MXPA01007919A - Agonistas de vasopresina de carboxiamidas pirrolobenzodiazepinas - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde:X, Y y Z se seleccionan independientemente de 0, S, CH, CH2, N, o NR4;W es una porción seleccionada de (CH2)n;n=1-2;R1, R2 son independientemente, hidrógeno, alquilo (Cl-C6) de cadena recta, alquilo (C3-C7) de cadena ramificada, cicloalquilo (C3-C7), alcoxialquilo (C2-C7), ha1ógeno, alcoxi (Cl-C6) de cadena recta o ramificada, hidroxi, CF3, o perfluoroalquilo (C2-C6);R3 es hidrógeno o un grupo alquilo (Cl-C6) de cadena recta, alquilo (C3-C7) de cadena ramificada, cicloalquilo (C3-C7), alcoxialquilo (C2-C7), o hidroxialquilo (Cl-C6);R4 se selecciona de hidrógeno, o (alquilo menor (Cl-C6));y R5 se selecciona de los ha1ógenos o hidrógeno;o sus sales farmacéuticamente aceptables;asícomo métodos y composiciones farmacéuticamente aceptables que utilizan estos compuestos para el tratamiento de trastornos que pueden remediarse o aliviarse por medio de actividad agonista de vasopresina, incluyendo diabetes insipidus, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, sangrado y trastornos de la coagulación o retraso temporal de la micción.

Description

AGONISTAS DE VASOPRESINA CARBOXIAMIDAS PIRROLOBENZODIAZEPINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con carboxiamidas triciclicas benzoheterociclicas las cuales actúan como agonistas V2 de vasopresina, asi como con métodos para el tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vasopresina (hormona antidiurética, ADH) una hormona no péptida y neurotransmisora, se sintetiza en los núcleos supraópticos del hipotálamo del cerebro y se transporta a través del tracto supraóptico-hipofisial a la pituitaria posterior en donde se almacena. Al detectar un aumento en la osmolalidad del plasma mediante osmorreceptores del cerebro o una disminución del volumen de la sangre o la presión sanguinea (detectadas por los barorreceptores y receptores de volumen) , se libera vasopresina en la circulación de la sangre y activa receptores V?a de vasopresina en vasos sanguíneos ocasionando la vasoconstricción para elevar la presión sanguinea; y receptores V2 de vasopresina del nefrón del riñon ocasionando la reabsorción de agua y en un menor grado REF: 131754 de electrolitos, para expandir el volumen de la sangre (Cervoni y Chan, Diuretic Agents (Agentes Diuréticos) , en Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology (Enciclopedia de Tecnología Química), 4a. edición, Wiley, Volumen 8, 398-432 (1993)). La existencia de vasopresina en la pituitaria se conoció tempranamente en 1895 (Oliver y Schaefer, J. Physiol . (Londres), 18, 277-279, (1895)). La determinación de la estructura y la síntesis total de vasopresina se lograron por du Vigneaud y colaboradores en 1954 (du Vigneaud, Gish y Katsoyannis, J. Am . Chem . Soc. , 76, 4751-4752, (1954)). Las acciones de los receptores Via de vasopresina se transmiten por medio de la ruta del fosfatidilinositol. La activación de receptores Via de vasopresina ocasiona la contracción del músculo suave en los vasos sanguíneos para elevar la presión sanguinea. Las acciones de los receptores V2 de vasopresina se transmiten a través de la activación del sistema adenilato ciclasa y la elevación de niveles intracelulares de cAMP. La activación de receptores V2 de vasopresina por medio de vasopresina o compuestos tipo vasopresina (peptidicos o no peptidicos) aumenta la permeabilidad del agua de los conductos colectores del nefrón y permite la reabsorción de una gran cantidad de agua libre. El resultado final es la formación y excreción de orina concentrada, con una disminución en- el volumen de orina y un aumento en la osmolalidad urinaria. La vasopresina juega un papel vital en la conservación de agua por concentración de la orina en el sitio de los conductos colectores del riñon. Los conductos colectores del riñon son relativamente impermeables al agua sin la presencia de vasopresina en los receptores y por lo tanto, el fluido hipotónico formado después de la filtración a través de los glomérulos, que pasa el túbulo enrollado proximal, los lazos de Henle, y los túbulos enrollados alejados, se excretará como orina diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, la disminución del volumen o la pérdida de sangre, se libera vasopresina del cerebro y activa los receptores V2 de vasopresina en los conductos colectores del riñon haciendo a los conductos muy permeables al agua; asi el agua se reabsorbe y se excreta una orina concentrada. En pacientes y animales con diabetes insipidus central o neurogénica, la síntesis de vasopresina en el cerebro es defectuosa y por lo tanto, no producen o producen muy poca vasopresina, pero sus receptores de vasopresina en los riñones son normales. Debido a que no pueden concentrar la orina, pueden producir tanto como 10 veces los volúmenes de orina de sus contrapartes sanas y son muy sensibles a la acción de la vasopresina y a los agonistas V2 de vasopresina. La vasopresina y la desmopresina, el cual es un péptido análogo de la vasopresina natural, se han usado en pacientes con diabetes insipidus central. Los agonistas V2 de vasopresina son muy útiles para el tratamiento de enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria y retraso temporal de la micción, siempre que se desee. La vasopresina a través de la activación de sus receptores Via, ejerce efectos de vasoconstricción de tal forma que eleva la presión sanguinea. Un antagonista receptor V?a de vasopresina contrarrestará este efecto. La vasopresina y los agonistas de vasopresina liberan factor VIII y factor von Willebrand por lo que son útiles para el tratamiento de trastornos de sangrado, tales como hemofilia. La vasopresina y los agonistas de similares a vasopresina también liberan activador plasminógeno tipo tejido (t-PA) en la circulación de la sangre por lo cual son útiles en la disolución de coágulos de sangre tal como en pacientes con infarto del miocardio y otros trastornos tromboembólicos (Jackson, "Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water (Vasopresina y otros agentes que afectan la conservación renal de agua)", en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeuti cs (Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica) , 9a. edición, Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon y Gilman Editores, McGraw-Hill, Nueva York, páginas 715-731 (1996); Lethagen, Ann . Hema tol . 69, 173-180 (1994); Cash y colaboradores, Bri t . J. Haema tol . , 27, 363-364 (1974); David, Regula tory Peptides, 45, 311-317 (1993); Burggraaf y colaboradores, CU . Sci . , 86, 497-503 (1994)). Las siguientes referencias de técnicas anteriores describen agonistas de vasopresina peptidica: Manning y colaboradores, J. Med. Chem . , 35, 382 (1992); Manning y colaboradores, J. Med. Chem . , 35, 3895 (1992); Gavras y Lammek, Patente Estadounidense 5,070,187 (1991); Manning y Sawyer, Patente Estadounidense 5,055,448 (1991); Ali, Patente Estadounidense 4,766,108 (1988) Ruffolo y colaboradores, Drug News and Perspectives 4(4), 217 (Mayo 1991); Albright y Chan, Curr. Pharm . Des . 3(6), 615 (1997). Williams y colaboradores han reportado sobre agonistas de oxitocina hexapéptida [ J. Med. Chem . , 35, 3905 (1992)] que también exhiben actividad antagonistica de vasopresina débil en el enlace a receptores Vi y V2. Los antagonistas de vasopresina peptidica sufren de una falta de actividad oral y muchos de estos péptidos son antagonistas no selectivos dado que también exhiben actividad agonista parcial. Los antagonistas de vasopresina no peptidica se han descrito recientemente. Albright y colaboradores describen azepinas triciclicas como antagonistas de vasopresina y oxitocina en la Patente Estadounidense 5,516,774 (1996); derivados de tetrahidrobenzodiazepina como antagonistas de vasopresina se describen en J. P. 0801460-A (1996); Ogawa y colaboradores, describen derivados benzoheterociclicos como antagonistas de vasopresina y oxitocina, y como agonistas de vasopresina en WO 9534540-A; y Venkatesan y colaboradores, describen derivados de benzazepina triciclicos como antagonistas de vasopresina y oxitocina en la Patente Estadounidense 5,521,173 (1996). Como se mencionó arriba, la desmopresina (vasopresina l-desanimo-8-D-arginina) (Huguenin y Boissonnas, Helv. Chim . Acta , 49, 695 (1996)) es un agonista de vasopresina. El compuesto es un péptido sintético con biodisponibilidad variable. Una ruta intranasal se tolera pobremente y una formulación oral para la enuresis nocturna requiere una dosis de 10-20 veces mayor que la administración intranasal. Albright y colaboradores describen ampliamente un subconjunto de carboxiamidas pirrólo benzodiazepina indol de la presente solicitud, como antagonistas receptores Vi y/o V2 de vasopresina y antagonistas receptores de oxitocina en la Patente Estadounidense 5,512,563 (1996); la Patente Estadounidense 5,516,774 (1996); la Patente Estadounidense 5,624,923 (1997); la Patente Estadounidense 5,733,905 (1998); la Patente Estadounidense 5,736,540 (1998); EP 640592 Al (1995); EP 0 636 625 A2 (1995), entre otras.

Los compuestos de la estructura general 16b en el Esquema 4 de las solicitudes anteriores, las enseña Albright y colaboradores poseyendo propiedades antagonistas receptores de vasopresina y oxitocina. 16b, Esguema 4 (Albright y colaboradores) en donde Y = (CH2)n con n = 0-2; y R = H, o alquilo menor (C?-C3) • Sin embargo, inesperadamente se ha encontrado que las indol carboxiamidas de la estructura general 16b son agonistas receptores V2 de vasopresina in vivo, y por lo tanto poseen diferente perfil biológico y utilidad clínica que aquellas originalmente descritas. Consecuentemente, en lugar de tener un efecto acuarético, inesperadamente ocasionan reabsorción de agua, es decir, reducen el volumen de orina y aumentan la osmolalidad urinaria. Los compuesto de la presente invención son no peptidicos y tienen una buena biodisponibilidad oral. Son agonistas receptores V2 de vasopresina, y como tales promueven la reabsorción de agua. No demuestran efectos de agonistas receptores Via de vasopresina, y por lo tanto, no elevan la presión sanguinea. En contraste, los compuestos de la técnica anterior (excepto algunos en WO 9534540-A) se describen como antagonistas de vasopresina tanto en los receptores Via como en V2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos seleccionados de aquellos de la fórmula (I) : (I) en donde : las lineas punteadas representan un enlace opcional entre los átomos Y y Z o los átomos X y Y; X, Y y Z se seleccionan independientemente de 0, S, CH, CH2, N, o NR4; W es una porción seleccionada de (CH2)n; n = 1-2; Ri, R2 son independientemente, hidrógeno, alquilo (C?~ C6) de cadena recta, alquilo (C3-C7) de cadena ramificada, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxialquilo (C2-C ) , halógeno, alcoxi (Ci-Ce) de cadena recta o ramificada, hidroxi, CF3, o perfluoroalquilo (C2-C6) ; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo (C?-C6) de cadena recta, alquilo (C3-C7) de cadena ramificada, cicloalquilo (C3-C-7) , alcoxialquilo (C2-C7) , o hidroxialquilo (C?-C6) ; R4 se selecciona de hidrógeno, o alquilo menor (C?-C6) ; y R5 se selecciona de los halógenos o hidrógeno; o sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las porciones preferidas representadas por la estructura: están las siguientes: Se entiende por aquellos expertos en el arte que algunos de los compuestos de la presente invención en la definición de Ri, R2, R3 y R4 pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros ópticos y diaestereómeros. La presente invención incluye tales isómeros ópticos y diaestereómeros; asi como los estereoisómeros enantioméricamente puros R y S racémicos y resueltos, los cuales poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por procedimientos estándares conocidos por aquellos expertos en la técnica. También se entiende que la presente invención abarca todos los regioisómeros posibles, y sus mezclas los cuales poseen la actividad indicada. Tales regioisómeros se pueden obtener en forma pura por procedimientos de separación estándares conocidos por aquellos expertos en la técnica . También de conformidad con la presente invención se proporciona un método de tratamiento para aliviar o prevenir trastornos que se remedian o alivian por la actividad agonista receptora de vasopresina. Los métodos de la presente invención para la inducción de agonismo de vasopresina en un mamífero incluyen, pero no se limitan a, métodos para el tratamiento, alivio o prevención de diabetes insipidus, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, sangrado y trastornos de coagulación, y retraso temporal de la micción, siempre que sea deseable en humanos y otros mamíferos, los cuales comprenden la administración a un humano u otro mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. En consecuencia, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la presente invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones preferentemente se adaptan para la administración oral. Sin embargo, pueden adaptarse para otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral para pacientes que sufren de desórdenes de coagulación. Con el objeto de obtener consistencia de la administración, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de una unidad de dosis. Las formas de unidad de dosis incluyen tabletas, cápsulas y polvos en saquitos o frascos. Tales formas de unidad de dosis pueden contener de 0.1 a 1000 mg de un compuesto de la invención y preferentemente de 2 a 50 mg. Aún más, las formas de unidad de dosificación preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma oral en un intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg o preferentemente a un intervalo de dosificación de 0.1 a 10 mg/kg. Tales composiciones pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, con más normalidad de 1 a 4 veces al día. Las composiciones de la invención pueden formularse con excipientes convencionales, tales como un relleno, un agente de desintegración, un ligante, un lubricante, un agente saborizante y similares. Se formulan de manera convencional, por ejemplo, de una manera similar a la usada para los agentes antihipertensivos conocidos, diuréticos y agentes ß-bloqueadores .

También de conformidad con la presente invención se proporcionan procesos para la producción de los compuestos de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención de la fórmula general (I) pueden prepararse convenientemente de acuerdo con el proceso mostrado en el esquema 1.

Esquema 1 Por lo tanto, una pirrolobenzodiazepina de la fórmula (3, en donde W es (CH2)n y n = 1-2, R1, R2, y R3 son como se definen arriba) es tratado con un derivado heteroarilo carboxílico apropiadamente activado de la fórmula (2) para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula (I) en donde W, n, Ri, R2, R3, R4, R5, X, Y, y Z son como de definieron antes. Los ácidos heteroarilo carboxílicos de la fórmula general (1) pueden activarse como sus haluros ácidos, preferentemente el cloruro (2, J = COCÍ) , y reaccionar con la pirrolobenzodiazepina de la fórmula (3) en presencia de una base orgánica tal como carbonato de potasio en un solvente aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida; o una base orgánica tal como 4-dimetilamino piridina en un solvente aprótico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas en el intervalo de -40°C a 50°C. Alternativamente, las especies acilantes de la fórmula (2) pueden ser un anhídrido mezclado del ácido carboxílico correspondiente, tal como el preparado por tratamiento de dicho ácido con cloruro de 2, 4, 6-triclorobenzoilo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga y colaboradores, Bull . Chem . Soc. Jpn . , 52, 1989 (1979). El tratamiento del anhídrido mezclado de la fórmula general (2) con la pirrolobenzodiazepina de la fórmula (3) en un solvente aprótico tal como diclorometano y en presencia de una base orgánica tal como 4-dimetilaminopiridina a temperaturas en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, produce un compuesto de la fórmula (I) en donde W, n, Ri, R2, R3, R , Rs, X, Y, y Z son como de definieron antes . Alternativamente, la activación de los ácidos carboxílicos de la fórmula general (1) puede llevarse a cabo por la reacción de dichos ácidos con otros reactivos de enlace péptido conocidos por aquellos expertos en la técnica, en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o similares, a temperaturas en el intervalo de 40°C a 120°C. El reactivo de activación para los ácidos carboxílicos de la fórmula (1) se seleccionan finalmente con base en su compatibilidad con los grupos R4 y R5 y su reactividad con la pirrolobenzodiazepina tricíclica de la fórmula (3) . Los intermediarios de ácido carboxílico (1) del Esquema 1 están disponibles comercialmente, o se conocen en el arte, o pueden prepararse con facilidad mediante procedimientos análogos a aquellos en la literatura para los compuestos conocidos .

Los compuestos objeto de la presente invención se probaron para la actividad biológica de acuerdo con los siguientes procedimientos.

Efectos del Agonista V2 de vasopresina de Compuestos de Prueba en Ratas Normales Conscientes Cargadas con Agua: A ratas Sprague-Dawley machos y hembras normotensivas (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY) de 350-500 g de peso corporal se les suministró con dieta de roedor estándar (Purina Rodent Lab. Chow 5001) y agua a discreción. En el día de la prueba, las ratas se colocaron individualmente en jaulas metabólicas equipadas con dispositivos para separar las heces de la orina y recipientes para la recolección de orina. Se suministró un compuesto de prueba o agente de referencia a una dosis oral de 10 mg/Kg en un volumen de 10 mL/Kg. El vehículo usado fue 20% de dimetilsulfóxido (DMSO) en 2.5% de almidón de maíz previamente hervido. Treinta minutos después de la dosificación del compuesto de prueba, las ratas se alimentaron por sonda con agua a 30 mL/Kg en el estómago usando una aguja de alimentación. Durante la prueba, a las ratas no se les proporcionó agua ni comida. La orina se recolectó durante cuatro horas después de la dosificación del compuesto de prueba. Al final de las cuatro horas, se midió el volumen de orina. Se determinó la osmolalidad urinaria usando un Osmómetro Fiske One-Ten (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o un Osmómetro CRYOMATIC Avanzado, Modelo 3C2 (Advanced Instruments, Norwood, MA) . Las determinaciones de los iones Na+, K+ y Cl+ se llevaron a cabo usando electrodos de ion específico en un analizador Sistema Electrólito Beckman SYNCHRON EL-ISE. La osmolalidad urinaria debería aumentar proporcionalmente. En la prueba de discriminación, se usaron dos ratas para cada compuesto. Si la diferencia en el volumen de orina de las dos ratas fue mayor que 50%, se usó una tercera rata. Los resultados de este estudio se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1 a Por ciento de disminución en el volumen de orina vs . control a una dosis de 10 mg/Kg b Cambios de osmolalidad expresados como por ciento de control a una dosis de 10 mg/Kg c Modelo de Rata usado: Sprague-Dawley (CD) Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en lugar de limitar el alcance de la invención Ejemplo 1 (5H-10,ll-Dihidro-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4]benzodiazepin-10-il) - (l-metil-lH-indol-5-il) -metanona Etapa A. Éster metílico del ácido l-metil-indol-5-carboxílico Bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó por goteo una solución de éster metílico del ácido indol-5-carboxílico (2.5 g, 14.3 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL) a una lechada agitada de hidruro de potasio (1.63 g, 14.3 mmol, 35% en aceite) lavado con hexano. Cuando cesó la evolución de hidrógeno, se adicionó yodometano (1.3 mL, 21.5 mmol) a la solución agitada. Después de 30 minutos adicionales a temperatura ambiente, se filtró el precipitado y se lavó con éter dietílico. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se trituró con hexano para proporcionar el compuesto titulado como un sólido amarillo (2.6 g) . RMN (CDC13, 400 MHz): d 3.82 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 6.58 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 8.39 (s, 1H) MS (El, m/z): 189 [M]+, 158, 130 Etapa B. ácido 1-metil-indol-5-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 1-metil-indol- 5-carboxílico de la Etapa A (2.5 g, 13.2 mmol) en etanol (40 mL) conteniendo NaOH acuoso (3:1, v/v) 2.5 N se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se dividió entre éter dietílico y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto titulado como un sólido blanco mate (1.82 g) . RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 3.82 (s, 3H) , 6.58 (dd, 1H) , 7.42 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.75 (d, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 12.38 (s amplio, 1H) Etapa C. (5H-10, ll-Dihidro-pirrolo[2 , 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) - (l-metil-lH-indol-5-il) -metanona Bajo condiciones anhidras, se adicionó cloruro de 2, , 6-triclorobenzoilo en una porción a una solución agitada de una cantidad equimolar de ácido 1-metil indol 5-carboxílico (0.327 g, 1.87 mmol) de la Etapa B y trietilamina en tetrahidrofurano seco (0.1-0.3 molar). Al completarse la formación de anhídrido, el precipitado se filtró y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se adicionó a la solución de cantidades equimolares de la 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, le] [1, 4 ] benzodiazepina (0.514 g, 2.8 mmol) y 4-dimetilamino piridina en diclorometano. Se continuó la agitación hasta que se completó la reacción (TLC) . La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó, y el producto crudo se llevó a cromatografía de vaporización (gel de sílice Merck-60, hexano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar el compuesto titular puro como un sólido blanco (0.160) punto de fusión 172-173°C, después de la recristalización a partir de éter dietílico. RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.71 (s, 3H) , 5.1 (s amplio, 2H) , 5.32 (s amplio, 2H) , 5.92 (m, 2H) , 6.35 (m, 1H) , 6.81 (m, 2H), 7.03 (m, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H), 7.55 (s, 1H) MS (El, m/z): 341 [M]+, 158, 130 Análisis calculado para C22H?9N30: C 77.40; H 5.61; N 12.31.

Encontrado: C 76.87; H 5.69; N 12.42 Ejemplo 2 Benzo [1 , 3] dioxol-5-il- (5H-10 , 11-Dihidro-pirrolo [2 , 1- c] [1 , 4]benzodiazepin-10-il) -me anona Bajo condiciones anhidras se adicionó cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en una porción a una solución agitada de cantidades equimolares de ácido piperonílico (0.332 g, 2 mmol) y trietilamina en diclorometano seco (25-50 mL) . Después que se completó la formación de anhídrido, la 10,11-dihidro-5H-pirrolo [2, le] [1, 4] -benzodiazepina (0.368 g, 2 mmol) y 4-dimetilamino piridina se adicionó a la solución transparente. Se continuó la agitación hasta completar la reacción (TLC) . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó y el producto crudo se llevo a cromatografía de vaporización (gel de sílice Merck-60, hexano-acetato de etilo 4:1) para proporcionar un compuesto titular puro como un sólido blanco (0.179 g) , punto de fusión 171°C, después de la recristalización del éter dietílico . RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 5.0-5.35 (s amplio, 4H) , 5.92 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.78 (m, 4H) , 6.91 (d, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H) MS (El, m/z) : 332 [M]+, 149 Análisis calculado para C2oHi6N203: C 72.28; H 4.85; N 8.43. Encontrado: C 71.70; H 4.95; N 8.17 Ejemplo 3 (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-il) - (5H-10 , 11-dihidro-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4]benzodiazepin-10-il) -metanona Preparado a partir de ácido 2, 3-dihidro-benzofuran-5-carboxílico (0.328 g, 2 mmol) y 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, le] [1, 4] -benzodiazepina (0.368 g, 2 mmol) de una manera esencialmente idéntica a la del Ejemplo 2. El compuesto titular se obtuvo como un sólido blanco (0.160 g) , punto de fusión 161°C, al recristalizarse del dietil éter. RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 3.05 (t, 3H) , 4.48 (t, 3H) , 5.0-5.35 (s amplio, 4H) , 5.91 (m, 2H) , 6.52 (d, 2H) , 6.90 (dd, 2H), 7.15 (m, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H) MS (El, m/z): 330 [M]+, 183, 147 Análisis calculado para C2?H?8N202: C 76.34; H 5.49; N 8.48. Encontrado: C 76.24; H 5.62; N 8.39 Ejemplo 4 (Benzotiazol-6-il) - (5H-10 , 11-dihidro-pirrolo [2 , 1- c] [1 ,4]benzodiazepin-10-il) -metanona Etapa A. Cloruro de benzotiazol-6-carbonilo Bajo condiciones anhidras, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, una mezcla de ácido benzotiazol-6-carboxílico (1.0 g. 5.6 mmol) y cloruro de oxalilo (0.5 mL, 5.6 mmol) en diclorometano (25 mL) conteniendo una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida . La remoción del solvente en vacío proporcionó un rendimiento cuantitativo del cloruro ácido como un sólido café claro, el cual se usó como tal en la siguiente etapa.

Etapa B. (Benzotiazol-6-il)-(5H-10,ll-dihidro-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, una mezcla equimolar de cloruro de benzotiazol-6-carbonilo de la Etapa A (0.55 g, 2.78 mmol) , 10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2, le] [1,4] -benzodiazepina (0.49 g, 2.7 mmol) y carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida (10 mL) . La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración de la solución a través de un colchón delgado de gel de sílice Merck-60 y la evaporación del filtrado a sequedad proporcionó el compuesto titular como un aceite el cual cristalizó del éter dietílico como un sólido blanco (0.495 g), punto de fusión 185-187°C. RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.34 (amplio, 2H) , 5.92 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H), 6.92 (m, 1H) , 7.01 (t, 1H) , 7.12 (t, 1H) , 7.37 (d, 1H), 7.45 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) . MS (El, m/z): 345 [M]+, 317, 183, 162 Ejemplo 5 (Benzo [2] oxa [1 , 3] diazol-5-il) - (5H-10 , 11-dihidro-pirrolo [2 , 1- c] [1 , ]benzodiazepin-10-il) -metanona Bajo condiciones anhidras, se agito a temperatura ambiente una mezcla de cantidades equimolares de cloruro de benzofuran 5-carbonilo (0.5 g, 2.75 mmol), 10, ll-dihidro-5H- pirrolo [2, c] [1, 4] -benzodiazepina (0.5 g, 2.75 mmol) y trietilamina en diclorometano, hasta completar la reacción (TLC) . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo remanente después de remover el solvente, se llevó a cromatografía de vaporización (gel de sílice Merck-60, hexano-acetato de etilo 4:1) para proporcionar el compuesto titular como un sólido blanco (0.370 g) , punto de fusión 216-217 °C, después de la recristalización a partir de diclorometano-acetato de etilo. RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.35 (ancho, 4H) , 5.91 (m, 1H) , 5.99 (s, 1H), 6.84 (m, 1H) , 7.10 (m, 3H) , 7.45 (d, 1H) , 7.47 (d, 1H), 7.93 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) MS (El, m/z): 330 [M]+, 313, 183 Ejemplo 6 (6-Bromo-benzo [1,3] dioxol-5-il) - (5H-10 , 11-dihidro- pirrólo [2 , 1-c] [1 ,4]benzodiazepin-10-il) -metanona Bajo condiciones anhidras, se adicionó cloruro de oxalilo (1.1 equivalentes) a una solución de ácido 6-bromo- 1, 3-benzodioxol-5-carboxílico (0.150 g, 0.61 mmol) en diclorometano conteniendo una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Cuando cesó la evolución de gas, la solución anterior se adicionó en una porción a una solución de 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, le] [1, 4] -benzodiazepina (0.121 g, 0.65 mmol) y trietilamina (1 equivalente) en diclorometano. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido por evaporación del solvente se llevó a cromatografía de vaporización (sobre gel de sílice Merck-60, hexano-acetato de etilo 4:1) para proporcionar el compuesto titular puro como un sólido ámbar amorfo (0.082 g) RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.27 (m ancho, 4H) , 5.88 (m, 1H) , 5.98 (s, 3H), 6.80 (m, 1H) ,. 6.92 (s ancho, 1H) , 7.10 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 2H) MS (El, m/z): 410 [M]+, 331, 227, 183 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) :
2. (I) caracterizado porque: las líneas punteadas representan un enlace opcional entre los átomos Y y Z o los átomos X y Y; X, Y y Z se seleccionan independientemente de O, S, CH, CH2, N, o NR4; W es una porción seleccionada de (CH2)n; n = 1-2; Ri, R2 son independientemente, hidrógeno, alquilo (C?-C6) de cadena recta, alquilo (C3-C7) de cadena ramificada, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxialquilo (C2-C ) , halógeno, alcoxi (C?-C6) de cadena recta o ramificada, hidroxi, CF3, o perfluoroalquilo (C2-C6) ; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-Cß) de cadena recta, alquilo (C3-C ) de cadena ramificada, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxialquilo (C2-C ) , o hidroxialquilo (C?-C6) ; R4 se selecciona de hidrógeno, o alquilo menor (Ci-Ce) ; y R5 se selecciona de los halógenos o hidrógeno; o sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (5H-10, 11-Dihidro-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) - (l-metil-lH-indol-5-il) -metanona .
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es Benzo [1, 3] dioxol-5-il- (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona .
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-il) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (Benzotiazol-6- il) - (5H-10, ll-dihidro-pirrolo[2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (Benzo [2] oxa [1,3] diazol-5-il) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (6-Bromo-benzo [1,3] dioxol-5-il) - (5H-10, 11-dihidro-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona.
8. 8. El uso de un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratamiento de trastornos que se remedian o alivian por medio de la actividad agonista de vasopresina en un mamífero.
9. 9. El uso de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno que se remedia o alivia por medio de actividad agonista de vasopresina se selecciona del grupo de diabetes insipidus, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, sangrado y transtornos de la coagulación o retraso temporal de la micción.
10. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. AGONISTAS DE VASOPRESINA CARBOXIAMIDAS PIRROLOBENZODIAZEPINAS RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde: X, Y y Z se seleccionan independientemente de 0, S, CH, CH2, N, o NR4; W es una porción seleccionada de (CH2)n; n = 1-2; Rx, R2 son independientemente, hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) de cadena recta, alquilo (C3-C ) de cadena ramificada, cicloalquilo (C3-C ) , alcoxialquilo (C2-C7) , halógeno, alcoxi (Ci-Cß) de cadena recta o ramificada, hidroxi, CF3, o perfluoroalquilo (C2-C6) ; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo (C?-C6) de cadena recta, alquilo (C3-C ) de cadena ramificada, cicloalquilo (C3-C ) , alcoxialquilo (C2-C) , o hidroxialquilo (Ci-Cß) ; R4 se selecciona de hidrógeno, o (alquilo menor (Ci-Cß) ) ; y R5 se selecciona de los halógenos o hidrógeno; o sus sales farmacéuticamente aceptables; así como métodos y composiciones farmacéuticamente aceptables que utilizan estos compuestos para el tratamiento de trastornos que pueden remediarse o aliviarse por medio de actividad agonista de vasopresina, incluyendo diabetes insipidus, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, sangrado y trastornos de la coagulación o retraso temporal de la micción.