MXPA01007917A - Agonistas de la vasopresina de n-oxidos piridina triciclica - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I) asícomo métodos y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos, para la inducción de un retardo temporal de la micción o el tratamiento de trastornos, los cuales pueden ser remediados o aliviados mediante la actividad agonista de vasopresina, incluyendo, diabetes insipidous, enuresis nocturna, incontinencia urinaria, trastornos sangrantes la coagulación.

Description

AGONISTAS DE LA VASOPRESINA DE N-OXIDOS DE PIRIDINA TRICÍCLICA Esta invención, se refiere a N-óxidos de piridina triciclica, los cuales actúan como agonistas de la vasopresina, asi como a los métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vasopresina (hormona antidiurética, ADH) , una hormona y neurotransmisor no péptido, se sintetiza en los núcleos supraópticos del hipotálamo del cerebro y se trasporta a través del tracto supraóptico-hipofisial a la pituitaria posterior, donde se almacena. Tras percibir un incremento en la osmolaridad del plasma por los osmoreceptores del cerebro o una disminución en el volumen sanguíneo o la presión sanguínea (detectados por los baroreceptores y los receptores de volumen) , la vasopresina se libera en la circulación sanguínea y ello activa los receptores V?a en los vasos sanguíneos que causan la vasoconstricción para elevar la presión sanguínea y los receptores de la vasopresina V2 del nefrón del riñon, causando la reabsorción de agua, y a un grado menor los electrolitos, para expandir el volumen sanguíneo (Cervoni y Chan, Diuretic Agents, en Kirk-Othmer, Enciclopedia of REF: 131752 Chemical Technology, 4th ed., Wiley, Volumen 8, 398-432 (1993) ) . La existencia de la vasopresina en la pituitaria de conoció a principios de 1985 (Oliver y Schaefer, J. Physiol.

(Londres), 18, 277-279. (1985)). La determinación de la estructura y la síntesis total de la vasopresina se consiguieron por du Vigneaud y colaboradores en 1954 (du Vigneaud, Gish y Katasoyannis, J. Am. Chem. Soc., 76, 4751- 4752, (1954) . Las acciones de los receptores Vla de la vasopresina, están mediadas a través de la via de fosfatidilinositol . La activación de los receptores Vla de la vasopresina, causa la contracción de los músculos lisos de los vasos sanguíneos para elevar la presión sanguínea. Las acciones de los receptores V?a de la vasopresina están mediadas a través de la activación del sistema de la adenilato ciclasa y la elevación de los niveles intracelulares de cAMP. La activación de los receptores V2 de la vasopresina por los compuestos de la vasopresina o similares a la vasopresina (peptidicos o no peptidicos) , incrementa la permeabilidad al agua de los ductos colectores del nefrón y permite la reabsorción de una gran cantidad de agua libre. El resultado final es la formación y la excreción de una orina concentrada, con una disminución en el volumen de orina y el incremento en la osmolaridad urinaria . La vasopresina juega un papel vital en la conservación de agua, concentrando la orina en el sitio de los conductos colectores del riñon. Los conductos colectores del riñon son relativamente impermeables al agua sin presencia de la vasopresina en los receptores y por lo tanto, el fluido hipotónico formado después de la filtración a través de los glomérulos que pasa a través del tubulo proximal enroscado, los anillos de Henle y los tubulos distales enroscados, será excretado como orina diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, la perdida de volumen o la perdida de sangre, la vasopresina se libera desde el cerebro y activa los receptores V2 de la vasopresina en los ductos colectores del riñon, volviendo los ductos muy permeables al agua; de aqui que el agua se reabsorba y se excreta una orina concentrada. En los pacientes y animales con diabetes insípida central o neurogénica, la síntesis de vasopresina en el cerebro es defectuosa y por lo tanto, ellos no producen o producen muy poca vasopresina, pero sus receptores de vasopresina en los riñones son normales. Ya que ellos no pueden concentrar la orina, ellos pueden producir tanto como 10 veces los volúmenes de orina de sus contrapartes saludables y ellos son muy sensibles a la acción de los agonistas de la vasopresina y la vasopresina V2. La vasopresina y la desmopresina, la cual es un análogo de péptido de la vasopresina natural, se están usando en pacientes con diabetes insípida central. Los agonistas de la vasopresina V2 son útiles también para el tratamiento de la enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria y retardo temporal de la micción cuando se desee. La vasopresina, a través de la activación de sus receptores V?a, ejerce efectos vasoconstrictores para elevar la presión sanguínea. Un antagonista del receptor Via de la vasopresina contrarresta este efecto. La vasopresina y los agonistas de la vasopresina liberan el factor VIII y el factor de von Willebrand de manera que ellos son útiles para el tratamiento de los trastornos sangrientos, tales como la hemofilia. Los agonistas de la vasopresina y los similares a la vasopresina, liberan también el activador plasminogénico del tipo del tejido (t-PA) en la circulación sanguínea de manera que ellos son útiles en la disolución de coágulos sanguíneos tales como en pacientes con infarto al miocardio y otros trastornos tromboembólicos (Jackson "Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water", en Goodman y Gilman, The Phramacological Basis of Therapeutics, 9na ed., Hadman, Limbird, olinoff, Ruddon y Gilman Eds., McGraw-Hill, New York, pp. 715-731 (1996); Lethagen, Ann. Haematol. 69, 173-180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol., 27, 363-364 (1974); David, Regulatory Peptides, 45, 311-317 (1993); Buggraaf et al., Cli. Sci., 86, 497-503 (1994) ) . Las siguientes referencias de la técnica previa describen antagonistas peptidicos de la vasopresina: Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); Gavras y Lammarck, Patente Norteamericana 5,070,187 (1991); Manning y Sawyer, Patente Norteamericana No. 5,055,448 (1991); Ali, Patente Norteamericana No. 4,766,108 (1988); Ruffolo et al., Drug News and Perspectives 4(4), 217 (Mayo 1991) y Albright y Chan, Curr. Pharm. Des., 3(6), 615(1997). Williams et al., han reportado potentes antagonistas de oxitocinas hexapeptidas [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] las cuales exhiben también una débil actividad antagonistica de la vasopresina en el enlace a los receptores Vi y V2. Los antagonistas peptidicos de la vasopresina sufren de una carencia de actividad oral y muchos de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que ellos exhiben también actividad agonista parcial.

Los antagonistas no peptidicos de la vasopresina, han sido descubiertos recientemente. Albright et al., describen azepinas triciclicas como antagonistas de la vasopresina o antagonistas de la vasopresina y la oxitocina en la patente Norteamericana No. 5,516,774 (1996), la Patente Norteamericana No. 5,532,235 (1996), la Patente Norteamericana No. 5,536,718 (1996), la patente Norteamericana 5,610,156 (1997), la Patente Norteamericana No. 5,612,334 (1997), la Patente Norteamericana No. 5,624,923 (1997), la Patente Norteamericana No. 5,654,297 (1997), la Patente Norteamericana No. 5,686,445 (1997), la Patente Norteamericana No. 5,693 (1997), la Patente Norteamericana No. 5,696,112 (1997) , la Patente Norteamericana No. 5,700,796 (1997), la Patente Norteamericana No. 5,719,278 (1998), la Patente Norteamericana No. 5,733,905 (1998) , la Patente Norteamericana No. 5,736,538 (1998), la Patente Norteamericana No. 5,736,540 (1998) , la Patente Norteamericana No. 5,739,128 (1998), la Patente Norteamericana No. 5,747,487 (1998) , la Patente Norteamericana No. 5,753,648 (1998), la Patente Norteamericana No. 5,760,031 (1998), la Patente Norteamericana No. 5,780,471 (1998); los derivados de tetrahidrobenzodiazepina como antagonistas de la vasopresina, se describen en J.P. 0801460-A (1996); Ogawa et al., describen derivados benzoheterociclicos como antagonistas de vasopresina y oxitocina y como agonistas de la vasopresina en WO 9534540-A; Albright et al., describen derivados de benzazepina triciclica como antagonistas de la vasopresina, en la Patente Norteamericana No. 5,512,563 (1996); y Venkatesan et al., describen derivados de benzazepina triciclica como antagonistas de la vasopresina y la oxitocina en la Patente Norteamericana No. 5,521,173 (1996) . Como se menciona arriba, la desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina) (Huguenin y Boissonnas, Helv. Chim. Acta, 49, 695 (1966)) es un agonista de la vasopresina. El compuesto es un péptido sintético con una biodisponibilidad variable. Una ruta intranasal se tolera pobremente y una formulación oral para la enuresis nocturna requiere 10-20 veces una dosis más grande que la administración nasal. Los compuestos de esta invención, asi como los compuestos descritos en AHP-97135, AHP-97266, AHP-97283, AHP-98369 y AHP-98370, son de naturaleza no peptidica y tienen una buena biodisponibilidad oral. Ellos son agonistas de la vasopresina V2 y como tales, promueven la reabsorción de agua. Los compuestos de esta invención, demuestran también no tener efectos agonistas del receptor Vla de la vasopresina y de este modo, no elevan la presión sanguínea. En contraste, los compuestos de la técnica previa (excepto algunos en WO 9534540-a) , se describen como antagonistas de la vasopresina tanto en los receptores Via y V2. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados a partir de aquellos de Fórmula (I) en donde : R1 es un grupo seleccionado de: (m) R2, R3 y R5, son independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomo de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos; R4 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo opcionalmente substituido, de 7 a 15 átomos de carbono; X e Y son independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, o perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos; y Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono. Entre los compuestos más preferidos de esta invención, están aquellos seleccionados a partir de la Fórmula (I ) : en donde: R1 es un grupo seleccionado de R2, R3 y R5, son independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomo de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos; R4 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente substituido, de 7 a 15 átomos de carbono; X e Y son independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, o perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos; y Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono. Para los compuestos definidos arriba y llamados a menos que se señale de otro modo, aralquilo se refiere a los grupos tales como bencilo o naftilmetilo que contienen un residuo de alquilo, preferiblemente un residuo de alquilo inferior de desde 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 a 3 átomos de carbono, substituidos terminalmente por un arilo, en donde el grupo arilo es como se define aqui más arriba. Para los compuestos definidos arriba y referidos aqui, a menos que se señale de otra manera, el término halógeno incluye cloro, bromo, flúor y yodo. Los compuestos preferidos de esta invención, son: [2-Cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-óxido; [2-Cloro-4- (5-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil]- (6, 11-dihidro-5H-pirido[2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-óxido; [2-Bromo-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-óxido; - [4- (3-Metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-óxido; [4- (5-Metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil ] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-óxido; {2- (Trifluorometil) -4- [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il]-fenil}- (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido; [2-Fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido; [4-Fluoro-2- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona 1-oxido; [2-Metil-5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido; [4- (3-ter-Butil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] -(6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido; [2-Cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona 1-oxido; y [2-Cloro-4- (5-metil-lH-[l,2,4] triazol-3-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-6-il ) -metanona 1-oxido. Se entenderá por aquellos que practican la técnica, que algunos de los compuestos de esta invención, dependiendo de la definición de R2, R3, R4, R5, X, Y y Z, pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de este modo, dar lugar a isómeros ópticos y diastereómeros. La presente invención, incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros; asi como los estereoisómeros enentiomericamente puros R y S racemicos y resueltos; asi como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, las cuales poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos en forma pura mediante los procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Se entenderá también que esta invención abarca todos los posibles regioisómeros, y las mezclas de los mismos los cuales poseen la actividad indicada. Tales regioisómeros pueden ser obtenidos en forma pura mediante los procedimientos de separación estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.

También, de acuerdo a la presente invención, hay provisto un método para tratar trastornos, los cuales se remedian o se alivian mediante la actividad agonista de la vasopresina, incluyendo, pero no limitados a, diabetes insipidus, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, trastornos sanguíneos o de la coagulación y retardo temporal de la micción cuando se desee, en humanos u otros mamíferos, el cual comprende administrar a un humano u otro mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. La presente invención, proporciona por consiguiente una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención, proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones, se adaptan preferiblemente para administración oral. Sin embargo, ellas pueden ser adaptadas para otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral para pacientes que sufren de trastornos de la coagulación.

Para obtener consistencia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas, incluyen tabletas, cápsulas y polvos en saquitos o frascos. Tales formas de dosificación unitaria pueden contener desde 0.1 a 1000 mg de un compuesto de la invención y preferiblemente desde 2 a 50 mg. Las formas de dosificación unitaria aún más preferidas, contienen 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente a un rango de dosificación de 0.01 a 100 mg/kg o preferiblemente, en un rango de dosificación de 0.1 a 10 mg/kg. Tales composiciones pueden ser administradas desde 1 a 6 veces en un dia, más usualmente desde 1 a 4 veces en un dia. Las composiciones de la invención, pueden ser formuladas con excipientes convencionales, tales como un llenador, un agente de desintegración, un aglutinante, un lubricante, un agente saborizante y los similares. Ellas se formulan en una manera convencional, por ejemplo, en una manera similar a aquella usada para los agentes antihioertensivos conocidos, diuréticos y agentes ß-bloqueadores .

También, de acuerdo a la presente invención, hay provistos procesos para producir los compuestos de la presente invención. PROCESOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención, pueden ser preparados de acuerdo a uno de los procesos generales representados en forma esquemática abajo. Los compuestos de fórmula general (I), pueden ser preparados convenientemente como se muestra en el Esquema I.

De este modo, una pirobenzodiazepina de fórmula (1) , se trata con un haluro de haloaroilo substituido apropiadamente, preferiblemente, un cloruro de fluoroaroilo de fórmula (2, J=C0C1), en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio en un solvente polar, aprótico tal como dimetilformamida; o una base orgánica tal como 4-dimetilaminopiridina en un solvente aprótico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas que varian desde -40°C a 50°C, para dar el derivado acilado intermediario (3) . Alternativamente, las especies acilantes pueden ser anhídridos mezclados del ácido carboxilico correspondiente, tales como aquellos preparados tratando dicho ácido con cloruro de 2, 4 , 6-triclorobenzoilo, en un solvente aprótico tal como diclorometano, de acuerdo al procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El tratamiento de dicho anhídrido mezclado de fórmula general (2) con una piridobenzodiazepina de fórmula (1) en un solvente tal como diclorometano y en presencia de una base inorgánica tal como 4-dimetilaminopiridina a temperaturas que varian desde 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, da el derivado acilado intermediario (3) del Esquema (I).

Un compuesto de fórmula (3) se trata entonces con la sal de sodio (potasio o litio) de un heteroci.clo substituido apropiadamente de fórmula (4, donde R1 se selecciona a partir del grupo (a), (b) , (j), (1), (m) de los heterociclos definidos arriba) , en un solvente aprótico orgánico tal como dimetilformamida (o tetrahidrofurano) a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, para dar un compuesto de fórmula general (5) . El tratamiento del ultimo con un agente oxidante, tal como ácido peracido, metiltrioxorenio-H202 u otros agentes oxidantes de piridina conocidos en la literatura (sec Coperet et al., J. Org. Chem., 63 1740-1741(1998) y las referencias de alli) a las temperaturas que varian desde -40°C a la temperatura ambiente, proporciona un compuesto de fórmula general (I), en donde X, Y, Z, R2, R3 y R5 son como se definen arriba y R1 es una porción heterociclica seleccionada a partir del grupo (a), (b) , (j), (1), (m) de los heterociclos definidos arriba e ilustrados abajo.

La condensación del intermediario de fórmula (3) con la sal intermediaria de fórmula (4), lleva a una relación variable de regioisómeros de fórmula (5), los cuales se separan por medio de cromatografia y/o cristalización. Los cloruros de fluoroaroilo substituyentes preferidos de fórmula (2), del Esquema I, están tanto disponibles comercialmente o se conocen en la técnica o pueden ser fácilmente preparados mediante los procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos . Las sales de sodio (potasio o litio) del heterociclo de fórmula (a, donde R1 se selecciona del grupo (a), (b) , (j), (1), (m) , de los heterociclos definidos arriba) , del Esquema I, se preparan mediante el tratamiento de dicho heterociclo con una base fuerte tal como hidruro de sodio, potasio o litio o un alcóxido metálico a temperaturas que varian desde -40°C a la ambiente, en un solvente orgánico aprótico, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (5), descritos en el Esquema I, pueden ser preparados de acuerdo al proceso descrito esquemáticamente en el Esquema II. Esquema II J = COOCH3 J = COOH De este modo, un ácido fluoroaril carboxilico substituido apropiadamente de fórmula (6) se esterifica usando los métodos conocidos en la técnica, tal como el tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente alcohol tal como metanol, en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida; o mediante la condensación con un alcohol tal como metanol, en presencia de un catalizador de ácido, tal como ácido para-toluensulfonico a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. El éster resultante de fórmula (7), se hace reaccionar con la sal de sodio (potasio o litio de un heterociclo substituido apropiadamente de fórmula (4, en donde R1 se selecciona a partir de los grupos (a), (b) , (j), (1) , (m) , de los heterociclos definidos arriba) en un solvente orgánico aprótico polar, tal como dimetilformamida a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, para dar un éster intermediario de fórmula general (8). La condensación de (7) con (4) lleva a una relación variable de regioisómeros de fórmula general (8), los cuales se separan por medio de cromatografia y/o cristalización.

La hidrólisis subsecuente del éster intermediario de fórmula (8) con una base acuosa tal como hidróxido de sodio en metanol (o hidróxido de litio en tetrahidrofurano) , da el ácido carboxilico de fórmula general (9) . El ácido carboxilico intermediario (9) se convierte entonces en un agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido mezclado de fórmula general (10), usando cualquiera de los procedimientos descritos aqui más arriba. La condensación subsecuente de la piridobenzodiazepina de fórmula (1) con el agente acilante intermediario de fórmula (10), de acuerdo a cualquiera de los procedimientos descritos aqui más arriba, da los compuestos deseados de fórmula (5) del Esquema I, en donde R1 se selecciona de los grupos (a), (b) , (j), (1), (m) de los heterociclos definidos arriba. Los ácido fluoroaril carboxilicos substituidos apropiadamente de fórmula (6), del Esquema II, están ya sea disponible comercialmente, o se conocen en la técnica, o pueden ser preparados fácilmente mediante los procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos .

Alternativamente, los ácidos carboxilicos substituidos de fórmula (9, donde Y no es CF3) del Esquema II, pueden ser preparados de acuerdo al proceso representado esquemáticamente en el Esquema III. Esquema III H Y no esCFs) De este modo, un fluoroaril nitrilo de fórmula (11) se hace reaccionar con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo substituido apropiadamente de fórmula (4), donde R1 se selecciona de los grupos (a), (b) , (j), (1), (m) , de los heterociclos definidos arriba) en un solvente orgánico, aprótico polar tal como dimetilformamida a las temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, para dar un intermediario de fórmula general (12). La condensación de (11), con el intermediario (a) lleva a una relación variable de regioisómeros de fórmula general (12), los cuales se separan por medio de cromatografia y/o cristalización. La hidrólisis del nitrilo intermediario de fórmula (12, donde Y no es CF3) , se lleva a cabo preferiblemente con un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico diluido, a las temperaturas que varian desde la ambiente a 60 A. Alternativamente, la hidrólisis del nitrilo (12), puede ser llevada a cabo mediante el calentamiento en presencia de una base alcalina fuerte tal como hidróxido de sodio en un solvente alcohol tal como etanol, con o sin un catalizador de trasferencia de fase, tal como cloruro de bencildimetiltetradecil amonio. El ácido carboxilico resultante de fórmula (9) se convierte entonces en los compuestos deseados de fórmula (5) del Esquema I (donde R1 se selecciona de los grupos (a) , (b) , (j), (1), (m) de los heterociclos definidos arriba) mediante los procedimientos análogos a aquellos descritos aqui más arriba . Los fluoroaril nitrilos substituidos apropiadamente de fórmula (11), del Esquema III, están ya sea disponibles comercialmente, o son conocidos en la técnica, o pueden ser preparados fácilmente mediante los procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos. Alternativamente, los ácidos carboxilicos substituidos intermediarios de fórmula (9), del Esquema II, pueden ser preparados de acuerdo a los procesos descritos en el Esquema IV, mediante el tratamiento secuencial de un nitrilo de fórmula (12, donde R1 es una porción heterociclica seleccionada de los grupos (a), (b) , (j), (1), (m) de los heterociclos definidos arriba) , con peróxido de hidrógeno básico en dimetilsulfoxido, esencialmente de acuerdo al procedimiento por Katritzky et al., Síntesis, 949 (1989);, seguido por la hidrólisis de las amidas resultantes de fórmula (13), preferiblemente mediante el tratamiento con ácido sulfúrico diluido y nitrito de sodio de acuerdo al procedimiento de Hales et al., Tetrahedron, 51, 7403 (1995).

Esquema IV Un proceso preferido para la preparación de los ácidos carboxilicos substituidos intermediarios de fórmula (9) del Esquema II, donde R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (a) de los heterociclos definidos arriba para R1, se ilustra esquemáticamente en el Esquema V.

Esquema V J « COOCH3 J = COOCH3 2. Cristalización Acilante De este modo, la diazotización de una anilina substituida apropiadamente, de fórmula general (14), seguida or la reducción de la sal de diazonio resultante de fórmula (15), con cloruro de estaño(II) en ácido clorhídrico concentrado, de acuerdo al procedimiento de Street et al., J. Chem. Med. 36, 1529 (1993), proporciona la sal de clorhidrato de hidracina intermediaria de fórmula (16), la condensación subsecuente de (16), con un derivado de aldehido de fórmula 35 (donde R1 y R5 son como se definen arriba, R3 es hidrógeno, y P es dialquilacetal) , tal como acetilacetaldehido dimetil acetal o una cetona (o un derivado de cetona) de fórmula 35, (donde R2 y R5 son como se definen arriba R3 no es hidrógeno, y P es O un cetal) en un solvente tal como metanol acuoso a temperaturas que varian desde la ambiente a 100°C, proporciona después de la cristalización, el éster intermediario deseado de fórmula 8 (donde R1 se selecciona a partir de un grupo de los heterociclos definidos arriba) , el cual se convierte después al compuesto de fórmula 5 (donde R1 se selecciona a partir del grupo (a) de los heterociclos definidos arriba e ilustrado abajo) como se ilustra esquemáticamente en el Esquema II de arriba.

Los compuestos de fórmula general (5) del Esquema I, donde R2 es hidrógeno, y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo de los heterociclos definidos arriba, pueden ser preparados de acuerdo al proceso general ilustrado esquemáticamente en el Esquema VI. EsquemaVI Rearreglo J = COOCH3 J = COOMß (mayor) (menor) _J Separación Acilante De este modo, un éster de ácido haloaril carboxilico substituido apropiadamente, preferiblemente un éster bromo (o yodo) fenil metílico de fórmula (17), se acopla con una dialquilamino propina, en presencia de un catalizador tal como cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) y yoduro de cobre (I) en una base orgánica tal como trimetilamina, como el solvente y a temperaturas que varian desde la ambiente a 80°C, esencialmente de acuerdo a los procedimiento de Alami et al.,, Tetrahedron Lett., 34 6403 (1993), y de Sanogashira et al., Tetrahedron Lett., 16, 4467 (1975), para proporcionar el intermediario de acetileno substituido de fórmula general (18). El intermediario (18), se convierte subsecuentemente en su N-oxido mediante el tratamiento con un agente oxidante, usando cualquiera de un número de procedimientos estándar de oxidación (ver, Albini, Síntesis, 263, (1983)) o con un reactivo de dioxirano (ver Murria, Chem, Rev., 1187 (1989)) en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano a las temperaturas por debajo de la ambiente . El N-óxido intermediario en estos pasos, no se aisla sino que se rearregla in situ a una enona de fórmula general (19) , en presencia de un solvente hidroxilico, por ejemplo con calentamiento en un solvente hidroxilico tal como metanol. La conversión del N-oxido de amina en una enaminona, puede ser lograda mediante un número de tratamientos con uno o más solventes hidroxilicos . El N-óxido de amina, puede ser introducido en un solvente hidroxilico adecuado, preferiblemente con agitación a o entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. En otros ejemplos, la introducción del N-oxido de amina a un solvente hidroxilico, preferiblemente con agitación, puede ser lograda en presencia de un catalizador apropiado, tal como catalizador de paladio(II) o catalizador de cobre (I), a o entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. En los casos donde es deseable un sistema de solventes bifásico, el N-oxido de amina puede ser convertido en la enaminona, en una mezcla bifásica de agua y un solvente inmiscible en agua, tal como diclorometano, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio (II) o un catalizador de cobre (I), y un catalizador de trasferencia de fase como una sal cuaternaria de amonio, a o entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente orgánico, preferiblemente con agitación. Los solventes hidroxilicos útiles para estos métodos, pueden ser definidos como cualquier solvente o combinación de solventes compuestos de o que contienen agua, cualquier alcohol alquilico de cadena lineal o cadena ramificada de Ci-Cs, etilenglicol, polietilenglicol, 1,2-propileno diol, polipropilenglicol, glicerol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 2, 2, 2-trifluoroetanol, alcohol bencílico, fenol o cualquier solvente equivalente conocido por aquellos con experiencia en la técnica que contenga uno o más de los substituyentes hidroxilo (OH-) libres. Los sistemas de solventes que contienen uno o más cosolventes, junto con uno o más solventes, pueden ser usados para los procesos de esta invención. Los cosolventes a los que se refiere aqui, pueden ser definidos como un diluyente de los solventes principales y puede ser seleccionado a partir de: hidrocarburos tales como el pentano, hexano o heptano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; éteres tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo dicloroetano o tetracloroetano; u otros solventes comunes tales como acetato de etilo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, acetona o los similares. Aunque el mecanismo preciso mediante el cual, un N-óxido de amina se convierte en un producto de enaminona, no ha sido determinado rigurosamente, parecen probables dos procesos conocidos: el rearreglo [2, 3] -sigmatropico térmico de N-óxidos de amina proparglica (Craig et al., Tetrahedron Lett., 4025 (1979); Hallstrom, et al., Tetrahedron Lett., 667, (1980); Khuthier, A-H et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9 (1979)) y la conversión de ciertos isoxazoles en enaminonas (Liguori et al., Tetrahedron, 44, 1255 (1988)). El tratamiento de (19) con una hidracina substituida (36) en ácido acético, a temperaturas que varian desde la ambiente a la de reflujo, lleva a una mezcla de regioisómeros de fórmulas generales (20) y (21) en una relación variable. El isómero principal de fórmula 20, donde R2 es H) , se separa por medio de cromatografia y/o cristalización y se hidroliza subsecuentemente al ácido carboxilico deseado de fórmula (22). El intermediario (22) , se convierte entonces en una especie acilada, preferiblemente un cloruro de ácido (bromuro o yoduro) o un anhídrido mezclado de fórmula (23) , mediante los procedimientos análogos a aquellos descritos aqui más arriba. El agente acilante (23), se usa entonces para acilar una piridobenzodiazepina de fórmula (1), mediante cualquiera de los procedimientos descritos aqui más arriba, para dar el compuesto deseado de fórmula (5) , donde X, Y Z y R4 son como se definen arriba, R2 es hidrógeno y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (e) de los heterociclos definidos arriba y se ilustra abajo. / (e) Del mismo modo, el tratamiento de (19) con una hidracina no substituida (36, en donde R4 es H) , en ácido acético a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, da el éster de pirazol intermediario de fórmula (24, R2 y R4 son H) como se muestra en el Esquema VII. En este caso, el nitrógeno de pirazol de (24), puede ser alquilado o acilado para proporcionar los intermediarios, los cuales pueden ser convertidos a los compuestos de fórmula (5), donde X, Y, Z y R4 son como se definen arriba, R2 es hidrógeno y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (d) de los heterociclos definidos arriba.

Esquema VII Agente mayor menor Separación De este modo, el éster intermediario de fórmula (24, en donde R2 es H) , se alquila mediante el tratamiento con una base, tal como hidruro de sodio o potasio y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo, preferiblemente un cloruro de alquilo (bromuro o yoduro) en un solvente aprótico, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas que varian desde 0°C a 80°C, para dar una mezcla de regioisómeros de fórmulas (20) y (21) en una relación variable. El regioisómero principal de fórmula (21), se separa mediante cromatografia y/o cristalización y se hidroliza subsecuentemente al ácido carboxilico deseado de fórmula (25), el cual se convierte entonces a un agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido mezclado, mediante los procedimientos análogos a aquellos descritos aqui más arriba. Las especies acilantes de fórmula (26) , se usan entonces para acilar una piridobenzodiazepina de fórmula (1) para dar el compuesto deseado de fórmula (5), en donde X, Y, Z y R4 son como se definen arriba R2 es hidrógeno y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (d) de los heterociclos definidos arriba y se ilustra abajo.

Los compuestos de fórmula general (5), donde R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (f) de los heterociclos definidos arriba, pueden ser preparados como se representa en forma esquemática en el Esquema VIII.

Esquema VIH J = porción acilante R Un malondialdehido substituido apropiadamente, de fórmula (27), se trata primero con una hidrazina en ácido acético a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente y el pirazol intermediario se oxida preferiblemente con permanganato de potasio en una solución acuosa básica, a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, para dar un intermediario de ácido carboxilico de fórmula (28). El ácido (28), se convierte en el agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido (bromuro o yoduro) o un anhídrido mezclado, mediante los procedimientos análogos a aquellos descritos aqui más arriba. El agente acilante de fórmula (29) , se hace reaccionar finalmente con piridobenzodiazepina de fórmula (1) para dar los compuestos de fórmula general (5), en donde X, Y, Z y R4 son como se definen arriba, y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (f) del los heterociclos definidos arriba y se ilustra abajo.

Los malondialdehidos preferidos de fórmula (27) y la hidracinas (36) del Esquema VIII están ya sea disponibles comercialmente, o se conocen en la técnica, o pueden ser preparados fácilmente mediante los procedimientos análogos para aquellos en la literatura para los compuestos conocidos, tales como aquellos de Knorr et al., J. Org.

Chem., 49, 1288 (1984) y Coppola et al., J. Het. Chem., 51 (1974) . Una preparación alternativa de los ácido carboxilicos intermediarios de fórmula (28) del Esquema VII, en donde Y es como se define arriba y R4 es diferente que hidrógeno, se representa esquemáticamente en el Esquema IX. Esquema IX Un reactivo de organoestaño de fórmula (31), se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento de Stille con un haluro de arilo substituido apropiadamente, preferiblemente un bromuro (o yoduro) de fórmula (34) en presencia de un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) y yoduro de cobre (I), en un solvente aprótico orgánico, tal como dimetilformamida a temperaturas que varian desde la ambiente a 150°C, esencialmente de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos de Fariña et al., J. Org. Chem., 59, 5905 (1994). La hidrólisis básica del éster resultante de fórmula (32), con hidróxido de sodio en alcohol acuoso o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente da los ácidos carboxilicos deseados de fórmula (28) del Esquema VIII. A su vez, los reactivos de organotina de fórmula (31) , del Esquema IX, en donde R es preferiblemente un grupo alquilo, se preparan convenientemente mediante la metalización de un 4-bromo-N-alquilpirazol de fórmula (30) con un haluro de trialquilo, preferiblemente un cloruro de tributilo (o bromuro) , en presencia de un agente metalizante, tal como n-butil litio, en un solvente aprótico orgánico, tal como éter dietilico a temperaturas que varian desde -40°C a la ambiente, de acuerdo a .los procedimientos análogos a aquellos encontrados en Martina et al., Síntesis, 8, 613 (1991). Los pirazoles N-alquil substituidos preferidos de fórmula (30) del Esquema IX se preparan convenientemente a partir de un 4-bromopirazol mediante la alquilación con un haluro de alquilo, preferiblemente un cloruro de alquilo (bromuro o yoduro) , en presencia de una base, tal como hidruro de sodio (o potasio) , en un solvente orgánico aprótico, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas que varian desde 0°C a 80°C. Alternativamente, la alquilación del 4-bromopirazol puede ser llevada a cabo con un agente alquilante mencionado arriba y una base alcalina fuerte tal como hidróxido de sodio en presencia de un catalizador de trasferencia de fase, tal como cloruro de bencildimetiltetradecil amonio o cloruro de bencil trimetil amonio (ver Jones, Aldrichi ica Acta, 9, 35 (1976)). Los yoduros de arilo de fórmula (34) del Esquema IX se preparan convenientemente mediante diazotización de las anilinas substituidas correspondientes de fórmula (33) seguido por la sal de diazonio correspondiente con yodo y yoduro de potasio en un medio ácido acuoso, esencialmente de acuerdo a los procedimientos de Street et al., J. Med. Chem., 36, 1529 (1993) y de Coffen et al., J. Org. Chem., 49, 296 (1984) . Los compuestos de fórmula general (5), pueden ser preparados también de acuerdo a uno de los procesos generales representados de forma esquemática abajo. Como se muestra en el Esquema X, una piridobenzodiazepina de fórmula (1) se trata con un haluro de acetilaroilo substituido apropiadamente, preferiblemente un cloruro de acetilaroilo de fórmula 37(J=C0C1), de acuerdo a cualquiera de los procedimientos descritos aqui más arriba, para dar el derivado acilado de fórmula (38). El tratamiento de (38) con un dialquilacetal de dialquilamida, tal como dimetilamida dimetil acetal de fórmula 39 (donde el alquilo es CH3) , en un solvente orgánico aprótico, tal como diclorometano a temperaturas que varian desde 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, de acuerdo al procedimiento de Lin et al., J. Het. Chem., 345 (1977), da la enona de fórmula (40). El tratamiento de (40) con hidroxilamina o hidracina substituida de fórmula (36) en ácido acético a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente proporciona los compuestos objetivo de fórmula (5), en donde X, Y, Z R2 y R4 son como se definen arriba, y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (d) , (e) o (h) de los heterociclos definidos arriba e ilustrados abajo.

Los cloruros de acetilaroilo substituidos preferidos, de fórmula (37) del Esquema X, se preparan convenientemente tratando los ácidos carboxilicos correspondientes con cloruro de tionilo a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, o con cloruro de oxalilo en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a temperaturas que varian desde 0°C a 40°C. Los dialquilacetales de dialquilamida preferidos de fórmula (39) del Esquema X, están ya sea disponibles comercialmente, o se conocen en la literatura, o pueden ser preparados convenientemente de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos (ver Kantlehner, Chem. Ver., 105, 1340 (1972)).

Un proceso alternativo para la preparación de los intermediarios de fórmula (38) del Esquema X, se ilustra en el siguiente Esquema XI.

Esquema XI De este modo, una piridobenzodiazepina de fórmula (1), se trata con un haluro de bromoarilo substituido apropiadamente, preferiblemente un cloruro de bromoarilo de fórmula (42), de acuerdo a cualquiera de los procedimientos descritos aqui más arriba, para dar el intermediario acilado de fórmula (43). El intermediario (43) se acopla subsecuentemente con un acetileno monosubstituido de fórmula (53, donde R9 es preferiblemente trimetilsilil, metilo o alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono) , en presencia de piridina y un catalizador tal como cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) y yoduro de cobre (I) en una base orgánica, tal como trietilamina, como el solvente, en un tubo sellado de presión a temperaturas que varian desde la ambiente a 100°C, esencialmente de acuerdo al procedimiento de Martinez et al., J. Med. Chem., 52, 3491 (1987). El intermediario de acetileno resultante de fórmula (44), se hidrata entonces mediante el tratamiento con ácido sulfúrico al 1%, en un solvente orgánico aprótico, tal como tetrahidrofurano saturado con sulfato de mercurio (II) a la temperatura ambiente, esencialmente de acuerdo al procedimiento de Reed et al., J. Org. Chem., 52, 3491 (1987), para proporcionar el compuesto de acilo deseado de fórmula (38), en donde X, Y y Z son como se definen arriba, y R9 es hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono .

Alternativamente, el compuesto (44), donde R9 es trimetilsilil, se trata con fluoruro de n-tetrabutilamonio en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano, para dar el compuesto (44), donde R9 es hidrógeno. Los agentes acilantes preferidos de fórmula (42) del esquema XI, se preparan convenientemente tratando un ácido aril carboxilico de fórmula (41) con cloruro de tionilo a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, o con cloruro de oxalilo en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a temperaturas que varian desde 0°C a 40°C. Los intermediarios de acetileno (53) del Esquema XI, están ya sea disponibles comercialmente o se conocen en la técnica, o pueden ser preparados fácilmente mediante los procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuesto conocidos. Como se muestra en el Esquema XII, los compuestos de acetilo intermediarios (38) del Esquema X, pueden ser preparados también, mediante el acoplamiento de Stille de un compuesto de bromo arilo de fórmula (43) del Esquema XI con una (a-alcoxivinil) trialquiltina, preferiblemente una (a-etoxivinil) tributiltina de fórmula (45), en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II), en un solvente orgánico aprótico, tal como tolueno a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, esencialmente de acuerdo al procedimiento de Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767 (1987).

Esquema XII La preparación del compuesto de acetilo (38), puede ser lograda via la arilación catalizada con paladio de un vinil alquiléter tal como vinil butiléter, con el intermediario de haluro de arilo de fórmula (43), de acuerdo al procedimiento de Cabri et al., Tetrahedron Lett., 32, 1753 (1991). Los intermediarios de (a-alcoxivinil) trialquiltina (45) del Esquema XII, están ya sea disponibles comercialmente, o se conocen en la técnica, o pueden ser preparados fácilmente mediante los procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos. Los compuestos en los cuales R1 contienen tres heteroátomos, se preparan de acuerdo al Esquema XIII. Esquema XIII De este modo, una piridobenzodiazepina de fórmula (1) se trata con un haluro de cianoaroilo substituido apropiadamente, preferiblemente un cloruro de cianoaroilo de fórmula (46) de acuerdo a cualquiera de los procedimientos descritos aqui más arriba, para dar un nitrilo intermediario de fórmula (54), el cual a su vez, se convierte a un intermediario de amida de fórmula general (47) mediante el tratamiento con un ácido inorgánico apropiado tal como ácido sulfúrico a temperaturas que varian desde la ambiente a 50°C. El tratamiento de la amida (47) con un dialquilacetal de dialqulamida tal como un dimetilacetal de dimetilamida de fórmula (39, donde el alquilo es CH3) en un solvente orgánico aprótico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas que varian desde 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, da el intermediario de fórmula (48). El tratamiento de (48) con hidroxietilamina o una hidracina de fórmula (36), en ácido acético a temperaturas que varian desde la ambiente a la de reflujo, da los compuestos objetivo deseados de fórmula (1), en donde X, Y, Z, R2 y R4 son como se definen arriba, y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (c) , (g) o (i) de los heterociclos definidos arriba e ilustrados abajo. 2 Otro proceso preferido para la preparación de la amida intermediaria de fórmula (47) del Esquema XIII, se representa en forma esquemática en el Esquema XIV. Un aril nitrilo substituido apropiadamente, de fórmula (49) se hidrata con peróxido de hidrógeno básico en dimetilsulfoxido, esencialmente de acuerdo al procedimiento de Katritzky et al., Síntesis, 949 (1989), para proporcionar la amida intermediaria (50) . La hidrólisis subsecuente de la porción de éster da el intermediario de ácido carboxilico (51), el cual se convierte entonces el las especies acilantes de fórmula (52) , usando cualquiera de los procedimientos descritos aqui más arriba. El tratamiento de la piridobenzodiazepina de fórmula (1) con (32), usando cualquiera de los procedimientos descritos aqui más arriba, proporciona la amida intermediaria deseada (47).

Esquema XIV (49) J = COOCH3 (50) J = COOCH, Otro proceso preferido para preparar los compuestos de fórmula general (5) del Esquema XV, donde R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo c o g de los heterociclos definidos arriba, y R4 no es hidrogeno, se muestra en el Esquema XV. i», (56) J s COOCH. (57) J = COOH R' s c. g v tf no esH) De este modo, una amida substituida apropiadamente de fórmula (50) del Esquema XIV se trata con un dialquilacetal de dialquilamida, tal como un dimetilacetal de dimetilamida de fórmula (39, donde el alquilo es CH3) a temperaturas que varian desde 0°C a 100°C para proporcionar el intermediario de fórmula (55) . El tratamiento de (55) con una hidracina substituida de fórmula (36) en ácido acético, a temperaturas que varian desde la ambiente a la de reflujo, da el triazol éster intermediario deseado de fórmula (56) . El éster (56) se hidroliza subsecuentemente al ácido carboxilico de fórmula (57, en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (c) o (g) de los heterociclos definidos arriba, y R4 no es hidrógeno) , el cual se convierte entonces aun agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido mezclado de fórmula (58) mediante los procedimientos análogos a aquellos descritos aqui más arriba. Las especies acilantes (58) se usan para acilar una piridobenzoazepina de fórmula (1), para dar el compuesto deseado de fórmula (5) en donde X, Y, Z y R2 son como se definen arriba, R1 es una porción heterociclica seleccionada de los grupos (c) y (g) de los heterociclos definidos arriba e ilustrados abajo, y R4 no es hidrógeno.

Alternativamente, los compuestos de fórmula general (5) del Esquema XIII, en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (c) de los heterociclos definidos arriba, y R4 no es hidrógeno, pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema XVI .

Esquema XVI El tratamiento del éster intermediario de fórmula (55) del Esquema XV con una hidracina no substituida (36, donde R4 es H) , en ácido acético a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo, da el triazol éster intermediario de fórmula (59) . En este caso, el nitrógeno del heterociclico puede ser alquilado o acilado mediante los procedimientos análogos a aquellos descritos aqui más arriba, para dar el triazol éster substituido de fórmula (60). El éster (60) se hidroliza subsecuentemente al ácido carboxilico de fórmula (61), el cual se convierte entonces a las especies acilantes, preferiblemente un cloruro de ácido o anhídrido mezclado de fórmula (62), mediante los procedimientos análogos a aquellos descritos aqui más arriba. El agente acilante (62) se usa para acilar una piridobenzodiazepina de fórmula (1) para dar el compuesto deseado de fórmula (5) en donde X, Y, Z y R2 son como se definen arriba, R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (c) de los heterociclos definidos arriba, y R4 no es hidrógeno. Alternativamente, un compuesto de fórmula general (5) del esquema XIII, en donde Y, Z y R2 son como se definen arriba, R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (c) y (g) de los heterociclos definidos arriba e ilustrados abajo, y R4 es hidrógeno, puede ser preparado convenientemente a partir de un compuesto de fórmula (5) del Esquema XVI, en donde R4 es un grupo aralquilo substituido opcionalmente, preferiblemente un grupo p-metoxibencilo, usando un número de procedimientos los cuales incluyen la hidrogenolisis o el tratamiento con un ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético a temperaturas que varian desde 0°C a la temperatura de reflujo, esencialmente de acuerdo al procedimiento de Bucle et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,627 (1982) .

(R, = H) (R4 = H) El proceso preferido para preparar los compuestos de la fórmula general (5) en el cual R1 contiene cuatro heteroátomos y R4 es hidrógeno se representa esquemáticamente en el esquema XVII. Esquema XVII El tratamiento del intermediario de nitrilo de fórmula (54) del esquema XIII con azida de sodio y cloruro de amonio en un solvente orgánico aprótico, tal como dimetilformamida a temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, da el compuesto deseado de fórmula (5), en donde X, Y y Z son como se definen arriba R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (k) de los heterociclos seleccionados arriba e ilustrado abajo, y R4 es hidrógeno.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (1) del esquema I, pueden ser preparados de acuerdo al proceso representado esquemáticamente en el Esquema XVIII.

Esquema XVIII De este modo, el tratamiento de un intermediario de piridobenzodiazepina acilada de fórmula (3) del Esquema (I) con un agente oxidante tal como un ácido peracido, metiltrioxorenio-H202 u otros agentes oxidantes de piridina conocidos en la literatura (ver Coperet et al., J. Org. Chem., 63, 1740-1741 (1998) y las referencias de alli) a temperaturas que varian desde -40°C a la temperatura ambiente, proporciona un intermediario de N-óxido de fórmula general (63) en donde X, Y y Z son como se definen arriba.

El tratamiento de (63) con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo substituido apropiadamente de fórmula. (4, donde R1 es una porción heterociclica seleccionada de los grupos (a), (b) , (j), (1) y (m) de los heterociclos definidos arriba) , en un solvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida (o tetrahidrofurano) a temperaturas que varian desde -40°C a la ambiente, proporciona un compuesto de fórmula general (I) del Esquema I. Los compuestos sujetos de la presente invención se probaron por su actividad biológica de acuerdo a los siguientes procedimientos. Efectos Agonistas para la vasopresina V2 de los Compuestos de Prueba en Ratas Concientes Colmadas de Agua: Ratas de Sprague-Dawley normotensivas machos o hembras (Charles River Laboratoires, Inc., Kingston, NY) de 350-500 g de peso corporal, se abastecieron con dietas estándar para ratones (Purina Rodent Lab. Chow 5001) y agua at libitum. En el dia de la prueba, las ratas se colocaron individualmente en jaulas metabólicas equipadas con dispositivos para separar los excrementos de la orina y contenedores para la recolección de la orina. Un compuesto de prueba o un agente de referencia se dieron en una dosis oral de 10 mg/kg en un volumen de 10 mL/kg. El vehículo usado fue dimetilsulfoxido al 20% (DMSO) en almidón de maiz pre hervido al 2.5%. Treinta minutos después de la dosificación del compuesto de prueba, las ratas se alimentaron con agua a través de un tubo a 30 mL/kg en el estomago, usando una aguja de alimentación. Durante la prueba, las ratas no se abastecieron con agua o comida. La orina se colecto por cuatro horas después de la dosificación del compuesto de prueba. Al final de las cuatro horas, el volumen de orina se midió. La osmolaridad urinaria se determino usando un Osmómetro de Fisk de una décima (Fiske Associates, Norwood, MA 02062) o un Osmómetro Advanced CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advanced Instruments, Norwood, MA) . Las determinaciones de los iones Na+' K+ y Cl" se llevaron a cabo usando electrodos específicos de iones en un Analizador de Sistemas de Electrolitos SYNCHRON EL-ISE. La osmolaridad urinaria debió incrementarse proporcionalmente en la prueba de separación, dos ratas se usaron para cada compuesto. Si la diferencia en el volumen de orina de las dos ratas fue más grande que el 50-5, se usó una tercera rata. Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 a Disminución por ciento en el volumen de orina vs . el control a una dosis de 10 mg/kg b Cambios por ciento en la osmolaridad vs . el control a dosis de 10 mg/kg c Modelo de rata usado: Sprage-Dawley (CD) Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en lugar que para limitar el ámbito de esta invención. Ejemplo 1 [2-Cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] -6 , ll-dihidro-5H- pirido[2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Paso A. Sal 1:1 de 6, ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [l/5]benzodiazepin-5-ona con ácido clorhídrico Una mezcla de 1,2-fenilen diamina (52 g, 480 mmol) y ácido cloro nicotinico (76g, 482 mmol) en ciclohexanol (480 L) , se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 2,5 horas. Un precipitado apareció pronto después de que se inició el calentamiento. La mis caliente se vertió cuidadosamente en diclorometano enfriado con hielo (1000 mL) , bajo agitación vigorosa. La masa semisólida se colectó, se lavó concienzudamente con diclorometano y se secó in vacuo, para dar 98.9 g del compuesto del titulo, el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso B. 6,ll-Dihidro-5H-pirido [2 ,3-b] [1 ,2] benzodiazepina El complejo de dimetilsulfuro de borano (35 mL) se agregó via una jeringuilla a una suspensión de sal 1:1 con ácido clorhídrico de 6, ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-5-ona del paso A (25 g, 0.1 moles) en dioxano (230 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se sónico durante toda la noche a la temperatura ambiente y después de evaporó a sequedad in vacuo. El residuo verde se trató con ácido clorhídrico 2N frió y éter dietilico. La capa acuosa fria se basificó con hidróxido de sodio acuoso al 50% (a pH 9) y la capa básica se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre carbonato de potasio anhidro, y se evaporaron a sequedad para dar un sólido color borgoña (24.35 g) . Este material crudo se purificó mediante trituración con éter dietilico. El sólido se colectó y se secó in vacuo. Los licores madre de las diferentes corridas se combinaron y la mezcla (18.5 g) , se sometió a cromatografia instantánea (sobre silice Merck-60, eluyente acetato de etilo al 20% en hexano) , para dar material adicional homogéneo mediante TLC (sólido amarillo, 11 g) . Paso C. Cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoilo Una suspensión del ácido 2-cloro-4-flurobenzoico (13.61 g, 78 mmol) en diclorometano (85 mL) , que contenia una pocas gotas de dimetilformamida, se trató gota agota bajo nitrógeno, con solución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano (1.2 equivalentes). Después de que la evolución de gas cesó, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 25 minutos adicionales y después de evaporó a sequedad in vacuo. El cloruro de ácido crudo se usó como tal en el siguiente paso. Paso D. (2-Cloro-4-fluorofenil)-(6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona A una solución de la 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina del Paso B (12.8 g, 65 mmol) en dimetilformamida (120 mL) , bajo nitrógeno, se agregó carbonato de potasio (19.76 g, 143 mmol). La mezcla se enfrió y se trató gota a gota con una solución de cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoilo crudo del Paso C (78 mmol) en dimetilformamida (50 mL) . Después de la agitación a la temperatura ambiente por 75 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografia instantánea (sobre silice Merck-60, hexano-acetato de etilo, gradiente desde 95:5 a 80:20) para dar el compuesto del titulo puro (14.25 g) , junto con material algo menos puro (2.7 g) . El material puro es un sólido cristalino blanquecino, el cual se usó como tal en el siguiente paso. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 4.13 y 5.42 (dd, 2H) , 6.52 (m, 1H) , 6.71-6.79 (m, 2H) , 6.98-7.16 (m, 2H) , 7.23-7.33 (m, 3H) , 7.58 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 9.53 (s, 1H) MS (El, m/z) : 353/355 [M]+, 196 Paso E. [2-Cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-ltil) -fenil] - (6,11-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 1.8 g, 45.19 mmol), se lavó con hexano. Se secó bajo nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (130 mL) . E-metil pirazol puro (3.71 g, 45.19 mmol), se agregó gota a gota a 0°C. Después de que la evolución de gas cesó, el baño frió se removió y se continuó la agitación a la temperatura ambiente. La (2-cloro-4-fluorofenil) - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona del paso D (8.11 g, 22.59 mmol), se agregó en una porción y la mezcla se colocó en un baño de aceite (precalentado a 130 A), por 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se fraccionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos- se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna instantánea de silice Merck-60. La elusión con un gradiente de hexano-acetato de etilo (desde 95:5 a 3:2) proporcionó el producto deseado, junto con algunas fracciones mezcladas que contenían el compuesto del titulo y su regioisómero más polar 5-metilpirazol del Ejemplo 2. el compuesto del titulo se cristalizó mediante sonicación a partir de hexano-etanol como un sólido blanco (6.4 g) , p.f. 207°C. NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 2.21 (s, 3H) , 4.14 y 5.45 (dd, 2H), 6.32 (m, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 6.74-6.79 (m, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.58-7.70 (m, 3H) , 8.11 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H), 9.55 (s, 1H) MS (El, m/z) : 415/417 [M]+; (+FAB, m/z) : 416/418 [M+H]+ Anal. Cale para C23H18C1N50: C 66.43; H 4.36; N 16.84. Encontrado: C 66.11; H 4.42; N 16.64 Paso F. Solvato de 0.09 de 1-óxido de [2-Cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-1-il) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona con etanol A una solución de [2-cloro-4- ( 3-metil-lH-pirazol-1-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il] -metanona del Paso E (1.1 g, 2.64 mmol) a 0°C, se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (0.53 g, 276 mmol) . Se le permitió a la mezcla calentarse a la temperatura ambiente y después de 90 minutos, se refrescó mediante la adición de NaHS03 acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente proporcionó un sólido amarillo que se redisolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de silice Merck-60. La elusión con metanol al 2% en diclorometano, proporcionó el compuesto del titulo como una espuma blanca, la cual se cristalizó a partir de etanol, para dar un sólido blanco (0.97 g, p.f. 255-257 °C) NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.21 (s, 3H) , 4.30 y 5.59 (dd, 2H) , 6.32 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.82-6.90 (m, 2H) , 7.09 (m, 1H), 7.37 (m, 1H) , 7.49 (m, 3H) , 7.64-7.71 (m, 2H) , 8.27 (m, 1H), 8.38 (m, 1H) , 9.99 (s, 1H) MS [El, m/z] : 431 [M]+ Anal. Cale, para C23Hi8ClN502 + 0.09 C2H5OH: C 63.85; H 4.29; N 16.06. Encontrado: C 63.45, H 4.58, N 16.18 Ejemplo 2 [2-Cloro-4- (5-metil-lH-pirazol-li) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido[2 ,3-b] [1 ,5] benzodiazepin-6-il) metanona-1-oxido Paso A. [2-Cloro-4-(5-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] -(6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona Las fracciones (0.543 g) , que contenían una mezcla de los regioisómeros 3-metil y 5-metilpirazol obtenidos como se describe en el Ejemplo 1, Paso E, se sometieron a cromatografia instantánea (gel de silice Merck-60, eluyente: tolueno-acetato de etilo 90:10, seguido por tolueno-acetato de etilo-acetonitrilo 90:10:5), para dar 0.327 g del isómero 3-metil ya descrito del Ejemplo 1, y 0.105 g del compuesto del titulo, como un sólido amorfo, tras la sonicación a partir de éter-hexano. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.27 (s, 3H) , 4.16 y 5.45 (dd, 2H) , 6.25 (m, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.79 (m, 2H) , 7.01 (m, 1H), 7.26 (m, 1H) , 7.40-7.54 (m, 3H) , 7.61 (m, 2H) , 8.11 (m, 1H) , 9.56 (s, 1H) MS [El, m/z]: 415/417 [M]+, 219/221.196 Paso B. [2-Cloro-4-(5-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] -(6,11-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Se prepara mediante el tratamiento de la [2-cloro- 4- (5-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona del Paso A, con ácido meta-cloro perbenzoico, en la manera del Ejemplo 1, Paso F. Ejemplo 3 [2-bromo-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro- 5H-pirido[2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido paso A. Cloruro de 2-Bromo-4-fluorobenzoilo Una suspensión de ácido 2-bromo-4-flurobenzoico (6.87 g, 31.37 mmol) en diclorometano (1970) mL) , que contenia una cuantas gotas de dimetilformamida, se trató gota a gota bajo nitrógeno, con una solución 2M de cloruro de oxalilo en dicloro metano (1.16 equivalentes). Después de que la evolución de gas cesó, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 25 minutos adicionales y después la solución se evaporó a sequedad in vacuo. El cloruro de ácido crudo se usó como tal en el siguiente paso. Paso B. [2-Bromo-4-fluorofenil]- (6, ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona A una solución de la 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (5.15 g, 26.1 mmol) en dimetilformamida (70 mL) bajo nitrógeno, se agregó carbonato de potasio (7.95 g, 57.51 mmol). La mezcla se enfrió y se trató gota a gota con una solución de cloruro de 2-bromo-4-fluorobenzoilo del Paso A (31.37 mmol) en dimetilformamida (30 mL) . Después de la agitación a la temperatura ambiente por 75 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para dar una espuma sólida café. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con un gradiente de hexano-acetato de etilo (desde 95:5 a 75:25), proporcionó el compuesto del titulo puro (6.18 g) , junto con un material impuro (1.2 g) . El material puro se trituró con hexano para proporcionar una espuma sólida blanquecina, la cual se usó como tal en el siguiente paso. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 4.13 y 5.42 (dd, 2H) , 6.53 (m, 1H) , 6.74-6.79 (m, 2H) , 6.98-7.16 (m, 3H) , 7.25 (m, 1H) , 7.40- 7.50 (broad s, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 9.54 (s, 1H) MS (El, m/z): 397/399 [M]+, 196 Paso C. [2-Bromo-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6,11-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 1.2 g, 30.15 mmol) se lavó con hexano, se secó con nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (110 mL) . 3-metilpirazol puro (2.47 g, 30.15 mmol) se agregó gota a gota a 0°C. Después de que la evolución de gas cesó, el baño de enfriamiento de retiró y la agitación se continuó a la temperatura ambiente la [2-bromo-4-fluorofenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona del Paso B (6 g, 18.07 mmol) se agregó en una porción a la solución clara. La mezcla se colocó en un baño de aceite (precalentado a 130A), por 40 minutos, se enfrió y se fraccionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con un gradiente de hexano-acetato de etilo (desde 95:5 a 75:25), proporcionó el compuesto del titulo menos polar (3.87 g) , junto con una mezcla de los regioisómeros 3- y 5-metilpirazol (0.860 g) . El compuesto del titulo 83.5 g) se cristalizó mediante sonicación a partir de hexano-etanol, p.f. 208-209°C (desc. ) .

(DMSO-de, 400 MHz) : d 2.21 (s, 3H) , 4.15 y 5.44 (dd, 2H) , 6.31 (m, 1H) , 6.52 (m, 1H) , 6.77-6.80 (m, 2H) , 6.99 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.59-7.63 (2m, 2H) , 7.88 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) MS (+EI, m/z) : 459/461 [M]+, 265/263 Anal. Cale para C23H?8BrN50: C 60.01, H 3.94, N 15.21. Encontrado: C 59.92, H 4.05, N 15.01 Paso D. [2-Bromo-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6,11-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido A una solución de [2-bromo-4- (3-metil-lH-pirazol-1-il) -fenil]- (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona del paso C (1 g, 2.2 mmol) a 0°C se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (0.44 g, 2.3 mmol). Se permitió a la mezcla de reacción calentarse a la temperatura ambiente, se agitó por 90 minutos y se refrescó con NaHS03 acuoso, la capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente proporcionó un sólido amarillo, el cual se redisolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con metanol al 2% en diclorometano, proporcionó el compuesto del titulo una espuma blanca, la cual se cristalizó a partir de éter dietilico para dar un sólido blanco (0.68 g, p.f. >260°C). NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.21 (s, 3H) , 4.30 y 5.58 (dd, 2H) , 6.32 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 9.99 (s, 1H) MS (+E1. m/z) : 475 [M]+ Anal. Cale para C23H18BrN5?2: C 58.00, H 3.81, N 14.70. encontrado: C 57.76, H 3.86, N 14.50 Ejemplo 4 4- [ (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) - metanona 1-oxido Paso A. Cloruro de 2-Trifluorofenil-4-fluorobenzoilo Una suspensión de ácido 2-fluorometil-4-fluorobenzoico (16.85 g, 81 mmol) en diclorometano (150 mL) , que contenia unas pocas gotas de dimetilformamida, se trató gota a gota bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (8.5 mL, 97.4 mmol) . Después de que la evolución de gas cesó, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 10 minutos adicionales, y después de evaporó a sequedad in vacuo. El cloruro de ácido crudo se usó como tal el siguiente paso.

Paso B. (6,ll-dihidro-5H-pirido[2 ,3-b] (1 , 5]benzodiazepin-6-il) - (4-fluor-2-trifluorometil-fenil) -metanona A una solución de 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (10.6 g, 53.8 mmol) en dimetilformamida (125 mL) , bajo nitrógeno, se agregó carbonato de potasio (22.4 g, 162 mmol). La mezcla se enfrió y se trató gota a gota con una solución de cloruro de 2-trifluorometil-4-fluorobenzoilo del Paso A (81 mmol), en dimetilformamida (25 mL) . Después de la agitación a la temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El material crudo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografia instantánea (sobre silice Merck-60, hexano-acetato de etilo 80:20), para proporcionar el compuesto del titulo puro (6.9 g) , el cual se cristalizó mediante sonicación a partir de etanol-hexano, p.f. 183-185 °C. NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 4.16 y 5.43 (dd, 2 H) , 6.56 (m, 1H) , 6.64 (m, 1H) , 6.79 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.26-7.40 (m, 3H) , 7.58-7.65 (m, 2H) , 8.12 (m, 1H) , 9.59 (s, 1H) MS (El, m/z) : 387 [M]+ Anal. Cale para C20H?7F4N3O: C 62.02, H 3.38, N 10.85. Encontrado: C 62.06, H 3.22, N 10.67 Paso C. [4- (3-Metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2 ,3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0.83 g, 20.8 mmol), se lavó una vez con hexano, se secó bajo nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (60 mL) , 3-metil pirazol (0.90 mL, 11.2 mmol) se agregó en una porción. Después de que la evolución de gas cesó, la agitación se continuó a la temperatura ambiente. La (6,11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) - (4-fluor-2-trifluorometilfenil) -metanona del Paso B (3.6 g, 9.3 mmol) se agregó en una porción y la mezcla se colocó en un baño de aceite (precalentado a 130°C) por 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se fraccionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna instantánea de silice Merck-60. La elusión con acetato de etilo al 25% en hexano, proporcionó 3.3 g del producto deseado, como una espuma, la cual se cristalizó mediante sonicación a partir de etanol-hexano, p.f. 212-214 °C. Además, la elusión con acetato de etilo al 30% en hexano, dio el regioisómero más polar 5-metilpirazol, del Ejemplo 6. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.23 (s, 3H) , 4.17 y 5.45 (dd, 2H) , 6.35 (m, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H), 7.00 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 8.46 (m, 1H) , 9.61 (s, 1H) MS (El, m/z) : 449 [M]+ Anal. Cale para C24H18F3N50: C 64.14, H 4.04, N 15.58.

Encontrado: C 64.01, H 4.01, N 15.45 Paso D. 4- [ (3-Metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6,il-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido A una solución de [4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) -metanona del Paso C (1.1 g, 2.4 mmol) a 0°C, se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (0.50 g, 2.6 mmol) . Se permitió a la reacción calentarse a la temperatura ambiente, se agitó por 3 horas y se refrescó con NaHS03 acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente dio un sólido amarillo que se redisolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con metanol al 2% en diclorometano, proporcionó el compuesto del titulo como una espuma blanca, la cual se cristalizó a partir de éter dietilico para dar un sólido blanco (1 g, p.f. 233-235°C) . Ejemplo 5 [4- (3-Metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6,ll-dihidro-5H-pirido[2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) - metanona Paso A. Éster metílico del ácido 4-fluor-2-trifluorometilbenzoico Una suspensión del ácido 4-fluor-2-trifluorometilbenzoico (25.6 g, 123.0 mmol) en diclorometano (259 mL) , que contenia unas cuantas gotas de dimetilformamida, se trato gota a gota bajo nitrógeno, con cloruro de oxalilo 811.3 mL, 129.5 mmol). Después de que la evolución de gas cesó, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 15 minutos adicionales. La mezcla se enfrió y se agregó metanol (50 mL) . Después de la agitación por 2 horas, la reacción se concentró y el residuo se fraccionó entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar 18.0 g del compuesto del titulo como un aceite dorado.

NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 3.85 (s, 3H) , 7.67 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H) MS (El, m/z): 222 [M]+. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2N y el sólido blanco se recolectó mediante filtración, para dar 7.5 g del ácido benzoico 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico inicial. Paso B. Ester metílico del ácido 4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -benzoico Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 3.85 g, 96.3 mmol) se lavó con hexano, se secó bajo nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (150 mL) . Una solución de 3-metilpirazol (7.75 mL, 96.3 mmol) en dimetilformamida (50 mL) se agregó gota a gota a la temperatura ambiente. La agitación se continuó hasta que la evolución de gas cesó, y después se agregó gota a gota a la solución clara, una solución de éster metílico del ácido 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico del Paso A (17.8 g, 80.1 mmol) en dimetilformamida (50 mL) . Después de la agitación por 30 min a la temperatura ambiente, la reacción se refresco con cloruro d amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y hexano y se absorbió sobre una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con un gradiente de diclorometano-hexano (desde 1:1 a 4:1) proporcionó el compuesto del titulo (13.6 g) como un sólido blanco, p.f. 59-61°C. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.28 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 6.43 (m, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 8.62 (m, 1H) MS (El, m/z) : 284 [M]+ Anal. Cale para C?3HnF3N202: C 54.93, H 3.90, N 9.86. Encontrado: C 54.80,H 3.73 N 9.81 Paso C. ácido 4- (3-Metil-lH-pirazol-l-il) -2-( rifluorometil) -benzoico A una solución del éster metílico del ácido 4-(3-metil-lH-pirazol-1-il) -2-trifluorometil benzoico del Paso B, (1.19 g, 4.2 mmol) en metanol (10 mL) , se agregó hidróxido de sodio 2.5N (3.3 mL, 8.3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 50 minutos, se enfrió y se concentró. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del titulo (1.14 g) , como un sólido blanco p.f. 192-194°C.

NMR {DMSO-d6, 400 MHz): d 2.28 {s, 3H) , 6.42 {m, 1H), 7.95 (m, 1H) , 8.14 {m, 1H) , 8.20 {m, 1H) , 8.61 (m, 1H) , 13.4-13.7 (s amplio, 1H) MS (+FAB, m/z): 271 [M+H]+ Anal. Cale para Ci2H9F3N2?2: C 53.34, H 3.36, N 10.37. Encontrado: C 53.35, H 3.29, N 10.21 Paso D. [4- (3-Metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona A una solución de ácido 4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-trifluorometil benzoico 81.1 g, 4.1 mmol) del Paso C, y trietilamina (0.57 mL, 4.1 mmol) en diclorometano (20 mL) , se agregó cloruro de 2, 4 , 6-triclorobenzoilo (0.63 mL, 4.0 mmol). Después de la agitación por 5.5 horas. Se agregaron la 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (0.67 g, 3.4 mmol) y 4-dimetilamino piridina (0.42 g, 3.4 mmol). Después de la agitación por 18 horas adicionales, la mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de silice Merck-60. La elusión con hexano-acetato de etilo (gradiente desde 8.2 a 7.3), proporcionó el producto del titulo (0.89 g) , como una espuma, la cual se cristalizó mediante sonicación a partir de etanol-hexano, p.f. 212- 214°C. Este material fue idéntico al compuesto del Ejemplo 4, Paso C. Ejemplo 6 [4- (5-metil-l-H-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) - metanona-1-oxido Paso A. Solvato con 0.90 diclorometano y 0.13 acetato de etilo de [4- (5-metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2 ,3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) -metanona El compuesto del titulo (0.350 g) , se obtuvo como se describe en el Ejemplo 4 de arriba, como una espuma, la cual se cristalizó mediante sonicación a partir de etanol-hexano, p.f. 238-240°C. NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 2.29 (s, 3H) , 4.19 y 5.46 (dd, 2H) , 6.28 (m, 1H) , 6.57 (m, 1H) , 6.71 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.58- 7.67 (m, 4H) , 7.81 (m, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 9.63 (s, 1H) MS (+FAB, m/z): 450 [M+H]+ Anal. Cale para C24H?8F3N50 +0.09 CH2C12 + 0.13 C4H802 : C 63.09, H 4.13, N 14.95. Encontrado: C 63.39, H 4.23, N 14.89 Paso B. [4- (5-Metil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Se prepara mediante el tratamiento de la [4-85-metil-lH-pirazol-1-il) -2- (trifluorometil) -fenil] -(6,11— dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] -benzodiazepin-6-il) -metanona del paso A, con ácido meta-cloroperbenzoico en la menara del Ejemplo 4, Paso D. Ejemplo 7 [2- (trifluorometil) -4- (3-trifluorometil) -lH-pirazol-1-il) - fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6- il) -metanona-1-oxido Paso A. [2- (trifluorometil) -4- (3-trifluorometil) -IH-pirazol-1-il) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite 0.17 g, 4.25 mmol) se lavó con hexano, se secó bajo nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 mL) . Se agregó en una porción 3-trifluorometil pirazol (0.34 g, 2.5 mmol). Después de que cesó la evolución de gas, se continuo la agitación a la temperatura ambiente. La (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) - (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -metanona del Ejemplo 4, Paso B (0.75 g, 1.94 mmol) se agregó en una porción y la mezcla se colocó en un baño de aceite (precalentado a 130°C) durante toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se fraccionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad in vacuo. El residuo se cristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del titulo (0.57 g) como un sólido blanquecino, p.f. 127-129A. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 4.19 y 5.46 (dd, 2H) , 6.54 (m, 1H), 6.70 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H), 7.29 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 8.05-8.16 (m, 2H) , 8.84 (m, 1H) , 9.63 (s, 1H, NH) MS (El, m/z) : 503 [M]+ Anal. Cale para C24Hi5F6N50: C 57.26, H 3.00, N 13.91. Encontrado: C 57.07, H 2.97, N 13.58 Paso B. [2- (trifluorometil) -4- (3-trifluorometil) -lH-pirazol-1-il) -fenil- (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il] -metanona-1-oxido Se prepara mediante el tratamiento de la [2-(trifluorometil) -4- (3-trifluorometil) -lH-pirazol-1-il) -fenil- (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il] -metanona del Paso A con ácido meta-cloro perbenzoico en la manera del Ejemplo 4, Paso D. Ejemplo 8 [2-fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6 , 11-dihidro- 5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il] -metanona-1-oxido Paso A. Cloruro de 2, 4-difluoro benzoilo Una suspensión de ácido 2, 4-diclorobenzoico (3.6 g, 22.8 mmol) en diclorometano (40 mL) , que contenia unas cuantas gotas de dimetilformamida, se trató gota a gota bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (2.4 L, 27.5 mmol). Después de que la evolución de gas cesó, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 15 minutos adicionales, y después la solución se evaporó a sequedad in vacuo. El cloruro de ácido crudo se usó como tal en el siguiente paso. Paso B. (2, 4-difluoro-fenil) -(6, ll-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona A una solución de 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina del Ejemplo 1, paso B (3.0 g, 15.2 mmol) en dimetilformamida (35 mL) bajo nitrógeno, se agregó carbonato de potasio (6.3 g, 45.6 mmol), seguido por una solución del cloruro de 2, 4-difluorobenzoilo del Paso A (22.8 mmol) en dimetilformamida (15 mL) . Después de la agitación a la temperatura ambiente por 20 minutos, la mezcla de reacción se lavó con agua y se agitó, para dar un sólido dorado, el cual se recolectó mediante filtración. El sólido se disolvió en cloroformo y se lavó con hidróxido de sodio ÍN y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna de instantánea de silice Merck-60. la elusión con acetato del etilo al 20% en hexano, proporcionó el compuesto de titulo (2.6 g) como una espuma blanca, la cual se cristalizó mediante sonicación a partir de hexano-etanol, p.f. 161-163°C NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 4.12-5.46 (dd, 2H) , 6.52 (m, 1H) , 6.67 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 6.98-7.07 (m, 3H) , 7.26 (m, 1H), 7.3S(m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 9.56 (s, 1H) MS (El, m/z) : 337 [M]+ Anal. Cale para C19H13F2N3O: C 67.65; H 3.88; N 12.46. Encontrado: C 67.30; H 3.98; N 12.10 Paso C. hidrato 0.19 de [2-Fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il)-fenil]-(6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona Hidruro de sodio, (suspensión al 60% en aceite, 0.48 g, 12.0 mmol), se lavó con hexano, s secó bajo nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida (60 mL) . Se agregó 3-metilpirazol puro (0.48 mL, 6.0 mmol). La agitación se continuó hasta que la evolución de gas cesó. La (2,4-difluoro-fenil) - (6, 11-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) -metanona del paso B (2.0 g, 5.9 mmol) se agregó en una porción a la solución clara. La mezcla se colocó en un baño de hielo (precalentado a 130 A) , por 1 horas, se enfrió y se fraccionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con hexano-acetato de etilo (gradiente desde 9:1 a 1:1) proporcionó el compuesto del titulo junto con el regioisómero 4-fluoro más polar del Ejemplo 9. El compuesto del titulo (0.30 g) , se obtuvo como una espuma, la cual se cristalizó mediante sonicación a partir de hexano-etanol, p.f. 122-125°C. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.21 (s, 3H) , 4.13 y 5.48 (dd, 2H) , 6.32 (m, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H), 7.01 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.53-7.59 (m, 2H) , 8.10 (m, 1H) , 8.35 (m, 1H) , 9.57 (s, 1H) MS (El, m/z) : 399 [M]+ Anal. Cale para C23H?8FN50 +0.19 H20: C 68.57, H 4.60, N 17.38. Encontrado: C 68.53, H 4.68, N 17.56 Paso D. [2-Fluoro-4-(3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6,ll-dihidro-5H-pirido[2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Se preparó mediante el tratamiento de la [2-Fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona del Paso C con ácido meta-cloro perbenzoico a manera del Ejemplo 1, Paso F. Ejemplo 9 [4-fluoro-2-(3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil]- (6, 11-dihidro- 5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il)metanona-1-oxido Paso A. Solvato de [4-fluoro-2- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil]- (6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido con 0.20 de etanol El producto del titulo se obtuvo junto con si regioisómero 2-fluoro como se describe en el Ejemplo 8. el material se purifico además mediante HPLC preparativo (cartucho de silice Waters, 55:45 hexano-acetato de etilo como el eluyente, tasa de flujo 150 mL/min, detección a 254 nm) para dar el compuesto del titulo puro (0.25 g) como una espuma, la cual se cristalizó mediante sonicación a partir de hexano-etanol, p.f. 180-181°C. MS (El, m/z) : 399 [M]+ Anal cale para C23H?8FN50 + 0.20 C2H60; c 68.78, H 4.74, N 17.14, Encontrado: C 68.67, H 4.76, N 16.97 Paso B [4-fluoro-2-(3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] -(6,11-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Se preparó mediante el tratamiento de la [4-fluoro-2- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona del Paso A con ácido meta-perbenzoico a la manera del Ejemplo 1, Paso F. Ejemplo 10 [2-metil-5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6 , 11-dihidro- 5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Paso A. Cloruro de 5-fluoro-2-metil benzoilo Una suspensión de ácido 5-fluoro-2-metil benzoico (2.31 g, 15.0 mmol) en diclorometano (30 mL) , que contenia unas cuantas gotas de dimetilformamida, se trató gota a gota bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (1.6 mL, 18.3 mmol). Después de que la evolución de gas cesó, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 10 minutos adicionales y después se evaporó a sequedad. El cloruro de ácido crudo se usó como tal en el siguiente paso. Paso B. [5-fluoro-2- (metil) -fenil] -(6, ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona A una solución de la 6, ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1, 5]benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (2.0 g, 10.1 mmol) en dimetilformamida (15 mL) , bajo nitrógeno, se agregó carbonato de potasio (4.1 g, 29.7 mmol). La mezcla se trató gota a gota con una solución del cloruro de 5-fluoro-2-, metil benzoilo del Paso A (15.0 mmol) en dimetilformamida (10 mL) . Después de la agitación a la temperatura ambiente por 15 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se agitó para dar una masa sólida, la cual se recolectó mediante filtración. El sólido se disolvió en cloroformo y se lavó con hidróxido de sodio ÍN y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar un aceite púrpura. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con acetato de etilo al 20% en hexano, proporcionó 1.88 g del producto del titulo como una espuma, la cual se cristalizó mediante sonicación a partir de etanol-hexano, p.f. 138-140 A.

NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 1.95 (s, 3H) , 4.11 y 5.46 (dd, 2H) , 6.53 (m, 1H) , 6.75-6.80 (m, 2H) , 6.81-7.06 • (m, 4H) , 7.24 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 9.57 (s, 1H) MS (El, m/z) : 333 [M]+ Anal. Cale para C2oH?eFN30: C 72.06, H 4.84, N 12.60. Encontrado: C 71.88, H 4.78, N 12.67 Paso C. [2-Metil-5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] -(6,11-dihidro-5H-pirido [2 ,3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0.25 g, 6.25 mmol) se lavó con hexano, se secó sobre nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 mL) . 3-metilpirazol puro (0.20 mL, 3.5 mmol) se agregó en una porción a la temperatura ambiente. La agitación se continuó asta que la evolución de gas cesó. La (5-fluoro-2- (metil) -fenil) - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona del Paso B (0.75 g, 1-94 mmol) se agregó en una porción a la solución clara. La mezcla se calentó a reflujo por 26 horas, y se fraccionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de silice Merck-60. La elusión con hexano-acetato de etilo (gradiente desde 8:2 a 7:3 ), proporcionó el compuesto del titulo (0.55 g) , como una espuma amarilla pálida, la cual se cristalizó mediante sonicación a partir de hexano-etanol, p.f. 209-210A. NMR (DMSO-d6, 400 MHz): o 1.94 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 4.13 y 5.49 (dd, 2H) , 6.28 (m, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 6.78 (m, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H), 8.11 (m, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 9.60 (s, 1H) MS (El, m/z) : 395 [M]+ Anal. Cale para C24H2?N50: C 72.89, H 5.35, N 17.71. Encontrado: C 72.57, H 5.49, N 17.46 Paso D. [2-Metil-5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] -(6,11-dihidro-5H-pirido[2 , 3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Se prepara mediante el tratamiento de la [2-metil-5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona del Paso C con ácido meta-perbenzoico a la manera del Ejemplo 1, Paso F. Ejemplo 11 [4- (3-ter-butil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) - metanona-1-oxido Paso A. [4- (3-ter-butil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6,ll-dihidro-5H-pirido[2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0.12 g, 3.0 mmol) se lavó con hexano, se secó bajo nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 mL) . 3-terbutilpirazol (0.20 g, 1.6 mmol) se agregó en una porción a la temperatura ambiente. La agitación se continuó hasta que la evolución de gas cesó. La (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) - [4-fluoro-2-trifluorometil-fenil] etanona del Ejemplo 4, Paso B (0.50 g, 1.3 mmol) se agregó en una porción a la solución clara. La mezcla se colocó en un baño de aceite (precalentado a 130°C) por 30 minutos, y después se calentó a reflujo por 5 horas. Después del enfriamiento la mezcla se fraccionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio se disolvieron en diclorometano y se absorbieron en una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con acetato de etilo al 25% en hexano, proporcionó el compuesto del titulo (0.23 g) , como una espuma, la cual se recristalizó mediante trituración con hexano-éter, p.f. 136-140A.

NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 1.26 (s, 9H) , 4.17 y 5.45 (dd, 2H) , 6.47 (m, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 8.47 (m, 1H) , 9.62 (s, 1H) MS (El, m/z) : 491 [M]+ Anal. Cale para C2A24E3N5O: C 65.98, H 4.92, N 14.25. Encontrado: C 65.75, H 4.92, N 13.95 Paso B. [4- (3-ter-Butil-lH-pirazol-l-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6,ll-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona 1-oxido Se preparó mediante el tratamiento de la [4- (3-ter-butil-lH-pirazol-1-il) -2- (trifluorometil) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] -benzodiazepin-6-il) -metanona Paso A con ácido meta-cloroperbenzoico a la manera del Ejemplo 1, Paso F. Ejemplo 12 {2-cloro-4- [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il} -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) - metanona 1-oxido Paso A. {2-cloro-4- [3-trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] -fenil} - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona Hidruro de sodio, (suspensión al 60% en aceite, 0.195 g) , se lavó con hexano, se secó bajo nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 mL) . Se agregó gota a gota a 0°C 3-trifluorometil pirazol (0.364 g) . Después de que la evolución de gas cesó la solución se regresó a la temperatura ambiente. La (2-cloro-4-fluoro-fenil) - (6, 11-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona del Ejemplo 1, Paso D (0.787 g, 1.23 mmol) se agregó en una porción y la mezcla se colocó en un baño de aceite (precalentado a 130 A), por 4.5 horas. La mezcla se enfrió y se fraccionó entre cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de silice Merck-60. La elusión con hexano-acetato de etilo (gradiente desde 95:5 a 3:2) proporcionó el producto deseado (0.727 g) el cual se cristalizó mediante sonicación a partir de hexano etanol como un sólido blanquecino, p.f. 183-185 °C. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 4.16 y 5.45 (dd, 2H) , 6.52 (m, 1H) , 6.78 ( , 2H) , 7.01 (m, 2H) , 7.04 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H), 7.61 (m, 1H) , 7.74-7.84 (2m, 2H) , 8.12 (m, 1H) , 8.74 (m, 1H), 9.58 (s, 1H) MS (El, m/z): 469/471 [M]+, 273/275, 196 Anal. Cale para C23H15CIF3N5O: C 58.80, H 3.22, N, 14.91. encontrado: C 58.67, H 3.14, N 14.83 Paso B. {2-Cloro-4- [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il}-fenil] - (6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Se prepara mediante el tratamiento de la {2-cloro-4- [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il } -fenil] -(6,11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona del Paso A a la manera del Ejemplo 1, Paso F. Ejemplo 13 [2-cloro-4-81-metil-l-H-pirazol-3-il) -fenil] - (6, 11-dihidro- 5H-pirido[2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-oxido Paso A. Éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3-dimetilaminopropin-1-il) -benzoico Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de éster metílico del ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (25.12 g, 101 mmol), l-dimetilamino-2-propina (16 mL, 150 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II ) (1.0 g) y yoduro de cobre (I) (0.15 g) en 100 mL de trietilamina se calentó a 60°C por 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un floculo de Solka y la torta se lavó con acetato de etilo. El filtrado se fraccionó entre acetato de etilo y tiosulfato de sodio acuoso diluido. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La solución obscura se filtró a través de un tapón de gel de silice Merck-60 y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (23.8 g) como un aceite naranja, el cual se usó como tal en el siguiente paso. NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 2.25 (s, 6H) , 3.475 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.5 (dd, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.8 ( d, 1H) . Paso B. Éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3-dimetilamino-2-propen-1-il) -benzoico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó ácido meta-cloroperbenzoico purificado (16.0 g, 93 mmol) en porciones a una solución agitada del éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3-dimetilaminopropin-l-il) benzoico del Paso A (23.5 g, 93.4 mmol) en 200 mL d diclorometano a -10°C. Después de que se completó la adición, la solución se agitó a temperatura reducida por 30 minutos y después se filtró a través de una columna de alumina básica (400 g, actividad I de Brockman) , empacada con diclorometano-metanol (9:1 v/v) . El N-oxido intermediario se eluyó con el sistema de solventes de arriba. El diclorometano se reemplazó entonces cuidadosamente con metanol mediante la evaporación a o bajo la temperatura ambiente, tomando cuidado de que nunca se permitiera a la mezcla evaporarse a sequedad. La solución metanolica se calentó a 60°C durante toda la noche, y después se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografia instantánea (en gel de silice Merck-60, hexano-acetato de etilo 1:1), para dar 12.1 g de un producto ligeramente impuro. Al trituración con éter dietilico proporcionó el compuesto del titulo puro 86.15 g) , como un sólido naranja. NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 2.98 (s, 3H) , 3.2 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 5.85 (d. 1H) , 7.75-8.0 (m, 4H) . Paso C. Éster metílico del ácido 2-Cloro-4- (lH-pirazol-3-il) -benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3-dimetilamino-2-propen-l-il) -benzoico del Paso B (6.13 g, 22.9 mmol) en hidracina anhidra (1.44 mL, 45.8 mmol) en 15 mL de ácido acético glacial se calentó a 90°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentro in vacuo y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó y el sólido residual se trituró con éter dietilico-hexano, para dar el compuesto del titulo (5.1 g) como un sólido naranja.

NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 3.85 (s, 3H) , 6.9 (d. 1H) , 7.9 (m, 3H) , 8.0 (d, 1H) , 13.15 (amplio, 1H) . Paso D. Éster metílico del ácido 2-Cloro-4- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -benzoico Una solución de éster metílico del ácido 2-cloro- 4- (lH-pirazol-3-il) -benzoico del paso C (50g, 21.1 mmol) en 50 mL de dimetilformamida seca, se agregó gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla agitada de hidruro de sodio lavado con hexano (0.51 g, 21.1 mmol) en 5 mL de dimetilformamida seca. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó yoduro de metilo (2.7 mL, 42,2 mmol) a la solución resultante y la agitación se continuó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente in vacuo, dio 4.8 g de un aceite naranja. La cromatografia instantánea del material crudo (en gel de silice Merck-60, hexano-acetato de etilo, 4:1) proporcionó 2.9 g del regioisómero 1-metilpirazol deseado. NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 3.84 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 6.875 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.85 (s, 2H) , 7.95 (s, 1H) . Paso E. Ácido 2-Cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -benzoico del Paso D (2.9 g, 11.6 mmol) en 20 mL de metanol, que contenia 5 mL de hidróxido de sodio 2.5N, se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. 20 mL adicionales de hidróxido de sodio 2.5N se agregaron y la solución se calentó suavemente por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua, y se acidificó con ácido clorhídrico 2N. El precipitado se colectó y se secó concienzudamente para dar 2.55 g del compuesto del titulo. NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 3.9 (s, 3H) , 6.85 (d, 1H) , 7.82 (m, 3H) , 7.95 (s, 1H) , 13.3 (amplio, 1H) . Paso F. [2-Cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil]- (6,11-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona Una solución del ácido 2-cloro-4- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -benzoico del Paso E (2.1 g, 8.88 mmol) y trietilamina (1.3 mL, 9.2 mmol) en 75 mL de diclorometano, bajo condiciones anhidras se trató con una porción de cloruro de 2, 4 , 6-triclorobenzoilo (1.48 mL, 9.2 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente por 2 horas. A la solución se agregó la 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (.174 g, 8.9 mmol), seguido por 4-dimetilaminopiridina (1.1 g, 8.9 mmol) y se continuó la agitación por 18 horas . La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución se concentró a un volumen pequeño y se absorbió en silice Merck-60. La elusión con acetato de etilo-hexano (gradiente desde 4 : 3 a 2 : 1) , dio el compuesto del titulo puro como un jarabe, el cual se cristalizó a partir de éter dietilico. El sólido blanco (0.78 g) se funde a 196-197°C. Otra recristalización de dietel eter-etenol proporciona un polimorfo altamente fundible p.f 202 °C ccmo se determina por calorimetría de verificación diferencial MS (+EAB m/z) 416/418 (M+H) + Anal . Cale, para C23 H?8 CIN5 O C 66.42, H 4.36, N, 16.84 encontrado C 66.20, H 4.42, N 16.80 Paso G. [2-cloro-4- (1-metil-l-H-pirazol -3-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [ 1, 5 ]benzodiazepin-10-l-il) -metanona 1-oxido Prfara o mediante el tratamiaito de la {2-cl?2X>-4-(l-iretil-lH-pirazol- 3-p)-faAL}- (6,ll-?dihidro-5H-?Aido[2,3-b] [l,5]ba zaiiazfin-10-il)-metancra del Faso F cm ácido meta-cloro perbaazoico a la manera del Ejßrplo 1, Paso F. Ejemplo 14 [2-cloro-4- (l-metil-l-pirazol-3-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H- pirido [2 ,3-b] [1,5] -benzodiazepin-6-il) -metanona Una mezcla en condiciones anhidras del ácido 2-cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -benzoico del Ejemplo 13, Paso E (1.9 g, 8.05 mmol) y cloruro de oxalilo (0.79 mL, 9.0 mmol) en 20 mL de diclorometano que contenia una cantidad catalítica de dimetilformamida, se agitó a la temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó y el cloruro de ácido sólido se disolvió en 5 mL de dimetilformamida y se agregó directamente a una mezcla de la 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (1.59 g, 8.05 mmol) y carbonato de potasio (1.25 g, 9.0 mmol). Después de la agitación por 2 horas, a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se fraccionó entre agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un volumen pequeño. La cromatografia instantánea del residuo (en gel de silice Merck-60, acetato de etilo-hexano, gradiente de 4:3 a 2:1) dio el producto como un jarabe, el cual se recristalizó a partir de éter dietilico (1.8 g, 61% de rendimiento) como un sólido blanco, p.f. 196-197°C. Otra recristalización a partir de etanol-éter dietilico, proporcionó un polimorfo de alto punto de fusión, p.f. 202 A como se determinó mediante calorimetría por exploración diferencial . MS (+FAB, m/z): 416/418 (M+H)+. Anal . Cale para C23H?8ClN50 : C 66 . 42 , H 4 . 36 , N 16 . 84 . Encontrado : C 66 . 20 , H 4 . 42 , N 16 . 80 . Ejemplo 15 [2-cloro-4-(3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro- 5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il)metanona Paso A. Éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-1-il) -benzoico Una suspensión agitada bajo condiciones anhidras de hidruro de potasio lavado con hexano (0.424 g, 10.6 mmol) en 5 mL de dimetilformamida, se trató en una porción con 3-metilpirazol (0.85 mL, 10.6 mmol). Después de que la evolución de gas cesó, se agregó a la solución clara el éster metílico del ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (2.0 g, 10.6 mmol). La mezcla se calentó a 130°C por 15 minutos, se enfrió y se fraccionó entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente, dio 2,2 g de un aceite amarillo que consistía de una mezcla de los regioisómeros 3-metil y metilpirazol . Además, aproximadamente 20% del ácido derivado de la hidrólisis de éster se detectó mediante el análisis del espectro de RMN del producto crudo. El regioisómero 3-metilpirazol deseado se separó del isómero 5-metil del Ejemplo 16 mediante cromatografia instantánea (en gel de silice Merck-60, diclorometano-hexano 2:1) y se aisló como un sólido blanco (1.55 g) .

NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.26 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H), 6.40 (d, 1H) , 7.86 (dd, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.53 (d, 1H) . MS (El, m/z): 250/252 [M]+, 219 Paso B. Ácido 2-Cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -benzoico del Paso A (1.42 g, 5.6 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano, que contenia 6 mL de hidróxido de litio acuoso 1M, se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se fraccionó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el compuesto del titulo (1.05 g) , p.f. 192-193°C. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.27 (s, 3H) , 6.40 (d, 1H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 13.32 (amplio, 1H) . MS (El, m/z): 236/238 [M]+,219 Anal. Cale para C??H9ClN202 : C, 55.83, H 3.83, N 11.84. Encontrado: C 55.79, H 3.98, N 11.73 Paso C. [2-Cloro-4-(3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6,11-dihidro-5H-pirido[2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona A la manera de Ejemplo 5, Paso D, empleando ácido 2-cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) benzoico del Paso B (0.971 g, 4.1 mmol), trietilamina (0.57 mL, 4.1 mmol), cloruro de 2, 4 , 6-triclorobenzoilo (0.63 mL, 4.0 mmol), 6,11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B 80.67 g, 3.4 mmol) y 4-dimetilamino piridina (0.42 g, 3.4 mmol) en diclorometano (20 mL) , se obtuvo un compuesto idéntico al del Ejemplo 1, Paso E. Ejemplo 16 Ester metílico del ácido 2-cloro-4- (5-metil-lH-pirazol-l- il) -benzoico El compuesto del titulo de preparó como se describe en el Ejemplo 15, Paso A, y se paró del isómero 3-metilpirazol del Ejemplo 15, Paso A mediante cromatografia instantánea (en gel de silice Merck-60, eluyente: diclorometano). Se obtuvo como un sólido blanco (0.20 g) . NMR (DMSO-de, 400 Mhz): d 2.42 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H), 6.33 (s, 1H), 7.65 (m, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , MS (El, m/z): 250/252 [M]+, 219. Ejemplo 17 (2-cloro-4-fluorofenil) - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3- B] [1 , 5]benzodiazepin-6-il-metanona A una solución de la 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (0.100 g, 0.51 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó 4-dimetilamino piridina (0.190 g, 1.55 mmol), seguida por cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoilo (0.100 mL, 0.76 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El residuo se fraccionó entre cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, idéntico al material descrito en el Ejemplo 1, Paso D. Ejemplo 18 [2-cloro-4- (5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] - (6 , 11- dihidro-5H-pirido[2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1- oxido Paso A. Ester metílico del ácido 2-cloro-tereftalamico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-4-ciano benzoico (12.4 g, 63.4 mmol) y carbonato de potasio (1.3 g, 9.4 mmol) en dimetilsulfoxido (40 mL) se trató gota a gota bajo enfriamiento, con peróxido de hidrógeno al 30% (7.6 mL) . Se le permitió a la mezcla calentarse a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se refrescó con agua y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de gel de silice Merck-60. la elusión con un gradiente de diclorometano-etanol (desde 98:2 a 90:10) proporcionó en compuesto del titulo (10 g) como un sólido blanco, p.f. 154-156°C. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 3.87 (s, 3H) , 7.67 (s, 1H) , 7.86-7.91 (m, 2H) , 8.00-8.01 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) MS (El, m/z) : 213 [M]+ Anal. Cale para C9H8C1N03: C 50.60, H 3.77, N 6.56. Encontrado: C 50.36, H 3.66, N 6.44 Paso B. Éster metílico del ácido 2-Cloro N-(l-dimetilaminoetiliden) -tereftalamico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-tereftalamico del Paso A (1.02 g, 4.8 mmol) y N-N-dimetilacetamida dimetil acetal (3.5 mL, 23.9 mmol) se calentó a 90°C por 30 minutos bajo nitrógeno. La solución se enfrió, y el exceso de reactivo se removió bajo alto vacio para proporcionar un aceite café, el cual se usó como tal en el siguiente paso. NMR (DMSO-de, 400 MHz): dO 2.29 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) , 7.83-7.85 (m, 1H) , 8.00-8.06 (m, 2H) MS (El, m/z) : 282 [M]+ Paso C. Ester metílico del ácido 2-Cloro-4- (5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il) -benzoico Hidracina anhidra (0.30 mL, 9.6 mmol) se agregó via una jeringuilla a una solución del intermediario del Paso B (4.8 mmol) en ácido acético glacial (6 mL) , bajo una atmósfera de nitrógeno, la reacción de calentó a 90 °C por 30 min, después se enfrió y se concentró in vacuo para un sólido café claro. El sólido se redisolvió en metano acuoso y la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano y acetato de etilo, los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes dio un sólido, el cual se trituró con éter para proporcionar el producto del titulo 80.81 g) , como un sólido blanquecino, p.f. 196-198A. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.41 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 7.90-8.05 (m, 3H), 13.94 (s, 1H) MS (El, m/z) : 251 [M]+ Anal. Cale para CUH10CI 3O2: C 52.50, H 4.01, N, 16.70. Encontrado: C 52.68, H 3.83, N 16.50 Paso D. Solvato 0.03 del éster metílico del ácido 2-Cloro-4- [1- (4-metoxi-bencil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il] -benzoico con diclorometano Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0.30g, 7.5 mmol) se lavó con hexano y se resuspendió en dimetilformamida seca (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. El se agregó el intermediario de triazol del Paso C (1.36 g, 5 mmol) y la mezcla se agitó por una hora, se agregó cloruro de p-metoxibenzoilo (0.75 mL, 5.5 mmol) y después de la agitación por 3 horas, la reacción se refresco con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna instantánea de gel de silice Merck-60. la elusión con acetato de etilo al 3% en diclorometano, proporcionó el compuesto del titulo (1.23 g) , como un sólido blanco, p.f. 102-104 A. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.48 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 5.35 (s, 2H) , 6.90-6.92 (m, 2H) , 7.23-7.25 (m, 2H), 7.89-8.02 (m, 3H) MS (El, m/z) : 371 [M]+ Anal. Cale para Ci9H?8ClN303 + 0.03 CH2C12: C 61.05, H 4.86, N 11.22. Encontrado: C 60.83, H 4.96, N, 11.18 Paso E. Hidrato de 0.10 solvato de 0.04 del ácido 2-Cloro-4- [1- (4-metoxi-bencil) -5-metil-lH- [1 , 2,4] triazol-3-il] -benzoico con acetato de etilo . Una solución del éster intermediario del Paso D (1.6 g, 4.3 mmol) en metanol (15 mL) , se trató con hidróxido de sodio acuoso 2.5N (3.5 mL, 8.8 mL) , bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo por dos horas, se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso ÍN. El precipitado se colectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del titulo (1.25 g) , como un sólido blanco 154-156°C. NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.47 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.90-6.93 (m, 2H) , 7.23-7.25 (m, 2H) , 7.87-7.99 (m, 3H) , 13.40 (s, 1H) MS (El, m/z) : 357 [M]+ Anal. Cale para C?8H?6ClN3?3 + 0.10 H20 + 0.04 C4H802: C 60.07, H 4.59, N 11.57. Encontrado: C 59.75, H 4.41, N 11.43 Paso F. Cloruro de 2-Cloro-4- [1- (4-metoxi-bencil) -5-metil .1H- [1,2,4] triazol-3-il] -benzoilo Una suspensión del ácido del paso E (1 g, 2.8 mmol) en diclorometano, que contenia unas cuantas gotas de dimetilformamida, se trató gota a gota bajo nitrógeno, con cloruro de oxalilo (0.30 mL, 3.4 mmol). Después de que cesó la evolución de gas, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por otros 15 minutos y después de evaporó a sequedad in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se usó como tal en el siguiente paso. Paso G. Solvato de diclorometano 0.06 de {2-cloro-4- [1- (4-metoxi-bencil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il] -fenil} - (6 , 11-dihidro-5H-pirido[2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona A una solución de la 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (0.55 g, 2.8 mmol) en dimetilformamida (10 mL) , bajo nitrógeno, se agregó carbonato de potasio sólido (0.39 g, 2.8 mmol). La mezcla se trato gota a gota con una solución del cloruro de ácido crudo (2.8 mmol) del Paso F en dimetilformamida (10 mL) . Después de la agitación a la temperatura ambiente por 90 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con hidróxido de sodio acuoso ÍN, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna silice instantánea Merck-60. Las impurezas menos polares se eluyeron con acetato de etilo-hexano 1:1. la elusión adicional con metanol al 2% en diclorometano, proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.57 g) , p.f. 218-221 °C. NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 2.42 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H), 4.14 y 5.44 (dd, 2H) , 5.29 (s, 2H) , 6.49 (m, 1H) , 6.74- 6.80 (m, 2H) , 6.88-6.99 (m, 3H) , 7.18- 7.26 (m, 4H) , 7.60 (m, 1H) , 7.65- 7.75 (m, 2H, ArH), 8.11 (m, 1H) , 9.55 (s, 1H) MS (ESI, m/z) : 537 [M+H]+ Anal. Cale para C30H25CIO2 + 0.06 CH2C12 : C 66.60, H 4.67, N 15.50. Encontrado: C 66.24. H 4.85, N 15.23 Paso H. (2-Cloro-4-(5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil) - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2 ,3-b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) -metanona Una solución del intermediario de triazol del Paso G (0.54 g, 1.01 mmol) en ácido trifluoroacetico (15 mL) , se calentó a reflujo por siete dias, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y el ácido trifluoroacetico se removió in vacuo. El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo, para dar un sólido amarillo pálido. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se absorbió en una columna instantánea de silice Merck-60. la elusión con un gradiente de solventes (desde acetato de etilo al 100% a metanol al 5% en acetato de etilo), proporcionó el compuesto del titulo (0.23 g, 54.6%) como un sólido, p.f. >270°C. NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 2.36 (s, 3H) , 4.15 y 5.45 (dd, 2H) , 6.50 (m, 1H) , 6.75-6.80 (m, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.19-7.27 (m, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.70-7.79 (m, 2H) , 8.11 (m, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 13.78 (s, 1H) MS (+FAB, m/z): 417 [M+H]+ Anal. Cale para C22H?7ClN60: C 63.39, H 4.11, N 20.16. Encontrado: C 63.14, H 4.13, N, 19.90 Paso I. [2-Cloro-4- (5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] - (6 , ll-dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [1 , 5]benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido Se prepara mediante el tratamiento de [2-cloro-4- 5-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-il) -fenil]- (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona del paso H, con ácido meta-cloro perbenzoico, en la manera del Ejemplo 1, Paso F. Se hace constar que con respecto a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula general (I) caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo de
2. ( ) * R2, R3 y R5, son independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomo de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos; R4 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo opcionalmente substituido, de 7 a 15 átomos de carbono; X e Y son independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, o perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos; y Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona 1-oxido.
3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-bromo-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona 1-oxido.
4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-(trifluorometil-fenil) - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido.
5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-cloro-4- (5-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil- (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido.
6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [4- (5-metil-lH-pirazol-l-il) -2-(trifluorometil) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2,3- ] [1,5] enzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido .
7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es { 2- (trifluorometil) -4- [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] -fenil}- (6, 11-dihidro-SH-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido .
8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido.
9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [4-fluoro-2- (3-metil-lH-pirazol-l-il-fenil] - (6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido .
10. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-metil-5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido.
11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [4- ( 3-ter-butil-lH-pirazol-l-il) -2-(trifluorometil) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido .
12. 12. Un compuesto de la reivindicación 1, el cual, caracterizado porque es [2-cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - ( 6, 11-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido.
13. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-cloro-4- ( 5-metil-lH- [ 1, 2, 4 ] -triazol-3-il) -fenil] - (6, 11-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona-1-oxido.
14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de los trastornos o desórdenes los cuales se remedian o se alivian mediante la actividad agonista de la vasopresina en un mamífero.
15. 15. El uso de la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno el cual se remedia o se alivia por la actividad agonista de la vasopresina, se selecciona a partir del grupo de la diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, sangrado y trastornos de la circulación, o retardo temporal de la micción.
16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. - TRICÍCLICA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I) asi como métodos y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos, para la inducción de un retardo temporal de la micción o el tratamiento de trastornos, los cuales pueden ser remediados o aliviados mediante la actividad agonista de la vasopresma, incluyendo, diabetes msipidous, enuresis nocturna, incontinencia urinaria, trastornos sangrantes y de la coagulación.