ES2282423T3 - Azepinas y diazepinas bi- y triciclicas n-bifenilcarbonil- y n-fenilpiridilcarbonil sustituidas como agonistas de la vasopresina. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) o (II): en la que: Y es un resto seleccionado de NR o -(CH2)n: en el que R es hidrógeno o alquilo (C1-C6), y n es 1; representa: (1) un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, ciano, CF3, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)carbonilo, carboxi, -CONH2, -CONH[alquilo (C1-C6)] y -CON[alquilo (C1-C6)]2; o (2) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), halógeno o alcoxi (C1-C6); representa: (1) un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, ciano, CF3, hidroxi, alcoxi (C1-C6), o alcoxi (C1-C6)carbonilo, carboxi, -CONH2, -CONH[alquilo (C1-C6)] y -CON[alquilo (C1-C6)]2; o (2) un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno; o (3) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), halógeno o alcoxi (C1-C6); representa un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), halógeno o alcoxi (C1-C6); R1 es un resto de la fórmula y R2, R3, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3), OCH3, halógeno, CF3, -SCH3, OCF3, SCF3 y CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se remedia o alivia mediante la actividad de un agonista de vasopresina en un mamífero, seleccionado del grupo de diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria y retraso temporal al orinar.
Description
Azepinas y diazepinas bi- y tricíclicas
N-bifenilcarbonil- y
N-fenilpiridilcarbonil sustituidas como agonistas de
la vasopresina.
La presente invención se refiere al uso de
azepinas y diazepinas bi- y tricíclicas sustituidas con
N-bifenilcarbonilo y
N-fenilpiridilcarbonilo como agentes vasopresores,
así como a determinados nuevos derivados bifenílicos y
fenilpiridílicos, y a composiciones farmacéuticas que utilizan estos
nuevos compuestos.
La vasopresina desempeña un papel fundamental en
la conservación de agua por medio de la concentración de la orina en
los túbulos colectores del riñón. Los túbulos colectores del riñón
son relativamente impermeables al agua en ausencia de vasopresina en
los receptores y, por tanto, el líquido hipotónico formado tras la
filtración a través de los glomérulos, que pasa el túbulo
contorneado proximal, las asas de Henle y los túbulos contorneados
distales, se excretará como orina diluida. Sin embargo, durante la
deshidratación, pérdida de volumen o hemorragia, la vasopresina se
libera desde el cerebro y activa los receptores V_{2} de
vasopresina en los túbulos colectores del riñón, haciendo que los
túbulos se vuelvan muy permeables al agua; por tanto, el agua se
reabsorbe y se segrega una orina concentrada. Las acuaporinas
(proteínas de membrana que actúan como canales del agua) desempeñan
un papel importante en este intrincado proceso (para un repaso sobre
acuaporinas humanas, véase Beitz y Schultz, Current Medicinal
Chemistry, 6, 457-467 (1999)). En
pacientes y animales con diabetes insípida central o neurogénica, la
síntesis de vasopresina en el cerebro es defectuosa y, por lo tanto,
no producen vasopresina, o producen muy poca, pero sus receptores de
vasopresina en los riñones son normales. Dado que no pueden
concentrar la orina, pueden producir volúmenes de orina de hasta 10
veces superiores a los de los individuos sanos, y son muy sensibles
a la acción de la vasopresina y de los agonistas V_{2} de la
vasopresina. La vasopresina y la desmopresina
(1-desamino-8D-arginina-vasopresina),
que es un péptido análogo a la vasopresina natural, se están
utilizando en pacientes con diabetes insípida central. Los agonistas
V_{2} de la vasopresina también son útiles para el tratamiento de
enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria y retraso
temporal de la micción, siempre que sea deseable.
La vasopresina ejerce, a través de la activación
de sus receptores V_{1a}, efectos vasoconstrictores para aumentar
la tensión arterial. Un antagonista del receptor V_{1a} de
vasopresina contrarrestará este efecto. La vasopresina y los
agonistas del tipo de la vasopresina liberan el factor VIII y el
factor de von Willebrand de los almacenes intracelulares, de modo
que son útiles para el tratamiento de trastornos hemorrágicos, tales
como hemofilia. La vasopresina y los agonistas del tipo de la
vasopresina también liberan el activador del plasminógeno de tipo
tisular (t-PA) en el torrente sanguíneo, de modo que
son útiles para disolver coágulos sanguíneos, como en el caso de
pacientes con infarto de miocardio y otros trastornos
tromboembólicos (Jackson, "Vasopressin and other agents affecting
the renal conservation of water", en Goodman y Gilman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^{a} ed., Hadman,
Limbird, Molinoff, Ruddon y Gilman Eds.,
McGraw-Hill, Nueva York, p. 715-731
(1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69,
173-180 (1994); Cash et al., Brit. J.
Haematol., 27, 363-364 (1974); David,
Regulatory Peptides, 45, 311-317
(1993); Burggraaf et al., Cli. Sci., 86,
497-503 (1994)).
Recientemente se han descrito antagonistas no
peptídicos de la vasopresina. Albright et al. describen
azepinas tricíclicas como antagonistas de la vasopresina, o
antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina, en la patente US
nº 5.516.774 (1996), patente US nº 5.532.235 (1996), patente US nº
5.536.718, patente US nº 5.610.156 (1997), patente US nº 5.612.334
(1997), patente US nº 5.624.923 (1997), patente US nº 5.654.297
(1997), patente US nº 5.686.445 (1997), patente US nº 5.693.635
(1997), patente US nº 5.696.112 (1997), patente US nº 5,700,796
(1997), patente US nº 5.719.278 (1998), patente US nº 5.733.905
(1998), patente US nº 5.736.538 (1998), patente US nº 5.736.540
(1998), patente US nº 5.739.128 (1998), patente US nº 5.747.487
(1998), patente US nº 5.753.648 (1998), patente US nº 5.760.031
(1998), patente US nº 5.780.471 (1998); en el documento de patente
japonesa 0801460-A (1996) se describen derivados de
tetrahidrobenzodiazepina como antagonistas de la vasopresina; en el
documento WO 9534540-A, Ogawa et al.
describen derivados benzoheterocíclicos como antagonistas de la
vasopresina y de la oxitocina, y como agonistas de la vasopresina;
en el documento WO 97/22951 (1997), y en la patente US nº 6.096.736
(2000), Ogawa et al. describen derivados benzazepínicos con
actividad antivasopresina, actividad antagonista de la oxitocina y
actividad agonista de la vasopresina, útiles como antagonistas de la
vasopresina, agonistas de la vasopresina y antagonistas de la
oxitocina; y, en la patente US nº 5.521.173 (1996), Venkatesan et
al. describen derivados tricíclicos de benzodiazepinas como
agonistas de la vasopresina y de la oxitocina. En el documento WO
99/65525 (1999), Ohtake et al. describen agentes que reducen
la tensión ocular y derivados de ésteres fosfóricos que presentan
antagonismo del receptor V_{1} de vasopresina; y, en el documento
WO 00/43398 (2000), Hoekstra et al. describen benzodiazepinas
tricíclicas útiles como antagonistas del receptor de vasopresina,
para el tratamiento de trastornos que implican un aumento de la
resistencia vascular e insuficiencia cardíaca.
Albright et al. describen, en la patente
US nº 5.849.765 (1998) y en el documento WO 96/22282 A1 (1996),
entre otros, un subconjunto de dibenzodiazepinas,
pirrolobenzodiazepinas y pirrolopiridodiazepinas tricíclicas,
relacionadas con la presente Solicitud, como antagonistas de los
receptores V_{1} y/o V_{2} de vasopresina y antagonistas de los
receptores de oxitocina.
Albright et al. describen, en la patente
US nº 5.532.235 (1996), un subconjunto de benzazepinas tricíclicas
como antagonistas de los receptores V_{1} y/o V_{2} de
vasopresina y antagonistas de los receptores de oxitocina.
Venkatesan et al. también describen, en
la patente US nº 5.521.173 (1996), en el documento WO 96/22292
(1996) y en la patente US nº 5.780.471 (1998), un subconjunto de
benzazepinas tricíclicas con actividad antagonista de la vasopresina
y de la oxitocina.
Albright et al. también describen
ampliamente, en la patente US nº 5.696.112 (1997) y en el documento
WO 96/22294, un subconjunto de azepinas bicíclicas como antagonistas
de los receptores V_{1} y/o V_{2} de vasopresina y antagonistas
de los receptores de oxitocina.
El documento US nº 6.194.407 (Failli et
al.) describe azepinas tricíclicas y
1,4-diazepinas como agonistas de vasopresina.
El documento WO 00/46227 describe agonistas de
vasopresina adicionales.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos seleccionados de entre los de fórmula (I) o (II):
- en la que:
- Y es un resto seleccionado de NR o -(CH_{2})_{n}:
- en el que R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- y n es 1;
- representa (1) un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6})] y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2};
- o (2) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
- representa (1) un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[(alquilo (C_{1}-C_{6})] y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2};
- o (2) un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o halógeno;
- o (3) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
- representa un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
- R_{1} es un resto de la fórmula
- y R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se remedia o alivia mediante la actividad agonista de vasopresina en un mamífero, seleccionado del grupo de diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria y retraso temporal al orinar.
Un subconjunto de compuestos útiles en la
presente invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{3} y R_{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
- R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\newpage
Otro grupo de compuestos útiles en la presente
invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{3} y R_{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
- R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Otro grupo de compuestos útiles en la presente
invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
- R_{11} y R_{12} se seleccionan opcional e independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\newpage
Un grupo adicional de compuestos útiles en la
presente invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
- R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o alcoxi C_{1}-C_{6}; y
- R_{13} es alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un subgrupo distinto de compuestos útiles en la
presente invención comprende los de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{3}, R_{5}, R_{3'}, y R_{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los compuestos de este subgrupo, en el que
R_{3'} es hidrógeno y R_{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{6}, son nuevos compuestos proporcionado
por la presente invención.
Ejemplos de alquilo como grupo o parte de un
grupo son cadenas lineales o ramificadas, por ejemplo
1-6 (por ejemplo 1-4) átomos de
carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo. El
término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o
yodo.
Los ejemplos de Y son -CH_{2}-, -NH-,
-NCH_{3}- y -NCN_{2}CH_{3}-.
Un ejemplo de Z es benceno condensado. W puede
ser, por ejemplo, anilos condensados seleccionados de bencene,
piridina (posiciones 2,3) y pirrol (posiciones 1,2). Dichos anillos
condensados se pueden sustituir como se describe aquí.
Entre los compuestos preferidos útiles en la
presente invención están:
Los expertos en la materia apreciarán que
algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener
uno o más centros asimétricos, y pueden dar lugar, de este modo, a
estereoisómeros y diastereómeros. La presente invención incluye
tales estereoisómeros y diastereómeros, y así como los
estereoisómeros enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, y
sus sales farmacéuticamente aceptables, que posean la actividad
indicada. Los estereoisómeros se pueden obtener en forma pura
mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la
materia. Se entiende asimismo que la presente invención engloba
todos los regioisómeros posibles, y sus mezclas, que posean la
actividad indicada. Tales regioisómeros se pueden obtener en forma
pura mediante procedimientos estándar de separación conocidos por
los expertos en la materia.
Asimismo, según la presente invención, se
proporciona un método para el tratamiento de trastornos que se
remedian o alivian por la actividad agonista del receptor de
vasopresina, incluyendo, pero sin limitarse a los mismos, diabetes
insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, o
trastornos hemorrágicos y de coagulación. La presente invención
también proporciona un método para inducir el retraso temporal de la
micción siempre que sea deseable en los seres humanos o en otros
mamíferos. Cada uno de estos métodos comprende administrar a un ser
humano u otro mamífero que lo necesite de un compuesto o una
composición farmacéutica de la invención.
En consecuencia, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un nuevo compuesto proporcionado por la
presente invención, en combinación o asociación con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un nuevo compuesto proporcionado por la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención se
entiende que es al menos la cantidad mínima que proporcionará un
resultado deseable induciendo un retraso temporal de la micción, o
remediando, inhibiendo o aliviando la enfermedad en cuestión, o
proporcionando un alivio de sus síntomas.
Las composiciones están adaptadas
preferentemente para la administración oral. Sin embargo, pueden
adaptarse para otras formas de administración, por ejemplo,
administración parenteral en pacientes que sufren insuficiencia
cardíaca.
Con el objeto de conseguir una administración
uniforme, se prefiere que una composición de la invención esté en
forma de dosis unitaria. Formas adecuadas de dosis unitarias
incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en saquitos o viales. Tales
formas de dosis unitarias pueden contener de 0,1 a 1000 mg de un
compuesto de la invención, y preferentemente de 2 a 50 mg. Formas de
dosis unitarias aún más preferidas contienen de 5 a 25 mg de un
compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente
invención pueden administrarse por vía oral, en un intervalo de
dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, o preferentemente en un
intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Dichas composiciones pueden
administrarse de 1 a 6 veces al día, más habitualmente de 1 a 4
veces al día. Las composiciones de la invención pueden formularse
con excipientes convencionales, tales como una sustancia de relleno,
un agente disgregrante, un aglutinante, un lubricante, un
saborizante, y similares. Se formulan de manera convencional, por
ejemplo de manera similar a la utilizada para los agentes
antihipertensivos, diuréticos y \beta-bloqueantes
conocidos.
Los compuestos de la presente invención de
general fórmula (I) pueden prepararse convenientemente según el
procedimiento mostrado en el Esquema I.
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Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Así, una azepina tricíclica (diacepina) de
fórmula (1) se trata con un agente acilante apropiadamente
sustituido, tal como un haluro de aroilo, preferentemente un cloruro
(bromuro) de acilo, apropiadamente sustituido, de fórmula (2, J =
COCI o COBr), en presencia de una base inorgánica tal como carbonato
de potasio, o en presencia de una base orgánica tal como piridina,
4-(dimetilamino)piridina, o una amina terciaria tal como
trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un
disolvente aprótico tal como diclorometano,
N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a
temperaturas que oscilan desde -5ºC hasta 50ºC, para proporcionar
los compuestos deseados de fórmula general (I) en los que R_{1} se
ha definido anteriormente en la presente memoria.
Como alternativa, la especie acilante de fórmula
(2) puede ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido
carboxílico, tal como el preparado tratando dicho ácido con cloruro
de 2,4,6-triclorobenzoílo en un disolvente orgánico
aprótico, tal como diclorometano, según el procedimiento de Inanaga
et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El
tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (2) con una
azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1), en un disolvente tal
como diclorometano, y en presencia de una base orgánica tal como
4-(dimetilamino)piridina, a temperaturas que oscilan desde
0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, da lugar al
derivado acilado deseado (I) del Esquema I.
El intermedio acilante de fórmula (2) se escoge,
en última instancia, atendiendo a su compatibilidad con los grupos
R_{1}, y a su reactividad con la azepina (diazepina) tricíclica de
fórmula (1).
Asimismo, el tratamiento de una azepina
bicíclica de fórmula (3), en condiciones similares a las descritas
aquí anteriormente, proporciona los compuestos deseados de fórmula
general (II) en la que R_{1} se define aquí anteriormente, según
se muestra en el Esquema II.
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Esquema
II
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Los intermedios deseados de fórmula (2) del
Esquema I y II se pueden preparar mediante un procedimiento mostrado
en el Esquema III. Así, un yoduro (bromuro, cloruro o
trifluorometanosulfonato) de arilo (heteroarilo) apropiadamente
sustituido, de fórmula (4, en la que P es un grupo protector
de ácido carboxílico, preferentemente P = alquilo o bencilo,
M = I, Br, Cl, OTf), A es CH o nitrógeno, y R_{5} se ha definido
anteriormente en la presente invención, se hace reaccionar con un
derivado de aril (heteroaril) tri(alquil)estaño (IV)
de fórmula (5, W = Sn(trialquil)_{3},
preferentemente Sn(n-Bu)_{3}), en la que R_{7},
R_{8} y R_{9} se han definido anteriormente en la presente
invención, en presencia de un catalizador de Pd(0), y en
presencia o ausencia de sales inorgánicas (por ejemplo, LiCl), para
proporcionar el éster intermedio (6). El desenmascaramiento
posterior del ácido carboxílico mediante hidrólisis, hidrogenolisis
o métodos similares conocidos en la técnica, seguido de la
activación del ácido intermedio (7), proporciona los compuestos
deseados de fórmula (8) en los que A, R_{2}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} se han definido anteriormente en la presente memoria,
adecuados para el acoplamiento con la azepina (diazepina) tricíclica
de fórmula (1), o con la azepina bicíclica de fórmula (3),
respectivamente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
Como alternativa, los intermedios deseados de
fórmula (6) del Esquema III se pueden preparar acoplando el yoduro
(bromuro, cloruro, trifluorometanosulfonato) (4, M = I, Br, Cl o
OTf) con un derivado de aril(heteroaril)boro,
apropiadamente sustituido, de fórmula (5, preferentemente, W =
B(OH)_{2}), en presencia de un catalizador de
paladio, tal como acetato de paladio (lI) o
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y una
base orgánica tal como trietilamina, o una base inorgánica tal como
carbonato de sodio (potasio o cesio), con o sin adición de bromuro
(yoduro) de tetrabutilamonio, en una mezcla de disolventes tal como
tolueno-etanol-agua,
acetona-agua, agua o
agua-acetonitrilo, a temperaturas que oscilan desde
la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del
disolvente (Suzuki, Pure & Appl. Chem. 66,
213-222 (1994), Badone et al., J. Org. Chem.
62, 7170-7173 (1997); Wolfe et al., J. Am.
Chem. Soc. 121, 9559 (1999); Shen, Tetr. Letters
38, 5575 (1997)). Las condiciones exactas para el
acoplamiento de Suzuki de (4) con el intermedio de ácido borónico se
escogen sobre la base de la naturaleza del sustrato y de los
sustituyentes.
Los intermedios deseados de fórmula (6) del
Esquema III se pueden preparar de forma similar a partir del bromuro
(4, M = Br) y del ácido borónico (5), en un disolvente tal como
dioxano, en presencia de fosfato de potasio y un catalizador de
Pd(0).
Como alternativa, una reacción cruzada de
acoplamiento de un yoduro (bromuro, cloruro o
trifluorometanosulfonato) de fórmula (5, W = Br, Ci, l, OTf) con un
derivado de bis(pinacolato)diboro [ácido borónico, o
trialquilestaño (IV)] de fórmula (4, M =
B(OH)_{2}, o
SnBu_{3}) da lugar al intermedio deseado de fórmula (6) que se
convierte en (I) o (II) de la forma descrita en el Esquema
III.
Los haluros de arilo (heteroarilo) necesarios,
apropiadamente sustituidos, de fórmula (4, M = Br o I) del Esquema
III están disponibles comercialmente, o son conocidos en la técnica,
o pueden prepararse fácilmente con rendimientos cuantitativos y
elevada pureza por diazotación de las correspondientes anilinas
sustituidas (4, P = H, alquilo o bencilo, M = NH_{2})
seguido de la reacción de la sal de diazonio intermedia con yodo y
yoduro de potasio en medio ácido acuoso, esencialmente siguiendo los
procedimientos de Street et al., J. Med. Chem. 36,
1529 (1993) y Coffen et al., J. Org. Chem. 49, 296
(1984), o con bromuro de cobre(l), respectivamente (March,
Advanced Organic Chemistry, 3^{a} Edn., págs.
647-648, John Wiley & Sons, Nueva York
(1985)).
Como alternativa, los intermedios deseados de
fórmula (7, A = CH) del Esquema III se pueden preparar de forma
práctica como se muestra en el Esquema IV, mediante una reacción
cruzada de acoplamiento de un pinacolato de borano, apropiadamente
sustituido, de fórmula (11), en el que R_{7}, R_{8} y R_{9} se
definen aquí anteriormente, con un triflato de arilo de fórmula (12,
Y = OTf) o un haluro de arilo (12, Y = Br, l), en el que R_{2} se
define aquí anteriormente, siguiendo los procedimientos generales de
Ishiyama et al., Tetr. Lett. 38,
3447-3450 (1997) y Giroux et al., Tetr. Lett.
38, 3841-3844 (1997), seguido de hidrólisis
básica o ácida del nitrilo intermedio de fórmula (13) (véase March,
Advanced Organic Chemistry, 3^{a} Edn., John Wiley &
Sons, Nueva York, págs. 788 (1985)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IV
Como alternativa, la reacción de un yoduro
(bromuro, o trifluorometanosulfonato) de fórmula (9, X = Br, l, o
OTf) con un derivado de bis(pinacolato)diboro [ácido
borónico o trialquilestaño (IV)] de fórmula (12, Y =
B(OH)_{2}, o
SnBu_{3}) da lugar al intermedio deseado de fórmula (13) que se
convierte en (7) de la forma descrita en el Esquema
V.
\newpage
Los ésteres fenilborónicos deseados de fórmula
(11) del Esquema IV se pueden preparar de forma práctica mediante la
reacción cruzada de acoplamiento, catalizada por paladio, del éster
de pinacol del ácido diborónico (10) con un haluro de arilo
apropiadamente sustituido, preferentemente un bromuro o yoduro (9, X
= Br, I) o un triflato de arilo (9, X = OTf), siguiendo los
procedimientos descritos por Ishiyama et al., J. Org. Chem.
60, 7508-7510 (1995) y Giroux et al.,
Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997).
Los compuestos deseados de fórmula (I) del
Esquema III se pueden preparar también mediante el procedimiento
presentado en el Esquema V.
Esquema
V
Así, una azepina (diazepina) tricíclica de
fórmula (1) se trata con un agente acilante apropiadamente
sustituido, tal como un haluro de haloaroilo (heteroaroilo),
preferentemente un cloruro (bromuro) de yodo (bromo) aroilo
(heteroaroilo) de fórmula (14, J = COCI o COBr; X = I, Br), en la
que A y R_{2} se han definido anteriormente en la presente
invención, utilizando cualquiera de los procedimientos descritos
anteriormente en la presente invención, para proporcionar el
intermedio acilado de fórmula general (15) del Esquema V. De manera
análoga, una azepina bicíclica de fórmula (3) e convierte en los
compuestos deseados de fórmula (16) del Esquema V usando cualquiera
de los procedimientos descritos anteriormente en la presente
invención.
Como alternativa, la especie acilante de fórmula
(14) puede ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido
carboxílico. El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula
general (14) con una azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1) o
una azepina bicíclica de fórmula (3), siguiendo el procedimiento
descrito anteriormente en la presente invención, da lugar al
derivado acilado intermedio (15) y (16), respectivamente.
El intermedio acilante de fórmula (14) se
escoge, en última instancia, atendiendo a su compatibilidad con A y
el grupo R_{2}, y a su reactividad con la azepina (diazepina)
tricíclica de fórmula (1) o la azepina bicíclica de fórmula (3),
respectivamente.
Una reacción de acoplamiento de Stille (15, X =
I) o (16, X = I) con un reactivo de organoestaño apropiadamente
sustituido, tal como un derivado de trialquilestaño(IV),
preferentemente un derivado de
tri-n-butil-estaño(IV), de fórmula (5,
W = SnBu_{3}), en la que R_{7}, R_{8} y R_{9} se han
definido anteriormente en la presente invención, en presencia de un
catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) en un disolvente orgánico aprótico, tal como tolueno o
N,N-dimetilformamida, a temperaturas que oscilan
desde la temperatura ambiente hasta 150ºC (véase Farina et al.,
J. Org. Chem, 59, 5905 (1994) y las referencias allí
citadas), da lugar a los compuestos deseados de fórmula (I) o (II),
respectivamente, en los que
Y, A, R_{2}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} son tal como se ha definido anteriormente en la presente
invención.
Como alternativa, la reacción de un compuesto de
fórmula (15, X = Cl, Br o I) o (16, X = Cl, Br o I) con un ácido
aril(heteroaril)borónico apropiadamente sustituido de
fórmula (5, W = B(OH)_{2}), en la que A, R_{2},
R_{7}, R_{8} y R_{9} se definen aquí anteriormente, en una
mezcla de disolventes tal como
tolueno-etanol-agua, y en presencia
de un catalizador de Pd(0) y una base tal como carbonato de
sodio, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente
hasta la temperatura de reflujo del disolvente, da lugar a los
compuestos deseados de fórmula (I) o (II), respectivamente, en los
que,
Y, A, R_{7}, R_{8} y R_{9}
son tal como se ha definido
anteriormente.
Los cloruros(bromuros) de
aroilo(heteroaroilo) sustituidos preferidos de fórmula (14)
del Esquema V (X = I, Br; J = COCI o COBr), en la que A y R_{2}
son como se ha definido anteriormente en la presente invención,
están comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica o se
pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los de
la bibliografía para compuestos conocidos.
Los intermedios de fórmula (5, W =
Sn(alquilo)_{3}, alquilo = n-butilo) del
Esquema V están comercialmente disponibles, o se pueden preparar de
forma práctica como se muestra en el Esquema VI, a partir de los
correspondientes materiales de partida de bromo de fórmula (17), en
la que R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se ha definido
anteriormente en la presente invención, haciéndolos reaccionar
primero con n-butil-litio, seguido de la
reacción de la especie de litio intermedia con un cloruro de
trialquil(preferentemente trimetil- o
tri-n-butil)estaño(IV).
Esquema
VI
Los ácidos
aril(heteroaril)borónicos sustituidos preferidos de
fórmula (5, W = B(OH)_{2}) están comercialmente
disponibles, o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar
fácilmente mediante procedimientos análogos a los descritos en la
bibliografía para los compuestos conocidos.
Como alternativa, como se muestra en el Esquema
VII, los haluros de aroilo(heteroaroilo) apropiadamente
sustituidos, preferentemente cloruros aroilo(heteroaroilo) de
fórmula (18, J = COCI) en la que A y R_{2} se han definido
anteriormente en la presente invención, se hacen reaccionar con una
azepina (diazepina) tricíclica de fórmula (1) para proporcionar los
bromuros intermedios de fórmula (19). La reacción subsiguiente de
(19) con un hexaalquil-diestaño (preferentemente
hexa-n-butil-diestaño(IV)) en
presencia de un catalizador de Pd(0) tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y cloruro
de litio, proporciona el intermedio de estannano de fórmula (20). La
reacción posterior del derivado de
tri-n-butil-estaño(IV) (20) con el
haluro de arilo(heteroarilo) apropiadamente sustituido de
fórmula (21, M = bromo o yodo), en la que R_{7}, R_{8} y R_{9}
se han definido anteriormente en la presente invención, en presencia
de un catalizador de Pd(0) tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), da lugar
a los compuestos deseados de fórmula (I) en los que
A, Y, R_{2}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} se han definido anteriormente en la presente
invención.
Esquema
VII
Los compuestos deseados de fórmula (II) del
Esquema II, en la que
A, R_{2}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} se han definido anteriormente en la presente invención, se
pueden preparar de forma análoga haciendo reaccionar una azepina
bicíclica de fórmula (3) con los intermedios de fórmulas (18) y (21)
según el Esquema VII
anterior.
Los compuestos objeto de la presente invención
se ensayaron para determinar la actividad biológica según los
siguientes procedimientos.
Ratas Sprague-Dawley
normotensas, machos o hembras (Charles River Laboratories, Inc.,
Kingston, NY), de 350-500 g de peso corporal,
recibieron dieta estándar para roedores (Pienso 5001 de Purina
Rodent Lab.) y agua ad libitum. El día del ensayo, las ratas
se colocaron individualmente en jaulas metabólicas equipadas con
dispositivos para separar las heces de la orina, y recipientes para
la recogida de orina. Se administró un compuesto de ensayo o un
agente de referencia a una dosis oral de 10 mg/kg en un volumen de
10 ml/kg. El vehículo utilizado fue almidón de maíz, previamente
hervido, al 2,5% en dimetilsulfóxido (DMSO) al 20%. Treinta minutos
después de la administración del compuesto de ensayo, las ratas
recibieron 30 ml/kg de agua por sonda nasogástrica introducida en el
estómago utilizando una aguja de alimentación. Durante el ensayo,
las ratas no recibieron agua ni alimento. La orina se recogió
durante cuatro horas tras la administración del compuesto de ensayo.
Al final de cuatro horas, se midió el volumen de orina. La
osmolalidad de la orina se determinó con un osmómetro Fiske
One-Ten (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o un
osmómetro Advanced CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advanced Instruments,
Norwood, MA). Las determinaciones de los iones Na^{+}, K^{+} y
Cl^{-} se realizaron con electrodos específicos para cada ion en
un analizador Beckman SYNCHRON EL-ISE Electrolyte
System. La osmolalidad de la orina debe aumentar proporcionalmente.
En el ensayo de escrutinio se utilizaron dos ratas para cada
compuesto. Si la diferencia en el volumen de orina de las dos ratas
fue mayor que 50%, se utilizó una tercera rata.
Los resultados de este estudio se muestran en la
Tabla I.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar los compuestos útiles en la presente invención. Los
Ejemplos 1-5, 7, 9-26, 28 y 29
ilustran nuevos compuestos proporcionados por la presente
invención.
Etapa
A
Una mezcla de éster etílico del ácido
4-bromobenzoico (2,7 ml, 16,5 mmoles), ácido
2-metoxiborónico (2,5 g, 16,5 mmoles) y carbonato de
sodio (7,7 g, 72,6 mmoles), en tolueno:etanol:agua (75 ml:37 ml:37
ml), se inundó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición
del catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (0,96 g, 0,83 mmoles), la mezcla de reacción se calentó a 100ºC
toda la noche. Tras enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite,
que se aclaró entonces con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y
se concentró a vacío para dar un aceite marrón. La purificación del
residuo mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de
disolvente desde 25% hasta 50% de diclorometano en hexano
proporcionó el compuesto del título (3,8 g, 89,9%) como un aceite
amarillo pálido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 1,32 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,32 (q, 2H),
7,02-7,06 (m, 1H), 7,12-7,14 (m,
1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,36-7,40
(m, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H),
7,96-7,99 (m, 2H).
MS [El, m/z]: 256 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{16}H_{16}O_{3}: C
74,98, H 6,29. Encontrado: C 75,11, H 6,71.
\newpage
Etapa
B
Una mezcla de éster etílico del ácido
2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
de la Etapa A (3,7 g, 14,4 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) e
hidróxido de sodio 1 N (30 ml, 30 mmoles) se calentó a reflujo toda
la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a
vacío, y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 N para dar
un sólido blanco que se recogió por filtración y se secó a vacío
para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 97,4%) como un
sólido blanco, p.f. 250-253ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,78 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 1H),
7,13-7,16 (m, 1H), 7,32-7,35 (m,
1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,59-7,62
(m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 12,92 (s ancho, 1H).
MS [EI, m/z]: 228 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{14}H_{12}O_{3}+ 0,01
CH_{2}Cl_{2} + 0,04 C_{4}H_{8}O: C 73,34, H 5,39.
Encontrado: C 72,74, H 5,46.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una suspensión del ácido
2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
de la Etapa B (1,0 g, 4,38 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml) se
calentó a reflujo durante 30 min. Tras enfriar, el cloruro de
tionilo se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se
concentró a vacío para dar el cloruro de ácido bruto como un sólido
amarillo. Este último se disolvió entonces en diclorometano (10 ml),
y la disolución se añadió lentamente a una disolución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina
(0,97 g, 5,27 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(1,6 ml, 9,19 mmoles) en diclorometano (30 ml). Tras agitar durante
2 horas, la reacción se paralizó con agua. La capa orgánica se lavó
con ácido clorhídrico 1 N, con hidróxido sódico 1 N y con salmuera.
Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
vacío para dar una espuma amarilla. La purificación del residuo
mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de
disolvente desde 15% hasta 25% de acetato de etilo en hexano
proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca que
cristalizó mediante ultrasonidos en acetato de etilo/hexano (1,4 g,
81,0%) para dar un sólido blanco, p.f.
145-147ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,71 (s, 3H), 4,80-5,40 (s ancho,
4H), 5,92-5,93 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,82 (t, 1H),
6,96-7,00 (m, 2H), 7,08 (d, 1H),
7,12-7,21 (m, 3H), 7,29-7,35 (m,
5H), 7,47-7,49 (m, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 395 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O_{2}
+ 0,08 C_{4}H_{8}O_{2}: C 78,73, H 5,68, N 6,98.
Encontrado: C 78,47, H 5,77, N 7,00.
Etapa
A
Una mezcla de éster etílico del ácido
4-bromobenzoico (2,7 ml, 16,5 mmoles), ácido
3-metilfenilborónico (2,2 g, 16,2 mmoles) y
carbonato de sodio (7,5 g, 70,8 mmoles), en tolueno:etanol:agua (75
ml:37 ml:37 ml), se inundó con nitrógeno durante 1 hora. Después de
la adición del catalizador de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,94 g, 0,81
mmoles), la reacción se calentó a 100ºC toda la noche. Tras enfriar,
la mezcla se filtró a través de Celite, que se lavó entonces con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar
un aceite marrón. La purificación del residuo mediante cromatografía
ultrarrápida con un gradiente de disolvente desde 25% hasta 50% de
diclorometano en hexano proporcionó el compuesto del título (3,4 g,
87,3%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 1,34 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,34 (q, 2H),
7,23-7,25 (m,1H), 7,39 (t, 1H),
7,51-7,55 (m, 2H), 7,79-7,82 (m,
2H), 8,01-8,04 (m, 2H). MS [El, m/z]: 240
[M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{16}H_{16}O_{2}: C
79,97, H 6,71. Encontrado: C 79,54, H 6,71.
\newpage
Etapa
B
Una disolución de éster etílico del ácido
3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
de la Etapa A (3,3 g, 13,7 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) e
hidróxido de sodio 1 N (27,5 ml, 27,5 mmoles) se calentó a reflujo
toda la noche. Después de enfriar, la reacción se concentró a vacío.
El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 N para dar un sólido
blanco que se recogió por filtración y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto del título (2,9 g, 99,7%) como un sólido
blanco, p.f. 198-200ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 2,39 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,39 (t, 1H),
7,51-7,56 (m, 2H), 7,77-7,80 (m,
2H), 8,00-8,03 (m, 2H), 12,96 (s ancho, 1H).
MS [El, m/z]: 212 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{14}H_{2}O_{2}: C
79,22, H 5,70. Encontrado: C 78,82, H 5,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una suspensión del ácido
3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
de la Etapa B (0,50 g, 2,36 mmoles) en cloruro de tionilo (3 ml) se
calentó a reflujo durante 30 minutos. Tras enfriar, el cloruro de
tionilo se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tolueno, y se
concentró a vacío para dar el cloruro de ácido bruto como un aceite
amarillo. El cloruro de ácido se disolvió entonces en diclorometano
(5 ml) y se añadió lentamente a una disolución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina
(0,65 g, 3,53 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(0,90 ml, 5,17 mmoles) en diclorometano (15 ml). Tras agitar durante
2 horas, la reacción se paralizó con agua. La capa orgánica se lavó
con ácido clorhídrico 1 N, con hidróxido sódico 1 N y con salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío para
dar una espuma amarilla. La purificación del residuo mediante
cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente desde
15% hasta 25% de acetato de etilo en hexano proporcionó una espuma
blanca que cristalizó mediante ultrasonidos en acetato de
etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,74 g,
82,8%) como un sólido blanco, p.f. 128-130ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 2,35 (s, 3H), 4,80-5,40 (s ancho,
4H), 5,93-5,95 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,85 (t, 1H),
6,96-6,98 (m, 1H), 7,12 (t, 1H),
7,17-7,21 (m, 2H), 7,30-7,44 (m,
5H), 7,48-7,54 (m, 3H).
MS [EI, m/z]: 378 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O + 0,10
C_{4}H_{8}O_{2}: C 81,88, H 5,93, N 7,23.
Encontrado: C 81,54, H 5,99, N 7,29.
Etapa
A
Una mezcla de éster etílico del ácido
4-bromobenzoico (2,7 ml, 16,5 mmoles), ácido
4-metoxifenilborónico (2,5 g, 16,5 mmoles) y
carbonato de sodio (7,7 g, 72,6 mmoles), en tolueno:etanol:agua (75
ml:37 ml:37 ml), se inundó con nitrógeno durante 1 hora. Después de
la adición del catalizador de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,95 g, 0,82
mmoles), la reacción se calentó a 100ºC toda la noche. Tras enfriar,
la mezcla se filtró a través de Celite, que se lavó entonces con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar
un sólido marrón. La purificación del residuo mediante cromatografía
ultrarrápida con un gradiente de disolvente desde 25% hasta 50% de
diclorometano en hexano proporcionó el compuesto del título (4,05 g,
95,8%) como un sólido amarillo pálido, p.f.
101-103ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 1,34 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,33 (q, 2H),
7,05-7,07 (m, 2H), 7,69-7,71 (m,
2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,98-8,01
(m, 2H).
MS [EI, m/z]: 256 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{16}H_{16}O_{3}: C
74,98, H 6,29. Encontrado: C 74,92, H 6,16.
\newpage
Etapa
B
Una disolución de éster de la Etapa A (3,9 g,
15,2 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató con hidróxido de
sodio 1 N (31 ml, 31 mmoles), y después se calentó a reflujo toda la
noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a
vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 N para dar un
sólido blanco que se recogió por filtración y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto del título (3,4 g, 98,0%) como un sólido
blanco, p.f. 250-254ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,81 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 2H),
7,68-7,71 (m, 2H), 7,73-7,77 (m,
2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 12,91 (s ancho, 1H).
MS [(-)ESI, m/z]: 227
[M-H]^{-}.
Anal. Calc. para C_{14}H_{12}O_{3}: C
73,67, H 5,30. Encontrado: C 73,11, H 5,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una suspensión del ácido carboxílico de la Etapa
B (1,0 g, 4,38 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml) se calentó a
reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, el cloruro de tionilo se
eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tolueno, y se concentró a
vacío para dar el cloruro de ácido bruto como un sólido marrón
claro. El cloruro de ácido se disolvió entonces en diclorometano (10
ml) y se añadió lentamente a una disolución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina
(1,2 g, 6,52 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1,7
ml, 9,76 mmoles) en diclorometano (25 ml). Tras agitar durante 2
horas, la reacción se paralizó con agua. La capa orgánica se lavó
con ácido clorhídrico 1 N, con hidróxido sódico 1 N y con salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
vacío para dar una espuma amarilla. La purificación del residuo
mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de
disolvente desde 15% hasta 50% de acetato de etilo en hexano
proporcionó el compuesto del título (1,5 g, 86,8%) como un sólido
blanco, p.f. 187-189ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,76 (s, 3H), 4,80-5,40 (ancho s,
4H), 5,92-5,94 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,83 (t, 1H),
6,94-6,99 (m, 3H), 7,10 (t, 1H),
7,15-7,19 (m, 1H), 7,32 (d, 2H),
7,47-7,49 (m, 3H), 7,55-7,58 (m,
2H). MS [(+)ESI, m/z]: 395 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O_{2}+
0,20 CH_{2}Cl_{2}: C 76,48, H 5,49, N 6,81.
Encontrado: C 76,10, H 5,68, N 6,87.
A una disolución de
6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(1,0 g, 5,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml)
mantenida en nitrógeno se añadió carbonato potásico sólido (0,74 g,
5,35 mmoles). La mezcla se trató gota a gota con una disolución de
cloruro de 4-bifenilcarbonilo (1,4 g, 6,46 mmoles)
en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó entonces
con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
se combinaron y se lavaron con hidróxido sódico 1 N, se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad para
dar una espuma rosa que se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida. La elución con acetato de etilo al 25% en hexano
proporcionó una espuma blanca que se redisolvió en diclorometano, se
concentró a vacío hasta una espuma, después cristalizó mediante
ultrasonidos en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del
título (1,28 g, 66,9%) como un sólido blanco, p.f.
175-177ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 4,11 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,53-6,59
(m, 1H), 6,68-6,70 (m, 1H),
6,72-6,78 (m, 1H), 7,04-7,09 (m,
1H), 7,20 (d, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H),
7,37-7,43 (m, 2H), 7,48-7,61 (m,
5H), 8,10-8,12 (m, 1H), 9,62 (s, 1H). MS [(+)ESI,
m/z]: 378 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{25}H_{19}N_{3}O + 0,05
C_{4}H_{8}O_{2} + 0,05 CH_{2}Cl_{2}: C 78,55, H 5,09, N
10,88.
Encontrado: C 78,55, H 4,90, N 10,87.
\newpage
Se suspendió en
N,N-dimetilformamida (15 ml) seca hidruro de sodio
(suspensión al 60%, 0,10 g, 2,5 mmoles) lavado con hexano y secado
en nitrógeno. Tras la adición de
1,1'-bifenil-4-il-(5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona
del Ejemplo 4 (0,76 g, 2,0 mmoles), se añadió yoduro de metilo (0,15
ml, 2,4 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se
paralizó con agua, y se extrajo con diclorometano. Las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se
concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. La purificación
del residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente
de disolvente desde 25% hasta 35% de acetato de etilo en hexano dio
una espuma blanca que se redisolvió en diclorometano, se concentró a
vacío hasta una espuma, después se cristalizó mediante ultrasonidos
en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título
(0,48 g, 61,3%) como un sólido blanco, p.f.
220-223ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,55 (s, 3H), 4,28-4,40 (m ancho,
1H), 5,70-5,85 (m ancho, 1H),
6,88-6,97 (m, 2H), 7,02-7,05 (m,
1H), 7,26 (t, 1H), 7,32-7,38 (m, 4H), 7,43 (t, 2H),
7,55-7,63 (m, 5H), 8,22-8,24 (m,
1H). MS [(+) APCI, m/z]: 392 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{21}N_{3}O + 0,04
C_{4}H_{8}O_{2} + 0,20 CH_{2}Cl_{2}: C 76,85, H 5,31, N
10,20.
Encontrado: C 76,99, H 5,20, N 9,98.
Se añadió gota a gota cloruro de
4-bifenilcarbonilo (1,19 g), disuelto en
N,N-dimetilformamida (10 ml), a una disolución
enfriada en hielo de
5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,98 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Tras
agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción
se vertió en agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó
secuencialmente con agua y con bicarbonato sódico saturado, y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. La disolución se filtró a
través de una columna corta de Magnesol®, y se eluyó con
diclorometano adicional. El eluato combinado se puso a reflujo con
adición gradual de hexano hasta que se produjo una cristalización
incipiente. El enfriamiento y la filtración proporcionaron el
compuesto del título (0,72 g), p.f. 180-182ºC.
Anal. Calc. para C_{26}H_{20}N_{2}O: C
82,95, H 5,35, N 7,44. Encontrado: C 82,84, H 5,24, N 7,40.
Se añadió
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona
del Ejemplo 6 (0,97 g) a hidruro de sodio (2 equivalentes, 60% en
aceite, lavado con hexano) y N,N-dimetilformamida
(25 ml). Se añadió yodometano (0,45 g), y, después de agitar toda la
noche, la mezcla se vertió en salmuera. El precipitado se recogió,
se redisolvió en diclorometano, y la disolución se filtró a través
de una columna corta de Magnesol®. La columna se enjuagó con varios
volúmenes de diclorometano, y el eluato combinado se puso a reflujo
con la adición gradual de hexano hasta que se produjo la
cristalización incipiente. El enfriamiento y la filtración
proporcionaron el compuesto del título (0,89 g), p.f.
198-201ºC.
MS [(+)ESI, m/z]: 391 [M+H]^{+}.
Etapa
A
Una disolución de la oxima de
6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona
(1,67 g) en diclorometano seco (100 ml) se enfrió hasta 0º. Tras la
adición gota a gota de hidruro de diisobutilaluminio (50 ml, 1 M en
hexanos), la mezcla se agitó a 0º durante tres horas, y después se
diluyó con diclorometano (50 ml). Se añadió fluoruro de sodio (8,4
g), seguido de agua (2,7 ml). La mezcla de reacción se agitó
vigorosamente durante 30 minutos, después se filtró y se concentró
para proporcionar el compuesto del título (0,81 g) como un sólido
blanco.
RMN 1H (200 mHz, CDCl_{3}): \delta 1,70 (m,
2H), 1,87 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,50 (br s ,1H), 6,51
(d, 1H), 6,82 (d, 1H).
\newpage
Etapa
B
Una disolución de
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
de la Etapa A (0,300 g) y N,N-diisopropiletilamina
(0,5 ml) en diclorometano (25 ml) se enfrió hasta 0°. A esto se
añadió una disolución de cloruro de
4-bifenilcarbonilo (0,518 g) en diclorometano (5
ml). La disolución se agitó toda la noche a medida que se calentaba
hasta la temperatura ambiente, después se lavó con ácido clorhídrico
0,1 N, con bicarbonato sódico acuoso y con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó hasta un aceite. La cromatografía ultrarrápida del residuo
sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título como un
sólido blanco (0,490 g), p.f. 164-166ºC.
IR (KBr, cm-1): 1630
RMN (400 mHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,82 (br, 2H), 2,04 (br, 2H), 2,95 (dd, 2H), 3,90 (br, 2H),
6,23 (br s, 1H), 6,65 (br s,1H), 7,34, (m, 3H), 7,43, (m, 4H), 7,55
(dd, 2H).
MS [El,m/z]: 333 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{21}H_{19}NOS: C 75,64, H
5,74, N 4,20. Encontrado: C 75,37, H 5,79, N 4,12.
Una suspensión de
5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(6-cloro-piridin-3-il)-metanona
(0,323 g) y ácido fenilborónico (0,185 g), en una mezcla de
tolueno/carbonato sódico acuoso 1M/etanol (6 ml/2 ml/1 ml), se roció
con nitrógeno durante 5 minutos. A la mezcla agitada se añadió
acetato de paladio (II) (0,0135 g). La reacción se calentó entonces
hasta reflujo en una presión estática de nitrógeno durante 14 horas.
La suspensión se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado y con salmuera. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a
vacío para producir una espuma verde (0,360 g). La cromatografía
ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice Merck, eluyendo con
acetato de etilo al 25% en hexanos, proporcionó el compuesto del
título (0,250 g) como una espuma blanca que se recristalizó en
acetona/hexano para dar agujas amarillas, p.f.
171-174ºC.
RMN 1H (DMSO-d_{6}, 400 mHz):
\delta 5,37 (br s, 2H), 5,92 (t, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,83 (t, 1H),
7,03 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,75 (d,
1H), 7,85 (d, 1H), 8,02 (dd, 2H), 8,48 (br,1H).
Anal. Calc. para C_{24}H_{19}N_{3}O 0,25
H_{2}O: C 77,70, H 5,31, N 11,36.
Encontrado: C 77,70, H 5,23, N 11,39.
Etapa
A
Se roció con nitrógeno durante 5 minutos ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
(2,15 g, 10 mmoles), ácido
4-metoxi-fenilborónico (1,52 g, 10
mmoles) y carbonato de sodio (3,24 g, 30 mmoles) en una mezcla de
tolueno, agua y etanol (15 ml:6 ml:3 ml). A esto se añadió acetato
de paladio (0,014 g). La mezcla se calentó a reflujo, en una presión
estática de nitrógeno, durante 24 horas. La muestra se diluyó con
agua y acetato de etilo (50 ml de cada uno), y el pH se ajustó a 1.
Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y
con salmuera. La muestra se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se recristalizó
en acetato de etilo/hexanos para producir el compuesto del título
(2,16 g) como un sólido blanco, p.f. 199-201ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 2,57 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,21 (dd,
1H); 7,55 (s, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,87 (d, 1H); 12,73 (s, 1H).
MS [El, m/z]: 242 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{15}H_{14}O_{3}: C
74,36, H 5,82. Encontrado: C 73,92, H 5,93.
\newpage
Etapa
B
Una mezcla del ácido
4'-metoxi-3-metil-bifenil-4-carboxílico
de la Etapa A (0,486 g, 2 mmoles) y cloruro de tionilo (3 ml) se
agitó durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante 15
minutos. El producto de reacción se disolvió en tolueno (10 ml) y se
concentró a vacío. Este proceso se repitió dos veces para
proporcionar el cloruro de ácido bruto. Éste se disolvió en
diclorometano (10 ml), y la disolución se añadió gota a gota a una
disolución enfriada (0º) de
10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]-diazepina
(0,368 g, 2 mmoles), trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmoles) y una
cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. La
disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después
se paralizó con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se diluyó con agua
y diclorometano, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico
0,1 N, con hidróxido sódico 0,1 N, y con agua. La disolución se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta una espuma.
El residuo se cromatografió de forma ultrarrápida con acetato de
etilo al 30% en hexano para producir una espuma (0,700 g) que, con
la trituración y el tratamiento con ultrasonidos con éter y un poco
de acetato de etilo, proporcionó el compuesto del título (0,600 g)
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 2,37 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,10 (br s, 2H), 5,25 (br
s, 2H), 5,90 (t, 1H), 5,96 (br s, 1H), 6,8-7,6 (m,
12H).
MS [(+)ESI, m/z]: 409 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{2}:
C 79,39, H 5,92, N 6,86. Encontrado: C 78,51, H 5,98, N 6,66.
Etapa
A
Una disolución de
2-metilnicotinato de metilo (20,0 g, 0,132 moles) y
ácido tricloroisocianúrico (46,0 g, 0,198 moles) en diclorometano
(100 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de
reacción se lavó entonces con carbonato sódico acuoso saturado y con
cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío para
proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (11,2
g), el cual se usó como tal en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una suspensión de hidruro de sodio (5,8 g,
0,12 moles), en N,N-dimetilformamida seca (25 ml),
se añadió lentamente en nitrógeno una disolución de
pirrol-2-carboxaldehído (10,5 g,
0,11 moles) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La reacción se enfrió entonces hasta 5ºC y se añadió
lentamente el éster metílico del ácido
2-clorometil-piridin-3-carboxílico
de la Etapa A, manteniéndose la temperatura a o por debajo de 20ºC.
Después de que la adición estuvo terminada, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó hasta
sequedad, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml).
Esta disolución se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se eliminó entonces a vacío dejando un sólido
cristalino oscuro (23,4 g), el cual se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo/éter de petróleo, para proporcionar el compuesto
del título como un sólido cristalino bronceado (13,75 g), p.f.
91-93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución agitada de éster metílico del
ácido
2-(2-formil-pirrol-1-ilmetil)-piridin-3-carboxílico
de la Etapa B (13,65 g, 55,9 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió
hidróxido sódico (2,2 g, 55,9 mmoles). La mezcla de reacción se puso
a reflujo en nitrógeno durante 2 horas, y después el disolvente se
eliminó a vacío. Una porción del sólido amarillo residual (5 g) se
suspendió en una mezcla de alcohol bencílico (20 ml) y benceno (30
ml). Se añadió la azida difenilfosforílica (6,54 g, 1,2 equiv.), y
la reacción se calentó lentamente hasta reflujo. Después de poner a
reflujo durante 1 hora, la mezcla se enfrió y se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó
hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un
sólido cristalino bronceado (4,4 g), p.f.
109-111ºC.
\newpage
Etapa
D
Una mezcla agitada de éster bencílico del ácido
[3-(2-formil-pirrol-1-il-metil)-piridin-2-il]-carbámico
de la Etapa B (1,0 g), en acetato de etilo (10 ml) que contiene
paladio al 10% sobre carbón (10 mg), sulfato de magnesio (0,010 g) y
5 gotas de ácido acético, se hidrogenó a presión atmosférica hasta
que se detuvo la captación de hidrógeno. La mezcla de reacción se
filtró entonces a través de Celite, y el disolvente se eliminó a
vacío. El producto bruto (un sólido cristalino amarillo, 0,530 g) se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo, para proporcionar
el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo, p.f.
171-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Una mezcla agitada de
9,10-dihidro-4H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azuleno
de la Etapa D (0,54 mmoles), cloruro de
4-fenilbenzoilo (1,08 mmoles) y trietilamina (1,08
mmoles), en tolueno, se puso a reflujo en nitrógeno durante 72
horas. La reacción se enfrió, y el disolvente se eliminó a vacío. La
cromatografía del residuo sobre gel de sílice
Merck-60 con un gradiente de disolvente desde 5
hasta 20% de acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del
título como un sólido bronceado.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 5,1 (bs, 2H), 5,4 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,0 (s, 1H),
6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3-8,7 (m, 10H), 8,3 (m,
1H).
MS [APCI, m/z]: 366 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{24}H_{19}N_{3}O + 0,5
H_{2}O: C 76,99, H 5,38, N 11,22.
Encontrado: C 77,28, H 5,22, N 10,71.
Los siguientes ejemplos se prepararon según el
Procedimiento General A descrito a continuación.
Procedimiento General
A
Etapa A. Un ácido haloarilcarboxílico
opcionalmente sustituido (1,1 moles) se convirtió en el cloruro de
ácido mediante tratamiento con cloruro de oxalilo (1,5 mmoles) y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida en
diclorometano. Después de consumir el ácido según se determina
mediante análisis de HPLC, todos los volátiles se eliminaron a
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, y se añadió gota a
gota a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de una
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepina,
11-metil-6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepina,
o
5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(1 mmol), respectivamente, apropiadamente sustituida, y
N,N-diisopropiletilamina (1,2 mmoles) en
diclorometano. Después de 1-16 horas, la mezcla se
diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al
10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se concentraron.
Etapa B. Al residuo se añadió un ácido
arilborónico apropiadamente sustituido (1,2 mmoles), carbonato
potásico (2,5 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (1 mmol), acetato
de paladio (II) (3% en moles) y agua/acetonitrilo (1:1,2 ml). La
mezcla se calentó a 70ºC durante 1,5 horas, después se añadió
acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua. La disolución
se filtró a través de un pequeño tapón de Celite, y se concentró
hasta sequedad.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 439,15770
[M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{24}ClN_{2}O:
439,15716.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 455,15195 [M+H]+. Calc.
para C_{28}H_{24}ClN_{2}O_{2}: 455,15208.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 455,15195
[M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{24}ClN_{2}O_{2}:
455,15208.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 405,19555
[M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{25}N_{2}O:
405,19614.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 421,19021
[M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{25}N_{2}O_{2}:
421,19106.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 421,19067
[M+H]^{+}. Calc. para C_{28}H_{25}N_{2}O_{2}:
421,19106.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 440,15163
[M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{23}ClN_{3}O:
440,15241.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 456,14731
[M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{23}ClN_{3}O_{2}:
456,14732.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 456,14687
[M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{23}ClN_{3}O_{2}:
456,14732.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 406,19025
[M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{24}N_{3}O:
406,19139.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 422,18706
[M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{24}N_{3}O_{2}:
422,18631.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 422,18617
[M+H]^{+}. Calc. para C_{27}H_{24}N_{3}O_{2}:
422,18631.
HRMS [(+)ESI, m/z]: 413,14172
[M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{22}ClN_{2}O:
413,14151.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 429,13611
[M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{22}ClN_{2}O_{2}:
429,13643.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 429,13622
[M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{22}ClN_{2}O_{2}:
429,13643.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 379,17963
[M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O:
379,18049.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 395,17496
[M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O_{2}:
395,17541.
HRMS [(+) ESI, m/z]: 395,17529
[M+H]^{+}. Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O_{2}:
395,17541.
Claims (10)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o
(II):
- en la que:
- Y es un resto seleccionado de NR o -(CH_{2})_{n}:
- en el que R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- y n es 1;
- representa:
- (1) un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6})] y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}; o
- (2) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
- representa:
- (1) un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6})] y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}; o
- (2) un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o halógeno; o
- (3) un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
- representa un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
- R_{1} es un resto de la fórmula
- y R_{2}, R_{3}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, -SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno que se remedia o alivia mediante la
actividad de un agonista de vasopresina en un mamífero, seleccionado
del grupo de diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia,
incontinencia urinaria y retraso temporal al
orinar.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto tiene la fórmula:
en la
que:
- R_{3} y R_{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
- R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto tiene la fórmula:
\newpage
en la
que:
- R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{3} y R_{6} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
- R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto tiene la fórmula:
en la
que:
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
- R_{11} y R_{12} se seleccionan opcional e independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto tiene la fórmula:
\newpage
en la
que:
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
- R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o alcoxi C_{1}-C_{6}; y
- R_{13} es alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto tiene la fórmula:
en la
que:
- R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{3}, R_{5}, R_{3'}, y R_{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN;
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto es uno de los siguientes:
(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona;
(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona;
(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,6,7,8-tetrahidro-tieno[3,2-b]azepin-4-il)metanona;
(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)(6-fenil-piridin-3-il)metanona;
(5H-11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(4'-metoxi-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il]-(4H,10H-
3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifeni)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pindo[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)metanona;
[2'-metil]-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
o
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Compuesto que tiene la fórmula:
en la
que:
- R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{3} y R_{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}] y -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
- R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, OCH_{3}, halógeno, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} y CN; y
- R_{10} es un grupo opcional seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que
es uno de los siguientes:
(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-metanona;
(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona;
(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)(6-fenil-piridin-3-il)metanona;
(5H-11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-il)-(4'-metoxi-3-metil-[1,1'-blfenil]-4-il)metanona;
[1,1'-bifenil]-4-il]-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1.1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-10-il)metanona;
[2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b.e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(5-metil-5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e[1,4]-diazepin-6-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]-diazepin-6-il)metanona;
3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(11-metil-5,11-dihidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)metanona;
[3-cloro-2'-metil-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)metanona;
[3-cloro-3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10-il)metanona;
[2'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
o
[3'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-(10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-il)metanona;
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 8 ó 9, o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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