetat in Dichlormethan als Lösemittel filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, um 6,7 g eines gebrochen weißen Feststoffs zu liefern; Massenspektrum (Cl (M++H) 317.
  • Bezugsbeispiel 198
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[3,2b]Azepin, 1-Oxid
  • Zu einer Lösung von 0,497 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin in 7 ml Chloroform werden 1,04 g 3-Chlorperbenzoesäure zugefügt. Die Mixtur wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Zu dem Rest werden 100 ml Wasser zugefügt und die Mixtur mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit H2O, 1 N NaHCO3, H2O gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wird durch einen dünnen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert. Der Filter-Pad wird mit 10% Methanol in Ethylacetat gewaschen, um 0,49 g des Produkts als ein Glas (Schaum) zu ergeben, Schmelzpunkt 110–125°C.
  • Bezugsbeispiel 199
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on
  • Eine Lösung von 5,00 g 6,7,8,9-Tetrahydro-9-[(4-Methylphenyl)Sulfonyl]-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on in 60 ml 40% (v/v) Schwefelsäure in Essigsäure wird auf 60°C für 11 Stunden erhitzt. Die Mixtur wird abgeschreckt und in 350 ml (in einem Eisbad abgekühlten) Eiswassers gegossen unter gründlichem Rühren. Zu der kalten Mixtur wird festes NaOH zugefügt, bis der pH-Wert 8 beträgt, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wird. Die Mixtur wird filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht des Filtrats wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte werden vereinigt und mit Aktivkohle behandelt. Die Mixtur wird durch MgSO4 filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt, um 2,0 g gelber Kristalle zu liefern.
  • Bezugsbeispiel 200
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-9-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on
  • Zu einer Lösung von 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on und 0,234 g Triethylamin in 6 ml Dichlormethan werden 0,506 g 2-Chlor-4-Nitrobenzoylchlorid in 2 ml Dichlormethan zugefügt. Die Mixtur wird bei Raumtemperatur über Nacht unter Argon gerührt. Die Lösung wird mit H2O, 10% NaHCO3 gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wird entfernt, um ein braunes Öl zu liefern, das kristallisiert. Die Mixtur wird auf Silica chromatographiert mit einem Waters-Prep-500-Instrument mit Ethylacetat:Hexan (1:1) als Lösemittel, um 2,4 g gebrochen weißer Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 162–164°C (identifiziert als O-2-Chlor-4-Nitrobenzoyl-Derivat (2-Chlor-4-Nitrobenzoylenolat des Produkts) und 0,80 g des Produkts als Kristalle, Schmelzpunkt, langsam abbauend, 160–220°C.
  • Bezugsbeispiel 201
  • 6-(4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]-Thien[3,2-b]Azepin
  • Eine Mixtur von 2,0 g 6-(4-Nitrobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin in 40 ml reinen Ethanols wird unter Argon gerührt, während 1,6 ml Hydrazin zugefügt werden. Die Reaktionsmixtur wird auf 60°C für 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 400 mg 10% Pd/C werden zugefügt und die Reaktionsmixtur auf 100°C für 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird durch Diatomeenerde filtriert und der Kuchen mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bis zu einem Rest konzentriert, der aus Ethylacetat:Hexan kristallisiert, um 1,4 g des gewünschten Produkts als gelbe Kristalle zu ergeben, 242–260°C.
  • Bezugsbeispiel 202
  • 7-[(Dimethylamino)Methylen]-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on
  • Eine Mixtur von 3,0 g 4,5,6,7-Tetrahydro-4-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on und 20 ml tert-Butoxy-bis(Dimethylamino)Methan wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, gefolgt von der Zugabe von 10 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmixtur wird für 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert wird. Das Filtrat wird durch eine kurze Silicagelsäule filtriert, um 2,45 g des gewünschten Produkts als einen gelben Schaum zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 203
  • 6-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin
  • Zu einer Mixtur von 2,2 g 7-[(Dimethylamino)Methylen]-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin in 40 ml Ethanol werden 341 μl Hydrazin zugefügt, gefolgt von Erhitzen auf 60°C für 1,5 Stunden. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum evaporiert bis auf einen Rest, der in 100 ml Ethylacetat gelöst und durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum evaporiert, um 1,85 g des gewünschten Produkts als gelb-orangefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 204
  • 6-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin
  • Eine Mixtur von 1,8 g 6-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin in 35 ml reinen Ethanols werden 5,42 g Zinn(II)Chlorid zugefügt gefolgt von Erhitzen bis zum Rückfluss für 1 Stunde bei 80°C. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum bis zu einem Rest evaporiert, der zwischen 150 ml Ethylacetat und gesättigtem wässrigem NaHCO3 aufgeteilt wird, die Reaktanden werden bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum evaporiert, um 1,55 g eines gelb-orangefarbenen Schaums zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 205
  • 7-[(Dimethylamino)Methylen]-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on
  • Eine Mixtur von 3,2 g 4,5,6,7-Tetrahydro-4-(4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on und 32 ml tert-Butoxy-bis(Dimethylamino)Methan wird auf einem Dampfbad für 3,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur läßt man 48 Stunden stehen. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum evaporiert und das Konzentrat 150 ml Methylenchlorid gelöst und durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat zweimal filtriert. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der in 25 ml Ethylacetat gelöst und filtriert wird. Das Filtrat wird abgekühlt, um 3,2 g des gewünschten Produkts als einen hellorangefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 214–216°C.
  • Bezugsbeispiel 206
  • N-[4-[[7-(Dimethylaminomethylen)]-5,6,7,8-Tetrahydro-8-oxo-4H-Thien[3,2-b]Azepin-4-yl)Carbonyl]Phenyl]-2-Methylbenzamid
  • Eine Mixtur von 100 mg N-[4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-8-oxo-4H-Thien[3,2-b]Azepin-4-yl)Carbonyl]-Phenyl]-2-Methylbenzamid und 1 ml tert-Butoxy-bis-(Dimethylamino)Methan wird auf 50°C für 1 Stunde erhitzt. Zu der Reaktionsmixtur werden 3 ml Methylenchlorid zugefügt und das Erhitzen für weitere 2 Stunden auf 60–70°C fortgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile werden zu einem Rest evaporiert, der in 25 ml Methylenchlorid gelöst und durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der durch Chromatographie auf Dickschicht-Silicagel-Präparationsplatten durch Elution mit Ethylacetat gereinigt wird, um 20 mg des gewünschten Produkts als einen hellgelben Feststoff zu liefern.
  • Bezugsbeispiel 207
  • 2-Chlor-7-[(Dimethylamino)Methylen]-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on
  • Eine Mixtur von 1,1 g 2-Chlor-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on und 11 ml tert-Butoxy-bis(Dimethylamino)Methan wird für 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmixtur läßt man für 24 Stunden stehen. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum evaporiert und das Konzentrat durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, um 520 mg des gewünschten Produkts als nichtkristallinen Feststoff zu liefern.
  • Bezugsbeispiel 208
  • 8-Chlor-2,4,5,6-Tetrahydro-2-Methyl-6-(4-Nitrobenzoyl)Pyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin
  • Eine Mixtur von 500 mg 2-Chlor-7-[(Dimethylamino)Methylen]-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on in 15 ml reinen Methanols wird unter Argon gerührt, während 131 μl N-Methylhydrazin zugefügt werden. Die Reaktionsmixtur wird auf 80°C für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert, um 420 mg des gewünschten Produkts als Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 209
  • 6-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Pyrido[3,2-b]Azepin
  • Wie für das Bezugsbeispiel 204 beschrieben wird 6-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Pyrido[3,2-b]Azepin mit Zinn(II)-Chlorid (SNCl2) in Ethanol reduziert, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 210
  • 5-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-4,10-Dihydro-5H-Pyrido[3,2-b]-Thien[2,3-e]Azepin
  • Wie für Bezugsbeispiel 204 beschrieben wird 5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-4,10-Dihydro-5H-Pyrido[3,2-b]-Thien[2,3-e]Azepin mit Zinn(II)-Chlorid (SNCl2) in Ethanol reduziert, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 211
  • 5-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-6,10-Dihydro-5H-Pyrido[3,2-b]-Thien[3,2-e]Azepin
  • Wie für das Bezugsbeispiel 204 beschrieben wird 5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-6,10-Dihydro-5H-Pyrido[3,2-b]-Thien[3,2-]Azepin mit Zinn(II)-Chlorid (SNCl2) in Ethanol reduziert, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 212
  • 5-(4-Nitrobenzoyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin
  • Eine Lösung von 2,96 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, 3,03 g Triethylamin und 4,45 g 4-Nitrobenzoylchlorid in 30 ml Dichlormethan wird unter Argon bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mixtur wird in Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Sole gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und durch einen dünnen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wird bis zur Trockenheit konzentriert, um 6,35 g Feststoff zu ergeben. Die Trituration mit 25 ml Dichlormethan ergibt 5,50 g eines hellgelben Feststoffs. Eine Probe aus einem früheren Triturationsvorgang liefert weiße Kristalle, Schmelzpunkt 231–233°C.
  • Bezugsbeispiel 213
  • 5-(4-Nitrobenzoyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, 1-Oxid
  • Eine Mixtur von 1,18 g 5-(4-Nitrobenzoyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin und 1,37 g 3-Chlorperoxybenzoesäure in 10 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur über Nacht unter Argon gerührt. Die Mixtur wird mit 15 ml Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit 1 N NaHCO3, H2O, Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wird durch einen dünnen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert. Der Filter-Pad wird mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Dann wird der Filter-Pad mit Ethylacetat:Methanol (5:1) gewaschen und die Ethylacetat:Methanol-Waschmischung aufgesammelt und das Lösemittel entfernt, um 0,86 g Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 231–233°C.
  • Bezugsbeispiel 214
  • 5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, 1-Oxid
  • Eine Mixtur von 0,497 g 5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin und 0,38 g 3-Chlorperoxybenzoesäure in 7 ml Dichlormethan wird unter Argon für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird unter Argon entfernt und zu dem Rest wird Wasser zugefügt. Die Mixtur wird extrahiert mit Dichlormethan und der Extrakt mit 1 N NaHCO3, H2O gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wird durch einen dünnen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert. Der Pad wird mit Ethylacetat und dann mit Ethylacetat:Methanol (9:1) gewaschen. Die Ethylacetat:Methanol-Waschmischung wird getrennt gesammelt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt, um das Produkt als ein Glas zu ergeben, Schmelzpunkt 110–125°C.
  • Bezugsbeispiel 215
  • 5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-9-Hydroxy-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, O-Acetat
  • Eine Mixtur von 0,49 g von 5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, 1-Oxid in 5 ml essigsauren Anhydrids wird in einem Ölbad auf 90° für 36 Stunden erhitzt. Toluen (25 ml) wird zugefügt und die Mixtur unter hohem Vakuum konzentriert. Das Verfahren wird wiederholt und der Rest auf Silicagel-Präparationsplatten mit Ethylacetat als Lösemittel chromatographiert, um 0,24 g Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 162–165°C. Anal. errechnet für C18H15ClN3O5:C, 55,5; H, 4,1; N, 10,8.
    Ergebnis: C, 55,5; H, 4,0; N, 10,6.
  • Bezugsbeispiel 216
  • 5-(4-Nitrobenzoyl)-9-Hydroxy-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, O-Acetat
  • Eine Mixtur von 0,58 g 5-(4-Nitrobenzoyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, 1-Oxid und 5 ml essigsauren Anhydrids in 10 ml Dichlormethan wird für 2 Tage zum Rückfluss erhitzt. Zusätzliche 2 ml essigsauren Anhydrids werden zugefügt und die Mixtur 2 Tage zum Rückfluss erhitzt. Zu der Mixtur wird Toluen (30 ml zweimal) zugefügt und das Lösemittel unter hohem Vakuum entfernt. Der Rest wird auf Silicagel-Präparationsplatten mit Ethylacetat als Lösemittel chromatographiert, um 0,37 g Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 135–137°C.
  • Bezugsbeispiel 217
  • 5-(4-Nitrobenzoyl)-9-Hydroxy-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin
  • Zu einer Mixtur von 0,5 g 5-(4-Nitrobenzoyl)-9-Hydroxy-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, O-Acetat in 10 ml Methanol:Wasser (8:2) wird KHCO3 zugefügt und die Mixtur bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mixtur wird unter Vakuum konzentriert, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel entfernt, um das Produkt als Feststoff zu liefern. Die Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat als Lösemittel ergibt Kristalle, Schmelzpunkt 182–185°C.
  • Bezugsbeispiel 218
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-5-(4-Nitrobenzoyl)-9H-Pyrido[3,2-b]Azepin-9-on
  • Eine Mixtur von 0,5 g 5-(4-Nitrobenzoyl)-9-Hydroxy-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin in 5 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml essigsauren Anhydrids wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Zu der Mixtur werden 10 ml Wasser und 1 N NaHCO3 zugefügt. Die Mixtur wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser, 1 N NaHCO3, Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösemittel wird entfernt, um einen Feststoff zu liefern. Die Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat als Lösemittel ergibt das Produkt als Feststoff, Schmelzpunkt 188–190°C.
  • Bezugsbeispiel 219
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-9H-Pyrido[3,2-b]Azepin-9-on
  • Wie für Bezugsbeispiel 218 beschrieben wird 5-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-9-Hydroxy-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin mit Dimethylsulfoxid und essigsaurem Anhydrid zur Reaktion gebracht, um das Produkt als Feststoff zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 220
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-9-(4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on
  • Zu einer Lösung von 2,11 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[2,3-d]Azepin-5-on in 40 ml Dichlormethan werden 3,28 g festes NaHCO3 zugefügt. Zu der gerührten Mixtur werden unter Argon 3,14 g 4-Nitrobenzoylchlorid in 30 ml Dichlormethan, das 2 ml Tetrahydrofuran enthält, dazugetropft und die Mixtur über Nacht gerührt. Zu der Mixtur werden Tetrahydrofuran und Wasser zugefügt und die Mixtur wird filtriert. Der Feststoff wird mit Chloroform (Feststoff gelöst) gewaschen und die organische Schicht des Filtrats getrennt. Die organische Schicht wird durch MgSO4 filtriert und das Filtrat bis zur Trockenheit konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff aus zwei Durchgängen wird in Ethylacetat:CH2Cl2 (2:8) gelöst und durch eine kurze Silicagelsäule filtriert und die Produktfraktion gesammelt. Das Lösemittel wird entfernt und der Feststoff in heißem Chloroform-Methanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Mixtur wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat bis zur Trockenheit unter Vakuum konzentriert, um 7,73 g weißer Kristalle zu ergeben; Massenspektrum (Cl) (CH4):312 (MH+).
  • Bezugsbeispiel 221
  • 6-[(Dimethylamino)Methylen]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-(4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on
  • Zu einer Aufschlämmung von 0,50 g 6,7,8,9-Tetrahydro-9-(4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on in 10 ml Tetrahydrofuran unter Argon werden 0,70 g tert-Butoxy-bis(Dimethylamino)Methan zugefügt und die Mixtur wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt und der Rest in Ethylacetat:CH2Cl2 (2:8) durch eine kurze Silicagelsäule filtriert. Das Silicagel wird mit Ethylacetat (verworfen) und dann mit Chloroform, das 3% Methanol enthält, gewaschen, um 0,51 g des Produkts als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 222
  • 6-[(Dimethylamino)Methylen]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on
  • Zu einer Lösung von 0,20 g 6,7,8,9-Tetrahydro-9-(2-Chlor-4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on in 2 ml Dioxan werden 0,504 g tert-Butoxy-bis-(Dimethylamino)Methan zugefügt und die Mixtur bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter hohem Vakuum entfernt. Der Rest wird in Ethylacetat:CH2Cl2 (3:7) gelöst und die Lösung durch eine kurze Silicagelsäule passiert (das (Ethylacetat:CH2Cl2)-Eluat wird verworfen). Die Elution mit Ethylacetat:CH2Cl2 (8:2) ergibt das Produkt als ein gelbes Glas (0,19 g); Massenspektrum (Cl) (CH4); 401 (MH+).
  • Bezugsbeispiel 223
  • 1,4,5,6-Tetrahydro-6-(4-Nitrobenzoyl)Pyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin
  • Zu einer Aufschlämmung von 0,51 g 6-[(Dimethylamino)-Methylen]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-(4-Nitrobenzoyl)-5H-Pyrido[2,3-b]Azepin-5-on in 17 ml Methanol unter Argon werden 0,14 g Hydrazinhydrat zugefügt. Die Mixtur wird über Nacht gerührt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rest wird in heißem Chloroform:Methanol (95:5) gelöst und durch Silicagel filtriert und der Filter-Pad mit Chloroform:Methanol (95:5) gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockenheit konzentriert, um 0,48 g eines gelben Feststoffs zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 224
  • 1,4,5,6-Tetrahydro-6-(4-Aminobenzoyl)Pyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin
  • Zu einer Aufschlämmung von 0,170 g 1,4,5,6-Tetrahydro-6-(4-Nitrobenzoyl)Pyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin in 8 ml Ethanol unter Argon werden 0,573 g Zinn(II)-Chloriddihydrat (SnCl2·2H2O) zugefügt. Die Mixtur wird für 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, mit Eiswasser verdünnt und mit 10% NaHCO3-Lösung basisch eingestellt. Die Mixtur wird 3,5 Stunden gerührt und mit Chloroform (dreimal) extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Die Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat als Eluent ergibt 0,10 g gebrochen weißer Kristalle.
  • Bezugsbeispiel 225
  • 8-[(Dimethylamino)Methylen]-5,6,7,8-Tetrahydro-5-(4-Nitrobenzoyl)-9H-Pyrido[3,2-b]Azepin-9-on
  • Wie für das Bezugsbeispiel 221 beschrieben wird 5,6,7,8-Tetrahydro-5-(4-Nitrobenzoyl)-9H-Pyrido[3,2-b]-Azepin-9-on mit tert-Butoxy-bis(Dimethylamino)Methan zur Reaktion gebracht, um das Produkt als Feststoff zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 226
  • 1,4,5,6-Tetrahydro-6-(4-Nitrobenzoyl)Pyrazol[3,4-d]Pyrido[3‚2-b]Azepin
  • Wie für das Bezugsbeispiel 223 beschrieben wird 8-[(Dimethylamino)Methylen]-5,6,7,8-Tetrahydro-5-(4-Nitrobenzoyl)-9H-Pyrido[3,2-b]Azepin-9-on mit Hydrazinhydrat zur Reaktion gebracht, um das Produkt als Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt 255–256°C.
  • Bezugsbeispiel 227
  • 5,6-Dihydro-6-(4-Aminobenzoyl)-4H-Isoxazol[5,4-d]-Thien[3,2-b]Azepin
  • Eine Mixtur von 0,50 g 7-[(Dimethylamino)-Methylen]-4,5,6,7-Tetrahydro-4-(4-Nitrobenzoyl)-8H-Thien[3,2-b]Azepin-8-on, 0,234 g Hydroxylamin, Hydrochlorid und 16 ml Methanol wird für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mixtur wird abgeschreckt und filtriert und der Feststoff mit einer kleinen Menge kalten Methanols und kalten Ethylacetats gewaschen, um 0,41 g hellbrauner Kristalle zu liefern, Schmelzpunkt 218–222°C. Die vorhergehende Verbindung in Ethanol wird mit SnCl2·H2O für eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Die Mixtur wird mit 10% NaHCO3 basisch eingestellt und für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mixtur wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Sole gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel entfernt. Der Rest wird auf Silicagel mit Ethylacetat-Hexan als Lösemittel chromatographiert, um das Produkt als einen Feststoff zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 228
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-5-(4-Nitrobenzoyl)-9H-Pyrido[3‚2-b]-Azepin-9-on
  • Eine Mixtur von 0,313 g 5-(4-Nitrobenzoyl)-9-Hydroxy-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Pyrido[3,2-b]Azepin, 4 ml CH2Cl2 und 0,75 ml Dimethylsulfoxid wird auf –25°C abgeschreckt und 0,405 g Cyanchlorid werden zugefügt. Die Mixtur läßt man bei –25°C für 6,5 Stunden stehen und 0,41 g Triethylamin werden zugefügt. Die Mixtur wird 10 Minuten gerührt und in Wasser gegossen. Die Mixtur wird mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Wasser, Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wird entfernt, um 0,39 g Feststoff zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat als Lösemittel ergibt 0,17 g Kristalle, Schmelzpunkt 188–190°C.
  • Bezugsbeispiel 229
  • Methyl 4-[([1,1'-Bihenyl]-2-Carbonyl)Amino]-3-Methoxybenzoat
  • Eine Mixtur von 10,0 g [1,1'-Biphenyl]-2-Carbonsäure in 75 ml Methylenchlorid und 12,52 g Oxalylchlorid wird bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum evaporiert, um 11,06 g eines Öls zu liefern. Eine 2,16 g Portion dieses Öls in 25 ml Methylenchlorid wird mit 1,81 g Methyl 4-Amino-3-Methoxybenzoat und 1,30 g N,N-Diisopropylethylamin durch Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmixtur wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat passiert und dem Filtrat im Siedepunkt Hexan zugefügt, um 3,20 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 115–117°C.
  • Bezugsbeispiel 230
  • Methyl 4-[((1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]-2-Chlorbenzoat
  • Eine Lösung von 2,37 g [1,1'-Biphenyl]-2-Carbonylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wird zu einer eiskalten Lösung von 1,84 g Methyl 4-Amino-2-Chlorbenzoat und 1,49 g N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml Methylenchlorid dazugetropft. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert und Hexan im Siedepunkt zugefügt, um 1,1 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 132–134°C. M+H = 365.
  • Bezugsbeispiel 231
  • 4-[([1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]-2-Chlorbenzoesäure
  • Eine Mixtur von 3,0 g Methyl 4-[([1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]-2-Chlorbenzoat in 75 ml reinen Ethanols und 2,0 ml 10 N Natriumhydroxid wird auf einem Dampfbad für 3 Stunden erhitzt. Wasser wird zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure azidifiziert und der resultierende Feststoff gesammelt und im Vakuum bei 80°C getrocknet, um 0,1 g des gewünschten Produkts als einen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 217–219°C.
  • Bezugsbeispiel 232
  • 4-[([1‚1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]-3-Methoxybenzoylchlorid
  • Eine Lösung von 2,69 g 4-[([1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl]Amino]-3-Methoxybenzoesäure in 5 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde unter Argon erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, um einen Rest zu ergeben, der mit Hexan gerührt wird, um 2,58 g eines kristallinen Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 121–123°C. M+ = 361.
  • Bezugsbeispiel 233
  • Methyl 4-[([1,1'-Biphenyll-2-Carbonyl)Amino]Benzoat
  • Eine Mixtur von 10,0 g [1,1'-Biphenyl]-2-Carbonsäure in 75 ml Methylenchlorid und 12,52 g Oxalylchlorid wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum evaporiert, um 11,66 g eines Öls zu liefern. Eine 7,5 g Portion des oben genannten Öls in 25 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 4,53 g Methyl-4-Aminobenzoat und 4,3 g N,N-Diisopropylethylamin in 100 ml Methylenchlorid bei 0°C dazugetropft. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und mit Wasser und gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat passiert und Hexan zu dem Filtrat im Siedepunkt zugefügt, um 8,38 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 163–165°C.
  • Bezugsbeispiel 234
  • 4-[([1,1'Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Eine 3,15 g Probe Methyl 4-[([1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoat wird für 8 Stunden in 100 ml Ethylalkohol und 2,5 ml 10 N Natriumhydroxid zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmixtur wird mit [[? Säure]] azidifiziert und das gewünschte Produkt gesammelt und getrocknet, um 2,9 g des gewünschten Produkts als Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 246–249°C. M+H = 318.
  • Bezugsbeispiel 235
  • 4-[([1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 1,39 g 4-[([1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoesäure in 2,0 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Kaltes Hexan wird zugegeben und der kristalline Feststoff gesammelt und getrocknet, um 1,34 g des gewünschten Produkts zu erhalten, Schmelzpunkt 118–120°C.
  • Bezugsbeispiel 236
  • 2-(Phenylmethyl)Benzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 5,0 g 2-(Phenylmethyl)Benzoesäure in 5,0 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum evaporiert, um 5,74 g des gewünschten Produkts als ein Öl zu ergeben. M+ = 227 als Methylester.
  • Bezugsbeispiel 237
  • Methyl 4-[([2-(Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoat
  • Zu 3,03 g Methyl 4-Aminobenzoat und 3,12 g N,N-Diisopropylethylamin in 75 ml Methylenchlorid werden 5,54 g 2-(Phenylmethyl)Benzoylchlorid zugefügt und die Reaktanden bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmixtur wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat zweimal passiert und Hexan zu dem Filtrat im Siedepunkt zugefügt, um 5,04 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 138–139°C.
  • Bezugsbeispiel 238
  • Natrium 4-[[2-(Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoat
  • Eine Mixtur von 4,90 g Methyl 4-[[2-(Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoat in 100 ml reinen Ethanols und 3,50 ml 10 N Natriumhydroxid wird auf einem Dampfbad für 3 Stunden erhitzt. Die wässrige Phase wird filtriert und der resultierende Feststoff gesammelt und getrocknet, um 4,25 g des gewünschten Produkts zu liefern. Schmelzpunkt 340–346°C.
  • Bezugsbeispiel 239
  • 4-[[2-(Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoesäure
  • Eine Mixtur von 4,0 g Natrium 4-[[2- (Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoat wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit Essigsäure auf 5 eingestellt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und bei 80°C im Vakuum getrocknet, um 3,75 g des gewünschten Produkts zu ergeben, 246-247°C. M+ = 332.
  • Bezugsbeispiel 240
  • 4-[[2-(Phenylmethyl)-Benzoyl]Amino]Benzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 2,0 g 4-([2-(Phenylmethyl)-Benzoyl]Amino]Benzoesäure in 2,0 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum evaporiert, um 1,53 g des gewünschten Produkts als ein Öl zu ergeben. M+ = 346 als Methylester.
  • Bezugsbeispiel 241
  • Methyl 4-[[(2-Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]-2-Chlorbenzoat
  • Eine Mixtur von 5,0 g 2-(Phenylmethyl)Benzoesäure in 5,0 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum evaporiert, um 5,70 g eines Öls zu ergeben. Eine 2,85 g Portion des genannten Öls in 25 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 50 ml Methylenchlorid, die 1,85 g Methyl 4-Amino-2-Chlorbenzoat und 1,65 g N,N-Diisopropylethylamin enthält, unter Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden zugefügt. Die Reaktionsmixtur wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat zweimal passiert und Hexan zu dem Filtrat im Siedepunkt zugefügt, um 2,96 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 133–135°C. M+ = 380.
  • Bezugsbeispiel 242
  • Methyl 4[[(2-Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]-3-Methoxybenzoat
  • Eine Lösung von 2,85 g 2-(Phenylmethyl)-Benzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird zu einer eiskalten Lösung von 1,84 g Methyl 4-Amino-3-Methoxybenzoat und 1,61 g N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml Methylenchlorid dazugetropft. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert und Hexan im Siedepunkt zugefügt, um 2,2 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 129–131°C. M+ = 376.
  • Bezugsbeispiel 243
  • 2-Chlor-4-[[(2-Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoesäure
  • Eine Mixtur von 2,8 g Methyl 2-Chlor-4-[[(2-Phenylmethyl)Benzoyl]Aminobenzoat in 75 ml reinen Ethanols und 1,84 ml 10 N Natriumhydroxid wird auf einem Dampfbad für 3 Stunden erhitzt. Wasser wird zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure azidifiziert und der resultierende Feststoff gesammelt und im Vakuum bei 80°C getrocknet, um 2,6 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 184–187°C. M+H = 366.
  • Bezugsbeispiel 244
  • 3-Methyl-4-[[(2-Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoat
  • Eine Mixtur von 2,05 g Methyl 4-[[(2-Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]-3-Methoxybenzoat in 75 ml reinen Ethanols und 1,4 ml 10 N Natriumhydroxid wird auf einem Dampfbad für 3 Stunden erhitzt. Wasser wird zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure azidifiziert und der resultierende Feststoff gesammelt und im Vakuum bei 80°C getrocknet, um 1,87 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 176–178°C. M+H = 362.
  • Bezugsbeispiel 245
  • 3-Methoxy-4-[[(2-Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 1,71 g 3-Methoxy-4-[[(2-Phenylmethyl)Benzoyl]Amino]Benzoesäure in 2,0 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad unter Argon für 1 Stunde erhitzt und Hexan zugefügt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, um 1,71 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 130–135°C. M+ = 376 als Methylester.
  • Bezugsbeispiel 246
  • [4'-(Trifluormethyl)-1,1'-Biphenyl]-2-Carbonylchlorid
  • Eine Mixtur von 5,0 g 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonsäure in 5,0 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad unter Argon für 1 Stunde erhitzt und Hexan zugefügt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, um 5,36 g des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl zu ergeben. M+ = 280 als Methylester.
  • Bezugsbeispiel 247
  • Methyl 2-Chlor-4-[([4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-BiphenyllCarbonyl)Amino]Benzoat
  • Eine Lösung von 3,13 g [4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird zu einer eiskalten Lösung von 1,84 g Methyl 4-Aminobenzoat und 1,43 g N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml Methylenchlorid hinzugetropft. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert und Hexan im Siedepunkt zugefügt, um 3,36 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 164–165°C. M+ = 396.
  • Bezugsbeispiel 248
  • 3-Methoxy-4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 2,0 g 3-Methoxy-4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoesäure in 20 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad unter Argon für 1 Stunde erhitzt und Hexan zugefügt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, um 1,92 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 136–138°C.
  • Bezugsbeispiel 249
  • 3-Methoxy-4-[([4'-Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]-Benzoesäure
  • Eine Mixtur von 3,78 g Methyl 3-Methoxy-4-[([4'-Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]-Benzoat in 75 ml reinen Ethanols und 2,20 ml 10 N Natriumhydroxid wird auf einem Dampfbad für 3 Stunden erhitzt. Wasser wird zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure azidifiziert und der resultierende Feststoff gesammelt und im Vakuum bei 80°C getrocknet, um 3,49 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 213–215°C.
  • Bezugsbeispiel 250
  • Methyl 3-Methoxy-4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoat
  • Eine Lösung von 3,56 g [4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird zu einer eiskalten Lösung von 1,81 g Methyl 4-Amino-3-Methoxybenzoat und 1,62 g N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml Methylenchlorid hinzugetropft. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert und Hexan im Siedepunkt zugefügt, um 3,9 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 112–113°C.
  • Bezugsbeispiel 251
  • 2-Chlor-4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyll-2-Carbonyl)Amino]-Benzoylchlorid
  • Eine Mixtur von 1,39 g 2-Chlor-4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]-Benzoesäure in 2,0 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird zu einem Rest im Vakuum konzentriert. Kaltes Hexan wird zu dem Rest zugefügt und der Feststoff gesammelt und getrocknet, um 1,39 g des gewünschten Produkts zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 252
  • 2-Chlor-4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)-Amino]Benzoesäure
  • Eine Mixtur von 3,83 g Methyl 2-Chlor-4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)-Amino]Benzoat in 75 ml reinen Ethanols und 2,20 ml 10 N Natriumhydroxid wird auf einem Dampfbad für 3 Stunden erhitzt. Wasser wird zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure azidifiziert und der resultierende Feststoff gesammelt und im Vakuum bei 80°C getrocknet, um 3,42 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 187–189°C.
  • Bezugsbeispiel 253
  • Methyl 2-Chlor-4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoat
  • Eine Lösung von 3,56 g [4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wird zu einer eiskalten Lösung von 1,86 g Methyl 2-Chlor-4-Aminobenzoat und 1,6 g N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml Methylenchlorid hinzugetropft. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat (3 ×) passiert und Hexan zu dem Filtrat im Siedepunkt zugefügt, um 4,0 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 130–132°C.
  • Bezugsbeispiel 254
  • 4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]Carbonyl)Amino]Benzoesäure
  • Eine Mixtur von 3,0 g Methyl 4-[([4'-(Trifluormethyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Benzoat in 75 ml reinen Ethanols und 2,0 ml 10 N Natriumhydroxid wird auf einem Dampfbad für 3 Stunden erhitzt. Wasser wird zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure azidifiziert und der resultierende Feststoff gesammelt und im Vakuum bei 80°C getrocknet, um 2,93 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 243–245°C. M+ = 385.
  • Bezugsbeispiel 255
  • Methyl 6-[[3-(2-Methylpyridinyl)Carbonyl]Amino]Pyridin-3-Carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3 g Methyl 6-Aminopyridin-3-Carboxylat und 4 ml N,N-Diisopropylethylamin in 100 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 6,4 g 2-Methylpyridin-3-Carbonylchlorid in 25 ml Methylenchlorid hinzugetropft. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und mit Wasser gelöscht. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der mit Ether gerührt wird, und der resultierende Feststoff wird gesammelt und luftgetrocknet, um 6,8 g des gewünschten Produkts zu liefern. M+ = 390.
  • Bezugsbeispiel 256
  • 6-[[3-(2-Methylpyridinyl)Carbonyl]Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 6,5 g Methyl 6-[[3-(2-Methylpyridinyl)Carbonyl]Amino]Pyridin-3-Carboxylat in 100 ml 1:1 Tetrahydrofuran:Methylalkohol werden 20 ml 5 N NaOH zugefügt. Die Reaktionsmixtur wird über Nacht gerührt und im Vakuum zu einem Rest evaporiert. Der Rest wird in Wasser gelöst und mit Essigsäure neutralisiert. Der getrennte Feststoff wird filtriert und luftgetrocknet, um 3,0 g des gewünschten Produkts zu ergeben. M+ = 257.
  • Bezugsbeispiel 257
  • Methyl 6-[([1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Pyridin-3-Carboxylat
  • Zu einer Lösung von 1,5 g Methyl 6-Aminopyridin-3-Carboxylat in 100 ml Methylenchlorid werden 3 ml N,N-Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur zugefügt. Zu der gerührten Reaktionsmixtur wird eine Lösung von 2,5 g [1,1'-Biphenyl]-2-Carbonylchlorid langsam zugefügt. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und dann mit Wasser gelöscht. Die organische Schicht wird gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreier MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem festen Rest evaporiert. Der Rest wird mit Ether gerührt, filtriert und getrocknet, um 3,0 g des gewünschten Produkts zu ergeben: M+ = 332.
  • Bezugsbeispiel 258
  • 6-[([1‚1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Pyridin-3-Carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g Methyl 6-[([1,1'-Biphenyl]-2-Carbonyl)Amino]Pyridin-3-Carboxylat in 50 ml 1:1 Tetrahydrofuran:Methanol werden 10 ml 5 N Natriumhydroxid zugefügt und die Mixtur bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum zu einem Test konzentriert, der in Wasser gelöst und mit Essigsäure neutralisiert wird. Der getrennte farblose Feststoff wird filtriert und luftgetrocknet, um 2,0 g des gewünschten Produkts zu ergeben: M+ = 318.
  • Beispiel 1
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-2-Chlor-4-Fluorbenzamid
  • Zu einer im Eisbad abgekühlten Mixtur von 296 mg 6-(4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]-Thien[3,2-b]Azepin in 3,5 ml Methylenchlorid werden 417 μl Triethylamin zugefügt, gefolgt von einer Lösung von 483 mg 2-Chlor-4-Fluorbenzoylchlorid in 1,5 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter Argon gerührt. Zusätzliche 40 ml Methylenchlorid werden zugefügt, gefolgt von 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird mit jeweils 20 ml 2 N Zitronensäure, 1 M NaHCO3 und Sole gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat im Vakuum evaporiert, um einen Rest zu ergeben, der aus Ethylacetat:Hexan kristallisiert wird, um 520 mg eines weißen Feststoffs zu liefern. Zu einer Suspension von 340 mg der vorhergehenden Verbindung in 5 ml Methanol werden 1,2 ml 1 N NaOH zugefügt. Die Reaktanden werden bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und filtriert wird. Das Filtrat wird mit jeweils 30 ml Wasser, Sole gewaschen und getrocknet (NaSO4). Die organische Schicht wird durch einen Pad wasserhaltigen Magnesiumsilicats passiert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der mit Ethylacetat:Hexan gerührt wird, um 255 mg eines weißen kristallinen Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 258–266°C.
  • Beispiel 2
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Zu einer im Eisbad abgekühlten Mixtur von 297 mg 6-(4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]-Thien[3,2-b]Azepin in 3,5 ml Methylenchlorid werden 417 μl Triethylamin zugefügt, gefolgt von einer Lösung von 432 mg 2-Methyl-5-Fluorbenzoylchlorid in 1,5 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter Argon gerührt. Zusätzliche 50 ml Methylenchlorid werden zugefügt, gefolgt von 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird mit jeweils 20 ml 2 N Zitronensäure, 1 M NaHCO3 und Sole gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat im Vakuum evaporiert, um 570 mg eines Schaumrests zu ergeben. Zu einer Suspension von 564 mg der vorhergehenden Verbindung in 4 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran werden 2,0 ml 1 N NaOH zugefügt. Die Reaktanden werden bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmixtur wird mit 2 ml 1 N HCl verdünnt und im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der zwischen 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser aufgeteilt wird. Der resultierende Feststoff wird gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 305 mg des gewünschten Produkts als weiße Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 310–312°C.
  • Beispiel 3
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-3-Chlorphenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Zu einer im Eisbad abgekühlten Mixtur von 345 mg 6-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin in 3,5 ml Methylenchlorid werden 417 μl Triethylamin zugefügt, gefolgt von einer Lösung von 432 mg 2-Methyl-5-Fluorbenzoylchlorid in 1,5 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter Argon gerührt. Zusätzliche 40 ml Methylenchlorid werden zugefügt, gefolgt von 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird mit jeweils 20 ml 2 N Zitronensäure, 1 M NaHCO3 und Sole gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat im Vakuum evaporiert, um einen Schaumrest zu ergeben. Zu einer Lösung von 800 mg der vorhergehenden Verbindung in 4 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran werden 2,7 ml 1 N NaOH zugefügt. Die Reaktanden werden bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmixtur wird mit 1 N HCl neutralisiert und im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der mit 50 ml Methylenchlorid und Wasser verdünnt und dann filtriert wird. Der gesammelte Feststoff wird bei 60°C getrocknet, um 275 mg des gewünschten Produkts als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 310–312°C.
  • Beispiel 4
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-3-Chlorphenyl]-5-Chlor-2-Fluorbenzamid
  • Zu einer im Eisbad abgekühlten Mixtur von 345 mg 6-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin in 3,5 ml Methylenchlorid unter Argon werden 417 μl Triethylamin zugefügt, gefolgt von einer Lösung von 482 mg 2-Fluor-5-Chlorbenzoylchlorid in 1,5 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter Argon gerührt. Zusätzliche 40 ml Methylenchlorid werden zugefügt, gefolgt von 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird mit jeweils 20 ml 2 N Zitronensäure, 1 M NaHCO3 und Sole gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat im Vakuum evaporiert, um 650 mg des gewünschten Produkts als festen Rest zu ergeben. Zu einer Lösung von 500 mg der vorhergehenden Verbindung in 4 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran werden 1,51 ml 1 N NaOH zugefügt. Die Reaktanden werden bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmixtur wird mit 1 N HCl neutralisiert und im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der mit 50 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser, Sole gewaschen und getrocknet wird (Na2SO4). Die organische Schicht wird durch einen Pad wasserhaltigen Magnesiumsilicats passiert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der aus Ethylalkohol enthaltendem Ethylacetat auskristallisiert. Der gesammelte Feststoff wird getrocknet, um 215 mg des gewünschten Produkts als einen gebrochen weißen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt 282–288°C.
  • Beispiel 5
  • N-(4-[[4,5-Dihydro-2-Methylpyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(2H)-yl]Carbonyl]Phenyl]-2,4-Dichlorbenzamid
  • Zu einer im Eisbad abgekühlten Mixtur von 290 mg 2,4,5,6-Tetrahydro-2-Methyl-6-(4-Aminobenzoyl)Pyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin in 4,0 ml Methylenchlorid und 2,0 ml Dioxan unter Argon werden 186 μl Triethylamin zugefügt, gefolgt von 156 μl 2,4-Dichlorbenzoylchlorid. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter Argon gerührt. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit jeweils 20 ml Wasser, 1 N NaHCO3, 2 N Zitronensäure und Sole gewaschen wird. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, um einen Schaumrest zu ergeben, der aus Ethylacetat auskristallisiert wird, um 330 mg des gewünschten Produkts als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 265–267°C.
  • Beispiel 6
  • N-[4-[[4,5-Dihydro-2-Methylpyrazol[3,4-d]Thien[3,2-bIAzepin-6(2H)-yl]Carbonyl]Phenyl]Cyclohexancarboxamid
  • Zu einer im Eisbad abgekühlten Mixtur von 260 mg 2,4,6-Tetrahydro-2-Methyl-6-(4-Aminobenzoyl)Pyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin in 4,0 ml Methylenchlorid und 2,0 ml Dioxan unter Argon werden 168 μl Triethylamin zugefügt, gefolgt von 134 μl Cyclohexancarbonylchlorid. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter Argon gerührt. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit jeweils 20 ml Wasser, 1 N NaHCO3, 2 N Zitronensäure und Sole gewaschen wird. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Filtrat wird durch einen Pad aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um einen Rest zu ergeben, der aus Ethylacetat auskristallisiert wird, um 185 mg des gewünschten Produkts als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 240–242°C.
  • Beispiel 7
  • N-[4-[[4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(2H)-yl]Carbonyl]Phenyl]-2-Methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 400 mg 6-(4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin in 12,0 ml Dioxan unter Argon werden 65 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugefügt. Nach Rühren während 15 Minuten werden 176 μl o-Toluoylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter Argon gerührt. Die Reaktionsmixtur wird im Vakuum zu einem Rest evaporiert, der in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit jeweils 20 ml Wasser und Sole gewaschen wird. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, um einen Rest zu ergeben, der durch Chromatographie auf Silicagelplatten gereinigt wird unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan. Ausbeute: 100 mg N-[4-[[4,5-Dihydro-2-(2-Methylbenzoyl)Pyrazol(4,3-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(2H)-yl]Carbonyl]Phenyl-2-Methylbenzamid als weißen Schaum und 200 mg des Produkts als weißen Schaum.
  • Beispiel 8
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 2 beschrieben werden 2 mmol 6-(4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Pyrido-[3,2-b]Azepin mit 2,2 mmol 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid zur Reaktion gebracht, um das Produkt als Feststoff zu erhalten.
  • Wie für Beispiel 8 beschrieben werden die folgenden Verbindungen zubereitet.
  • Beispiel 9
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-2-Fluor-5-Chlorbenzamid
  • Beispiel 10
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-3-Chlorphenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Beispiel 11
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-2-Chlorpyridin-3-Carboxamid
  • Beispiel 12
  • N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 2 mmol 1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Pyrido[3,2-b]Azepin und 10 mmol Triethylamin in 25 ml Dichlormethan werden 4,2 mmol 6-[(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid zugefügt. Nach Beendigung des Rührens wird die Mixtur wie in Beispiel 1 beschrieben aufbereitet und der anfängliche Feststoff mit 1 N NaOH in Methanol wie in Beispiel 1 beschrieben bearbeitet, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 13
  • N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 2 mmol 1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin und 10 mmol Triethylamin in 25 ml Dichlormethan werden 4,2 mmol 6-[(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid zugefügt. Nach Rühren über Nacht wird die Mixtur wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und der anfängliche Feststoff mit 1 N NaOH wie in Beispiel 1 beschrieben bearbeitet, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 14
  • N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-Pyrido[3,2-b]Thien[2,3-e]Azepin-5-yl)Carbonyl]-3-Chlorphenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 2 mmol 5-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-4,10-Dihydro-5H-Pyrido[3,2-b]Thien[2,3-e]Azepin und 10 mmol Triethylamin in 25 ml Dichlormethan werden 2,1 mmol 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid zugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mixtur mit H2O, 1 M NaHCO3 und Sole gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel entfernt, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 15
  • N-[4-[(6,10-Dihydro-5H-Pyrido[3,2-b]Thien[3,2-e]Azepin-5-yl)Carbonyl]-3-Chlorphenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 2 mmol 5-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-6,10-Dihydro-5H-Pyrido[3,2-b]Thien[3,2-e]Azepin und 10 mmol Triethylamin in 25 ml Dichlormethan werden 2,1 mmol 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid zugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wird die Lösung mit H2O, 1 M NaHCO3 und Sole gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel entfernt, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 16
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 1 beschrieben wird eine Lösung von 2 mmol 4-(4-Aminobenzoyl)-4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]-Pyrido[2,3-b]Azepin und 10 mmol Triethylamin mit 4,2 mmol 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid in Dichlormethan gerührt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird mit 1 N NaOH in Methanol gerührt und die Mixtur wie für das Beispiel 1 beschrieben aufbereitet, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 17
  • N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 13 beschrieben wird 4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin mit 6[(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid reagiert, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 18
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl][1,1'-Biphenyl]-2-Carboxamid
  • Wie für Beispiel 1 beschrieben wird eine Lösung von 2 mmol 4-(4-Aminobenzoyl)-4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin und 10 mmol Triethylamin mit [1,1'-Biphenyl]-2-Carbonylchlorid in Dichlormethan für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der anfängliche Feststoff wird mit 1 N NaOH in Methanol wie in Beispiel 1 gerührt, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 19
  • N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl][1,1'-Biphenyl]-2-Carboxamid
  • Wie für Beispiel 13 beschrieben wird eine Lösung von 2,0 mmol 4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin und 10 mmol Triethylamin mit 4,2 mmol 6-[(5-Fluor-2-Methylbenzoyl)Amino]Pyridin-3-Carbonylchlorid in Dichlormethan bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 20
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-3-Phenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 2 beschrieben wird eine Lösung von 2 mmol 4-(2-Chlor-4-Aminobenzoyl)-4,5-Dihydropyrazol-[3,4-d]Pyrido[2,3-b]Azepin und 10 mmol Triethylamin mit 4,2 mmol 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid in Dichlormethan bei Raumtemperatur gerührt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird mit 1 N NaOH in Methanol wie für Beispiel 2 beschrieben gerührt, um das Produkt als Feststoff zu liefern.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 1 beschrieben (Tabelle A) zubereitet.
  • Tabelle A
  • Figure 00910001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 R5 X
    21 Cl H H H H H
    22 Cl H H H H Cl
    23 Cl H Cl H H H
    24 Cl H Cl H H Cl
    25 Cl H H Cl H H
    26 Cl H H Cl H Cl
    27 F H H Cl H H
    28 F H H Cl H Cl
    29 CH3 H H H H H
    30 CH3 H H H H Cl
    31 CH3 CH3 H H H H
    32 CH3 CH3 H H H Cl
    33 OCH3 H H H H H
    34 OCH3 H H H H Cl
    35 OCF3 H H H H H
    36 OCF3 H H H H Cl
    37 Cl H H H Cl H
    38 Cl H H H Cl Cl
    39 CH3 H H H CH3 H
    40 CH3 H H H CH3 Cl
    41 S-CH3 H H H H H
    42 S-CH3 H H H H Cl
    43 CF3 H H H H H
    44 CF3 H H H H Cl
    45 CF3 H F H H H
    46 CF3 H F H H Cl
    47 Cl H H F H H
    48 Cl H H F H Cl
    49 NO2 H H H H H
    50 NO2 H H H H Cl
    51 NH2 H H H H H
    52 NH2 H H H H Cl
    53 N(CH3)2 H H H H H
    54 N(CH3)2 H H H H Cl
    55 OCH3 H H Cl H H
    56 OCH3 H H H H Cl
    57 Cl Cl H H H H
    58 Cl Cl H H H Cl
    59 CF3 H H H F H
    60 Cl Cl H Cl H H
    61 NHCH3 H H H H H
    62 NHCH3 H H H H Cl
    63 H CF3 H H H H
    64 H CF3 H H H Cl
  • Wie für Beispiel 1 beschrieben werden die folgenden Verbindungen zubereitet (Tabelle B).
  • Tabelle B
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 R5 X
    93 -CF3 H H H H H
    94 Cl Cl H Cl H H
    95 -SCH3 H H H H H
    96 Cl H NO2 H H H
    97 CH3 H H CH3 H H
    98 F H H Cl H H
    99 Cl H H NH2 H H
    100 F CF3 H H H H
    101 -OCH3 H H Cl H H
    102 Cl H H -SCH3 H H
    103 F H H H CF3 H
    104 F H CF3 H H H
    105 CF3 H F H H H
    106 NO2 H H H H H
    107 F H H H H H
    108 Cl H NH2 H H H
  • Die folgenden Verbindungen werden wie für Beispiel 2 beschrieben zubereitet (Tabelle C).
  • Tabelle C
  • Figure 00990001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 R5 X
    109 Cl H H H H H
    110 Cl H H H H Cl
    111 Cl H Cl H H H
    112 Cl H Cl H H Cl
    113 Cl H H Cl H H
    114 Cl H H Cl H Cl
    115 F H H Cl H H
    116 F H H Cl H Cl
    117 CH3 H H H H H
    118 CH3 H H H H Cl
    119 CH3 CH3 H H H H
    120 CH3 CH3 H H H Cl
    121 OCH3 H H H H H
    122 OCH3 H H H H Cl
    123 OCF3 H H H H H
    124 OCF3 H H H H Cl
    125 Cl H H H Cl H
    126 Cl H H H Cl Cl
    127 CH3 H H H CH3 H
    128 CH3 H H H CH3 Cl
    129 S-CH3 H H H H H
    130 S-CH3 H H H H Cl
    131 CF3 H H H H H
    132 CF3 H H H H Cl
    133 CF3 H F H H H
    134 CF3 H F H H Cl
    135 Cl H H F H H
    136 Cl H H F H Cl
    137 NO2 H H H H H
    138 NO2 H H H H Cl
    139 NH2 H H H H H
    140 NH2 H H H H Cl
    141 N(CH3)2 H H H H H
    142 N(CH3)2 H H H H Cl
    143 OCH3 H H Cl H H
    144 OCH3 H H H H Cl
    145 Cl Cl H H H H
    146 Cl Cl H H H Cl
    147 CF3 H H H F H
    148 Cl Cl H Cl H H
    149 NHCH3 H H H H H
    150 NHCH3 H H H H Cl
    151 H CF3 H H H H
    152 H CF3 H H H Cl
  • Wie für Beispiel 2 beschrieben werden die folgenden Verbindungen zubereitet.
  • Tabelle D
    Figure 01030001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 R5 X
    153 CH3 H H H H C
    154 CH3 H H H H N
    155 CH3 H H CH3 H C
    156 Cl H H H H C
    157 Cl H H H Cl C
    158 Cl H H H H N
    159 Cl H Cl H H C
    160 Cl H Cl H H N
    161 Cl H H F H C
    162 -OCH3 H H H H C
    163 -OCH3 H H H H N
    164 -OCH3 H H Cl H C
    165 -OCH3 H H -OCH3 H C
    166 -OCH3 H H -OCH3 H N
    167 -OCH3 H H Cl H N
    168 CH3 F H H H C
    169 H F H H H N
    170 CH3 -CH3 H H H C
    171 Cl Cl H H H C
    172 Cl Cl H H H N
    173 F Cl H H H C
    174 F H Cl H H N
    175 -SCH3 H H H H C
    176 -SCH3 H H H H N
    177 F H H Cl H C
    178 F H H Cl H N
    179 F H H H Cl C
    180 H -CF3 H H H C
    181 H -CF3 H H H N
    182 CF3 H H H H C
    183 -OCF3 H F H H C
    184 CH3 H H F H C
  • Wie für Beispiel 5 beschrieben werden die folgenden Verbindungen zubereitet (Tabelle E).
  • Tabelle E
  • Figure 01060001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 R5 X
    185 CH3 H H H H H
    186 CH3 H H F H H
    187 CH3 F H H H H
    188 CH2Ph H H H H Cl
    189 Cl H H H H H
    190 F H F H H H
    191 Br H H H H H
    192 Cl H F H H H
    193 Ph H H H H H
    194 Cl H H Br H H
    195 CH3 H H H H Br
    196 CH3 H H F H Cl
    197 Cl H H Cl H H
    198 CH3 CH3 H H H H
    199 Cl H H F H H
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Wie für Beispiel 5 beschrieben werden die folgenden Verbindungen zubereitet (Tabelle F).
  • Tabelle F
  • Figure 01100001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 R5 X
    229 CH3 H H H H H
    230 CH3 H H F H H
    231 CH3 F H H H H
    232 CH2Ph H H H H Cl
    233 Cl H H H H H
    234 F H F H H H
    235 Br H H H H H
    236 Cl H F H H H
    237 Ph H H H H H
    238 Cl H H Br H H
    239 CH3 H H H H Br
    240 CH3 H H F H Cl
    241 Cl H H Cl H H
    242 CH3 CH3 H H H H
    243 Cl H H F H H
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Wie für Beispiel 2 beschrieben werden die folgenden Verbindungen zubereitet (Tabelle G).
  • Tabelle G
  • Figure 01140001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 R5 X
    273 CH3 H H H H H
    274 CH3 H H F H H
    275 CH3 F H H H H
    276 CH2Ph H H H H Cl
    277 Cl H H H H H
    278 F H F H H H
    279 Br H H H H H
    280 Cl H F H H H
    281 Ph H H H H H
    282 Cl H H Br H H
    283 CH3 H H H H Br
    284 CH3 H H F H Cl
    285 Cl H H Cl H H
    286 CH3 CH3 H H H H
    287 Cl H H F H H
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Wie für Beispiel 2 beschrieben werden die folgenden Verbindungen zubereitet (Tabelle H).
  • Tabelle H
  • Figure 01180001
  • Beisp. Nr. R1 R2 R3 R4 R5 X
    317 CH3 H H H H H
    318 CH3 H H F H H
    319 CH3 F H H H H
    320 CH2Ph H H H H Cl
    321 Cl H H H H H
    322 F H F H H H
    323 Br H H H H H
    324 Cl H F H H H
    325 Ph H H H H H
    326 Cl H H Br H H
    327 CH3 H H H H Br
    328 CH3 H H F H Cl
    329 Cl H H Cl H H
    330 CH3 CH3 H H H H
    331 Cl H H F H H
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Beispiel 361
  • N-[4-[(4,5-Dihydro-2-Methylpyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(2H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-2-Methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 5 beschrieben wird 2,4,5,6-Tetrahydro-2-Methyl-6-(4-Aminobenzoyl)Pyrazol[3,4-d]Thien[3,2-blAzepin reagiert mit 2-Methylbenzoylchlorid, um das Produkt als Kristalle (aus Ethylacetat) zu ergeben, Schmelzpunkt 257–260°C.
  • Beispiel 362
  • N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl][1,1'-Biphenyl]-2-Carboxamid
  • Wie für Beispiel 2 beschrieben wird 6-(4-Aminobenzoyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin (297 mg) mit 0,542 g [1,1'-Biphenyl]-2-Carbonylchlorid reagiert, um 0,70 g eines bis-acylierten Produkts zu liefern. Eine Mixtur dieses Produkts in 13 ml Tetrahydrofuran:Methanol (9:4) und 2,3 ml 1 N NaOH wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mixtur werden 2,3 ml 1 N HCl zugefügt und das Lösemittel wird entfernt. Die Mixtur wird mit 50 ml CH2Cl2 trituriert, filtriert und der Feststoff mit CH2Cl2 und Wasser gewaschen, um 0,27 g gebrochen weißer Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 280–284°C.
  • Beispiel 363
  • N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-Isoxazol[5,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6-yl)Carbonyl]Phenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 1 beschrieben wird eine Lösung von 2 mmol 5,6-Dihydro-6-(4-Aminobenzoyl)-4H-Isoxazol[5,4-d]Thien[3,2-b]Azepin und 5 mmol Triethylamin mit 2,2 mmol 5-Fluor-2-Methylbenzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Argon für 16 Stunden reagiert, um das Produkt als Feststoff zu erhalten.
  • Die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, werden auf ihre biologische Aktivität hin getestet.
  • Bindungs-Assay an Rattenleber-V1-Rezeptoren
  • Rattenleberplasmamembranen, die Vasopressin-V1-Rezeptorsubtypen exprimieren, werden durch den Saccharosedichtegradienten nach der von Lesko et al., (1973), beschriebenen Methode isoliert. Diese Membranen werden in 50,0 mM Tris·HCl-Puffer, pH 7,4, der 0,2% Rinderserumalbumin (BSA) und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) enthält, schnell suspendiert und bei –70°C gefroren gehalten, bis sie in nachfolgenden Bindungsexperimenten verwendet werden. Für die Bindungsexperimente wird in die Wells einer 96-Wellformat-Mikrotiterplatte Folgendes hinein gegeben: 100 μl von 100,0 mM Tris·HCl-Puffer, der 10,0 mM MgCl2, 0,2% hitzeinaktiviertes BSA und eine Mixtur aus Proteaseinhibitoren: Leupeptin, 1,0 mg %; Aprotinin, 1,0 mg %, 1,10-Phenanthrolin, 2,0 mg %; Trypsin-Inhibitor, 10,0 mg % und 0,1 mM PMSF enthält, 20,0 μl [Phenylalanyl-3,4,5-3H] Vasopressin (S.A. 45,1 Ci/mmol) bis zu 0,8 nM, und die Reaktion wird durch die Zugabe von 80 μl Gewebemembranen, die 20 μg Gewebeprotein enthalten, initiiert. Die Platten werden oben auf der Bank bei Raumtemperatur für 120 Minuten ungestört gelassen, um ein Gleichgewicht zu erreichen. Nichtspezifische Proben werden in Gegenwart von 0,1 μM des nicht klassifizierten Antagonisten Phenylalanylvasopressin untersucht, der mit einem 20,0 μl Volumen zu einem Inkubationsendvolumen von 200 μl zugefügt wird. Nach Vollendung der Bindung wird der Inhalt eines jeden Well unter Verwendung eines Brandet® Zell-Harvester (Gaithersburg, MD) herausfiltriert. Die auf der Filterscheibe durch den Ligandenrezeptorkomplex eingefangene Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung in einem Packard LS Counter mit einer Effizienz von 65% für Tritium bestimmt. Die Daten werden auf die IC50-Werte hin durch das LUNDON-2-Programm für Kompetition (LUNDON SOFTWARE, OH) analysiert.
  • Bindungs-Assay an Rattennierenmark-V2-Rezeptoren
  • Markgewebe von Rattennieren werden herausgeschnitten, in kleine Stücke geschnitten und in einer 0,154 mM Natriumchlorid-Lösung, die 1,0 mM EDTA enthält, mit vielen Änderungen der Flüssigphase gewässert, bis die Lösung blutfrei ist. Das Gewebe wird in einer 0,25 M Saccharoselösung, die 1,0 mM EDTA und 0,1 mM PMSF enthält, unter Verwendung eines Potter-Elvehjem-Homogenisierapparates mit einem Teflonstößel homogenisiert. Das Homogenat wird durch mehrere Schichten (4 Schichten) Gaze filtriert. Das Filtrat wird erneut homogenisiert unter Verwendung eines Dounce- Homogenisierapparates mit einem eng-anliegenden Stößel. Das Endhomogenat wird bei 1500 × g für 15 Minuten zentrifugiert. Das Kernpellet wird verworfen und die überstehende Flüssigkeit erneut zentrifugiert bei 40.000 × g für 30 Minuten. Das resultierende gebildete Pellet enthält einen dunklen inneren Teil bei einem leicht pinkfarbenen Äußeren. Der pinkfarbene äußere Teil wird in einer kleinen Menge von 50,0 mM Tris·HCl-Puffer, pH 7,4, suspendiert. Der Poteingehalt wird durch die Lowry's-Methode (Lowry et al, J. Biol. Chem. [Zeitschrift für Biochemie], 1953) bestimmt. Die Membransuspension wird bei –70°C in 50,0 mM Tris·HCl, das 0,2% inaktiviertes BSA enthält, und 0,1 mM PMSF in Aliquoten von 1,0 ml, die 10,0 mg Protein pro ml Suspension enthalten, bis zur Verwendung in nachfolgenden Bindungsexperimenten aufbewahrt.
  • Für die Bindungsexperimente wird in die Wells einer 96 Wellformat-Mikrotiterplatte Folgendes mit einem μl-Volumen hinein gegeben: 100,0 μl von 100,0 mM Tris·HCl-Puffer, der 0,2% hitzeinaktiviertes BSA, 10,0 mM MgCl2 und eine Mixtur aus Proteaseinhibitoren: Leupeptin, 1,0 mg %; Aprotinin, 1,0 mg %, 1,10-Phenanthrolin, 2,0 mg %; Trypsin-Inhibitor, 10,0 mg % und 0,1 mM PMSF enthält, 20,0 μl [3H] Arginin8-Vasopressin (S.A. 75,0 Ci/mmol) bis zu 0,8 nM, und die Reaktion wird durch die Zugabe von 80,0 μl Gewebemembranen initiiert (200,0 μg Gewebeprotein). Die Platten werden oben auf der Bank für 120 Minuten ungestört gelassen, um ein Gleichgewicht zu erreichen. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1,0 μM des nicht klassifizierten Liganden, zugefügt in einem 20 μl Volumen, bestimmt. Für die Testverbindungen werden diese in 50% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in einem 20,0 μl Volumen zu dem Inkubationsendvolumen von 200 μl zugefügt. Nach Vollendung der Bindung wird der Inhalt eines jeden Well unter Verwendung eines Brandel® Zell-Harvester (Gaithersburg, MD) herausfiltriert. Die auf der Filterscheibe durch den Ligandenrezeptorkomplex eingefangene Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung in einem Packard LS Counter mit einer Effizienz von 65% für Tritium bestimmt. Die Daten werden auf die IC50-Werte hin durch das LUNDON-2-Programm für Kompetition (LUNDON SOFTWARE, OH) analysiert.
  • Radioligandbindungsexperimente mit humanen Thrombozytenmembranen
    • Thrombozytenquelle: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY.
  • Thrombozytenmembranherstellung:
  • Gefrorenes thrombozytenreiches Plasma (PRP), bezogen von den Hudson Valley Blood Services, wird auf Raumtemperatur aufgetaut. Die das PRP enthaltenden Röhrchen werden bei 16.000 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wird verworfen. Die Thrombozyten werden in einem gleichen Volumen von 50,0 mM Tris·HCl, pH 7,5, der 120 mM NaCl und 20,0 mM EDTA enthält, resuspendiert. Die Suspension wird wieder zentrifugiert bei 16.000 × g für 10 Minuten. Dieser Waschschritt wird noch einmal wiederholt. Die Waschflüssigkeit wird verworfen und die lysierten Pellets werden im Tris·HCl-Puffer mit niedriger Ionenstärke, 5,0 mM, pH 7,5, der 5,0 mM EDTA enthält, homogenisiert. Das Homogenat wird bei 39.000 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird im Tris·HCl-Puffer, 70,0 mM, pH 7,5, resuspendiert und bei 39.000 × g für 10 Minuten erneut zentrifugiert. Das Endpellet wird in 50,0 mM Tris·HCl-Puffer, pH 7,4, der 120 mM NaCl und 5,0 mM HCl enthält, resuspendiert, um 1,0–2,0 mg Protein pro ml Suspension zu liefern.
  • Bindung an den Vasopressin-V1-Rezeptorsubtyp in humanen Thrombozytenmembranen:
  • In die Wells einer 96 Wellformat-Mikrotiterplatte werden 100 μl von 50,0 mM Tris·HCl-Puffer, der 0,2% BSA und eine Mixtur aus Proteaseinhibitoren (Apretinin, Leupeptin usw.) enthält, hinein gegeben. Dann werden 20 μl des [3H]-Liganden (Manning oder Arg8Vasopressin) zugefügt, um Endkonzentrationen im Bereich von 0,01 bis 10,0 nM zu ergeben. Die Bindung wird durch die Zugabe von 80,0 μl der Thrombozytensuspension (etwa 100 μg Protein) initiiert. Alle Reagenzien werden vermischt durch Auf- und Ab-Pipettieren der Mixtur einige Male. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1,0 μM des nicht klassifizierten Liganden (Manning oder Arg8Vasopressin) gemessen. Die Mixtur wird bei Raumtemperatur für neunzig (90) Minuten ungestört stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird das Inkubat unter Vakuumansaugung über GF/B-Filter mittels eines Brandel® Harvester schnell herausgefiltert. Die auf den Filterscheiben eingefangene Radioaktivität wird durch Zugabe eines Flüssigszintillans und Zählung in einem Flüssigszintillator bestimmt.
  • Bindung an Membranen der Mausfibroblastenzelllinie (LV-2), die mit den humanen V2-Vasopressin-Rezeptor exprimierenden cDNA transfiziert wurde
  • Membranherstellung
  • Kolben mit einer Kapazität von 175 ml, die gebundene, zur Konfluenz gezüchtete Zellen enthalten, werden vom Kulturmedium durch Aspiration gereinigt. Die die gebundenen Zellen enthaltenden Kolben werden mit 2 × 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gespült und die Flüssigkeit jedes Mal abgesaugt. Schließlich werden 5 ml einer enzymfreien Zelldissoziations-Hank's basierten Lösung (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ) zugefügt und die Kolben für 2 Minuten ungestört stehen gelassen. Der Inhalt aller Kolben wird in eine Zentrifugenröhre gegossen und die Zellen werden bei 300 × g für 15 Minuten pelletiert. Die Hank's basierte Lösung wird abgesaugt und die Zellen mit einem Polytron bei der Einstellung 6 für 10 Sekunden in 10,0 mM Tris·HCl-Puffer, pH 7,4, der 0,25 M Saccharose und 1,0 mM EDTA enthält, homogenisiert. Das Homogenat wird bei 1500 × g für 10 Minuten zentrifugiert, um Ghost-Membranen zu entfernen. Die überstehende Flüssigkeit wird bei 100.000 × g für 60 Minuten zentrifugiert, um das Rezeptorprotein zu pelletieren. Nach Beendigung wird das Pellet in einem kleinen Volumen von 50,0 mM Tris·HCl-Puffer, pH 7,4, resuspendiert. Der Proteingehalt wird durch die Lowry-Methode bestimmt und die Rezeptormembranen werden in 50,0 mM Tris·HCl-Puffer, der 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und 0,2% Rinderserumalbumin (BSA) enthält, suspendiert, um 2,5 mg Rezeptorprotein pro ml Suspension zu erhalten.
  • Rezeptorbindung
  • Für die Bindungsexperimente wird in die Wells einer 96 Wellformat-Mikrotiterplatte mit einem μl-Volumen Folgendes hinein gegeben: 100,0 μl von 100,0 mM Tris·HCl-Puffer, der 0,2% hitzeinaktiviertes BSA, 10,0 mM MgCl2 und eine Mixtur aus Proteaseinhibitoren: Leupeptin, 1,0 mg %; Aprotinin, 1,0 mg %, 1,10-Phenanthrolin, 2,0 mg %; Trypsin-Inhibitor, 10,0 mg % und 0,1 mM PMSF enthält, 20,0 μl [3H] Arginin8-Vasopressin (S.A. 75,0 Ci/mmol) bis zu 0,8 nM, und die Reaktion wird durch die Zugabe von 80,0 μl Gewebemembranen initiiert (200,0 μg Gewebeprotein). Die Platten werden oben auf der Bank für 120 Minuten ungestört gelassen, um ein Gleichgewicht zu erreichen. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 0,1 μM des nicht klassifizierten Liganden, in einem 20 μl Volumen zugefügt, bestimmt. Für die Testverbindungen werden diese in 50% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in einem 20,0 μl Volumen zu dem Inkubationsendvolumen von 200 μl zugefügt. Nach Vollendung der Bindung wird der Inhalt eines jeden Well unter Verwendung eines Brandel® Zell-Harvester (Gaithersburg, MD) herausfiltriert. Die auf der Filterscheibe durch den Ligandenrezeptorkomplex eingefangene Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung in einem Packard LS Counter mit einer Effizienz von 65% für Tritium bestimmt. Die Daten werden auf die IC50-Werte hin durch das LUNDON-2-Programm für Kompetition (LUNDON SOFTWARE, OH) analysiert.
  • Vasopression-V2-Antagonistenaktivität bei bewussten hydratisierten Ratten.
  • Bewusste hydratisierte Ratten werden mit zu prüfenden Verbindungen von 0,1 bis 100 mg/kg oral oder mittels eines Vehikels behandelt. Zwei von vier Ratten werden für jede Verbindung benutzt. Eine Stunde später wird Arginin-Vasopressin (AVP, antidiuretisches Hormon, ADH) in Erdnussöl aufgelöst mit 0,4 μg/kg intraperitoneal verabreicht. Zwei Ratten in jedem Test erhalten kein Arginin-Vasopressin, sondern nur das Vehikel (Erdnussöl), um als Wasseraufnahmekontrolle zu dienen. Zwanzig Minuten später erhält jede Ratte 30 ml/kg deionisierten Wassers oral durch Gabe und wird einzeln in einen Stoffwechselkäfig gesetzt, der mit einem Trichter und einem mit einer Gradeinteilung versehenen Glaszylinder ausgerüstet ist, um den Urin für vier Stunden zu sammeln. Das Urinvolumen wird gemessen und die Osmolalität analysiert unter Verwendung eines Fiske Eins-bis-zehn-Osmometers (Fiske Assoc., Norwood, MA USA). Natrium, Kalium und Chlorid im Urin werden unter Verwendung von innenspezifischen Elektroden in einem Beckman E3 (Elektrolyte 3)-Analysiergerät analysiert.
  • Bei den folgenden Resultaten zeigt das verminderte Urinvolumen und die gesenkte Osmolalität relativ zur AVP-Kontrolle Aktivität an. Die Resultate dieses Tests an repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 2 aufgeführt.
  • Vasopressin-V1-Antagonistenaktivität bei bewussten Ratten
  • Bewusste Ratten werden in Supinationsposition mit elastischem Tape festgehalten. Der Bereich an der Basis des Schwanzes wird lokal anästhetisiert durch subkutane Infiltration von 2% Procain (0,2 ml). Unter Anwendung der aseptischen Technik wird die ventral-kaudale Schwanzarterie isoliert und eine Kanüle aus PE 10 und 20 (hitzeverschmolzenen) Röhren in die untere abdominale Aorta eingeführt. Die Kanüle wird gesichert, heparinisiert (1000 I.E./cc), versiegelt und die Wunde mit einem oder zwei Stichen mit Dexon 4-0 verschlossen. Die kaudale Vene wird auch auf dieselbe Weise für die intravenöse Arzneistoffverabreichung kanüliert. Die Dauer der Operation beträgt etwa 5 Minuten. Zusätzliche lokale Anästhesie (2% Procain oder Lidocain) wird erforderlichenfalls durchgeführt.
  • Die Tiere werden in aufrechter Haltung in Kunststoffspannkäfige platziert. Die Kanüle wird an einem Statham P23Db Drucktransducer befestigt und der Druck des pulsierenden Blutes wird aufgezeichnet. Die Antworten des Anstiegs des systolischen Blutes auf Injektionen mit Arginin-Vasopressin 0,01 und 0,2 internationale Einheiten (I.E.)(350 I.E. = 1 mg) werden vor jeder Arzneistoff-(Verbindungs-)verabreichung aufgezeichnet, wonach jeder Ratte eine Dosis der zu prüfenden Verbindungen von 0,1 bis 100 mg/kg (10 cc/kg) oral oder 0,1 bis 30 mg/kg (1 cc/kg) intravenös verabreicht wird. Die Vasopressin-Injektionen werden 30, 60, 90, 120, 180, 240 und 300 Minuten später wiederholt. Der Prozentsatz des Antagonismus durch die Verbindung wird errechnet unter Verwendung der vasopressorischen Antwort vor der Arzneistoffverabreichung von Vasopressin als 100%.
  • Tabelle 1
  • Bindungs-Assay an Rattenleber-V1-Rezeptoren und an Rattennierenmark-V2-Rezeptoren oder *Bindung an den V1-Rezeptorsubtyp in humanen Thrombozyten und **Bindung an Membranen der Mausfibroblastenzelllinie (LV-2), die mit den humanen V2-Vasopressin-Rezeptor exprimierenden cDNA transfiziert wurde
    Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Tabelle 2 Vasopressin-V2-Antagonistenaktivität bei bewussten hydratierten Ratten
    Beisp. Nr. Dosis (mg/kg) N Urinvolumen (ml/4 Std.) Osmolalität (mOsm/kg)
    * 78 13,3 ± 0,3 229 ± 6
    ** 6 4 12.1 ± 1 12,4 ± 0,8 497 ± 53 361 ± 30
    *** 76 2 ± 0,2 1226 ± 58
    1 10 2 15,3 535
    2 10 2 17,8 429
    7 10 2 20,8 322
    • * Wasseraufnahmekontrolle
    • ** Wasseraufnahmekontrolle + DMSA (10%) (20%)
    • *** AVP-Kontrolle
  • Oxytocin-Rezeptorbindung
  • (a) Membranherstellung
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, die annähernd 200 bis 250 g wiegen, bekommen intramuskulär (i. m.) 0,3 mg/kg des Körpergewichts Diethylstilbestrol (DES) injiziert. Die Ratten werden 18 Stunden später unter Pentobarbitalanästhesie getötet. Die Uteri werden herausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt und in 50 ml normaler Salzlösung gespült. Das von sechs Ratten vereinigte Gewebe wird in 50 ml 0,01 mM Tris·HCl, der 0,5 mM Dithiothreitol und 1,0 mM EDTA enthält und auf den pH-Wert von 7,4 eingestellt ist, unter Verwendung eines Polytron bei Einstellung 6 mit drei Durchgängen von je 10 Sekunden homogenisiert. Das Homogenat wird durch zwei (2) Schichten Gaze passiert und das Filtrat bei 1000 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Der klare Überstand wird entfernt und erneut bei 165.000 × g für 30 Minuten zentrifugiert. Das resultierende Pellet, das die Oxytocin-Rezeptoren enthält, wird in 50,0 mM Tris·HCl, der 5,0 mM MgCl2 mit dem pH-Wert von 7,4 enthält, resuspendiert, um eine Proteinkonzentration von 2,5 mg/ml Gewebesuspension zu erhalten. Diese Zubereitung wird in nachfolgenden Bindungs-Assays mit [3H]Oxytocin verwendet.
  • (b) Radioligandenbindung
  • Die Bindung von 3,5-[3H]Oxytocin ([3H]OT) an seine Rezeptoren geschieht auf Mikrotiterplatten, die [3H]OT in verschiedenen Konzentrationen verwenden, in einem Assay-Puffer aus 50,0 mM Tris·HCl, pH 7,4, der 5,0 mM MgCl2 und eine Mixtur von Proteaseinhibitoren: BSA, 0,1 mg; Aprotinin, 1,0 mg; 1,10-Phenanthrolin, 2,0 mg; Trypsin, 10,0 mg und PMSF, 0,3 mg pro 100 ml Pufferlösung enthält. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1,0 μM nichtklassifiziertes OT bestimmt. Die Bindungsreaktion wird nach 60 Minuten bei 22°C durch schnelle Filtrierung durch Glasfaserfilter unter Verwendung eines Brandel® Zell-Harvester (Biomedical Research and Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) beendet. Kompetitionsexperimente werden im Gleichgewicht unter Verwendung von 1,0 nM [3H]OT und Variieren der Konzentration der verschiebenden Agenzien durchgeführt. Die Konzentrationen des Agens, das 50% des [3H)OT an seinen Stellen verschiebt (IC50), werden durch ein computerunterstütztes LUNDON-2-Programm (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, USA) errechnet.
  • Die Resultate dieses Assay an repräsentativen Beispielen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Oxytocin-Bindungsassay
    Beisp. Nr. Dosis (μM) % Inhibition bei 10 μM IC50 (μM)
    361 10 57 6,4
    5 10 47
    6 10 94 1,7
    7 10 65
    1 10 93 2,5
    2 10 91 1,3
    3 1 21
    4 1 0
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die von pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Säuren oder Basen abgeleitet sind. Diese Salze umfassen, ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre, Folgende: Salze anorganischer Säuren wie der Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und gegebenenfalls organischer Säuren wie der Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure. Andere Salze umfassen solche der Alkalimetalle oder alkalischen Erdmetalle, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder organischer Basen. Die Verbindungen können auch in Form von Estern, Carbamaten und anderen herkömmlichen Formen der „Arzneimittelvorstufen" verwendet werden, die sich, wenn sie in dieser Form verabreicht werden, in vivo in die aktive Substanz umwandeln.
  • Werden die Verbindungen für die oben genannten Zwecke verwendet, können sie mit einem anderen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder mehreren solchen Trägern, zum Beispiel Lösemitteln, Verdünnungsmitteln und Ähnlichem kombiniert werden und können oral verabreicht werden in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulen oder Suspensionen, die zum Beispiel etwa 0,05 bis 5% des suspendierenden Agens enthalten, Sirups, die zum Beispiel etwa 10 bis 50% Zucker enthalten, und Elixiere, die zum Beispiel etwa 20 bis 50% Ethanol enthalten, und Ähnlichem, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die etwa 0,05 bis 5% eines suspendierenden Agens in einem isotonischen Medium enthalten. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zum Beispiel etwa 25 bis etwa 90 Gew.-% des aktiven Bestandteils in Kombination mit dem Träger enthalten, üblicherweise zwischen etwa 5 und 60 Gew.-%.
  • Die wirksame Dosierung des angewandten aktiven Bestandteils kann je nach der besonderen verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen befriedigende Resultate erzielt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,5 bis etwa 500 mg/kg des Tierkörpergewichts, bevorzugt in unterteilten Dosierungen zwei- bis viermal am Tag, oder in einer kontinuierlichen Freisetzungsform verabreicht werden. Für die meisten großen Säugetiere beträgt die gesamte Tagesdosis etwa 1 bis 100 mg, bevorzugt etwa 2 bis 80 mg. Für die innere Anwendung geeignete Darreichungsformen umfassen etwa 0,5 bis 500 mg der aktiven Verbindung in inniger Beimischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieses Dosierungsschema kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Antwort herbeizuführen. Zum Beispiel können mehrere unterteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann proportional reduziert werden, wie es nach den Erfordernissen der therapeutischen Situation angezeigt ist.
  • Diese aktiven Verbindungen können oral sowie auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Wege verabreicht werden. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Saccharose und Kaolin, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglykole, nichtionische Tenside und essbare Öle wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöle umfassen, je nachdem wie sie für die Art des aktiven Bestandteils und die besondere Form der gewünschten Verabreichung geeignet sind. Adjuvanzien, die üblicherweise bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Geschmacks-, Farb-, Konservierungsstoffe und Antioxidanzien, zum Beispiel Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA, können vorteilhaft enthalten sein.
  • Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Standpunkt der leichten Zubereitung und Verabreichung her gesehen sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und Kapseln mit harter oder flüssiger Füllung. Die orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
  • Diese aktiven Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser zubereitet werden, das auf geeignete Weise mit einem Tensid wie Hydroxypropylcellulose vermischt ist. Dispersionen können auch in Glycerol, Flüssigkeit, Polyethylenglykolen und Mixturen davon in Ölen zubereitet werden. Unter normalen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Pharmazeutische, für Injektionen geeignete Formen umfassen auch sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die Zubereitung unmittelbar vor der Verabreichung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril und bis zu einem Grad flüssig sein, um ein leichtes Aufziehen der Spritze zu gewährleisten. Sie muss unter Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil und gegen die kontaminierende Aktion von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen geschützt sein. Der Träger kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol (z. B. Glycerol, Propylenglykol und flüssigen Polyethylenglykol), geeignete Mixturen davon und ein pflanzliches Öl enthält.
  • Die neuen trizyklischen Non-Peptid-Vasopressin-Antagonisten dieser Erfindung sind bei Behandlungsbedingungen von Nutzen, in denen verminderte Vasopressinspiegel erwünscht sind, wie beim kongestiven Herzversagen, bei Erkrankungen mit übermäßiger Nierenrückresorption von Wasser und bei Zuständen mit erhöhtem vaskulären Strömungswiderstand und koronarer Vasokonstriktion.
  • Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Vasopressin-Antagonisten therapeutisch nützlich bei der Behandlung und/oder Verhütung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronarem Vasospasmus, Herzischämie, renalem Vasospasmus, Leberzirrhose, kongestivem Herzversagen, nephritischem Syndrom, Hirnödem, zerebraler Ischämie, zerebralem Insult, Thrombosebluten und abnormen Zuständen der Wasserretention.
  • Insbesondere von Nutzen sind die erfindungsgemäßen Oxytocin-Antagonisten zur Verhütung vorzeitiger Wehen und einer Frühgeburt, die eine signifikante Ursache für Gesundheitsprobleme der Säuglinge und der Säuglingssterblichkeit darstellt.

Claims (5)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 01370001
    wobei D CH oder N ist; R3 der Anteil
    Figure 01370002
    ist, wobei Ar aus folgenden Anteilen ausgewählt ist:
    Figure 01370003
    R6
    Figure 01380001
    -CH2COAr' oder -M-Rd ist und Ar aus folgenden Anteilen ausgewählt ist:
    Figure 01380002
    wobei Ra unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, -CH3 oder -C2H5,
    Figure 01380003
    -(CH2)q-O-niedrigem C1-C3 Alkyl und -CH2CH2OH und q eins, zwei oder drei ist; Rb unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, -CH3 und -C2H5; R1 und R2 ausgewählt sind aus Wasserstoff, niedrigem C1-C3 Alkyl, niedrigem C1-C3 Alkoxy und Halogen; R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, niedrigem C1-C3 Alkyl, niedrigem C1-C3 Alkoxy und Halogen; R7 ausgewählt ist aus Wasserstoff, niedrigem C1-C3 Alkyl, Halogen, O-niedrigem C1-C3 Alkyl und CF3; R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niedrigem C1-C3 Alkyl, -S-niedrigem C1-C3 Alkyl, Halogen, -NH-niedrigem C1-C3 Alkyl, -N-[niedrigem C1-C3 Alkyl]2, -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-niedrigem C1-C3 Alkyl, NHCO-niedrigem C1-C3 Alkyl, -O-CO-niedrigem C1-C3 Alkyl und CF3; R10 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, niedrigem C1-C3 Alkyl, -NH-niedrigem C1-C3 Alkyl, -N-[niedrigem C1-C3 Alkyl]2, -O-niedrigem C1-C3 Alkyl und -N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2; W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-niedrigem C1-C3 Alkyl, NHCO-niedrigem C1-C3 Alkyl und NSO2-niedrigem C1-C3 Alkyl und Cycloalkyl C3-C6 Cycloalkyl ist, wobei a) M O, S, NH und NCH3 ist und Rd niedriges Alkyl(C3-C8), niedriges Alkenyl(C3-C8), -(CH2)p-Cycloalkyl(C3-C6) ist oder b) M eine Bindung ist oder M aus O, S, NH und NCH3 ausgewählt ist und Rd aus folgenden Anteilen ausgewählt ist:
    Figure 01400001
    wobei p null bis vier ist; wobei R1, R2 und Ra wie oben definiert sind: und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-2-Chlor-4-Fluorbenzamid, N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid, N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-3-Chlorphenyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid, N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-3-Chlorphenyl]-5-Chlor-2-Fluorbenzamid, N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl]-2-Chlor-4-Fluorbenzamid, N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid, N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl]-5-Chlor-2-Fluorbenzamid, N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl]-3-Fluor-2-Methylbenzamid, N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-3-Chlor-2-Pyridinyl]-5-Fluor-2-Methylbenzamid, N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]-2-Pyridinyl]-2-Chlor-6-Fluorbenzamid, N-[4-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl]Phenyl]-2-(Dimethylamino)Pyridin-3-Carboxamid und N-[5-[(4,5-Dihydropyrazol[3,4-d]Thien[3,2-b]Azepin-6(1H)-yl)Carbonyl)-2-Pyridinyl]-2-(Methylamino)Pyridin-3-Carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die für die Behandlung von Krankheiten nützlich ist, die durch übermäßige Nierenrückresorption von Wasser sowie durch kongestives Herzversagen, Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, Schäden des Zentralnervensystems, Lungenerkrankung und Hyponatriämie bei einem Säugetier gekennzeichnet sind, und die einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 umfasst.
  4. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2 bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung von Krankheiten, die durch übermäßige Nierenrückresorption von Wasser sowie durch kongestives Herzversagen, Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, Schäden des Zentralnervensystems, Lungenerkrankung und Hyponatriämie gekennzeichnet sind.
  5. Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, das die Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 01420001
    wobei D, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01420002
    umfasst, wobei Q ein Halogen oder eine aktivierende Gruppe ist, die sich aus der Konversion einer Arylcarbonsäure zu einem gemischten Anhydrid oder aus der Aktivierung mit einem Peptidkopplungsreagens resultiert, um die gewünschte Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zu erhalten.
DE69637369T 1995-01-17 1996-01-16 Trizyclische Benzazepin-Vasopressin-Antagonisten Expired - Lifetime DE69637369T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/373,139 US5532235A (en) 1995-01-17 1995-01-17 Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US373139 1995-01-17
PCT/US1996/001472 WO1996022295A1 (en) 1995-01-17 1996-01-16 Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69637369D1 DE69637369D1 (de) 2008-01-31
DE69637369T2 true DE69637369T2 (de) 2009-01-22

Family

ID=23471147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69637369T Expired - Lifetime DE69637369T2 (de) 1995-01-17 1996-01-16 Trizyclische Benzazepin-Vasopressin-Antagonisten

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5532235A (de)
EP (1) EP0804440B1 (de)
JP (1) JP4219978B2 (de)
CN (1) CN1061658C (de)
AR (1) AR002268A1 (de)
AT (1) ATE381570T1 (de)
AU (1) AU4775596A (de)
BR (1) BR9607186B1 (de)
CA (1) CA2210632A1 (de)
CZ (1) CZ224897A3 (de)
DE (1) DE69637369T2 (de)
DK (1) DK0804440T3 (de)
EA (1) EA000607B1 (de)
ES (1) ES2297835T3 (de)
HU (1) HUP9702219A3 (de)
IL (1) IL116773A (de)
MX (1) MX9705415A (de)
NZ (1) NZ302159A (de)
TW (1) TW426684B (de)
WO (1) WO1996022295A1 (de)
ZA (1) ZA96299B (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532235A (en) * 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JP2791430B2 (ja) 1995-11-09 1998-08-27 日本たばこ産業株式会社 縮合ヘテロ５員環アゼピン誘導体及びその医薬用途
WO1997017349A1 (fr) * 1995-11-09 1997-05-15 Japan Tobacco Inc. Derives heterocycliques fusionnes pentagonaux d'azepine et leur emploi pharmaceutique
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6437006B1 (en) 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
CA2443870A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Wyeth Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP1381370B1 (de) 2001-04-12 2007-03-07 Wyeth N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- and tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
WO2006034140A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Cordis Neurovascular, Inc. Thin film devices for temporary or permanent occlusion of a vessel
IN2012CN09242A (de) 2010-04-05 2015-08-21 Shionogi & Co
MX2018014034A (es) * 2016-05-25 2019-08-29 Akarna Therapeutics Ltd Compuestos bicíclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades.
SG11202000230VA (en) 2017-07-11 2020-02-27 Vertex Pharma Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2024051590A1 (zh) * 2022-09-05 2024-03-14 上海济煜医药科技有限公司 苯并氮杂卓并环化合物盐型、晶型及其应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4766108A (en) * 1986-12-04 1988-08-23 Smith Kline Beckman Corporation Tyr-Arg-vasopressin antagonists
US5055448A (en) * 1987-06-25 1991-10-08 Medical College Of Ohio Linear derivatives of arginine vasopressin antagonists
DE69009785T2 (de) * 1989-02-10 1994-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate.
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
KR0167349B1 (ko) * 1989-10-20 1999-02-18 오스카 아끼히꼬 벤조헤테로 고리 화합물
US5070187A (en) * 1989-11-03 1991-12-03 Trustees Of Boston University Pharmacologically effective antagonists of arginine-vasopressin
TW199153B (de) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (de) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533243B1 (de) * 1991-09-16 1997-12-17 Merck & Co. Inc. Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
TW250481B (de) * 1992-08-20 1995-07-01 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
AU5692094A (en) * 1992-12-21 1994-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-(pyridylcarbonyl)benzazepine derivative and intermediate therefor
AU6219994A (en) * 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5512563A (en) * 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5532235A (en) * 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1181084A (zh) 1998-05-06
HUP9702219A3 (en) 1999-05-28
BR9607186A (pt) 1997-11-11
DK0804440T3 (da) 2008-03-31
HUP9702219A2 (hu) 1998-07-28
IL116773A0 (en) 1996-05-14
ZA96299B (en) 1997-07-15
IL116773A (en) 2000-12-06
AU4775596A (en) 1996-08-07
US5719278A (en) 1998-02-17
MX9705415A (es) 1997-11-29
ES2297835T3 (es) 2008-05-01
WO1996022295A1 (en) 1996-07-25
CZ224897A3 (cs) 1998-04-15
JP4219978B2 (ja) 2009-02-04
EA199700111A1 (ru) 1997-12-30
CA2210632A1 (en) 1996-07-25
EA000607B1 (ru) 1999-12-29
ATE381570T1 (de) 2008-01-15
AR002268A1 (es) 1998-03-11
US5532235A (en) 1996-07-02
EP0804440B1 (de) 2007-12-19
NZ302159A (en) 2000-01-28
DE69637369D1 (de) 2008-01-31
EP0804440A1 (de) 1997-11-05
JPH10512867A (ja) 1998-12-08
BR9607186B1 (pt) 2009-01-13
CN1061658C (zh) 2001-02-07
TW426684B (en) 2001-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69637369T2 (de) Trizyclische Benzazepin-Vasopressin-Antagonisten
DE69635922T2 (de) Tricyclische benzazepin vasopressinantagonisten
DE69630209T2 (de) Bicyclische benzazepin-derivate als vasopressin-antagonisten
EP0805813B1 (de) Tricyclische vasopressin antagonisten
AU676737B2 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1996022295A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH07157486A (ja) 三環式ジアゼピンバソプレシン拮抗薬およびオキシトシン拮抗薬
DE2300491A1 (de) Neue pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyrazinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
EP0156191B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EA000752B1 (ru) Трициклические бензазепины как антагонисты вазопрессина, способ их получения, фармкомпозиция на их основе и способ лечения
EP0417631A2 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD216019A5 (de) Verfahren zur herstellung heterocyclisch ankondensierter pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-one
DE69725182T2 (de) 5H PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPIN-3-CARBOXAMIDDERIVATE
DE60218646T2 (de) N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- und tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten
DE60122559T2 (de) Indolderivate als pde5-inhibitoren
DE60222879T2 (de) Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten
DD283141A5 (de) Verfahren zur herstellung kondensierter diazepinone
WO1997047625A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
DE60213113T2 (de) 7-TERT-BUTYL-3-(2-FLUOROPHENYL)-6-(2H-i1,2,4öTRIAZOL-3-YLMETHOXY)-i1,2,4öTRIAZOLOi4,3-BöPYRIDAZIN FÜR DIE BEHANDLUNG VON ANGSTZUSTÄNDEN UND KRÄMPFEN
DE3802334A1 (de) Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0555509B2 (de)
AU1941300A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition