DE60218646T2 - N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- und tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten - Google Patents

N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- und tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von N-Biphenylcarbonyl- und N-Phenylpyridylcarbonyl-substituierten bi- und tricyclischen Azepinen und Diazepinen als Vasopressin-Agonisten sowie bestimmte neuartige Biphenyl- und Phenylpyridyl-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuartigen Verbindungen einsetzen.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Vasopressin spielt bei der Bewahrung von Wasser durch Konzentrieren des Urins in den Sammelröhren der Niere eine entscheidende Rolle. Die Sammelröhren der Niere sind für Wasser ohne Vorliegen von Vasopressin an den Rezeptoren verhältnismäßig undurchlässig und deshalb wird die hypotone Flüssigkeit, die nach dem Filtern durch die Glomeruli und Durchlaufen des proximalen gewundenen Tubulus, der Henle'-Schleifen und des distalen gewundenen Tubulus gebildet wurde, als verdünnter Urin ausgeschieden. Bei einer Dehydration, einer Volumenminderung oder einem Blutverlust wird jedoch Vasopressin vom Gehirn freigesetzt und aktiviert die Vasopressin-V2-Rezeptoren in den Sammelröhren der Niere, was die Röhren für Wasser sehr durchlässig macht; folglich wird Wasser wieder absorbiert und ein konzentrierter Urin wird ausgeschieden. Aquaporine (Wasserkanalmembranproteine) spielen in diesem komplexen Vorgang eine wichtige Rolle (zwecks eines Überblicks zu Aquaporinen von Säugetieren siehe Beitz und Schultz, Current Medicinal Chemistry 6, 457–467 (1999)). In Patienten und Tieren mit zentralem oder neurogenem Diabetes insipidus ist die Synthese von Vasopressin im Gehirn fehlerhaft und sie produzieren daher sehr wenig oder kein Vasopressin, ihre Vasopressinrezeptoren in den Nieren sind jedoch normal. Da sie den Urin nicht konzentrieren können, können sie bis zu das 10-fache der Urinvolumina ihrer gesunden Gegenstücke produzieren und sind gegenüber der Einwirkung von Vasopressin und Vasopressin-V2-Agonisten sehr empfindlich. Vasopressin und Desmopressin (1-Desamino-8D-argininvasopressin), bei dem es sich um ein Peptidanalogon des natürlichen Vasopressins handelt, werden in Patienten mit zentralem Diabetes insipidus verwendet. Vasopressin-V2-Agonisten sind ebenfalls bei der Behandlung von Enuresis nocturna, Nykturie, Harninkontinenz und vorübergehender Verzögerung der Blasenentleerung von Nutzen, wann auch immer dies wünschenswert ist.
  • Vasopressin übt durch Aktivierung seiner V1a-Rezeptoren vasokonstriktorische Effekte aus, um den Blutdruck zu erhöhen. Ein Vasopressin-V1a-Rezeptor-Antagonist wird diesem Effekt entgegenwirken. Vasopressin und Vasopressin-artige Agonisten bewirken eine Freisetzung von Faktor VIII und Von-Willebrand-Faktor aus intrazellulären Speichern, so dass sie zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen wie Hämophilie geeignet sind. Vasopressin und Vasopressin-artige Agonisten setzen zudem Gewebetyp-Plasminogenaktivator (tissue-type plasminogen activator, t-PA) in den Blutkreislauf frei, so dass sie beim Auflösen von Blutgerinnseln, wie in Patienten mit Herzinfarkt und anderen thromboembolischen Erkrankungen von Nutzen sind (Jackson, „Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water", in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausg., Hrsg. Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon und Gilman, McGraw-Hill, New York, S. 715–731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69, 173–180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol, 27, 363–364 (1974); David, Regulatory Peptides, 45, 311–317 (1993); Burggraaf et al., Cli. Sci., 86, 497–503 (1994)).
  • Vor kurzem sind nicht peptidische Vasopressin-Antagonisten offenbart worden. Albright et al. beschreiben tricyclische Azepine als Vasopressin-Antagonisten oder Vasopressin- und Oxytocin-Antagonisten in der US-Patentschrift 5,516,774 (1996), US-Patentschrift 5,532,235 (1996), US-Patentschrift 5,536,718, US-Patentschrift 5,610,156 (1997), US-Patentschrift 5,612,334 (1997), US-Patentschrift 5,624,923 (1997), US-Patentschrift 5,654,297 (1997), US-Patentschrift 5,686,445 (1997), US-Patentschrift 5,693,635 (1997), US-Patentschrift 5,696,112 (1997), US-Patentschrift 5,700,796 (1997), US-Patentschrift 5,719,278 (1998), US-Patentschrift 5,733,905 (1998), US-Patentschrift 5,736,538 (1998), US-Patentschrift 5,736,540 (1998), US-Patentschrift 5,739,128 (1998), US-Patentschrift 5,747,487 (1998), US-Patentschrift 5,753,648 (1998), US-Patentschrift 5,760,031 (1998), US-Patentschrift 5,780,471 (1998); Tetrahydrobenzodiazepin-Derivate als Vasopressin-Antagonisten sind in J.P. 0801460-A (1996) offenbart; Ogawa et al. offenbaren benzoheterocyclische Derivate als Vasopressin- und Oxytocin-Antagonisten und als Vasopressin-Agonisten in WO 9534540-A; Ogawa et al. offenbaren Benzazepin-Derivate mit Anti-Vasopressin-Aktivität, Oxytocin-Antagonist-Aktivität und Vasopressin-Agonist-Aktivität, die als Vasopressin-Antagonisten, Vasopressin-Agonisten und Oxytocin-Antagonisten geeignet sind, in WO 97/22951 (1997) und der US-Patentschrift 6,096,736 (2000); und Venkatesan et al. offenbaren tricyclische Benzazepin-Derivate als Vasopressin- und Oxytocin-Antagonisten in der US-Patentschrift 5,521,173 (1996). Ohtahe et al. offenbaren den Augendruck senkende Mittel und Phosphorsäureester-Derivate, die Vasopressin-V1-Rezeptor-Antagonismus aufzeigen, in WO 99/65525 (1999); und Hoekstra et al. offenbaren tricyclische Benzodiazepine, die als Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten zum Behandeln von Zuständen, die einen erhöhten Gefäßwiderstand und Herzinsuffizienz einschließen, geeignet sind, in WO 00/43398 (2000).
  • Albright et al. offenbaren eine Untermenge von tricyclischen Dibenzodiazepinen, Pyrrolobenzodiazepinen und Pyrrolopyridodiazepinen, die der vorliegenden Anmeldung anverwandt sind, als V1- und/oder V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten und Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten in der US-Patentschrift 5,849,735 (1998) und WO 96/22282 A1 (1996), unter anderem.
  • Albright et al. offenbaren eine Untermenge von tricyclischen Benzazepinen als V1- und/oder V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten und Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten in der US-Patentschrift 5,532,235 (1996).
  • Venkatesan et al. lehren ebenfalls eine Untermenge von tricyclischen Benzazepinen mit Vasopressin- und Oxytocin-Antagonist-Aktivität in der US-Patentschrift 5,521,173 (1996), WO 96/22292 (1996) und US-Patentschrift 5,780,471 (1998).
  • Albright et al. beschreiben gleichfalls allgemein eine Untermenge bicyclischen Azepinen als V1- und/oder V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten und Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten in der US-Patentschrift 5,696,112 (1997) und WO 96/22294.
  • Die US 6,194,407 (Failli et al.) offenbart tricyclische Azepine und 1,4-Diazepine als Vasopressin-Agonisten.
  • Die WO 00/46227 offenbart weitere Vasopressin-Agonisten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, ausgewählt aus jenen von Formel (I) oder (II):
    Figure 00050001
    wobei:
    Y ein aus NR oder -(CH2)n ausgewählter Teil ist;
    wobei R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist
    und n 1 ist;
    Figure 00050002
    für (1) einen Phenylring, gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[(C1-C6)-Alkyl] und -CON[(C1-C6)-Alkyl]2;
    oder (2) einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy, steht;
    Figure 00050003
    für (1) einen Phenylring, gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[(C1-C6)-Alkyl] und -CON[(C1-C6)-Alkyl]2;
    oder (2) einen 5-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Halogen;
    oder (3) einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy, steht;
    Figure 00060001
    für einen 5-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy, steht;
    R1 ein Teil der Formel
    Figure 00060002
    ist und R2, R7, R8 und R9 unabhängig aus Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind;
    oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer Erkrankung, die durch Vasopressin-Agonist-Aktivität geheilt oder gelindert wird, in einem Säugetier, die aus der Gruppe von Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Nykturie, Harninkontinenz und vorübergehender Verzögerung der Blasenentleerung ausgewählt ist.
  • Eine Untermenge von Verbindungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, umfasst jene der Formeln:
    Figure 00070001
    wobei: R3 und R5 unabhängig aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt sind;
    R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind und
    R10 eine optionale Gruppe ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy;
    oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, umfasst jene der Formeln:
    Figure 00070002
    wobei:
    R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist;
    R3 und R5 unabhängig aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt sind;
    R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind und
    R10 eine optionale Gruppe ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy;
    oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, umfasst jene der Formel:
    Figure 00080001
    wobei:
    R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind und
    R11 und R12 optional sind und unabhängig aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy ausgewählt sind;
    oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, umfasst jene der Formeln:
    Figure 00090001
    wobei:
    R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus der Gruppe von Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind;
    R10 eine optionale Gruppe ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy; und
    R13 C1-C6-Alkyl, Halogen oder C1-C6-Alkoxy ist;
    oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  • Eine separate Untergruppe von Verbindungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, beinhaltet jene der Formeln:
    Figure 00100001
    wobei:
    R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist;
    R3, R5, R3, und R5, unabhängig aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt sind;
    R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind;
    oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  • Verbindungen dieser Untergruppe, in denen R3' Wasserstoff ist und R5' H oder C1-C6-Alkyl, Halogen oder C1-C6-Alkoxy ist, sind neuartige Verbindungen, die von dieser Erfindung bereitgestellt werden.
  • Beispiele von Alkyl als einer Gruppe oder einem Teil einer Gruppe sind gerade oder verzweigte Ketten, z. B. 1–6 (z. B. 1–4) Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl. Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Beispiele von Y sind -CH2-, -NH-, -NCH3- und -NCH2CH3-.
  • Ein Beispiel von Z ist anneliertes Benzol. W kann beispielsweise annelierte Ringe sein, die aus Benzol, Pyridin (Positionen 2, 3) und Pyrrol (Positionen 1, 2) ausgewählt sind. Die annelierten Ringe können wie hierin beschrieben substituiert sein.
  • Zu den bevorzugten Verbindungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, zählen:
  • Beispiel 1
    • (2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-(5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon;
  • Beispiel 2
    • (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(3'-methyl-(1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon;
  • Beispiel 3
    • (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(4'-methoxy-(1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon;
  • Beispiel 4
    • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon;
  • Beispiel 5
    • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon;
  • Beispiel 6
    • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon;
  • Beispiel 7
    • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon;
  • Beispiel 8
    • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-yl)methanon;
  • Beispiel 9
    • (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(6-phenylpyridin-3-yl)methanon;
  • Beispiel 10
    • (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(4'-methoxy-3-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon;
  • Beispiel 11
    • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(4H,10H-3a,5,9-triazabenzo[f]azulen-9-yl)methanon.
  • Es wird von denen, die die Technik ausüben, verstanden werden, dass einige der Verbindungen dieser Erfindung ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten können und daher Stereoisomere und Diastereomere zur Folge haben können. Die vorliegende Erfindung beinhaltet solche Stereoisomere und Diastereomere als auch die racemischen und getrennten, optisch reinen Stereoisomere und pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, die über die angegebene Aktivität verfügen. Stereoisomere können mittels Fachmännern bekannten Standardvorgängen in reiner Form erhalten werden. Es versteht sich ebenfalls, dass diese Erfindung alle möglichen Regioisomere und Mischungen davon umspannt, die über die angegebene Aktivität verfügen. Solche Regioisomere können mittels Fachmännern bekannten Standardtrennvorgängen in reiner Form erhalten werden.
  • Es wird ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen bereitgestellt, die durch Vasopressin-Rezeptor-Agonist-Aktivität geheilt oder gelindert wird, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Nykturie, Harninkontinenz oder Blutgerinnungs- und Koagulationsstörungen. Diese Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zum Induzieren einer vorübergehenden Verzögerung der Blasenentleerung bereit, wann auch immer dies in Menschen oder anderen Säugetieren wünschenswert ist. Jedes dieser Verfahren umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung an einen Menschen oder ein anderes Säugetier, der bzw. das dieser bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung stellt demgemäss eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer neuartigen Verbindung, die von dieser Erfindung bereitgestellt wird, in Kombination oder Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff oder Hilfsstoff umfasst. Im Besonderen stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge einer neuartigen Verbindung, die von dieser Erfindung bereitgestellt wird, und einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff umfasst. Eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung hierin ist als zumindest die Mindestmenge zu verstehen, die beim Induzieren einer vorübergehenden Verzögerung der Blasenentleerung oder beim Heilen, Inhibieren oder Lindern der betreffenden Krankheit oder beim Lindern von deren Symptomen ein wünschenswertes Ergebnis liefern wird.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise zur oralen Verabreichung eingerichtet. Sie können jedoch auch für andere Verabreichungsmodi eingerichtet werden, beispielsweise parenterale Verabreichung für Patienten, die unter Herzversagen leiden.
  • Um eine Verabreichungskonsistenz zu erzielen, ist bevorzugt, dass eine Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einheitsdosis ist. Zu geeigneten Einheitsdosisformen zählen Tabletten, Kapseln und Pulver in Tütchen oder Ampullen. Solche Einheitsdosenformen können von 0,1 bis 1000 mg einer Verbindung der Erfindung und vorzugsweise von 2 bis 50 mg enthalten. Noch weiter bevorzugte Einheitsdosenformen enthalten von 5 bis 25 mg einer Verbindung der Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral in einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg oder vorzugsweise in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können von 1 bis 6 Mal täglich, gewöhnlicher von 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Hilfsstoffen, wie einem Füllstoff, einem Sprengmittel, einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem Geschmackstoff und dergleichen, formuliert werden. Sie werden in herkömmlicher Weise formuliert, beispielsweise in einer Weise, die der ähnlich ist, die für bekannte Antihypertonika, Diuretika und Betablocker angewendet wird.
  • VERFAHREN DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) können gemäß dem in Schema I gezeigten Verfahren in geeigneter Weise dargestellt werden. Schema I
    Figure 00140001
  • Demnach wird ein tricyclisches Azepin oder Diazepin von Formel (1) mit einem adäquat substituierten acylierenden Agens wie einem Aroylhalogenid, vorzugsweise einem adäquat substituierten Acylchlorid oder -bromid von Formel (2, J = COCl oder COBr) in Gegenwart einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, 4-(Dimethylamino)pyridin oder einem tertiären Amin wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin in einem aprotischen Lösemittel wie Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen, die von –5 °C bis 50 °C reichen, behandelt, um die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R1 wie hierin zuvor definiert ist, bereitzustellen.
  • Alternativ kann die acylierende Spezies von Formel (2) ein Mischanhydrid der entsprechenden Carbonsäure sein, wie diejenige, die durch Behandeln der Säure mit 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid in einem aprotischen organischen Lösemittel wie Dichlormethan gemäß der Vorgehensweise von Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979), dargestellt wird. Die Behandlung des Mischanhydrids der allgemeinen Formel (2) mit einem tricyclischen Azepin oder Diazepin von Formel (1) in einem Lösemittel wie Dichlormethan und in Gegenwart einer organischen Base wie 4-(Dimethylamino)pyridin bei Temperaturen, die von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels reichen, ergibt das acylierte Derivat (I) von Schema I.
  • Das acylierende Zwischenprodukt von Formel (2) wird letztlich auf Grundlage seiner Kompatibilität mit den R1-Gruppen und seiner Reaktivität mit dem tricyclischen Azepin oder Diazepin von Formel (1) gewählt.
  • Desgleichen stellt die Behandlung eines bicyclischen Azepins von Formel (3) unter Bedingungen, die den hierin zuvor beschriebenen ähnlich sind, die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wobei R1 wie hierin zuvor definiert ist, bereit, wie in Schema II gezeigt. Schema II
    Figure 00160001
  • Die gewünschten Zwischenprodukte von Formel (2) von Schema I und II können in geeigneter Weise mittels eines in Schema III gezeigten Verfahrens dargestellt werden. Demnach wird ein adäquat substituiertes Aryl- oder Heteroaryliodid oder -bromid, -chlorid oder -trifluormethansulfonat von Formel (4, wobei P eine Carbonsäureschutzgruppe ist, vorzugsweise P = Alkyl oder Benzyl, M = I, Br, Cl, OTf), wobei A CH oder Stickstoff ist und R2 wie hierin zuvor definiert ist, mit einem Aryl- oder Heteroaryltri(alkyl)zinn(IV)-Derivat von Formel (5, W = Sn-(Trialkyl)3, vorzugsweise Sn(n-Bu)3), wobei R7, R8 und R9 wie hierin zuvor definiert sind, in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators und in Gegenwart oder Abwesenheit von anorganischen Salzen (z. B. LiCl) umgesetzt, um das Ester-Zwischenprodukt (6) bereitzustellen. Die anschließende Demaskierung der Carbonsäure mittels Hydrolyse, Hydrogenolyse oder ähnlicher, in der Technik bekannter Verfahren, gefolgt von der Aktivierung des Säure-Zwischenprodukts (7), stellt die gewünschten Verbindungen von Formel (8), wobei A, R2, R7, R8 und R9 wie hierin zuvor definiert sind, bereit, die zum Koppeln mit entweder dem tricyclischen Azepin oder Diazepin von Formel (1) bzw. mit dem bicyclischen Azepin von Formel (3) geeignet sind. Schema 111
    Figure 00170001
  • Alternativ können die gewünschten Zwischenprodukte von Formel (6) von Schema III durch Koppeln des Iodids, Bromids, Chlorids oder Trifluormethansulfonats (4, M = I, Br, Cl oder OTf) mit einem adäquat substituierten Arylbor- oder Heterarylbor-Derivat von Formel (5, vorzugsweise W = B(OH)2) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie Palladium(II)-acetat oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer organischen Base wie Triethylamin oder einer anorganischen Base wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat mit oder ohne zugesetztem Tetrabutylammoniumbromid oder -iodid in einem Gemisch von Lösemitteln wie Toluol/Ethanol/Wasser, Aceton/Wasser, Wasser oder Wasser/Acetonitril bei Temperaturen, die von Umgebungstemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Lösemittels reichen, dargestellt werden (Suzuki, Pure & Appl. Chem. 66, 213–222 (1994); Badone et al., J. Org. Chem. 62, 7170–7173 (1997); Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 121, 9559 (1999); Shen, Tetr. Letters 38, 5575 (1997)). Die genauen Bedingungen für die Suzuki-Kopplung von (4) und dem Borsäure-Zwischenprodukt werden auf Grundlage der Beschaffenheit des Substrats und der Substituenten gewählt.
  • Die gewünschten Zwischenprodukte von Formel (6) von Schema III können in ähnlicher Weise aus dem Bromid (4, M = Br) und der Borsäure (5) in einem Lösemittel wie Dioxan in Gegenwart von Kaliumphosphat und eines Pd(0)-Katalysators dargestellt werden.
  • Alternativ ergibt eine Kreuzkopplungsreaktion eines Iodids, Bromids, Chlorids oder Trifluormethansulfonats von Formel (5, W = Br, Cl, I, OTf) mit einem Bis(pinakolato)dibor-Derivat, [Borsäure- oder Trialkylzinn(IV)-Derivat] von Formel (4, M =
    Figure 00180001
    B(OH)2 oder SnBu3) das gewünschte Zwischenprodukt von Formel (6), das in der Art und Weise von Schema III von (I) in (II) umgewandelt wird.
  • Die erforderlichen adäquat substituierten Aryl- oder Heteroarylhalogenide von Formel (4, M = Br oder I) von Schema III sind entweder im Handel erhältlich oder in der Technik bekannt oder können mittels Diazotierung der entsprechenden substituierten Aniline (4, P = H, Alkyl oder Benzyl, M = NH2), gefolgt von Umsetzung des Diazoniumsalz-Zwischenprodukts mit Iod und Kaliumiodid in wässrigem saurem Medium, im Wesentlichen gemäß den Vorgehensweisen von Street et al., J. Med. Chem. 36, 1529 (1993), und Coffen et al., J. Org. Chem. 49, 296 (1984), bzw. mit Kupfer(I)-bromid (March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausg., S. 647–648, John Wiley & Sons, New York (1985)), leicht in quantitativen Ausbeuten und hoher Reinheit zugänglich gemacht werden.
  • Alternativ können die gewünschten Zwischenprodukte von Formel (7, A = CH) von Schema III in geeigneter Weise, wie in Schema IV gezeigt, mittels Kreuzkopplungsreaktion eines adäquat substituierten Pinakolatoborans von Formel (11), wobei R7, R8 und R9 wie hierin zuvor definiert sind, mit einem Aryltriflat von Formel (12, Y = OTf) oder einem Arylhalogenid von Formel (12, Y = Br, I), wobei R2 wie hierin zuvor definiert ist, gemäß den allgemeinen Vorgehensweisen von Ishiyama et al., Tetr. Lett. 38, 3447–3450 (1997), und Giroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841–3844 (1997), gefolgt von basischer oder saurer Hydrolyse des Nitril-Zwischenprodukts von Formel (13) (siehe March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausg., John Wiley & Sons, New York, S. 788 (1985)), dargestellt werden. Schema IV
    Figure 00190001
  • Alternativ ergibt eine Umsetzung eines Iodids, Bromids oder Trifluormethansulfonats von Formel (9, X = Br, I oder OTf) mit einem Bis(pinakolato)dibor-Derivat [Borsäure- oder Trialkylzinn(IV)-Derivat] von Formel (12, Y =
    Figure 00200001
    B(OH)2 oder SnBu3) das gewünschte Zwischenprodukt von Formel (13), das in der Art und Weise von Schema V in (7) umgewandelt wird.
  • Die gewünschten Phenylborsäureester von Formel (11) von Schema IV können in geeigneter Weise mittels der mit Palladium katalysierten Kreuzkopplungsreaktion des Pinakolesters von Diborsäure (10) mit einem adäquat substituierten Arylhalogenid, vorzugsweise einem Bromid oder Iodid (9, X = OTf), gemäß den beschriebenen Vorgehensweisen von Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508–7510 (1995), und Giroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841–3844 (1997), dargestellt werden.
  • Die gewünschten Verbindungen von Formel (I) von Schema III können alternativ mittels eines in Schema V gezeigten Verfahrens dargestellt werden. Schema V
    Figure 00210001
  • Demnach wird ein tricyclisches Azepin oder Diazepin von Formel (1) mit einem adäquat substituierten acylierenden Agens wie einem Halogenaroyl- oder -heteroaroylhalogenid, vorzugsweise einem Iod- oder Bromaroyl- oder -heteroaroylchlorid oder -bromid von Formel (14, J = COCl oder COBr, X = I, Br), wobei A und R2 wie hierin zuvor definiert sind, unter Anwendung einer beliebigen der hierin zuvor beschriebenen Vorgehensweisen behandelt, um das acylierte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (15) von Schema V bereitzustellen. Auf gleiche Weise wird ein bicyclisches Azepin von Formel (3) mittels einer beliebigen der hierin zuvor beschriebenen Vorgehensweisen in die gewünschten Verbindungen von Formel (16) von Schema V umgewandelt. Alternativ kann die acylierende Spezies von Formel (14) ein Mischanhydrid der entsprechenden Carbonsäure sein. Die Behandlung des Mischanhydrids der allgemeinen Formel (14) mit einem tricyclischen Azepin oder Diazepin von Formel (1) oder einem bicyclischen Azepin von Formel (3) gemäß der hierin zuvor beschriebenen Vorgehensweise ergibt das acylierte Derivat-Zwischenprodukt (15) bzw. (16).
  • Das acylierende Zwischenprodukt von Formel (14) wird letztlich auf Grundlage seiner Kompatibilität mit A und der R2-Gruppe und seiner Reaktivität mit dem tricyclischen Azepin oder Diazepin von Formel (1) bzw. dem bicyclischen Azepin von Formel (3) gewählt.
  • Eine Stille-Kopplungsreaktion von (15, X = I) oder (16, X = I) mit einem adäquat substituierten Reagens wie einem Trialkylzinn(IV)-Derivat, vorzugsweise einem Tri-n-butylzinn(IV)-Derivat von Formel (5, W = SnBu3), wobei R7, R8 und R9 hierin zuvor definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem aprotischen organischen Lösemittel wie Toluol oder N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen, die von Umgebungstemperatur bis zu 150 °C reichen, (siehe Farina et al., J. Org. Chem. 59, 5905 (1994), und hierin zitierte Literaturhinweise) ergibt die gewünschten Verbindungen von Formel (I) bzw. (II), wobei
    Figure 00220001
    Y, A, R2, R7, R8, und R9 wie hierin zuvor definiert sind.
  • Alternativ ergibt die Umsetzung einer Verbindung von Formel (15, X = Cl, Br oder I) oder (16, X = Cl, Br oder I) mit einer adäquat substituierten Arylborsäure oder Heteroarylborsäure von Formel (5, W = B(OH)2), wobei A, R2, R7, R8 und R9 hierin zuvor definiert sind, in einem Gemisch von Lösemitteln wie Toluol/Ethanol/Wasser und in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators und einer Base wie Natriumcarbonat bei Temperaturen, die von Umgebungstemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Lösemittels reichen, die gewünschten Verbindungen von Formel (I) bzw. (II), wobei
    Figure 00230001
    Y, A, R2, R7, R8 und R9 wie hierin zuvor definiert sind.
  • Die bevorzugten Aroyl- oder Heteroaroylchloride oder -bromide von Formel (14) von Schema V (X = I, Br; J = COCl oder COBr), wobei A und R2 wie hierin zuvor definiert sind, sind entweder im Handel erhältlich oder in der Technik bekannt oder können leicht mittels Vorgehensweisen, die zu denen in der Literatur für die bekannten Verbindungen analog sind, dargestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte von Formel (5, W = Sn-(Alkyl)3, vorzugsweise Alkyl = n-Butyl) von Schema V sind entweder im Handel erhältlich oder können in geeigneter Weise, wie in Schema VI gezeigt, aus den entsprechenden Brom-Ausgangsmaterialien von Formel (17), wobei R7, R8 und R9 wie hierin zuvor definiert sind, dargestellt werden, indem sie zunächst mit n-Butyllithium umgesetzt werden, gefolgt von einer Umsetzung des lithiierten Spezies-Zwischenprodukts mit einem Trialkylzinn(IV)-chlorids (vorzugsweise Trimethyl- oder Tri-n-butylzinn(IV)-chlorid). Schema VI
    Figure 00230002
  • Die bevorzugten substituierten Aryl- oder Heteroarylborsäuren von Formel (5, W = B(OH)2) sind entweder im Handel erhältlich oder in der Technik bekannt oder können leicht mittels Vorgehensweisen, die zu denen in der Literatur für die bekannten Verbindungen analog sind, dargestellt werden.
  • Alternativ, wie in Schema VII gezeigt, werden die adäquat substituierten Aroyl- oder Heteroaroylhalogenide, vorzugsweise Aroyl- oder Heteroaroylchloride von Formel (18, J = COCl), wobei A und R2 hierin zuvor definiert sind, mit einem tricyclischen Azepin oder Diazepin von Formel (I) umgesetzt, um die Bromid-Zwischenprodukte von Formel (19) bereitzustellen. Eine anschließende Umsetzung von (19) mit einem Hexaalkyldizinn (vorzugsweise Hexa-n-butyldizinn(IV)) in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Lithiumchlorid stellt das Stannan-Zwischenprodukt von Formel (20) bereit. Eine weitere Umsetzung des Tri-n-butylzinn(IV)-Derivats (20) mit dem adäquat substituierten Aryl- oder Heteroarylhalogenid von Formel (21, M = Brom oder Iod), wobei R7, R8 und R9 hierin zuvor definiert sind, in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) ergibt die gewünschten Verbindungen von Formel (I), wobei
    Figure 00240001
    A, Y, R2, R7, R8 und R9 hierin zuvor definiert sind. Schema VII
    Figure 00240002
  • Die gewünschten Verbindungen von Formel (II) von Schema II, wobei
    Figure 00250001
    A, R2, R7, R8 und R9 wie hierin zuvor definiert sind, können in gleicher Weise dargestellt werden, indem ein bicyclisches Azepin von Formel (3) mit Zwischenprodukten von Formel (18) und (21) gemäß Schema VII oben umgesetzt wird.
  • Die betreffenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß den folgenden Vorgehensweisen auf biologische Aktivität geprüft.
  • Vasopressin-V2-Agonist-Wirkungen auf Prüfverbindungen in normalen Ratten, die bei Bewusstsein sind und mit Wasser gesättigt wurden
  • Männliche oder weibliche normotensive Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY, USA) mit einem Körpergewicht von 350–500 g wurden mit einer Standardnagetierkost (Purina Rodent Lab. Chow 5001) und Wasser ad libitum versorgt. Am Tag der Prüfung wurden die Ratten einzeln in Stoffwechselkäfige gesetzt, die mit Vorrichtungen zum Trennen des Kots vom Urin und Behältern zum Sammeln des Urins ausgerüstet waren. Eine Prüfverbindung oder ein Bezugsagens wurden in einer oralen Dosis von 10 mg/kg in einem Volumen von 10 ml/kg gegeben. Das verwendete Vehikel war 2,5 % vorgekochte Maisstärke in 20%-igem Dimethylsulfoxid (DMSO). Dreißig Minuten nach dem Dosieren der Prüfverbindung wurden die Ratten unter Verwendung einer Fütterungsspritze mit Wasser mit 30 ml/kg in den Magen zwangsernährt. Während der Prüfung wurde den Ratten weder Wasser noch Nahrung bereitgestellt. Der Urin wurde vier Stunden lang nach dem Dosieren der Prüfverbindung gesammelt. Zum Ende der vier Stunden wurde das Urinvolumen gemessen. Die Harnosmolalität wurde mit einem One-Ten-Osmometer von Fiske (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062, USA) oder einem CRYOMATIC-Osmometer, Modell 3C2, von Advanced (Advanced Instruments, Norwood, MA, USA) ermittelt. Bestimmungen von Na+-, K+- und Cl– -Ionen wurden unter Verwendung von ionenspezifischen Elektroden in einem SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System-Analysiergerät von Beckman durchgeführt. Die Harnosmolalität sollte proportional ansteigen. Im Screeningtest wurden zwei Ratten für jede Verbindung verwendet. Wenn der Unterschied zwischen den Urinvolumina der zwei Ratten größer als 50 % war, wurde eine dritte Ratte verwendet.
  • Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00260001
    • a Prozentuale Abnahme des Urinvolumens im Vergleich zur Kontrolle bei einer Dosis von 10 mg/kg
    • b Prozentuale Zunahme der Osmolalität im Vergleich zur Kontrolle bei einer Dosis von 10 mg/kg
    • c Verwendetes Rattenmodell: Sprague-Dawley (CD)
  • Die folgenden Beispiele werden dargeboten, um Verbindungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, zu veranschaulichen. Die Beispiele 1–5, 7, 9–26, 28 und 29 stellen neuartige Verbindungen dar, die von dieser Erfindung bereitgestellt werden.
  • Beispiel 1
  • (2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-(5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon
  • Schritt A. 2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 4-Brombenzoesäureethylester (2,7 ml, 16,5 mmol), 2-Methoxyborsäure (2,5 g, 16,5 mmol) und Natriumcarbonat (7,7 g, 72,6 mmol) in Toluol:Ethanol:Wasser (75 ml:37 ml:37 ml) wurde 1 Stunde mit Stickstoff gespült. Nach Zugabe des Tetrakis(triphenylphospin)palladium(0)-Katalysators (0,96 g, 0,83 mmol) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch durch Celite filtriert, das dann mit Essigsäureethylester gespült wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie mit einem Lösemittelgradienten von 25 % zu 50 % Dichlormethan in Hexan lieferte die Titelverbindung (3,8 g, 89,9 %) als ein hellgelbes Öl.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,32 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,32 (q, 2H), 7,02–7,06 (m, 1 H), 7,12–7,14 (m, 1H), 7,31–7,33 (m, 1H), 7,36–7,40 (m, 1H), 7,59–7,63 (m, 2H), 7,96–7,99 (m, 2H).
    MS [EI, m/z]: 256 [M]+.
    Anal. berechn. für C16H16O3: C 74,98, H 6,29. Gefunden: C 75,11, H 6,71.
  • Schritt B. 2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch von 2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester von Schritt A (3,7 g, 14,4 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) und 1N Natriumhydroxid (30 ml, 30 mmol) wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 2N Salzsäure angesäuert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mittels Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (3,2 g, 97,4 %) als einen weißen Feststoff, Fp. 250–253 °C, zu liefern.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,78 (s, 3H), 7,04–7,08 (m, 1H), 7,13–7,16 (m, 1H), 7,32–7,35 (m, 1H), 7,37–7,41 (m, 1H), 7,59–7,62 (m, 2H), 7,96–7,99 (m, 2H), 12,92 (breit s, 1H).
    MS [EI, m/z]: 228 [M]+.
    Anal. berechn. für C14H12O3 + 0,01 CH2Cl2 + 0,04 C4H8O: C 73,34, H 5,39.
    Gefunden: C 72,74, H 5,46.
  • Schritt C. (2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-(5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon
  • Eine Suspension von 2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure von Schritt B (1,0 g, 4,38 mmol) in Thionylchlorid (6 ml) wurde 30 Min. am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und im Vakuum eingeengt, um das rohe Säurechlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben. Das letztere wurde dann in Dichlormethan (10 ml) gelöst und die Lösung wurde langsam einer Lösung von 10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin (0,97 g, 5,27 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,6 ml, 9,19 mmol) in Dichlormethan (30 ml) zugesetzt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, 1N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Schaum zu ergeben. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Lösemittelgradienten von 15 % zu 25 % Essigsäureethylester in Hexan lieferte die Titelverbindung als einen weißen Schaum, der mittels Beschallung aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde (1,4 g, 81,0 %), um einen weißen Feststoff, Fp. 145–147 °C, zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,71 (s, 3H), 4,80–5,40 (breit s, 4H), 5,92–5,93 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,96–7,00 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,12– 7,21 (m, 3H), 7,29–7,35 (m, 5H), 7,47–7,49 (m, 1H).
    MS [(+)ESI, m/z]: 395 [M+H]+.
    Anal. berechn. für C26H22N2O2 + 0,08 C4H8O2: C 78,73, H 5,68, N 6,98.
    Gefunden: C 78,47, H 5,77, N 7,00.
  • Beispiel 2
  • (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon
  • Schritt A. 3'-Methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 4-Brombenzoesäureethylester (2,7 ml, 16,5 mmol), 3-Methylphenylborsäure (2,2 g, 16,2 mmol) und Natriumcarbonat (7,5 g, 70,8 mmol) in Toluol:Ethanol:Wasser (75 ml:37 ml:37 ml) wurde 1 Stunde mit Stickstoff gespült. Nach Zugabe des Tetrakis(triphenylphospin)palladium(0)-Katalysators (0,94 g, 0,81 mmol) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch durch Celite filtriert, das dann mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie mit einem Lösemittelgradienten von 25 % zu 50 % Dichlormethan in Hexan lieferte die Titelverbindung (3,4 g, 87,3 %) als ein farbloses Öl.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,34 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,34 (q, 2H), 7,23–7,25 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,51–7,55 (m, 1H), 7,79–7,82 (m, 2H), 8,01–8,04 (m, 2H).
    MS [EI, m/z]: 240 [M]+.
    Anal. berechn. für C16H16O2: C 79,97, H 6,71. Gefunden: C 79,54, H 6,71.
  • Schritt B. 3'-Methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von 3'-Methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester von Schritt A (3,3 g, 13,7 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) und 1N Natriumhydroxid (27,5 ml, 27,5 mmol) wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2N Salzsäure angesäuert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mittels Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (2,9 g, 99,7 %) als einen weißen Feststoff, Fp. 198–200 °C, zu liefern.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,39 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,51–7,56 (m, 2H), 7,77–7,80 (m, 2H), 8,00–8,03 (m, 2H), 12,96 (breit s, 1H).
    MS [EI, m/z]: 212 [M]+.
    Anal. berechn. für C14H2O2: C 79,22, H 5,70. Gefunden: C 78,82, H 5,87.
  • Schritt C. (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon
  • Eine Suspension von 3'-Methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure von Schritt B (0,50 g, 2,36 mmol) in Thionylchlorid (3 ml) wurde 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und im Vakuum eingeengt, um das rohe Säurechlorid als ein gelbes Öl zu ergeben. Das Säurechlorid wurde dann in Dichlormethan (5 ml) gelöst und langsam einer Lösung des 10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepins (0,65 g, 3,53 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,90 ml, 5,17 mmol) in Dichlormethan (15 ml) zugesetzt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, 1N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Lösemittelgradienten von 15 % zu 25 % Essigsäureethylester in Hexan ergab einen weißen Schaum, der mittels Beschallung aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde, um die Titelverbindung (0,74 g, 82,8 %) als einen weißen Feststoff, Fp. 128–130 °C, zu liefern.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,35 (s, 3H), 4,80–5,40 (breit s, 4H), 5,93–5,95 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,96–6,98 (m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,17–7,21 (m, 2H), 7,30–7,44 (m, 5H), 7,48–7,54 (m, 3H).
    MS [EI, m/z]: 378 [M]+.
    Anal. berechn. für C26H22N2O + 0,10 C4H8O2: C 81,88, H 5,93, N 7,23.
    Gefunden: C 81,54, H 5,99, N 7,29.
  • Beispiel 3
  • (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon
  • Schritt A. 4'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 4-Brombenzoesäureethylester (2,7 ml, 16,5 mmol), 4-Methoxyphenylborsäure (2,5 g, 16,5 mmol) und Natriumcarbonat (7,7 g, 72,6 mmol) in Toluol:Ethanol:Wasser (75 ml:37 ml:37 ml) wurde 1 Stunde mit Stickstoff gespült. Nach Zugabe des Tetrakis(triphenylphospin)palladium(0)-Katalysators (0,95 g, 0,82 mmol) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch durch Celite filtriert, das dann mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen braunes Feststoff zu ergeben. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie mit einem Lösemittelgradienten von 25 % zu 50 % Dichlormethan in Hexan lieferte die Titelverbindung (4,05 g, 95,8 %) als einen hellgelben Feststoff, Fp. 101–103 °C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,34 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 7,05–7,07 (m, 2H), 7,69–7,71 (m, 2H), 7,77–7,79 (m, 2H), 7,98–8,01 (m, 2H).
    MS [EI, m/z]: 256 [M]+.
    Anal. berechn. für C18H16O3: C 74,98, H 6,29. Gefunden: C 74,92, H 6,16.
  • Schritt B. 4'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure
  • Eine Lösung des Esters von Schritt A (3,9 g, 15,2 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit 1N Natriumhydroxid (31 ml, 31 mmol) behandelt und dann über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2N Salzsäure angesäuert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mittels Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (3,4 g, 98,0 %) als einen weißen Feststoff, Fp. 250–254 °C, zu liefern.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,81 (s, 3H), 7,04–7,08 (m, 2H), 7,68–7,71 (m, 2H), 7,73–7,77 (m, 2H), 7,98–8,01 (m, 2H), 12,91 (breit s, 1H).
    MS [(–)ESI, m/z]: 227 [M-H]–.
    Anal. berechn. für C14H12O3: C 73,67, H 5,30. Gefunden: C 73,11, H 5,41.
  • Schritt C. (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon
  • Eine Suspension der Carbonsäure von Schritt B (1,0 g, 4,38 mmol) in Thionylchlorid (6 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und im Vakuum eingeengt, um das rohe Säurechlorid als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Das Säurechlorid wurde dann in Dichlormethan (10 ml) gelöst und langsam einer Lösung von 10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin (1,2 g, 6,52 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,7 ml, 9,76 mmol) in Dichlormethan (25 ml) zugesetzt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, 1N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Schaum zu ergeben. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Lösemittelgradienten von 15 % zu 50 % Essigsäureethylester in Hexan lieferte die Titelverbindung (1,5 g, 86,8 %) als einen weißen Feststoff, Fp. 187–189 °C, zu liefern.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,76 (s, 3H), 4,80–5,40 (breit s, 4H), 5,92–5,94 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,94–6,99 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 7,15–7,19 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,47–7,49 (m, 3H), 7,55–7,58 (m, 2H).
    MS [(+)ESI, m/z]: 395 [M+H]+.
    Anal. berechn. für C26H22N2O2 + 0,20 CH2Cl2: C 76,48, H 5,49, N 6,81.
    Gefunden: C 76,10, H 5,68, N 6,87.
  • Beispiel 4
  • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon
  • Einer Lösung von 6,11-Dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,0 g, 5,07 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml, die unter Stickstoff gehalten wurde, wurde festes Kaliumcarbonat (0,74 g, 5,35 mmol) zugesetzt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 4-Biphenylcarbonylchlorid (1,4 g, 6,46 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und mit 1N Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um einen rosafarbenen Schaum zu ergeben, der mittels Flash-Chromatographie gereinigt wurde. Die Elution mit 25 Essigsäureethylester in Hexan lieferte einen weißen Schaum, der in Dichlormethan wieder gelöst, im Vakuum zu einem Schaum eingeengt und dann mittels Beschallung aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde, um die Titelverbindung (1,28 g, 66,9 %) als einen weißen Feststoff, Fp. 175–177 °C, zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,11 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,53–6,59 (m, 1H), 6,68–6,70 (m, 1H), 6,72–6,78 (m, 1H), 7,04–7,09 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,32–7,36 (m, 2H), 7,37–7,43 (m, 2H), 7,48–7,61 (m, 5H), 8,10–8,12 (m, 1H), 9,62 (s, 1H).
    MS [(+)ESI, m/z]: 378 [M+H]+.
    Anal. berechn. für C25H19N3O + 0,05 C4H8O2 + 0,05 CH2Cl2: C 78,55, H 5,09, N 10,88.
    Gefunden: C 78,55, H 4,90, N 10,87.
  • Beispiel 5
  • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon
  • Natriumhydrid (60%-ige Suspension, 0,10 g, 2,5 mmol), das mit Hexan gewaschen und unter Stickstoff getrocknet worden war, wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (15 ml) suspendiert. Nach Zugabe von [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon von Beispiel 4 (0,76 g, 2,0 mmol) wurde Methyliodid (0,15 ml, 2,4 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines Lösemittelgradienten von 25 % zu 35 % Essigsäureethylester in Hexan ergab einen weißen Schaum, der in Dichlormethan wieder gelöst, im Vakuum zu einem Schaum eingeengt und dann mittels Beschallung aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde, um die Titelverbindung (0,48 g, 61,3 %) als einen weißen Feststoff, Fp. 220–223 °C, zu liefern.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,55 (s, 3H), 4,28–4,40 (breit m, 1H), 5,70–5,85 (breit m, 1H), 6,88–6,97 (m, 2H), 7,02–7,05 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,32–7,38 (m, 4H), 7,43 (t, 2H), 7,55–7,63 (m, 5H), 8,22–8,24 (m, 1H).
    MS [(+)APCI, m/z]: 392 [M+H]+.
    Anal. berechn. für C26H21N3O + 0,04 C4H8O2 + 0,20 CH2Cl2: C 76,85, H 5,31, N 10,20.
    Gefunden: C 76,99, H 5,20, N 9,98.
  • Beispiel 6
  • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
  • In N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöstes 4-Biphenylcarbonylchlorid (1,19 g) wurde einer eisgekühlten Lösung von 5,11-Dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,98 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugetropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in Wasser und Dichlormethan gegossen. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch eine kurze Magnesol®-Säule filtriert und mit weiterem Dichlormethan eluiert. Das vereinte Eluat wurde mit allmählicher Zugabe von Hexan unter Rückfluss erhitzt, bis eine anfängliche Kristallisierung eintrat. Abkühlung und Filtration lieferten die Titelverbindung (0,72 g), Fp. 180–182 °C.
  • Anal. berechn. für C26H20N2O: C 82,95, H 5,35, N 7,44. Gefunden: C 82,84, H 5,24, N 7,40.
  • Beispiel 7
  • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
  • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon von Beispiel 6 (0,97 g) wurde Natriumhydrid (2 Äquivalente, 60 in Öl, mit Hexan gewaschen) und N,N-Dimethylformamid (25 ml) zugesetzt. Iodmethan (0,45 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde nach Rühren über Nacht in Kochsalzlösung gegossen. Das Präzipitat wurde gesammelt, in Dichlormethan wieder gelöst und die Lösung durch eine kurze Magnesol®-Säule filtriert. Die Säule wurde mit mehreren Volumina Dichlormethan gespült und das vereinte Eluat mit weiterer Zugabe von Hexan unter Rückfluss erhitzt, bis eine anfängliche Kristallisierung eintrat. Abkühlung und Filtration lieferten die Titelverbindung (0,89 g), Fp. 198–201 °C.
    MS [(+)ESI, m/z]: 391 [M+H]+.
  • Beispiel 8
  • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-yl)methanon
  • Schritt A. 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin
  • Eine Lösung von 6,7-Dihydro-5H-benzo[b]thiophen-4-onoxim (1,67 g) in trockenem Dichlormethan (100 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt. Nach Zutropfen von Diisobutylaluminiumhydrid (50 ml, 1M in Hexanen) wurde das Gemisch drei Stunden bei 0 °C gerührt und dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Natriumfluorid (8,4 g) wurde zugegeben, worauf Wasser (2,7 ml) folgte. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten heftig gerührt, dann filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (0,81 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,50 (br s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,82 (d, 1H).
  • Schritt B. 1,1'-Biphenyl-4-yl-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-yl)-methanon
  • Eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin von Schritt A (0,300 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml) in Dichlormethan (25 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt. Hierzu wurde eine Lösung von 4-Biphenylcarbonylchlorid (0,518 g) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmte, und dann mit 0,1N Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Flash-Chromatographie des Rückstands auf Kieselgel lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,490 g), Fp. 164–166 °C.
    IR (KBr, cm–1): 1630
    NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,82 (br, 2H), 2,04 (br, 2H), 2,95 (dd, 2H), 3,90 (br, 2H), 6,23 (br s, 1H), 6,65 (br s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,43 (m, 4H), 7,55 (dd, 2H).
    MS [EI, m/z]: 333 [M]+.
    Anal. berechn. für C21H19NOS: C 75,64, H 5,74, N 4,20. Gefunden: C 75,37, H 5, 79, N 4,12.
  • Beispiel 9
  • (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(6-phenylpyridin-3-yl)methanon
  • Eine Suspension von 5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(6-chlorpyridin-3-yl)methanon (0,323 g) und Phenylborsäure (0,185 g) in einem Gemisch aus Toluol/1M wässrigem Natriumcarbonat/Ethanol (6 ml/2 ml/1 ml) wurde 5 Minuten mit Stickstoff begast. Zu dem gerührten Gemisch wurde Palladium(II)-acetat (0,0135 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter einem statischen Druck von Stickstoff 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen grünen Schaum (0,360 g) zu ergeben. Flash-Chromatographie des Rückstands auf Merck-Kieselgel unter Elution mit 25 % Essigsäureethylester in Hexanen lieferte die Titelverbindung (0,250 g) als einen weißen Schaum, der aus Aceton/Hexan auskristallisiert wurde, um gelbe Nadeln, Fp. 171–174 °C, zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5,37 (br s, 2H), 5,92 (t, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,02 (dd, 2H), 8,48 (br, 1H).
    Anal. berechn. für C24H19N3O·0,25 H2O: C 77,70, H 5,31, N 11,36.
    Gefunden: C 77,70, H 5,23, N 11,39.
  • Beispiel 10
  • (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(4'-methoxy-3-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon
  • Schritt A. 4'-Methoxy-3-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 4-Brom-2-methylbenzoesäure (2,15 g, 10 mmol), 4-Methoxyphenylborsäure (1,52 g, 10 mmol) und Natriumcarbonat (3,24 g, 30 mmol) in einem Gemisch aus Toluol, Wasser und Ethanol (15 ml:6 ml:3 ml) wurden 5 Minuten mit Stickstoff begast. Hierzu wurde Palladiumacetat (0,014 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter einem statischen Druck von Stickstoff 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Probe wurde mit Wasser und Essigsäureethylester (jeweils 50 ml) verdünnt und der pH-Werte wurde auf 1 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Probe wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde aus Essigsäureethylester/Hexanen auskristallisiert, um die Titelverbindung (2,16 g) als einen weißen Feststoff, Fp. 199–201 °C, zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,57 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,87 (d, 1H); 12,73 (s, 1H).
    MS [EI, m/z]: 242 [M]+.
    Anal. berechn. für C15H14O3: C 74,36, H 5,82. Gefunden: C 73,92, H 5,93.
  • Schritt B. (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(4'-methoxy-3-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon
  • Ein Gemisch aus der 4'-Methoxy-3-methylbiphenyl-4-carbonsäure von Schritt A (0,486 g, 2 mmol) und Thionylchlorid (3 ml) wurde 30 Minuten gerührt und dann 15 Minuten auf Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde in Toluol (10 ml) gelöst und im Vakuum eingeengt. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt, um das rohe Säurechlorid zu liefern. Dieses wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und die Lösung wurde einer gekühlten Lösung (0 °C) von 10,11-Dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin (0,368 g, 2 mmol), Triethylamin (0,4 ml, 2,8 mmol) und einer katalytischen Menge von 4-(Dimethylamino)pyridin zugetropft. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1N Salzsäure abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und die organische Schicht mit 0,1N Salzsäure, 0,1N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie mit 30 % Essigsäureethylester in Hexan verarbeitet, um einen Schaum (0,700 g) zu ergeben, der bei Trituration und Beschallung mit Ether und einer geringen Menge an Essigsäureethylester die Titelverbindung (0,600 g) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,37 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,10 (br s, 2H), 5,25 (br s, 2H), 5,90 (t, 1H), 5,96 (br s, 1H), 6,8–7,6 (m, 12H).
    MS [(+)ESI, m/z]: 409 [M+H]+.
    Anal. berechn. für C27H24N2O2: C 79,39, H 5,92, N 6,86. Gefunden: C 78,51, H 5,98, N 6,66.
  • Beispiel 11
  • [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(4H,10H-3a,5,9-triazabenzo[f]azulen-9-yl)methanon
  • Schritt A. 2-Chlormethylpyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Methylnicotinsäuremethylester (20,0 g, 0,132 mol) und Trichlorisocyanursäure (46,0 g, 0,198 mol), in Dichlormethan (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als eine gelbe Flüssigkeit (11,2 g) zu liefern, die als solche im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Schritt B. 2-(2-Formylpyrrol-1-ylmethyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (5,8 g, 0,12 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde langsam unter Stickstoff einer Lösung von Pyrrol-2-carboxaldehyd (10,5 g, 0,11 mol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 5 °C abgekühlt und 2-Chlormethylpyridin-3-carbonsäuremethylester von Schritt A wurde langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei oder unter 20 °C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (250 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde da Lösemittel im Vakuum abgezogen, wobei ein dunkler kristalliner Feststoff (23,4 g) zurückblieb, der mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von Essigsäureethylester/Leichtbenzin gereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen gelbbraunen kristallinen Feststoff (13,75 g), Fp. 91–93 °C, zu liefern.
  • Schritt C. [3-(2-Formylpyrrol-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]carbaminsäurebenzylester
  • Einer gerührten Lösung von 2-(2-Formylpyrrol-1-ylmethyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester von Schritt B (13,65 g, 55,9 mmol) in Methanol (50 ml) wurde Natriumhydroxid (2,2 g, 55,9 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt und dann wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Ein Teil des gelben Feststoffrückstands (5 g) wurde in einem Gemisch aus Benzylalkohol (20 ml) und Benzol (30 ml) suspendiert. Diphenylphosphorylazid (6,54 g, 1,2 Äquiv.) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Rückfluss erhitzt. Nach Rückfluss für 1 Stunde wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelbbraunen kristallinen Feststoff (4,4 g), Fp. 109–111 °C, zu liefern.
  • Schritt D. 9,10-Dihydro-4H-3a,5,9-triazabenzo[f]azulen
  • Ein gerührtes Gemisch von [3-(2-Formylpyrrol-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-carbarninsäurebenzylester von Schritt B (1,0 g) in Essigsäureethylester 10 ml, der 10 % Palladium auf Aktivkohle (10 mg), Magnesiumsulfat (0,010 g) und 5 Tropfen Essigsäure enthält, wurde bei Atmosphärendruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme stoppte. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt (gelber kristalliner Feststoff, 0,530 g) wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von Essigsäureethylester in Leichtbenzin gereinigt, um das Titelprodukt als einen gelben kristallinen Feststoff, Fp. 171–172 °C, zu liefern.
  • Schritt E. 1,1'-Biphenyl-4-yl-(4H,10H-3a,5,9-triazabenzo[f]azulen-9-yl)methanon
  • Ein gerührtes Gemisch von 9,10-Dihydro-4H-3a,5,9-triazabenzo[f]azulen von Schritt D (0,54 mmol), 4-Phenylbenzoylchlorid (1,08 mmol) und Triethylamin (1,08 mmol) in Toluol wurde 72 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Die Chromatographie des Rückstands über dem Kieselgel Merck-60 mit einem Lösemittelgradienten von 5 zu 20 Essigsäureethylester in Hexan lieferte die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5,1 (bs, 2H}, 5,4 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3–8,7 (m, 10H), 8,3 (m, 1H).
    MS [APCI, m/z]: 366 [M+H]+.
    Anal. berechn. für C24H19N3O + 0,5 H2O: C 76,99, H 5,38, N 11,22.
    Gefunden: C 77,28, H 5,22, N 10,71.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß der im Folgenden beschriebenen allgemeinen Vorgehensweise A dargestellt.
  • Allgemeine Vorgehensweise A
  • Schritt A. Eine gegebenenfalls substituierte Halogenarylcarbonsäure (1,1 mol) wurde mittels Behandlung mit Oxalylchlorid (1,5 mmol) und einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylformamid in Dichlormethan in das Säurechlorid umgewandelt. Nach Verbrauch der Säure gemäß Bestimmung mittels HPLC-Analyse wurden alle flüchtigen Stoffe im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und einer gerührten und gekühlten (0 °C) Lösung eines adäquat substituierten 10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepins, 11-Methyl-6,11-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepins bzw. 5-Methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepins (1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,2 mmol) in Dichlormethan zugetropft. Nach 1–16 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 10%-igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
  • Schritt B. Dem Rückstand wurde eine adäquat substituierte Arylborsäure (1,2 mmol), Kaliumcarbonat (2,5 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (1 mmol), Palladium(II)-acetat (3 % Mol) und Wasser/Acetonitril (1:1,2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 70 °C erhitzt, dann wurde Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde durch einen kleinen Celite-Pfropfen filtriert und zur Trockne eingeengt.
  • Beispiel 12
    • [3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 439,15770 [M+H]+. Berechn. für C28H24ClN2O: 439,15716.
  • Beispiel 13
    • [3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 455,15195 [M+H]+. Berechn. für C28H24ClN2O2: 455,15208.
  • Beispiel 14
    • [3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 455,15195 [M+H]+. Berechn. für C28H24ClN2O2: 455,15208.
  • Beispiel 15
    • [2'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 405,19555 [M+H]+. Berechn. für C28H25N2O: 405,19614.
  • Beispiel 16
    • [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 421,19021 [M+H]+. Berechn. für C28H25N2O2: 421,19106.
  • Beispiel 17
    • [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 421,19067 [M+H]+. Berechn. für C28H25N2O2: 421,19106.
  • Beispiel 18
    • [3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 440,15163 [M+H]+. Berechn. für C27H23ClN3O: 440,15241.
  • Beispiel 19
    • [3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 456,14731 [M+H]+. Berechn. für C27H23ClN3O2: 456,14732.
  • Beispiel 20
    • [3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 456,14687 [M+H]+. Berechn. für C27H23ClN3O2: 456,14732.
  • Beispiel 21
    • [2'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido(2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 406,19025 [M+H]+. Berechn. für C27H24N3O: 406,19139.
  • Beispiel 22
    • [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 422,18706 [M+H]+. Berechn. für C27H24N3O2: 422,18631.
  • Beispiel 23
    • [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 422,18617 [M+H]+. Berechn. für C27H24N3O2: 422,18631.
  • Beispiel 24
    • s[3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 413,14172 [M+H]+. Berechn. für C26H22ClN2O: 413,14151.
  • Beispiel 25
    • [3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 429,13611 [M+H]+. Berechn. für C26H22ClN2O2: 429,13643.
  • Beispiel 26
    • [3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 429,13622 [M+H]+. Berechn. für C26H22ClN2O2: 429,13643.
  • Beispiel 27
    • [2'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 379,17963 [M+H]+. Berechn. für C26H23N2O: 379,18049.
  • Beispiel 28
    • [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 395,17496 [M+H]+. Berechn. für C26H23N2O2: 395,17541.
  • Beispiel 29
    • [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon
    • HRMS [(+)ESI, m/z]: 395,17529 [M+H]+. Berechn. für C26H23N2O2: 395,17541.

Claims (10)

  1. Verwendung einer Verbindung von Formel (I) oder (II):
    Figure 00460001
    wobei: Y ein aus NR oder -(CH2)n ausgewählter Teil ist; wobei R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist und n 1 ist;
    Figure 00460002
    (1) einen Phenylring, gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[(C1-C6)-Alkyl] und -CON[(C1-C6)-Alkyl]2; oder (2) einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy, steht;
    Figure 00460003
    (1) einen Phenylring, gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[(C1-C6)-Alkyl] und -CON[(C1-C6)-Alkyl]2; oder (2) einen 5-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Halogen; oder (3) einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy, steht;
    Figure 00470001
    für einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy, steht; R1 ein Teil der Formel
    Figure 00470002
    ist und R2, R3, R7, R8 und R9 unabhängig aus Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind; oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer Erkrankung, die durch Vasopressin- Agonist-Aktivität geheilt oder gelindert wird, in einem Säugetier, die aus der Gruppe von Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Nykturie, Harninkontinenz und vorübergehender Verzögerung der Blasenentleerung ausgewählt ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00480001
    wobei: R3 und R5 unabhängig aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt sind; R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind und R10 eine optionale Gruppe ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy; oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00490001
    wobei: R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist; R3 und R5 unabhängig aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt sind; R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind und R10 eine optionale Gruppe ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy; oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00500001
    wobei: R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind und R11 und R12 optional sind und unabhängig aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy ausgewählt sind; oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00500002
    wobei: R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus der Gruppe von Wasserstoff, C1-C3- Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind; R10 eine optionale Gruppe ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy; und R13 C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy ist; oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00510001
    wobei: R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist; R3, R5, R3, und R5' unabhängig aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt sind; R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind; und oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um eine der folgenden handelt: (2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-(5H,11 H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon; (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-yl)methanon; (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(6-phenylpyridin-3-yl)methanon; (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(4'-methoxy-3-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(4H,10H-3a,5,9-triazabenzo[f]azulen-9-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [2'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [2'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11- dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; (3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; [2'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon oder [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  8. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00550001
    wobei: R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist; R3 und R5 unabhängig aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt sind; R2, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, OCH3, Halogen, CF3, SCH3, OCF3, SCF3 und CN ausgewählt sind und R10 eine optionale Gruppe ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy; oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  9. Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, bei der es sich um eine der folgenden handelt: (2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-(5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon; (10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(6-phenylpyridin-3-yl)methanon; (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)-(4'-methoxy-3-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanon; [1,1'-Biphenyl]-4-yl-(4H,10H-3a,5,9-triazabenzo[f]azulen-9-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [2'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b;e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(5-methyl-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [2'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(11-methyl-5,11-dihydrobenzo[b]pyrido(2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)methanon; [3-Chlor-2'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; (3-Chlor-2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; [3-Chlor-3'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; [2'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon oder [3'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)methanon; oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 8 oder 9 oder eine pharmazeutisch unbedenkliche Salzform davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff umfasst.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
FR2880885B1 (fr) 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
WO2008103382A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sergey Kozmin Method for assembling high-purity chemical libraries, compounds suppressing acetyl coenzyme a carboxylase activities discovered by same
KR100822592B1 (ko) * 2007-03-23 2008-04-16 주식회사 하이닉스반도체 반도체 소자의 미세 패턴 형성방법
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
ES2462465T5 (es) * 2008-05-21 2018-02-28 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia
EP3226689B1 (de) 2014-12-05 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuartige tricyclische verbindungen als inhibitoren von mutanten idh-enzymen
EP3226690B1 (de) 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuartige tricyclische verbindungen als inhibitoren von mutanten idh-enzymen
US10442819B2 (en) 2014-12-05 2019-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747487A (en) 1993-07-29 1998-05-05 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5693635A (en) 1993-07-29 1997-12-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5736540A (en) 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5739128A (en) 1993-07-29 1998-04-14 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5760031A (en) 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5733905A (en) 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5686445A (en) 1993-07-29 1997-11-11 American Cyanamid Company Pyridobenzoxazepine and pyridobenzothiazepine vasopressin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5736538A (en) 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic Benzazepine vasopressin antagonists
DE69530690T2 (de) 1994-06-15 2004-03-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
US5521173A (en) * 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5696112A (en) 1995-01-17 1997-12-09 American Cyanamid Company Fused heterocyclic azepines as vasopressin antagonists
US5849735A (en) 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5536718A (en) 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5700796A (en) 1995-01-17 1997-12-23 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5532235A (en) 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5612234A (en) * 1995-10-04 1997-03-18 Lg Electronics Inc. Method for manufacturing a thin film transistor
TW359669B (en) 1995-12-15 1999-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Benzazepine derivatives
US6194407B1 (en) * 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
AU4168999A (en) 1998-06-19 2000-01-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ocular tension lowering agents and phosphoric ester derivatives
IL144270A0 (en) 1999-01-19 2002-05-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists
CA2358891A1 (en) * 1999-02-04 2000-08-10 Amedeo Arturo Failli Thienylbenzoylbenzazepines as vasopressin agonists

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Publication number Publication date
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