MXPA00000749A

MXPA00000749A - Agonistas triciclicos de la vasopresina

Info

Publication number: MXPA00000749A
Application number: MXPA/A/2000/000749A
Authority: MX
Inventors: Amedeo Arturo Failli; Jay Scott Shumsky; Robert John Steffan
Original assignee: American Home Products Corporation
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 2000-01-21
Publication date: 2001-11-21

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en donde W es 0 o NH, opcionalmente substituido, asícomo a métodos y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos para el tratamiento de transtornos que pueden ser remediados o aliviados mediante la actividad agonista de la vasopresina, que incluyen la diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, transtornos en el sangrado y en la coagulación, o retardo temporal de la urinación.

Description

AGONISTAS TRICICLICOS DE LA VASOPRESINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención concierne a compuestos pirido tricíclicos, o sales farmacéuticas de los mismos, que actúan como agonistas de la vasopresina, así como a métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan los compue s t os .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vasopresma (hormona antidiurética, ADH (por sus siglas en inglés) ) una hormona no peptídica y neuro t ransmi so r , se sintetiza en los núcleos supraópticos del hipotálamo del cerebro y es transportada a través del tracto supraópt ico-hipof i sial hacia la pitituaria posterior en donde se almacena. En la detección de un incremento en la osmolalidad del plasma por parte de los o smor ecep tore s del cerebro o una disminución en el volumen sanguíneo o en la presión sanguínea (detectados por los barorecept ores y los receptores de volumen), la REF.: 32438 vasopresina se libera hacia la circulación sanguínea y activa los receptores V?a en los vasos sanguíneos causando que la vasoconstricción eleve la presión sanguínea y los receptores V2 de la vasopresina del nefrón del riñon causa la retención principalmente de agua, y en un menor grado de los electrólitos, para expandir el volumen sanguíneo (Cervoni and Chan, Diuretic Agents, in Ki r k-Othmer , Encyclopedia of Chemical Technology, 4th ed., Wiley, volume 8, 398-432, (1993)) . La existencia de la vasopresina en la pitituaria ya era conocida desde 1895 (Oliver and Schaefer, J. Physiol. (London), 18, 277-279, (1895)) . La determinación de la estructura y de la síntesis total de la vasopresina fue realizada por du Vigneaud y colaboradores en 1954 (du Vigneaud, Gish and Katsoyannis, J. Am . Chem. Soc. , 76, 4751-4752, ( 195 ) ) . Las acciones de los receptores Vla de la vasopresina son mediadas a través de la ruta del fo s f a t idi 1 inos i tol . La activación de los receptores Vla de la vasopresina causa la contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos para elevar la presión sanguínea. Las acciones de los receptores V2 de la vasopresina son mediadas a través de la activación del sistema de la adenilato ciclasa y la elevación de los niveles intracelulares de cAMP . La activación de los receptores V2 de la vasopresina por parte de la vasopresina o compuestos similares a la vasopresina (peptídicos o no peptídicos) incrementa la permeabilidad al agua de los conductos recolectores del nefrón y permite la reabsorción de una gran cantidad de agua libre. El resultado final es la formación y excreción de una orina concentrada, con una disminución en el volumen de la orina y un incremento en la osmolalidad urinaria. La vasopresina juega un papel vital en la conservación del agua al concentrar la orina en el sitio de los conductos recolectores del riñon. Los conductos recolectores del riñon son relativame te impermeables al agua sin la presencia de la vasopresina en los receptores, y por lo tanto, el fluido hipotónico formado después de la filtración a través de los glomérulos, pasando por el túbulo enrollado proximal, los rizos de Henle, y los túbulos enrollados distales, será excretada como orina diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, reducción del volumen o pérdida sanguínea, la vasopresina es liberada desde el cerebro y activa los receptores V2 de la vasopresina en los conductos recolectores del riñon, volviendo los conductos muy permeables al agua; de aquí que el agua se reabsorbe y se excreta una orina concentrada. En pacientes y animales con diabetes insípida central o neurogénica, la síntesis de la vasopresina en el cerebro es defectuosa y por lo tanto no producen vasopresina o producen muy poca, pero sus receptores de la vasopresina en los ríñones son normales. Debido a que no pueden concentrar la orina, pueden producir tanto como 10 veces los volúmenes de orina de sus contrapartes sanas y son muy sensibles a la acción de la vasopresina y de los antagonistas V2 de la vasopresina. La vasopresina y la desmopres ina , la cual es un análogo de péptido de la vasopresina natural, se usan en pacientes con diabetes insípida central. Los agonistas V2 de la vasopresina son también útiles para el tratamiento de la enuresis nocturna, la nocturia, incontinencia urinaria y retardo temporal de la urinación siempre que sea ???"' deseable . La vasopresina, a través de la activación de sus receptores Vla ejerce efectos de vasoconstricción para elevar la presión sanguínea. Un antagonista del receptor Vla de la vasopresina contrarrestará este efecto. La vasopresina y los agonistas de la vasopresina liberan el factor VIII y el factor von Willebrand de forma tal que son útiles para el tratamiento de transtornos del sangrado, tales como la hemofilia. La vasopresina y los agonistas similares a la vasopresina liberan también el activador del plasminógeno del tipo tejido (t-PA) a la circulación sanguínea, de manera tal que son útiles para disolver coágulos de sangre tal como en pacientes con infarto al miocardio y otros transtornos tromboembólicos (Jackson, "Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water", in Goodman and Gilman, The Pharmacol ogi cal Basis of Therapeutics , 9th ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman Eds., McGraw-Hill, New York, pp . 715-731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69, 173-180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol . , 27, 363-364 (1974); David, Regulatory Peptides, 45, 311-317 (1993); Burggraaf et al., Cli. Sci. , 86, 497-503 (1994) ) . Las siguientes referencias de la técnica anterior describen antagonistas de la vasopresina peptídica: Manning et al., J. Med. Chem. , 35, 382 (1992); Manning et al., J. Med. Chem. , 35, 3895 (1992); Gavras and Lammek, Patente Norteamericana No. 5,070,187 (1991); Manning and Sawyer, Patente Norteamericana No. 5,055,448 (1991); Patente Norteamericana No. 4,766,108 (1988); Ruffolo et al., Drug News and Perspectives 4(4), 217 (Mayo de 1991) . Williams et al., ha reportado potentes antagonistas de la oxitocina hexapep t i di ca [J. Med. Chem. , 35, 3905 (1992) ] que también exhiben una débil actividad antagoní s t ica de la vasopresina en el enlazamiento a los receptores Vi y V2. Los antagonistas de la vasopresina peptídica sufren de una carencia de actividad oral y muchos de estos péptidos son antagonistas no selectivos dado que también exhiben una actividad agonista parcial . Los antagonistas no peptídicos de la vasopresina han sido descritos recientemente. Albrigth et al., describe diazepinas tricíclicas como antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina en la Patente Norteamericana No. 5,516,774 (1996); derivados de t et rahidrobenzodi a zepina como antagonistas de la vasopresina se describen en la JP 0801460-A (1996); Ogawa et al., describe derivados ben z ohe t erocí c 1 i co s como antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina, y como agonistas de la vasopresina en la WO 9534540-A; Albright et al., describe derivados de la benzazepina tricíclica como antagonistas de la vasopresina en la Patente Norteamericana No. 5,512,563 (1996); y Venkatesan et al., describe derivados de benzazepina tricíclica como antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina en la Patente Norteamericana No. 5,521,173 (1996) . Como se mencionó anteriormente la desmopresina (l-desamino-8-D-arginina vasopresina) (Huguenin and Boissonnas, Hel v . Ch im . Ac t a , 49, 695 (1966) es un agonista de la vasopresina. El compuesto es un péptido sintético con biodi sponibi 1 idad variable. Una ruta intranasal es tolerada pobremente y una formulación oral para la enuresis nocturna requiere de una dosis de 10 a 20 veces mayor que para la administración intranasal. Los compuestos de esta invención son no peptídicos y tienen una buena biodisponibilidad oral. Son agonistas V2 de la vasopresina, selectivos, y no tienen efectos agonistas Via ya que no elevan la presión sanguínea. En contraste, los compuestos de la técnica anterior (excepto algunos de la WO 9534540-A) son antagonistas de la vasopresina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos novedosos seleccionados de aquellos de la f órmul a ( I ) : (I) en donde : W es O, o NR6 A y B son, independientemente, carbono o nitrógeno; R es -C=C-R9, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o una porción seleccionada del grupo de: (i) Ü) (k) R2, R3 y R5 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o per fluoroal qui 1 o de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido, o un substituyente acilo seleccionado del grupo que consiste de alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, ci cloa lcanoi lo de 3 a 7 átomos de carbono, ar i lal canoí lo que tenga una cadena alcano de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o heteroaroilo de 7 a 13 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, acilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, CF3, o pe r flúoroa 1 qui lo de 2 a 6 átomos de carbono; Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, o hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o CH2NR7R8; R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o arilalquilo; o tomados conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, preferentemente seleccionados del N, S, u O, tales como .N, N , —N ?T I R es independientemente hidrógeno, un grupo que contiene sililo, o un alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal, éster o forma de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. R1 es preferentemente una porción seleccionada de: - el grupo a definido anteriormente en donde dos de R2, R3 y R5 son hidrógeno y el tercero es un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono o pe r fl oro al qui 1 o de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente en donde el tercero se selecciona de metilo, t-butilo y trifluorometilo, - el grupo f definido anteriormente en donde uno de R2 y R4 es hidrógeno y el otro es un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, más preferentemente es meti lo , - el grupo e o i definido anteriormente en donde R4 es hidrógeno y R2 es un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, más preferentemente es metilo.

R2, R3 y R5 son cada uno preferentemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono o per f luoroal qui lo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente hidrógeno, metilo, t-butilo o trifluorometilo. Modalidades preferidas son aquellas en donde dos de R2, R3 y R5 son hidrógeno y el tercero es un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono o per f luoroa 1 qui lo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente en donde el tercero se selecciona de metilo, t-butilo y trifluorometilo . R4 es preferentemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, más preferentemente hidrógeno o metilo. R6 es preferentemente hidrógeno o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente hidrógeno o metilo. X e Y son cada uno preferentemente hidrógeno, halógeno, per fluoroal qui lo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, más preferentemente hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, o metilo. Preferentemente al menos uno de X e Y es hidrógeno, más preferentemente X es hidrógeno. Z es preferentemente hidrógeno. R7 y R8 son cada uno, preferentemente, hidrógeno o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente hidrógeno o met ilo. Dentro del alcance de esta invención se encuentran los grupos subgenéricos de los compuestos mencionados anteriormente en donde W es O y A, B, X, Y, Z y de R1 a R10 son como se definieron anteriormente; y W es NR6 y A, B, X, Y, Z y de R1 a R10 son como se definieron anteriormente . Entre los compuestos más preferidos de esta invención se encuentran aquellos seleccionados de la fórmula (la) o (Ib) en donde : R1 es alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o una porción seleccionada del grupo de: R2, R3 y R5 son, independientemente, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o per f luoroalqui lo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcional ente substituido, o un substituyente acilo seleccionado del grupo que consiste de alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, ci c lo a 1 cano i lo de 3 a 7 átomos de carbono, aroilo o heteroaroilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o ar i 1 al cano i 1 o de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, acilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno (incluyendo el cloro, bromo, flúor, y yodo), alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, CF3, o per f luoro al qui 1 o de 2 a 6 átomos de carbono; Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -:M.- >;.:.:;?3»*ÍI< -.yH?i &^?¡ l.-* halógeno, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o CH2NR'Rß; R7 y Rf son independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo; o tomados conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, seleccionados preferentemente de N, S, u O, de la manera más preferente seleccionado de N u O, tales como R , 1±0u es un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal, éster, o forma de profármaco, farmacéuticamente aceptable, del mismo. Cuando se use en la presente el término alquilo como una porción o parte de una porción, por ejemplo alcoxi, incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificada, por ejemplo los grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Cuando se use en la presente el término cicloalquilo incluye grupos cíclicos saturados e insaturados, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, c i clohept i lo , c i c 1 opropen i 1 o , ciclobutenos , ci cl openteño s , ciclohexenos y ci clohept enos . Se prefieren los grupos cicloalquilo saturados. Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se hace referencia en la presente, al menos que se establezca de otra manera, los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo, que pueden estar substituidos, independientemente, con uno o más substituyentes del grupo del hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, o fenilo, y además el substituyente fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo del hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, o CF3. Los grupos arilo preferidos de la presente son el fenilo, bifenilo, y naftilo, substituidos 0 insubs t i tuido s . Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se hace referencia en la presente, al menos que se mencione de otra manera, los grupos aroilo incluyen, por ejemplo, el benzoilo y el naftoilo que pueden estar substituidos, independientemente, con uno o más substituyentes del grupo del hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, o fenilo, y el substituyente fenilo está además opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo del hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, o CF3. Los grupos aroilo preferidos en la presente son el benzoilo ( f eni 1 ) ben zoi 1 o y naftoilo, substituidos o insubs ti tuidos . Para los compuestos definidos a teriormente y a los que se hace referencia en la presente, al menos que se mencione de otra manera heteroarilo se refiere a un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros directamente enlazado a un radical carbonilo, y que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo el tiofeno carbonilo o la piridina carbonilo. El heteroartilo en la presente puede estar substituido, independientemente, con uno o más substituyentes del grupo del hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, o CF3. Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se hace referencia en la presente, al menos que se mencione de otra manera, ar i 1 al cano i lo se refiere a grupos tales como el bencí 1 carboni 1 o o na ft i Íme t i 1 carboni lo que contienen un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono directamente enlazado a un radical carbonilo, en donde el grupo alquilo está substituido terminalmente por un arilo, y el grupo arilo es como se definió anteriormente en la presente . Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se hace referencia en la presente, al menos que se mencione de otra manera, aralquilo o arilalquilo se refiere a grupos tales como el bencilo, o naftilmetilo que contienen un residuo alquilo, preferentemente un residuo de alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, de la manera más preferente de 1 a 3 átomos de carbono, terminalmente substituido por un arilo, en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente en la presente. Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se hace referencia en la presente, al menos que se mencione de otra manera, el término halógeno incluye el cloro, bromo, flúor y yodo.

Los compuestos preferidos de esta invención incluyen: [2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil]- (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona; [2-Cloro-4- (5-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (5, 11-dihidro- pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona; [2-Bromo-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (5, 11-dihidro- pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) -metanona; (5, 11-Dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) - (4- fluoro-2-trifluorometil-fenil) -metanona; (5, ll-Dihidro-pirido[2,3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-6-il) - [4- (3- metil-pirazol-1-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona; Sal de (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - [4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona 1:1 con ácido metansulfónico; Sal de (5, 11-dihidro-pindo [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - [4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona 1:1 con ácido clorhídrico; Éster metílico del ácido 4- (3-metil-pirazol-l-il) -2- trifluorometi1-benzoico; Ácido 4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-benzoico; (5, ll-Dihidro-pirido[2,3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) - [4- (5-metil-pirazol-1-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona; (5, 11-Dihidro-p?rido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) - [2-trifluorometil-4- (3-trifluorometil-pirazol-1-il) -fenil] -metanona; (5-Metil-5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) - [4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona; (5, 11-Dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) - [2-fluoro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -metanona; (2, -Difluoro-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2,3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) -metanona; (5, 11-Dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) - [4-fluoro-2- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -metanona; [2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (5-metil-5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il)metanona; (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - (5-metil-5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il)metanona; (5, 11-Dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) - [2-metil-5- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -metanona; (5, 11-Dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) - (5-fluoro-2-metil-fenil) -metanona; [4- (3-tert-Butil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) -metanona; [2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (HH-5-oxa-4, 10-diazadibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) -metanona; [2-Cloro-4- (3-trifluorometil-pirazol-l-il) -fenil] - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona; [2-Cloro-4- (l-metil-lH-p?razol-3-il) -fenil] - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) -metanona; [2-Cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (5-metil-5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) -metanona; 6, ll-Dihidro-5H-pirido- [2, 3-b] [1,5] -benzodiazepin-5-ona; [2-Cloro-4- (5-metil-lH-[ 1,2, 4 ] triazol-3-il) -fenil]- (5,11- dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) -metanona; [2-Bromo-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (HH-5-oxa-4, 10-diazadibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) -metanona; [4- (3-Metil-pirazol-l-il) -2-trif luorometil-fenil] - (11H-5-oxa-4, 10-diazadibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) metanona; [2-Fluoro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (HH-5-oxa-4, 10-diazadibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) -metanona; y [2-Cloro-4- (l-met?l-lH-pirazol-3-?l) -fenil] - (llH-5-oxa-4, 10-diazadibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) -metanona.

Los practicantes de la técnica comprenden que algunos de los compuestos de esta invención, dependiendo de la definición de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, y Z pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros ópticos y a di as t e r eómero s . La presente invención incluye estos isómeros ópticos y diastereómeros; así como los estereoisómeros R y S enantiomérica ente puros, racémicos y separados; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos se pueden obtener en la forma pura a través de procedimientos estándares conocidos por los experimentados en la técnica. También se comprende que la invención abarca todos los regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Esos regioisómeros se pueden obtener en la forma pura a través de procedimientos de separación estándares conocidos por los experimentados en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquéllas derivadas de los ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: el cítrico, láctico, acético, tartárico, succínico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, me t ans ul fóni co , y ácidos aceptables similarmente conocidos. También, de conformidad con la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de enfermedades, condiciones o transtornos, en las que se desea la actividad agonista de la vasopresina, el método comprende administrar a un humano u otro mamífero que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica de esta invención. Los métodos de tratamiento de la presente incluyen aquéllos para enfermedades, condiciones o transtornos que hagan deseable liberar el factor VIII y el factor de von Willebrand al sistema circulatorio, liberar el activador del plasminógeno tipo tejido (t-PA) en la circulación sanguínea, o afectar la conservación renal de agua y la concentración de la orina. Esos métodos de tratamiento incluyen, aunque no están limitados a, tratamientos para la diabetes insípida, la enuresis nocturna, la noctupa, la incontinencia urinaria, o transtornos en el sangrado y coagulación, en humanos u otros mamíferos. Los métodos en la presente incluyen la facilitación en humanos u otros mamíferos del retardo temporal de la urinación, que puede ser descrito también como el control o tratamiento de la capacidad para retrasar temporalmente la urinación, siempre que sea deseable. Se comprende que este método incluye tratamientos que facilitan el retardo temporal de la urinación que están separados de, y no están m? incluidos en, el tratamiento de las condiciones conocidas como la enuresis nocturna y la noc tur ia . Por consiguiente la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y de un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . Las composiciones están adaptadas preferentemente para la administración oral. Sin embargo se pueden adaptar para otros modos de administración, por ejemplo, para la administración parenteral a pacientes que sufran de insuficiencia cardiaca. Para obtener consistencia de la administración, se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una dosis unitaria. Las formas de dosificación unitaria adecuadas incluyen las tabletas, cápsulas y polvos en saquitos o frasquitos. Esas formas de dosificación unitaria pueden contener de 0.1 a 1,000 mg de un compuesto de la invención y preferentemente de 2 a 50 mg . Las formas de dosificación unitaria todavía más preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente en un intervalo de dosis desde aproximadamente 0.01 hasta 100 mg/kg o preferentemente en un intervalo de dosificación de 0.1 a 10 mg/kg. Esas composiciones se pueden administrar de una a seis veces al día, más usualmente de una a cuatro veces al día. Las composiciones de la invención se pueden formular con excipientes convencionales tales como un material de relleno, un agente desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un agente sabopzante y similares. Estos se formulan en una manera convencional, por ejemplo, en una manera similar a la usada para los agentes antihipertensivos, diuréticos y agentes bloqueadores, conocidos. También, de conformidad con la presente invención, se proporcionan procesos para producir los compuestos de la presente invención.

PROCESO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con uno de los procesos generales bosquejados posteriormente. Los compuestos de fórmula general (I) en donde W es oxígeno o NR6 y R6 es hidrógeno se pueden preparar convencional ente como se muestra en el Esquema I.

ESQUEMA I ^feg^^^^g^tf De esta manera, una pi r idobenzodia zepina (o benzoxazep ina ) de fórmula (1) se trata con un haluro de haloaroilo(heteroaroilo) apropiadamente substituido, preferentemente un fluoroaroilo o un cloruro de f luo ro ( c 1 oro ) he t ero aro i 1 o de fórmula (2, J = COCÍ) , en la presencia de una base inorgánica tal como el carbonato de potasio, en un solvente polar, aprótico, tal como la dimetilformamida; o una base orgánica tal como la 4 - dime t i 1 aminop i r i dina en un solvente aprótico tal como el diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas que varían de 40 °C a 50 °C para producir el derivado acilado intermedio (3) . Alternativamente, la especie de acilación puede ser un anhídrido mezclado del ácido carboxílico correspondiente, tal como el que se prepara tratando el ácido con cloruro de 2 , 4 , 6- triclorobenzo i lo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., B u l l . Ch em . S o c . Jpn . 52, 1989 (1979) . El tratamiento del anhídrido mezclado de la fórmula general (2) con la pir idobenzodi a z epina (o benzoxa zepina ) de fórmula (1) en un solvente tal como el diclorometano y en la presencia de una base orgánica tal como la 4 -dime t i 1 aminopir idina a temperaturas que varían desde 0 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente, produce el derivado acilado intermedio (3) del Esquema I. Luego se trata un compuesto de fórmula (3) con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo apropiadamente substituido de fórmula (4, en donde R1 se selecciona del grupo de heterociclos a, b, c, d, 1, n, u o definidos anteriormente) en un solvente orgánico aprótico tal como la dime t i 1 f o rmami da (o t e t r ah ídro fur ano ) a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para producir un compuesto de fórmula general (I) , en donde W es oxígeno o NH, y A, B, X, Y, Z, R2, R3, y R5 son como se definieron anteriormente, R6 es hidrógeno, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos a, b, c, d , 1, n, u o definidos anteriormente e ilustrados a cont inuaci ón .

S=SSi, ÍJ-.Í.?' (1) (n) (o) La condensación del intermediario de fórmula (3) con la sal intermedia de fórmula (4) conduce a una relación variable de regioisómeros de fórmula general (I) que se separan mediante cromatografía y/o cristalización. Los cloruros de fluoroaroilo y fluoro(cloro)heteroaroilo, substituido, preferidos, de fórmula (2) del Esquema I, o se encuentran disponibles comercialmente o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente a través de procedimientos análogos a los que se encuentran en la literatura para los compuestos conocidos. Las sales de sodio (potasio o litio) del heterociclo de fórmula (4, en donde R1 se selecciona del grupo de heterociclos a, b, c, d, 1, n, u o de f i niáájxs anteriormente) del Esquema I se preparan mediante el tratamiento del heterociclo con una fease fuerte tal como el hidruro de sodio, potasio o litio, o un alcóxido metálico a temperaturas que varían desde -40 °C hasta la temperatura ambiente, en un solvente orgánico aprótico tal como la dime t i 1 f ormamida o el tetrahidrofurano. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) descritos en el Esquema I se pueden preparar de conformidad con el proceso bosquejado en el Esquema II.

E SQUEMA I I 2. Separación de J= COOCH3 J= COOH regiois?neros (6) (5) (7) J=COOCH3 (8) J=COOH (9) J= porción de acilación (I W=O, NH; R!= a.b,c,d ,n,o) De esta manera, un ácido fluoroaril o fluoro (cloro) heteroarilcarboxílico apropiadamente substituido, de fórmula (5) se esterifica usando métodos conocidos en la técnica tales como el tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente alcohólico tal como el metanol, en la presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida; o mediante condensación con un alcohol tal como el metanol, en la presencia de un catalizador ácido tal como el ácido par a- t oluensul fóni co a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. El éster resultante de fórmula (6) se hace reaccionar con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo apropiadamente substituido de fórmula (4, en donde R1 se selecciona del grupo de heterociclos a, b, c, d, 1, n, u o definido anteriormente) en un solvente orgánico aprótico, polar, tal como la dimetilformamida, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para producir un éster intermedio de la fórmula general (7) . La condensación de (6) con (4) conduce a una relación variable de r e gi o i somero s de la fórmula general (7) que se separan mediante cromatografía y/o cristalización. La hidrólisis subsecuente del éster intermedio de fórmula (7) con una base acuosa tal como hidróxido de sodio en metanol (o hidróxido de litio en tetrahidrofurano) produce el ácido carboxílf ó de la fórmula general (8) . El ácido carboxílico intermedio (8) se convierte luego en un agente de acilación, y& -preferentemente un citrb ruro ácido o un anhídrido mezclado de fórmula general (9) usando cualesquiera de los procedimientos descritos a teriormente en la presente. La condensación subsecuente de la pi ridobenzodia zepina (o benzoxa zep ina ) de fórmula (I) con el agente de acilación intermedio de fórmula (9) de acuerdo con cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente, produce los compuestos deseados de fórmula (I) del Esquema I, en donde R1 se selecciona del grupo de heterociclos a, b, c, d, 1, n, u o definidos anteriormente . Los ácidos fluoroaril o fluoro (cloro) heteroarilcarboxílicos, apropiadamente substituidos, de fórmula (5), del esquema II, o se encuentran disponibles comercialmente, o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los de la literatura para compuestos conocidos. . ^¿üK.^aai?.

Alternativamente, los ácidos carboxílicos substituidos de fórmula (8) del Esquema II, se pueden preparar de acuerdo con el proceso bosquejado en el Esquema III.

ESQUEMA III ?— .A 'F(CI) (10 Y no esCF3) De esta manera, un nitrilo de fluoroarilo o de f luoro ( c 1 o ro ) he t e roar i lo , de fórmula (10), se hace reaccionar con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo apropiadamente substituido, de fórmula (4, en donde R1 se selecciona del grupo de heterociclos a, b, c, d, 1, n, u o definido anteriormente) en un solvente orgánico, aprótico, polar, tal como la dimetilformamida, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para producir un compuesto intermedio de la fórmula general (11) . La condensación de (10) con el compuesto intermedio (4) conduce a una relación variable de regioisómeros de la fórmula general (11) que se separan mediante cromatografía y/o cristalización. La hidrólisis del nitrilo intermedio de fórmula (11, en donde Y no es CF3) se lleva a cabo preferencialmente con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico diluido, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta 60 °C. Alternativamente la hidrólisis del nitrilo (11) se puede llevar a cabo mediante calentamiento en la presencia de una base alcalina fuerte tal como hidróxido de sodio en un solvente alcohólico tal como el etanol, con o sin un catalizador de transferencia de fase tal como el cloruro de benzildimetiltetradecilamonio . El ácido carboxílico resultante de fórmula (8) se convierte luego en los compuestos deseados de fórmula (I) del Esquema I (en donde R1 se selecciona del grupo de heterociclos a, b, c, d, 1, n, y o, definido anteriormente) mediante procedimientos análogos a los que se describieron anteriormente en la presente.

Los nitrilos de fluoroarilo o fluoro (cloro) heteroarilo, apropiadamente substituidos, de fórmula (10) del Esquema III, o se encuentran disponibles comercialmente, o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los de la literatura para compuestos conocidos. Alternativamente, los ácidos carboxílicos substituidos, intermedios, de fórmula (8, en donde R1 no es b o d) del Esquema II se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema IV mediante el tratamiento secuencial de un nitrilo de fórmula (11, en donde A y B son carbono, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos a, c, e, 1, n, u o, pero no b o d, definido anteriormente) con un peróxido de hidrógeno básico en dimetiisulfóxi o, esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Katrizky et al., Syn th e s i s , 949 (1989); seguido de la hidrólisis de las amidas resultantes de fórmula (12) preferentemente mediante el tratamiento con ácido sulfúrico diluido y nitrito de sodio de acuerdo con el procedimiento de Hales et al, Te t ra h e dro n , 51, 7403 (1995) .

E SQUEMA IV (11, R1 no es b ord) (12) (8, A y B= Carbono, R1 = a,c,e,l,n,o pero no b o ) Un proceso preferido para la preparación de los ácidos carboxílicos substituidos, intermedios, de fórmula (8) del Esquema II en donde R1 es una porción he t e ro cí c 1 i ca seleccionada del grupo a de R1 heterociclos definido anteriormente, se bosqueja en el Esquema V.

ESQUEMA V Reducción (14) J= COOCH3 (13) J= COOCH, 2. Cristalización (8) J=COOH (7) J=COOCH (15) J=COOCH3 ( ) De esta manera, la diazotación de una anilina apropiadamente substituida, de fórmula general (13) seguida de la reducción de la sal de diazonio resultante, de fórmula (14) con cloruro de estaño (II) en ácido clorhídrico concentrado, de acuerdo con el procedimiento de Street et al., J. Med. Chem. , 36, 1529 (1993) proporciona la sal clorhidrato de hidrazina, intermedia, de fórmula (15) . La condensación subsecuente de (15) con un derivado de aldehido de fórmula (35, en donde R2 y R5 son como se definieron anteriormente, R3 es hidrógeno, y P es un di al qui 1 ace tal ) tal como el dimetilacetal ace t i 1 ace t aldehido , o una acetona (o un derivado de cetona) de fórmula (35, en donde R2 y R5 son como se definieron anteriormente, R3 no es hidrógeno, y P es O o un cetal) en un solvente tal como metanol acuoso a temperaturas que varían desde la ambiente hasta 100 °C, proporciona, después de la cristalización, el éster intermedio, deseado, de fórmula (7, en donde R1 se selecciona del grupo a de heterociclos definidos anteriormente), el cual se convierte luego en el compuesto de fórmula (I, en donde R1 se selecciona del grupo a de heterociclos definidos anteriormente e ilustrado posteriormente) tal como se bosqueja en el Esquema II anterior Los comp?stos de fórmula general (I) en donde W es NR6 y R6 es diferente del hidrógeno, y R1 se Selecciona del grupo de heterociclos a, b, S rd , 1, n, u o definido anteriormente, se pueden preparar mediante la alquilación o acilación del compuesto intermedio de fórmula (3, W=NH) del Esquema I, tal como se bosqueja en el Esquema VI.

E SQUEMA VI (3 W=NH) De esta manera, el compuesto intermedio (3, W = NH) del Esquema I se alquila mediante el tratamiento con una base tal como el hidruro de sodio (o potasio) y un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo, preferentemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo, en un solvente aprótico tal como la dimetilformamida o el tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de 0 °C a 80 °C para producir compuestos de fórmula (16, en donde A, B, X, Y, Z, y R6 son como se definieron anteriormente) . Alternativamente, un compuesto de fórmula (3, W=NH) del Esquema I se acila mediante tratamiento con un haluro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico, en la presencia de una base de amina tal como la piridina o trietilamina, en un solvente aprótico tal como el diclorometano o sin adición de solvente cuando se usa piridina como la base, a temperaturas que varían desde -40 °C a la ambiente, para producir compuestos de la estructura (16) en donde A, B, X, Y, Z, y R6 son como se definieron anteriorme te. El tratamiento subsecuente de los compuestos de fórmula (16, en donde R6 es, o una porción alquilo o acilo) con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo apropiadamente substituido de fórmula (4, en donde R1 se selecciona del grupo de heterociclos a, b, c, d, 1, n, u o definido anteriormente) , en un solvente orgánico aprótico, polar, tal como la dimetilformamida, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del so 1 vent e , Xptoduce compuestos de la fórmula general (I) , en donde W es NR6, y R6 es un residuo alquilo o acilo; A, B, X, Y, Z, R2, R3, y R5 son como se definieron anteriormente, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo que consiste a, b, c, d, 1, n, u o definido anteriormente e ilustrado abajo.

(I) (n) (o) El (los) agente (s) de alquilación y de acilación del Esquema VI o se encuentran disponibles comercialmente, o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente a través de procedimientos análogos a los que se encuentran en la literatura para compuestos conocidos . Alternativamente un compuesto de formula general (I) d^al Esquema VI, se puede preparar a través de un proceso en un solo paso bosquejado en el Esquema VII.

ESQUEMA VII R6= residuo alquilo o acilo) De esta manera, un intermediario de fluoroarilo o f luo ro ( c 1 oro ) he t eroa r i lo , de formula (3) del Esquema I (en donde W es NH) se hace reaccionar con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo apropiadamente substituido de formula (4, en donde R1 se selecciona del grupo de heterociclos a, b, c, d, 1, n, u o definido anteriormente) en un solvente orgánico, aprótico, polar, tal como la dimetilformamida, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, generando un compuesto intermedio de fórmula general (I, en donde W es NH) que sin aislamiento previo se alquila (o acila) adicionalmente usando las condiciones de reacción descritas anteriormente en la presente para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I, en donde W es NR6, y R6 es un residuo alquilo o acilo) . Este proceso conduce también a una relación variable de regioisómeros de fórmula general (I), en donde W es NR6, y R6 es un residuo alquilo o acilo; A, B, X, Y, Z, R2, R3, R4 y Rs son como se definieron anteriormente, y R1 es una porción heterocíclica definida como en el Esquema VI. Los regioisómeros de fórmula (I) se pueden separar mediante cromatografía y/o cristalización . Los compuestos de fórmula general (I) del Esquema I en donde A y B son carbono, R2 es hidrógeno, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo g de heterociclos descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos generales bosquejados en el Esquema VIII.

«* ESQUEMA VIII (17) J=COOMe (18) J= COOMe (20) J= COOMe (21) J= COOMe (principal) (secundario) Separación Hidrólisis (23) J= porción de acilación J=COOH (22) 25 I (W=O, NH; A,B=8rbno; R^ g) De esta manera, un éster de ácido haloar 11 carboxí 1 i co apropiadamente substituido, preferentemente un éster metílico de bromo (o yodo) fenilo, de fórmula (17, en donde A y B son carbono) se acopla con una propina de di al qui 1 amino en la presencia de un catalizador tal como cloruro de bi s ( t r i feni 1 fo s f ina ) pa 1 adío (II) y yoduro de cobre (I) en una base orgánica tal como la triet i lamina como el solvente, y a temperaturas que varían desde la ambiente hasta 80 °C esencialmente de acuerdo con los procedimientos de Alami et al., Tetrahedron Lett. , 34, 6403 (1993), y de Sanogashira et al., Tetrahedron Lett. , 4467 (1975) , para proporcionar el compuesto intermedio de acetileno, substituido de fórmula general (18) . El compuesto intermedio (18) se convierte subsecuentemente en N-óxido mediante tratamiento con un agente oxidante usando cualquiera de un número de procedimientos de oxidación estándares (ver Albini, Synthesis, 263, (1993) ) o con un reactivo de dioxirano (ver Murray, Ch em . Re v . , 1187 (1989)) en un solvente orgánico aprótico tal como el diclorometano a temperaturas por debajo de la ambiente. El N-óxido intermedio no se aisla pero se reordena i n si t u en una enona de fórmula general (19) mediante el calentamiento de un solvente hidroxílico tal como el metanol o usando cualesquiera de los procedimientos de Dushin et al. Este procedimiento proporciona una síntesis novedosa de compuestos de enaminona a partir de aminas propargí 1 icas (o sus N-óxidos) en solventes hidroxí 1 icos , que influencian el producto final de la reacción. Este nuevo método de síntesis de enaminona proporciona una alternativa conveniente a los métodos existentes y extiende además el intervalo de materiales iniciales que se pueden convertir en los productos de enaminona. Aunque el mecanismo preciso por el cual un N-óxido de amina propargílica se convierte en .. ^. -Ku??? kmtÉiiMk, ~¡~^f*r Hiítíl?ftfi^ un producto de enaminona no ha sido determinado rigurosamente, probablemente se parece a dos procesos conocidos; el reordenamiento térmico [ 2 , 3 ] - s igmat rópi co de los N-óxidos de amina propargílica (Craig, et al. Tetrahedron Lett. , 4025, (1979); Hallstro , et al., Tetrahedron Lett. , 667, (1980); Khuthier, A-H, et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. , 9, (1979) y la conversión de ciertos isoxazoles en ena inonas (Ligouri, et al., Tetrahedron, 44, 1255 (1988) . El tratamiento de (19) con una hidrazina substituida (36) en ácido acético a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la de reflujo conduce a una mezcla de compuestos r egio i somé r i co s de fórmulas generales (20) y (21) en una relación variable. El isómero principal de fórmula (20, en donde R2 es H) se separa mediante cromatografía y/o cristalización y se hidroliza subsecuentemente para producir el ácido carboxílico deseado de fórmula (22) . El compuesto intermedio (22) se convierte luego en una especie de acilación, preferentemente un cloruro (bromuro o yoduro) de ácido o un anhídrido mezclado de fórmula (23) mediante procedimientos análogos a los descritos ffl s*. f(iy-.-ry¿ anteriormente en la presente. El agente de acilación (23) se usa luego para acilar una piridobenzodiazepina (o benzoxazepina) de fórmula (1) a través de cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente para producir el compuesto deseado de fórmula (I), en donde W es O o NH, A y B son carbono, X, Y, Z, y R4 son como se definieron anteriormente, R2 es hidrógeno, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos g definido anteriormente e ilustrado abajo.

R4 / (g) De igual manera, el tratamiento de (19) con una hidrazina insubstituida (36, en donde R4 es H) en ácido acético a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, produce el éster de pirazol intermedio de fórmula (24, R2 y R4 son H) como se muestra en el Esquema IX. En este caso el nitrógeno heterocíclico de (24) puede alquilarse o acilarse para proporcionar los compuestos intermedios que se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde W es O o NH, A y B son carbono, X, Y, Z, y R4 son como se definieron anteriormente, R2 es hidrógeno, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos f definido anteriormente.

ESQUEMA IX (19) J=COOCH, (24) J=COOCH, Agente o COOCH3 principal secundario Separación (26) J= porción de acilación (25) J=COOH De esta manera el éster intermedio de fórmula (24, en donde R2 es H, A y B son carbono) se alquila mediante el tratamiento con una base tal como el hidruro de sodio o potasio y un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo, preferentemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo en un solvente aprótico tal como la dimetilformamida o el tetrahidrofurano a temperaturas que varían desde 0 °C hasta 80 °C para producir una mezcla de regioisómeros de fórmulas (20) y (21) en una relación variable. El regioisómero principal de fórmula (21) se separa por cromatografía y/o cristalización y se hidroliza subsecuentemente para producir el ácido carboxílico deseado de fórmula (25) el cual se convierte luego en un agente de acilación, preferentemente un cloruro de ácido o un anhídrido mezclado, mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente en la presente. La especie de acilación de fórmula (26) se usa luego para acilar una piridobenzodiazepina (o benzoxazepina) de fórmula (1) para producir el compuesto deseado de fórmula (I), en donde W es 0 o NH, A y B son carbono, X, Y, Z, y R4 son como se definieron anteriormente, R2 es hidrógeno, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos f definido anteriormente e ilustrado abajo \ (f) Los compuestos de fórmula general (I) en donde W = es 0 o NH, A y B son carbono, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos h definido anteriormente, se pueden preparar como se bosqueja en el Esquema X.

E S QUEMA X ( Un malondi aldehido apropiadamente substituido, de fórmula (27) se trata primero con una hidrazina en ácido acético, a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente y el pirazol intermedio se oxida preferentemente con permanganato de potasio en una solución acuosa básica a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente para producir un intermediario de ácido carboxílico de fórmula (28) . El ácido (28) se convierte en un agente de acilación, preferentemente un cloruro (bromuro o hidruro) de ácido o un anhídrido mezclado, a través de procedimientos análogos a los descritos anteriormente en la presente. El agente de acilación de fórmula (29) se hace reaccionar finalmente con una pi r idobenzodia zepina (o benzoxazepina) de fórmula (1) para producir compuestos de fórmula general (I) en donde W es O o NH, A y B son carbono, X, Y, Z, y R4 son como se definieron anteriormente, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos h definido anteriormente e ilustrado abajo.

Los malondi aldehidos preferidos de fórmula (27) y las hidrazinas (36) del Esquema X o se encuentran disponibles comercialmente, o son conocidas en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los que se encuentran en la literatura para compuestos conocidos, tales como los de Knorr et al., J. Org. Chem. , 49, 1288 (1984) y Coppola et al., J. Het. Chem. , 51 (1974 ) . Una preparación alternativa de los ácidos carboxílicos intermediarios, de fórmula (28) del Esquema X en donde Y es como se definió anteriormente y R4 es diferente de hidrógeno, se bosqueja en el Esquema XI.

E SQUEMA X I 3 Un reactivo de organoestaño de fórmula (31) se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento de Stille con un haluro de ar i lo ( he t eroar i lo ) apropiadamente substituido, preferentemente un bromuro (o yoduro) de fórmula (34) en la presencia de un catalizador tal como el tet raqui s ( tri fenil fos fina ) paladio (0) y yoduro de cobre (I) en un solvente aprótico orgánico tal como la dimetilformamida, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta 150 °C, esencialmente de acuerdo con los procedimientos análogos a los de Fariña et al., J . Org . Ch em . 59, 5905 (1994) . La hidrólisis básica del éster resultante de fórmula (32) con hidróxido de sodio en alcohol acuoso o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, produce los ácidos carboxílicos deseados de fórmula (28) del Es quema X . A su vez, los reactivos de organoestaño de fórmula (31) del Esquema XI en donde R es preferentemente un grupo alquilo, se preparan convencionalmente mediante la etalación de un 4 -bromo-N- a 1 qu i lpi ra zo 1 de fórmula (30) con un haluro de t r i a 1 qui 1 e s t año , preferentemente un cloruro (o bromuro) de t r ibut i 1 e s t año en la presencia de un agente de metalación tal como el n-butillitio en un solvente orgánico aprótico tal como éter diietílico a temperaturas que varían desde -40 °C hasta la temperatura ambiente, de acuerdo con procedimientos análogos a los encontrados en Martina et al., Syn th e s i s , 8 , 613 ( 1991 ) . Los pirazoles N-alquil substituidos, preferidos, de fórmula (30) del Esquema XI se '<• preparan convenientemente a partir de 4-bromopirazol mediante la alquilación con un haluro de alquilo, preferentemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio (o potasio) en un solvente orgánico aprótico tal como la dimetilformamida o el tetrahidrofurano a temperaturas que varían desde 0 °C hasta 80 °C. Alternativamente, la alquilación del 4-bromopirazol se puede llevar a cabo con un agente de alquilación mencionado anteriormente, y una base alcalina fuerte tal como el hidróxido de sodio, en la presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como el cloruro de benci 1 dime t i lt etradeci 1 amonio o cloruro de benci 11 rime t i 1 amonio (ver Jones, Al dri ch i mi c a A c t a , 9, 35 (1976) . Los yoduros de ar i lo ( e t er oar i lo ) preferidos, de fórmula (34) del Esquema XI se preparan convenientemente por la diazotación de las anilinas substituidas, correspondientes, de fórmula (33) seguido de la reacción de la sal de diazonio correspondiente, con yodo y yoduro de potasio, en un medio ácido acuoso, esencialmente de acuerdo con los procedimientos de Street et al., J . Me d . Ch em . , 36, 1529 (1993) y de Coffen et al., J, Org . Ch em . , 49, 296 (1984) . Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar también de acuerdo con uno de los procesos generales bosquejados abajo. Como se muestra en el Esquema XII una pi ridobenzodia zepina (o benzoxazepina) de fórmula (1) se trata con un haluro de acetilaroilo (heteroaroilo) apropiadamente substituido, preferentemente un cloruro de acet i 1 aro i lo ( het eroaro i lo ) de fórmula (37, J=COCl) de acuerdo con cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente, para producir el derivado acilado de fórmula (38) . El tratamiento de (38) con un di alqui lace tal de di a 1 qui 1 ami da tal como un dime t i 1 ace tal de dimetilamida de fórmula (39, en donde alquilo es CH3) , en un solvente orgánico aprótico tal como el diclorometano, a temperaturas que varían desde 0 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente, de acuerdo con el procedimiento de Lin et al., J. He t . Ch em . , 345 (1977) produce la enona de fórmula (40) . El tratamiento de (40) con hidroxilamina o una hidrazina substituida de fórmula (36) en ácido acético a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, proporciona los compuestos objetivo de fórmula (I) en donde W es 0 o NH, A, B, X, Y, Z, R2 y R4 son como se definieron anteriormente, y R1 es una porción he t e roe i cl i ca seleccionada del grupo de heterociclos f , g , o j definido anteriormente e ilustrado abajo.

Los cloruros de acetilaroilo ( e t er oaro i lo ) substituido, preferidos, de fórmula (37) del Esquema XII, se preparan convenienteme te mediante el tratamiento de los ácidos carboxílicos correspondientes con cloruro de tionilo a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o con cloruro de oxalilo en un solvente aprótico tal como el diclorometano o tetrahidro furano , en la presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a temperaturas que varían desde 0 °C hasta 40 °C. Los di al qui lace tal es de di al qui 1 amida preferidos, de fórmula (39) , del Esquema XII, o se encuentran disponibles come rc i a lmente , o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar convenientemente de acuerdo con procedimientos análogos a los que se encuentran en la literatura para los compuestos conocidos (ver Kantlehner, Chem. Ver. , 105, 1340 (1972) .

ESQUEMA XII Un proceso alternativo para la preparación de los compuestos intermedios de s* ,j Es*j-' fórmula (38) del Esquema XII se ilustra en el siguiente Esquema XIII.

ESQUEMA XIII De esta manera, una pi ridobenzodi a zepina (o benzoxazepina) de fórmula (1) se trata con un haluro de bromoaroilo (heteroaroilo) apropiadamente substituido, preferentemente un cloruro de bromoaroi lo (he t eroaroi lo ) de fórmula (42) de acuerdo con cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente, para producir el i termediario acilado de fórmula (43) . EL intermediario (43) se acopla subsecuentemente con un acetileno monosubs t i tuido de fórmula (53, en donde R9 es preferentemente t r ime t i 1 s i 1 i 1 o o alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono) en la presencia de piridina y un catalizador tal como el cloruro de bi s ( tri f eni 1 fos f ina ) paladio (II) y yoduro de cobre (I) en una base orgánica tal como trietilamina como el solvente, en un tubo de presión, sellado, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta 100 °C esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Martínez et al., J . Me d . Ch em . , 52, 3491 (1987) . El intermediario de acetileno resultante de fórmula (44) se hidrata luego mediante tratamiento con ácido sulfúrico al 1 % en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrafurano saturado con sulfato de mercurio (II) a temperatura ambiente, esencialmente con el procedimiento de Reed et al., J . Org . Ch em . , 52, 3491 (1987) para proporcionar el compuesto de acilo deseado de fórmula (38) en donde W es O o NH, y A, B, X, Y, y Z son como se definieron anteriormente y R9 es hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono Alternati amente, el compuesto (44) en donde R- es t r ime t ils il i lo , se trata con fluoruro de n- 1 et rabut i 1 amonio en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano para producir el compuesto (44) en donde R9 es hidrógeno. Los agentes de acilación preferidos, de fórmula (42) del Esquema XIII, se preparan convenientemente tratando un ácido carboxílico de ar i lo ( heteroar i lo ) apropiadamente substituido, de fórmula (41) con cloruro de tionilo, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o con cloruro de oxalilo en un solvente aprótico tal como el diclorometano o tetrahidrofurano en la presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a temperaturas que varían desde 0 °C hasta 40 °C. Los intermediarios de acetileno (53) del Esquema XIII o se encuentran disponibles comercialmente, o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente a través de pr ocedimen t o s análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos. Como se muestra en el Esquema XIV, los compuestos de acetilo intermedios (38) del Esquema XII se pueden preparar también mediante el acoplamiento de Stille de un compuesto de arilo (heteroarilo) de bromo de fórmula (43) del Esquema XIII con un (cual coxivini 1 ) tr i alquile s taño preferentemente un (a-etoxi inil ) tribut i les taño de fórmula (45) , en la presencia de una cantidad catalítica de cloruro de bi s ( t r i f eni 1 fo s f ina ) pa ladio (II) en un solvente orgánico aprótico tal como el tolueno, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Kosugi et al., B u l l . Ch em . S o c . Jpn . 60, 767 (1987) .

ESQUEMA XIV La preparación del compuesto de acetilo (38) se puede lograr también a través de una arilación catalizada con paladio de un éter alqui lviní 1 ico , tal como un éter but i 1 viní 1 i co , con el intermediario de haluro de arilo de fórmula (43) de acuerdo con el procedimiento de Cabri et al., Te t rah edron L e t t . , 32, 1753 ( 1991 ) . Los intermediarios de (a- 10 al coxivini 1 ) tr i alquile s taño (45) del Esquema XIV o se encuentran disponibles comercialmente, o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente a través de procedimientos análogos a los que se encuentran en la literatura para los compuestos conocidos. Los compuestos en los que R1 contiene tres heteroátomos se preparan de acuerdo con el Esquema XV. ^á¡SM ||| ij É g^|^ggg E SQUEMA XV (1) (54) De esta manera , una pir idobenzodia zepina (o benzoxazepina) de fórmula (1) se trata con un haluro de cianoaroilo (heteroaroilo) apropiadamente * ^ - - —-~ "'• j*^t-substituido, preferentemente un cloruro de ci anoaroi lo ( he teroaroi lo ) de fórmula (46) de acuerdo con cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente, para producir un nitrilo intermediario de fórmula (54) que a su vez se convierte en un intermediario de amida de fórmula general (47) mediante tratamiento con un ácido inorgánico tal como el ácido sulfúrico a temperaturas que varían desde la ambiente hasta 50 °C. El tratamiento de la amida (47) con un di al qui 1 ace tal de di a 1 qui 1 amida tal como un dimetilacetal de dimetilamida de fórmula (39, en donde alquilo es CH3) en un solvente orgánico aprótico tal como el diclorometano o t e t r ahidro fur ano , a temperaturas que varían desde 0° C hasta 80 °C, produce el intermediario de fórmula (48) . El tratamiento de (48) con hidroxilamina o una hidrazina de fórmula (36) en ácido acético, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la de reflujo, produce los compuestos objetivos deseados de fórmula (I) en donde W es O o NH, A, B, X, Y Z, R2 y R4 son como se definieron anteriormente, y R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos e, i o k definido anteriormente e ilustrado abajo.

Otro proceso preferido para la preparación de la amida intermediaria de fórmula (47, en donde A, B son carbono) del Esquema XV se bosqueja en el Esquema XVI. Un nitrilo de arilo apropiadamente substituido, de fórmula (49, A y B son carbono) se hidrata con peróxido de hidrógeno básico en dimetiisulfóxido, esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Katritzky et al., Syn t h e s i s , 949 (1989) , para proporcionar la amida intermediara (50) . La hidrólisis subsecuente de la porción éster proporciona el intermediario de ácido carboxílico (51) el cual se convierte luego en la especie de acilación de fórmula (52) usando cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente. El tratamiento de una pi r idobenz azep ina (o benzoxazepina) de fórmula (1) con (52) usando cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente, proporciona la amida intermediaria deseada (47, en donde A y B son carbono) .

ESQUEMA XVI (47 A, B= carbono) Otro proceso preferido para preparar compuestos de fórmula general (I) del Esquema XV en donde W es O o NH, R1 es una porción het erocí cl ica seleccionada del grupo de heterociclos e o i definido anteriormente, y R4 no es hidrógeno, se muestran en el Esquema XVII.

ESQUEMA XVII (56) J= COOCH3 (57) J= COOH (R1 = e, i y R4no es H) (58) J= porción de acilación (1) (I, W=Oo NH, Rl = e,i, y R4noesH) De esta manera, una amida apropiadamente substituida, de fórmula (50) del Esquema XVI se trata con di al qui 1 ace t a 1 de dialqui 1 amida tal como un dimetilacetal de dimetilamida de fórmula (39, en donde alquilo es ^ ?tM?s k^Ém^Mí^ CH3) a temperaturas que varían desde O °C hasta 100 °C para proporcionar el intermediario de fórmula (55) . El tratamiento de (55) con una hidrazina substituida de fórmula (36) en ácido acético a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la de reflujo, produce el éster de triazol intermediario, deseado, de fórmula (56) . El éster (56) se hidroliza subsecuentemente para producir el ácido carbóxílico de fórmula (57, en donde R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos e o i definido anteriormente, y R4 no es hidrógeno) el cual se convierte luego en un agente de acilación, preferentemente un cloruro de ácido o un anhidrido mezclado de fórmula (58) mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente en la presente. La especie de acilación (58) se usa para acilar una pi ridobenzodia zepina (o benzoxazepina) de fórmula (1) para producir el compuesto deseado de fórmula (I) en donde W es O o NH, A, B, X, Y, Z, y R2 son como se definieron anteriormente, R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos e e i definidos anteriormente e ilustrado abajo, y R4 no es hidrógeno . (e) (i) Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) del Esquema XV en donde W es O, o NH, R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos e o i definido anteriormente, y R4 no es hidrógeno, se pueden preparar como se ilustra en el Esquema XVIII . ttgt=&?i| g£ ¿ ?X'y£^XatfSíá E SQUEMA XVI I I (55) J=COOCH3 Agente (60) J= COOCH3 (62) J= porción de acilación (I, W=Oo NH, y R4no es H) El tratamiento del éster intermediario de fórmula (55) del Esquema XVII con una hidrazina no substituida (36, en donde R4 es H) en ácido acético, a temperaturas que varían ^^¡¡^& desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo, produce el éster de triazol intermediario de fórmula (59) . En este caso el nitrógeno heterocíclico se puede alquilar o acilar a través de procedimientos análogos a los descritos anteriormente en la presente, para producir el éster de triazol substituido de fórmula (60) . El éster (60) se hidroliza subsecuentemente para producir el ácido carboxílico de fórmula (61) el cual se convierte luego en una especie de acilación, preferentemente un cloruro de ácido o anhídrido mezclado de fórmula (62), a través de procedimientos análogos a los descritos anteriormente en la presente. El agente de acilación (62) se usa para acilar una pir idobenzodia zepina (o benxo z a zep ina ) de fórmula (1) para producir el compuesto deseado de fórmula (I) en donde W es O o NH, X, Y, Z, A, B y R2 son como se definieron anteriormente, R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos e o i definido anteriormente, y R4 no es hidrógeno. Alternativamente, un compuesto de fórmula general (I) del Esquema XV en donde W es O o NH, A, b, X, Y, Z y R2 son como se definieron anteriormente, R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos e e i definido anteriormente e ilustrado abajo, y R4 es hidrógeno, se puede preparar convenientemente a partir de un compuesto de fórmula (I) del Esquema XVIII en donde R4 es un grupo aralquilo opcionalment e substituido, preferentemente un grupo p-me t oxibenci lo , usando un número de procedimientos que incluyen la hidrogenólisis o tratamiento con un ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético a temperaturas que varían desde 0 °C hasta la temperatura de reflujo, esencialme te de acuerdo con el procedimiento de Buckle et al., J . Ch em . S o c . Perk i n Tra n s . 1 , 627 (1982 ) . e (R4=H) (R4 = H) El proceso preferido para preparar los compuestos de fórmula general (I) en los que R1 contiene cuatro heteroátomos, W es O o NH, y R4 es hidrógeno, se bosqueja en el Esquema XIX. -^fefaJÉ E SQUEMA XI X (54) (I R^ m) El tratamiento del intermediario de nitrilo de fórmula (54) del Esquema XV con azida de sodio y cloruro de amonio, en un solvente orgánico aprótico, tal como la dimetilformamida, a temperaturas que varían desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, produce el compuesto deseado de fórmula (I) en donde W es O o NH, A, B, X, Y, y Z son como se definieron anteriormente, R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de heterociclos m definido anteriormente e ilustrado abajo, y R4 es hidrógeno.

H R "X N N-N m (R4=H) BÉ Mft^-fllÉfWf'ir-' Los compuestos de fórmula general (I) en donde R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo e, f, g, h, i, j, o k, y W es NR6 y R6 es diferente de hidrógeno, se pueden preparar preferentemente mediante la alquilación o acilación de un compuesto de fórmula (I, W es NH) de los Esquemas VIII, IX, X, XII, y XV, como se bosqueja en el Esquema XX.

ESQUEMA XX I (del Esquema VIII) g) o o I (del Esquema IX) f) I (del Esquema X) ( =NH; A,B = carbono; R1 = h) (W=NR6; A,B = carbono; Ra= h) o I (del Esquema XII) (W=NR6; A,B = C; o N; (W=NH; A,B = C o N, R1= f, g, j) R1 = f, g, j) o I (del Esquema XV) ( =NH; A,B = C o N, (W=NR6; A,B = C o N; R1 = e, i, k) Rx= e, i, k) De esta manera, los compuestos de la fórmula (I, W es NH) de los Esquemas VIII, IX, X, XII y XV se alquilan mediante tratamiento con una base tal como hidruro de sodio (o potasio) y un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo, preferentemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo, en un solvente aprótico tal como la dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían desde 0 °C hasta 80 °C para producir compuestos de fórmula (I) en donde W es NR6 y R6 es alquilo, y A, B y R1 son como se definieron en el Esquema XX y como se ilustran aba j o .

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I, W es NH) de los Esquemas VIII, IX, X , XII, y XV se acilan mediante tratamiento con haluro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico en la presencia de una base de amina tal como la piridina o una t r i a 1 qui 1 amina tal como la trietilamina, en un solvente aprótico tal como el diclorometano o sin adición de solventes cuando se usa piridina como la base, a temperaturas que varían desde -40 °C hasta la ambiente, para producir compuestos de fórmula (I) en donde W es NR6 y R6 es acilo, y A, B y R1 son como se definieron en el Esquema XX y como se ilustran abajo.

Los compuestos de fórmula general (I) en donde R1 es una porción heterocíclica seleccionada del grupo e, i, k, o m, y W es NR6 y R6 es diferente del hidrógeno, se pueden preparar convenientemente como se muestra en el Esquema XXI .

ESQUEMA XXI Al o ) r?l7- i*- ?ftttf¡jfeá.fÍfM--r -t-M-^WS? R=m) (i R ) De esta manera, un nitrilo de fórmula (54, W es NH) del Esquema XV se puede alquilar mediante tratamiento con una base tal como el hidruro de sodio (o potasio) y un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo, preferentemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo, en un solvente aprótico tal como la dime t i 1 for ami da o el tetrahidrofurano, a temperaturas que varían desde 0 °C hasta 80 °C para producir un nitrilo alquilado de fórmula (63, W es NR6 y R6 es alquilo) . A la inversa, (54) se puede acilar mediante tratamiento con un haluro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico en la presencia de una base de amina tal como la piridina o una tri al qu i 1 amina tal como la ¿^^^&¡É trietilamina en un solvente aprótico tal como el diclorometano o sin adición de solvente cuando se use piridina como la base, a temperaturas que varían de -40 °C hasta la ambiente, para producir compuestos de fórmula (63, W es NR6 y R6 es acilo) . En una manera similar, usando procedimientos análogos a los usados para el nitrilo (54, W=NH) anterior, una amida de fórmula (47, W es NH) del Esquema XV se puede alquilar o acilar para producir intermediarios alquilados o acilados de fórmula general (74, W = NR6 y R6 = residuo de alquilo o acilo) . El nitrilo intermediario (63) y la amida (64) del Esquema XXI se pueden convertir luego respectivamente en cualquier compuesto de fórmula (I), en donde W es NR6 y R6 = alquilo o acilo, y R1 se selecciona del grupo m de heterociclos definido en el Esquema XIX, o el compuesto de fórmula (I) en donde W = NR6 y R6 es alquilo o acilo y R1 se selecciona del grupo de heterociclos e, i o k definido en el Esquema XV e ilustrado abajo, usando procedimientos idénticos a los bosquejados en esos mismos Es quema s .

Los compuestos de interés de la presente invención se analizaron respecto a su actividad biológica, de acuerdo con los siguientes procedimientos. 10 Efectos de los Compuestos de Prueba en el Agonista V2 de la Vasopresina, en Ratas Normales, Conscientes, Alimentadas con Agua: A ratas machos o hembras, Sprague- Dawley, normotensas (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY)de 350-500 g de peso corporal, se les abasteció una dieta estándar para roedores (Chow 5001 de Purina Rodent Lab.) y agua a voluntad. El día de prueba, las ratas se colocaron individualmente en jaulas metabólicas equipadas con dispositivos para separar las heces de la orina, y recipientes para la recolección de la orina. Se les proporcionó un compuesto de prueba o un agente de referencia a una dosis oral de 10 mg/kg en un volumen de 10 mL/kg. El vehículo usado fue 20 % de dimetiisulfóxido en 2.5 % de almidón de maíz prehervido. 30 minutos después de la dosificación del compuesto de prueba se cebaron las ratas con agua a 30 mL/kg, en el estómago, usando una aguja de alimentación. Durante la prueba no se les proporcionó agua o alimento a las ratas. La orina se recolectó durante 4 horas después de la dosificación del compuesto de prueba. Al finalizar las cuatro horas se midió el volumen de la orina. La osmolalidad urinaria se determinó usando un Osmómetro Fiske de Uno a Diez (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o un Osmómetro CRYOMATIC de Advanced, Modelo 3C2 (Advanced Instruments, Norwood, MA ) . Las determinaciones de los iones Na+, K+, y Cl" se llevó a cabo usando electrodos específicos para los iones, en un analizador de Sistemas Electrolíticos SYNCHRON EL-ISE de Beckman. La osmolalidad urinaria debía de incrementarse propor cionalmente . En la prueba de clasificación selectiva se usaron dos ratas para cada compuesto. Si la diferencia en el volumen de orina de las dos ratas era mayor que 50 % , se usaba una tercera rata. Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla I siguiente. Tabla 1 Tabla 1 ( continuación a Disminución porcentual en el volumen de orina versus el control, a una dosis de 10 mg/kg b Cambios en la osmolalidad expresados como el porcentaje del control a una dosis de 10 mg/kg 10 c Modelo de rata usado : Sprague-Dawley (CD) Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más que para limitar el alcance de 1 a mvenci ón . 15 EJEMPLO 1 [2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil]- (5, 11 dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) - metanona Paso A. Sal de 6 , 11 -Dihidro-5H-pi rido [ 2 , 3 -b ] [ 1 , 5 ] benzodiazepin-5 -ona 1:1 con ácido clorhídrico Se somete a reflujo, bajo nitrógeno, durante 2.5 horas una mezcla de 1,2-f eni 1 endi amina (52 g, 480 mmol) y ácido cloronicot ínico (76 g, 482 mmol) en ciciohexanol (480 mL) . Aparece un precipitado poco después de que se inicia el calentamiento. La mezcla de reacción caliente se vierte cuidadosamente sobre diclorometano (1,000 mL) enfriado con hielo bajo agitación vigorosa. La masa de semisólido se recolecta, se lava completamente con diclorometano y se seca in vacuo para producir 98.9 g (83 %) del compuesto del título el cual se usa en el próximo paso sin purificación adi cional . tí a****- ^^¿^^ ^ fg« -fflfe t? -*ez Paso B. 6 , ll-Dihidro-5H-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 5 ] enzodiazepina Se adiciona complejo de dime t i 1 sul furo de diborano (35 mL ) a través de una jeringa, a una suspensión de sal de 6 , 11 -dihidro- 5H-pir ido [ 2 , 3 -b ] [ 1 , 5 ] benz odi a z epi n- 5 -ona 1:1 con ácido clorhídrico, del Paso A (25 g, 0.1 mol) en dioxano (230 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se somete a energía sónica durante toda la noche, a temperatura ambiente, y luego se evapora a sequedad in vacuo. El residuo verde se trata con ácido clorhídrico 2N y éter dietílico. La capa acuosa fría se basifica con hidróxido se sodio acuoso al 50 % (hasta pH 9) y la capa básica se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre carbonato de potasio anhidro, y se evaporan a sequedad para producir un sólido color vino tinto (24.35 g, 61.4 %) . Este material crudo se purifica por trituración con éter dietílico. El sólido se recolecta, se lava y se seca in vacuo. Los licores madre de diferentes pruebas se combinan y la mezcla (18.5 g) se somete a cromatografía instantánea (sobre sílice Merck-60, eluyente de acetato de etilo al 20 % en hexano) para proporcionar material adicional homogéneo por Cromatografía en Capa Fina (TLC, por sus siglas en inglés) (sólido amarillo, 11 g) .

Paso C. Cloruro de 2 -cloro -4 - luorobenzoil o Una suspensión de ácido 2-cloro-4-f luorobenzoico (13.61 g, 78 mmol) en diclorometano (85 mL) que contiene unas cuantas gotas de dimetilformamida, se trata, gota a gota, bajo nitrógeno, con una solución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano (1.2 equivalentes) . Después de que se detiene la emanación de gas, la mezcla de reacción se somete a reflujo por 25 minutos adicionales y luego se evapora hasta sequedad in vacuo. El cloruro de ácido puro se usa como tal en el próximo paso.

Paso D. (2-Cloro-4 -fluorofenil )- (5 , 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepi n- 6 -i 1 ) -metanona A una solución de la 6 , 11 - dih i dro- 5H-pirido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benz odi a zepina del Paso B i^^H i ?l?rW t ) (12.8 g, 65 mmol) en dimetilformamida (120 ml) bajo nitrógeno, se adiciona carbonato de potasio (19.76 g, 143 mmol) . La mezcla se enfría y se trata gota a gota con una solución de cloruro de 5 2 -cloro- 4 - f luo robenzoi lo crudo del Paso C (78 mmol) en dimetilformamida (50 mL ) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 75 minutos la mezcla se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a sequedad. El material crudo se purifica por cromatografía instantánea (sobre sílice Merck- 60), hexano-acetato de etilo, gradiente de 95:5 hasta 80:20) para proporcionar el compuesto del título puro (14.25 g, 62 % ) junto con algo de material menos puro (2.7 g) . El material puro es un sólido cristalino blanquecino el cual se usa como tal en el próximo paso. RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 4.13 y 5.42 (dd, 2 H, C0NCH2), 6.52 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.98- 7.16 (2 m, 2H) , 7.23-7.33 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 8.10 (m, 1H) , 9.53 (s, 1H, NH) . MS (El, m/z) : 353/355 [M]+, 196 Paso E. [2 -Cloro-4 - (3-meti 1 -pi razol -1 -ll ) -fenil ]- (5,11 -dihidro-pirido [2, 3-b] benzodiazepin-6-?l) -metanona Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 1.8 g, 45.19 mmol) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (130 mL) . Se adiciona, gota a gota, a 0 °C, 3 -me t i lpi ra z o 1 puro (3.71 g, 45.19 mmol) . Después que se detiene la emanación de gas se remueve el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente. La (2-cloro-4-fluorofenil) - (5, 11-d?h?dro-p?r?do [2, 3-b] [ 1 , 5 ] benzodi azep m- 6- 11 ) -me t anona del Paso D (8.11 g, 22.59 mmol) se adiciona en una porción y la mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se divide entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta sequedad in vacuo. El residuo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna para cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo (de 95:5 a 3:2) proporciona el producto deseado junto con algunas fracciones mezcladas que contienen el compuesto del título y su regioisómero más polar el 5-me t i lpi ra zo 1 del Ejemplo 2. El compuesto del título cristaliza medienta energía sónica en hexano-etanol como un sólido blanco (6.4 g, 68 %) , p.f. 207 °C . RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2.21 (s, 3H), 4.14 y 5.45 (dd, 2H, CONCH2) , 6.32 (m, 1H, CH de pirazol) , 6.51 (m, 1H) , 6.74-6.79 (2m, 2H) , 6.98 (m, 1H), 7-25 (m, 2H) , 7-58-7.70 (mm, 3H), 8.11 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H, CH de pirazol), 9.55 (s, 1H, NH) MS (El, m/z) : 415/417 [M]+; ( + FAB , m/z) : 416/418 [M+H] + Análisis calculado para C23H?8ClN50: C 66.43; H 4.36; N 16.84 Encontrado: C 66.11; H 4.42; N 16.64 EJEMPLO 2 [2-Cloro-4 -(5-metil -pirazol-1-il) -fenil] (5,11- dihidro-pirido[2,3-b] [1,5] benzodiazepi n- 6 -i 1 ) - metanona Las fracciones (0.543 g) que contienen una mezcla de los regioisómeros 3 -me t i lpir a zol y 5-met i lpirazol , obtenidas como se describe en el Ejemplo 1, Paso E, se someten a cromatografía instantánea (gel de sílice Merck-60, eluyen te : tolueno-aceta to de etilo 90:10 seguido de tolueno-acetato de e t i lo-ace toni t r i lo 90:10:5) para proporcionar 0.327 g del isómero 3-met?lo ya descrito del Ejemplo 1 y 0.105 g del compuesto del título como un sólido amorfo con energía sónica en éter-hexano. RMN (DMSO-Ó6, 400 MHz) : d 2.27 (s, 3H), 4.16 y 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.25 (m, 1H), 6.54 (m, 1H, CH de pirazol) , 6.79 (m, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) ) , 7.40-7.54 (mm, 3H) , 7.61 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H, CH de pirazol) , 9.56 (s, 1H, NH) MS [El, m/z] : 415/417 [M]+, 219/221, 196.

EJEMPLO 3 [2 -Bromo -4 - ( 3-meti 1 -pi razol - 1 -i 1 ) -fenil 3 - (5 , 11- dihidro-pirido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin- 6 -i 1 ) - metanona Paso A. Cloruro de 2 -bromo-4 - luorobenzoi lo Una suspensión de ácido 2-bromo-4-f luorobenzoico (6.87 g, 31.37 mmol) en diclorometano (70 mL) que contiene unas cuantas gotas de dimetilformamida, se trata gota a gota, bajo nitrógeno, con una solución 2M de cloruro de oxalilo en di c 1 o rome taño (1.16 equivalentes) . Después que se detiene la emanación de gas, la mezcla se reacción se somete a reflujo por 25 minutos adicionales y luego se evapora la solución a sequedad in vacuo. El cloruro de ácido crudo se usa como tal en el próximo paso.

Paso B. [2-Bromo-4 -fluorofenil ]- (5 , 11-dihidro-pirido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin- 6 -i 1 ) -metanona A una solución de 6 , 11 -dihidro- 5H-pir ido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benzodia zepina del Ejemplo 1, |á| j Paso B (5.15 g, 26.1 mmol) en dimetilformamida (70 mL ) bajo nitrógeno, se adiciona carbonato de potasio (7.95 g, 57.51 mmol) . La mezcla se enfría y se trata gota a gota con una solución de cloruro de 2 -br orno- 4 - f 1 uorobenz o i lo crudo del Paso A (31.37 mmol) en dimetilformamida (30 mL ) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 75 minutos la mezcla se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a sequedad para dar una espuma sólida color café. El material crudo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna para cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo (de 95:5 a 75:25) proporciona el compuesto del título puro (6.18 g, 59.5 % ) junto con algo de material impuro (1.2 g) . El material puro se tritura con hexano para proporcionar una espuma sólida de color blanquecino, la cual se usa como tal en el próximo paso. RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 4.13 y 5.42 (dd, 2H, CONCH2), 6.53 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 2H) , 6.98-7.16 (2 m, 3H) , 7.25 (m, 1H) , 7.40-7.50 (s. amplio, 1H), 7.59 (m, 1H), 81 (m, 1H), 9.54 (s, 1H, NH) . MS (El, m/z) : 397/399 [M]+, 196 Paso C. [2 -Bromo-4 - ( 3-meti 1 -pi razol -1 -il ) -fenil]-(5,ll-dihidro-pirido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin- 6-il ) -metanona Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 1.2 g, 30.15 mmol) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dime t i 1 formamida seca (110 mL) . Se adiciona, gota a gota, a 0 °C, 3 -me t i lpi razo 1 puro. Después de que se detiene la emanación de gas se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente. A la solución clara se adiciona en una porción la [2-bromo-4-fluorofenil] - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1 , 5 ] ben zodi a zepin- 6 - 11 ) -me t anona del Paso B (6 g, 18.07 mmol) . La mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante 40 minutos, se enfría y se divide entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El material crudo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con gel de sílice Merck-60. La elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo (desde 95.5 hasta 75:25) proporciona el compuesto del título menos polar (3.87 g) junto con una mezcla de los regioisómeros 3-me t i lpira zol y 5-me t i lpira zol (0.860 g) . El compuesto del título (3.5 g, 51 %) se cristaliza mediante energía sónica en hexano-metanol, p.f. 208-209 °C (con descomposición) .

RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.21 (s, 3H), 4.15 y 5.44 (dd, 2H, CONCH2), 6.31 (m, 1H, pirazol CH), 6.52 (m, 1H) , 6.77-6.80 (2m, 2H), 6.99 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.59-7.63 (2 m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.11 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H, CH de pirazol), 9.55 (s, 1H, NH) MS (+EI, m/z) : 459/461 [M]+, 265/263 Análisis Calculado para C23H18BrN50: C 60.01, H 3.94 N 15.21. Encontrado: C 59.92, H 4.05, N 15.01 EJEMPLO 4 (5,11 -Dihidro-pirido [2, 3-b] [l,5]benzodiazepin-6- il ) - [4 - (3-metil-pirazol-l -il ) -2 -trifluorometil - 5 fenil] -metanona Paso A. Cloruro de 2 - trifluorometi 1 -4 - fluorobenzoilo Una suspensión de ácido 2- t p f luoromet i 1 - 4 - fluorobenzoi co (16.85 g, 81 mmol) en di cío rome taño (150 mL ) que contiene unas cuantas gotas de dimetilformamida, se trata, gota a gota, bajo nitrógeno, con cloruro de oxalilo (8.5 mL, 97.4 mmol) . Después de que se detiene la emanación de gas la mezcla se somete a reflujo durante 10 minutos adicionales y luego se evapora hasta sequedad in vacuo. El cloruro de ácido crudo se usa como tal en el próximo paso.

Paso B. (5 , 11-Dihidro-pirido [2 , 3- b] [l,5]benzodiazepin-6-il) -(4-fluoro-2- trifluorometil -fenil ) -metanona 25 A una solución de 6 , 11 -dihidro- 5H- pir ido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benz odi a z ep ina del Ejemplo 1, Paso B (10.6 g, 53.8 mmol) en dimetilformamida (125 mL ) bajo nitrógeno, se adiciona carbonato 5 de potasio (22.4 g, 162 mmol) . La mezcla se enfría y se trata, gota a gota, con una solución de cloruro de 2 - t r i f luorome t i 1 - 4 - f luoroben zoi lo del Paso A (81 mmol) en dimetilformamida (25 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El material crudo se disuelve en diclorometano y se purifica mediante cromatografía instantánea (sobre sílice Merck-60, hexano-acetato de etilo 80:20) para proporcionar el compuesto del título puro (6.9 g, 33.1 %) el cual se cristaliza mediante la aplicación de energía sónica en etanol-hexano, p.f. 183-185 °C. RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 4.16 y 5.43 (dd, 2 H, C0NCH2), 6.56 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.79 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.26-7.40 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 2H) , 8.12 (m, 1H), 9.59 (s, 1H, NH ) 25 MS (El , m/z) : 387 [M] + a=&¿- t*^.^ ** **^ Análisis Calculado para C20H13F4N3O: C 62.02, H 3.38 N 10.85. Encontrado: C 62.06, H 3.22, N 10.67 Paso C. (5 , 11 -Dihidro-pirido [2 , 3- b] [1,5] benzodiazepin- 6-il ) - [ 4 - ( 3 -metil -pirazol - 1 -il ) -2 -trifluorometil -fenil ] -metanona Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.83 g, 20.8 mmol) una vez, con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (60 mL) . Se adiciona, en una porción, 3-me t i lpira zo 1 (0.90 mL, 11.2 mmol) . Después de que se detiene la emanación de gas se continúa la agitación a temperatura ambiente. La ( 5 , 11 -Dihidro- pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - (4-fluoro- 2- tri f luoromet i 1 f eni 1 ) -me t anona del Paso B (3.6 g, 9.3 mmol) se adiciona en porción y la mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante 30 minutos. Después del enfriamiento se divide la mezcla entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad. El residuo se disuelve en ¿=AfafiáSi afefesUl di cloróme t ano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo al 25 % en hexano proporciona 3.3 g (79 %) del producto 5 deseado como una espuma que se cristaliza por aplicación de energía sónica en et ano 1 -hexano , p.f. 212-214 °C. La elucuión adicional con acetato de etilo al 30 % en hexano produce el regioisómero 5 -me t i lpi r a zo 1 más polar del E j emplo 6. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.23 (s, 3H, CH3) , 4.17 y 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.35 (m, 1H, CH de pirazol) , 6.54 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H), 8.04 (m, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 8.46 (m, 1H, CH de pirazol) , 9.61 (s, 1H, NH) MS (El , m/ z ) : 449 [M] + Análisis Calculado para C24H18F3N5?: C 64.14, H 4.04 N 15.58. 20 Encontrado: C 64.01, H 4.01, N 15.45 .^^A^te^.<| |MMr¡¡i B.1 - .. ..-SjWÉfe» ^ jj¡| EJEMPLO 5 (5,ll-Dihidro-pirido[2,3-b] [l,5]benzodiazepin-6- il ) - [ 4 - (3 -me ti 1-pirazol-l-il) -2 -trifluorometil - fenil] -metanona Paso A. Éster metílico del ácido 4-fluoro-2-trifluororneti 1benz oico Una suspensión de ácido 4-fluoro-2-tr i f luoromet i lbenzoi co (25.6 g, 123.0 mmol) en diclorometao (250 mL) que contiene unas cuantas gotas de dimetilformamida, se trata, gota a gota, bajo nitrógeno, con cloruro de oxalilo (11.3 mL, 129.5 mmol) . Después de que se detiene la emanación de gas la mezcla de reacción se somete a reflujo por 15 minutos adicionales. La mezcla se enfría y se adiciona metanol (50 mL) . Después de la agitación durante dos horas se concentra la reacción y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta sequedad para dar 18.0 g (65.9 % ) del compuesto del título como un aceite dorado. ?^^^^?gj RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 3.85 (s, 3H), 7.67 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H), MS (El, m/z) : 222 [M]+ La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2 N y el sólido blanco se recolecta por filtración para dar 7.5 g (29.3 %) del ácido 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico.

Paso B. Éster metílico del ácido 4-(3-metil-pirazol-1-il) -2 -trifluorometilbenzoico Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 3.85 g, 96.3 mmol) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (150 mL) . Se adiciona una solución de 3-me t i Ipi r azol (7.75 mL, 96.3 mmol) en dimetilformamida (50 mL ) a temperatura ambiente. Se continúa la agitación hasta que se detiene la emanación de gas y luego se adiciona, gota a gota, a la solución clara, una solución del éster metílico del ácido 4-f luoro-2-tri f luoromet i lbenzoico del Paso A (17.8 g 80.1 mmol) en dimetilformamida (50 mL) . Después de la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente se enfría súbitamente la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se 5 evaporan hasta sequedad. El residuo se disuelve en una mezcla 1:1 de diclorometano y hexano y se absorbe sobre una columna de croamt ogr a f i a instantánea con sílice Merck-60. La elución con un gradiente de diclorometano-hexano (desde 1:1 hasta 4:1) proporciona el compuesto del título (13.6 g, 59.7 %) como un sólido blanco, p.f. 59- 61 °C . RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2.28 (s, 3H), 3.86 (s, 3H, C02CH3) , 6.43 ( , 1H, CH de pirazol) , 7.97 (m, 1H) , 8.18 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.62 (m, 1H, CH de pirazol) MS (El , m/z) : 284 [M] + Análisis Calculado para C13H11F3N2O2 : C 54.93, H 3.90 N 9.86. Encontrado: C 54.80, H 3.73, N 9.81 Paso C. Ácido 4 - ( 3 -meti 1 -pirazol - 1 -i 1 ) -2 - trifluorornetil benzoico A una solución del éster metílico del a as íej»^^ it^^MiMAfcaut^j. ácido 4- ( 3-met ilpirazo 1- 1 - 11 ) -2 -tr i f luoromet i lbenzoico del Paso B (1.19 g, 4,2 mmol) en metanol (10 mL ) , se adiciona hidróxido de sodio 2.5 N (3,3 mL, 8.3 mmol) . La mezcla se callenta a reflujo durante 90 minutos, se enfría y se concentra. El residuo se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad para dar el compuesto del título (1.14 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco, p.f. 192-194 °C . RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.28 (s, 3H), 6.42 (m, 1H, CH de pirazol), 7.95 ( , 1H), 8.14 (m, 1H), 8.20 (m, 1H) , 8.61 (m, 1H, CH de pirazol), 13.4-13.7 (s. amplio, 1H, COOH) MS (+FAB, m/z) : 271 [M+H]+ Análisis Calculado para C12H9F3N2O2: C 53.34, H 3.36 N 10.37. Encontrado: C 53.35, H 3.29, N 10.21 Paso D. (5 , 11-Dihidro-pirido [2 , 3 b] [1 ,5]benzodiazepin-6-il) - [4- (3-metil-pirazol-1 -il ) -2-trifluorometil -fenil ] -metanona ftfifiriíi --**?p«»e *~**~^ A una solución de ácido 4-(3-metil- pirazo 1- 1 - i 1 ) -2- tri f luoromet ilbenzoico (1.1 g, 4.1 mmol) del Paso C, y trietilamina (0.57 mL, 4.1 mmol) en diclorometano (20 mL ) , se adiciona cloruro de 1 , 3 , 5- t ri cl o robenzo i lo (0.63 mL, 4.0 mmol) . Después de la agitación durante 5.5 horas, se adicionan 6 , 11 -dihidro- 5H-pi r ido [ 2 , 3 - b] [ 1 , 5 ] benzodi azep ina del Ejemplo 1, Paso B (0.67 g, 3.4 mmol) y 4 -dime t i 1 aminop i r idina (0.42 g, 3.4 mmol) . Después de la agitación durante 18 horas adicionales la mezcla se vierte en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente desde 8:2 a 7:3) proporciona el producto del título (0.29 g, 58.2 %) como una espuma que cristaliza mediante aplicación de energía sónica en e t anol-hexano , p.f. 212- 214 °C. Este material es idéntico al compuesto del E j emplo 4. 25 EJEMPLO 6 Solvato de (5 , 11 -dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 - 5 ] benzodiazepin- 10 -i 1 ) - [ 4 - (5 -metil -pirazol-1- 5 il ) -2 -trifluorometil -fenil ] -metanona con 0.09 de diclorometano y 0.13 de acetato de etilo El compuesto del título (0.350 g, 8 %) 10 se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 anterior, como una espuma que cristaliza mediante aplicación de energía sónica en etanol- hexano, p.f. 238-240 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.29 (s, 3H), 4.19 y 15 5.46 (dd, 2H, CONCH2), 6.28 (m, 1H, CH de pirazol), 6.57 (m, 1H) , 6.71 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.58-7.67 ( , 4H), 7.81 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 9.63 (s, 1H, NH) 20 MS (+FAB, m/z) : 450 [M+H]+ Análisis Calculado para C2 H?8 F3N50 +0.09 CH2C12 + 0.13 C4H80 : C 63.09, H 4.13 N 14.95. Encontrado: C 63.39, H 4.23, N 14.89 EJEMPLO 7 (5,11 -Dihidro-piri do [2, 3-b] [l,5]benzodiazepin-6 il ) - [2 -trifluorometil -4- (3-tri fluorometil - pirazol-1-il) -fenil] -metanona Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.17 g, 4.25 mmol) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (10 mL) . Se adiciona, en una porción 3- tp f luoromet i lpi r azol (0.34 g, 2.5 mmol) . Después de que se detiene la emanación de gas se continúa la agitación a temperatura ambiente. Se adiciona, en una porción, la ( 5 , 11 - dihi dro-pi r i do [ 2 , 3 -b] [ 1 , 5]benzod?azepm-6-il) - (4-fluoro-2-tri f luoromet i 1 - fenil ) -met anona del Ejemplo 4, Paso B (0.75 g, 1.94 mmol) y la mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se divide entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan hasta sequedad in vacuo. El resdiuo se cristaliza en etanol para producir el compuesto del título (0.57 g, 57.3 %) como un sólido blanquecino, p.f. 127-129 °C RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 4.19 y 5.46 (dd, 2H, C0NCH2), 6.54 ( , 1H) , 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H, CH de pirazol) , 7.29 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H), 8.05-8.16 (m, 2H) , 8.84 (m, 1H, CH de pirazol) , 9.63 (s, 1H, NH) MS (El, m/z) : 503 [M] + Análisis Calculado para C2 H?5Fe 50: C 57.26, H 3.00 N 13.91. Encontrado: C 57.07, H 2.97, N 13.58 EJEMPLO 8 (5 -Metil -5 , 11-dihidro-pirido [2,3- b] [1,5] benzodiazepin-1 O- l) - [4- (3-metil-pirazol 1-il) -2 -trifluorometil -fenil] -metanona Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.12 g, 3.0 mmol) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dime t i 1 f ormami da seca (20 mL ) . Se adiciona, gota a gota, a temperatura ambiente, 3 -me t i lpir a zol puro (0.13 mL, 1.61 mmol) . Se continúa la agitación hasta que se detiene la emanación de gas, y luego se adiciona, en una porción, a la solución clara, la ( 5 , 11 -dihidro-pi r ido [ 2 , 3- b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - (4-fluoro-2- 5 t ri f luoromet il - feni 1 -me t anona del Ejemplo 4, Paso B (0.52 g, 1.34 mmol) . La mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante 30 minutos. Después del enfriamiento se adicionan hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.080 g, 2.0 mmol, lavado con hexano) y yoduro de metilo (0.25 mL, 4.0 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 15 minutos adicionales y luego se divide entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad. El residuo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo al 20 % en hexano proporciona el producto del título (0.28 g, 45.1 ) como una espuma que cristaliza mediante energía sónica en etaño 1 -hexano como un sólido blanco, p.f. 188-190 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.23 (s, 3H, CCH3), 3.55 (s, 3H, NCH3), 4.37-4.43 (s. amplio, 1H, CONCH2), 5.71-5.76 (s. amplio, 1H, C0NCH2) , 6.35 (m, 1H, CH de pirazol) , 6.89-6.93 (m, 3H), 7.19- 7.24 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H), 7.90 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H), 8.24 (m, 1H) , 8.48 (m, 1H, CH de pirazol) MS (El , m/z ) : 463 [M] + Análisis Calculado para C25H20F3N5O C 64.79, H 4.35 N 15.11. Encontrado: C 64.55, H 4.29, N 15.04 EJEMPLO 9 0.19 hidrato de (5 , 11 -Dihidro-pirido [2 , 3- b] [1,5] benzodiazepin-10-il) - [2-fluoro-4- (3 meti 1 -pirazol - 1 -il ) -fenil] -metanona Paso A. Cloruro de 2 , 4 -di fluorobenzoi lo Se trata una suspensión de ácido 2,4- di f luo robenzoi co (3.6 g, 22.8 mmol) en diclorometano (40 L) que contiene unas cuantas gotas de dimetilformamida, gota a gota, bajo nitrógeno, con cloruro de oxalilo (2.4 mL, 27.5 mmol) . Después de que se detiene la emanación de gas la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 15 minutos adicionales y luego se evapora la solución hasta sequedad, in vacuo. El cloruro de ácido crudo se usa como tal en el próximo paso .

Paso B. (2 , 4 -Difluoro-fenil ) - (5 , 11 -dihidro-p?rido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin- 10 -il ) -metanona A una solución de 6 , 11 -dihidro- 5H-pir ido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benz odi a z epina del Ejemplo 1, Paso B (3.0 g, 15.2 mmol) en dimetilformamida (35 mL ) bajo nitrógeno se adiciona carbonato de potasio (6.3 g, 45.6 mmol) seguido de una solución de cloruro de 2 , 4 -di f luor oben z o i 1 o crudo del Paso A (22.8 mmol) en dimetilformamida (15 mL ) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla de reacción se lava con agua y se agita para dar un sólido el cual se recolecta por filtración. El sólido se disuelve en cloroformo y se lava con solución de hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. El material crudo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con 20 % de acetato de etilo en hexano proporciona el compuesto del título (2.6 g, 51 % ) como una espuma blanca que cristaliza por aplicación de energía sónica en hexano-etanol , p.f. 161-163 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 4.12-5.46 (dd, 2H, C0NCH2), 6.52 (m, 1H) , 6.67 (m, 1H), 6.76 (m, 1H) , 6.98-7.07 (m, 3H) , 7.26 (m, 1H), 7.35 ,m, 1H) , 7.57 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 9.56 (s, 1H, 0 NH) MS (El , m/z) : 337 [M] + Análisis Calculado para Ci9H13F2N3? C 67.65, H 3.88 N 12.46. Encontrado: C 67.30; H 3.98; N 12.10 5 Paso C. 0.19 Hidrato de ( 5 , 11 -dihidro- p?pdo[2,3-b] [1,5] benzodiazepin- 10 -i 1 ) - [2- fluoro-4- ( 3 -meti 1 -pirazol -1 -íl) -fenil] -metanona 0 Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.48 g, 12.0 mmol) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (60 mL) . Se adiciona 3- metilpirazol puro (0.48 mL, 6.0 mmol) . Se 5 continúa la agitación hasta que se detiene la -i-ÍA-« »¿=¿ emanación de gas. La ( 2 , 4 -di f luoro- feni 1 ) - ( 5 , 11 - dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) - metanona del Paso B (2.0 g, 5.9 mmol) se adiciona en una porción a la solución clara. La 5 mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante 1 hora, se enfría y se divide entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. 10 EL material crudo se dicuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente de 9:1 a 1:1) proporciona el compuesto del título junto con el regioisómero 4-fluoro más polar, del Ejemplo 10. El compuesto del título (0.30 g, 12.7 %) se obtiene como una espuma que cristaliza por aplicación de energía sónica en hexano-e tanol , p.f. 122-125 °C. 20 RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.21 (s, 3H, CH3) , 4.13 y 5.48 (dd, 2H, C0NCH2), 6.32 (m, 1H, CH de pirazol), 6.51 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H), 6.77 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H) , 7.41 ( , 1H) , 7.53-7.59 (m, 2H), 8.10 ( , 1H), 8.35 (m, 1H, CH de pirazol), 9.57 (s, 1H, NH) \-ffft^Baia'm TMfflHllÉ t MS (El , m/z) : 399 [M] + Análisis Calculado para C23H?8FN50 + 0.19 H20: C 68.57, H 4.60 N 17.3í Encontrado: C 68.53, H 4.68, N 17.56 EJEMPLO 10 Solvato de (5 , 11 -dihidro-pirido [2 , 3- b] [1,5] benzodiazepin-10-il) - [4-fluoro-2- (3- metil -pirazol - 1 -il ) -fenil ] -metanona con 0.20 de etanol El producto del título se obtiene junto con su regioisómero 2-fluoro, como se describe en el Ejemplo 9. El material se purifica adíe ionalment e mediante HPLC preparativa (cartucho de sílice Waters, hexano-acetato de etilo, 55:45, como eluyente, flujo de 150 mL/mmuto, detección a 254 nm) para dar el compuesto del título puro (0.25 g, 10.6 %) como una espuma que cristaliza mediante aplicación de energía sónica en hexano-e t ano 1 , p.f. 180-181 °C . MS (El , m/z) : 399 [M] + Análisis Calculado para C23H18FN50 + 0.20 C2H60 : .f C 68.78, H 4.74 N 17.14. Encontrado: C 68.67, H 4.76, N 16.97 EJEMPLO 11 [2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (5- met?l-5 , 11 -dihidro-pirido [2,3- b] [1,5] benzodiazepin- 10-il ) -metanona Paso A. (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - (5-metil-5 , 11 dih?dro-pirido[2,3-b] [1,5] benzodiazepi n- 10 -il ) -metanona Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.76 g, 19 mmol), una vez, con hexano, se seca ba o nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (10 mL) . Se adiciona gota a gota, a 0 °C, una solución de (2-Cloro-4-fluorofen?l) - (5, 11-d?hidro-pir ido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benzodia zepin- 6- i 1 ) -me t anona del Ejemplo 1, Paso D (6.12 g, 17.3 mmol) en dimetilformamida (50 mL) . Después de que se detiene la emanación de gas se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente. Se adiciona yoduro de metilo (2.51 g, 17.7 mmol) en una porción, a la solución de color amarillo, y se continúa la agitación durante 1 hora. La mezcla se divide entre solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % y diclorometano. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El residuo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo (desde 95:5 hasta 85:15) proporciona el producto del título (4.55 g, 72 %) como un sólido cristalino de color blanco, p.f. 222-223 °C . RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 3.46 (s, 3H, NCH3) , 4.37 y 5.67 (2 multipletes amplios, 2H, CONCH2) , 6.87-6.97 (m, 2H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 3H) , 7.36 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.21 (m, 1H) MS (El, m/z) : 367/369 [.M] + ; ( + FAB , m/z) : 368/370 [M+H] + Análisis Calculado para C20H15C 1 FN30 : C 65.31, H 4.11 N 11.42. Encontrado: C 65.04, H 4.14, N 11.27 -& Paso B. [2 -Cloro-4 - (3-metil -pi razol - 1 -i 1 ) -fenil ] - (5 -meti1-5 , 11-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,5] benzodiazepin-l 0-il ) -metanona Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.264 g, 6.6 mmol) una vez, con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (8 mL) . Se adiciona, gota a gota, a 0 °C, 3-me t i lpi ra zol puro (0.541 g, 6.6 mmol) . Después de que se detiene la emanación de gas se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente. La ( 2 -cloro- 4 - fluorofenil) - (5-metil-5, 11-dihidro-pirido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ] ben zodi azep in- 10- i 1 ) -me t anona del Paso A (1.21 g, 3.3 mmol) se adiciona en una porción a la solución clara. La mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante minutos, se enfría y se divide entre solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % y diclorometano. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El residuo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60.

La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente desde 95:5 hasta 70:30) proporciona el compuesto del título menos polar (0.936 g, 66 %) junto con cierta mezcla de los 5 regioisómeros 3-me t i lpirazol y 5-me t i lpir a zol (0.220 g) . El compuesto del título cristaliza mediante la aplicación de energía sónica en hexano -etanol como un sólido blanco. p.f 218- 219 °C (con descomposición) 10 RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.21 (s, 3H, pirazol C- CH3) , 3.49 (s, 3H, NCH3), 4.39 y 5.69 (dd. amplio, 2H, C0NCH2), 6.32 ( , 1H, CH de pirazol) , 6.88-6.94 (mm, 2H) , 7.10 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.26-7.30 (mm, 2H), 7.59-7.65 (m m, 2H), 7.77 (m, 1H) , 8.22 (m, 1H) , 8.38 (s, 1H, CH de pirazol ) MS (El, m/z) : 429/431 [M]+, 219, 195 Análisis Calculado para C2 H2oCIN50: C 67.05, H 4.69 N 16.29. Encontrado: C 67.26, H 4.69, N 16.15 p %p^ ffflá&aí& EJEMPLO 12 (5 , 11 -Dihidro-pirido [2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin- 10-il) - [2-metil -5- ( 3 -m til -pi razo1 -1-il) -fenil] - metanona Paso A. Cloruro de 5-fluoro-2 -meti lbenzoilo Se trata una suspensión de ácido 5-f luoro-2-me t ilbenzoico (2.31 g, 15.0 mmol) en diclorometano (30 mL) que contiene unas cuantas gotas de dimetilformamida, gota a gota, bajo nitrógeno, con cloruro de oxalilo (1.6 mL, 18.3 mmol) . Después de que se detiene la emanación de gas la mezcla de reacción se somete a reflujo por 10 minutos adicionales y luego se evapora hasta sequedad. El cloruro de ácido crudo se usa como tal en el próximo paso.

Paso B. (5 , 11 -Dihidro-pirido [2 , 3-b] [l,5]benzodiazepin-6-il) -(5-fluoro-2 -metil -fenil) -metanona A una solución de 6 , 11 -dihidro- 5H-pirido [2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (2.0 g, 10.1 mmol) en dimetilformamida (15 mL ) se adiciona carbonato de potasio (4.1 g, 29.7 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se trata, gota a gota, con una solución de cloruro de 5-f luoro-2 -me t i lbenzoilo crudo del Paso A (15.0 mmol) en dimetilformamida (10 L ) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos se diluye la mezcla con agua y se agita para dar una masa sólida que se recolecta por filtración. El sólido se disuelve en cloroformo y se lava con solución de hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad para dar un aceite púrpura. El material crudo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo al 20 % en hexano proporciona 1.88 g (55.8 % ) del producto del título como una espuma que se cristaliza mediante la aplicación de energía sónica en e taño 1 -hexano , p.f. 138-140 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 1.95 (s, 3H, CH3) , 4.11 y 5.46 (dd, 2H, C0NCH2), 6.53 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.81-7.06 (m, 4H) , 7.24 (m, 1H), 7.60 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H), 9.57 (s, 1H, NH ) lMt *Í?,í th*tt MS (El , m/z) : 333 [M] + Análisis Calculado para C20H16FN3O: C 72.06, H 4.84 N 12.60. Encontrado: C 71.8 H 4.78, N 12.67 Paso C. (5 , 11-Dihidro-pirido [2 , 3- b] [l,5]benzodiazepin-10-il)-[2 -metil-5- ( 3 -metil - pirazol -1-il] -metanona 0 Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.25 g, 6.25 mmol) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (10 mL) . Se adiciona 3- metilpirazol puro (0.28 mL , 3.5 mmol) en una 5 porción, a temperatura ambiente. Se continúa la agitación hasta que se detiene la emanación de gas. La 5 , 11 -dihidro-pirido [ 2 , 3 - b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - (5-f luoro-2-metil- f enil ) -me t anona del Paso B (0.75 g, 1.94 mmol) 0 se adiciona en una porción a la solución clara. La mezcla se calienta a reflujo durante 26 horas, se enfría y se divide entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta 5 sequedad. El residuo se disuelve en ^^^mm^. ^fflfm^ -•^^-^ diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente de 8:2 a 7:3) proporciona el producto del título (0.55 g, 51.5 % ) como una espuma de color amarillo pálido la cual cristaliza mediante aplicación de energía sónica en hexano- etanol, p.f. 209-210 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 1.94 (s, 3H, CH3) , 2.23 (s, 3H, CH3 de pirazol), 4.13 y 5.49 (dd, 2H; CONCH2) , 6.28 (m, 1H, CH de pirazol) , 6.50 (m, 1H) , 6.78 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.24 ( , 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H), 8.11 (m, 1H, CH de pirazol) , 8.19 (m, 1H), 9.60 (s, 1H, NH) MS (El , m/z) : 395 [M] + Análisis Calculado para C24H21N5O : C 72.89, H 5.35 N 17.71. Encontrado: C 72.57, H 5.49, N 17.46 EJEMPLO 13 [4- (3-tert-Butil-pirazol-l-il) -2 -trifluorometil fenil] - (5, 11-dihidro-pirido [2,3- b] [1,5] benzodiazepin- 10-il ) -metanona 25 Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.12 g, 3.0 mmol) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (10 mL) . Se adiciona 3-tert-but i lpirazol (0.20 g, 1.6 mmol) en una porción, a temperatura ambiente, y se continúa la agitación hasta que se detiene la emanación de gas. La ( 5 , 11 -dihidro-pirido [ 2 , 3 -b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - [4-f luoro-2-tr i f luoromet i 1 - feni 1 ] -me t anona del Ejemplo 4, Paso B (0.50 g, 1.3 mmol) se adiciona en una porción a la solución clara. La mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante 30 minutos y luego se calienta a reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento se divide la mezcla entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El residuo crudo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo al 25 % en hexano proporciona el producto del título (0.23 g, 36.0 % ) como una espuma que cristaliza por trituración con hexano-éter, p.f. 136-140 °C. - "in- RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 1.26 (s, 9H, C (CH3) , 4.17 y 5.45 (dd, 2H, CONCH ) , 6.47 (m, 1H, CH de pirazol) , 6.54 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 8.47 (m, 1H, CH de pirazol) , 9.62 (s, 1H, NH) MS (El , m/z) : 491 [M] + Análisis Calculado para C27H24F3N5?: C 65.98, H 4.92 N 14.25. Encontrado: C 65.75, H 4.92, N 13.95 EJEMPLO 14 Solva to con 0 .15 de hexano , de la sal de la (5 , 11-d? .hi dro- pirido[2 ,3 -b] [1, 5]benzodiazep in- 6 - il) -[4- (3--metil--pirazol - 1-il) --2 -trifluororne ¡til- fenil] -metanona 1 : 1 con ácido metansul fónico A una solución de ( 5 , 11 -dihidro -pir ido [ 2 , 3 -b ] [ 1 , 5 ] benzodia zepin- 6- i 1 ) - [ 2 -trifluorometil-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -metanona del Ejemplo 4, Paso C (0.51 g, 1.13 mmol) en diclorometano (10 mL) se adiciona ácido me tansul fónico (0.074 mL, 1.14 mmol) . Después de la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente se adiciona hexano y el precipitado se recolecta por filtración para dar la sal del título (0.54 g, 87.6 %) como un sólido blanco, p.f. 256-257 °C . MS (+FAB, m/z) : 450 [M+H]+ Análisis Calculado para C24H?8F3N50 + CH403S + 0.15 C 6 H 14 : C 55.70, H 4.35 N 12.54. Encontrado: C 55.37, H 4.48, N 12.45 EJEMPLO 15 0. 10 Solvato con dicloro e taño de la sal de la (5, 11-Dihi dro -pi ri do [2 ,3 -b] [1, 5 ] benzodiazepin- 6- il) - [4- (3 -meti 1 -p:i razol --1-il) -2 -trifluorometil - fenil ] -metianona , 1:1 con ácido clorhídrico A una solución de ( 5 , 11 -dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - [2-trifluorometil-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -metanona del Ejemplo 4, Paso C (0.55 g, 1.22 mmol) en diclorometano (10 mL) se adiciona ácido clorhídrico 1 N en éter (1.22 mL ) . La mezcla se agita durante 1 hora y el precipitado se recolecta por filtración para dar la sal del JJÉ^I título (0.50 g, 84.1 % ) como un sólido blanco amo r fo . MS (El , m/z) : 449 [M] + Análisis Calculado para C24H?8F3N50 + 1.04 HCl + 5 0.10 CH2C12: C 58.38, H 3.91 N 14.12. Encontrado: C 58.23, H 4.07, N 14.03 EJEMPLO 16 [2-Cloro-4- ( 3 -meti 1 -pi razol - 1 -i 1 ) -fenil ] - (11H-5- oxa-4 , 10-diazadibenzo [a,d] cicloheptan-10-il ) - metanona Paso A. 6H-Pirido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benzoxazepina 15 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se adiciona hidruro de litio y aluminio (0.258 g, 6.877 mmol), por porciones, bajo agitación, a 6H-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzoxazepin-5-ona 20 (0.636 g, 3 mmol) en 25 mL de tetrahidrofurano. Después del calentamiento a reflujo durante 3 horas el exceso del hidruro de litio y aluminio se descompone por la adición por etapas de 0.3 mL de agua, 0.3 mL de hidróxido de sodio 1 N, 0.9 mL de agua, y 3.8 g de sulfato de ssft???ss ?fátS^í ii ii HS ^^u^ ^ñ^^a sodio. Los sólido se filtran y se lavan con acetato de etilo. El filtrado se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo (0.45 g) el cual se purifica mediante cromatografía instantánea (sobre sílice Merck- 60, di c 1 oróme t ano- ace t ato de etilo, 19:1) . El compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo (0.10 g, 17 % ) . RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 4.32 (d, 2H, CH2N), 6.09 (t, 1H, NH) , 6.56 (t, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 6.82 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 8.165 (m, 1H) , MS (El , m/ z) : 198 [M] + Paso B. (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - (HH-oxa-4 , 10- diaza-dibenzo [a,d] ciclohepten- 10-il ) -metanona Bajo condiciones anhidras, una mezcla de ácido 2 -cloro- 4 - f luorobenzo ico (0.37 g, 212 mmol) y cloruro de oxalilo (0.303 mL, 2.3 mmol) en 10 mL de diclorometano que contiene una cantidad catalítica de dimetilformamida, se agita a temperatura ambiente hasta que se detiene la emanación de gas. La solución del cloruro de ácido crudo se adiciona luego por porciones a una solución agitada de 6H-pi r ido [ 2 , 3 -b ] [ 1 , 5 ] benz oxa z epina del Paso A (0.45 g, 2.12 mmol) y trietilamina (0.35 mL, 2.5 mmol) en 15 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente proporciona el compuesto del título crudo como un sólido gomoso el cual se usa como tal en el próximo paso. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 5.1 (señal amplia, 2H, CH2N) , 6.9-7.5 (m, 8H) , 7.92 (d, 1H), 8.22 (m, 1H) MS (El, m/z) : 354 [M]+, 319 198, 157 Paso C. [2 -Cloro-4 - (3-metil -pirazol -1 -il ) -fenil] - (HH-5-oxa-4 , 10-diaza-dibenzo [a,d] ci clohepten-10 -il ) -metanona Bajo una atmósfera de nitrógeno se adiciona 3 -me t i lpi razo 1 (0.161 mL, 2.0 mmol) a una pasta líquida de hexano lavado con hidruro de potasio (0.08 g, 2.0 mmol) en 5 mL de dimetilformamida seca. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se detiene la '^^mSumjn/á emanación de gas. Se adiciona una solución de 2- cloro-4-fluoro-fenil- (llH-5-oxa-4, 10-diaza- dibenz o [ a , d ] ci clohept en- 10 - i 1 ) -me t anona del Paso B (0.79, 2.14 mmol) en 10 mL de 5 dimetilformamida. La mezcla se calienta a 130 °C durante 3.5 horas, se enfría y se divide entre acetato de etilo y salmuera. La parte orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea (sobre sílice Merck- 60, gradiente de diclorome t ano-ace t ato de etilo desde 19:1 hasta 9:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.18 g, 21%), p.f. 15 220-222 °C . RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.218 (s, 3H, CH3) , 5.106 (2H amplio, CH2N) , 6.325 (d, 1H) , 6.927 (t, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.27 (d, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.397 (d, 1H) . MS (El, m/z) : 416 [M]+, 219 EJEMPLO 17 [2-cloro-4- (3- trifluorometil -pirazol-1-il) - fenil]-(5,ll-dihidro-pirido[2,3- b] [1,5] benzod?azepin-6-il ) -metanona Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.195 g) con hexano, se seca bajo nitrógeno y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (10 mL) . Se adiciona, gota a gota, a 0 °C, 3- tri f luoromet i lpi ra zo 1 (0.364 g) . Después de que se detiene la emanación de gas la solución se lleva hasta temperatura ambiente. La (2-cloro-4- fluorofenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3- b] [ 1 , 5 ] benzodi azep in- 6- i 1 ) -me t anona del Ejemplo 1, Paso D (0.787 g, 2.23 mmol) se adiciona en una porción y la mezcla se coloca en un baño de aceite (precalentado a 130 °C) durante 4.5 horas. La mezcla se enfría y se divide entre solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad in vacuo. El residuo se disuelve en diclor ome t ano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente desde 95:5 hasta 3:2) proporciona el producto deseado (0.727 g, 69 %) el cual se cristaliza mediante aplicación de energía sónica en hexano- etano 1 como un sólido blanquecino, p.f. 183-185 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 4.16 y 5.45 (dd, 2H, CONCH ) , 6.52 (m, 1H) , 6.78 (m, 2H), 7.01 (m, 2H) , 7.04 (m, 1H, CH de pirazol), 7.26 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.74-7.84 (2m, 2H) , 8.12 (m, 1H) , 8.74 (m, 1H, CH de pirazol), 9.58 (s, 1H, NH ) MS (El, m/z) : 469/471 [M]+, 273/275, 196 Análisis Calculado para C23H15C 1 F3N50 C 58.80, H 3.22 N 14.91. Encontrado: C 58.67, H 3.14, N 14.83 EJEMPLO 18 [2-Cloro-4- ( 1 -meti 1-1-H -pirazol -3-il) -fenil ] - (5 , 11-dihidro-pirido [2 ,3-b] [1 , 5]benzodiazepin 10-il) -metanona Paso A. Ester metílico del ácido 2-cloro-4-(3 dimeti laminopropin - 1 -i 1 ) -benzoico * ~ - ~¿* ? Bajo una atmósfera de nitrógeno, se calienta, a 60 °C, durante 2 horas, una mezcla del éster metílico del ácido 4-bromo-2-clorobenzo ico (25.13 g, 101 mmol) , 1-dime t i 1 amino- 2 -propino (16 mL, 150 mmol) , cloruro de bi s ( t r i f eni 1 fo s f ina ) pal adió (II) (1.0 g) y yoduro de cobre (I) (0.15 g) en 100 mL de trietilamina. La mezcla de reacción enfriada se filtra a través de un floculo Solka y la torta se lava con acetato de etilo. El filtrado se divide entre acetato de etilo y solución acuosa diluida de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La solución obscura se filtra a través de un tapón de gel de sílice Merck-60 y el filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (23.8 g, 95 %) como un aceite anaranjado, el cual se usa como tal en el próximo paso. RMN (DMSO-de, 300 MHz) : d 2.25 (s, 6H, NCH3) , 3.475 (s, 2H, CCH2N) , 3.84 (s, 3H, 0CH3) , 7.5 (dd, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.8 (d, 1H) .

Paso B. Éster metílico del ácido 2 -cloro-4 - (3-dimeti lamino-2 -propen-1-il ) -benzoico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se adiciona, por porciones, ácido meta-cloroperbenzoico purificado (16.0 g, 93 mmol) a una solución agitada de éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3-dimetilaminopropin-l-il) -benzoico del Paso A (23.5 g, 93.4 mmol) en 200 mL de diclorometano a -10 °C. Después de finalizar la adición la solución se agita a temperatura reducida durante 30 minutos y luego se filtra a través de una columna de alúmina básica, (400 g, actividad I Brockman) empacada con di clor ome t ano-me tanol (9:1, v/v) . El N-óxido intermedio se eluye con el sistema de solventes anterior. El di cl o rome taño se reemplaza luego cuidadosamente con metanol por la evaporación a temperatura ambiente o por debajo de la misma, teniendo cuidado de que la mezcla nunca se evapore hasta sequedad. La solución metanólica se caliente a 60 °C durante la noche, y luego se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (sobre gel de sílice Merck-60, hexano-acetato de etilo 1:1) para dar 12.1 g de un producto ligeramente impuro. la trituración con éter dietílico proporciona el compuesto del título puro (6.15 g, 48 % ) como un sólido anaranjado. RMN (DMSO-de, 300 MHz) : d 2.98 (s, 3H, NCH3) , 3.2 (s, 3H, NCH3) , 3.83 (s, 3H, 0CH3), 5.85 (d, 1H, H vinílico), 7.75-8.0 (M,, 4h, H vinílico + ArH) .

Paso C. Éster metílico del ácido 2 -Cloro-4 - ( 1H- p?razol-3-?l ) -benzoico Se calienta, a 90 °C, durante 30 minutos, una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3-d?metilamino-2-propen-l-il) - benzoico del Paso B (6,13 g, 22.9 mmol) e hidrazina anhidra (1.44 mL , 45.8 mmol) en 15 mL de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora y el sólido residual se tritura con éter dietílico- hexano para dar el compuesto del título (5.1 g, 94 %) como un sólido anaranjado. RMN (DMSO-de, 300 MHz) : d 3.85 (s, 3H, 0CH3) , 6.9 my^ (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, 1H), 13.15 (señal amplia, 1H, NH ) .

Paso D. Éster metílico del ácido 2 -Cloro-4 - ( 1 - metil - lH-pirazol -3-il ) -benzoico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se adiciona una solución del éster metílico del ácido 2 -cloro- 4 - ( lH-pi razo 1 - 3- i 1 ) -benzo ico del Paso C (5.0 g, 21.1 mmol) en 50 mL en dime t i 1 fo rmami da seca, a una mezcla agitada de hidruro de sodio (0.51 g, 21.1 mmol) lavado con hexano, en 5 mL de dimet i 1 formamida seca. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se adiciona yoduro de metilo (2.7 mL, 42.2 mmol) a la solución resultante, y se continúa la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente in vacuo produce 4.8 g de un aceite de color anaranjado. La cromatografía instantánea del material crudo (sobre gel de sílice Merck- 60, hexano-acetato de etilo, 4:1) proporciona 2.9 g (55 % ) del regioisómero deseado 1-me t ilpirazol . RMN (DMSO-de, 300 MHz) : d 3.84 (s, 3H, CH3) , 3.9 (s, 3H CH3) , 6.875 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H), 7.85 (s, 2H) , 7.95 (s, 1H) .

Paso E. Ácido 2 -cloro-4 - ( 1 -meti 1 - 1 H-pi razol -3-il ) -benzoi co Se agita, a temperatura ambiente, durante toda la noche, una solución del éster metílico del ácido 2 - c loro- 4 - ( 1 -me t i 1 - 1 H-p?razol-3- il ) -benzoico del Paso D (2.9 g, 11.6 mmol) en 20 mL de metanol que contienen 5 mL de hidróxido de sodio 2.5 N. Se adicionan 2.0 mL adicionales de hidróxido de sodio 2.5 N y la solución se calienta suavemente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, se diluye con agua, y se acidifica con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado se recolecta y se seca completamente para dar 2.55 g (93 %) del compuesto del título. RMN (DMSO-de, 300 MHz) : d 3.9 (s, 3H, NCH3) , 6.85 (d, 1H), 7.95 (s, 1H) , 13.3 (señal amplia, 1H, COOH) .

^Aiafl»»feaá Paso F. [2-Cloro-4- ( 1 -meti 1 - 1H -pi razol -3-i 1 ) - fenil]-(5,ll-dihidro-pirido[2,3- b] [1,5] benzodiazepin-10-il ) -metanona Bajo condiciones anhidras, una solución de ácido 2 -cloro- 4 - ( 1 -met i 1- lH-pira zo 1 - 3- i 1 ) - benzoico del Paso E (2.1 g, 8.88 mmol) y trietilamina (1.3 mL, 9.2 mmol) en 75 mL de' diclorometano, se trata en una porción con cloruro de 2 , 4 , 6- t r i cl o robenzo i lo (1.48 L, 9.2 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se adiciona la 6,11- dihidr o- 5H-pi r ido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] enz odi a z ep ina del Ejemplo 1, Paso B (1.74 g, 8.9 mmol) seguido de 4 -dime t i 1 aminopi r i dina (1.1 g, 8.9 mmol) y se continúa la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava secuencialmente con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio la solución se concentra hasta un volumen pequeño y se absorbe sobre sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo-hexano (gradiente de 4:3 a 2:1) proporciona el compuesto del título puro como un jarabe que se cristaliza en éter dietílico. El sólido blanco (0.78 g, 23 % de rendimiento basado en el material inicial recuperado) se funde a 196-197 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 3.831 (s, 3H, NCH3) , 4.13 (d, 1H) , 5.43 (d, 1H) , 6.497 (t, 1H) , 6.71 5 (d, 1H) , 6.76 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.24 (d, 1H) , 7.6 (m, 3H) , 7.705 (d, 1H) , 8.10 (dd, 1H) , 9.544 (d, 1H, NH) . MS (El m/z) : 415/417 [M]+, 219/221 Análisis Calculado para C23H?8ClN50: 66.42, H 4.36 10 N 16.84. Encontrado: C 66.20, H 4.49 N 16.59 EJEMPLO 19 [2-Cloro-4- ( 1-metil -lH-pirazol -3-il) -fenil] - 15 (5,11 -dihidro-pirido [2, 3-b] [l,5]benzodiazepin 10-il ) -metanona Bajo condiciones anhidras, una mezcla del ácido 2 -cloro- - ( 1 -me 111 - lH-pi razo 1- 3- i 1 ) - 20 benzoico del Ejemplo 18, Paso E (1.9 g, 8.05 mmol) y cloruro de oxalilo (0.79 mL, 9.00 mmol) en 20 mL de di c lor ome t ano que contienen una cantidad catalítica de me t i 1 fo rmamida , se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora y el cloruro de ácido sólido se disuelve en mL de dimetilformamida y se adiciona directamente a una mezcla de 6,11-dihidro- 5H-pir ido [ 2 , 3»b] [ 1 , 5 ] benzodi a z epina del Ejemplo 1, Paso B (1.59 g, 8.05 mmol) y carbonato de potasio (1.25 g, 9.00 mmol) . Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra hasta un volumen pequeño. La cromatografía instantánea del residuo (sobre sílice Merck-60, acetato de e t i lo-hexano , gradiente de 4:3 a 2:1) proporciona el producto como un jarabe que cristaliza en éter dietílico (1.8 g, 61 % de rendimiento, en base al material inicial recuperado) como un sólido blanco, p.f.: 196-197 °C. Otra r ecri s tal i zac ion en etanol-éter dietílico proporciona un polimorfo de mayor punto de fusión, p.f. 202 °C según se determina por calorimetría de barrido diferencial. MS (+FAB, m/z) : 416/418 (M+H)+. Análisis Calculado para C23H18C1N50: C 66.42, H 4.36 N 16.84. Encontrado: C 66.20, H 4.42 N 16.80 EJEMPLO 20 [2-Cloro-4- ( 1 -meti 1-lH-pirazol -3-il) -fenil ] - (5 metil-5 , 11 -dihidro-pirido [2 , 3- b] [1,5] benzodiazepin- 10-il ) -metanona Bajo condiciones anhidras, una solución de [2-cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] -(5, ll-dihidro-pirido[2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-lO-il) metanona del Ejemplo 19, (0.382 g, 0.92 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano, se adiciona gota a gota a una pasta líquida agitada de hexano lavada con hidruro de sodio (0.025 g, 1.02 mmol) en 2 mL de tetrahidrofurano. Después de que se detiene la emanación de gas, se adiciona yoduro de metilo (1 L) y se continúa la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se elimina y el producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea (sobre sílice Merck-60, dicloromet ano-acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título (0.18 g, 47 %) . La cristalización en éter dietílico proporciona un sólido de color amarillo claro (0.16 g), p.f. : 249-250 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 3.491 (s, 3H NCH3) , 3.835 (s, 3H, NCH3), 4.18 (señal amplia, 1H) , 5.7 (señal amplia, 1H) , 6.497 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88 (m, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 7.19 (m, 2H), 7.25 (d, 1H) , 7.6 (m, 2H), 7.69 (d, 1H) , 8.215 (dd, 1H) . MS (El, m/z) : 429/431 [M]+, 219/221. 10 EJEMPLO 21 [2-Cloro-4- (3 -metil -pirazol -1-il) -fenil ] - (5 , 11 dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 5 ] benzodiazepin-6-il ) - 15 metanona Paso A. Éster metílico del ácido 2 -cloro-4 - ( 3- metil - lH-pirazol -1 -il ) -benzoico Bajo condiciones anhidras, una suspensión agitada de hexano lavado con hidruro de potasio (0.424 g, 10.6 mmol) en 5 mL de dime ti 1 formamida , se trata en una porción con 3- metilpirazol (0.85 L, 10.6 mmol) . Después que se detiene la emanación de gas se adiciona éster metílico del ácido 2 -cloro- 4 - f luoroben zoi co (2.0 g, 10.6 mmol) a la solución transparente. La mezcla se calienta a 130 °C durante 15 minutos, se enfría, y se divide entre acetato de 5 etilo y salmuera. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. La eliminiación del solvente produce 2.2 g de un aceite amarillo que consiste de una mezcla de los regioisómeros de 3-me ti lpi ra zol y 5-me t i lpir azol . Además, aproximadamente 20 % del ácido derivado de la hidrólisis del éster fue detectado por análisis del espectro de RMN del producto crudo. El regioisómero 3-me ti lpir azol deseado se separa del isómero 5-metilo del Ejemplo 22 por cromatografía instantánea (sobre sílice Merck-60, dic lo rome taño -hexano 2:1) y se aisla como un sólido blanco (1.55 g, 56 %) . RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.264 (s, 3H, CHC3) , 3.845 (s, 3H, 0CH3) , 6.40 (d, 1H), 7.865 (dd, 20 1H) , 7.93 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.535 (d, 1H) . MS (El, m/z) : 250/252 [M]+, 219 Paso B. Ácido 2 -cl oro-4 - ( 3 -me ti 1 - lH-pi razol - 1 - il ) -benzoico 25 A"*M,M*¿" •*****< ¡¿¿^^?j?^gaj Una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-4- (3- etil-lH-pirazol-l-il) -benzoico del Paso A (1.42 g, 5.6 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano que contiene 6 mL de solución acuosa 1M de hidróxido de litio, se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente produce el compuesto del título (1.05 g, 78 %) , p.f. 192-193 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : 5 2.268 (s, 3H, CHC3) , 6.40 (d, 1H) , 7.84 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (s, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 13.32 (señal amplia, 1H, COOH) . MS (El, m/z) : 236/238 [M]+, 219 Análisis Calculado para C11H9CIN2O2: 55.83, H 3.83 N 11.84. Encontrado: C 55.79, H 3.98 N 11.73 Paso C. [2-Cloro-4 - ( 3-me ti 1 -pi razol - 1 -i 1 ) -fenil]-(5,ll-dihidro-pirido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin- 6-il ) -metanona En la manera del Ejemplo 5, Paso D empleando ácido 2 - clor o- 4 - ( 3-me t i 1 - lH-pir a zo 1 - 1 -il)-benzoico del Paso B (0.971 g, 4.1 mmol), trietilamina (0,57 L, 4.1 mmol) , cloruro de 1 , 3 , 5- t r iclorobenzoi lo (0.63 mL, 4.0 mmol) , 6, ll-dihidro-5H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 5] benzodiazepina del Ejemplo 1, Paso B (0.67 g, 3.4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.42 g, 3.4 mmol) en diclorometano (20 mL), se obtiene como un compuesto idéntico al del Ejemplo 1.

EJEMPLO 22 Ester metílico del ácido 2 -cloro-4 - (5-metil -1H- pirazol-1-il) -benzoico El compuesto del título se prepara tal como se describió en el Ejemplo 21, Paso A y se separa del isómero 3-me t i lpir a zol del Ejemplo 21 mediante cromatografía instantánea (sobre sílice Merck-60, e luyente : di c 1 oróme t ano ) . Se obtiene como un sólido de color blanco (0.20 g, 7.5 % ) . RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.425 (s, 3H, CCH3) , 3.875 (s, 3H, 0CH3) , 6.33 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) . MS (El, m/z) : 250/252 [M]+, 219.

^^Bü&&&¿ Mm^& mtítu*? t? EJEMPLO 23 (2-Cloro-4-fluorofenil)-(5,ll-dihidro- pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepi n- 6 -i 1 -metanona A una solución de 6 , 11 -dihidro- 5H- benzo [ b ] pi rido [ 2 , 3 -e ] [ 1 , 4 ] di a z epina del Ejemplo 1, Paso B (0.100 g, 0.51 mmol) en tetrahidrof rano (5 mL ) se adiciona 4- 10 dimetilaminopiridina (0.190 g, 1.55 mmol) seguido de cloruro de 2 -cloro- 4 - f luorobenzoi lo (0.100 mL, 0.76 mmol) . La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se evapora hasta sequedad. El residuo se 15 divide entre solución saturada de cloruro de amonio y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título idéntico al material descrito en el 20 Ejemplo 1, Paso D. 2,5*,' ^^¿ ¿r y- dg^^^^&É^^^¿ .^» i^áá^^¿ EJEMPLO 24 [2-Cloro-4- (5-metil-lH- [l,2,4]triazol-3-il)- fenil ] - (5, ll-dihidro-pirido[2 ,3- b] [1,5] benzodiazepin- 6-il ) -metanona Paso A. Éster metílico del ácido 2-cloro- tereftalámico Una mezcla de éster metílico del ácido 2 - cloro- 4 - cianoben zoico (12.4 g, 63.4 mmol) y carbonato de potasio (1.3 g, 9.4 mmol) en dimetiisulfóxido (40 mL) se trata, gota a gota, bajo enfriamiento, con peróxido de hidrógeno al 30 % (7.6 mL) . La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La solución se enfría súbitamente con agua y el precipitado resultante se recolecta por filtración. El material crudo se disuelve en di clorome t ano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con gel de sílice Merck-60. La elución con un gradiente de dicloromet ano-me tanol (de 98:2 a 90:10) proporciona el compuesto del título (10 g, 74 %) como un sólido blanco, p.f. 154-156 °C.

M ^&£ j RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 3.87 (s, 3H) , 7.67 (s, 1H, NH) , 7.86-7.91 (m, 2H) , 8.00-8.01 (m, 1H) , 8.20 ( s, 1H, NH) MS (El , m/z ) : 213 [M] + Análisis Calculado para C9H8C1N03: 50.60, H 3.77, N 6.56. Encontrado: C 50.36, H 3.66 N 6.44 Paso B. Ester metílico del ácido 2-cloro N-(l-dimetilaminoeti liden) - tereftalámico Una mezcla de éster metílico del ácido 2 - clor o- 1 er e f t alámico del Paso A (1.02 g, 4.8 mmol) y dime 111 ace t a 1 de N, N-dimet i lace t amida (3.5 mL, 23.9 mmol) se calienta a 90 °C durante 30 minutos bajo nitrógeno. La solución se enfría y el exceso de reactivo se elimina bajo alto vacío para proporcionar un aceite café el cual se usa como tal en el próximo paso. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.29 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H), 7.83-7.85 (m, 1H) , 8.00-8.06 (m, 2H) MS (El , m/z) : 282 [M] + «nata.. ^^^^^ ^ ^,^ Paso C. Ester metílico del ácido 2-cloro-4-(5 metil-lH- [1 ,2,4] triazol-3-il) -benzoico Se adiciona hidrazina anhidra (0.30 mL, 9.6 mmol) a través de una jeringa, a una solución del intermediario del paso B (4.8 mmol) en ácido acético glacial (6 mL ) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 90 °C durante 30 minutos, luego se enfría y se concentra m vacuo hasta un sólido de color café claro. El sólido se vuelve a disolver en metanol acuoso y la solución se neutraliza con solución acuosa saturada de bicarbonato se sodio. La mezcla se extrae con diclorometano y acetato de etilo, los extractos se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes produce un sólido el cual se tritura con éter para proporcionar el producto del título (0.81 g, 67 % ) como un sólido blanquecino, p.f. 196-198 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.41 (S, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 7.90-8.05 (m, 3H) , 13.94 (s, 1H) MS (El, m/z) : 251 [M] + Análisis Calculado para C??H?0ClN302 : 52 . 50 , H 4 . 01 N 16 . 70 . Encontrado : C 52 . 68 , H 3 . 83 , N 16. 50 Paso D. Solvato 0.03 con diclorometano del éster metílico del ácido 2 -cloro-4 - [ 1 - (4 -metoxi - bencil ) -5 -metil -1H- [1,2,4] triazol-3-il) -benzoico Se lava hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 0.30 g, 7.5 mmol) con hexano y se vuelve a suspender en dimetilformamida seca (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se' adiciona el compuesto intermedio de triazol, del Paso C (1.36 g, 5 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora. Se adiciona cloruro de p- Me toxibenci lo (0.75 mL, 5.5 mmol) y después de la agitación durante 3 horas, la reacción se enfría súbitamente con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. 20 La elución con acetato de etilo al 3 % en diclorometano proporciona el compuesto del título (1.23 g, 666.2 % ) como un sólido blanco, p.f. 102-104 °C . RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.90-6.92 (m, 2H) , 7.23-7.2^5 (m, 2H) , 7.89-8.02 (m, 3H) MS (El, m/z) : 371 [M] + Análisis Calculado para C19H18CIN3O3 + 0.03 CH2C12: 61.05, H 4.86 N 11.22. Encontrado: C 60.83, H 4.96 N 11.18 Paso E. 0.04 Solvato con acetato de etilo de 0.10 hidrato del ácido 2 -Cloro-4 - [ 1 - (4 -metoxi - bencil) -5-metil-lH- [l,2,4]-triazol-3-il]- benzoi co Se trata una solución del intermediario del éster del Paso D (1.6 g, 4.3 mmol) en metanol (15 mL) con solución acuosa de hidróxido de sodio 2.5 N (3.5 L , 8.8 mL ) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se somete a reflujo durante 2 horas, se enfría y se concentra in vacuo. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidifica con solución acuosa de HCl 1 N. El precipitado se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título (1.25 g, 81.2 %) como un sólido blanco, p.f. 154-156 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.47 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) , 5.34 (s, 2H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.23- 7.25 (m, 2H) , 7.87-7.99 (m, 3H) , 13.40 (s, 1H) MS (El , m/z) : 357 [M] + Análisis Calculado para C?8Hi6ClN303 + 0.10 H20 + 0.04 C4H802: C 60.07, H 4.59 N 11.57. Encontrado: C 59.75, H 4.41 N 11.43 Paso F. Cloruro de 2 -cloro- - [ 1 - ( 4 -metoxi -bencil) -5-metil-lH- [1,2,4] -triazol-3-il] -benzoilo Se trata una suspensión del ácido del Paso E (1 g, 2.8 mmol) en di cl orómet ano , que contiene unas cuantas gotas de dimetilformamida, bajo nitrógeno, con cloruro de oxalilo (0.30 mL, 3.4 mmol) . Después que se detiene la emanación de gas la mezcla se somete a reflujo por otros 15 minutos y luego se evapora a sequedad m vacuo para proporcionar el compuesto del título el cual se usa como tal en el próximo paso.

Paso G. 0.06 Solvato en diclorometano de {2-cloro-4-[l-(4-metoxi-bencil) -5 -metil -1H-[1,2,4 ]triazol-3-il] -fenil}- (5, 11-dihidro -pindó [2, 3-b] [1,5] benzodiazepi n- 6 -i 1 ) -metanona Se adiciona carbonato de potasio sólido (0.39 g, 2.8 mmol) a una solución de 6,11-dihidro- 5H-pir ido [ 2 , 3-b] [ 1 , 5 ] benzodi a z epina del Ejemplo 1, Paso B (0.55 g, 2.8 mmol) en dimetilformamida (10 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se trata gota a gota con una solución del cloruro de ácido crudo (2.8 mmol) del Paso F en dimet i 1 formamida (10 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El residuo se disuelve en diclorometano y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice Merck-60. Las impurezas menos polares se eluyen con acetato de etilo-hexano, 1:1. La elución adicional con metanol al 2 % en diclorometano proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (0.57 g, 38 %), p.f. 218-221 °C RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.42 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 4.14 y 5.44 (dd, 2H) , 5.29 (s, 2H) , 6.49 (m, 1H) , 6.74-6.80 (m, 2H) , 6.88-6.99 (m, 3H) , 7.18-7.26 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H, ArH), 8.11 (m, 1H), 9.55 (s, 1H) MS (ESI, m/z) : 537 [M+H]+ Análisis Calculado para C30H25CIO2 + 0.06 CH2C12: 5 C 66.60, H 4.67, N 15.50. Encontrado: C 66.24, H 4.85 N 15.23 Paso H. [2-Cloro-4- (5-metil-lH- [1 , 2 , 4 ] -triazol- 3-il)- fenil]-(5, 11-dihidro-pirido [2,3- 10 b] [ 1 , 5 ] benzod?azepin-6-il ) -metanona Una solución del intermediario de triazol del Paso G (0.54 g, 1.01 mmol) en ácido t r 1 f luoroacé t 1 co (15 mL ) se calienta a reflujo durante siete días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría y el ácido t ri f luoroacé ti co se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en agua y se neutraliza con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo, los extractos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo para dar un sólido de color amarillo pálido. El residuo se disuelve en acetato de e t i lo-me t ano 1 y se absorbe sobre una columna de cromatografía instantánea con sílice ^^Ü |^ ÍjjftíS.*£í¿&_¡SÉí«.

Merck-60. La elución con un gradiente de solventes (desde acetato de etilo al 100 % hasta metanol al 5 % en acetato de etilo) proporciona el compuesto del título (0.23 g, 54.6 % ) como un sólido blanco, p.f. >270 °C. RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.36 (s, 3H), 4.15 y 5.45 (dd, 2H, CONCH2), 6.50 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7-70-7.79 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 9.54 (s, 1H) , 13.78 (s, 1H) MS (+FAB, m/z) : 417 [M+H]+ Análisis Calculado para C22H?7ClN60: C 63.39, H 4.11 N 20.16. Encontrado: C 63.14, H 4.13 N 19.90 EJEMPLO 25 [2 -Bromo -4 - (3-metil -pirazol -1-il) -fenil] - (11H-5 oxa-4 , 10-diaza-dibenzo [a,d] cicloheptan-10-il) - metanona El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga a la del análogo de 2-cloro del Ejemplo 16, haciendo reaccionar 6H-pir ido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benz oxa z epina del Ejemplo j&as-l 16, Paso A, con cloruro de 2-bromo-4- f luorobenzoilo del Ejemplo 3, Paso A. La reacción subsecuente del intermediario de (2- bromo-4-fluoro-fenil) - (HH-5-oxa-4, 10-diaza- dibenz o [ a , d] ci clohept en- 10 - i 1 ) -me t anona con sal sódica de 3-me t i lp i razol , en una manera análoga a la del Ejemplo 16, Paso C, proporcionará el compuesto del título.

EJEMPLO 26 [ 4 - (3 -Me ti 1-pirazol-l-il) -2 -trifluorometil - fenil] - (HH-5-oxa-4 , 10-diaza- benzo [a,d] ciclohepten-10-il) -metanona El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga a la del análogo de 2-cloro del Ejemplo 16, haciendo reaccionar 6H-pir ido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] ben zoxa z epina del Ejemplo 16, Paso A con cloruro de 2 - t r i f luorome t i 1 - 4 - f luorobenzoilo del Ejemplo 4, Paso A. La reacción subsecuente del intermediario (4- fluoro-2-trifluorometil- fenil) - (HH-5-oxa-4, 10- diaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) -metanona con la sal sódica de 3 -me t i lpi razo 1 , en una manera análoga a la del Ejemplo 16, Paso C, proporcionará el compuesto del título.

EJEMPLO 27 [2-Fluoro-4- ( 3 -metil -pirazol - 1 -il ) -fenil ] - (11H- 5-oxa-4 , 10-diaza-dibenzo [a,d] ciclohepten- 10-il ) - metanona El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga a la del análogo de 2-cloro del Ejemplo 16, haciendo reaccionar 6H-pir ido [ 2 , 3 -b ] [ 1 , 5 ] benzoxa z epina del Ejemplo 16, Paso A con cloruro de 2 , 4 -di f luo roben zo i 1 o del Ejemplo 9, Paso A. La reacción subsecuente de la (2, 4-difluoro-f enil )-( 1 lH-5-oxa-4 , 10- diaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) -metanona, intermediaria, con la sal sódica del 3 -me ti lpirazol , en una manera análoga a la del Ejemplo 16, Paso C, proporcionará el compuesto del título. fiJEMPLO 28 [2-Cloro-4- (1- etil-lH-pirazol -3-il) -fenil ] - (HH-5-oxa-4 , 10-diaza-dibenzo [a,d] ciclohepten- 10-il) -metanona El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga a la del análogo de pirazol del Ejemplo 19, haciendo reaccionar el cloruro de 2 -cloro- 4 - ( 1 -me t i 1 - 1 H-pi ra zo 1 - 3-í 1 ) -benzol lo , intermediario, del Ejemplo 19 con 6H-p?r ido [ 2 , 3-b ] [ 1 , 5 ] benzoxa z epina del Ejemplo 16, Paso A .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula general (I) : (I) W es O, o NR6 A y B son, independientemente, carbono o nitrógeno; R1 es -C=C-R9, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o una porción seleccionada del grupo de: <<<, *—"-— - — *-~ «c ^&^^^3 Jj^^j?i^ R , R y R son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o per f luoroal qui lo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono 5 opcionalmente substituido, o un substituyente acilo seleccionado del grupo que consiste de alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, ci cloal canoi lo de 3 a 7 átomos de carbono, ar i 1 al canoi lo que tenga 0 una cadena alcano de 1 a 6 átomos de carbono, aroilo o heteroaroilo de 7 a 13 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, acilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena recta de 1 a 6 5 átomos de carbono, o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada 0 de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxial qui lo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, CF3, o pe r flúor oa 1 qui lo de 2 a 6 átomos 5 de carbono; ^w ftmatr -J?*¿^ Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 5 halógeno, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, o hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o CH2NR7R8; R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 10 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o arilalquilo; o tomados conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno o más 15 heteroátomos adicionales; R9 es independientemente, hidrógeno, un grupo que contiene sililo, o un alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un alquilo de cadena recta de 1 20 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

2. Un compuesto de conformidad con la 25 reivindicación 1, caracterizado porque R7 y R8 tomados conjuntamente son un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10 3. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de la fórmula (la) : en donde R1 es alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o una porción seleccionada del grupo de: 25 ¿É**M tbsaa»ßm ¿*-.

R2, R3 y R5 son, independientemente, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o per f luor oa 1 qui lo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido, o un substituyente acilo seleccionado del grupo que consiste de iti&MÉtl--liÉ--t--ÍI alcanoilo de 2 a 1 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, ci cloa lcanoi lo de 3 a 7 átomos de carbono, aroilo o heteroaroilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente 5 substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o ari 1 a 1 cano i 1 o de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, acilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena recta de 1 a 6 10 átomos de carbono, o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada 15 de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno (incluyendo el cloro, bromo, flúor, y yodo), alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de 20 carbono, hidroxi, CF3, o pe r f 1 uoro a 1 qui 1 o de 2 a 6 átomos de carbono; Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, 25 cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, |^^^^^^g^^^^^^^^¡¡^^^^¡^^^^g halógeno, alcoxi ?i¡íquilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi al qui lo de 1 a 6 átomos de carbono, o CH2NR7R8; R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, o tomados conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene 10 opcionalment e uno o más heteroatomos adicionales; y R10 es un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono; 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R7 y R8 tomados conjuntamente son un anillo de cinco o 20 seis miembros seleccionado del grupo: 25 ? _?m> ?*^ti *tk É?>. * **m?m*mim . o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo

5. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de la fórmula (Ib) : en donde : 15 R1 es alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o una porción seleccionada del grupo de: 25 +*^~* ~- ¿ 0* »*~«> —¿»—«*«*^ R2, R3 yr R5 son, independientemente, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos 5 de carbono, o per flúor oal qui lo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, 10 cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido, o un substituyente acilo seleccionado del grupo que consiste de 15 alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, ci cloa lcanoi lo de 3 a 7 átomos de carbono, aroilo o heteroaroilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 20 6 átomos de carbono, o ar i 1 al canoi lo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, acilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de cadena 25 ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; asá* g&H?jg*£^^^^ X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno (incluyendo el cloro, bromo, flúor, y yodo) , alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, CF3, o per fluoro alqui lo de 2 a 6 átomos de carbono; Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, o hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o CH2NR7R8; R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, o tomados conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales; y Ri 1x0u es un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R7 y R8 tomados conjuntamente son un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo: 15 o una sal farmacéuticamente aceptable

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la [2- Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil]- (5, 11- 20 dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - metanona , [2-Cloro-4- (5-metil-pirazol-l-il) -fenil]- (5, 11-dihidro- pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) -metanona; 25 [2-Bromo-4- (3-metil-pixazol-l-il) -fenil] - (5, 11-dihidro- pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) -metanona; (5, 11-Dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - (4- 5 fluoro-2-trifluorometil-fenil) -metanona; (5, ll-Dihidro-pirido[2,3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) - [4- (3- metil-pirazol-1-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona; 10 Sal de (5, 11-dihidro-pir?do [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) - [4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona 1:1 con ácido metansulfónico; Sal de (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepín-6-il) - 15 [4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona 1:1 con ácido clorhídrico; Éster metílico del ácido 4- (3-metil-pirazol-l-il) -2- trifluorometil-benzoico; 20 Ácido 4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-benzoico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; (5, ll-Dihidro-pirido[2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) - [4- (5- 25 metil-pirazol-1-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona; «fe&8a.ttú?&s!*; |j|^ ^ (5, ll-Dihidro-pirido[2,3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - [2-trifluorometil-4- (3-trifluorometil-pirazol-1-il) -fenil] -metanona; (5-Metil-5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) - [4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] -metanona; (5, 11-Dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) - [2-fluoro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -metanona; (2, 4-Difluoro-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona; (5, ll-Dihidro-pirido[2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) - [4-fluoro-2- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -metanona; [2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (5-metil-5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) metanona; (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - (5-metil-5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) metanona; (5, 11-Dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) - [2-metil-5- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -metanona; (5, 11-Dihidro-piridd?1L, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) - (5- fluoro-2-metil-fenil) -metanona; [4- (3-tert-Butil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] - 5 (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) - metanona; [2-Cloro-4- (3-trifluorometil-pirazol-l-il) -fenil] - (5, 11- dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona; 10 [2-Cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil]- (5, 11-dihidro- pirido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona; [2-Cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (5-metil-5, 11- 15 dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-il) -metanona; 6, ll-Dihidro-5H-pirido- [2, 3-b] [1, 5] -benzodiazepin-5-ona; [2-Cloro-4- (5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] -(5,11- 20 dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1, 5]benzodiazepin-6-il) -metanona; [2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil]- (5, 11-dihidro- pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-6-il) -metanona, 25 ^ag^^^^^^^^^g?j^^^^^^ ^JÍS-ÍJ^*.*-'-^ ..'. a , í. [2-Bromo-4-(3-metil- írafol-l-il) -fenil]- (HH-5-oxa-4, 10-diazadibenzo[a, d]ciclohepten-10-il) -metanona, [4- (3-Metil-pirazol-l-il)-2-trifluorometil-fenil]- (11H-5-oxa- 4, 10-diazadibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) metanona; [2-Fluoro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - ( HH-5-oxa-4, 10-diazadibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) -metanona, o [2-Cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (HH-5-oxa-4, 10-diazadibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) -metanona.

8. Un método para el tratamiento de transtornos en un mamífero, que se remedian o alivian mediante la actividad agonista de la vasopresina, el método está caracterizado porque comprende administrar al mamífero que necesite del mismo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las rei indicaciones de la 1 a la 7, o una sal, éster o forma de profármaco, del mismo, farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéutico adecuado.

9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el transtorno que se remedia o alivia mediante la actividad agonista de la vasopresina se selecciona del grupo de la diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, transtornos en el sangrado y en la coagulación, o la incapacidad para retardar temporalmente la urinación.

10. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de transtornos que se remedian o alivian mediante la actividad agonista de la vasopresina en un mamífero, la composición está caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable .

11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el transtorno remediado o aliviado por la actividad agonista de la vasopresina en un mamífero, se selecciona del grupo de la diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, transtornos en el sa»-¡grado y en la coagulación, o la incapacidad para retardar temporalmente la urinación .

12. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las 10 reivindicaciones de la 1 a la 7, como un medí cament o .

13. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las 15 reivindicaciones de la 1 a la 7, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, transtornos en el sangrado y en la coagulación, 20 o la incapacidad para retardar temporalmente la urinación.

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque 25 comprende : <¿^M^^^^^^^^t^g^^^^ | ^^^^ hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde W, A, B, X, Y y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, con el compuesto apropiado de fórmula R1H, en donde R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos a, b, c, d, 1, n y o definidos en la reivindicación 1, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I en donde R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos a, b, c, d, 1, n y o definidos en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula nn i Ubb*¿A *¡& s&s¡. en donde W, X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, con un agente de acilación de fórmula 9 (9) en donde A y B son como se definieron en la reivindicación 1, J es una porción de acilación y R1 es una porción he t erocí cl ica seleccionada de los grupos a, b, c, d, 1, n y o definidos en la reivindicación 1; para proporcionar el compuesto deseado de formula I en donde R1 es una porción he t erocí cl i ca seleccionada de los grupos a, b, c, d, 1, n y o definidos en la reivindicación 1; c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde W es oxígeno o NH, y X y Z son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula en donde A y B son ambos carbono, J es una porción de acilación y R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos g, f y h definidos en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto de fórmula I en donde W es oxígeno o NH, A y B son ambos carbono y R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos g, f y h definidos en la reivindicación 1; hacer reaccionar un compuesto de fórmula 40 N(alquil)2 (40) ^^^jjjjy en donde W, A, B, X, Z y R son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, con hidroxilamina o una hidrazina substituida, 5 apropiada, de fórmula R -NHNH2 en donde R4 es como se definió en la reivindicación 1, para proporcionar el compuesto de fórmula I en donde W, A, B, X, Y y Z son cada uno como se 10 definieron en la reivindicación 1 y R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos f, g, y j definidos en la reivindicación 1; hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4 15 (48) en donde W es oxígeno o NH, A, B, X, Y y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 25 1 , con hidroxilamina o una hidrazina substituida, apropiada, de fórmula R4-NHNH2 en donde R4 es como se definió en la reivindicación 1 para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I en donde W es oxígeno o NH, A, B, X, Y y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1 y R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos e, i y k definidos en la reivindicación 1 ; f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula H en donde W es oxígeno o NH y X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula en donde J es una porción de acilación, R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos e e i definidos en la reivindicación 1, y R es diferente de hidrógeno, para proporcionar un- compuesto de fórmula I en donde W es oxígeno o NH, R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos e e i definidos en la reivindicación R< es diferente de hidrógeno; 10 g) convertir un compuesto de fórmula I en donde W es oxígeno o NH, A, B, X, Y, Z y R2 son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos e e i definidos en la reivindicación 1 y 15 R4 es un grupo aralquilo opcionalmente subs ti tuido en el compuesto correspondiente de fórmula I en donde W es oxígeno o NH, A, B, X, Y, Z y R2 son 20 cada uno como se definieron en la reivindicación 1, R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos e e i definidos en la reivindicación 1 y R4 es hidrógeno; 25 ^^^^^^^ convertir un compuesto de fórmula 54 (54) en donde W, A, B, X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, en el compuesto deseado de fórmula I en donde W, A, B, X, Y y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1 y R1 es una porción heterocíclica m definida en la reivindicación 1; i) alquilar o acilar un compuesto de fórmula I en donde W es NR6, R6 es hidrógeno, X, Y, y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, A y B son ambos C y R1 es una porción heterocíclica seleccionada de los grupos e, f, g, h, i, j y k definidos en la reivindicación 1, U^g^^j para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en donde W es NR6 y R6 es diferente de hidrógeno; j) convertir un compuesto de fórmula 63 (63) en donde A, B, X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1 y R6 es diferente de hidrógeno, en el compuesto correspondiente de fórmula I en donde A, B, X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, W es NR6, R6 es diferente de hidrógeno y R1 es una porción heterocíclica m definida en la reivindicación 1; convertir un compuesto de fórmula 64 NH; (64) 10 en donde A, B X y son cada uno como se definieron en la reivindicación 1 R' es diferente de hidrógeno en el compuesto correspondiente de fórmula I en 15 donde A, B, X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, W es NR6, R6 es diferente de hidrógeno y R1 es una porción he t erocí cl ica seleccionada de los grupos e, i y k definidos en la reivindicación 1; 20 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1 25 (1) Safes»» en donde W, X, y Z son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula en donde A, B e Y son como se definieron en la rei indicación 1, J es un grupo de acilación y Ri 1J0 es un grupo alquilo, para proporcionar un compuesto de fórmula I en donde W, A, B, X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1 y R1 es un grupo alcanoilo; m hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde W, A, B, X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula 53 HC=C-R9 (53) en donde R es como se definió en la 10 rei indicación 1 para proporcionar un compuesto de fórmula I en donde W, A, B, X y Z son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, R1 es -C=C-R9 15 y R9 es como se definió en la reivindicación 1 o n) convertir un compuesto de fórmula I que sea una base libre, en la sal farmacéuticamente aceptable core spondi en t e . 20 25 ^ítí?m?íMi ^tím it^ ? 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