MXPA01007916A - Tienilbenzoilbenzazepinas como agonistas de la vasopresina - Google Patents
Tienilbenzoilbenzazepinas como agonistas de la vasopresinaInfo
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Abstract
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general:(I) en donde Y es una porción seleccionada independientemente de NH o -(CH2)n- en donde n es 1;m es un número entero de 1 a 2;y la porción (a) representa:(1) un anillo heterocíclico, aromático de miembros (insaturado) que tiene un nitrógeno (en donde A es nitrógeno, y B y C son CH);(2) un anillo heterocíclico, aromático deómiembros (insaturado) que tiene un nitrógeno (en donde A es carbono, B es nitrógeno y C es - CH-CH-), (3) un anillo aromático deómiembros (insaturado) (en donde A es carbono, B es CH y C es -CH-CH-);asícomo también métodos y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos para el tratamiento de un desorden el cual puede serácorregido o aliviado mediante la actividad agónica de la vasopresina, que incluye la diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, desórdenes hemorragia y coagulación, o retardo temporal de urinación.
Description
TIENILBENZOILBENZAZEPINAS COMO AGONISTAS DE LA VASOPRESINA
Esta invención trata de compuestos de ariltiofeno tricíclico los cuales actúan como agonistas de la vasopresina V2, asi como también métodos para el tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos .
Antecedentes de la Invención
La vasopresina (hormona antidiurética, ADH) una hormona nonapeptídica y un neurotransmisor, es sintetizada en los núcleos supraópticos del hipotálamo del cerebro y transportada a través del tracto supraóptico-hipofisario al pituitario posterior donde es almacenada. Al sentir un incremento en la osmolalidad del plasma por los osmorreceptores del cerebro o una disminución en el volumen de la sangre o la presión sanguínea (detectada por los barorreceptores y receptores de volumen) , la vasopresina es liberada en la circulación sanguínea y activa los receptores de la vasopresina V?a en los vasos sanguíneos causando la vasoconstricción para elevar la presión sanguínea; y los receptores de la vasopresina V2 de la nefrona del riñon causando la reabsorción principalmente de agua y a un grado menor de electrolitos, para expandir el
REF: 131755 volumen de la sangre (Cervoni y Chan, Diuretic Agents , en Kirk-Othmer, Enciclopedia of Chemical Technology, 4a edición, Wiley, Volumen 8, 398-432, (1993)). La existencia de vasopresina en el pituitario es conocida tan anteriormente como 1895 (Oliver y Schaefer, J. Physiol . (Londres) , 18, 277-279, (1985)). La determinación de la estructura y la síntesis total de la vasopresina se realizaron por du Vigneaud y colaboradores en 1954 (du Vigneaud, Gish y Katsoyannis, J. Am. Chem . Soc . , 76, 4751-4752, (1954)). Las acciones de los receptores de la vasopresina V?a son mediadas a través de la vía del fosfatidilinositol. La activación de los receptores de la vasopresina V?a causa contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos para elevar la presión sanguínea. Las acciones de los receptores de la vasopresina V2 son mediadas a través de la activación del sistema de adenilato ciclasa y la elevación de niveles intracelulares de cAMP. La activación de los receptores de la vasopresina V2 por los compuestos de vasopresina o similares a la vasopresina (peptídicos o no peptídicos) incrementa la permeabilidad al agua de los conductos colectores de la nefrona y permite la reabsorción de una gran cantidad de agua libre. El resultado final es la formación y excreción de una orina concentrada, con una disminución en el volumen de orina y un incremento en la osmolalidad urinaria. La vasopresina juega un papel vital en la conservación del agua al concentrar la orina en el sitio de los conductos colectores del riñon. Los conductos colectores del riñon son relativamente impermeables al agua sin la presencia de la vasopresina en los receptores y por lo tanto, el fluido hipotónico formado después del filtrado a través de los glomérulos, pasando el túbulo enrollado próximo, las asas de Henle y los túbulos enrollados distales, será excretado como orina diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, la depleción del volumen o la pérdida de sangre, la vasopresina es liberada del cerebro y activa los receptores de la vasopresina V2 en los conductos colectores del riñon volviendo los conductos muy permeables al agua; por lo tanto el agua es reabsorbida y es excretada una orina concentrada. En pacientes y animales con diabetes central o neurogénica insípida, la síntesis de la vasopresina en el cerebro es defectuosa y por lo tanto, estos producen muy poca o nada de vasopresina, pero sus receptores de la vasopresina en los riñones son normales. Debido a que estos no pueden concentrar la orina, éstos pueden producir tanto como 10 veces los volúmenes de orina de sus contrapartes saludables y éstos son muy sensibles a la acción de los agonistas de la vasopresina y la vasopresina V2. La vasopresina y la desmopresina, la cual es un análogo peptídico de la vasopresina natural, están siendo utilizados en pacientes con diabetes central, insípida. Los agonistas de la vasopresina V2 también son útiles para el tratamiento de enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria y retardo temporal de la orina cada vez que sea deseable. La vasopresina, a través de la activación de sus receptores de V?a, ejerce efectos de vasoconstricción para elevar la presión sanguínea. Un antagonista de los receptores de la vasopresina V?a contrarrestará este efecto. Los agonistas de la vasopresina y similares a la vasopresina liberan el factor VIII y el factor von Willebrand de modo que éstos son útiles para el tratamiento de desórdenes sanguíneos, tales como hemofilia. Los agonistas de la vasopresina o similares a la vasopresina también liberan el activador de plasminógeno del tipo de tejido (t-PA) en la circulación sanguínea de modo que éstos son útiles en la disolución de los coágulos de sangre tal como en pacientes con infarto miocárdico y otros desórdenes tromboembólicos (Jackson, "Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water", en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9a edición, Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman Eds., McGraw-Hill, Nueva York, páginas 715-731 (1996); Lethagen, Ann . Hema tol . 69, 173-180 (1994); Cash y colaboradores, Brit. J. Haema tol , 27, 363-364 (1974); David, Regula tory Peptides , 45, 311-317 (1993) ; Burggraaf y colaboradores, CU . Sci . , 86, 497-503 (1994)). Las siguientes referencias de la técnica anterior describen los antagonistas de la vasopresina peptídica: Manning y colaboradores, J. Med. Chem . , 35, 382 (1992); Manning y colaboradores, J. Med. Chem . , 35, 3895 (1992); Gavras y Lammek, patente norteamericana No. 5,070,187 (1991); Manning y Sawyer, patente norteamericana No. 5,055,448 (1991); Ali, patente norteamericana No. 4,766,108 (1988) ; Ruffolo y colaboradores, Drug News and Perspectives 4(4), 217 (Mayo de 1991); Albright y Chan, Curr, Pharm . Des . 3(6), 615 (1997). Williams y colaboradores, han reportado sobre los antagonistas de la oxitocina hexapeptídicos potentes [J. Med. Chem . , 35, 3905 (1992)] los cuales también exhiben una actividad antagónica de la vasopresina débil en la unión a los receptores de Vi y V2. Los antagonistas de la vasopresina peptídicos sufren de una falta de actividad oral y muchos de estos péptidos son antagonistas no selectivos puesto que éstos también exhiben una actividad agonista parcial. Los antagonistas de la vasopresina no péptidicos han sido descritos recientemente. Albright y colaboradores describen azepinas tricíclicas como antagonistas de la vasopresina o antagonistas de la vasopresina y la oxitocina en la patente norteamericana No. 5,516,774 (1996), patente norteamericana No. 5,532,235 (1996), patente norteamericana No. 5,536,718, patente norteamericana No. 5,610,156 (1997), patente norteamericana No. 5,612,334 (1997), patente norteamericana No. 5,624,923 (1997), patente norteamericana No. 5,654,297 (1997), patente norteamericana No. 5,686,445 (1997), patente norteamericana No. 5,693,635 (1997), patente norteamericana No. 5,696,112, patente norteamericana No. 5,700,796 (1997), patente norteamericana
No. 5,719,278 (1998), patente norteamericana No. 5,733,905
(1998), patente norteamericana No. 5,736,538 (1998), patente norteamericana No. 5,736,540 (1998), patente norteamericana No. 5,739,128 (1998), patente norteamericana No. 5,747,487 (1998), patente norteamericana No. 5,753,648
(1998), patente norteamericana No. 5,760,031 (1998), patente norteamericana No. 5,780,471 (1998); los derivados de tetrahidrobezodiazepina como antagonistas de la vasopresina se describen en J.P. 0801460-A (1996); Ogawa y colaboradores, describen derivados benzoheterocíclicos como antagonistas de la vasopresina y oxitocina, y como agonistas de la vasopresina en WO 9534540-A; y Venkatesan y colaboradores, describen los derivados de benzazepina tricíclica como antagonistas de la vasopresina y oxitocina en la patente norteamericana No. 5,521,173 (1996).
Como se mencionó anteriormente, la desmopresina (vasopresina de l-desamino-8-D-arginina) (Huguenin y Biossonnas, Helv. Chim . Acta , 49, 695 (1966)) es un agonista de la vasopresina. El compuesto es un péptido sintético con biodisponibilidad variable. Una ruta intranasal es tolerada pobremente y una formulación oral para la enuresis nocturna requiere una dosis 10-20 veces mayor que la administración intranasal. Albright y colaboradores describen (ver ejemplos 1 y 6) , un subconjunto de pirrólo benzodiazepinas tricíclicas las cuales son parte de la presente solicitud, como antagonistas de los receptores de la vasopresina Vi y/o V2 y antagonistas de los receptores de la oxitocina en la patente norteamericana No. 5,521,173 (1996), inter alia . Los compuestos de la estructura general 7a en la patente norteamericana No. 5,521,173, Esquema de Reacción I, son enseñados por Albright y colaboradores que poseen actividad antagónica en los receptores Vi y/o V2 y exhiben actividad antagónica de la vasopresina in vivo, así como también actividad antagónica en los receptores de la oxitocina .
7a, Esquema de Reacción I (Albright y colaboradores] patente norteamericana No. 5,521,173
en donde m es 1, Y es una porción seleccionada de (CH2)n en donde n es 1; D, E y F se seleccionan de carbono; A1 es CH;
R es la porción;
Kl e „s„ rCHu;. vX e ~s„ S c-; . R5 e ?s„ D ;. R es hidrógeno; y la porción:
representa un fenilo fusionado o fenilo opcionalmente sustituido. También, Albright y colaboradores describen ampliamente un subconjunto de pirrólo y pirido benzodiazepinas tricíclicas, parte de la presente solicitud, como antagonistas de los receptores de la vasopresina Vi y/o V2 y antagonistas de los receptores de la oxitocina en WO 96/22282 Al (1996), inter alia . Los compuestos de la estructura general 61b en el Esquema de Reacción 12 de la solicitud anterior, son reclamados por Albright y colaboradores, que poseen actividad antagónica en los receptores de Vi y/o V2 y exhiben actividad antagónica de la vasopresiona in vivo, así como también actividad antagónica en los receptores de la oxitocina.
>lb, Esquema de Reacción 12 (Albright y colaboradores) WO 96/22282 Al
en donde m es 1; Y es un NH o una porción seleccionada de (CH2)n en donde n es 1; R5 y R7 se seleccionan de hidrógeno; X es un enlace directo; R10 representa la porción
p es 0; R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno, alquilo inferior (1 a 3 átomos de carbono), alcoxi inferior (1 a 3 átomos de carbono) y halógeno; y la porción
representa un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico, aromático de 5 miembros (insaturado) que tiene un átomo de nitrógeno, o un anillo heterocíclico, aromático de 6 miembros (insaturado) que tiene un átomo de nitrógeno. Sin embargo, se ha encontrado inesperadamente que ciertas pirrólo- y piridobenzodiazepinas tricíclicas de la estructura general 7b y 61b son agonistas de los receptores de la vasopresina V2 in vivo, y de esta manera poseen diferente perfil biológico y utilidad clínica de aquellas originalmente descritas. De esta manera, preferiblemente que tener un efecto acuarético (eliminación de agua) , éstas causan inesperadamente la reabsorción del agua, es decir, estas reducen el volumen de la orina e incrementan la osmolalidad de la orina. Los compuestos de esta invención no son peptídicos y tienen una buena biodisponibilidad oral. Estos son agonistas de los receptores de la vasopresina V2 y como tales éstos promueven la reabsorción del agua. Estos no tienen efectos agonistas de los receptores de la vasopresina V?a de modo que éstos no elevan la presión sanguínea. En contraste, los compuestos de la técnica anterior se describen como antagonistas de la vasopresina en los receptores de tanto Via como V2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos nuevos y conocidos seleccionados de aquellos de la fórmula (I) :
en donde: Y es una porción seleccionada independientemente de NH o -(CH2)n- en donde n es 1; m es un número entero de 1 a 2;
R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) , alcoxi inferior (1 a 6 átomos de carbono), halógeno y CF3; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono), halógeno, amino, alcoxi inferior (1 a 6 átomos de carbono), o alquilamino inferior (1 a 6 átomos de carbono) ; y la porción
representa: (1) un anillo heterocíclico, aromático de 5 miembros (insaturado) que tiene un nitrógeno (en donde A es nitrógeno, y B y C son CH) ; (2) un anillo heterocíclico, aromático de 6 miembros (insaturado) que tiene un nitrógeno (en donde A es carbono, B es nitrógeno y C es CH-CH) ; (3) un anillo aromático de 6 miembros (insaturado) (en donde A es carbono, B es CH y C es -CH-CH- ) ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una forma de profármaco de los mismos. Los compuestos preferidos de esta invención incluyen: (4-Tiofen-2-il-fenil) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona; [4- (5-Bromo-tiofen-2-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona; [2-Cloro-4- (5-cloro-tiofen-3-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona; (2-Cloro-4-tiofen-2-il-fenil) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona; [2-Cloro-4- (5-cloro-tiofen-2-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona; [2-Cloro-4- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona; (2-Cloro-4-tiofen-3-il) -fenil) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona; [2-Cloro-4- (5-cloro-tiofen-3-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona;
(2-Metil-4-tiofen-2-il-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-il) -metanona; y [2-Cloro-4- (5-cloro-tiofen-2-il) -fenil) - (5, 11-dihidro-pirrolo [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona. (2-Cloro-4-tiofen-3-il-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) -metanona. Es entendido por aquellos en la técnica que algunos de los compuestos de esta invención, dependiendo de la definición de R1, R2, R3 y R4, pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar origen a isómeros ópticos y diasterómeros . La presente invención incluye tales isómeros ópticos y diasterómeros; así como también los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, las cuales poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos normales conocidos para aquellos de experiencia en la técnica. También es entendido que esta invención abarca todos los regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos los cuales poseen la actividad indicada. Tales regioisómeros se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos de separación normales, conocidos para aquellos de experiencia en la técnica. También de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención de desórdenes los cuales son remediados o aliviados por un agonista de los receptores de la vasopresina. Los métodos de esta invención para inducir el agonismo de la vasopresina en un mamífero incluyen, pero no están limitados a, los métodos de tratamiento, alivio o prevención de la diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, desórdenes de hemorragia y coagulación, y el retardo temporal de la urinación cada vez que sea deseable en humanos u otros mamíferos, los cuales comprenden administrar a un humano u otro mamífero una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son adaptadas preferiblemente para la administración oral. Sin embargo, éstas se pueden adaptar para otros modos de administración, por ejemplo, la administración parenteral para pacientes que sufren de desórdenes de coagulación.
A fin de obtener consistencia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en saquitos o frasquitos. Estas formas de dosis unitarias pueden contener de 0.1 a 1000 mg de un compuesto de la invención y preferiblemente de 2 a 50 mg. Las formas de dosis unitarias aun preferidas adicionalmente contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente en una gama de dosis de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg o preferiblemente en una gama de dosis de 0.1 a 10 mg/kg. Estas composiciones pueden ser administradas de 1 a 6 veces al día, más usualmente de 1 a 4 veces al día. Las composiciones de la invención se pueden formular con excipientes convencionales, tales como un rellenador, un agente de desintegración, una sustancia aglutinante, un lubricante, un agente saborizante y similares. Estas se formulan de manera convencional, por ejemplo, de una manera similar a aquella utilizada para los agentes antihipertensión conocidos, diuréticos y agentes de ß-bloqueo . También de acuerdo con la presente invención, se proporcionan procedimientos para producir los compuestos de la presente invención.
PROCEDIMIENTO DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la presente invención de la fórmula general (I) se pueden preparar convenientemente de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 1. Esquemade Reacción I
De esta manera, una benzodiazepina tricíclica de la fórmula (1, en donde m, Y, A, B, C, R3 y R4 se definen anteriormente) se hace reaccionar con un agente de acilación apropiadamente sustituido tal como un haluro de haloaroilo, preferiblemente un cloruro de bromoaroilo (yodoaroilo) de la fórmula (2, en donde J= COCÍ, X= Br o I, y R1, R2 se definen anteriormente) en la presente de una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un solvente aprótico, polar tal como N,N-dimetilformamida; o una base orgánica en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas que varían de -40°C a 50°C para producir el derivado acilado del producto intermedio (3) . Alternativamente, las especies de acilación pueden ser un anhídrido mezclado del ácido carboxílico correspondiente, tal como aquel preparado tratando el ácido con cloruro de 2, 4 , 6-triclorobenzoilo en un solvente orgánico, aprótico tal como diclorometano de acuerdo con el procedimiento de Inanaga y colaboradores, Bull . Chem . Soc . Jpn . , 52, 1989 (1979). El tratamiento del anhídrido mezclado de la fórmula general (2) con la benzodiazepina tricíclica de la fórmula (1) en un solvente tal como diclorometano y en la presencia de una base orgánica a temperaturas que varían de 0°C a las temperaturas de reflujo del solvente, produce el derivado acilado del producto intermedio (3) del Esquema de Reacción (I) . El producto intermedio de acilación de la fórmula (2) se selecciona finalmente en base a su compatibilidad con los grupos R1, R2, R3 y R4, y su reactividad con la benzodiazepina tricíclica de la fórmula (1) . La reacción de un compuesto de la fórmula (3, X= Br o I) con un ácido borónico de tiofeno apropiadamente sustituido de la fórmula (4, en donde R5 y R6 se definen anteriormente, y W=B(OH)2) en una mezcla de solventes tales como tolueno-etanol-agua, y en la presencia de un catalizador de Pd(0) y una base tal como carbonato de sodio a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, produce los compuestos deseados de la fórmula (I, en donde Y, m, A, B, C, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente) . Alternativamente, un compuesto de la fórmula (3, X=l) se hace reaccionar con un derivado de tri-alquilestaño de tiofeno apropiadamente sustituido de la fórmula (4, en donde R5 y R6 son como se definen anteriormente, y W=Sn (alquilo) 3) para dar el compuesto deseado de la fórmula (I, en donde Y, m, A, B, C, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente) . Los cloruros de 4-bromo (yodo) aroilo sustituidos, preferidos de la fórmula (2) del Esquema de Reacción I (X= Br o I, J= COCÍ) son ya sea comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos.
Los ácidos borónicos de tiofeno sustituidos, preferidos de la fórmula (4, W= B(OH)2) son ya sea comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o pueden ser preparados fácilmente mediante procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos . Los tri-alquilestananos de tiofeno sustituidos, preferidos de la fórmula (4, W=Sn (alquilo) 3) del Esquema de Reacción I son ya sea comercialmente disponibles, o se pueden preparar convenientemente como se muestra en el Esquema de Reacción II. De esta manera, los materiales de inicio de bromo correspondientes de la fórmula (5, en donde W= Br, y R5 y R6 se definen anteriormente) primero se hacen reaccionar con n-butil litio seguido por el tratamiento de las especies litiadas del producto intermedio con un cloruro de tri-alquil (preferiblemente tri-metil o tri-n-butil) estaño para dar los productos intermedios de estanano de tiofeno deseados (4, en donde W= Sn (alquilo) 3) , y R5 y R6 se definen anteriormente)
Esquema de Reacción II
Alternativamente, como se muestra en el Esquema de Reacción III, el derivado de bromo (3) del Esquema de Reacción I (en donde X= Br, y Y, m, A, B, C, R1, R2, R3 y R4 se definen anteriormente) se hace reaccionar con un hexa-alquil-di-estaño en la presencia de un catalizador de paladio (0) y cloruro de litio para producir el producto intermedio de tri- (alquil) estaño de la fórmula (6). La reacción adicional de (6) con el haluro de tiofeno apropiadamente sustituido de la fórmula (5, en donde X= Br o I y R5 y R6 se definen anteriormente) en la presencia de un catalizador de paladio (0) proporciona los compuestos deseados de la fórmula (I) del Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción lil
Los compuestos deseados de la fórmula (I) del Esquema de Reacción I se pueden preparar alternativamente mediante el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción IV. De esta manera, un derivado de ácido carboxílico apropiadamente sustituido de la fórmula (7, en donde P es un grupo protector de ácido carboxílico, preferiblemente P= alquilo o bencilo) se hace reaccionar con un derivado de tri- (alquil) estaño de tiofeno (4) en la presencia de un catalizador de paladio (0) para proporcionar el éster del producto intermedio (8) . El desenmascaramiento subsecuente de la función carboxílica seguida por la activación del ácido del producto intermedio
(9) utilizando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente, y el acoplamiento del producto intermedio
(10) a la benzodiazepina tricíclica de la fórmula (1) proporciona los compuestos deseados (I) en donde Y, m, A, B, C, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente .
Esquema de Reacción IV
J = porción de acilación
Alternativamente, los productos intermedios deseados de la fórmula (8) del Esquema de Reacción IV pueden ser preparados de (7) y el derivado de ácido borónico de tiofeno de la fórmula (4, en donde W= B(OH)2) en una mezcla de solventes tales como tolueno-etanol-agua, en la presencia de un catalizador de paladio (0) y una base tal como carbonato de sodio a temperaturas que varían de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, como se muestra en el Esquema de Reacción V.
Esquema de Reacción V
Los compuestos de la fórmula (I) que son 2-alquiltiofenos 5-sustituidos se pueden preparar convenientemente como se muestra en el Esquema de Reacción VI, mediante la reacción del bromuro del producto intermedio de la fórmula (3) con un 2-alquil tiofeno de la fórmula _11 en la presencia de un catalizador de paladio (0), acetato de potasio y un solvente tal como N,N-dimetilacetamida en un tubo Carius a temperaturas de hasta 150°C, esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Ohta y colaboradores, Heterocycles, 31, 1951 (1990) .
Esquema de Reacción VI
R2= H, R1 = alquilo
Los compuestos supeditados de la presente invención se sometieron a prueba para la actividad biológica de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Efectos Agonistas de la Vasopresina V2 de los Compuestos de Prueba en Ratas cargadas con Agua, Conscientes, Normales
Las ratas Sprague-Dawley normotensas macho o hembra (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY) de 350-500 g de peso corporal se suministraron con una dieta para ratones normal (Purina Rodent Lab. Chow 5001) y agua a voluntad. En el día de prueba, las ratas se colocaron individualmente en jaulas metabólicas equipadas con dispositivos para separar las heces de la orina y recipientes para la colección de la orina. Un compuesto de prueba o un agente de referencia se dió en una dosis oral de 10 mg/Kg en un volumen de 10 mL/Kg. El vehículo utilizado fue sulfóxido de dimetilo 20% (DMSO) en almidón de maíz prehervido 2.5%. Treinta minutos después de dosificar el compuesto de prueba, las ratas se sobrealimentaron por medio de sonda con agua a 30 mL/Kg en el estómago utilizando una aguja de alimentación. Durante la prueba, las ratas no fueron provistas con agua o alimento. La orina se colectó durante cuatro horas después de la dosificación del compuesto de prueba. Al final de las cuatro horas, se midió el volumen de la orina. La osmolalidad urinaria se determinó utilizando un Osmómetro Fiske One-Ten (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o un Osmómetro Advanced CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advanced Instruments, Norwood, MA) . Las determinaciones del ion de Na+, K+ y Cl" se llevaron a cabo utilizando electrodos específicos de iones en un analizador Beckman SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System. La osmolalidad urinaria se debe incrementar proporcionalmente. En la prueba de selección, se utilizaron dos ratas para cada compuesto. Si la diferencia en el volumen de orina de las dos ratas fue mayor que 50%, se utilizó una tercera rata.
Los resultados de este estudio se muestran en la
Tabla 1
Tabla 1
a Disminución del porcentaje en el volumen de orina contra el control en una dosis de 10 mg/Kg b Cambios del porcentaje en la osmolalidad contra el control en una dosis de 10 mg/Kg c Modelo de rata utilizado: Sprague-Dawley (CD)
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar preferiblemente que limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 (2-Cloro-4-tiofen-2-il-fenil) - (5H-10 , 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona
Paso A. (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona
Se adicionó N,N-dimetilformamida (1 gota) a una solución de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (2.30 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) . Se adicionó cloruro de oxalilo (1.46 g) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de ser evaporada a sequedad para dar cloruro de 4-bromo-2-clorobenzoilo crudo como un líquido viscoso, color dorado, el cual se utilizó sin purificación adicional. A una mezcla de 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepina (1.44 g) y trietilamina (0.95 g) en diclorometano (40 mL) enfriada en un baño de hielo, se adicionó gota a gota una solución de cloruro de 4-bromo-2-clorobenzoilo crudo (2.42 g) en diclorometano (20 mL) . El baño de enfriamiento se removió y después de la agitación durante 22 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, ácido clorhídrico 0.5 N y agua. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se evaporó a sequedad para dar una espuma blanquecina. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice Merck-60 eluyendo con hexano-acetato de etilo (2:1) dio por resultado un sólido color blanco (3.02 g) , p.f. 77-80°C. EM (El, m/z) ; 400 [M]+
Paso B. (2-Cloro-4-tiofen-2-il-fenil)-(5H-10,ll-dihidro-pirrolo [2 , l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona
Se adicionó ácido tiofeno-2-borónico (0.51 g, 4 mmoles) a una mezcla de (4-bromo-2-cloro-fenil) - (5H, 11H-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona del Paso A (1.61 g, 4 mmoles) y carbonato de sodio (1.02 g, 9.6 mmoles) en tolueno (36 mL) , etanol (10 mL) y agua (20 mL) .
La solución resultante se purgó con nitrógeno durante 15 minutos, y luego se adicionó un catalizador de tetracis
(trifenilfosfina) paladio(O) (0.18 g, 0.16 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 26 horas adicionales y se filtró a través de Celite, la cual luego se enjuagó con acetato de etilo. El producto filtrado combinado se diluyó a 140 mL con agua/acetato de etilo (1:1). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo (espuma color café) se cromatografió con evaporación instantánea sobre gel de sílice Merck-60 (eluyente: hexano-acetato de etilo 4:1) para dar una espuma blanquecina, la cual se redisolyió en diclorometano. La adición de hexano proporcionó el compuesto del título como un polvo color blanco, p.f. 129.5-132°C. RMN XH (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.28 (m amplio, 4H) , 5.90 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H) , 7.10 (m, 4H) , 7.40 (m, 3H) , 7.60 (d, 2H) , 7.64 (s, 1H) EM (El, m/z) : 404 [M]+ Análisis Calculado para C23H?7ClN2OS : C 68.22, H 4.23, N 6.92. Encontrado: C 68.30, H 4.26, N 6.74
Ejemplo 2 [2-Cloro-4- (5-cloro-tifen-2-il) -fenil] - (5H-10 , 11- dihidropirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona
Se adicionó ácido 5-cloro-tiofeno-2-borónico (0.65 g, 4 mmoles) a una mezcla de (4-bromo-2-cloro-fenil) -(5H, llH-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona del Ejemplo 1, Paso A (1.61 g, 4 mmoles) y carbonato sódico (1.02 g, 0.6 mmoles) en tolueno (36 mL) , etanol (10 mL) y agua (20 mL) . La solución resultante se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, y luego se adicionó un catalizador de tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.18 g, 0.16 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 41 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, el cual se enjuagó con acetato de etilo. El producto filtrado combinado se diluyó a 140 mL con agua/acetato de etilo (1:1), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo (espuma color café) se cromatografió con evaporación instantánea sobre gel de sílice Merck-60 (eluyente: hexano-acetato de etilo 4:1) para dar una espuma color blanco la cual se redisolvió en diclorometano. La adición de hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino, p.f. 119.5-122°C. RMN XH (DMSO-de, 400 MHz): d 5.28 (m amplio, 4H) , 5.90 (t, 1H), 5.99 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 7.10 (m, 4H) , 7.40 (d, 3H) , 7.50 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) EM (+FAB, m/z): 461 [M+Na]+, 439 [M+H]+ Análisis Calculado para C23H?6Cl2N2OS : C 62.88, H 3.67, N 6.38. Encontrado: C 62.52, H 3.69, N 6.27
Ejemplo 3 [2-Cloro-4- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - (5H-10 , 11-dihidro- pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona El compuesto del título se preparó esencialmente de acuerdo con las condiciones expuestas por Ohta y colaboradores, Heterocycles, 31, 1951 (1990) . Se adicionó acetato de potasio (0.44 g, 4.5 mmoles) a una solución de (4-bromo-2-cloro-fenil)-(5H,llH-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona del Ejemplo 1, Paso A (1.2 g, 3 mmoles) y 2-metiltiofeno (1.5 mL, 15.49 mmoles) en N,N-dimetil acetamida (7.5 mL) , en un tubo Carius de 15 mL. La solución resultante se purgó con nitrógeno durante 15 minutos, luego se adicionó un catalizador de tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.17 g, 0.15 mmoles). El tubo sellado se calentó en un baño de aceite a 150°C durante 16.5 horas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se trituró con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite color café oscuro. La cromatografía con evaporación instantánea del residuo sobre gel de sílice Merck-60 (eluyente: hexano-acetato de etilo 2:1) dio por resultado una espuma blanquecina la cual se redisolvió en diclorometano. La adición de hexano proporcionó el compuesto del título como un polvo blanquecino, p.f. 154-155.5°C.
RMN 1ti (DMSO-d6, 400 MHz): d 2.43 (s, 3H) 5.27 (m amplio, 4H) , 5.90 (t, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 6.81 (m, 2H) , 7.04 (m, 3H), 7.32 (s, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 7.55 (s, 1H) EM (El, m/z) : 418 [M]+ Análisis Calculado para C24H?9ClN2OS : C 68.81, H 4.57, N 6.69. Encontrado: C 68.77, H 4.69, N 6.61
Ejemplo 4 (2-Cloro-4-tiofen-3-il-fenil) - (5H-10 , 11-dihidro- pirrólo [2 , l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona
El ácido tiofeno-3-borónico (0.51 g, 4 mmoles) se adicionó a una mezcla de (4-bromo-2-cloro-fenil) - (5H, 11H-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il-metanona del Ejemplo 1, Paso A (1.61 g, 4 inmoles) y carbonato sódico (1.02 g, 9.6 mmoles) en tolueno (36 mL) , etanol (10 mL) y agua (20 mL) . La solución resultante se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, luego se adicionó un catalizador de tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.18 g, 0.16 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 64 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, el cual luego se enjuagó con acetato de etilo. El producto filtrado combinado se diluyó a 140 mL con agua-acetato de etilo (1:1), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para producir una espuma color café. La cromatografía con evaporación instantánea del residuo sobre gel de sílice Merck-60 (eluyente: hexano-acetato de etilo 4:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. desc. 101°C. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.28 (m amplio, 4H) , 5.90 (t, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 7.03 (m, 3H) , 7.37 (m, 2H), 7.55 (m, 3H) , 7.74 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) EM (El, m/z) : 404 [M] + Análisis Calculado para C23Hi7ClN2OS: C 68.23, H 4.23, N 6.92. Encontrado: C 67.98, H 4.49, N 6.88
Ejemplo 5 [2-Cloro-4-(5-cloro-tiofen-3-il-fenil)-(5H-10,ll-di idro- pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona
El 5-bromo-2-cloro-tiofeno (1.16 g, 5.79 mmoles) se adicionó a una mezcla de ácido 3-cloro-4-carboxiborónico (1.09 g, 5.5 inmoles) , trietilamina (4 mL) y un catalizador de tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.2 g, 0.17 mmoles) en N, N-dimetilformamida pre-purgada (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, el solvente se concentró in vacuo y el residuo se tomó en agua. La solución acuosa se lavó con éter y se adicionó al hielo/ácido clorhídrico concentrado (10 mL) . El producto precipitado color blanco se extrajo en diclorometano y la solución se lavó con' salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar el ácido esperado (0.65 g). El ácido recientemente preparado (0.65 g, 2.38 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) . Se adicionaron cloruro de oxalilo (0.22 mL, 2.5 mmoles) y N,N-dimetilformamida (1 gota) y la mezcla se calentó a 35°C durante 10 minutos. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de ser evaporada a sequedad para dar el cloruro de ácido crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. A una mezcla de 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepina (0.417 g, 2.3 mmoles) en diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.8 mmoles) en diclorometano (10 mL) se adicionó una solución del cloruro de ácido crudo en diclorometano (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico ÍN y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice Merck-60 (eluyente: hexano-acetato de etilo 2:1) proporcionó el compuesto del título (0.1 g) como un sólido color blanco, p.f. 97-99°C. RMN XH (DMSO-de, 400 MHz): d 5.00-5.35 (m, 4H) , 5.91 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) , 7.1 (m, 3H) , 7.21-8.01 (m, 6H) EM (El, m/z):: 438, 440, 442 [M]+
Ejemplo 6 (2-Metil-4-tiofen-2-il-fenil) - (5 , 11-dihidro-pirido [3,2- b] [1,5] -benzodiazepin-10-il) -metanona
Paso A. (4-Bromo-2-metil-fenil) - (5,11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-6-il) -metanona Una suspensión de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (4.9 g, 22.8 mmoles) en diclorometano que contiene algunas gotas de N, N-dimetilformamida se trató gota a gota bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (2.4 mL, 27.5 moles). Después de que la emisión de gas diminuyó, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos adicionales y luego se evaporó a sequedad in vacuo para proporcionar el cloruro de 4-bromo-2-metilbenzoilo crudo. A una solución de 6, ll-dihidro-5H-pirido [2,3-b][l,5] benzodiazepina (3 g, 15.2 mmoles) en N,N-dimetilformamida bajo nitrógeno se adicionó carbonato de potasio sólido (6.3 g, 45.6 mmoles). Se adicionó gota a gota una solución del cloruro de 4-bromo-2-metilbenzoilo crudo (22.8 mmoles) en N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El carbonato de potasio en exceso se filtró, el producto filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporaron a sequedad y el residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna con evaporación instantánea de sílice Merck-60. La elusión con acetato de etilo 20% en hexano proporcionó el compuesto del título (3.2 g) como una espuma la cual se cristalizó en el tratamiento con ondas sonoras de alta frecuencia o sonificación de etanol/hexano. RMN XH (DMSO-de, 400 MHz): d 2.04 (s, 3H) , 4.10 y 5.46 (dd, 2H) , 6.54 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.78 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 9,55 (s, 1H) EM (El, m/z) : 393/395 [M]+ Análisis Calculado para C20H?6BrN3O + 0.05 C2H60: C 60.89, H 4.13, N 10.61. Encontrado: C 60.49, H 4.07, N 10.44
Paso B. (2-Metil-4-tiofen-2-il-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2 ,3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-il) -metanona A una solución de (4-bromo-2-metil-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6-il) -metanona
(0.5 g, 1.27 mmoles) del Paso A, ácido tiofeno-2-borónico
(0.167 g, 1.30 mmoles) y carbonato de sodio (0.595 g, 5.6 mmoles) en tolueno (20 mL) , etanol (10 mL) y agua (10 mL) bajo nitrógeno se adicionó un catalizador de tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.066 g, 0.057 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas.
Se adicionaron ácido borónico adicional (0.170 g, 1.30 mmoles) y un catalizador (0.050 g, 0.043 mmoles) y se calentó a reflujo resumido durante 3 horas. Después de la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano, se absorbió sobre una columna con evaporación instantánea de sílice Merck-60 y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo-hexano (de 30 a 50%) para proporcionar el compuesto del título (0.29 g) como una espuma, la cual se cristalizó como un sólido color blanco mediante la trituración con acetato de etilo/hexano, p.f. 118-120°C. RMN XH (DMSO-de, 400 MHz): d 2.11 (s, 3H) , 4.10 y 5.49 (dd, 2H) , 6.52 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.90-7.00 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 9.56 (s, 1H) EM (El, m/z) : 397 [M]+ Análisis Calculado para C24H?9N3OS : C 72.52, H 4.82, N 10.57. Encontrado: C 72.79, H 5.18, N 10.52
Ejemplo 7 [2-Cloro-4- (5-cloro-tiofen-2-il-fenil] - (5 , 11-di idro-pirido [2 ,3-b] [1 ,5]benzodiazepin-10-il) -metanona
Paso A. (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona
A una suspensión de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (5.4 g, 22.9 mmoles) en diclorometano (40 mL) que contiene algunas gotas de N, N-dimetilformamida se trató gota a gota bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (2.4 mL, 27.5 mmoles) . Después de que la emisión de gas disminuyó, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos adicionales y se evaporó a sequedad in vacuo para proporcionar el cloruro de ácido crudo. A una solución de 6, ll-dihidro-5H-pirido [2,3-b][l,5] benzodiazepina (3 g, 15.2 mmoles) en N,N-dimetilformamida bajo nitrógeno se adicionó carbonato de potasio sólido (6.3 g, 45.6 mmoles). La mezcla se trató gota a gota con una solución del cloruro de 4-bromo-2-clorobenzoilo crudo (22.9 inmoles) en N, N-dimetilformamida . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó agua bajo agitación. El producto sólido resultante se colectó, se disolvió en cloroformo, y la solución se lavó con NaOH ÍN y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo (espuma color morado) se disolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna con evaporación instantánea de sílice Merck-60. La elusión con acetato de etilo 20% en hexano proporcionó 3.4 g del compuesto del título como una espuma la cual se cristalizó como un sólido color blanco mediante la trituración con etanol-éter, p.f. 165-168°C. RMN XH (DMSO-de, 400 MHz): d 4.13 y 5.42 (dd, 2H) , 6.54 (m, 1H) , 6.73-6.79 (m, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 7.22-7.34 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H) , 7.48-7.62 (m, 2H) , 8.10 (m, 1H) , 9.55 (s, 1H) EM (El, m/z): 413/415/417 [M]+ Análisis Calculado para d9H?3BrClN30: C 55.03, H 3.16, N 10.13. Encontrado: C 54.81, H 3.15, N 9.86
Paso B. [2-Cloro-4- (5-cloro-tifen-2-il) -fenil] -(5,11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona 0.28 solvato con hexano A una solución de la (4-bromo-2-cloro-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona del Paso A (0.5 g, 1.2 mmoles), ácido 5-clorotiofen-2-borónico (0.21 g, 1.29 mmoles) y carbonato de sodio (0.57 g, 5.38 mmoles) en tolueno (20 mL) , etanol (10 mL) y agua (10 mL) bajo nitrógeno se adicionó un catalizador de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.06 g, 0.052 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se adicionaron ácido borónico adicional (0.2 g, 1.29 mmoles) y un catalizador (0.065 g, 0.056 mmoles). Después de 5 horas la mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite el cual luego se enjuagó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna de gel de sílice con evaporación instantánea Merck-60. La elusión con acetato de etilo 25% en hexano proporcionó el compuesto del título (0.25 g) como una espuma la cual se cristalizó como un sólido color amarillo pálido mediante la trituración con etanol-hexano, p.f. 131-134°C. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): d 4.14 y 5.44 (dd, 2H) , 6.52 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.22-7.26 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H) , 7.53-7.63 (m, 2H) , 8.11 (m, 1H), 9.56 (s, 1H) EM (El, m/z): 451/453/455 [M]+ Análisis Calculado para C23H?5Cl2N3OS + 0.28 C6H?4 : C 62.21, H 4.00, N 8.82. Encontrado: C 62.07, H 3.98, N 8.96.
Ejemplo 8 (2-Cloro-4-tiofen-3-il-fenil) - (5 , 11-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona
A una solución de la (4-bromo-2-cloro-fenil) -(5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona del Ejemplo 7, Paso A (0.5 g, 1.23 mmoles), ácido tiofeno-3-borónico (0.158 g, 1.23 mmoles) y carbonato sódico (0.568 g, <?5.36 mmoles) en tolueno (20 mL) , etanol (10 mL) y agua (10 mL) bajo nitrógeno se adicionó el catalizador de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.06 g, 0.052 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió, y se filtró a través de Celite, el cual luego se enjuagó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo (aceite color azul-verde) se disolvió en diclorometano y se absorbió sobre una columna de sílice con evaporación instantánea Merck-60. La elusión con acetato de etilo 25% en hexano produjo una espuma (0.24 g) la cual se trituró con éter dietílico-hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 125-130°C.
RMN XH (DMSO-d6, 400 MHz): 4.14 y 5.45 (dd, 2H) , 6.51 (m, 1H) , 6.76-6.80 (m, 2H) , 6.99 (m, 1H) , 7.22-7.26 (m, 2H) , 7.54-7.71 (m, 5H) , 7.98 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 9.56 (s, 1H) EM (El, m/z) : 417/419 [M]+ Análisis Calculado para C23H?6ClN3OS : C 66.10, H 3.86, N 10.05. Encontrado: C 66.38, H 4.11, N 9.85
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (18)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: Y es una porción seleccionada independientemente de NH o -(CH2)n- en donde n es 1; m es un número entero de 1 a 2; R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (1 a 6 átomos de carbono), halógeno y CF3; R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono), halógeno, amino, alcoxi inferior (1 a 6 átomos de carbono), o alquilamino inferior (1 a 6 átomos de carbono) ; y la porción representa: (1) un' anillo heterocíclico, aromático de 5 miembros (insaturado) que tiene un nitrógeno (en donde A es nitrógeno, y B y C son CH) ; (2) un anillo heterocíclico, aromático de 6 miembros (insaturado) que tiene un nitrógeno (en donde A es carbono, B es nitrógeno y C es CH-CH) ; (3) un anillo aromático de 6 miembros (insaturado) (en donde A es carbono, B es CH y C es -CH-CH-) .
- 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es nitrógeno y B y C son CH, y Y, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.
- 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es carbono, B es nitrógeno y C es CH-CH, y Y, R , R , R , R , R y R son como se definen en la reivindicación 1.
- 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es carbono, B es CH y C es CH-CH, y Y, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (4-tiofen-2-il-fenil) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona.
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [4-(5-bromo-tiofen-2-il-fenil]- (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona .
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-cloro-4- (5-cloro-tiofen-3-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona.
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (2-cloro-4-tiofen-2-il-fenil) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona;
- 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-cloro-4- (5-cloro-tiofen-2-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona .
- 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-cloro-4- (5-metil-tiofen-2-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona.
- 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (2-cloro-4-tiofen-3-il) -fenil) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona.
- 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-cloro-4- (5-cloro-tiofen-3-il) -fenil] - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona .
- 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (2-metil-4-tiofen-2-il-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona.
- 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [2-cloro-4- (5-cloro-tiofen-2-il) -fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona.
- 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (2-cloro-4-tiofen-3-il-fenil) - (5, 11-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-il) -metanona.
- 16. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratar desórdenes los cuales son corregidos o aliviados por la actividad agónica de la vasopresina en un mamífero.
- 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde el desorden el cual es corregido o aliviado mediante la actividad agónica de la vasopresina se selecciona del grupo de diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, desórdenes de hemorragia y coagulación o el retardo temporal de la urinación.
- 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. TIENILBENZOILBENZAZEPINAS COMO AGONISTAS DE LA VASOPRESINA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general: (I) en donde Y es una porción seleccionada independientemente de NH o -(CH2)n- en donde n es 1; m es un número entero de 1 a 2; y la porción (a) representa: (1) un anillo heterociclico, aromático de 5 miembros (msaturado) que tiene un nitrógeno (en donde A es nitrógeno, y B y C son CH) ; (2) un anillo heterocíclico, aromático de 6 miembros (msaturado) que tiene un nitrógeno (en donde A es carbono, B es nitrógeno y C es -CH-CH-), (3) un anillo aromático de 6 miembros (msaturado) (en donde A es carbono, B es CH y C es -CH-CH-); así como también métodos y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos para el tratamiento de un desorden el cual puede ser corregido o aliviado mediante la actividad agónica de la vasopresma, que incluye la diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, desórdenes de hemorragia y coagulación, o retardo temporal de la urinación.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/244,179 | 1999-02-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA01007916A true MXPA01007916A (es) | 2002-03-05 |
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