JP2004530668A - バソプレッシンアゴニストとしてのｎ−ビフェニルカルボニル−およびｎ−フェニルピリジルカルボニル置換二および三環アゼピンおよびジアゼピン - Google Patents

バソプレッシンアゴニストとしてのｎ−ビフェニルカルボニル−およびｎ−フェニルピリジルカルボニル置換二および三環アゼピンおよびジアゼピン Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物：式中、ＹはＮＲまたは−（ＣＨ２）ｎから選択される基；Ｒは水素または（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、およびｎは１；（Ｚ）は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル]２から成る群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環；または（２）（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシにより置換されていてよい１つの窒素原子を有する６員の芳香族（非置換）複素環式環を示す；（Ｗ）は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル]２から成る群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環、または（２）（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシ、またはハロゲンにより置換されていてよい１つの窒素原子を有する５−員の芳香族（非置換）複素環式環、または（３）（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシにより置換されていてよい１つの窒素原子を有する６員の芳香族（非置換）複素環式環を示し、（Ｘ）は、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシにより置換されていてよい１つの硫黄原子を有する５−員の芳香族（非置換）複素環式環を示し；Ｒ１は式の基（ＯまたはＮ）、およびＲ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ３）低級アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、−ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３またはＣＮから成る群から独立に選択される；または医薬上許容されるその塩またはプロドラッグ。

Description

【０００１】
本発明は、バソプレッシンＶ２アゴニストとして作用するビフェニル、ならびにそれらの化合物を用いる治療法および医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
バソプレッシンは、腎臓の集合管において尿を濃縮することにより水分の保存に重要な役割を果たす。腎臓の集合管は、レセプターにおいてバソプレッシンが存在しなければ、比較的不浸透性であり、それゆえ、糸球体で濾過され、近位曲尿細管、ヘンレわな、および遠位曲尿細管を通過した後に生じる低張の液体が、希釈尿として排出される。しかし、脱水症、体液喪失または出血中は、バソプレッシンが脳から放出され、腎臓の集合管においてバソプレッシンＶ２レセプターを活性化し、管を水に対して極めて浸透性のあるものにし、それゆえ、水が再吸収され、濃縮された尿が排出される。アクアポリン（水チャネル膜タンパク質）がこの複雑なプロセスに主要な役割を果たす(哺乳動物のアクアポリンに関するレビューとしては、Beitz and Schultz, Current Medicinal Chemistry, 6, 457-467 (1999)を参照されたい。)。中枢性または神経性尿崩症を有する患者または動物では、脳におけるバソプレッシンの合成が欠損しており、それゆえ非常にわずかしかバソプレッシンを産生しないかもしくは全く産生しない。しかし、彼らの腎臓におけるバソプレッシンレセプターは、正常である。彼らは尿を濃縮することができないために、健康な対照の１０倍もの尿容積を生じ、そして、バソプレッシンおよびバソプレッシンＶ２アゴニストの活性に非常に感受性がある。バソプレッシンおよびデスモプレッシン、天然バソプレッシンのペプチド類似体である（１−デスアミノ−８Ｄ−アルギニンバソプレッシン）が中枢性尿崩症の患者に用いられている。バソプレッシンＶ２アゴニストは、夜尿症、夜間尿、尿失禁の治療、および望まれる場合にはいつでも排尿の一時的な遅延にも有用である。
【０００３】
バソプレッシンは、そのＶ１ａレセプターの活性化により、血管収縮効果を発揮し、血圧を上昇させる。バソプレッシンＶ１ａレセプターアンタゴニストはこの効果を打ち消す。バソプレッシンおよびバソプレッシン様アゴニストは細胞内貯蔵からの第ＶＩＩＩ因子およびフォン・ウィル・ブランド因子の放出を引き起こし、故に、血友病などの出血性疾患の治療に有用である。バソプレッシンおよびバソプレッシン様アゴニストは、組織−タイププラスミノゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）をも血液循環に放出し、故に、例えば心筋梗塞および他の血栓塞栓症の患者において、血液クロットを溶解するのに有用である(Jackson, 「水分の腎臓保存に影響を与えるバソプレッシンおよびその他の剤」, Goodman and Gilman, 治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 9th ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman Eds., McGraw-Hill, New York, pp. 715-731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69, 173-180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol., 27, 363-364 (1974); David, 調節ペプチド(Regulatory Peptides), 45, 311-317 (1993); Burggraaf et al., Cli. Sci., 86, 497-503 (1994))。
【０００４】
非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストが近年開示された。Albrightらは、U.S.特許第5,516,774号(1996)、U.S.特許第5,532,235号(1996)、U.S.特許第5,536,718号、U.S.特許第5, 610,156号(1997)、U.S.特許第5,612,334号(1997)、U.S.特許第5,624,923号(1997)、U.S.特許第5,654,297号(1997)、U.S.特許第5,686,445号(1997)、U.S.特許第5,693,635号(1997)、U.S.特許第5,696,112号(1997)、U.S.特許第5,700,796号(1997)、U.S.特許第5,719, 278号(1998)、U.S. 特許第5,733, 905号(1998)、U.S. 特許第5,736,538号(1998)、U.S. 特許第5,736,540号(1998)、U.S. 特許第5,739,128号(1998)、U.S. 特許第 5,747,487号(1998)、U.S. 特許第 5,753,648号(1998)、U.S. 特許第 5,760,031号(1998)、U.S. 特許第 5,780,471号(1998)に、バソプレッシンアンタゴニストまたはバソプレッシンおよびオキシトシンアゴニストとしての三環式アゼピンを開示し；バソプレッシンアンタゴニストとして、テトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体がJ.P. 0801460-A (1996)に開示されており、Ogawaらは、バソプレッシンおよびオキシトシンアンタゴニストおよびバソプレッシンアゴニストとしてのベンゾ複素環誘導体をWO 9534540-Aに開示し、Ogawaらは、バソプレッシンアンタゴニスト、バソプレッシンアゴニストおよびオキシトシンアンタゴニストとして有用な、抗バソプレッシン活性、オキシトシンアンタゴニスト活性およびバソプレッシンアゴニスト活性を有するベンズアゼピン誘導体を、WO 97/22951号(1997)およびU.S. 特許第6,096,736号(2000)に開示し、Venkatesanらは、バソプレッシンおよびオキシトシンアンタゴニストとしての三環式ベンズアゼピン誘導体をU.S. 特許第5,521,173号(1996)に開示する。Ohtaheらは、バソプレッシンＶ１レセプターアンタゴニズムを示す眼圧降下剤およびリン酸エステル誘導体をWO 99/65525号(1999)に開示し、Hoekstraらは、増加した血管抵抗および心不全を含む疾患の治療に、バソプレッシンレセプターアンタゴニストとして有用な三環式ベンゾジアゼピンをWO 00/43398号(2000)に開示する。
【０００５】
Albrightらは、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとして、本発明に関連する三環式ジベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピンおよびピロロピリドジアゼピンのサブセットを特にU.S.特許第5,849,735号(1998)およびWO 96/22282 A1号(1996)に開示する。
Albrightらは、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとしての三環式ベンズアゼピンのサブセットをU.S.特許第5,532,235号(1996)に開示する。
【０００６】
Venkatesanらも、バソプレッシンおよびオキシトシンアンタゴニスト活性を有する三環式ベンズアゼピンのサブセットをU.S.特許第5,521,173号(1996)、WO 96/22292号(1996)、およびU.S.特許第5,780,471号(1998)に開示する。
Albrightらはさらに、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとしての二環式アゼピンのサブセットをU.S.特許第5,696,112号(1997)、およびWO 96/22294号に広く開示する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０００８】
【化１】
Figure 2004530668
【０００９】
[式中、
Ｙは、ＮＲまたは−（ＣＨ２）ｎから選択される基（Ｒは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびｎは１）；
【００１０】
【化２】
Figure 2004530668
【００１１】
は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環、または（２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
【００１２】
【化３】
Figure 2004530668
【００１３】
は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環、または（２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環であり、または（３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
【００１４】
【化４】
Figure 2004530668
【００１５】
は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの硫黄原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
Ｒ１は式
【００１６】
【化５】
Figure 2004530668
【００１７】
（式中、Ａｒは基：
【化６】
Figure 2004530668
であり、
Ｒ４は基：
【化７】
Figure 2004530668
であり、
【００１８】
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮから成る群から独立に選択される）の基である]の化合物から選択される、新規および公知の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ体に関する。
【００１９】
本発明の化合物の１つのサブセットは、式：
【化８】
Figure 2004530668
（式中、
Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮから成る群からそれぞれ独立に選択され；および、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基である）の化合物または医薬上許容されるその塩またはそのプロドラッグ体を含む。
【００２０】
本発明の他の群は、式：
【化９】
Figure 2004530668
（式中、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮの群からそれぞれ独立に選択され；および、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基である）の化合物および医薬上許容されるその塩またはプロドラッグ体を含む。
【００２１】
本発明の化合物の他の群は、式：
【化１０】
Figure 2004530668
（式中、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮの群からそれぞれ独立に選択され；および、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩またはプロドラッグ体を含む。
【００２２】
本発明の化合物の他の群は、式：
【化１１】
Figure 2004530668
（式中、
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮの群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基であり；および、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである）の化合物または医薬上許容されるその塩またはプロドラッグ体を含む。
【００２３】
本発明の化合物の別のサブグループは、式：
【化１２】
Figure 2004530668
（式中、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ３’、およびＲ５’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮの群からそれぞれ独立に選択される）化合物または医薬上許容されるその塩またはプロドラッグ体を含む。
【００２４】
本明細書中に用いられる、アルコキシまたはアルキルに関して用いられる「低級」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有するこれらの基を意味すると理解される。基または基の部分としてのアルキルの例には、直鎖または分枝鎖、例えば、１−６（例えば、１−４）炭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルである。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２５】
Ｙの例は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、および−ＮＣＨ２ＣＨ３−である。
Ｚの例は、縮合されたベンゼンである。Ｗは、例えば、ベンゼン、ピリジン（ポジション２、３）およびピロール（ポジション１、２）から選択される縮合環であってよい。該縮合環は、本明細書に記載するように置換されていてよい。
【００２６】
本発明の好ましい化合物には、
例 1
(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-(5H,11H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン- 10-イル)-メタノン;
例 2
(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-(3'- メチル- [1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノン;
【００２７】
例 3
(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノン;
例 4
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン;
【００２８】
例 5
[1.1'-ビフェニル]-4-イル-(11-メチル-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン;
例 6
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン;
【００２９】
例 7
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5-メチル-5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン;
例 8
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノン;
【００３０】
例 9
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-メタノン;
例 10
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(4'-メトキシ-3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノン;
例 11
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(4H, 10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノンがある。
【００３１】
本発明の化合物のいくつかは１またはそれ以上の不斉中心を含んでよく、立体異性体およびジアステレオマーを生じ得ることが当業者には理解される。本発明は、そのような立体異性体およびジアステロマー、ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋な立体異性体および指定の活性を有するその医薬上許容される塩が含まれる。立体異性体は、当該分野の専門家に公知の常套法により純粋形態で得られ得る。本発明は、全可能なレギオ異性体、および指定の活性を有するその混合物を包含するとさらに理解される。そのようなレギオ異性体は、当該分野の専門家に公知の常套の分離法により純粋形態で得ることができる。
【００３２】
さらに本発明に従い、制限されるものではないが、尿崩症、夜尿症、夜間尿、尿失禁、または出血および凝固疾患を含む、バソプレッシンレセプターアゴニスト活性により治療もしくは緩和される疾患を治療する方法が提供される。本発明により、さらに、望まれる場合にはいつでも、ヒトまたは他の哺乳動物において排尿の一時的な遅延を誘導する方法が提供される。これらの方法のそれぞれには、投与を必要とするヒトまたは他の哺乳動物に本発明の化合物または医薬組成物の有効量を投与することが含まれる。
【００３３】
本発明により、従って、本発明の化合物の医薬上有効な量を医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤と組み合わせてもしくはそれらに付随させて含む医薬組成物が提供される。特に、本発明により、本発明の化合物の有効量および医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。本明細書中の化合物の医薬上有効量は、少なくとも、排尿の一時的な遅延を誘導する、または問題の疾患を阻害もしくは緩和する、またはその症状の軽減を提供するについて望ましい結果を提供する最少量であることが理解される。
【００３４】
組成物は、好ましくは経口投与のために適合される。しかし、それらは、例えば、心不全に罹患している患者のための非経口投与などの、他の投与様式に適合され得る。
【００３５】
投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は単位投与製剤であることが好ましい。適当な単位投与製剤には、錠剤、カプセル、およびサシェまたはバイアル中の粉末が含まれる。そのような単位投与製剤は、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含んでよい。さらにいっそう好ましい単位投与製剤は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与範囲で、または好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与範囲で経口投与することができる。そのような組成物は、一日１〜６回、より通常は一日１〜４回投与されてよい。本発明の組成物は、常套の賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤などと処方されてよい。それらは常套法で、例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤、およびβ−ブロッキング剤に用いられるものと同様の方法で処方される。
【００３６】
さらに本発明に従い、本発明の化合物を製造する方法が提供される。
【００３７】
発明の方法
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、スキームＩに示す方法に従い常套的に調製されてよい。
【化１３】
Figure 2004530668
【００３８】
つまり、式（１）の三環式アゼピン（ジアゼピン）を、ハロゲン化アロイル、好ましくは式（２、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）の適当に置換された塩化（臭化）アシルなどの適当に置換されたアシル化剤で、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下もしくはピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、または第三アミン（トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の有機塩基の存在下に、ジクロロメタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、−５℃〜５０℃の範囲の温度で処理して、一般式（Ｉ）（Ｒ１は前記のものである）の所望の化合物を得る。
【００３９】
別法として、式（２）のアシル化剤は、対応するカルボン酸の混合無水物、該酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドを用いてジクロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中で、Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979)の方法に従い処理することにより調製されるものなどであり得る。一般式（２）の該混合無水物の式（１）の三環式アゼピン（ジアゼピン）とのジクロロメタンなどの溶媒中および４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基の存在下での０℃〜溶媒還流温度の範囲の温度での処置により、スキームＩのアシル化誘導体（Ｉ）が得られる。
【００４０】
式（２）のアシル化中間体は、Ｒ１基とのコンパティビリティ、および式（１）の三環式アゼピン（ジアゼピン）とのその反応性に基き結局は選択される。
【００４１】
同様に、式（３）の二環式アゼピンの、前期に記載した方法と同様の条件下での処置により、スキームＩＩに示すように、一般式（ＩＩ）の所望の化合物（式中、Ｒ１は前に定義したものである）が提供される。
【００４２】
【化１４】
Figure 2004530668
【００４３】
スキームＩおよびＩＩの式（２）の所望の中間体は、スキームＩＩＩに示すプロセスにより常套的に調製されることができる。つまり、式（４、式中、Ｐはカルボン酸保護基、好ましくはＰ＝アルキルまたはベンジル、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ、ＡはＣＨまたは窒素、およびＲ２は前に定義したものである）の適当に置換されたアリール（複素アリール）ヨーダイド（ブロマイド、クロライド、またはトリフルオロメタンスルホネート）を式（５、Ｗ＝Ｓｎ（トリアルキル）３、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３、式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義したものである）のアリール（複素アリール）トリ（アルキル）スズ（ＩＶ）誘導体と、Ｐｄ（Ｏ）触媒の存在下および無機塩（例えばＬｉＣｌ）の存在もしくは不在下で反応させて、中間体エステル（６）を得る。その後、加水分解、水素化分解、または当該分野で公知の同様の方法によりカルボン酸を暴露し、次いで中間体の酸（７）を活性化して、式（１）の三環式アゼピン（ジアゼピン）または式（３）の二環式アゼピンそれぞれのいずれかとのカップリングに適した所望の式（８、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義したものである）の化合物が得られる。
【００４４】
【化１５】
Figure 2004530668
【００４５】
別法として、スキームＩＩＩの式（６）の所望の中間体は、ヨーダイド（ブロマイド、クロライド、トリフルオロメタンスルホネート）（４、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯＴｆ）の、式（５、好ましくはＷ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適当に置換されたアリール（複素アリール）ボロン誘導体との、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのパラジウム触媒、トリエチルアミンなどの有機塩基またはナトリウム（カリウムまたはセシウム）カーボネートなどの無機塩基の存在下、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ヨーダイド）を添加してもしくは添加せずに、トルエン−エタノール−水、アセトン−水、水または水−アセトニトリルなどの溶媒混合物中で、室温〜溶媒還流温度の範囲の温度でのカップリングにより調製することができる（Suzuki, Pure & Appl. Chem. 66, 213-222 (1994); Badone et al., J. Org. Chem. 62, 7170-7173 (1997); Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 121, 9559 (1999); Shen, Tetr. Letters 38, 5575 (1997)）。（４）のスズキカップリングのための厳格な条件およびボロン酸中間体は、基質および置換基の性質に基いて選択される。
【００４６】
スキームＩＩＩの式（６）の所望の中間体は、ブロマイド（４、Ｍ＝Ｂｒ）およびボロン酸（５）から、ジオキサンなどの溶媒中、リン酸カリウムおよびＰｄ（Ｏ）触媒の存在下に同様に調製することができる。
【００４７】
別法として、式（５、Ｗ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｆ）のヨーダイド（ブロマイド、クロライド、またはトリフルオロメタンスルホネート）の、式（４、Ｍ＝
【化１６】
Figure 2004530668
、Ｂ（ＯＨ）２、またはＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラト）ジボロン[ボロン酸、またはトリアルキルスズ（ＩＶ）]誘導体とのクロスカップリング反応により、スキームＩＩＩの方法で（Ｉ）または（ＩＩ）へ変換される式（６）の所望の中間体を得る。
【００４８】
スキームＩＩＩの式（４、Ｍ＝ＢｒまたはＩ）の所望の適当に置換されたアリール（複素アリール）ハロゲン化物は市場入手可能であるか、または当該分野で公知であるか、または、対応する置換アニリン（４、Ｐ＝Ｈ、アルキルまたはベンジル、Ｍ＝ＮＨ２）のジアゾ化の後、中間体ジアゾニウム塩の、本質的にStreet et al,. J. Med. Chem. 36, 1529 (1993) and Coffen et al., J. Org. Chem. 49, 296 (1984)の方法に従う水性酸性媒質中でのヨウ素およびヨウ化カリウムとの、または臭化銅（Ｉ）とのそれぞれの(March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn., p.647-648, John Wiley & Sons, New York (1985))反応を行うことにより、定量収率および高純度で容易に入手することができる。
【００４９】
別法として、スキームＩＩＩの式（７、Ａ＝ＣＨ）の所望の中間体を、スキームＩＶに示すように、式（１１、式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義したものである）の適当に置換されたピナコラトボランの、式（１２、Ｙ＝ＯＴｆ）のアリールトリフレートまたは式（１２、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）のアリールハロゲン化物、ここで式中、Ｒ２は前に定義するものである、とのIshiyama et al., Tetr. Lett. 38, 3447-3450 (1997) and Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997)の一般的方法によるクロスカップリング反応の後、式（１３）の中間体ニトリルの塩基性もしくは酸性加水分解を行うことにより(cf. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn., John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985))、簡便に調製することができる。
【００５０】
【化１７】
Figure 2004530668
【００５１】
別法として、式（９、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆ）のヨーダイド（ブロマイド、またはトリフルオロメタンスルホネート）の、式（１２、Ｙ＝
【化１８】
Figure 2004530668
、Ｂ（ＯＨ）２、またはＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラト）ジボラン[ボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）]誘導体との反応により、スキームＶの方法で（７）へ変換される式（１３）の所望の中間体が得られる。
【００５２】
スキームＩＶの式（１１）の所望のフェニルボロン酸エステルは、ジボロン酸のピナコールエステル（１０）の、適当に置換されたアリールハロゲン化物好ましくはブロマイドまたはヨーダイド（９、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）またはアリールトリフレート（９、Ｘ＝ＯＴｆ）とのIshiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995) and Giroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997)の記載法に従うパラジウム触媒クロスカップリング反応により簡便に調製することができる。
【００５３】
スキームＩＩＩの式（Ｉ）の所望の化合物は、別法として、スキームＶに示す方法により調製することができる。
【００５４】
【化１９】
Figure 2004530668
【００５５】
つまり、式（１）の三環式アゼピン（ジアゼピン）を、式（１４、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ；Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、式中、ＡおよびＲ２は前に定義したものである）のハロアロイル（複素アロイル）ハロゲン化物、好ましくはヨード（ブロモ）アロイル（複素アロイル）クロライド（ブロマイド）などの適当に置換されたアシル化剤で、本明細書中に記載の方法のいずれかを用いて処理して、スキームＶの一般式（１５）のアシル化中間体を得る。類似の様式で、式（３）の二環式アゼピンをスキームＶの式（１６）の所望の化合物へと、本明細書中に記載の方法のいずれかを用いて変換する。
【００５６】
別法として、式（１４）のアシル化剤は、対応するカルボン酸の混合無水物であってよい。該一般式（１４）の混合無水物の式（１）の三環式アゼピン（ジアゼピン）または式（３）の二環式アゼピンいずれかとの、本明細書中に記載する方法による処理により、中間体アシル化誘導体（１５）および（１６）をそれぞれ得る。
【００５７】
式（１４）のアシル化中間体は、最終的には、ＡおよびＲ２基とのコンパティビリティおよび式（１）の三環式アゼピン（ジアゼピン）または式（３）の二環式アゼピンそれぞれとのその反応性に基づいて選択される。
【００５８】
（１５、Ｘ＝Ｉ）または（１６、Ｘ＝Ｉ）の、トリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体、好ましくは式（５、Ｗ＝ＳｎＢｕ３、式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義したものである）のトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体などの適当に置換された有機スズ試薬との、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などの触媒の存在下、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性有機溶媒中、室温〜１５０℃の範囲の温度での(cf. Farina et al., J. Org. Chem, 59, 5905 (1994))Stilleカップリング反応により、式（Ｉ）または（ＩＩ）、それぞれ（式中、
【化２０】
Figure 2004530668
、Ｙ、Ａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は本明細書中前に定義したものである）の所望の化合物を得る。
【００５９】
別法として、式（１５、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または（１６、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）の化合物の、式（５、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義するものである）の適当に置換されたアリール（複素アリール）ボロン酸との、トルエン−エタノール−水などの溶媒混合物中、Ｐｄ（Ｏ）触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、室温〜溶媒還流温度の範囲の温度での反応により、式（Ｉ）または（ＩＩ）、それぞれ（式中、
【化２１】
Figure 2004530668
、Ｙ、Ａ，Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義するものである）の所望の化合物を得る。
【００６０】
スキームＶの式（１４、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ；Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ、式中、ＡおよびＲ２は前に定義するものである）の好ましくは置換されたアロイル（複素アロイル）クロライド（ブロマイド）は、市場入手可能であるか、または当該分野で公知であり、または公知化合物に関して文献に記載されているものと類似する方法により容易に調製することができる。
【００６１】
スキームＶの式（５、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）３、好ましくはアルキル＝ｎ−ブチル）の中間体は、市場入手可能であるか、またはスキームＶＩに示すように、式（１７、式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義するものである）の対応するブロモ出発物質から、まずそれらをｎ−ブチルリチウムと反応させた後、中間体リチオ化物質のトリアルキル（好ましくはトリメチルまたはトリ−ｎ−ブチル）スズ（ＩＶ）クロライドとの反応を行なうことにより簡便に調製することができる。
【００６２】
【化２２】
Figure 2004530668
【００６３】
式（５、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の好ましくは置換されたアリール（複素アリール）ボロン酸は、市場入手可能であるか、当該分野で公知であるか、または公知化合物に関する文献におけるものと類似の方法により容易に調製することができる。
【００６４】
別法として、スキームＶＩＩに示すように、式（１８、Ｊ＝ＣＯＣｌ、式中、ＡおよびＲ２は前に定義するものである）の適当に置換されたアロイル（複素アロイル）ハロゲン化物、好ましくはアロイル（複素アロイル）クロライドを、式（１）の三環式アゼピン（ジアゼピン）と反応させて、式（１９）の中間体ブロマイドを得る。その後の（１９）のヘキサアルキル−ジ−スズ（好ましくはヘキサ−ｎ−ブチル−ジ−スズ（ＩＶ））との、テトラキス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのＰｄ（Ｏ）触媒および塩化リチウムの存在下での反応により、式（２０）のスタンナン中間体を得る。さらに、トリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（２０）の、式（２１、Ｍ＝ブロモまたはヨード、式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義するものである）の適当に置換されたアリール（複素アリール）ハロゲン化物との、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのＰｄ（Ｏ）触媒の存在下での反応により、式（Ｉ）（式中、
【化２３】
Figure 2004530668
、Ａ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義するものである）の所望の化合物を得る。
【００６５】
【化２４】
Figure 2004530668
【００６６】
スキームＩＩの式（ＩＩ）（式中、
【化２５】
Figure 2004530668
、Ａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前に定義するものである）の所望の化合物を、式（３）の二環式アゼピンを、前記スキームＶＩＩに従い、式（１８）および（２１）の中間体と反応させることにより、同様の様式で調製することができる。
【００６７】
本発明の対象化合物を、いかの方法に従い生物活性に関して試験した。
【００６８】
正常な意識のあるウォーターロードしたラットにおける試験化合物のバソプレッシンＶ２アゴニスト効果
３５０−５００ｇの体重のオスまたはメス正常血圧スプラーク・ダウレイラット（Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY)に通常の齧歯動物用の食餌(Purina Rodent Lab. Chow 5001)および水を無制限に与えた。試験日に、糞を尿から分けるための装置と尿の回収のための容器を備えた代謝檻に、ラットを別々に入れた。試験化合物または対照試薬を、１０ｍＬ／Ｋｇの容積にて、１０ｍｇ／Ｋｇの経口投与にて与えた。用いたビヒクルは、２０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２．５％の前煮沸コーンスターチであった。試験化合物投与３０分後、ラットに、給餌針を用い、胃管栄養法にて３０ｍL／Kgの水を胃に加えた。試験中は、ラットは、水も食餌も与えられなかった。尿を、試験化合物投与後４時間回収した。４時間の終わりに、尿容積を測定した。尿浸透圧をFiske One-Tenオスモメーター(Fiske Associates, Norwood, MA, 02062)またはアドバンスト・クリオマティック・オスモメーター、モデル３Ｃ２（Advanced Instruents, Norwood, MA)を用いて測定した。Ｎａ＋、Ｋ＋、およびＣｌ−イオンの測定をベックマンのシンクロンＥＬ−ＩＳＥエレクトロライトシステムアナライザーにてイオン特殊電極を用いて行った。尿浸透圧は比例的に上昇するはずである。スクリーニング試験では、２匹のラットを各化合物に関して用いた。２匹のラットの尿容積の差が５０％を超える場合は、第３のラットを用いた。
本試験の結果を表１に示す。
【００６９】
【表１】
Figure 2004530668
【００７０】
以下の実施例を説明のために示すが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００７１】
実施例 1
(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-(5H,11H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン- 10-イル)-メタノン
ステップ A. 2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 エチル エステル
4-ブロモ 安息香酸 エチル エステル (2.7 mL, 16.5 mmol)、2-メトキシ ボロン酸 (2.5 g, 16.5 mmol) および 炭酸ナトリウム (7.7 g, 72.6 mmol)のトルエン: エタノール:水 (75 mL:37 mL:37 mL)中の混合物を、窒素で 1 時間フラッシュした。テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) 触媒 (0.96 g, 0.83 mmol)の添加後、反応混合物を100℃にて一晩加熱した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、これをエチル酢酸でリンスした。有機層を水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 および真空中で濃縮して、褐色オイルを得た。残存物の、ヘキサン中25%〜50%のジクロロメタンの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物 (3.8 g, 89.9%)を淡 黄色 オイルとして得た。
【００７２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.32 (t, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H).
MS [EI, m/z]: 256 [M]+.
分析値. 計測値. C16H16O3に関して: C 74.98, H 6.29. 実測値: C 75.11, H 6.71.
【００７３】
ステップ B. 2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン (40 mL)中のステップ A の2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 エチル エステル(3.7 g, 14.4 mmol)および 1 N水酸化ナトリウム (30 mL, 30 mmol)の混合液を 還流にて 一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、および残存物を2N 塩酸で酸性化して白色 固体を得、これを濾過のより収集し、および真空下で乾燥して、標題 化合物 (3.2g, 97.4%)を白色固体、 m.p. 250-253℃として得た。
【００７４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.78 (s, 3H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 12.92 (ブロード s, 1H).
MS [EI, m/z]: 228 [M]+.
分析値. 計測値. C14H12O3+ 0.01 CH2Cl2+ 0.04 C4H8Oに関して: C 73.34, H 5.39.
実測値: C 72.74, H 5.46.
【００７５】
ステップ C. (2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-(5H,11H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノン
塩化チオニル(6 mL)中ステップ Bの2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 (1.0 g, 4.38 mmol)の懸濁液を還流にて30 分間加熱した。冷却後、塩化チオニルを 真空中で除去した。残存物をトルエンに溶解し、および真空中で濃縮して、粗酸クロライドを黄色固体として得た。後者をジクロロメタン (10 mL)に溶解し、溶液を次いで徐々に10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン (0.97 g, 5.27 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.6 mL, 9.19 mmol) のジクロロメタン溶液(30 mL)に添加した。2 時間攪拌後、反応を水で停止した。有機層を1 N 塩酸、 1 N ナトリウム 水酸化 および 塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、黄色の泡を得た。ヘキサン中のエチル 酢酸の15%〜25% の溶媒 勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残存物の精製により、標題 化合物を白色の泡として得、これをエチル 酢酸/ヘキサン(1.4 g, 81.0%)からの超音波処理により晶出して、白色 固体 m.p.145-147℃を得た。
【００７６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.71 (s, 3H), 4.80-5.40 (ブロード s, 4H), 5.92-5.93 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 5H), 7.47-7.49 (m, 1H)
MS [(+)ESI, m/z]: 395 [M+H]+.
分析値. 計測値. C26H22N2O2+ 0.08 C4H8O2に関して: C 78.73, H 5.68, N 6.98.
実測値: C 78.47, H 5.77, N 7.00.
【００７７】
実施例 2
(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-(3'- メチル[1,1'- ビフェニル]-4-イル)-メタノン
ステップ A. 3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 エチル エステル
4-ブロモ 安息香酸 エチル エステル (2.7 mL, 16.5 mmol)、3-メチル フェニルボロン酸 (2.2 g, 16.2 mmol) および 炭酸ナトリウム (7.5 g, 70.8 mmol)の トルエン:エタノール:水 (75 mL:37 mL:37 mL)中の混合物に窒素を１時間通した。テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) 触媒 (0.94 g, 0.81 mmol)の添加後、反応液を１００℃にて一晩加熱した。冷却後、混合液をセライトを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空中で濃縮して褐色オイルを得た。25%〜50%のジクロロメタンヘキサン溶液での溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残存物の精製により、標題化合物 (3.4 g, 87.3%)を無色のオイルとして得た。
【００７８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.34 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.23-7.25 (m,1H), 7.39 (t, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.01-8.04 (m, 2H).
MS [EI, m/z]: 240 [M]+.
分析値. 計測値. C16H16O2に関して: C 79.97, H 6.71. 実測値: C 79.54, H 6.71.
【００７９】
ステップ B. 3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
ステップ Aの3'-メチル[1.1'-ビフェニル]-4-カルボン酸エチルエステル(3.3 g, 13.7 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40 mL)および1 Nの水酸化ナトリウム(27.5 mL, 27.5 mmol)の混合物を 還流にて 一晩加熱した。冷却後、反応物を真空中で濃縮した。残存物を2N 塩酸で酸性化し、白色 固体を得、これを濾過により収集し、 および真空下で乾燥して、標題 化合物 (2.9 g, 99.7%)を白色 固体、 m.p. 198-200 ℃として得た。
【００８０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.39 (s, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 2H), 12.96 (ブロード s, 1H).
MS [EI, m/z]: 212 [M]+.
分析値. 計測値. C14H2O2に関して: C 79.22, H 5.70. 実測値: C 78.82, H 5.87.
【００８１】
ステップ C. (10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-(3'- メチル [1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノン
塩化チオニル (3 mL)中のステップ Bの3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 (0.50 g, 2.36 mmol)の懸濁液を 還流にて３０分間加熱した。冷却後、塩化チオニルを真空中で除去した。残存物をトルエンに溶解し、 および真空中で濃縮して、粗酸塩化物を黄色 オイルとして得た。酸塩化物を次いでジクロロメタン (5 mL)に溶解し、ついでゆっくりと10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.65 g, 3.53 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.90 mL, 5.17 mmol)のジクロロメタン溶液(15 mL)に添加した。2 時間攪拌後、反応を水でクエンチした。有機層を1 N 塩酸、1 N水酸化ナトリウム および塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 および真空中で濃縮して白色の泡を得た。15%〜25%のヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残存物の精製により、白色の泡を得、これを酢酸エチル/ヘキサンからの超音波処理により結晶化して、標題 化合物 (0.74 g, 82.8%)を白色 固体、m.p. 128-130 ℃として得た。
【００８２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.35 (s, 3H), 4.80-5.40 (ブロード s, 4H), 5.93-5.95 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.48-7.54 (m, 3H).
MS [EI, m/z]: 378 [M]+.
分析値. 計測値. C26H22N2O + 0.10 C4H8O2に関して: C 81.88, H 5.93, N 7.23.
実測値: C 81.54, H 5.99, N 7.29.
【００８３】
実施例 3
(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-( 4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノン
ステップ A. 4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 エチル エステル
4-ブロモ安息香酸 エチルエステル(2.7 mL, 16.5 mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸(2.5 g, 16.5 mmol)および 炭酸ナトリウム(7.7 g, 72.6 mmol)の トルエン:エタノール:水 (75 mL:37 mL:37 mL)中の混合物に窒素 を1 時間通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0) 触媒 (0.95 g, 0.82 mmol)の添加後、反応液を１００℃にて一晩加熱した。冷却後、混合液をセライトを通して濾過し、これを次いで酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 および真空中で濃縮して、褐色固体を得た。 25%〜50%のジクロロメタンヘキサン溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製し、標題 化合物 (4.05 g, 95.8%)を淡 黄色 固体、m.p. 101-103 ℃として得た。
【００８４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.34 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 2H).
MS [EI, m/z]: 256 [M]+.
分析値. 計測値. C16H16O3に関して: C 74.98, H 6.29. 実測値: C 74.92, H 6.16.
【００８５】
ステップ B. 4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
ステップ Aのエステル(3.9 g, 15.2 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)を1 N水酸化ナトリウム (31 mL, 31 mmol)で処理し、次いで還流にて 一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。残存物を2N 塩酸で酸性化し、 固体を得、これを濾過により収集し、 および真空下で乾燥して標題 化合物 (3.4 g, 98.0%)を 白色 固体、 m.p. 250-254 ℃として得た。
【００８６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.81 (s, 3H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 2H), 12.91 (ブロード s, 1H).
MS [(-)ESI, m/z]: 227 [M-H]-.
分析値. 計測値. C14H12O3に関して: C 73.67, H 5.30. 実測値: C 73.11, H 5.41.
【００８７】
ステップ C. (10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-( 4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノン
ステップ Bのカルボン酸(1.0 g, 4.38 mmol)の塩化 チオニル(6 mL)中の懸濁液を還流にて 1 時間加熱した。冷却後、塩化チオニルを真空中で除去した。残存物をトルエン中に溶解し、 および真空中で濃縮して、粗酸塩化物を明褐色の固体として得た。酸塩化物をジクロロメタン (10 mL)に次いで溶解し、ゆっくりと10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(1.2 g, 6.52 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7 mL, 9.76 mmol)の ジクロロメタン溶液(25 mL)に添加した。2 時間攪拌後、反応を水でクエンチした。有機層を1N 塩酸、1N 水酸化ナトリウム および 塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 および真空中で濃縮して、黄色の泡を得た。15%〜50%の酢酸エチル ヘキサン溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残存物の精製により、標題 化合物 (1.5 g, 86.8%)を白色 固体、m.p. 187-189 ℃として得た。
【００８８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.76 (s, 3H), 4.80-5.40 (ブロード s, 4H), 5.92-5.94 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.94-6.99 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.47-7.49 (m, 3H), 7.55-7.58 (m, 2H).
MS [(+)ESI, m/z]: 395 [M+H]+.
分析値. 計測値. C26H22N2O2+ 0.20 CH2Cl2に関して: C 76.48, H 5.49, N 6.81.
実測値: C 76.10, H 5.68, N 6.87.
【００８９】
実施例 4
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン
窒素下に維持した6,11-ジヒドロ-5H-ピリド [2,3-b][1,5] ベンゾジアゼピン (1.0 g, 5.07 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中の溶液に、固体の炭酸カリウム(0.74 g, 5.35 mmol)を添加した。混合物を4-ビフェニルカルボニルクロライド(1.4 g, 6.46 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)溶液で滴下処理し、次いで室温にて１時間攪拌した。混合液を次いで水で希釈し、 および酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで1N 水酸化ナトリウムで洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥して、次いで蒸発させて乾燥し、ピンク色の泡を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。25% エチル 酢酸の ヘキサン溶液で溶離して、白色の泡を得、これをジクロロメタンに再度溶解して、真空中で濃縮し、泡とし、酢酸エチル/ヘキサンからの超音波処理により結晶化して、標題 化合物 (1.28 g, 66.9%) を 白色 固体、 m.p. 175-177 ℃として得た。
【００９０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.11 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.53-6.59 (m, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 5H), 8.10-8.12 (m, 1H), 9.62 (s, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 378 [M+H]+.
分析値. 計測値. C25H19N3O + .05 C4H8O2+ .05 CH2Cl2に関して: C 78.55, H 5.09, N 10.88. 実測値: C 78.55, H 4.90, N 10.87.
【００９１】
実施例 5
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン
ヘキサンで洗浄し、窒素下に乾燥したナトリウム ヒドライド (60% 懸濁液, 0.10 g, 2.5 mmol) を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)に懸濁した。実施例４の1,1'-ビフェニル-4-イル-(5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン (0.76 g, 2.0 mmol)の添加後、メチルヨーダイド (0.15 mL, 2.4 mmol)を添加した。1 時間攪拌後、反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、および真空中で濃縮して、黄色 固体を得た。25%〜35%の酢酸エチルの ヘキサン溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製し、白色の泡を得、これをジクロロメタンに再度溶解して、真空中で濃縮して泡とし、酢酸エチル/ヘキサンからの超音波処理により結晶化して標題 化合物 (0.48 g, 61.3%) を白色 固体、 m.p. 220-223 ℃を得た。
【００９２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.55 (s, 3H), 4.28-4.40 (ブロード m, 1H), 5.70-5.85 (ブロード m, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.43 (t, 2H), 7.55-7.63 (m, 5H), 8.22-8.24 (m, 1H).
MS [(+) APCI, m/z]: 392 [M+H]+.
分析値. 計測値. C26H21N3O + 0.04 C4H8O2+ 0.20 CH2Cl2に関して: C 76.85, H 5.31, N 10.20. 実測値: C 76.99, H 5.20, N 9.98.
【００９３】
実施例 6
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に溶解した4-ビフェニル-カルボニル 塩化物 (1.19 g)を 5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4] ジアゼピン(0.98 g)の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)氷冷溶液に滴下した。室温にて一晩攪拌後、反応混合物を水 および ジクロロメタンに注いだ。有機層を水 および飽和重炭酸ナトリウムで続けて洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をMagnesol（登録商標）により濾過し、追加のジクロロメタンで溶離した。合わせた溶離物を最初の結晶化が起こるまでヘキサンを段階的に添加して還流した。冷却および濾過により、標題化合物 (0.72 g)、 m.p. 180-182 ℃を得た。
分析値. 計測値. C26H20N2Oに関して: C 82.95, H 5.35, N 7.44. 実測値: C 82.84, H 5.24, N 7.40.
【００９４】
実施例 7
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン
実施例 6の[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン (0.97 g)をナトリウム ヒドライド (2 当量, 60%オイル中、 ヘキサンで洗浄) および N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL)に添加した。ヨードメタン (0.45 g)を添加し、および一晩攪拌後、混合液を塩水に注いだ。沈殿を集め、ジクロロメタンに再度溶解し、溶液を Magnesol（登録商標）の短いカラムに通して濾過した。カラムを数容積のジクロロメタンでリンスし、合わせた溶離物をヘキサンを段階的に添加して、最初の結晶化まで還流した。冷却 および 濾過により、標題 化合物 (0.89 g)、 m.p. 198-201 ℃を得た。
MS [(+)ESI, m/z]: 391 [M+H]+.
【００９５】
実施例 8
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノン
ステップ A. 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ-[3,2-b]アゼピンe
6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]チオフェン-4-1オキシム (1.67 g)の 乾燥ジクロロメタン溶液(100mL)を０℃へと冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドライド (50 ml, 1分間 ヘキサン)の滴下後、混合液を０℃にて３時間攪拌し、次いでジクロロメタン(50 mL)で希釈した。フッ素化ナトリウム(8.4 g)を添加し、次いで水(2.7mL) を添加した。反応混合物を活発に３０分間攪拌し、次いで濾過し、次いで濃縮して、標題 化合物 (0.81 g)を 白色固体として得た。
【００９６】
1H-NMR (200mHz, CDCl3): δ 1.70 (m,2H), 1.87 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.50 (brs ,1H), 6.51 (d, 1H), 6.82 (d, 1H).
【００９７】
ステップ B. 1,1'-ビフェニル-4-イル-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノン
ステップ Aの5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピン(0.300 g) および N,N-ジイイソプロピルエチルアミン(0.5mL)のジクロロメタン溶液(25mL)を０℃へと冷却した。これに4-ビフェニル カルボニル塩化物(0.518 g)の ジクロロメタン溶液(5ml)を添加した。溶液を一晩室温へと温まるように攪拌し、次いで 0.1N 塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液および 塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過 および蒸発させてオイルとした。シリカゲル上での残存物のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題 化合物を 白色 固体 (0.490 g)、m.p. 164-166 ℃として得た。
IR (KBr, cm-1): 1630
【００９８】
NMR (400mHz, DMSO-d6): δ 1.82 (br,2H), 2.04 (br, 2H), 2.95 (dd, 2H), 3.90 (br, 2H), 6.23 (br s, 1H), 6.65 (br s,1H), 7.34, (m, 3H), 7.43, (m, 4H), 7.55 (dd, 2H).
MS [EI,m/z]: 333 [M]+.
分析値 計測値 C21H19NOSに関して: C 75.64, H 5.74, N 4.20. 実測値: C 75.37, H 5.79, N 4.12.
【００９９】
実施例 9
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-メタノン
トルエン/1M炭酸ナトリウム水溶液/エタノール (6mL/ 2mL/1mL)の混合液中の5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-メタノン (0.323 g) および フェニル ボロン酸 (0.185 g)の懸濁液を5 分間窒素パージした。攪拌混合液にパラジウム(II) 酢酸 (0.0135g)を添加した。反応物を次いで窒素静止圧下にて14 時間還流した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液次いで塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および蒸発させて、真空中で濃縮して、緑の泡(0.360 g)を得た。25%の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するメルクシリカゲル上での残存物のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物 (0.250 g)を白色の泡として得、これをアセトン/ヘキサンから再結晶化して、黄色の針晶、m.p. 171-174 ℃を得た。
【０１００】
1H-NMR (DMSO-d6, 400mHz): δ 5.37 (brs, 2H), 5.92 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.02 (dd, 2H), 8.48 (br,1H)
分析値 計測値 C24H19N3O . 0.25 H2Oに関して: C 77.70, H 5.31, N 11.36.
実測値: C 77.70, H 5.23, N 11.39.
【０１０１】
実施例 10
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(4'-メトキシ-3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノン
ステップ A. 4'-メトキシ-3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
4-ブロモ-2-メチル安息香酸 (2.15g, 10 mmol)、4-メトキシ-フェニルボロン酸 (1.52g, 10 mmol) および 炭酸ナトリウム (3.24g, 30 mmol)のトルエン、 水 および エタノール(15 mL:6 mL:3 mL)中の混合物を窒素で5 分間スパージした。これに、パラジウム 酢酸 (0.014 g)を添加した。混合液を還流にて窒素の静止圧下に24 時間加熱した。サンプルを水 および エチル 酢酸 (50 mL それぞれ)で希釈し、およびpHを１へと調整した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水 および 塩水で洗浄した。サンプルを無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 および真空中で濃縮した。生じた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、標題 化合物 (2.16 g )を白色 固体、 m.p 199-201 ℃として得た。
【０１０２】
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 2.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.02 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.67 (m, 2H); 7.87 (d, 1H); 12.73 (s, 1H)
MS [EI, m/z]: 242 [M]+.
分析値. C15H14O3に関する計測値: C 74.36, H 5.82. 実測値: C 73.92, H 5.93.
【０１０３】
ステップ B. (5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(4'-メトキシ-3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノン
ステップ Aの4'-メトキシ-3-メチルビフェニル-4-カルボン酸(0.486 g, 2mmol) および 塩化チオニル (3 mL)の混合物を30 分間攪拌し、次いで温めて１５分間還流した。反応生成物をトルエン (10mL)に溶解し、および真空中で濃縮した。このプロセスを２回繰り返して、粗酸塩化物を得た。これをジクロロメタン (10mL)に溶解し、溶液をおよび10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンe (0.368 g, 2 mmol)、トリエチルアミン (0.4mL, 2.8 mmol) および触媒量の 4-(ジメチルアミン)ピリジンの冷溶液（０℃）へと滴下した。溶液を一晩室温にて攪拌し、次いで1N 塩酸でクエンチした。混合液を水およびジクロロメタンで希釈し、 および有機層を0.1N 塩酸、0.1N 水酸化ナトリウム、および 水で洗浄した。溶液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して泡を得た。残存物を30%酢酸エチルヘキサン溶液にてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、泡 (0.700 g)を得、これを粉砕およびエーテルおよび少量の酢酸エチルで超音波処理して、標題 化合物 (0.600 g)を 白色 固体として得た。
【０１０４】
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 2.37 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.10 (br s, 2H), 5.25 (br s, 2H), 5.90(t, 1H), 5.96 (br s, 1H), 6.8-7.6 (m, 12H)
MS [(+)ESI, m/z]: 409 [M+H]+.
分析値. C27H24N2O2に関する計測値: C 79.39, H 5.92, N 6.86. 実測値: C 78.51, H 5.98, N 6.66.
【０１０５】
実施例 11
[1,1'-ビフェニル]-4-イル-(4H, 10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノン
ステップ A. 2-クロロメチルピリジンe-3-カルボン酸 メチル エステル
メチル 2-メチルニコチネート (20.0 g, 0.132 mol) および トリクロロイソシアヌリック酸(46.0 g, 0.198 mol)の ジクロロメタン溶液(100 mL) を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を次いで飽和炭酸ナトリウム水および飽和 および塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を黄色の液体 (11. 2 g)として得、これを次のステップにそのまま用いる。
【０１０６】
ステップ B. 2-(2-ホルミル-ピロール-1-イルメチル)-ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル
ナトリウム ヒドライド (5.8 g, 0.12 mol)の乾燥N,N-ジメチル ホルムアミド (25 mL)中の懸濁液にゆっくりと窒素下にピロール 2-カルボキシアルデヒド(10.5 g, 0.11 mol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を室温にて30 分間攪拌した。反応液を次いで５℃へと冷却し、ステップＡの2-クロロメチルピリジンe-3-カルボン酸 メチル エステルをゆっくりと添加し、温度を２０℃に、もしくはそれ未満に維持した。添加完了後、反応液を室温にて３０分間攪拌した。混合液を乾燥状態へと蒸発させ、残存物を酢酸エチル(250 mL)に溶解した。この溶液を水で洗浄し、および無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を次いで真空中で除去し、暗色の結晶固体 (23.4 g)を得、これをシリカゲル上酢酸エチル /ペトロレウムエーテルの勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄褐色の結晶固体 (13.75 g)、m.p. 91-93 ℃として得た。
【０１０７】
ステップ C. [3-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
ステップ Bの2-(2-ホルミル-ピロール-1-イルメチル)-ピリジンe-3-カルボン酸 メチル エステル(13.65 g, 55.9 mmol)のメタノール中の攪拌溶液 (50 mL)に、水酸化ナトリウム(2.2 g, 55.9 mmol.)を添加した。反応混合物を窒素下に２時間還流し、溶媒を真空中で除去する。残る黄色 固体の部分 (5 g)をベンジルアルコール (20 mL) および ベンゼン (30 mL)の混合液に懸濁した。ジフェニルホスホリル アジド (6.54 g, 1.2 当量)を添加し、次いで反応液をゆっくりと加熱して還流した。1 時間還流後、混合液を冷却し、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過 および乾燥状態へと蒸発させて、標題 化合物を黄褐色の結晶固体 (4.4 g)、m.p. 109-111 ℃として得た。
【０１０８】
ステップ D. 9,10-ジヒドロ-4H-3a, 5, 9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレンe
A stirred mixture of チャーコール上10% パラジウム(10mg)、硫酸マグネシウム(0.010g)および５滴の酢酸を含んでいる、ステップ Bの[3-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸 ベンジル エステル (1.0 g)の酢酸エチル(10 mL)中の攪拌混合液を大気圧にて水素の取りこみが止むまで水素化した。反応混合物を次いでセライトを通じて濾過し、 および溶媒を真空中で除去する。粗生成物 (黄色結晶 固体, 0.530 g)を酢酸エチルの ペトロレウムエーテル溶液の勾配を用いて用離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を黄色結晶固体、 m.p. 171-172℃として得た。
【０１０９】
ステップ E. 1,1'-ビフェニル-4-イル-(4H, 10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノン
ステップ Dの9,10-ジヒドロ-4H-3a, 5, 9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン (0.54 mmol)、4-フェニルベンゾイル塩化物(1.08 mmol) および トリエチルアミン(1.08 mmol)のトルエン中の攪拌混合液を窒素下に 72 時間還流した。反応液を冷却し、および溶媒を真空中で除去した。残存物のシリカゲルメルク(Merck)-60上溶媒 勾配5〜20%酢酸エチルヘキサン溶液でのクロマトグラフィーにより、標題 化合物を黄褐色の固体として得た。
【０１１０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.1 (bs, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3-8.7 (m, 10H), 8.3 (m, 1H).
MS [APCI, m/z]: 366 [M+H]+.
分析値. 計測値. C24H19N3O + 0.5 H2Oに関して: C 76.99, H 5.38, N 11.22.
実測値: C 77.28, H 5.22, N 10.71.
【０１１１】
以下の実施例を、以下に記載する一般的方法Ａに従い調製した。
一般的方法Ａ
ステップ A. 置換されていてよいハロアリールカルボン酸 (1.1 mol)を酸塩化物へ、塩化オキサリル(1.5 mmol) および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドのジクロロメタン溶液を用いる処置により変換した。HPLC 分析により決定される酸の消尽に際して、全揮発物質を真空中で除去した。残存物をジクロロメタンに溶解し、適当に置換されていてよい10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c]-[1,4]ベンゾジアゼピン、 11-メチル6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン、または 5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンe (1 mmol) それぞれrespectively, および N,N-ジイイソプロピルエチルアミン (1.2 mmol)の ジクロロメタン攪拌冷却（０℃）溶液に滴下した。1-16 時間後、混合液をジクロロメタンで希釈し、および10%重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。
【０１１２】
ステップ B
残存物に、適当に置換したアリールボロン酸 (1.2 mmol)、炭酸カリウム(2.5 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド (1 mmol)、 パラジウム(II)酢酸 (3% mole) および 水/アセトニトリル (1:1.2 mL)を添加した。混合液を７０℃にて１．５時間加熱し、次いで酢酸エチルを添加し、有機相を水で洗浄した。溶液をセライトの小さい栓を通して濾過し、乾燥状態へと濃縮した。
【０１１３】
実施例 12
[3-クロロ-2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 439.15770 [M+H]+. 計測値. C28H24ClN2Oに関して: 439.15716.
【０１１４】
実施例 13
[3-クロロ-2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 455.15195 [M+H]+. 計測値. C28H24ClN2O2に関して: 455.15208.
【０１１５】
実施例 14
[3-クロロ-3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 455.15195 [M+H]+. 計測値. C28H24ClN2O2に関して: 455.15208.
【０１１６】
実施例 15
[2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]-ジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 405.19555 [M+H]+. 計測値. C28H25N2Oに関して: 405.19614.
【０１１７】
実施例 16
[2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 421.19021 [M+H]+. 計測値. C28H25N2O2に関して: 421.19106.
【０１１８】
実施例 17
[3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]-ジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 421.19067 [M+H]+. 計測値. C28H25N2O2に関して: 421.19106.
【０１１９】
実施例 18
[3-クロロ-2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 440.15163 [M+H]+. 計測値. C27H23ClN3Oに関して: 440.15241.
【０１２０】
実施例 19
[3-クロロ-2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e]-[1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 456.14731 [M+H]+. 計測値. C27H23ClN3O2に関して: 456.14732.
【０１２１】
実施例 20
[3-クロロ-3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e]-[1,4]-ジアゼピン-6-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 456.14687 [M+H]+. 計測値. C27H23ClN3O2に関して: 456.14732.
【０１２２】
実施例 21
[2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 406.19025 [M+H]+. 計測値. C27H24N3Oに関して: 406.19139.
【０１２３】
実施例 22
[2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 422.18706 [M+H]+. 計測値. C27H24N3O2に関して: 422.18631.
【０１２４】
実施例 23
[3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 422.18617 [M+H]+. 計測値.C27H24N3O2に関して: 422.18631.
【０１２５】
実施例 24
[3-クロロ-2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 413.14172 [M+H]+. 計測値. C26H22ClN2Oに関して: 413.14151.
【０１２６】
実施例 25
[3-クロロ-2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 429.13611 [M+H]+. 計測値. C26H22ClN2O2に関して: 429.13643.
【０１２７】
実施例 26
[3-クロロ-3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 429.13622 [M+H]+. 計測値. C26H22ClN2O2に関して: 429.13643.
【０１２８】
実施例 27
[2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 379.17963 [M+H]+. 計測値. C26H23N2Oに関して: 379.18049.
【０１２９】
実施例 28
[2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 395.17496 [M+H]+. 計測値. C26H23N2O2に関して: 395.17541.
【０１３０】
実施例 29
[3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノン
HRMS [(+) ESI, m/z]: 395.17529 [M+H]+. 計測値. C26H23N2O2に関して: 395.17541.

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）または（ＩＩ）：
    Figure 2004530668
    [式中、
    Ｙは、ＮＲまたは−（ＣＨ２）ｎから選択される基（Ｒは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびｎは１）；
    Figure 2004530668
    は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環；または、
    （２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
    Figure 2004530668
    は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環；または、
    （２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；または、
    （３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
    Figure 2004530668
    は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの硫黄原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
    Ｒ１は式
    Figure 2004530668
    の基であり、および、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、−ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮから成る群から独立に選択される]の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ体に関する。
  2. 式：
    Figure 2004530668
    （式中、Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；
    Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮから成る群からそれぞれ独立に選択され；および、
    Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基である）を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
  3. 式：
    Figure 2004530668
    （式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；
    Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；
    Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮの群からそれぞれ独立に選択され；および、
    Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基である）の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
  4. 式：
    Figure 2004530668
    （式中、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮの群からそれぞれ独立に選択され；および、
    Ｒ１１およびＲ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される）の化合物。
  5. 式：
    Figure 2004530668
    （式中、
    Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮの群からそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基であり；および、
    Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである）の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
  6. 式：
    Figure 2004530668
    （式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；
    Ｒ３、Ｒ５、Ｒ３’、およびＲ５’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；
    Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、またはＣＮの群からそれぞれ独立に選択される）の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
  7. (2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-(5H,11H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン- 10-イル)-メタノンである請求項１の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. (10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. (10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. [1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. [1.1'-ビフェニル]-4-イル-(11-メチル-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. [1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. [1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5-メチル-5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. [1,1'-ビフェニル]-4-イル-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノンである請求項２記載の化合物。
  15. (5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. (5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(4'-メトキシ-3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. [1,1'-ビフェニル]-4-イル-(4H, 10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. [3-クロロ-2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. [3-クロロ-2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  20. [3-クロロ-3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. [2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]-ジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  22. [2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. [3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(5-メチル5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]-ジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  24. [3-クロロ-2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  25. [3-クロロ-2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e]-[1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  26. [3-クロロ-3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e]-[1,4]-ジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  27. [2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  28. [2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  29. [3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(11-メチル5,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ピリド [2,3-e][1,4]ジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  30. [3-クロロ-2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  31. [3-クロロ-2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  32. [3-クロロ-3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  33. [2'-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  34. [2'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  35. [3'-メトキシ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-(10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン-10-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  36. 治療を必要とする哺乳動物におけるバソプレッシンアゴニスト活性により治療または緩和される疾患の治療法であって、哺乳動物に請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグの医薬有効量を投与することを含む方法。
  37. バソプレッシンアゴニスト活性により治療または緩和される疾患が、尿崩症、夜尿症、夜間尿、尿失禁、または出血および凝固疾患、または排尿の一時的な遅延の群から選択される、請求項３６記載の方法。
  38. 請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグおよび医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物。
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