ES2710454T3 - Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nocturia - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende desmopresina para su uso en el tratamiento de nocturia o poliuria nocturna reduciendo el número de evacuaciones nocturnas y/o reduciendo el volumen de orina nocturna y/o aumentando un periodo inicial de sueño sin interrumpir por evacuaciones nocturnas en una paciente femenina en necesidad del mismo, comprendiendo la composición una dosis bucodispersable de 25 microgramos de desmopresina, en donde la dosis se mide como la base libre de desmopresina, en donde la dosis se toma de 0,8 a 3 horas antes de la hora de acostarse de la paciente.

Description

DESCRIPCION
Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueno ininterrumpido por nocturia
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional en EE UU No. 61/055.120, presentada el 21 de mayo, 2008, la divulgacion de la cual se incorpora en el presente documento por referencia.
Solo recientemente se ha reconocido la nocturia como una entidad clmica en su propio derecho opuesta a uno de muchos smtomas que comprenden varias afecciones del aparato urinario inferior. Actualmente se define por la Sociedad Internacional de Continencia (ICS) como la queja de que el individuo se tiene que despertar por la noche una o mas veces para evacuar. Esto aplica a cualquier numero de evacuaciones en cualquier momento durante la noche siempre que la persona se despierte antes de evacuar (1). En general, el termino nocturia se refiere a miccion por la noche, especialmente cuando es excesiva. Tambien se denomina “nicturia”.
Hay tres categonas amplias de fisiopatologfa que dan cuenta de la nocturia: poliuria global; problemas de almacenamiento de la vejiga; y poliuria nocturna (2).
La poliuria global se define como secrecion de orina > 40 ml/kg de peso corporal durante un periodo de 24 horas. Las causas de la poliuria incluyen diabetes mellitus, diabetes insfpida y trastornos primarios de la sed.
Los problemas de almacenamiento de la vejiga se caracterizan por evacuaciones frecuentes con pequenos volumenes de orina. Las causas de los problemas de almacenamiento de la vejiga incluyen sobreactividad del detrusor (neurogenica y no neurogenica); hipersensibilidad de la vejiga; obstruccion de la salida de la vejiga; patologfa primaria de la vejiga tal como cistitis, calculos y neoplasia; y envejecimiento urogenital. Un patron de despertarse con frecuencia y evacuar tambien es caractenstico de una alteracion primaria del sueno que debe ser parte del diagnostico diferencial en la evaluacion de un paciente con nocturia.
La poliuria nocturna se define como la produccion de un volumen anormalmente grande de orina durante el sueno. Los adultos jovenes sanos de 21-35 anos de edad excretan aproximadamente el 14 ± 4 % de su orina total entre las horas de 11 p.m y 7 a.m. mientras que las personas mayores excretan una media del 34 ± 15 % (3-4). La ICS actualmente define la poliuria nocturna como un volumen de orina nocturna mayor del 20-30 % del volumen de orina total de 24 horas, dependiendo de la edad y la ausencia de poliuria (5).
La poliuria nocturna puede ser secundaria a afecciones sistemicas tal como insuficiencia cardiaca congestiva, edema periferico debido a estasis venosa o linfostasis, insuficiencia renal o hepatica, patrones de estilo de vida tal como beber excesivamente por la noche, y apnea del sueno obstructiva. Varios estudios sugieren que algunos individuos con nocturia pueden tener una perdida de la ritmicidad circadiana normal de la secrecion de arginina vasopresina (AVP) (6-12). AVP es la hormona principalmente responsable para la regulacion de la produccion de orina. En adultos sanos, hay una liberacion diurna de AVP con concentraciones pico en sangre que se producen durante las horas de sueno (13). El embotamiento de la fase nocturna de la secrecion de AVP en sujetos con nocturia proporcionana una explicacion fisiologica plausible para la produccion de orina nocturna aumentada. Sin embargo, no todos los pacientes con nocturia carecen de variacion circadiana de AVP, y no todos los pacientes que carecen de variacion circadiana de AVP tienen nocturia (14). Hay multiples cambios fisiologicos en los mecanismos que rigen la regulacion de agua y sodio que pueden alterar el ritmo diurno de excrecion de orina. Estos incluyen disminuciones relacionadas con la edad en la capacidad de concentracion renal y concentraciones de renina en plasma (15).
Las estimaciones de la prevalencia de nocturia vanan mucho dependiendo de la definicion usada, el metodo analftico empleado y la poblacion y region examinadas (16-28). A pesar de estas limitaciones, la bibliograffa indica fuertemente que la nocturia es un estado comun y molesto en hombres y mujeres que aumenta tanto en prevalencia como en gravedad con la edad.
Un estudio reciente grande, que implica a mas de 19.000 hombres y mujeres de 18 anos y edad superior en cinco pafses (Canada, Alemania, Italia, Suecia y el Reino Unido) y que utiliza la definicion de la ICS de nocturia (una o mas veces por la noche) mostro que la nocturia era el smtoma de aparato urinario inferior mas prevalente - descrito por el 48,6 % de los hombres y el 54,5 % de las mujeres - y aumento del 34-44 % en individuos de menos de 39 anos de edad a mas del 70 % en esos con edad de 60 anos o mas. Incluso con un umbral mas alto de dos o mas evacuaciones por noche, la prevalencia de la nocturia del 21-24 % superaba la de cualquier otro smtoma del aparato urinario inferior (29).
Los adultos de mas edad con frecuencia citan la nocturia como uno de los smtomas del aparato urinario inferior mas molestos. En un estudio de comunidad de 423 hombres de 40 anos de edad y mayores en el RU, 58 (14 %) describieron nocturia al menos dos veces por noche. Y el 67 % de estos describio que era “al menos un pequeno problema” - el segundo smtoma mas molesto despues de una frecuencia de al menos 9 veces al dfa (92 %), y mas molesto incluso que la incontinencia nocturna (60 %) (30). Un estudio de comunidad realizado en los EE UU que inclma 720 sujetos con nocturia mostro que tan poco como una evacuacion por noche no era solo molesto, sino que afectaba negativamente la calidad de vida y sueno relacionado con la salud. Para los encuestados con nocturia > 2 veces por noche, el impacto en la calidad de vida relacionada con la salud era similar a la diabetes de tipo 2 y mayor que la de hipertension (31).
El efecto mas pernicioso de la nocturia no es la evacuacion excesiva por sf, sino su impacto en la calidad del sueno y la posterior funcion diurna como consecuencia de la interrupcion del sueno. Hay una relacion bien establecida entre nocturia y calidad del sueno. Un estudio holandes de comunidad de 1485 personas de 50 anos y mayores describio que el 25,3 % describio mantenimiento de sueno interrumpido, para el que la nocturia era la causa mas frecuente (67,5 %) (32).
Asplund y Aberg investigaron la relacion entre sueno y nocturia en una muestra de 3000 mujeres y encontraron que el sueno se deterioraba en asociacion con miccion nocturna aumentada. Las mujeres con 3 o mas evacuaciones por noche describieron cuatro veces mas frecuentemente que les faltaba sueno y padedan somnolencia diurna (33).
El sueno insuficiente y la fatiga diurna se han relacionado con depresion, alteracion del estado de animo y calidad de vida disminuida (34-36). Un estudio sueco de comunidad de 203 individuos trabajadores con nocturia y 80 controles seleccionados al azar mostro que el grupo con nocturia tema niveles significativamente menores de vitalidad y utilidad y mayor alteracion de trabajo y actividad como consecuencia de la falta de sueno (37).
La nocturia tambien se asocia con una incidencia aumentada de cafdas durante las horas nocturnas (38). Las cafdas son un problema de salud principal entre las personas mayores y son la causa principal de muerte por lesiones en este grupo de edad (39). En un estudio que evalua el riesgo de cafdas en pacientes ambulatorios de 65 anos de edad y mayores con nocturia, el cociente de posibilidades para caerse aumento de 1,46 para sujetos con un suceso de nocturia a 2,15 para sujetos que describen mas de tres sucesos de nocturia por noche (40).
La vasopresina es el determinante fisiologico principal de la excrecion de agua libre. Aumenta la permeabilidad al agua de la membrana luminal de los conductos de recogida corticales y medulares renales fomentando de esta manera la reabsorcion de agua libre y reduciendo la produccion de orina. Como la nocturia es la consecuencia clmica del exceso de la produccion de orina nocturna relativa a la capacidad de la vejiga, la reduccion del volumen de orina nocturna logicamente debe producir menos episodios de miccion nocturna.
La desmopresina es un analogo sintetico de la hormona natural 8-arginina vasopresina, con modificaciones que incluyen la desaminacion de 1-cistema y la sustitucion de L-arginina en la posicion 8 por D-arginina. La desmopresina muestra un efecto antidiuretico alto y espedfico como se divulga en la patente en EE UU No. 3.497.491. La molecula resultante tiene una relacion antidiuretica respecto a vasopresora 3000 veces mayor que la vasopresina y una duracion de accion mas larga (41).
Debido a la naturaleza molesta y smtomas variados asociados con nocturia, se garantizo la investigacion adicional de desmopresina. Esas investigaciones examinaron la eficacia y seguridad de desmopresina en poblaciones amplias. El resultado fue efectos de desmopresina por sexo, edad y dosis sorprendentes.
Sumario
La presente divulgacion se dirige a efectos de desmopresina por sexo, edad y dosis en reducir las evacuaciones nocturnas, aumentar un periodo inicial de sueno ininterrumpido, y/o reducir el volumen de orina nocturna.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una composicion que comprende desmopresina para su uso en el tratamiento de nocturia o poliuria nocturna reduciendo el numero de evacuaciones nocturnas y/o reduciendo el volumen de orina nocturno y/o aumentando un periodo inicial de sueno sin interrumpir por evacuaciones nocturnas en una paciente femenina en necesidad del mismo, comprendiendo la composicion una dosis orodispersable de 25 microgramos de desmopresina, en donde la dosis se mide como la base libre de desmoporesina, en donde la dosis se toma 0,8 a 3 horas antes de la hora de acostarse de la paciente. La paciente femenina puede tener mas de 50 anos, por ejemplo mas de 65 anos de edad.
De acuerdo con la presente invencion en un aspecto adicional se proporciona una composicion que comprende desmopresina para su uso en el tratamiento de nocturia o poliuria nocturna reduciendo el volumen urinario nocturno de un paciente masculino, comprendiendo la composicion una dosis orodispersable de desmopresina de 50 microgramos, en donde la dosis se mide como la base libre de desmopresina para la administracion antes de la hora de acostarse.
La dosis puede tomarse una vez al dfa. La dosis puede administrarse aproximadamente una hora antes de la hora de acostarse.
La dosis de base libre de desmopresina puede suministrarse en forma de la sal de acetato de desmopresina.
La dosis orodispersable de desmopresina puede ser una forma de dosificacion que comprende acetato de desmopresina, gelatina, manitol y acido dtrico.
La composicion puede comprender desmopresina como un liofilizado oral de desmopresina.
La composicion puede tener la forma de una formulacion en estado fundido.
La composicion puede administrate una vez al dfa antes de la hora de acostarse como un comprimido de disolucion rapida de desmopresina que comprende acetato de desmopresina en una presentacion secada por congelacion formulada con gelatina, manitol y acido dtrico.
La gelatina puede ser gelatina de pescado.
El periodo de tratamiento puede ser 28 dfas.
La composicion puede ser para su uso en donde la reduccion en el numero de evacuaciones nocturnas es al menos una evacuacion nocturna.
La composicion puede ser para su uso en donde la reduccion del volumen de orina nocturno vana de 143 a 358 ml, preferentemente de 238 a 358 ml.
La composicion puede ser para su uso en donde el aumento en un periodo inicial de sueno sin interrumpir por evacuaciones nocturnas es de 37 a 114 minutos, preferentemente de 76 a 114 minutos.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 ilustra graficamente el cambio semanal desde el valor inicial en numero medio de evacuaciones nocturnas junto con los valores p correspondientes.
La figura 2 ilustra graficamente el cambio medio observado y predicho en evacuaciones nocturnas por sexo y dosis. La figura 3 ilustra graficamente la disminucion en el volumen de orina total y nocturna para los grupos de placebo, 10 |jg, 25 |jg, 50 |jg y 100 |jg.
La figura 4 ilustra graficamente el cambio medio observado y predicho en orina nocturna por sexo y dosis.
Descripcion
Se describen aspectos particulares de la divulgacion en mayor detalle a continuacion. Los terminos y definiciones como se usan en la presente solicitud y como se clarifican en el presente documento se pretende que representen el significado en la presente divulgacion.
Terminos y definiciones
Las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ la” incluyen referencia al plural a menos que el contexto dicte otra cosa. Los terminos “aproximadamente” y “alrededor de” significan que es casi lo mismo que un numero o valor referenciado. Como se usan en el presente documento, los terminos “aproximadamente” y “alrededor de” se deben entender que generalmente abarcan ± 10 % de una cantidad, frecuencia o valor especificados. Con respecto a valores espedficos, se debe entender que los valores espedficos descritos en el presente documento para poblaciones de sujetos (por ejemplo, el sujeto del ensayo clmico descrito) representan valores mediana, a menos que se indique de otra manera como, por ejemplo, valores medios. De acuerdo con esto, aspectos de la presente divulgacion que requieren un valor particular en un sujeto estan sustancialmente apoyados en el presente documento por datos de poblacion en los que el valor relevante se valora que es una delimitacion significativa de la poblacion de sujetos.
Como se usa en el presente documento, el termino “primer periodo de sueno” se refiere al tiempo transcurrido desde la hora de acostarse hasta la primera evacuacion o levantarse por la manana.
El termino “hiponatremia” como se usa en el presente documento se refiere a un valor de sodio en suero por debajo del lfmite inferior del intervalo de referencia normal, por ejemplo, un nivel de sodio en suero de < 130 mmol/l.
El termino “enuresis nocturna” como se usa en el presente documento se refiere a una afeccion en la que una persona que tiene control de la vejiga mientras esta despierta orina mientras duerme.
Como se usa en el presente documento, el termino “poliuria nocturna” se refiere a una secrecion nocturna de orina aumentada. Por ejemplo, que una proporcion de volumen de orina nocturna sobre el volumen de orina en 24 horas sea igual a o mayor del 33 %.
Como se usa en el presente documento, la frase “orina nocturna” se refiere al volumen de orina total desde 5 minutos antes de la hora de acostarse hasta despertarse por la manana, incluyendo la primera evacuacion a los 30 minutes de levantarse.
La frase “evacuacion nocturna” como se usa en el presente documento se refiere a una evacuacion que se produce desde 5 minutes antes de la hora de acostarse hasta despertarse por la manana con la intencion levantarse.
El termino “nocturia” se refiere a la queja que un individuo se tiene que despertar por la noche una o mas veces para evacuar.
La frase “vejiga hiperactiva” como se usa en el presente documento se refiere a la urgencia, con o sin incontinencia imperiosa, habitualmente acompanada por frecuencia y nocturia.
El termino “polidipsia” como se usa en el presente documento se refiere a un consumo excesivo de lfquidos.
La frase “osmolalidad de orina” como se usa en el presente documento se refiere a la concentracion de electrolitos en orina.
El termino “uroflujometna” como se usa en el presente documento, se refiere a una medida de la tasa de la orina expulsada de la vejiga durante el vaciado de la vejiga. La velocidad de flujo se mide como ml/s evacuado.
Los terminos “administrar”, “administracion” o “que administra” como se usan en el presente documento se refieren a (1) proporcionar, dar, dosificar y/o recetar por un medico o su agente autorizado o bajo su direccion desmopresina, y (2) introducir, tomar o consumir por el paciente o persona misma, desmopresina.
Lista de abreviaturas
Abreviaturas Significado de las abreviaturas en el documento.
AE Reaccion adversa
ITT Intencion de tratar
LOCF Ultima observacion llevada a cabo
DEM Dosis eficaz minima
OC Casos observados
PP Por protocolo
DE Desviacion estandar
SAE Reaccion adversa grave
NQoL Cuestionario de calidad de vida de nocturia
PSQI fndice de calidad del sueno de Pittsburgh
SF Forma corta
|jg Microgramo
WebEZ Sistema de aleatorizacion de pacientes centralizada basada en la web.
Formulacion en estado fundido
Los comprimidos en estado fundido de desmopresina contienen acetato de desmopresina en una presentacion liofilizada formulada con gelatina de pescado, manitol y acido cftrico. El liofilizado oral resultante se disgrega instantaneamente en la boca sin la necesidad de agua. Se describe una forma posologica farmaceutica bucodispersable de desmopresina con buena biodisponibilidad en la solicitud de patente en EE UU N.° 10/513.437 (Pub. en EE UU N.° 2005/0232997 A1), cuyo contenido se incorpora en el presente documento en su totalidad. La forma posologica disuelta preferiblemente se proporciona como una sal acetato de desmopresina. La dosis de desmopresina se puede expresar como la base libre, incluso aunque la desmopresina se suministre realmente como la sal acetato. Excepto donde se indique de otra manera, las dosis utilizadas en los metodos presentes corresponden a la base libre de desmopresina incluso aunque la forma posologica sea un acetato de desmopresina. Por tanto, la dosis de 100 jg de desmopresina descrita en el presente documento es 100 jg de base libre de desmopresina, que corresponde a un valor de peso proporcionalmente mayor de acetato de desmopresina (aproximadamente 112,4 jg de acetato de desmopresina para la preparacion disuelta que es el 89 % p/p de base libre de desmopresina y para la que el resto del 11 % p/p es acetato, agua e impurezas). Similarmente, las dosis de 50 jg , 25 jg y 10 jg todas representan los pesos de base libre de desmopresina, con los pesos correspondientes de acetato de desmopresina siendo proporcionadamente mayores. De acuerdo con esto, 0,1 mg de acetato de desmopresina es equivalente a aproximadamente 89 jg de base libre de desmopresina.
La biodisponibilidad relativa entre las formulaciones en comprimido y disuelta se investigo en un estudio abierto, aleatorizado con grupos cruzados en el que a 28 sujetos sanos se les administro 240 jg de disuelta y 0,4 mg de comprimido (dado como 2 x comprimidos de 0,2 mg) separados por siete dfas. AUC, Cmax, Tmax y t-i/2 fueron similares, lo que indica que el comprimido de 0,1 mg produce exposicion similar a la de una forma disuelta de 60 jg (equivalente a 67 jg de acetato de desmopresina).
EJEMPLO: Estudio clinico
Objetivos
Los objetivos principales de la parte I de este estudio (eficacia a 28 dfas) eran: (1) demostrar la superioridad de una o mas dosis de la formulacion disuelta de desmopresina respecto a placebo en reducir el numero medio de evacuaciones nocturnas en una poblacion amplia de pacientes adultos con nocturia despues de 28 dfas de tratamiento; (2) demostrar la superioridad de una o mas dosis de la formulacion disuelta de desmopresina respecto a placebo en la proporcion de sujetos con una reduccion >33 % desde el nivel inicial en el numero medio de evacuaciones nocturnas despues de 28 dfas de tratamiento; y (3) seguridad del tratamiento.
Los objetivos principales de la parte II de este estudio (estudio de extension) eran: (1) demostrar la durabilidad del efecto alcanzado en la parte I de una o mas dosis de desmopresina disuelta; y (2) seguridad del tratamiento.
El objetivo secundario de las partes tanto I como II era: comparar el efecto de varias dosis de desmopresina disuelta respecto a placebo en la interrupcion del sueno y calidad de vida.
Diseno de estudio global
Este era un estudio de 2 partes (partes I y II), aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de grupos paralelos, multicentro para investigar la eficacia y seguridad de 4 dosis de una formulacion de disolucion rapida (“disuelta”) de desmopresina para el tratamiento de nocturia en adultos. Todos los tratamientos se administraron por via oral una vez por noche aproximadamente 1 hora antes de la hora de acostarse; se instruyo a los sujetos que limitaran su ingesta de lfquidos antes de la autoadministracion del farmaco. En la parte I, los sujetos se asignaron aleatoriamente a 1 de 5 grupos de tratamiento: placebo o desmopresina disuelta 10 |jg, 25 |jg, 50 |jg o 100 |jg. La aleatorizacion se iba a estratificar por edad (<65, >65 anos) y por la ausencia/presencia de poliuria nocturna, definida como una proporcion de volumen de orina nocturna/volumen de orina en 24 horas >33 %. Para alcanzar el numero deseado de sujetos en cada estrato, la inscripcion de sujetos en un estrato particular (edad y/o presencia/ausencia de poliuria nocturna) se podna parar. Si esto era necesario, todos los sitios de investigacion teman que ser informados por escrito al menos con 1 semana de adelanto para dejar de cribar en una poblacion de sujetos.
Se planeo inscribir un total de 750 sujetos, con aproximadamente 150 sujetos por grupo de tratamiento. La parte I del estudio se realizo en 7 visitas. El cribado (visita 1) se produjo a los 21 dfas de la dosificacion (dfa 1, visita 2); los sujetos volvieron para visitas de seguimiento los dfas 4, 8, 15, 22 y 28 (final de la parte I). La duracion del tratamiento en la parte I fue 28 dfas.
Inmediatamente despues de completar la parte I del estudio, todos los sujetos en tratamiento activo siguieron en la parte II en el mismo tratamiento durante aproximadamente de 1 a 6 meses. Los sujetos asignados al placebo en la parte I se asignaron aleatoriamente a 1 de los 4 tratamientos activos en la parte II. Para asegurar que el estudio permaneda completamente enmascarado durante la extension completa de las partes tanto I como II, la realeatorizacion de los sujetos asignados a placebo despues de 4 semanas de tratamiento se predetermino en el momento de aleatorizacion inicial.
Los sujetos empezaron la parte II en la visita final para la parte I (dfa 28) y volvieron para visitas de seguimiento los dfas 4, 8, 15, 29 y cada 4 semanas despues de ello hasta que la base de datos se cerro para la parte I y los grupos de tratamiento se desenmascararon. La duracion total del tratamiento para cada sujeto dependio de cuando ese sujeto se aleatorizo en la parte I y se estimo que era un mmimo de 4 semanas y un maximo de 6 meses. Tras la terminacion de la parte II del estudio, a los sujetos se les dio la opcion de participar en un estudio abierto con duracion de tratamiento esperada (extension con doble enmascaramiento mas estudio abierto) de al menos 12 meses. Puesto que la parte II era un estudio de extension, la descripcion restante y los datos presentados en el presente documento para el estudio clinico se concentra solo en la parte I.
Seleccion de dosis en el estudio
Un programa clinico previo que investigaba la eficacia y seguridad de una formulacion en comprimido de desmopresina para nocturia utilizo dosis de 100 jig, 200 jig y 400 jig. Las 3 dosis demostraron un efecto claro sobre los criterios de valoracion farmacodinamicos y clmicos. Aunque el uso de un esquema de titulacion de dosis limita la interpretacion de respuesta a la dosis, las dosis mayores de 100 jig ofrecen solo una mejora marginal en eficacia.
La relacion de dosis entre las formulaciones de comprimido y disuelta se investigo en un estudio abierto, aleatorizado con cruce de grupos en el que a 28 sujetos sanos se les administro 240 jig de disuelta y 400 jig de comprimido (dado como 2 x comprimidos de 200 jig) separados por siete dfas. AUC, Cmax, Tmax y t-i/2 fueron similares, lo que indica que 100 jig de comprimido produce exposicion similar a la de 60 jig de disuelta.
El presente estudio investigo niveles de dosis sustancialmente menores que los usados en el estudio del comprimido. Mientras que no hay datos con la formulacion disuelta en la poblacion diana para guiar la seleccion de dosis para dosis por debajo de 100 |jg de comprimido/60 jg de disuelta, se han realizado estudios farmacocineticos (PK) y farmacodinamicos (PD) en sujetos sanos con exceso de agua y ninos de 6 a 12 anos con enuresis nocturna. Basados en los datos de estos 2 estudios, se ha desarrollado un modelo de simulacion de PK y PD. Si se define la actividad antidiuretica en terminos de duracion de la osmolalidad de orina mayor de 200 mOsm/kg, el modelo indica que una dosis de 10 jg disuelta puede ser potencialmente subterapeutica y dosis de 25 jg a 100 jg deben proporcionar de 2,75 a 8,5 horas de actividad antidiuretica.
Seleccion de la poblacion de estudio: criterios de inclusion
Los sujetos que cumpffan los siguientes criterios de inclusion eran elegibles para el estudio: proporcionar consentimiento informado por escrito antes de la realizacion de cualquier actividad relacionada con el estudio, definido como cualquier procedimiento que no se realizana durante el tratamiento normal del sujeto; y ser un sujeto hombre o mujer, de 18 anos de edad o mayor, con una media de >2 evacuaciones nocturnas por noche determinado a traves de un grafico frecuencia-volumen de 3 dfas durante el periodo de cribado.
Criterios de exclusion
La presencia de cualquiera de los siguientes exclrna a un sujeto de inscripcion en el estudio:
Afecciones del aparato genitourinario
Hombres:
Sospecha clmica de obstruccion de la salida de la vejiga y/o flujo de orina <5 ml/s. Si los antecedentes medicos y/o exploracion ffsica sugenan obstruccion de la salida de la vejiga, se tuvo que realizar uroflujometna para confirmar el diagnostico.
Tratamiento quirurgico incluyendo tratamientos ablativos transuretrales, para obstruccion de la salida de la vejiga/hiperplasia protatica benigna (HPB) realizados en los ultimos 6 meses.
Mujeres:
Embarazo; las mujeres en edad reproductiva debfan documentar que usaban un metodo anticonceptivo fiable. Uso de pesario para prolapso pelvico.
Presencia de masa pelvica inexplicada.
Hombres y mujeres:
Sospecha clmica de retencion urinaria y/o volumen residual tras la evacuacion >150 ml; si los antecedentes medicos y/o exploracion ffsica sugenan retencion urinaria, se debfa realizar ecograffa de vejiga o cateterizacion para confirmar el diagnostico.
Neoplasias malignas urologicas actuales o pasadas (por ejemplo, cancer de vejiga, cancer de prostata).
Evidencia clmica de patologfa de aparato genitourinario actual que pudiera interferir con la miccion.
Antecedentes de actividad del detrusor neurogenico (previamente conocida como hiperreflexia del detrusor).
Afecciones medicas sistemicas
Sospecha o evidencia de insuficiencia cardiaca
Hipertension incontrolada.
Diabetes mellitus incontrolada.
Insuficiencia renal; la creatinina en suero tema que estar en los ffmites normales y la tasa de filtracion glomerular estimada (eTFG) tema que ser >60 ml/min.
Enfermedad hepatica y/o biliar; aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) no teman que ser >2 * el ffmite superior de normal (ULN) y la bilirrubina total no debfa ser >1,5 mg/dl.
Hiponatremia; el nivel de sodio en suero debfa estar en los ffmites normales definido por el patrocinador y el laboratorio central.
Diabetes insfpida (secrecion de orina >40 ml/kg durante 24 horas).
Smdrome de secrecion de hormona antidiuretica inapropiada (SIADH).
Polidipsia psicogenica o habitual.
Apnea del sueno obstructiva que requiere terapia.
Otros
Abuso de alcohol o drogadiccion conocidos.
Trabajo o estilo de vida que potencialmente interfiere con el sueno nocturno regular (por ejemplo, trabajadores en turnos).
Tratamiento previo con desmopresina para nocturia
Cualquier otra afeccion medica, anomalfa de laboratorio, afeccion psiquiatrica, incapacidad mental, o barrera lingufstica que, en el juicio del investigador, hiciera al sujeto inadecuado para un ensayo clmico o participacion del sujeto alterada en el estudio.
Uso de diureticos del asa (furosemida, torsemida, acido etacrmico). Se permitieron otras clases de diureticos (tiacidas, triamtereno, clortalidona, amilorida, indapamida), bien como monoterapia o terapia de combinacion. A los sujetos que usaban un diuretico se les debfa alentar que lo tomaran por la manana, si era medicamente posible.
Uso de cualquier otro farmaco de investigacion a los 30 dfas del cribado.
Criterios de abandono
Cualquier sujeto con un valor de sodio en suero de 125 mmol/l o menor en cualquier punto durante el estudio se tema que retirar inmediatamente y evaluar adicionalmente y tratar de acuerdo con fuera necesario.
Los sujetos teman el derecho de retirarse del estudio en cualquier momento por cualquier razon sin proporcionar justificacion. Sin embargo, el investigador debfa tomar los pasos adecuados para asegurar que la retirada se lograba de una manera segura. Un sujeto tambien podna ser suspendido a la discrecion del investigador o patrocinador debido a razones de seguridad o si se juzgaba que no cumplfa con los procedimientos del estudio a un nivel que podna afectar los resultados del estudio. El investigador y el patrocinador debfan estar de acuerdo sobre la suspension del sujeto antes de la retirada, y se debfa evitar la retirada innecesaria de sujetos.
Para los sujetos suspendidos del estudio se tema que programar una evaluacion del final del estudio (EoS) tan pronto como fuera posible despues de haberse tomado la decision de retirar al sujeto. Para cualquier abandono, el investigador debfa obtener todos los datos requeridos y documentar la fecha de la retirada prematura y la razon principal en el formulario de registro clmico electronico (eFRC). Si la razon para la retirada era una reaccion adversa (AE), la reaccion espedfica o anomalfa de laboratorio se debfa registrar en el eFRC. El investigador tema que hacer un esfuerzo minucioso para documentar el desenlace. Los sujetos suspendidos no se sustituyeron.
Tratamientos administrados
El farmaco de estudio se administro como un comprimido disgregante por via oral de desmopresina (desmopresina disuelta) o placebo.
Los sujetos se asignaron aleatoriamente a 1 de 5 grupos de tratamiento de dosis fija en la parte I: placebo o desmopresina disuelta 10 |jg, 25 |jg, 50 |jg o 100 |jg. Todos los tratamientos se administraron por via oral una vez por noche aproximadamente 1 hora antes de la hora de acostarse. Se instruyo a los sujetos que colocaran el comprimido debajo de la lengua, sin agua. A los sujetos se les proporciono suficiente farmaco de estudio para la duracion de la parte I.
Criterios de valoracion del estudio
Los criterios de valoracion principales para la evaluacion de la eficacia fueron: (1) cambio en el numero medio de evacuaciones nocturnas desde la evaluacion inicial a la visita final (dfa 28); y (2) proporcion de sujetos con reduccion >33 % en el numero medio de evacuaciones nocturnas desde el valor inicial a la visita final (dfa 28). No se proporciona una descripcion adicional ni datos correspondientes dirigidos al segundo criterio de valoracion principal (es decir, la parte de sujetos con reduccion >33 % en el numero medio de evacuaciones nocturnas) en el presente documento. Los criterios de valoracion de eficacia secundarios fueron: (1) durabilidad del efecto alcanzado en la parte I; (2) cambio en el periodo inicial de sueno ininterrumpido, definido como el tiempo transcurrido en minutos desde irse a la cama con la intencion de dormir hasta el momento de despertarse para la primera evacuacion nocturna; y (3) cambio en la duracion de tiempo total de sueno. Se recogieron criterios de valoracion secundarios adicionales, por ejemplo, cambio en calidad de vida especifica de nocturia evaluada por puntuaciones en el Cuestionario Modular de Consulta Internacional sobre Incontinencia - Nocturia y el Cuestionario de Calidad de Vida con Nocturia, cambio en la calidad del sueno evaluado por la puntuacion global del fndice de la Calidad del Sueno de Pittsburg, y cambio en la calidad de vida global evaluado por el formulario abreviado 12v2. En el presente documento no se proporciona una descripcion de los criterios de valoracion de eficacia secundarios adicionales y sus datos acompanantes.
Los cambios en el volumen de orina desde el valor inicial al final del dfa 28 tambien se evaluaron y se incluyen en el presente documento.
Diagrama de flujo
Se presenta un diagrama de flujo del estudio, que muestra las evaluaciones y procedimientos del estudio realizadas en cada visita de estudio, en la tabla 1 para la parte I.
T l 1 - Di r m fl l i r l r I
Figure imgf000009_0001
EoS = Final del estudio; WebEZ = sistema de aleatorizacion de pacientes centralizado basado en web; PS = presion sangumea; ICICQ-N = Cuestionario Modular de Consulta Internacional sobre Incontinencia-Nocturia; PSQI = fndice de la Calidad del Sueno de Pittsburg; NQoL = Calidad de vida con Nocturia; SF-12v12 = Formulario abreviado-12, version 2
a. Los sujetos suspendidos teman que completar la visita de final del estudio tan pronto como fuera posible despues del abandono del estudio.
b. El consentimiento informado por escrito se tema que obtener antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
c. Recogida de la primera evacuacion de orina nocturna antes de la visita de aleatorizacion.
d. La uroflujometna se recogio en hombres solo si habfa sospecha de obstruccion; el volumen orina de residual posterior se midio usando ultrasonido solo si habfa sospecha clmica de retencion urinaria.
e. Se completaron diarios de miccion para 3 ciclos consecutivos de 24 horas; los diarios para las semanas 1, 2, y 3 solo requenan la “hora de despertarse” de la evacuacion nocturna.
f. Se uso actigraffa en un subconjunto de sujetos (en 6 sitios de estudio).
Destino de los sujetos
Se cribaron un total de 1412 pacientes para la parte I del estudio; 613 sujetos no pasaron el cribado y 799 sujetos se aleatorizaron para el tratamiento. Las razones registradas mas comunes para no pasar el cribado fueron insuficiencia renal (15 %) y no tener de media >2 evacuaciones nocturnas durante el periodo de cribado de 3 dfas (10 %). Un total de 710 sujetos (89 %) completo la parte I del estudio y 89 (11 %) sujetos abandonaron prematuramente. A traves de grupos de tratamiento, del 6 % al 16 % de los pacientes abandonaron prematuramente. Las razones mas comunes para el abandono global fueron la retirada de consentimiento (4 %), reaccion adversa (2 %) y perdida para el seguimiento (2 %).
Conjuntos de datos analizados
De los 799 sujetos aleatorizados en la parte I, 757 sujetos que recibieron al menos 1 dosis del farmaco de estudio y teman datos de seguimiento se incluyeron en el conjunto de datos de analisis de intencion de tratar (ITT). En conjunto, el 10 % de los sujetos ITT teman una violacion principal del protocolo y se excluyeron del conjunto de datos de analisis por protocolo (PP). De los 682 sujetos PP, el 10 % no teman datos de visita de cribado ni final sobre el numero de evacuaciones nocturnas y se excluyeron del conjunto de datos de analisis de casos observados (OC). Todos los 799 sujetos aleatorizados recibieron al menos 1 dosis de farmaco de estudio (desmopresina o placebo) y tuvieron al menos 1 evaluacion de seguridad y, por tanto, se incluyeron en el conjunto de datos de seguridad.
CRITERIO DE VALORACION PRIMARIO
Numero de evacuaciones nocturnas
El numero medio de evacuaciones nocturnas disminuyo desde el valor inicial al dfa 28 en todos los grupos de tratamiento, con mayores disminuciones observadas con dosis crecientes de desmopresina. La reduccion en el numero medio de evacuaciones nocturnas, comparado con el placebo, era estadfsticamente significativa para los grupos de 100 |jg (p<0,0001) y 50 |jg (p=0,0207).
La tendencia de mayores disminuciones en el numero medio de evacuaciones nocturnas con dosis crecientes de desmopresina era evidente en sujetos estratificados por edad (<65 anos, >65 anos) y en sujetos con poliuria nocturna. Demasiado pocos sujetos (de 13 a 18 sujetos por grupo de tratamiento) no tuvieron poliuria nocturna para hacer comparaciones significativas. La reduccion en el numero medio de evacuaciones nocturnas, comparado con el placebo, era estadfsticamente significativa para el grupo de 100 jg para los 4 factores de estratificacion y para el grupo de 50 jg para sujetos con poliuria nocturna.
Se presenta un resumen de los cambios desde el valor inicial a la visita final en el numero de evacuaciones nocturnas para todos los grupos (poblacion ITT) en la tabla 2.
Tabla 2 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de analisis ITT en la arte I ara todos los ru os
Figure imgf000010_0001
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Los descensos medios en el numero de evacuaciones nocturnas se observaron el dfa 8, con una tendencia para mayores descensos con dosis crecientes de desmopresina; estos descubrimientos siguieron el dfa 15 y el dfa 22. Notablemente, comparado con el placebo, se observaron diferencias estadfsticamente significativas para las dosis de 25 jg , 50 jg y 100 jg el dfa 8 y el dfa 15 de tratamiento, con diferencias significativas para las 2 dosis mayores tambien el dfa 22 y el dfa 28. El cambio semanal desde el valor inicial en el numero medio de evacuaciones nocturnas, junto con los valores p para cada dosis disuelta de desmopresina comprado con el placebo, se muestra en la figura 1.
Entre las mujeres, la reduccion en el numero medio de evacuaciones nocturnas, comparado con el placebo, era estadfsticamente significativa para los grupos de 100 jg (p<0,001), 50 jg (p=0,0091) y 25 jg (p=0,0200). Por tanto, entre las mujeres, se demostro eficacia para el criterio de valoracion principal de evacuaciones nocturnas para todas las dosis de desmopresina excepto la menor.
Se presenta un resumen de los cambios desde el valor inicial a la visita final en el numero de evacuaciones nocturnas para todas las mujeres, mujeres de mas de 50 anos de edad y mujeres de mas de 65 anos de edad (poblacion ITT) en las tablas 3, 4 y 5.
Tabla 3 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de n li i ITT n l r I r l m r
Figure imgf000011_0001
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativo para el grupo de 10 |jg, pero estadfsticamente significativo para el grupo de 25 jg , hubo una disminucion observada en la mediana del numero de evacuaciones nocturnas identificado en la tabla 3 para todas las mujeres. Por ejemplo, los grupos de 10 jg y 25 jg mostraron al menos 1,0 evacuaciones urinarias nocturnas menos por noche con el tratamiento con desmopresina comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo 0,67 evacuaciones urinarias nocturnas menos por noche comparado con el valor inicial.
Tabla 4 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de n li i ITT n l r I r m r m n
Figure imgf000011_0002
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativo para el grupo de 10 jg , pero estadfsticamente significativo para el grupo de 25 jg , hubo una disminucion observada en la mediana del numero de evacuaciones nocturnas identificado en la tabla 4 para mujeres de mas de 50 anos de edad. Por ejemplo, los grupos de 10 jg y 25 jg mostraron al menos 1,0 evacuaciones urinarias nocturnas menos por noche con el tratamiento con desmopresina comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo 0,67 evacuaciones urinarios nocturnas menos por noche comparado con el valor inicial.
Tabla 5 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de n li i ITT n l r I r m r m n
Figure imgf000011_0003
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Similarmente a los otros grupos de mujeres, hubo una disminucion observada en la mediana del numero de evacuaciones nocturnas identificadas en la tabla 5 para mujeres de mas de 65 anos de edad en el grupo de 25 jg . Por ejemplo, el grupo de 25 jg mostro al menos 1,67 evacuaciones urinarias nocturnas menos por noche con el tratamiento con desmopresina comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo 0,33 evacuaciones urinarias nocturnas menos por noche comparado en el valor inicial.
Entre los hombres, se observaron diferencias estadfsticamente significativas del placebo para el grupo de 100 jg en la reduccion del numero medio de evacuaciones nocturnas (p=0,0049).
Se presenta un resumen de los cambios desde el valor inicial a la visita final en el numero de evacuaciones nocturnas para todos los hombres y todos los hombres con supervision (poblacion ITT) en las tablas 6 y 7.
Tabla 6 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de analisis ITT en la arte I ara todos los hombres
Figure imgf000012_0001
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Tabla 7 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de
Figure imgf000012_0002
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Las diferencias entre hombres y mujeres en el cambio en el numero de evacuaciones nocturnas se ilustran en la figura 2. En la figura, el cambio medio observado (lmea continua) y predicho (lmea discontinua) en el numero de evacuaciones por sexo y dosis demuestra que los grupos de 10 |jg y 25 |jg para mujeres muestran una mayor disminucion en las evacuaciones nocturnas comparado con los grupos de 10 jg y 25 jg para hombres. La comparacion uno al lado de otro en la figura 2 subraya las diferencias por sexo y dosis sin el requisito de la significacion estadfstica.
Basado en estas diferencias por sexo, la dosis eficaz minima (DEM) para mujeres es 25 jg y la DEM para hombres es 100 jg .
CRITERIOS DE VALORACION DE EFICACIA SECUNDARIOS
Las variables de eficacia secundarias eran cambios desde el valor inicial en la duracion del periodo inicial de sueno ininterrumpido, duracion del tiempo de sueno total, y cambios en el volumen de orina nocturna. Como se indica, los datos de variables de eficacia secundarias adicionales recogidos (es decir, puntuaciones globales (totales) de NQoL, PSQI y SF-12v2 y puntuaciones del ICIQ-N) no se presentan en el presente documento.
Duracion del periodo inicial de sueno ininterrumpido
El efecto mas pernicioso de la nocturia no es la evacuacion excesiva por sf, sino su impacto en la calidad del sueno y la posterior funcion diurna como consecuencia de la interrupcion del sueno. La duracion del periodo inicial de sueno ininterrumpido aumento desde el valor inicial al dfa 28 en todos los grupos de tratamiento, con mayores aumentos observados con dosis crecientes de desmopresina. Los aumentos medios en la duracion del sueno inicial fueron 83, 85 y 107 minutos en los grupos de 25 jg , 50 jg y 100 jg , respectivamente. Los sujetos tratados con 25 jg y 50 jg de desmopresina tuvieron una mediana de aumento en su periodo inicial de sueno de aproximadamente 1 hora mientras que los sujetos tratados con la dosis de 100 jg tuvieron una mediana de aumento en la duracion del sueno inicial de aproximadamente 11^ horas. Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia media de placebo en cambio desde el valor inicial no incluyeron cero para los grupos de 25 jg , 50 jg y 100 jg , lo que indica diferencias de grupo de tratamiento estadfsticamente significativas.
Se presenta un resumen de los cambios desde el valor inicial a la visita final en el periodo inicial de sueno ininterrumpido para todos los grupos (poblacion ITT) en la tabla 8.
Tabla 8 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno ininterrum ido conunto de^ datos de analisis ITT en la arte I ara todos los ru os
Figure imgf000012_0003
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo Aunque no estadfsticamente significativo, un aumento en el periodo inicial de sueno es evidente para el grupo de 10 pg comparado con el placebo basado en los valores mediana identificados en la tabla 8 para todos los grupos. Por ejemplo, el grupo de 10 pg mostro una mediana de aumento de 51 minutos comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo una mediana de aumento de 42 minutos comparado con el valor inicial. Considerando un intervalo del 5 % desde el aumento mediana para el grupo de 10 pg, los aumentos en el periodo inicial de sueno ininterrumpido vanan de 48 minutos a 54 minutos comparado con el valor inicial antes del tratamiento.
Se presenta un resumen de cambios desde el valor inicial a la visita final en el periodo inicial de sueno ininterrumpido para todas las mujeres, mujeres de mas de 50 anos de edad y mujeres de mas de 65 anos de edad (poblacion ITT) en las tablas 9, 10 y 11.
Tabla 9 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno inin rr m i n n n li i ITT n l r I r l m r
Figure imgf000013_0001
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativo, un aumento en el periodo inicial de sueno ininterrumpido es evidente para los grupos de 10 pg y 25 pg comparados con el placebo basado en valores mediana identificados en la tabla 9 para todas las pacientes mujeres. Por ejemplo, el grupo de 10 pg mostro una mediana de aumento de 46 minutos y el grupo de 25 pg mostro una mediana de aumento de 95 minutos comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo una mediana de aumento de 12 minutos comparado al valor inicial. Considerando un intervalo del 20 % desde la mediana de aumento para los grupos de 10 pg y 25 pg, los aumentos en un periodo inicial de sueno ininterrumpido vanan de 37 minutos a 114 minutos, tal como de 37 minutos a 55 minutos para el grupo de 10 pg y de 76 minutos a 114 minutos para el grupo de 25 pg comparado con el valor inicial para todas las mujeres.
Tabla 10 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno inin rr m i n n n li i ITT n l r I r l m r m n
Figure imgf000013_0002
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativo, un aumento en el periodo inicial de sueno ininterrumpido es evidente para los grupos de 10 pg y 25 pg comparados con el placebo en valores mediana identificados en la tabla 10 para las pacientes mujeres de mas de 50 anos de edad. Por ejemplo, el grupo de 10 pg mostro una mediana de aumento de 27 minutos y el grupo de 25 pg mostro una mediana de aumento de 96 minutos comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo una mediana de aumento de 11 minutos comparado al valor inicial. Considerando un intervalo del 20 % desde la mediana de aumento para los grupos de 10 pg y 25 pg, los aumentos en un periodo inicial de sueno ininterrumpido vanan de 22 minutos a 115 minutos, tal como de 22 minutos a 32 minutos para el grupo de 10 pg y de 77 minutos a 115 minutos para el grupo de 25 pg comparado con el valor inicial para las mujeres de mas de 50 anos de edad.
Tabla 11 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno inin rr m i n n n li i ITT n l r I r l m r m n
Figure imgf000013_0003
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativo, un aumento en el periodo inicial de sueno ininterrumpido es evidente para el grupo de 25 pg comparado con el placebo basado en valores mediana identificados en la tabla 11 para las pacientes mujeres de mas de 65 anos de edad. Por ejemplo, el grupo de 25 pg mostro una mediana de aumento de 113 minutos comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo una mediana de aumento de 52 minutos comparado al valor inicial. Considerando un intervalo del 20 % desde el aumento de la mediana de aumento para el grupo de 25 pg, los aumentos en un periodo inicial de sueno ininterrumpido vanan de 90 minutos a 136 minutos, tal como de 102 a 124 minutos para el grupo de 25 pg comparado con el valor inicial para las mujeres de mas de 65 anos de edad.
Se presenta un resumen de cambios desde el valor inicial a la visita final en el periodo de sueno ininterrumpido para todos los hombres y todos los hombres con supervision (poblacion ITT) en las tablas 12 y 13.
Tabla 12 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno inin rr m i n n n li i ITT n l r I r l h m r
Figure imgf000014_0001
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Tabla 13 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno inin rr m i n n n li i ITT n l r I r l h m r n rvi i n
Figure imgf000014_0002
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Duracion del tiempo de sueno total
El tiempo de sueno total aumento en todos los grupos de tratamiento en la parte I; sin embargo, no se observo patron por dosis de desmopresina. Basandose en pruebas F de efectos, la duracion del sueno global computada y la duracion de sueno global descrita fueron factores predictores estadfsticamente significativos de cambio desde el valor inicial al dfa 28 en el tiempo de sueno total (p<0,0001).
Se presenta un resumen del cambio desde el valor inicial al dfa 28 en el tiempo de sueno total por grupo de tratamiento en la tabla 14.
Tabla 14 - Cambio desde el valor inicial a la visita final dia 28 en el tiem o de sueno total arte I
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
Cambio en volumen de orina
Estudios farmacodinamicos indican que la desmopresina tiene un efecto antidiuretico muy pronunciado. El volumen de orina nocturna disminuyo en todos los grupos de tratamiento, con descensos mayores observados con dosis de desmopresina crecientes. Para cambio desde el valor inicial al dfa 28 en volumen de orina nocturna, basado en pruebas F de efectos, el tratamiento (p<0,0001), la edad (p=0,0067) y el volumen de orina nocturna inicial (p<0,0001) fueron factores predictores estadfsticamente significativos para cambio desde el valor inicial. Los intervalos de confianza al 95 % para la diferencia media del placebo en cambio desde el valor inicial no incluyeron cero para los grupos de 25 |jg, 50 |jg y 100 |jg, lo que indica diferencias por grupo de tratamiento estadfsticamente significativas.
Similarmente, el volumen de orina total, que inclrna las evacuaciones tanto diurnas como nocturnas, disminuyo en todos los grupos de tratamiento, con mayores descensos observados con dosis de desmopresina crecientes. En el grupo de 50 jig, se produjo un ligero aumento en la media en la secrecion de orina durante el dfa y, como resultado, la reduccion de orina media nocturna fue mayor que la reduccion de orina media total.
Como se muestra en la figura 3, la mayor parte de la disminucion en el volumen de orina total fue una disminucion en el volumen nocturno. Las disminuciones en el volumen de orina nocturna para los grupos de 25 jg , 50 jg y 100 jg fueron estadfsticamente significativas.
Se presenta un resumen de cambios desde el valor inicial a la visita final en el volumen de orina nocturna para todos los grupos (poblacion ITT) en la tabla 15.
Tabla 15 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de volumen de orina nocturna (conjunto de datos de analisis ITT en la arte I ara todos los ru os
Figure imgf000015_0002
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativa, una disminucion en el volumen de orina nocturna es evidente para el grupo de 10 jg comparado con placebo basado en la mediana de disminuciones identificadas en la tabla 15 para todos los grupos. Por ejemplo, el grupo de 10 jg mostro una disminucion del valor mediana de 150 ml comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo una mediana de disminucion de 94 ml comparado con el valor inicial. Considerando un intervalo del 20 % de la mediana de disminucion para el grupo de 10 jg , las disminuciones en el volumen de orina nocturna incluyen al menos 120 ml y, por ejemplo, vanan desde 120 ml hasta 180 ml, comprado con el valor inicial antes del tratamiento para todos los grupos.
Se presenta un resumen de cambios desde el valor inicial a la visita final de volumen de orina nocturna para todas las mujeres, mujeres de mas de 50 anos de edad y mujeres de mas de 65 anos de edad (poblacion ITT) en las tablas 16, 17 y 18.
Tabla 16 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de volumen de orina nocturna (conjunto de datos de n li i ITT n l r I r l m r
Figure imgf000015_0003
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativa, una disminucion en el volumen de orina nocturna es evidente para los grupos de 10 jg y 25 jg comparado con placebo basado en la mediana de las disminuciones identificadas en la tabla 16 para todas las mujeres. Por ejemplo, el grupo de 10 jg mostro una mediana de disminucion de 179 ml y el grupo de 25 jg mostro una mediana de disminucion de 298 ml comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo una mediana de disminucion de 56 ml comparado con el valor inicial. Considerando un intervalo del 20 % de la mediana de disminucion para los grupos de 10 |jg y 25 |jg, las disminuciones en el volumen de orina nocturna incluyen al menos 143 ml y, por ejemplo, vanan desde 143 ml hasta 358 ml, tal como de 143 ml a 215 ml para el grupo de 10 jg y desde 238 ml a 358 ml para el grupo de 25 jg , comprado con el valor inicial antes del tratamiento para todas las mujeres.
Tabla 17 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de volumen de orina nocturna (conjunto de datos de n li i ITT n l r I r m r m n
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n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativa, una disminucion en el volumen de orina nocturna es evidente para los grupos de 10 jg y 25 jg comparado con placebo basado en la mediana de las disminuciones identificadas en la tabla 17 para mujeres de mas de 50 anos de edad. Por ejemplo, el grupo de 10 jg mostro una mediana de disminucion de 150 ml y el grupo de 25 jg mostro una mediana de disminucion de 383 ml comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro una mediana de disminucion de 56 ml comparado con el valor inicial. Considerando un intervalo del 20 % de la mediana de disminucion para los grupos de 10 jg y 25 jg , las disminuciones en el volumen de orina nocturna incluyen al menos 120 ml y, por ejemplo, vanan desde 120 ml hasta 460 ml, tal como de 120 ml a 180 ml para el grupo de 10 jg y desde 306 ml a 460 ml para el grupo de 25 jg , comprado con el valor inicial antes del tratamiento para mujeres de mas de 50 anos de edad.
Tabla 18 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de volumen de orina nocturna (conjunto de datos de n li i ITT n l r I r m r m n
Figure imgf000016_0002
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Aunque no estadfsticamente significativa, una disminucion en el volumen de orina nocturna es evidente para el grupo de 25 jg comparado con placebo basado en la mediana de las disminuciones identificadas en la tabla 18 para mujeres de mas de 65 anos de edad. Por ejemplo, el grupo de 25 jg mostro una mediana de disminucion de 383 ml comparado con la mediana de disminucion del placebo de 47 ml comparado con el valor inicial antes del tratamiento. Considerando un intervalo del 20 % de la mediana de disminucion para el grupo de 25 jg , las disminuciones en el volumen de orina nocturna incluyen al menos 211 ml y, por ejemplo, vanan desde 238 ml a 290 ml, comprado con el valor inicial antes del tratamiento para mujeres de mas de 65 anos de edad.
Se presenta un resumen de cambios desde el valor inicial a la visita final del volumen de orina nocturna para todos los hombres y todos los hombres con supervision (poblacion ITT) en las tablas 19 y 20.
Tabla 19 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de volumen de orina nocturna (conjunto de datos de analisis ITT en la arte I ara todos los hombres
Figure imgf000016_0003
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
Tabla 20 - Cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) de volumen de orina nocturna (conjunto de datos de
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000017_0001
n - tamano de poblacion; dev. est. - desviacion estandar, error est. - error estandar; min - mmimo; max. - maximo
De la tabla 20, una disminucion en el volumen de orina nocturna es evidente para el grupo de 100 |jg comparado con placebo basado en la mediana de las disminuciones desde el valor inicial. Por ejemplo, el grupo de 100 jg mostro una mediana de disminucion de 264 ml comparado con el valor inicial antes del tratamiento. El placebo mostro solo una mediana de disminucion de 111 ml comparado con el valor inicial. Considerando un intervalo del 20 % de la mediana de disminucion para el grupo de 100 jg , las disminuciones en el volumen de orina nocturna incluyen al menos 211 ml y, por ejemplo, vanan desde 211 ml a 317 ml, tal como de 238 ml a 290 ml, comprado con el valor inicial antes del tratamiento para hombres con supervision.
Las diferencias entre hombres y mujeres en el cambio en volumen de orina nocturna se ilustran en la figura 4. En la figura 4, el cambio medio observado (lmea continua) y predicho (lmea discontinua) en el volumen de orina nocturna demuestra la mayor sensibilidad a dosis menores (es decir, grupos de 10 jg y 25 jg ) en mujeres que en hombres. Esta comparacion uno al lado de otro en la figura 4 subraya las diferencias por sexo y dosis sin el requisito de la significacion estadfstica.
Problemas estadisticos/analiticos - Manejo de abandonos o datos faltantes
Los valores faltantes respecto al numero de evacuaciones nocturnas el dfa 8, dfa 15, dfa 22 y dfa 28 en la parte I se imputaron usando la extrapolacion de la ultima observacion registrada (LOCF). Los valores faltantes respecto a la interrupcion del sueno y volumen de orina (para volumen medio de orina de 24 horas y volumen medio de orina nocturna) no se imputaron.
Dosis del farmaco. concentracion del farmaco y relaciones a la respuesta
Se incluyeron cuatro dosis de desmopresina (10 jg , 25 jg , 50 jg y 100 jg ) en este estudio. Tanto el criterio de valoracion principal del numero de evacuaciones nocturnas generalmente demostro un aumento en eficacia con dosis crecientes de desmopresina. Un analisis adicional del criterio de valoracion de eficacia principal se realizo por sexo y demostro diferencias por sexo en la respuesta. Entre las mujeres, se demostro eficacia para las dosis de 25 jg , 50 jg y 100 jg de desmopresina para el criterio de valoracion principal. Entre los hombres, la dosis de desmopresina de 100 jg fue superior al placebo para el criterio de valoracion principal. Basado en estas diferencias por sexo, la DEM para mujeres es 25 jg y para hombres es 100 jg .
Conclusiones de eficacia
Se compararon cuatro dosis de desmopresina (10 jg , 25 jg , 50 jg y 100 jg ) con placebo en este estudio para el criterio de valoracion principal en la parte I: cambio en el numero medio de evacuaciones nocturnas desde el valor inicial a la visita final (dfa 28).
El numero medio de evacuaciones nocturnas disminuyo desde el valor inicial al dfa 28 en todos los grupos de tratamiento, con mayores disminuciones observadas con dosis crecientes de desmopresina. La reduccion en el numero medio de evacuaciones nocturnas, comparado con placebo, era estadfsticamente significativa para los grupos de 100 jg y 50 jg . La tendencia de mayores disminuciones en el numero medio de evacuaciones nocturnas con dosis crecientes de desmopresina era evidente en sujetos estratificados por edad (<65 anos, >65 anos) y en sujetos con poliuria nocturna. Demasiado pocos sujetos no teman poliuria nocturna para hacer comparaciones significativas. La reduccion en el numero medio de evacuaciones nocturnas, comparado con el placebo, era estadfsticamente significativa para el grupo de 100 jg para los 4 factores de estratificacion y para el grupo de 50 jg para sujetos con poliuria nocturna. Cuando se examinaron las disminuciones en el numero medio de evacuaciones nocturnas por semana de tratamiento, se observaron diferencias estadfsticamente significativas, comparado con placebo, para las dosis de 25 jg , 50 jg y 100 jg el dfa 8 y el dfa 15 de tratamiento, con diferencias significativas para las 2 dosis mayores tambien el dfa 22 y el dfa 28.
Un analisis adicional del criterio de valoracion de eficacia principal se realizo por sexo, y se observo una diferencia por sexo en la respuesta. Entre las mujeres, la reduccion en el numero medio de evacuaciones nocturnas era estadfsticamente significativamente superior al placebo para los grupos de 100 jg , 50 jg y 25 jg . Entre los hombres, se observaron diferencias estadfsticamente significativas del placebo para el criterio de valoracion principal para el grupo de 100 jg . Basado en estas diferencias por sexo, la d Em para mujeres es 25 jg y la DEM para hombres es 100 jg .
El volumen de orina nocturna, asf como el volumen de orina total, disminuyo en todos los grupos de tratamiento, con mayores disminuciones observadas con dosis crecientes de desmopresina. Basado en intervalos de confianza del 95 % que no inclman cero, las disminuciones en el volumen de orina nocturna para los grupos de 25 |jg, 50 |jg y 100 |jg eran estadfsticamente significativas.
El criterio de valoracion de eficacia secundario de cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno ininterrumpido tambien demostro mayores aumentos con dosis crecientes de desmopresina. Los sujetos tratados con 25 jig y 50 jig tuvieron una mediana de aumento en su periodo inicial de sueno de aproximadamente 1 hora, mientras que los sujetos tratados con la dosis de 100 jg tuvieron una mediana de aumento en la duracion inicial de sueno de aproximadamente 11^ horas; los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia media de placebo indicaron diferencias estadfsticamente significativas para los grupos de 25 jg , 50 jg y 100 jg .
En resumen, la eficacia de desmopresina 100 jg se demostro superior al placebo para el criterio de valoracion principal global; para el criterio de valoracion principal, entre hombres y entre mujeres; proporciones de sujetos con reducciones >50 % y >75 % en el numero medio de evacuaciones nocturnas; cambio desde el valor inicial a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno ininterrumpido; y reducciones en el volumen de orina nocturna. La eficacia de desmopresina 50 jg fue superior al placebo para cambio desde el valor inicial al dfa 28 en el numero medio de evacuaciones nocturnas; para el criterio de valoracion principal entre mujeres; duracion del periodo inicial de sueno ininterrumpido; y reducciones en el volumen de orina nocturna. Ademas, se observo superioridad numerica para desmopresina 50 jg comparada con placebo para la proporcion de sujetos con reducciones >33 % (53 % frente a 47 %), reducciones >50 % (28 % frente a 20 %), reducciones >75 % (10 % frente a 5 %) en el numero medio de evacuaciones nocturnas el dfa 28. La dosis de 25 jg fue superior al placebo para el criterio de valoracion principal entre mujeres; en reducir el numero medio de evacuaciones nocturnas; cambio desde el valor inicial al dfa 28 en la duracion del periodo inicial de sueno ininterrumpido; y reducciones en el volumen de orina nocturna. La dosis de 10 jg no demostro superioridad estadfsticamente sobre el placebo para el criterio de valoracion de eficacia principal o secundario. Se observo una diferencia por sexo en la respuesta. Para el criterio de valoracion principal, se demostro superioridad respecto al placebo para las dosis de 25 jg , 50 jg y 100 jg entre mujeres y para la dosis de 100 jg entre hombres.
Los resultados del estudio CS29 demostraron que la dosis de 100 jg era claramente eficaz, mientras que la dosis de 10 jg se puede considerar subterapeutica para el parametro de eficacia principal para la poblacion de estudio global. Basado en las diferencias por sexo observadas, la DEM para mujeres es 25 jg y la DEM para hombres es 100 jg .
Reacciones adversas que producen abandono: hiponatremia y supervision de sodio en suero
La reaccion descrita de hiponatremia, definida como sodio en suero <130 mmol/l, era una reaccion adversa de interes especial. Un total de 34 sujetos (4 %) desarrollaron hiponatremia durante la parte I. No habfa esencialmente ninguna diferencia en la aparicion de hiponatremia entre placebo y los grupos de 10 jg y 25 jg ; sin embargo, la incidencia de sodio en suero <130 mmol/l subio del 1,3 % en el grupo de 25 jg al 7,0 % en el grupo de 50 jg y al 11,3 % en el grupo de 100 jg . La hiponatremia tendfa a producirse pronto en el tratamiento, habitualmente durante la primera semana, y era mas comun en sujetos >65 anos de edad.
Puesto que la hiponatremia es una reaccion adversa potencialmente grave asociada con dosis diarias de desmopresina, se superviso el sodio en suero a lo largo del estudio en todos los sujetos. Basado en los resultados del estudio CS29, se aplicaron los siguientes criterios de supervision de sodio a los datos de CS29.
En sujetos de menos de 50 anos de edad:
Nivel de sodio en suero inicial >135 mmol/l
En sujetos de 50 anos de edad y mayores:
Nivel de sodio en suero inicial >135 mmol/l
Nivel de sodio en suero el dfa 4 >135 mmol/l
Nivel de sodio en suero el dfa 28 >135 mmol/l
Los sujetos que no cumplfan estos criterios se retiranan. Sin supervision, se produjeron niveles de sodio en suero por debajo de 125 mml/l en 3 sujetos cada uno en los grupos de 50 jg y 100 jg el dfa 4 y 1 sujeto en cada uno de estos grupos el dfa 8. Se debe recordar que la supervision de sodio en suero se produjo el dfa despues de la dosis vespertina del farmaco de estudio.
Basado en estos descubrimientos se recomienda la supervision de sodio en suero el dfa 4 y el dfa 28 en hombres mayores de 65 anos de edad a 100 jg . Los niveles de sodio en suero el dfa 4 y el dfa 28 deben ser >135 mmol/l. En hombres de menos de 65 anos de edad que se tratan a 100 jg , no parece justificado la supervision adicional. En sujetos mujeres que se tratan a 25 jg , no parece justificado la supervision adicional.
Dosificacion
Los resultados del estudio CS29 demostraron que la dosis de 10 pg se considero una dosis subterapeutica para los parametros de eficacia principales cuando se observa la poblacion global. Mientras que la dosis de 100 pg era claramente eficaz, el riesgo de hiponatremia era mayor que con las dosis menores de desmopresina. Aunque no tan eficaz como la dosis de 100 pg, la relacion beneficio:riesgo favoreda las dosis de 25 pg y 50 pg. La dosis de 25 pg era claramente menos probable que produjera hiponatremia que las dosis de 50 pg y 100 pg y era estadfsticamente significativamente superior al placebo en el criterio de valoracion de eficacia principal entre mujeres. Entre hombres, la dosis de desmopresina de 100 pg era estadfsticamente significativamente superior al placebo para el criterio de valoracion principal. Basado en estas diferencias por sexo observadas, la DEM para mujeres es 25 pg y la DEM para hombres es 100 pg.
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Aquellos expertos en la materia reconoceran, o seran capaces de averiguar, usando no mas que la experimentacion rutinaria, numerosos equivalentes a las realizaciones espedficas descritas en el presente documento. Dichos equivalentes pretenden abarcarse en el ambito de las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion que comprende desmopresina para su uso en el tratamiento de nocturia o poliuria nocturna reduciendo el numero de evacuaciones nocturnas y/o reduciendo el volumen de orina nocturna y/o aumentando un periodo inicial de sueno sin interrumpir por evacuaciones nocturnas en una paciente femenina en necesidad del mismo, comprendiendo la composicion una dosis bucodispersable de 25 microgramos de desmopresina, en donde la dosis se mide como la base libre de desmopresina, en donde la dosis se toma de 0,8 a 3 horas antes de la hora de acostarse de la paciente.
2. Una composicion que comprende desmopresina para su uso en el tratamiento de nocturia o poliuria nocturna reduciendo el volumen de orina nocturna de un paciente masculino, comprendiendo la composicion una dosis bucodispersable de desmopresina de 50 microgramos, en donde la dosis se mide como la base libre de desmopresina para administracion antes de la hora de acostarse.
3. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde la dosis se toma una vez al dfa.
4. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde la dosis se administra aproximadamente una hora antes de la hora de acostarse.
5. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en donde la dosis de base libre de desmopresina se suministra en forma de la sal de acetato de desmopresina.
6. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la dosis bucodispersable de desmopresina es una forma farmaceutica que comprende acetato de desmopresina, gelatina, manitol y acido cftrico.
7. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende desmopresina como un liofilizado oral de desmopresina.
8. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que tiene la forma de una formulacion en estado fundido.
9. La composicion para su uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composicion se administra una vez al dfa antes de la hora de acostarse como un comprimido de disolucion rapida de desmopresina que comprende acetato de desmopresina en una presentacion secada por congelacion formulada con gelatina, manitol y acido cftrico.
10. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la gelatina es gelatina de pescado.
11. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el periodo de tratamiento es 28 dfas.
12. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 11, en donde la paciente femenina tiene mas de 50 anos.
13. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 12, en donde la paciente femenina tiene mas de 65 anos de edad.
14. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 13, en donde la reduccion en el numero de evacuaciones nocturnas es al menos una evacuacion nocturna.
15. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 13, en donde la reduccion del volumen de orina nocturna vana de 143 a 358 ml, preferentemente 238 a 358 ml.
16. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 13, en donde el aumento en un periodo inicial de sueno sin interrumpir por evacuaciones nocturnas es de 37 a 114 minutos, preferentemente de 76 a 114 minutos.
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