ES2462465T5

ES2462465T5 - Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia

Info

Publication number: ES2462465T5
Application number: ES09751584.5T
Authority: ES
Inventors: Bjarke Mirner Klein; Jens Peter Norgaard; Brad Shumel
Original assignee: Ferring BV
Current assignee: Ferring BV
Priority date: 2008-05-21
Filing date: 2009-05-21
Publication date: 2018-02-28
Anticipated expiration: 2029-05-21
Also published as: PL3085381T3; EP3225250A1; ES2756706T3; PT3225250T; EP2296686A1; PL2296686T5; EP3225249B1; HUE041370T2; HRP20180774T1; LUC00015I1; LUC00015I2; DK3225250T3; ES2710454T3; NO3085381T3; JP2016196514A; JP6001121B2; NO2019021I1; HUE039013T4; HUE039013T2; DK2296686T3

Description

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Mujeres:

Embarazo; las mujeres en edad reproductiva tenían que documentar que estaban usando un procedimiento fiable de anticoncepción. Uso de pesarios para prolapso pélvico. Presencia de masas pélvicas no explicadas.

Hombres y mujeres:

Sospecha clínica de retención de orina y/o volumen residual postevacuación >150 ml; si el historial médico y/o examen físico sugerían retención de orina, tenía que efectuarse un ultrasonido de vejiga o cateterizacion para confirmar el diagnóstico.

Malignidades urológicas actuales o pasadas (por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer de próstata).

Evidencia clínica de patología del tracto genitourinario actual que podría interferir con la evacuación.

Historial de actividad detrusora neurogénica (anteriormente conocida como hiperreflexia detrusora).

Afecciones médicas sistémicas

Sospecha o evidencia de insuficiencia cardiaca.

Hipertensión incontrolada.

Diabetes sacarina incontrolada.

Insuficiencia renal; la creatinina sérica tenía que estar dentro de los límites normales y la velocidad de filtración

glomerular estimada (eGFR) tenía que ser ≥60 ml/min.

Enfermedad hepática y/o biliar; la aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) no tenían que ser > 2 x límite superior de la normalidad (LSN) y la bilirrubina total no tenía que ser > 1,5 mg/dl. Hiponatremia; el nivel de sodio sérico tenía que estar dentro de los límites normales como se definen por el

patrocinador y el laboratorio central. Diabetes insípida (generación de orina > 40 ml/kg durante 24 horas). Síndrome de la secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIHA). Polidipsia psicogénica o habitual. Apnea del sueño obstructiva que requiera terapia. Otros Abuso conocido de alcohol o sustancias. Trabajo o estilo de vida que interfieran potencialmente con un sueño nocturno regular (por ejemplo, trabajadores por

turnos). Tratamiento previo con desmopresina por nocturia. Cualquier otra afección médica, anomalía analítica, afección psiquiátrica, incapacidad mental o barrera de lenguaje

que, a juicio del investigador, vuelva al sujeto inadecuado para un ensayo clínico o cause una participación

deficiente del sujeto en el estudio. El uso de diuréticos del asa (furosemida, torsemida, ácido etacrínico). Se permitían otras clases de diuréticos (tiazidas, triamtereno, clortalidona, amilorida, indapamida) como monoterapia o terapia de combinación. Se animó a los sujetos que usan un diurético a tomarlo por la mañana, si era médicamente factible.

El uso de cualquier otro fármaco de investigación en los 30 días de cribado.

Criterios de abandono

Cualquier sujeto con un valor de sodio sérico de 125 mmol/l o menos en cualquier punto durante el estudio tenía que retirarse inmediatamente y evaluarse y tratarse adicionalmente según fuera necesario.

Los sujetos tenían el derecho a retirarse del estudio en cualquier momento por cualquier razón sin proporcionar

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justificación. Sin embargo, el investigador tenía que tomar las medidas apropiadas para asegurar que la retirada se lograba de manera segura. Un sujeto podía abandonar también a discreción del investigador o patrocinador debido a problemas de seguridad o si se juzgaba que no cumplía los procedimientos del estudio en una medida que podría afectar a los resultados del estudio. El investigador y el patrocinador tenían que ponerse de acuerdo con el abandono del sujeto antes de la retirada, y tenían que evitarse retiradas innecesarias de los sujetos.

En los sujetos que abandonaban el estudio, tenía que programarse una valoración de final de estudio (FdE) lo antes posible después de tomar la decisión de retirada del sujeto. Para cualquier abandono, el investigador tenía que obtener todos los datos requeridos y documentar la fecha de retirada prematura y la razón principal en el cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe). Si la razón para la retirada era un acontecimiento adverso (AA), el acontecimiento específico o anomalía analítica tenía que registrarse en el CRDe. El investigador tenía que hacer un esfuerzo concienzudo para documentar el resultado. Los sujetos que abandonaban no se reemplazaban.

Tratamientos administrados

Se administró el fármaco de estudio en forma de un comprimido disgregable oralmente de desmopresina (desmopresina fundida) o placebo.

Se asignaron aleatoriamente los sujetos a 1 de los 5 grupos de tratamiento de dosis fija de la parte I: placebo o 10 µg, 25 µg, 50 µg o 100 µg de desmopresina fundida. Se administraron todos los tratamientos por vía oral una vez por noche aproximadamente 1 hora antes de acostarse. Se instruyó a los pacientes a poner el comprimido bajo la lengua sin agua. Se proporcionó a los sujetos suficiente fármaco de estudio para la duración de la parte I.

Criterios de valoración del estudio

Los criterios de valoración primarios para valoración de la eficacia eran: (1) cambio del número medio de evacuaciones nocturnas desde la evaluación del valor de referencia a la consulta final (día 28) y (2) proporción de sujetos con >33 % de reducción en el número medio de evacuaciones nocturnas desde el valor de referencia a la consulta final (día 28). No se proporcionan en la presente memoria una descripción adicional ni los datos correspondientes dirigidos al segundo criterio de valoración primaria (concretamente, la porción de sujetos con >33 % de reducción del número medio de evacuaciones nocturnas).

Los criterios de valoración secundarios de la eficacia eran: (1) durabilidad del efecto conseguido en la parte I; (2) cambio del periodo inicial de sueño no alterado, definido como el tiempo transcurrido en minutos desde acostarse con intención de dormir al momento de despertar para la primera evacuación nocturna y (3) cambio de la duración del tiempo de sueño total. Se recogieron criterios de valoración secundarios adicionales, por ejemplo, cambio en la calidad de vida específica por nocturia como se valora por las puntuaciones del cuestionario modular internacional de consulta sobre incontinencia-nocturia y el cuestionario de calidad de vida por nocturia, cambio de la calidad del sueño valorado por la puntuación global del índice de calidad del sueño de Pittsburg y cambio de la calidad de vida global valorado por el formulario corto 12v2. No se proporcionan en la presente memoria una descripción de los criterios de valoración secundarios de la eficacia adicionale ni de sus datos acompañantes.

Se valoraron también los cambios en el volumen de orina desde el valor de referencia hasta el final del día 28 y se incluyen en la presente memoria.

Diagrama de flujo

Se presentan en la tabla 1 para la parte I un diagrama de flujo del estudio que muestra las valoraciones y procedimientos de estudio realizados en cada consulta del estudio.

Tabla 1 – Diagrama de flujo del estudio para la parte I

Consulta: (cribado) 1 (aleatorización) 2 3 4 5 6 7 (FdE)a

Semana: ≤21 días de la consulta 2 1 2 3 4

Procedimiento: 1 4 8 15±3 22±3 28±3

Consentimiento informado: Xb

Criterios de inclusión/exclusión: X

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(continuación)

Entrada en WebEZ para el número de ID del sujeto: X

Historial demográfico/médico: X

Peso corporal: X X

Altura: X

Examen físico: X X

Constantes vitales (PS, pulso): X X X X X X X

Medicaciones concomitantes: X X X X X X X

Laboratorio: química (incluyendo sodio sérico), hematología, análisis de orina: X X

Osmolalidad urinariac (exploratoria): X

Prueba de embarazo en orina: X X

Uroflometría (solo en hombres)d: X

Valoración del volumen residual después de evacuaciónd: X

Entrega del diario de sueño/evacuación (3 días)e: X X

Actigrafíaf: X X

Acontecimientos adversos: X X X X X X

Revisión del diario de sueño/evacuación: X X X X X

Cuestionarios de nocturia: ICIQ-N, PSQI, NQoL, FC-12v2: X X

Aleatorización por WebEZ: X

Entrega del diario de evacuación (3 días)e: X X X

Sodio sérico: X X X X

Contabilidad del fármaco de estudio: X X X X X

Entrega del fármaco de estudio para la parte II (número de kit asignado por WebEZ): X

FdE= Final del estudio; WebEZ = sistema de aleatorización de pacientes centralizada basado en internet; PS= presión sanguínea; ICIQ-N= cuestionario internacional de consulta sobre incontinencia por nocturia; PSQI= índice de calidad del sueño de Pittsburgh; NQoL= calidad de vida por nocturia; FC-12v2= formulario corto 12, versión 2

5 a. Los sujetos que abandonaron tenían que completar una consulta de final de estudio lo antes posible después de abandonar el estudio.

b. El consentimiento informado por escrito tenía que obtenerse antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

c. Recogida de la primera evacuación de orina nocturna antes de la consulta de aleatorización.

10 d. Se recogió la uroflometría en hombres solo si había sospecha de obstrucción; se midió el volumen de orina residual posterior usando ultrasonidos solo si había sospecha clínica de retención de orina.

e. Se completaron los diarios de evacuación para 3 ciclos de 24 horas consecutivos; los diarios para la semanas 1, 2 y 3 requerían solo el “momento de despertar” de la evacuación nocturna.

f. Se usó actigrafía en un subconjunto de sujetos (en 6 sitios de estudio).

15 Disposición de los sujetos

Se cribaron un total de 1412 sujetos para la parte I del estudio; 613 sujetos no pasaron el cribado y 799 sujetos se aleatorizaron para tratamiento. Las razones más comúnmente registradas para no pasar el cribado fueron insuficiencia renal (15 %) y no promediar ≥ 2 evacuaciones nocturnas durante el periodo de cribado de 3 días

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(10 %). Un total de 710 sujetos (89 %) completaron la parte I del estudio y 89 sujetos (11 %) abandonaron prematuramente. Entre los grupos de tratamiento, abandonaron prematuramente de 6 a 16 % de los sujetos. Las razones más comunes para el abandono fueron globalmente la retirada del consentimiento (4 %), acontecimientos adversos (2 %) y pérdida del seguimiento (2 %).

Conjuntos de datos analizados

De los 799 sujetos aleatorizados en la parte I, 757 sujetos que recibieron al menos 1 dosis de fármaco de estudio y tenían datos de seguimiento se incluyeron en el conjunto de datos de análisis de intención de tratar (IDT). Globalmente, el 10 % de los sujetos de IDT tuvieron una infracción de protocolo importante y se excluyeron del conjunto de datos de análisis por protocolo (PP). De los 682 sujetos de PP, un 10 % no tenían datos de cribado ni de consulta final sobre el número de evacuaciones nocturnas y se excluyeron del conjunto de datos de análisis de casos observados (CO). Los 799 sujetos aleatorizados recibieron al menos 1 dosis de fármaco de estudio (desmopresina o placebo) y tenían al menos una valoración de seguridad y, por lo tanto, se incluyeron en el conjunto de datos de análisis de seguridad.

CRITERIO DE VALORACIÓN PRIMARIO DE LA EFICACIA

Número de evacuaciones nocturnas

El número medio de evacuaciones nocturnas se redujo desde el valor de referencia al día 28 en todos los grupos de tratamiento, observándose mayores reducciones al aumentar la dosis de desmopresina. La reducción del número medio de evacuaciones nocturnas, en comparación con el placebo, era estadísticamente significativa para los grupos de 100 µg (p< 0,0001) y 50 µg (p= 0,0207).

La tendencia de mayores reducciones del número medio de evacuaciones nocturnas al aumentar la dosis de desmopresina era evidente en sujetos estratificados por edad (<65 años, ≥65 años) y en sujetos con poliuria nocturna. Muy pocos sujetos (de 13 a 18 sujetos por grupo de tratamiento) no tenían poliuria nocturna como para hacer comparaciones significativas. La reducción del número medio de evacuaciones nocturnas, en comparación con el placebo, era estadísticamente significativa para el grupo de 100 µg para los 4 factores de estratificación y para el grupo de 50 µg para sujetos con poliuria nocturna.

Se presenta en la tabla 2 un resumen de los cambios desde el valor de referencia a la consulta final del número de evacuaciones nocturnas para todos los grupos (población de IDT).

Tabla 2-Cambio desde el valor de referencia a la consulta final (día 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de análisis de IDT en la parte I) para todos los grupos.

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 156 -0,86 1,05 0,08 4,00 -0,83 1,67

10 µg: 155 -0,83 1,07 0,09 -4,33 -0,67 2,33

25 µg: 152 -1,00 1,13 0,09 -3,67 -1,00 2,33

50 µg: 148 -1,18 1,19 0,10 -5,00 -1,00 2,00

100 µg: 146 -1,43 1,22 0,10 -5,00 -1,33 4,33

Total: 757 -1,05 1,15 0,04 -5,00 -1,00 4,33

n – tamaño de población; desv. est. – desviación estándar; err. est.-error estándar; mín-mínimo; máx-máximo

Se observaron las reducciones medias del número de evacuaciones nocturnas el día 8, con tendencia a mayores reducciones al aumentar las dosis de desmopresina; estos hallazgos continuaron el día 15 y el día 22. Principalmente, en comparación con el placebo, se observaron diferencias estadísticamente significativas para las dosis de 25, 50 y 100 µg el día 8 y el día 15 de tratamiento, con diferencias significativas para las dos dosis mayores también el día 22 y el día 28. Se representa en la Figura 1 el cambio semanal desde el valor de referencia en el número medio de evacuaciones nocturnas, junto con los valores de p para cada dosis de desmopresina fundida en comparación con el placebo.

Entre las mujeres, la reducción del número medio de evacuaciones nocturnas, en comparación con el placebo, era estadísticamente significativo para los grupos de 100 µg (p< 0,0001), 50 µg (p= 0,0091) y 25 µg (p= 0,0200). Por tanto, entre las mujeres, se demostró la eficacia para el criterio de valoración primario de evacuaciones nocturnas para todas menos para la dosis menor de desmopresina.

Se presenta en las tablas 3, 4 y 5 un resumen de los cambios desde el valor de referencia a la consulta final del número de evacuaciones nocturnas para todas las mujeres, las mujeres de más de 50 años y las mujeres de más de

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de sueño no alterado, la duración del tiempo de sueño total y los cambios en el volumen de orina nocturna. Como se observa, los datos de variables de eficacia secundarias adicionales recogidos (concretamente, puntuación globales de NQol, PSQI y FC-12v2 y puntuaciones de ICIQ-N) no se presentan en la presente memoria.

Duración del periodo inicial de sueño no alterado

El efecto más pernicioso de la nocturia no es la evacuación excesiva per se, sino su impacto sobre la calidad del sueño y el posterior funcionamiento diurno como consecuencia de la interrupción del sueño. La duración del periodo inicial de sueño no alterado aumentaba desde el valor inicial al día 28 en todos los grupos de tratamiento, observándose mayores aumentos al aumentar la dosis de desmopresina. Los aumentos medios de la duración del sueño inicial eran de 83, 85 y 107 minutos en los grupos de 25, 50 y 100 µg, respectivamente. Los sujetos tratados con 25 y 50 µg de desmopresina tenían un aumento mediano en su periodo inicial de sueño de aproximadamente 1 hora, mientras que los sujetos tratados con la dosis de 100 µg tenían un aumento mediano en la duración de sueño inicial de aproximadamente 1,5 horas. Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia del placebo en el cambio desde el valor de referencia no incluían el 0 para los grupos de 25, 50 y 100 µg, indicando diferencias de grupo de tratamiento estadísticamente significativas.

Se presenta en la tabla 8 un resumen de los cambios desde el valor de referencia a la consulta final en el periodo inicial de sueño no alterado para todos los grupos (población de IDT).

Tabla 8-Cambio desde el valor de referencia a la consulta final (día 28) en la duración del periodo inicial de sueño no alterado (conjunto de datos de análisis de IDT en la parte I) para todos los grupos

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 126 39 89 8 -273 42 386

10 µg: 126 51 111 10 -317 51 457

25 µg: 121 83 106 10 -104 62 413

50 µg: 123 85 109 10 -233 63 453

100 µg: 121 107 116 11 -166 96 399

Total: 617 72 109 4 -317 60 457

Aunque no es estadísticamente significativo, resulta evidente un aumento en el periodo inicial de sueño no alterado para el grupo de 10 µg en comparación con el placebo, basándose en los valores medianos identificados en la Tabla 8 para todos los grupos. Por ejemplo, el grupo de 10 µg exhibía un aumento mediano de 51 minutos en comparación con el valor de referencia antes del tratamiento. El placebo exhibía solo un aumento mediano de 42 minutos en comparación con el valor de referencia. Teniendo en consideración un intervalo de 5 % del aumento mediano para el grupo de 10 µg, los aumentos en el periodo inicial de sueño no alterado oscilan de 48 a 54 minutos en comparación con el valor de referencia antes del tratamiento.

Se presenta en las tablas 9, 10 y 11 un resumen de los cambios desde el valor de referencia a la consulta final en el periodo inicial de sueño no alterado para todas las mujeres, las mujeres de más de 50 años y las mujeres de más de 65 años (en la población de IDT).

Tabla 9-Cambio desde el valor de referencia a la consulta final (día 28) en la duración del periodo inicial de sueño no alterado (conjunto de datos de IDT en la parte I) para todas las mujeres.

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 49 37 94 13 -168 12 386

10 µg: 60 54 117 15 -317 46 457

25 µg: 51 113 118 17 -70 95 413

50 µg: 61 98 125 16 -233 70 453

100 µg: 57 114 130 17 -166 93 399

Total: 278 84 121 7 -317 63 457

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IDT).

Tabla 12-Cambio desde el valor de referencia a la consulta final (días 28) en la duración del periodo inicial de sueño no alterado (conjunto de datos de análisis de IDT en la parte I) para todos los hombres.

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 77 40 86 10 -273 47 285

10 µg: 66 48 107 13 -158 56 370

25 µg: 70 61 90 11 -104 55 259

50 µg: 62 72 90 11 -165 55 292

100 µg: 64 100 103 13 -152 101 363

Total: 339 63 97 5 -273 58 370

5 Tabla 13 – Cambio desde el valor de referencia a la consulta final (días 28) en la duración del periodo inicial de sueño no alterado (conjunto de datos de análisis de IDT en la parte I) para todos los hombres con monitorización.

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 70 44 85 10 -273 48 285

10 µg: 60 54 107 14 -145 59 370

25 µg: 62 57 87 11 -104 54 259

50 µg: 45 64 89 13 -165 59 291

100 µg: 52 108 103 14 -152 116 363

Total: 289 64 96 6 -273 58 370

Duración del tiempo de sueño total

El tiempo de sueño total aumentó en todos los grupos de tratamiento en la parte I, sin embargo, no se observó un

10 patrón por dosis de desmopresina. Basándose en las pruebas de F de los efectos, la duración del sueño global calculado y la duración del sueño global reseñado eran indicadores estadísticamente significativos del cambio desde el valor de referencia al día 28 en el tiempo de sueño total (p< 0,0001).

Se presenta en la Tabla 14 un resumen del cambio desde el valor de referencia al día 28 en el tiempo de sueño total por grupo de tratamiento.

15 Tabla 14-Cambio desde el valor de referencia a la consulta final (día 28) en el tiempo de sueño total (parte I)

Tiempo de sueño total (min): Placebo (N= 156) 10 µg (N= 155) 25 µg (N= 152) 50 µg (N= 148) 100 µg (N= 146)

Tiempo de sueño calculado Valor de referencia Media (DE) Mediana Mínimo, máximo: (N= 156) 399 (97,0) 410 (15, 732) (N= 155) 397 (92,2) 402 (135, 720) (N= 152) 397 (90,3) 412 (95, 577) (N= 148) 404 (95,8) 415 (20, 577) (N= 146) 414 (85,0) 418 (72, 638)

(continuación)

Cambio desde el valor de referencia Media (DE) Mediana Mínimo, máximo: (N= 138) 31,4 (89,22) 19,5 (-167, 420) (N= 137) 9,7 (91,40) 10,0 (-332, 282) (N= 142) 19,7 (71,67) 15,3 (-191, 318) (N= 138) 24,2 (79,60) 14,2 (-235, 218) (N= 133) 9,7 (77,33) 12,0 (-300, 227)

Tiempo de sueño reseñado Valor de referencia Media (DE) Mediana Mínimo, máximo: (N= 156) 403 (83,7) 408 (135, 625) (N= 155) 411 (72,8) 400 (190, 613) (N= 152) 401 (77,8) 410 (77, 555) (N= 148) 403 (83,7) 409 (100, 580) (N= 146) 413 (81,3) 410 (100, 674)

Cambio desde el valor de referencia Media (DE) Mediana Mínimo, máximo: (N= 139) 24,6 (80,66) 20,3 (-135, 525) (N= 137) 7,8 (58,55) 10,0 (-130, 163) (N= 141) 15,9 (53,92) 10,0 (-113, 228) (N= 138) 24,9 (72,21) 20,0 (-168, 293) (N= 133) 19,0 (68,94) 20,0 (-160, 197)

Cambio en el volumen de orina

Los estudios farmacodinámicos indican que la desmopresina tiene un efecto antidiurético muy pronunciado. El

5 volumen de orina nocturna se redujo en todos los grupos de tratamiento, observándose mayores descensos al aumentar la dosis de desmopresina. Para el cambio desde el valor de referencia al día 28 en el volumen de orina nocturna, basado en pruebas de F de los efectos, tratamiento (p< 0,0001), edad (p= 0,0067) y volumen de orina nocturna valor de referencia (p< 0,0001) eran indicadores estadísticamente significativos del cambio desde el valor de referencia. Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia media del placebo en el cambio desde el valor

10 de referencia no incluían el 0 para los grupos de 25, 50 y 100 µg, indicando diferencias de grupo de tratamiento estadísticamente significativas.

De forma similar, el volumen de orina total, que incluía tanto evacuaciones diurnas como nocturnas, se redujo en todos los grupos de tratamiento, observándose mayores reducciones al aumentar la dosis de desmopresina. En el grupo de 50 µg, apareció un ligero aumento medio de la generación de orina durante el día y, como resultado, la

15 reducción de orina media nocturna fue mayor que la reducción de orina media total.

Como se muestra en la Figura 3, la mayoría de la reducción del volumen de orina total fue una reducción en el volumen nocturno. Las reducciones en el volumen de orina nocturna para los grupos de 25, 50 y 100 µg eran estadísticamente significativas.

Se presenta en la Tabla 15 un resumen de los cambios desde el valor de referencia a la consulta final en el volumen 20 de orina nocturna para todos los grupos (población de IDT).

Tabla 15-Cambio desde el valor de referencia a la consulta final (día 28) en el volumen de orina nocturna (conjunto de datos de análisis de IDT en la parte I) para todos los grupos

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 140 -109 246 21 -817 -94 800

10 µg: 137 -164 277 24 -983 -150 568

25 µg: 144 -224 264 22 -1084 -233 567

50 µg: 138 -272 296 25 -1017 -233 717

100 µg: 135 -312 275 24 -1238 -283 408

Total: 694 -216 281 11 -1238 -200 800

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de referencia antes del tratamiento para las mujeres de más de 50 años.

Tabla 18-Cambio desde el valor de referencia a la consulta final (día 28) en el volumen de orina nocturna (conjunto de datos de análisis de IDT en la parte I) para las mujeres de más de 65 años

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 20 -90 170 38 -557 -47 133

10 µg: 22 -91 302 64 -742 -54 538

25 µg: 19 -372 270 62 -867 -383 25

50 µg: 20 -208 323 72 -703 -203 717

100 µg: 23 -323 261 54 -817 -285 25

Total: 104 -216 290 28 -867 -171 717

5 Aunque no es estadísticamente significativo, resulta evidente una reducción del volumen de orina nocturna para el grupo de 25 µg en comparación con el placebo, basándose en las reducciones medianas identificadas en la tabla 18 para las mujeres de más de 65 años. Por ejemplo, el grupo de 25 µg exhibía una reducción mediana de 383 ml, en comparación la reducción mediana de 47 ml del placebo, en comparación con el valor de referencia antes del tratamiento. Teniendo en consideración un intervalo de 20 % de la reducción mediana para el grupo de 25 µg, las

10 reducciones del volumen de orina nocturna incluyen al menos 211 ml y, por ejemplo, oscilan de 238 a 290 ml, en comparación con el valor de referencia antes del tratamiento para las mujeres de más de 65 años.

Se presenta en las tablas 19 y 20 un resumen de los cambios desde del valor de referencia a la consulta final del volumen de orina nocturna para todos los hombres y los hombres con monitorización (población de IDT).

Tabla 19 – Cambio desde el valor de referencia a la visita final (día 28) en el volumen de orina nocturna (conjunto de 15 datos de análisis de IDT en la parte I) para todos los hombres

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 80 -125 219 25 -727 -111 583

10 µg: 71 -125 257 30 -750 -117 568

25 µg: 83 -162 238 26 -873 -200 567

50 µg: 72 -286 309 36 -984 -246 422

100 µg: 75 -306 302 35 -1238 -270 408

Total: 381 -199 276 14 -1238 -192 583

Tabla 20 – Cambio desde el valor de referencia a la visita final (día 28) en el volumen de orina nocturna (conjunto de datos de análisis de IDT en la parte I) para todos los hombres con monitorización

Dosis: n Media Desv. est. Err. est. Mín Mediana Máx.

Placebo: 72 -128 229 27 -727 -111 583

10 µg: 63 -122 269 34 -750 83 568

25 µg: 72 -146 219 26 -608 -167 567

50 µg: 50 -286 313 44 -984 -235 357

100 µg: 60 -296 275 36 -867 -264 408

Total: 317 -188 268 15 -984 -183 583

18 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

A partir de la tabla 20, resulta evidente una reducción del volumen de orina nocturna para el grupo de 100 µg, en comparación con el placebo, basándose en las reducciones medianas desde el valor de referencia. Por ejemplo, el grupo de 100 µg exhibía una reducción mediana de 264 ml en comparación con el valor de referencia antes del tratamiento. El placebo exhibía solo una reducción mediana de 111 ml en comparación con el valor de referencia. Teniendo en consideración un intervalo de 20 % de la reducción media para el grupo de 100 µg, las reducciones del volumen de orina nocturna incluyen al menos 211 ml y, por ejemplo, oscilan de 211 a 317 ml, tal como de 238 a 290 ml, en comparación con el valor de referencia antes del tratamiento para hombres con monitorización.

Se ilustran en la Figura 4 las diferencias entre hombres y mujeres en el cambio de volumen de orina nocturna. En la Figura 4, el cambio medio observado (línea entera) y predicho (línea quebrada) del volumen de orina nocturna demuestra mayor sensibilidad a dosis bajas (concretamente, los grupos de 10 y 25 µg) en mujeres que en hombres. La comparación alineada en la Figura 4 destaca las diferencias de género y dosis sin el requisito de significación estadística.

Problemas estadísticos/analíticos-Manejo de abandonos o ausentes

Los valores ausentes respecto al número de evacuaciones nocturnas el día 8, día 15, día 22 y día 28 en la parte I se atribuyeron usando la última observación considerada (UOC). Los valores ausentes respecto a la alteración del sueño y el volumen de orina (para volumen medio de orina de 24 h y volumen medio de orina nocturna) no se atribuyeron.

Dosis de fármaco, concentración de fármaco y relaciones con la respuesta

Se incluyeron en este estudio cuatro dosis de desmopresina (10, 25, 50 y 100 µg). Ambos criterios de valoración primario del número de evacuaciones nocturnas demostraron en general un aumento de la eficacia al aumentar la dosis de desmopresina. Se efectuó un análisis adicional del criterio de valoración primario de la eficacia por género, y demostró diferencias de género en la respuesta. Entre las mujeres, se demostró eficacia para las dosis de 25, 50 y 100 µg de desmopresina para el criterio de valoración primario. Entre los hombres, la dosis de 100 µg de desmopresina era superior al placebo para el criterio de valoración primario. Basándose en estas diferencias de género, la DME para mujeres es de 25 µg y para hombres es de 100 µg.

Conclusiones de eficacia

Se compararon cuatro dosis de desmopresina (10, 25, 50 y 100 µg) con el placebo en este estudio para el criterio de valoración primario en la parte I: cambio del número medio de evacuaciones nocturnas desde el valor de referencia a la consulta final (día 28).

El número medio de evacuaciones nocturnas se redujo desde el valor de referencia al día 28 en todos los grupos de tratamiento, observándose mayores reducciones al aumentar la dosis de desmopresina. La reducción del número medio de evacuaciones nocturnas, en comparación con el placebo, era estadísticamente significativa para los grupos de 100 µg y 50 µg. La tendencia de mayores reducciones del número medio de evacuaciones nocturnas al aumentar la dosis de desmopresina resultó evidente en sujetos estratificados por edad (<65 años, ≥65 años) y en sujetos con poliuria nocturna. Muy pocos sujetos no tenían poliuria nocturna como para hacer comparaciones significativas. La reducción del número medio de evacuaciones nocturnas, en comparación con el placebo, era estadísticamente significativa para el grupo de 100 µg para los 4 factores de estratificación y para el grupo de 50 µg para sujetos con poliuria nocturna. Cuando se examinaron las reducciones del número medio de evacuaciones nocturnas por semana de tratamiento, se observaron diferencias estadísticamente significativas, en comparación con el placebo, para las dosis de 25 µg, 50 µg y 100 µg el día 8 y el día 15 de tratamiento, con diferencias significativas para las dos dosis mayores también el día 22 y el día 28.

Se efectuó un análisis adicional del criterio de valoración primario de la eficacia por género, y se observó una diferencia de género en la respuesta. Entre las mujeres, la reducción del número medio de evacuaciones nocturnas era superior, de forma estadísticamente significativa, al placebo para los grupos de 100 µg, 50 µg y 25 µg. Entre los hombres, se observaron diferencias estadísticamente significativas del placebo para el criterio de valoración primario para el grupo de 100 µg. Basándose en estas diferencias de género, la DME para mujeres es de 25 µg y la DME para hombres es de 100 µg.

El volumen de orina nocturna, así como el volumen de orina total, se redujeron en todos los grupos de tratamiento, observándose mayores reducciones al aumentar la dosis de desmopresina. Basándose en intervalos de confianza del 95 % que no incluían el 0, las reducciones del volumen de orina nocturna para los grupos de 25 µg, 50 µg y 100 µg eran estadísticamente significativas.

El criterio de valoración secundario de la eficacia de cambio desde el valor de referencia a la consulta final (día 28) en la duración del periodo inicial de sueño no alterado demostró también mayores aumentos al aumentar la dosis de desmopresina. Los sujetos tratados con 25 y 50 µg tenían un aumento mediano en su periodo inicial de sueño de aproximadamente 1 hora, mientras que los sujetos tratados con la dosis de 100 µg tenían un aumento mediano de la duración inicial de sueño de aproximadamente 1,5 horas; los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia media del placebo indicaron diferencias estadísticamente significativas para los grupos de 25 µg, 50 µg y 100 µg.

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REFERENCIAS

1.: van Kerrebroeck P et al. “The Standardization of Terminology in Nocturia: Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society”. Neurourol. Urodynam. 2002; 21: 179-183.

2.: Weiss JP, Blaivas JG. “Nocturia”. J. Urol. 2000; 163: 5-12.

: 5 3. Robertson GL. “Nocturnal Polyuria”. BJU Int. 1999; 84 (supI.1): 17-19.

4.: Kirkland JL et al. “Patterns of urine flow and electrolyte excretion in healthy elderly people”. BMJ 1983; 287: 1665-1667

5.: van Kerrebroeck P et al. “The Standardization of Terminology in Nocturia: Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society”. Neurourol. Urodynam. 2002; 21: 179-183

: 10 6. Asplund R., Aberg H. “Diurnal variation in the levels of antidiuretic hormone in the elderly”. J. Int. Med. 1991;

229: 131-134.

7. Matthiesen TB et al. “Nocturnal polyuria and natriuresis in male patients with nocturia and lower urinary tract symptoms”. J. Urol. 1996; 156: 1292-1299.

8. Bodo G et al. “Circadian antidiuretic hormone variation in elderly men complaining of persistent nocturia after 15 urinary flow obstruction removal”. Scan. J. Urol. Nephrol. 1998; 32: 320-24.

9.: Kikuchi Y. “Participation of atrial natriuretic peptide levels and arginine vasopressin in aged persons with nocturia”. Jpn J. Urol. 1995; 86:1651-1659.

10.: Moon DG et al. “Antidiuretic hormone in elderly male patients with severe nocturia: a circadian study”. BJU Int. 2004; 94: 571-575.

20 11. Graugaard-Jensen C et al. “Nocturia and circadian blood pressure profile in healthy elderly male volunteers”.

J. Urol. 2006; 176: 1034-1039.

12. Natsume O. “A clinical investigation of nocturnal polyuria in patients with nocturia: A diurnal variation in arginine vasopressin secretion and its relevance to mean blood pressure”. J. Urol. 2006; 176: 660-664.

13. George CPL et al. “Diurnal variation of plasma vasopressin in man”. J. Clin. Endocrin. Met. 1975; 41: 33225 338.

14.: Johnson TM et al. “Arginine vasopressin and nocturnal polyuria in older adults with frequent nighttime voiding”. J. Urol. 2003; 170: 480-484.

15.: Beck LH, Burkart JM. “Aging changes in renal function”. En: Hazzard WR et aI., editores. “Principles of geriatric medicine and gerontology”. McGraw-Hili Book Co., 1990: 555-564.

30 16. van Dijk L et al. “Nocturia in the Dutch adult population”. BJU Int. 2002; 90: 644-648.

17.: Hakkinen JT et al. “Incidence of nocturia in 50 to 80-year-old Finnish Men”. J. Urol. 2006; 176: 2541-2545.

18.: Tikkinin KAO et al. “Is nocturia equally common among men and women? A population based study in Finland”. J. Urol. 2006; 175: 596-600.

19. Diokno AC et al. “Prevalence of urinary incontinence and other urological symptoms in the 35 noninstitutionalized elderly”. J. Urol. 1986; 136: 1022-1025.

20.: Sommer P et al. “Voiding patterns in men evaluated using a questionnaire survey”. Br. J. Urol. 1990; 65: 155-160.

21.: Fultz NH, Herzog AR. “Epidemiology of urinary symptoms in the geriatric population”. Urol. Clin. North. Am. 1996; 23: 1-10.

40 22. Chute CG et al. “The prevalence of prostatism: A population-based survey of urinary symptoms”. J. Urol. 1993; 150: 85-89.

23. Sommer P et al. “Voiding patterns and prevalence of incontinence in women: A questionnaire survey”. Br. J. Urol. 1990; 66: 12-15.

24. Britton JP et al. “Prevalence of urinary symptoms in men over age 60”, Br. J. Urol. 1990; 66:175-176. 45 25. Samuelsson E et al. “A population study of urinary incontinence and nocturia among women aged 20-59

years: Prevalence, well-being and wish for treatment” Acta Obstet. Gynecol. Scan. 1997; 76: 74-80.

26. Blanker MH et al. “Normal voiding patterns and determinants of increased diurnal and nocturnal voiding frequency in elderly men” J. Urol. 2000; 164: 1201-1205.

27. Swithinbank LV, Abrams P. “A detailed description, by age, of lower urinary tract symptoms in a group of 5 community dwelling women”. BJU Int. 2000; 85 (supI. 2): 19-24.

28.: Malmsten UGH et al. “Urinary incontinence and lower urinary tract symptoms: An epidemiological study of men aged 45 to 99 years”. J. Urol. 1997; 158: 1733-1737.

29.: Irwin DE et al. “Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder and other lower urinary

tract symptoms in five countries: Results of the EPIC study”. Eur. Urol. 2006, doi: 10 10.1016/j.eururo.2006.09.019.

30.: Jolleys JV et al. “Urinary symptoms in the community: How bothersome are they?” Br. J. Urol. 1994; 74: 551-555.

31.: Coyne KS et al. “The prevalence of nocturia and its effect on health-related quality of life and sleep in a community sample in the USA”. BJU Int. 2003; 92: 948-954.

15 32. Middelkoop HAM et al. “Subjective sleep characteristics of 1485 males and females aged 50-93: Effects of sex and age, and factors related to selfevaluated quality of sleep”. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 1996;

51: M108-M115.

33. Asplund R et al. “Nocturnal micturition, sleep and well-being in women ages 40-64 years”. Maturitas 1996;

24: 73-81. 20 34. Hetta J et al. “Mood alterations and sleep”. Ann. Clin. Res. 1985; 17: 252-256.

35.: Manabe K et al. “Sleep patterns and mortality among elderly patients in a geriatric hospital”. Gerontology 2002; 46: 318-322.

36.: Akerstedt T et al. “A prospective study of fatal occupational accidents -relationship to sleeping difficulties and occupational factors”. J. Sleep. Res. 2002; 11: 69-71.

25 37. Kobelt G et al. “Productivity, vitality and utility in a group of professionally active individuals with nocturia”. BJU Int. 2003; 91: 190-195.

38.: Stewart RB et al. “Nocturia: A risk factor for falls in the elderly” J. Am. Geriatr. Soc. 1992; 40: 1217-1220.

39.: Baker SP, Harvey AH. “Fall injuries in the elderly”. Clin. Geriatr. Med. 1985; 1: 501-508.

40.: Stewart RB et al. “Nocturia: A risk factor for falls in the elderly” J. Am. Geriatr. Soc. 1992; 40: 1217-1220.

30 41. Vilhardt H. “Basic pharmacology of desmopressin: a review”. Drug Invest. 1990; 2 (supl. 5): 2-8.

Los especialistas en la materia reconocerán, o podrán establecer usando solo experimentación rutinaria, numerosos equivalentes de las realizaciones específicas descritas en la presente memoria. Dichos equivalentes ser pretende que estén abarcados en el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Se han dado a conocer anteriormente en la presente memoria los procedimientos y composiciones definidos por los 35 siguientes párrafos numerados:

1. Un procedimiento para aumentar el periodo inicial de sueño no alterado en un paciente necesitado de ello, que comprende:

administrar al paciente antes de acostarse una dosis bucodispersable de 10 µg de desmopresina, en el que la dosis se mide como la base libre de desmopresina y la dosis tomada durante el periodo de tratamiento aumenta el periodo 40 inicial de sueño no alterado.

2.: El procedimiento según el párrafo 1, en el que la dosis se toma de 0,8 a 3 horas antes de acostarse el paciente.

3.: El procedimiento según el párrafo 1, en el que la dosis se toma una vez al día.

4. El procedimiento según el párrafo 1, en el que la dosis de base de libre de desmopresina se suministra en 45 forma de la sal acetato de desmopresina.

5. El procedimiento según el párrafo 1, en el que la dosis bucodispersable de desmopresina es una forma de

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Claims

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