KR20080040024A - 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용한비스테로이드 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은,
-R1은 -H 또는 -(1-4C)알킬이고;
-R2는 -C(O)R15 또는 -S(O)2R15이고;
-R3는 -H, -(1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
-R4는 -H, -(1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
-R6는 -H 또는 -C(R16)NOR16이고;
-R7은 -H, -할로겐, -시아노; -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐 또는 -(2-6C)알키닐[모두 -아미노, -히드록실 또는 -할로겐으로 임의로 치환됨]이고;
-R8은 -H, -시아노, -할로겐, -니트로; -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐, -(2-6C)알키닐 또는 -O(1-6C)알킬[모두 -아미노, -히드록실 또는 -할로겐으로 임의로 치환됨]; -(헤테로)아릴[-시아노, -할로겐, -(1-4C)알킬, -(1-4C)알콕시, -(1-4C)알콕시(1-4C)알킬 또는 -(헤테로)아릴로 임의로 치환됨]; -C(R16)NOR16, -C(O)N(R17)2, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20 또는 -NHS(O)2R21이고;
-R9은 -H, -할로겐, -시아노, 또는 -(1-4C)알킬[-할로겐으로 임의로 치환됨]이고;
-R10은 -H 또는 -(1-4C)알킬이고;
-R11은 -H이고;
-R12는 -H, -시아노 또는 -(1-4C)알킬이고;
-R13은 -H, -(1-4C)알킬, -할로겐 또는 -포르밀이고;
-R14는 -H, -할로겐, -시아노, -(1-4C)알킬 또는 -(헤테로)아릴
인, 하기 화학식 I의 신규한 아미노산 유도체 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체에 매우 특이적이며 항염증 질환의 치료에 사용될 수 있다:
화학식 I
Description
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절 화합물 및 치료법에서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포내 수용체는 유전자 단백질의 조절에 관여하는 구조적으로 관련된 단백질의 부류이다. 글루코코르티코이드 수용체(Glucocorticoid Receptor; GR), 프로게스테론 수용체(Progesterone Receptor; PR), 안드로겐 수용체(Androgen Receptor; AR), 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor; ER) 및 광물코르티코이드 수용체(Mineralocorticoid Receptor; MR)를 비롯한 스테로이드 수용체는 세포내 수용체의 부분 집합이다. 이러한 수용체 또는 인자에 의한 유전자의 조절에는 세포내 수용체, 그리고 유전자 전사에 영향을 미치는 방식으로 상기 수용체에 선택적으로 결합하는 능력을 갖는 해당 리간드가 필요하다.
프레드니솔론 등과 같은 현재의 스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 조절제(글루코코르티코이드)는 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis; RA), 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease; IBD), 루푸스, 알레르기, 천식, 건선과 같은 질환을 치료하고 이식 거부 반응을 방지하는 데 현재 사용되는 매우 효과적인 항염증 제이다(J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349; 2000). 이들 화합물의 항염증 효과는 리간드 결합된 GR과 전사 인자와의 상호 작용을 수반하는 기전에 의해 유착 분자, 사이토카인, 케모카인 및 효소와 같은 향염증성(pro-inflammatory) 매개체의 발현 억제를 통해 매개되는 것으로 사료된다. 이 기전을 트랜스리프레션(transrepression)이라고 지칭한다(M. Karin, Cell 93; 487-490; 1998).
현재의 스테로이드 글루코코르티코이드의 사용에는 대사 부작용 및 다른 부작용(예컨대, 당뇨병, 고혈압, 골다공증, 근육 쇠퇴 등)이 동반된다. 이 부작용들의 일부는 표적 유전자의 DNA 상에서 리간드 결합된 GR의 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE)에 대한 직접 상호 작용 및 차후의 유전자 발현의 유도를 통해 매개되는 것으로 생각된다(J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349; 2000; M. Karin, Cell 93; 487-490; 1998). 이 부작용들의 다른 일부는 광물코르티코이드 수용체(MR) 또는 프로게스테론 수용체(PR)와 같은 다른 스테로이드 수용체와의 교차 반응성으로 인한 것일 수 있다.
비스테로이드 글루코코르티코이드는 스테로이드와는 분자 구조적 유사성이 없으므로, 물리 화학적 특성, 약물 동태학(pharmacokinetics; PK) 파라미터, 조직 분포(예컨대, CNS 대 말초 신경계)의 차이를 예측할 수도 있으며, 더욱 중요하게는 비스테로이드 글루코코르티코이드는 다른 스테로이드 수용체에 대해 교차 반응성을 나타내지 않거나 적게 나타낼 수 있으며, 또는 대사 부작용이나 다른 부작용을 나타내지 않거나 적게 나타낼 수 있다.
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절하는 비스테로이드 화합물을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 발명은 시험관내 및 생체내에서 항염증 효과를 나타내며, GR 결합에 대한 친화도가 높은 비스테로이드 화합물을 제공한다. 본 발명에 따라, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절하는 비스테로이드 화합물을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 작용 물질, 부분 작용 물질 또는 길항 물질인, 고친화도 비스테로이드 화합물을 제공한다. 본 발명에 따라 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다:
상기 화학식에서,
-R1은 -H 또는 -(1-4C)알킬이고;
-R2는 -C(O)R15 또는 -S(O)2R15이고;
-R3는 -H, -(1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
-R4는 -H, -(1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
-R6는 -H 또는 -C(R16)NOR16이고;
-R7은 -H, -할로겐, -시아노; -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐 또는 -(2-6C)알키닐[모두 -아미노, -히드록실 또는 -할로겐으로 임의로 치환됨]이고;
-R8은 -H, -시아노, -할로겐, -니트로; -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐, -(2-6C)알키닐 또는 -O(1-6C)알킬[모두 -아미노, -히드록실 또는 -할로겐으로 임의로 치환됨]; -(헤테로)아릴[-시아노, -할로겐, -(1-4C)알킬, -(1-4C)알콕시, -(1-4C)알콕시(1-4C)알킬 또는 -(헤테로)아릴로 임의로 치환됨]; -C(R16)NOR16, -C(O)N(R17)2, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20 또는 -NHS(O)2R21이고;
-R9은 -H, -할로겐, -시아노, 또는 -(1-4C)알킬[-할로겐으로 임의로 치환됨]이고;
-R10은 -H 또는 -(1-4C)알킬이고;
-R11은 -H이고;
-R12는 -H, -시아노 또는 -(1-4C)알킬이고;
-R13은 -H, -(1-4C)알킬, -할로겐 또는 -포르밀이고;
-R14는 -H, -할로겐, -시아노, -(1-4C)알킬 또는 -(헤테로)아릴이고;
-R15는 -H; -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐, -(2-6C)알키닐, -O(2-6C)알킬, -O(2-6C)알케닐 또는 -O(2-6C)알키닐[모두 1 이상의 -OH, -할로겐, -시아노 또는 -(헤테로)아릴로 임의로 치환됨]; -(헤테로)아릴[-(1-4C)알킬, -할로겐 또는 -NH2로 임의로 치환됨]; -NH2, -(디)(1-4C)알킬아미노, -(1-4C)알킬티오(1-4C)알킬, -(1-4C)알콕시(1-4C)알킬 또는 -NR16OR16이고;
-R16은 -H, -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐 또는 -(2-6C)알키닐이고;
-R17은 -H; -할로겐, -(1-4C)알킬 또는 -(1-4C)알콕시로 임의로 치환된, -(헤테로)아릴, -(1-4C)알콕시 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 -(1-6C)알킬; -할로겐, -(1-4C)알킬 또는 -(1-4C)알콕시로 임의로 치환된, -(헤테로)아릴 또는 -(3-6C)시클로알킬이고;
-R18은 -H, -NH2, 또는 -(1-4C)알킬[-OH, -할로겐, -시아노 또는 -S(1-4C)알킬로 임의로 치환됨]이고;
-R19은 -H, 또는 -(1-6C)알킬[-OH 또는 -할로겐으로 임의로 치환됨]이고;
-R20은 -H; -(1-4C)알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된, -(헤테로)아릴, -O(1-6C)알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된, -(1-6C)알킬 또는 -(2-6C)알케닐; -(3-6C)시클로알킬, -(1-6C)알콕시, -(1-6C)알케닐옥시; -(1-4C)알킬로 임의로 치환된 -(헤테로)아릴; 또는 -NH2, -NH(1-6C)알킬 또는 -NH((헤테로)아릴)이고;
-R21은 -H 또는 -(1-6C)알킬이다.
따라서, 본 발명자들은, 화학식 I로 표시되는 화합물들의 전술한 부류 또는 이의 약학적 허용염이 글루코코르티코이드 수용체 조절 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 정의에서 사용되는 바와 같은 용어 -(1-6C)알킬은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 의미한다. -(1-4C)알킬이 바람직하다.
본 발명의 정의에서 사용되는 바와 같은 용어 -(1-4C)알킬은 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
용어 -(3-6C)시클로알킬은 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬기를 의미한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 -(2-6C)알케닐은 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐기, 예컨대 에테닐, 2-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 의미한다. -(2-4C)알케닐이 바람직하다.
용어 -(2-4C)알케닐은 2∼4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐기, 예컨대 에테닐 및 2-부테닐을 의미한다.
용어 -(2-6C)알키닐은 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 의미한다. -(2-4C)알키닐이 바람직하다.
용어 -(2-4C)알키닐은 2∼4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐기, 예컨대 에티닐 및 프로피닐을 의미한다.
용어 -O(1-6C)알킬은 -(1-6C)알킬옥시를 의미하며, 여기서 -(1-6C)알킬은 상기 정의한 의미를 갖는다.
용어 -O(2-6C)알케닐은 -(2-6C)알케닐옥시를 의미하여, 여기서 -(2-6C)알케닐은 상기 정의한 의미를 갖는다.
용어 -O(2-6C)알키닐은 -(2-6C)알키닐옥시를 의미하며, 여기서 -(2-6C)알키닐은 상기 정의한 의미를 갖는다.
용어 -(1-4C)알킬옥시는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시기를 의미하며, 여기서 알킬 부분은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. -(1-2C)알킬옥시기가 바람직하다. 메톡시가 가장 바람직하다.
용어 -(1-4C)알콕시(1-4C)알킬은 -(1-4C)알킬기에 부착된 -(1-4C)알콕시를 의미하며, 두 기 모두는 상기 정의한 의미를 갖는다.
용어 -(디)(1-4C)알킬아미노는, 상기 정의한 바와 같은 -(1-4C)알킬기로 치 환된 1개 이상, 임의로 2개의 수소를 갖는 아미노 부분을 의미한다.
용어 -S(1-4C)알킬은 -(1-4C)알킬티오기를 의미하며, 여기서 -(1-4C)알킬기는 상기 정의한 의미를 갖는다.
용어 -NH(1-6C)알킬은 -(1-6C)알킬아민기를 의미하며, 여기서 -(1-6C)알킬기는 상기 정의한 의미를 갖는다.
용어 -NH(헤테로)아릴은 -(헤테로)아릴아민기를 의미하며, 여기서 -(헤테로)아릴기는 상기 정의한 의미를 갖는다.
용어 -(1-4C)알킬티오(1-4C)알킬은 -(1-4C)알킬기에 부착된 -(1-4C)알킬티오기를 의미하며, 두 기 모두는 상기 정의한 의미를 갖는다.
용어 아릴은 6원 방향족 고리계를 의미한다.
용어 -(헤테로)아릴은 N, O 및 S의 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리계, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 또는 푸라닐(이에 한정되지는 않음)을 의미한다.
용어 약학적 허용염은, 의학적 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하며, 적당한 유익/유해 비율에 부합하는 염을 의미한다. 약학적 허용염은 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 얻을 수 있거나, 유리 염기 작용기를 염산, 인산 또는 황산과 같은 적합한 무기산, 또는 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글 리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과 반응시켜 개별적으로 얻을 수 있다. 산 작용기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 본원에서 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, -R3, -R6, -R7, -R9, -R12, -R13 및 -R14가 -H이고 -R4 및 -R16은 -H 또는 -(1-4C)알킬이며 다른 기들은 명시한 의미를 갖는, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은,
-R1은 -H이고;
-R8은 -H, -시아노 또는 -할로겐; -(헤테로)아릴[-(1-4C)알킬로 임의로 치환됨]; -C(CR16)NOR16, -C(O)N(R17)2, -C(O)R18 또는 -C(O)OR19이고;
-R10은 -(1-4C)알킬이고;
-R15은 -(1-6C)알킬[1 이상의 -할로겐 또는 -(헤테로)아릴로 임의로 치환됨]; -(헤테로)아릴[-(1-4C)알킬 또는 -NH2로 임의로 치환됨]; 또는 -(디)(1-4C)알킬아미노이고;
-R17은 -(헤테로)아릴[-(1-4C)알콕시로 임의로 치환됨]이고;
-R18은 -(1-4C)알킬이고;
-R19은 -(1-6C)알킬
인, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은,
-R8은 -시아노, -(헤테로)아릴[-(1-4C)알킬로 임의로 치환됨]; -CO(N)R17, -C(O)R18 또는 -C(O)OR19
인, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은, -R8 중의 -(헤테로)아릴이 6원 이종방향족 고리인, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은, -R8 중의 -(헤테로)아릴의 이종방향족 고리가 1개 이상의 N 원자를 함유하는, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은, -R2가 -C(O)R15인, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은, -R15가 5원 (헤테로)아릴인, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서 본 발명은, -R15가 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -(1-4C)알킬인, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체에 매우 특이적인, 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 특이도(specificity)는 기술한 바와 같은 화합물을 글루코코르티코이드 수용체와, 다른 잘 알려진 수용체, 예컨대 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체, 광물코르티코이드 수용체 또는 에스트로겐 수용체에 대하여 더 시험함으로써 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 특정하고 바람직한 기들의 모든 가능한 조합을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 3개 이상의 키랄 탄소 원자를 가지므로, 순수한 거울상 이성체로서, 또는 거울상 이성체들의 혼합물로서, 또는 부분 입체 이성체들의 혼합물로서 얻을 수 있다. 순수한 거울상 이성체를 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 광학적 활성 산 및 라세미 혼합물로부터 얻어지는 염을 결정화하는 방법, 또는 키랄 컬럼을 이용하는 크로마토그래피 방법이 있다. 부분 입체 이성체의 분리를 위해, 정상(straight phase) 컬럼 또는 역상 컬럼을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단계 A∼I에 나타낸 바와 같은 일련의 반응 단계에서 합성될 수 있다.
단계 A
안트라퀴논(1)을 진한 황산 중 아지드화나트륨으로 처리하여, 소정의 5H-디벤조[b,e]아제핀-6,11-디온(2)을 정량적 수율로 얻을 수 있다(반응식 1).
단계 B
이어서, 일반 구조(2)의 화합물을 메틸화하여 일반 구조(3)의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 C
이어서, 일반 구조(3)의 화합물을 환원시켜 일반 구조(4)의 화합물을 얻을 수 있다. 전술한 반응은 일반적으로 수소화알루미늄리튬을 시약으로 사용하여 실시한다.
단계 D
이어서, 일반 구조(4)의 화합물을 선택적으로 산화시켜 모르판트리딘 유도체(5)를 얻을 수 있다.
전술한 반응은 일반적으로 이산화망간의 존재 하에 상온에서 실시한다.
단계 E, F
이어서, 일반 구조(5)의 화합물을 딜스/알더(Diels-Alder) 방식으로 반응시켜 고리(D)를 형성하고 일반 구조(6)의 4환 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 상기 화합물을 제자리에서 환원시켜 일반 구조(7)의 4환 알콜을 얻을 수 있으며, 이 알콜은 주로 트랜스 형태(trans conformation)로 얻어진다.
먼저 전술한 반응은 일반적으로, 유기 용매를 사용하면서 저하된 온도에서 대니셰프스키 디엔(Danishefsky's diene) 및 이테르븀 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에 실시한다. 이어서, 이 미정제 생성물을, 유기 용매를 사용하면서 상온에서 수소화붕소나트륨의 존재 하에 환원시킨다.
단계 G
이어서, 일반 구조(7)의 화합물을 Mitsunobu 조건 하에 반응시켜 일반 구 조(8)의 아지드 화합물을 얻을 수 있다.
전술한 반응은 일반적으로, 유기 용매를 사용하면서 상온에서 트리페닐포스핀, 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 디페닐포스포릴 아지드화물의 존재 하에 실시한다.
단계 H
이어서, 일반 구조(8)의 화합물을 환원시켜 일반 구조(9)의 유리 아민 화합 물을 얻을 수 있다. 전술한 반응은 일반적으로, 유기 용매를 사용하면서 상온에서 트리페닐포스핀 및 물의 존재 하에 실시한다.
단계 I
이어서, 이 생성물(9)을 일반적인 절차에 따라 소정의 아미드, 카르바메이트 및 우레아, 그리고 술폰아미드(10)로 전환시킨다.
화합물들(7, 9 및 10)은 본원에 개시된 다른 모든 화합물의 형성에 핵심이 되는 중간 화합물이다. 이 화합물들은, 이미 할로겐화되었거나 할로겐화 등을 할 수 있으며, 이어서 본원에 기술된 방법으로 더 개질시켜 소정의 rel-(2R,10R,14bR)-입체 화학 특성을 갖는 소정의 화합물을 얻는다.
본 발명의 화합물은 3개 이상의 키랄 탄소 원자를 가지므로, 순수한 거울상 이성체로서, 또는 거울상 이성체들의 혼합물로서, 또는 부분 입체 이성체들의 혼합물로서 얻을 수 있다. 순수한 거울상 이성체를 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 광학적 활성 산 및 라세미 혼합물로부터 얻어지는 염을 결정화하는 방법, 효소 분할법(enzymatic resolution proceeding), 또는 키랄 컬럼을 이용하는 크로마토그래피 방법이 있다. 부분 입체 이성체의 분리를 위해, 정상 컬럼 또는 역상 컬럼을 사용할 수 있다.
유토머(eutomer)는 (2S,10S,14bS)-입체 화학 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절한다. 따라서, 상기 화합물은 면역 질환 및 염증성 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 특히, 상기 화합물은 류마티스 관절염, 소아 관절염 및 강직성 척추염과 같은 류머티스 질환, 건선 및 천포창을 포함하는 피부 질환, 알레르기성 비염, 아토피 피부염 및 접촉 피부염을 포함하는 알레르기 질환, 천식 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 폐질환, 그리고 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 만성 활성 간염(autoimmune chronic active hepatitis), 골관절염, 건염 및 점액낭염을 포함하는 기타 면역성 및 염증성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 장기 이식 후 장기 거부 반응을 방지하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다.
더 특히, 상기 화합물은 류마티스 관절염, 건선, 천식 및 만성 폐색성 폐질환, 크론병 또는 궤양성 대장염을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 장기 이식 후 장기 거부 반응을 방지하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다.
수용체 결합을 측정하는 방법뿐만 아니라, 화합물의 생리 활성도를 측정하는 시험관내 및 생체내 분석법도 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 발현된 수용체를 시험할 화합물로 처리하고, 결합 또는, 기능 반응의 자극 또는 억제를 측정한다.
결합을 측정하기 위해, 발현된 GR을 함유하는 단리된 시토졸을 사용할 수 있다. 방사성 화합물 또는 형광 표지된 화합물 역시 사용할 수 있다. 기준 화합물로서, 수용체에 결합하는 천연 호르몬(native hormone) 또는 다른 화합물을 사용할 수 있다. 대안으로, 경합 결합 분석법도 실시할 수 있다. 이 결합 분석법은, 내부에서 개발하거나 상업적으로 입수 가능한 결합 분석기(키트)로서 구매할 수 있다. 결합 친화도를 측정하는 실험법은 당업계에 잘 알려져 있다.
GR 조절제의 선택에 있어서, 화합물은 10-5 M 미만의 친화도로 수용체에 결합해야 한다. 결합 친화도는, 더 바람직하게는 10-7 M 미만, 가장 바람직하게는 10-8 M 미만이다.
기능 반응을 측정하기 위해, 글루코코르티코이드 수용체 유전자, 바람직하게는 인간 수용체 유전자를 코딩하는 단리된 DNA를 적합한 숙주 세포, 예컨대 인간 골아 세포 U2OS에서 발현시킨다.
재조합 글루코코르티코이드 수용체를 발현하는 세포주를 작제하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(Sambrook 등, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 최신판). 수용체의 발현은 소정의 단백질을 코딩하는 DNA를 발현시켜 달성한다. 부위 지정 돌연변이 유발, 추가 서열의 결찰, PCR 및 적합한 발현 시스템의 작제를 위한 기술은 모두 현재 당업계에 잘 알려져 있다. 소정의 단백질을 코딩하는 DNA의 일부 또는 전부는, 바람직하게는 결찰을 용이하게 하기 위한 제한 부위를 포함시키기 위해 표준 고체상 기법을 이용하여 합성으로 작제할 수 있다. 포함된 코딩 서열의 전사 및 번역을 위한 적합한 조절 요소를 DNA 코딩 서열에 제공할 수 있다. 잘 알려진 바와 같이, 원핵 숙주, 예컨대 박테리아, 및 진핵 숙주, 예컨대 효모, 식물 세포, 곤충 세포, 포유류 세포, 조류 세포 등을 비롯한 매우 다양한 숙주와 양립 가능한 발현 시스템이 현재 입수 가능하다.
시험관 내에서는, 사이토카인, 케모카인 및 다른 염증 매개체를 분비하도록 자극되는 인간 GR DNA를 안정되게 형질 감염시킨 인간 세포주에서 염증을 모방할 수 있다. 화합물의 항염증 효과는 상기 세포주에서의 염증 반응의 억제를 측정하여 정량화할 수 있다. 전체 투여량 반응 곡선을 시험하여, 화합물 및 프레드니솔론과 같은 기준 화합물 모두에 대해 EC50 값을 계산할 수 있다. EC50 값은 동일한 세포 분석법 이내로 프레드니솔론에 대해 얻은 EC50 값과 비교할 수 있다. 화합물은 프레드니솔론에 대해 얻은 EC50 범위 내의 EC50 값을 갖는 것이 바람직하다. EC50 값이 프레드니솔론에 대해 얻은 것보다 작은 것이 더 바람직하다.
당업자는, 바람직한 EC50 값이 시험하는 화합물에 좌우됨을 인지할 것이다. 예를 들어, EC50가 10-5 M 미만인 화합물이 일반적으로 약물 선택에 대한 후보로 고려된다. 바람직하게는 이 값은 10-7 M보다 낮다. 그러나, EC50은 더 높아도 특정 수용체에 선택적인 화합물이 더 좋은 후보일 수 있다.
생체내에서는, 화합물의 항염증 효과를 지질다당류(lipopolysaccharide; LPS)로 처리하는 마우스에서 시험할 수 있다. 화합물은 LPS 처리시 또는 그 전에 전신 투여할 수 있다. 항염증 효과는, 마우스 혈청 중의 LPS 유도된 TNFα 또는 임의의 다른 염증성 사이토카인 또는 케모카인의 억제로서 정량화할 수 있다[S. R. Hyde & R.E. McCallum, Infection and Immunity, 60; 976-982 (1992)]. 관절염 억제 효능은, 마우스 콜라겐 II형 유도 관절염 모델(CIA)에서 발 종창(swelling)을 억제하는 능력으로서 시험하거나[D. E. Trentham et al. J Exp Med 146; 857-868 (1977)] 다른 관절염 모델에서 시험할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 치료법에서 사용할 수 있다.
본원에서 활성 성분으로도 일컫는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 적합한 투여 경로는 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사 또는 복강내 주사, 경구 투여 및 비강내 투여이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 경구 투여할 수 있다. 활성 성분 또는 이의 약학 조성물의 정확한 투여량 및 투여 방식은, 당연히 성취하고자 하는 치료 효과(예를 들면 천식, R.A, I.B.D의 치료)에 좌우될 것이고, 특정 화합물, 투여 경로 및 약제를 투여할 개개 대상의 연령과 병태에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 치료상 유효한 1일 투여량은, 체중 kg당 하루에 본 발명의 화합물 약 0.001 mg∼약 15 mg, 바람직하게는 체중 kg당 하루에 약 0.1 mg∼약 10 mg, 가장 바람직하게는 체중 kg당 하루에 약 0.1 mg∼약 1.5 mg이다. 최적의 투여량 수준 및 패턴을 결정하는 데 어느 정도의 일상적인 투여량 최적화가 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물을 순수한 형태 또는 적절한 약학 조성물로 투여하는 것은, 약학 조성물을 투여하는 임의의 허용된 방식을 이용하여 실시할 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 경구, 협측(예를 들면, 설하), 비내, 비경구, 국소, 경피, 질내 또는 직장 경로로, 고체, 반고체, 동결 건조된 분말 또는 액상 제형의 형태, 예 컨대 정제, 좌약, 환약, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 에어로졸 등으로, 바람직하게는 정확한 투여량을 간단히 투여하기에 적합한 단위 제형으로 실시할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 면역요법용 약제의 제조에서의, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물의 용도에 관한 것이다.
실시예에서의 화합물 번호는, 달리 언급하지 않은 한, 반응식 1(이 반응식에서 R1, R3, R4, R6∼R9 = H, R10 = Me, R11∼R14 = H임)의 번호를 가리킨다.
진한 황산(25.2 mL)과 DCM(디클로로메탄)(8.4 mL)의 혼합물을 O℃까지 냉각시키고, 안트라퀴논(1)(5 g, 24 mmol)을 첨가한 다음, 아지드화나트륨(1.84 g, 28.3 mmol)을 0∼5℃에서 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 빙수(300 mL)에 부었다. 생성물을 여과로 분리하고, 산을 함유하지 않을 때까지 물로 세정하고, 건조하여 5H-디벤조[b,e]아제핀-6,1,1-디온(2)을 백색 고체(5.3 g, 100%)로 얻었다. 데이터 : (m/z) = 224 (M+H)+.
톨루엔(800 mL) 중 5H-디벤조[b,e]아제핀-6,11-디온(2)의 현탁액(50 g, 0.22 몰)에 요오드화메틸마그네슘(Et2O 중 3 M, 200 mL, 0.6 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 염화암모늄 수용액에 붓고, 10분간 교반하였다. 생성물을 여과로 분리하고 건조하여 11-히드록시-11-메틸-5,11-디히드로-디벤조[b,e]아제핀-6-온(3)을 백색 고체(51.6 g, 96%)로 얻었다. 데이터 : (m/z) = 240 (M+H)+.
11-히드록시-11-메틸-5,11-디히드로-디벤조[b,e]아제핀-6-온(3)(51.6 g, 0.22 몰)을 디옥산(850 mL) 중 LiAlH4(33 g, 0.88 몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃까지 가열하였다. 2.5시간 후, 환류 하에 반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 LiAlH4를 Na2SO4 수용액(55 mL)으로 소실시켰다. 아세트산에틸(1.8 ℓ) 및 Na2SO4(440 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다.
고체를 여과로 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 6 : 4)로 정제하여 6,11-디히드로-11-메틸-5H-디벤조[b,e]아제핀(4)(28 g, 61%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 210 (M+H)+.
아세톤(1500 mL) 중 6,11-디히드로-11-메틸-5H-디벤조[b,e]아제핀(4)(8 g, 38.3 mmol)의 용액을 O℃까지 냉각시키고, NBS(N-브로모숙신아미드; 6.81 g, 38.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 20분간 교반하고, NaHCO3 수용액(300 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 8 : 2)로 정제하여 2-브로모-6,11-디히드로-11-메틸-5H-디벤조[b,e]아제핀(4, R8 = Br; 32 g, 97%)을 얻 었다. 데이터 : (m/z) = 288 / 290 (M+H)+.
DCM 중 2-브로모-6,11-디히드로-11-메틸-5H-디벤조[b,e]아제핀(4, R8 = Br; 32 g, 0.11 몰)의 용액에 MnO2(산화망간)(96.6 g, 1.11 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 데칼라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 8 : 2)로 정제하여 2-브로모-11-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀(5, R8 = Br; 29.4 g, 92%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 286 / 288 (M+H)+.
2-브로모-11-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀(5, R8 = Br; 666 mg, 2.33 mmol)의 교반 용액에 이테르븀(III)트리플레이트(146 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 대니셰프스키 디엔(0.89 mL, 4.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 정치하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-10,14b-디히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2(1H)-온(6, R8 = Br; 338 mg, 41%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 354 / 356 (M+H)+.
에탄올(700 mL) 중 8-브로모-10,14b-디히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리 도[1,2-a]아제핀-2(1H)-온(6, R8 = Br; 13.07 g, 37 mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(14 g, 370 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 과잉 NaBH4를 아세톤(300 mL)으로 소실시키고, 30분간 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 아세트산에틸 및 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 7 : 3)로 정제하여 rel-[(2R,10R,14bR)-8-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2(1H)-올(7, R8 = Br; 7.8 g, 60%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 358/360 (M+H)+.
무수 THF(150 mL) 중 rel-[(2R,10R,14bR)-8-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2(1H)-올(7, R8 = Br; 5.0 g, 14 mmol) 및 트리페닐포스핀(4.76 g, 18.1 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각시키고, 디이소프로필아조디카르복실레이트(3.6O mL, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 디페닐포스포릴아지드(3.9O mL, 18.1 mmol)를 첨가한 다음, 냉각을 중지하였다. 반응물을 상온까지 가온되게 두고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 95 : 5)로 정제하여 rel-[(2R,10R,14bR)-2-아지도-8-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메 틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀(8, R8 = Br; 4.7 g, 89%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 383 / 385 (M+H)+.
THF(15O mL) 및 H2O(4.5 mL) 중 rel-[(2R,10R,14bR)-2-아지도-8-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀(8, R8 = Br; 4.7 g, 12.3 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(3.86 g, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5O℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하여 rel-[(2R,10R,14bR)-8-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-3-아민(9, R8 = Br)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 357 / 359 (M+H)+.
실시예 1, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10, R8 = Br, R2 = COCF3).
미정제 9(R8 = Br)를 MeOH(150 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(3.4 mL, 24.6 mmol) 및 에틸트리플루오로아세테이트(7.33 mL, 61.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 8 : 2)로 정제하여 rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10, R8 = Br, R2 = COCF3; 4.7 g, 84%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 453 / 455 (M+H)+.
실시예 2, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10, R8 = CN, R2 = COCF3).
NMP(N-메틸피롤리돈)(15 mL) 중 10(R8 = Br, R2 = COCF3; 800 mg, 1.77 mmol)의 교반 용액은, 0.5시간 동안 내내 질소를 버블링(bubbling)하여 탈기하였다. CuCN(395 mg, 4.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 200℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25% NH4OH 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 25% NH4OH 수용액으로 세정하고, 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 8 : 2)로 정제하여 rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10, R8 = CN, R2 = COCF3; 630 mg, 89%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 400 (M+H)+.
실시예 3, rel-2,2-디클로로-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10, R8 = CN, R2 = CO-CHCl2).
EtOH(5 mL) 중 10(R8 = CN; R2 = COCF3; 78 mg, 0.195 mmol)의 교반 용액에 H2O(1 mL) 중 2 N NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 퀀칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하여 미정제 rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-3-아민(9, R8 = CN; 60 mg, 100%)을 얻었다.
DCM(4 mL) 중 9(R8 = CN; 108 mg, 0.356 mmol) 및 트리에틸아민(52 mL, 0.374 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로아세틸 염화물(36 mL, 0.374 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하였다. EtOH/H2O로부터 동결 건조하여 rel-2,2-디클로로-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10, R8 = CN, R2 = COCHCl2; 64 mg, 46%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 415 (M+H)+.
실시예 4, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히 드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R2 = CF3).
이 화합물은 실시예 1에 기술한 것과 유사한 방식으로 5로부터 제조하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R2 = CF3)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 375 (M+H)+.
실시예 5, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = CN, R2 = COC3H3N2S).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = CN)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = CN, R2 = COC3H3N2S; 434 mg, 61%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 430 (M+H)+.
실시예 6, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2-디플루오로아세트아미드(10 : R8 = CN, R2 = COCHF2).
DCM(1 mL) 중 디플루오로아세트산(8.5 ㎕, 0.135 mmol)의 용액에, TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(51 mg, 0.159 mmol) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(26 ㎕, 0.149 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, DCM(1 mL) 중 9(R8 = CN; 25 mg, 0.082 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 유기물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2-디플루오로아세트아미드(10 : R8 = CN, R2 = COCHF2; 13 mg, 34%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 382 (M+H)+.
실시예 7, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드(10 : R8 = CN, R2 = SO2Me).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = CN)로부터 제조하여, 7, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드(10 : R8 = CN, R2 = SO2Me; 13 mg, 34%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 382 (M+H)+.
실시예 8, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메 틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]에탄술폰아미드(10 : R8 = CN, R2 = SO2Et).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = CN)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]에탄술폰아미드(10 : R8 = CN, R2 = SO2Et; 12 mg, 30%)를 얻는다. 데이터 : (m/z) = 396 (M+H)+.
실시예 9, rel-N'-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-N,N-디메틸아미노술파미드(10 : R8 = CN, R2 = SO2N(CH3)2).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = CN)로부터 제조하여, rel-N'-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-N,N-디메틸아미노술파미드(10 : R8 = CN, R2 = SO2N(CH3)2; 12 mg, 29%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 411 (M+H)+.
실시예 10, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-3,5-디메틸이소옥사졸-4-카르복시아미드(10 : R8 = CN, R2 = COC5H6NO).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = CN)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-3,5-디메틸이소옥사졸-4-카르복시아미드(10 : R8 = CN, R2 = COC5H6NO; 15 mg, 35%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 427 (M+H)+.
실시예 11, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-아세틸-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10 : R8 = COCH3, R2 = COCF3).
톨루엔 중 10(R8 = Br, R2 = COCF3; 250 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(PPh3)2(8 mg, 0.011 mmol) 및 1-에톡시비닐트리부틸주석(587 ㎕, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. HCl 수용액(2 N, 3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-아세틸-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10 : R8 = COCH3, R2 = COCF3; 150 mg, 65%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 417 (M+H)+.
실시예 12, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-아세틸-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = COCH3, R2 = COC3H3N2S).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = COCH3, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-아세틸-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = COCH3, R2= COC3H3N2S; 27 mg, 54%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 447 (M+H)+.
실시예 13, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[1-(히드록시이미노)에틸]-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C(CH3)NOH, R2 = COCF3).
EtOH 중 10(R8 = COCH3, R2 = COCF3; 60 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민, HCl(20 mg, 0.28 mmol) 및 피리딘(35 ㎕, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 아세토니트릴/H2O로부터 동결 건조하여 rel-2,2,2-트리플루오로-N- [(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[1-(히드록시이미노)에틸]-10-메틸디벤조[c,f]피리도-[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C(CH3)NOH5R2 = COCF3; 50 mg, 80%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 432 (M+H)+.
실시예 14, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCF3).
디옥산(3 mL)과 H2O(0.5 mL)의 혼합물 중 10(R8 = Br, R2 = COCF3; 67 mg, 0.148 mmol)의 교반 용액에, PdCl2(PPh3)2(6 mg, 8.8 × lO-3 mmol), K3PO4·7H2O(60 mg, 0.178 mmol), AsPh3(3 mg, 0.010 mmol) 및 2,2-디메틸-프로판디올 환형 에스테르 피리딘-4-보론산(78 mg, 0.408 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도-[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCF3; 24 mg, 36%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 452 (M+H)+.
실시예 15, rel-2,2-디클로로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCHCl2).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C5H4N, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-2,2-디클로로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCHCl2; 18 mg, 55%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 467 (M+H)+.
실시예 16, rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCF2Cl).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCF2Cl; 20 mg, 61%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 468 (M+H)+.
실시예 17, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피 리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCH3).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCH3; 7 mg, 26%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 398 (M+H)+.
실시예 18, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]이소옥사졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC3H2NO).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]이소옥사졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC3H2NO; 19 mg, 57%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 451 (M+H)+.
실시예 19, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-5-메틸-이소옥사졸-3-카르복시아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC4H4NO).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-5-메틸-이소옥사졸-3-카르복시아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC4H4NO; 22 mg, 67%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 465 (M+H)+.
실시예 20, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC3H3N2S).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC3H3N2S; 20 mg, 59%)를 얻었다. 데이터 (m/z) = 482 (M+H)+.
실시예 21, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2-티오펜아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC5H5S).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4- 일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2-티오펜아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC5H5S) 21 mg, 62%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 480 (M+H)+.
실시예 22, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드(10 : R8 = C5H4N 4-피리딘, R2 = SO2Me).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = SO2Me; 19 mg, 62%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 434 (M+H)+.
실시예 23, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]에탄술폰아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = SO2Et).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]에탄술폰아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = SO2Et; 10 mg, 32%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 448 (M+H)+.
실시예 24, rel-N'-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-N,N-디메틸아미노술파미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = SO2N(CH3)2).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-N'-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-N,N-디메틸아미노술파미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = SO2N(CH3)2; 14 mg, 42%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 463 (M+H)+.
실시예 25, rel-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCHF2).
이 화합물은 실시예 6에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCHF2; 15 mg, 50%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 434 (M+H)+.
실시예 26, rel-4-아미노-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10- 메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC2H2N3O).
이 화합물은 실시예 6에 기술한 것과 유사한 방식으로 9(R8 = C5H4N)로부터 제조하여, rel-4-아미노-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COC2H2N3O; 23 mg, 70%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 467 (M+H)+.
실시예 27, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCF3).
디옥산 트리부틸스타닐피리미딘(98 mg, 0.26 mmol) 중 10(R8 = Br, R2 = COCF3; 100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에, CsF(72 mg, 0.473 mmol), Pd2(dba)3(팔라듐 디벤질리덴아세톤, 6 mg, 6.6 μmol) 및 P(tBu)3(헥산 중 10% 용액, 26 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 퀀칭하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴/H2O로부터 동결 건 조하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCF3; 31 mg, 31%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 453 (M+H)+.
실시예 28, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COC3H3N2S).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C4H3N2, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COC3H3N2S; 14 mg, 47%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 483 (M+H)+.
실시예 29, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피라진-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCF3).
이 화합물은 실시예 27에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = Br, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피라진-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제 핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCF3; 24 mg, 24%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 453 (M+H)+.
실시예 30, 메틸 rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복실레이트(10 : R8 = COOCH3, R2 = COCF3).
EtOH(20 mL) 중 10(R8 = CN, R2 = COCF3; 400 mg, 1 mmol)의 용액에 H2O(8.5 mL) 중 6 N KOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃까지(175 와트) 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 중화하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 톨루엔으로 공증발시켰다.
잔류물을 MeOH(30 mL)에 흡수시키고, 트리에틸아민(277 ㎕, 2 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트(597 ㎕, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 10(R8 = COOH, R2 = COCF3; 331 mg, 79%)을 얻었다.
0℃에서 메탄올(2 mL) 중 10(R8 = COOH, R2 = COCF3; 30 mg, 0.072 mmol)의 교반 용액에, 티오닐클로라이드(300 ㎕, 3.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 염수로 세정하고, 건조하 고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 8 : 2)로 정제하였다. 아세토니트릴/H2O로부터 동결 건조하여, 메틸 rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복실레이트(10 : R8 = COOCH3, R2 = COCF3; 10.3 mg, 33%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 433 (M+H)+.
실시예 31, 에틸 rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복실레이트(10 : R8 = COOCH2CH3, R2 = COCF3).
이 화합물은 실시예 30에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = COOH, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, 에틸 rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복실레이트(10 : R8 = COOCH2CH3, R2 = COCF3; 18.9 mg, 59%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 447 (M+H)+.
실시예 32, 프로필 rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복실레이트(10 : R8 = COO(CH2)2CH3, R2 = COCF3).
이 화합물은 실시예 30에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = COOH, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, 프로필 rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조-[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복실레이트(10 : R8 = COO(CH2)2CH3, R2 = COCF3; 10.3 mg, 33%)를 얻는다. 데이터 : (m/z) = 461 (M+H)+.
실시예 33, rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONH (C6H5), R2 = COCF3).
DMF 중 10(R8 = COOH, R2 = COCF3; 40 mg, 0.096 mmol)의 교반 용액에, TBTU(46 mg, 0.144 mmol) 및 DIPEA(84 ㎕, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 아닐린(10 ㎕, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 퀀칭하고, 유기물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리 필터로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하고, 이로써 rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONH(C6H5), R2 = COCF3; 27.3 mg, 58%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 494 (M+H)+.
실시예 34, rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-(피리딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8- 카르복시아미드(10 : R8 = CONH (C5H4N), R2 = COCF3).
이 화합물은 실시예 33에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = COOH, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-(피리딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONH(C5H4N), R2 = COCF3; 17.5 mg, 37%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 495 (M+H)+.) = 495 (M+H)+.
실시예 35, rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONH(C6H6NO), R2 = COCF3).
이 화합물은 실시예 33에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = COOH, R2 = C0CF3)으로부터 제조하여, rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONH(C6H6NO), R2 = COCF3; 35.5 mg, 71%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 525 (M+H)+.
실시예 36, rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-N-(2-메톡시페닐)-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONH(C7H7O), R2 = COCF3).
이 화합물은 실시예 33에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = COOH, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-N-(2-메톡시페닐)-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONHC7H7O, R2 = COCF3; 30.3 mg, 61%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 524 (M+H)+.
실시예 37, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C2N4H3, R2 = COCF3).
DME(3 mL) 중 10(R8 = CN, R2 = COCF3; 210 mg, 0.53 mmol)의 용액에, 트리메틸실릴아지드(278 ㎕, 2.12 mmol) 및 디부틸틴옥시드(52 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 160℃까지(300 와트) 45분간 가열하였다. 반응 혼합물을 0.2 N NaOH로 퀀칭하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 이어서, 염기성 수층을 2 N HCl로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하여 10(R8 = CN4H, R2 = COCF3; 208 mg, 89%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 443 (M+H)+.
아세톤/DMF(1/1 20 mL) 중 10(R8 = CN4H, R2 = COCF3; 200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 Na2CO3(72 mg, 0.68 mmol)를 첨가한 다음, MeI(280 ㎕, 4.5 mmol)를 첨가하 였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 N HCl로 퀀칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 6 : 4)로 정제하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10, R8 = C2N4H3, R2 = COCF3; 99 mg 48%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 457 (M+H)+.
실시예 38, rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C2N4H3, R2 = COCClF2).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C2N4H3, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C2N4H3, R2 = COCClF2; 24 mg, 73%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 473 (M+H)+.
실시예 39, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아 졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C2N4H3, R2 = COC3H3N2S).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C2N4H3, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C2N4H3, R2 = COC3H3N2S; 17 mg, 50%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 487 (M+H)+.
실시예 40, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4N2H3, R2 = COCF3).
DMF(60 mL) 중 10(R8 = Br, R2 = COCF3; 1.9 g, 4.19 mmol), KOAc(1.23 g, 12.6 mmol) 및 비스피나콜라토보론(1.17 g, 4.61 mmol)의 용액을 15분 동안 내내 질소를 버블링하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)2([1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); 103 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 85 : 15)로 정제하여 10(R8 = C6H12BO2, R2 = COCF3; 1.06 g, 51%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 501 (M+H)+.
디옥산(42 mL)과 H2O(7 mL)의 혼합물 중 10(R8 = C6H12BO2, R2 = COCF3; 1.12 g, 2.24 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(PPh3)2(47 mg, 0.067 mmol), K3PO4·7H2O(910 mg, 2.69 mmol), AsPh3(47 mg, 0.154 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘(918 mg, 6.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 10(R8 = C4H2N2Cl, R2 = COCF3; 0.64g, 63%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 487 (M+H)+.
THF(50 mL) 및 암모니아(22 mL) 중 10(R8 = C4H2N2Cl, R2 = COCF3; 614 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에, 아연(2.17g 33.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 데칼라이트 상에서 여과하였다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아 제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCF3; 485 mg, 85%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 453 (M+H)+.
실시예 41, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCF3).
디옥산(3 mL)과 H2O(0.5 mL)의 혼합물 중 10(R8 = C6H12BO2, R2 = COCF3; 50 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(PPh3)2(6 mg, 8.55 μmol), K3PO4ㆍ7H2O(40 mg, 0.12 mmol), AsPh3(6 mg, 19.6 μmol) 및 2-브로모피리딘(26.3 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하여, 순수한 rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C5H4N, R2 = COCF3; 8 mg, 18%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 452 (M+H)+.
실시예 42, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카 르복시아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COC3H3N2S).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C4H3N2, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COC3H3N2S; 20 mg, 62%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 483 (M+H)+.
실시예 43, rel-2,2-클로로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCHCl2).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C4H3N2, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-2,2-클로로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCHCl2; 17 mg, 53%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 468 (M+H)+.
실시예 44, rel-N-[2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COSO2CH3).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C4H3N2, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-N-[2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COSO2CH3, 22 mg, 72%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 435 (M+H)+.
실시예 45, rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCClF2).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C4H3N2, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCClF2; 23 mg, 70%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 469 (M+H)+.
실시예 46, rel-5-아미노-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-1,2,5-옥사디아졸-4-카르복시아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCH2N3O).
이 화합물은 실시예 6에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = C4H3N2, R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-5-아미노-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-1,2,5-옥사디아졸-4-카르복시아미드(10 : R8 = C4H3N2, R2 = COCH2N3O; 22 mg, 68%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 468 (M+H)+.
실시예 47, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,4S,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R2 = COCF3, R4 = CH3).
MeOH(5 mL) 중 9(R4 = CH3; 34 mg, 0.12 mmol)(실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방식으로 제조함)의 교반 용액에, 트리에틸아민(81 ㎕, 0.58 mmol) 및 에틸트리플루오로아세테이트(69 ㎕, 0.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,4S,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R2 = COCF3, R4 = CH3; 24 mg, 53%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 389 (M+H)+.
실시예 48, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10- 메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-N'-메틸-N'-메톡시우레아(10 : R8 = CN, R2 = CON(CH3)O(CH3)).
아세트산에틸(4 mL) 중 9(R8 = CN; 75 mg, 0.248 mmol)의 교반 용액에, 촉매량의 활성탄 및 트리클로로메틸클로로포르메이트(35 mL, 0.298 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 데칼라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 9(R8 = CN, R2 = CNO)를 얻었다.
아세트산에틸(10 mL) 중 이소시아네이트 9(R8 = CN, R2 = CNO)의 교반 용액에, Et3N(173 mL, 1.25 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민·HCl(121 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 H2O, 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴/H2O로부터 동결 건조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-N'-메틸-N'-메톡시우레아(10 : R8 = CN, R2 = CON(CH3)O(CH3); 30 mg, 31%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 391 (M+H)+.
실시예 49, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10- 메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2-히드록시아세트아미드(10, R8 = CN, R2 = COCH2OH).
DCM(2 mL) 중 9(R8 = CN; 25 mg, 0.0825 mmol) 및 트리에틸아민(14 mL, 0.099 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아세톡시아세틸클로라이드(11 mL, 0.099 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 10(R8 = CN, R2 = COCH2OC(O)CH3; 30 mg, 90%)을 얻었다. 데이터 : (m/z) = 404 (M+H)+.
MeOH(3 mL) 중 10(R8 = CN, R2 = COCH2OC(O)CH3; 30 mg, 0.075 mmol)의 교반 용액에 H2O(1.5 mL) 중 KOH(42 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴/H2O로부터 동결 건조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2-히 드록시아세트아미드(10, R8 = CN, R2 = COCH2OH; 7.5 mg, 28%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 362 (M+H)+.
실시예 50, rel-(2R,10R,14bR)-2-[(N,N-디메틸아미노카르보닐)아미노]-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONH(C6H5), R2 = CON(CH3)2).
이 화합물은 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = CONH(C6H5), R2 = COCF3)으로부터 제조하여, rel-(2R,10R,14bR)-2-[(N,N-디메틸아미노카르보닐)아미노]-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드(10 : R8 = CONH(C6H5), R2 = CON(CH3)2; 7.4 mg, 30%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 469(M+H)+.
실시예 51, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-8-[4,5-디히드로옥사졸-2-일]-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C3H4NO, R2 = COCF3).
DCM(4 mL) 및 DMF(한 방울) 중 10(R8 = COOH, R2 = COCF3; 200 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에, 옥살릴클로라이드(65 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 미정제 산염화물을 DCM(1 mL)에 용해시키고, DCM(3 mL) 중 아미노 에탄올(60 mL, 0.96 mmol) 및 Et3N(130 mL, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 10(R8 = C(O)NHCH2CH2OH, R2 = COCF3; 152 mg, 69%)을 얻었다.
DCM(5 mL) 중 10(R8 = C(O)NHCH2CH2OH, R2 = COCF3; 150 mg, 0.325 mmol)의 교반 용액에, SOCl2(90 mL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-8-[4,5-디히드로옥사졸-2-일]-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = C3H4NO, R2 = COCF3; 60 mg, 42%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 444 (M+H)+.
실시예 52, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = NO3, R2 = COCF3).
DCM(1.5 mL) 중 10(R8 = H, R2 = COCF3; 76 mg, 0.2 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 발연 질산(21 ㎕, 0.5 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 빙수조(ice/water bath)를 제거하자, 반응 혼합물이 적색으로 변했다. 1O분 후, 반응물을 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, DCM으로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 7:3)로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴/H2O로부터 동결 건조하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드)(10, R8 = NO2, R2 = COCF3; 6 mg, 7%를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 420 (M+H)+.
실시예 53, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-8-포르밀-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10 : R8 = CHO, R2 = COCF3).
염화옥살릴(0.594 mL, 6.8 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3.5 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 25분간 교반하자, 백색 침전물이 형성되었다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL) 중 10(R8 = H, R2 = COCF3; 510 mg, 1.36 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃까지 가열하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 아세트산에틸 = 7:3)로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴/H2O로부터 동결 건조하여, rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-8-포르밀-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드(10, R8 = CHO, R2 = COCF3; 164 mg, 30%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 403(M+H)+.
실시예 54, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[1-(히드록시-이미노)에틸]-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10 : R8 = C (CH3)NOH, R2 = COC3H3N2S).
이 화합물은 실시예 13에 기술한 것과 유사한 방식으로 10(R8 = COCH3, R2 = COC3H3N2S)으로부터 제조하여, rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[1-(히드록시이미노)에틸]-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드(10: R8 = C(CH3)NOH, R2 = COC3H3N2S; 170 mg, 49%)를 얻었다. 데이터 : (m/z) = 462 (M+H)+.
실시예 55, 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성.
화합물들의 친화도는 Glucocorticoid Receptor Competitor Assay 키 트(PanVera®)를 사용하여 시험하였다. 키트의 성분은, 얼음 상에서 -8O℃에서부터 해동시키거나[Fluormone GS1, 재조합 인간-GR(GR)], 실온에서 해동시켰다(GR 스크리닝 완충액, 안정화 펩티드 및 DTT). 1O mM 시험 화합물을, BioMek 2000(Beckman-Coulter)을 사용하여 흑벽 384 웰 플레이트(Matrix Technologies)에 20 μM까지 수작업으로 희석한 다음, 10 μM∼0.1 nM의 최종 농도 범위까지 순차적으로 희석하였다. 다음 순서대로 실시하였다: Fluormone GS1(1 nM 최종 농도)을 완충액 대조 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하고, GR(4 nM 최종 농도)을 최소 및 완충액 대조 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하고, 코르티솔(lO μM 최종 농도)을 Fluormone GS1 대조 웰에만 첨가하고, 완충액을 40 ㎕의 최종 부피까지 모든 웰에 첨가한다. 플레이트 커버를 덮고, 90분간 교반하면서 실온에서 항온 처리한다. 형광 편광도 판독 모드로 Analyst(LJL)를 사용하여 판독하였다. MilliP 비율은 평행 및 수직 모드로 얻은 cps 판독치로부터 계산한다. 결합된 리간드의 효과 백분율(percent effect)을 각각의 농도에서 계산하고, 투여량 반응 곡선을 플롯하여 EC50를 계산한다. 이것을, 공지된 표준물 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온(CAS 번호 189035-07-2, EC50 = 10-8 M)과 비교한다. 예시된 모든 화합물의 결합 활성은 2 × 10-8 M 미만이다.
실시예 56, 시험관내 기능 반응
화합물의 시험관내 염증 유전자 발현 억제능을 정량화하기 위해, 인간 재조 합 GR DNA로 안정하게 형질 감염된 인간 세포주 U2OS에서 화합물의 반응을 평가하였다. 상청액에서 MCP-1의 분비를 초래하는 TNFα 및 IFNγ로 U2OS 세포를 자극하였다. 하나는 형광 공여체 유로퓸으로 표지하고 두번째 것은 형광 수용체 알로피코시아닌(APC)으로 표지한 2개의 항-인간-MCP-1 항체를 이용하여 MCP-1의 분비를 간접적으로 정량화하였다. 유로퓸이 340 nm에서 여기할 때, APC의 방출 파장(665 nm)을 측정함으로써 상청액 중 MCP-1의 분비를 정량화한다. 화합물(프레드니솔론 또는 화학식 I로 표시되는 화합물)의 MCP-1 발현 억제능을 정량화하고, EC50 값을 계산하였다. 예시된 모든 화합물은, 이 분석법으로 시험되었으며 시험관 내에서 2 × 10-8 M 미만의 효능 있는 항염증 특성을 보였다.
실시예 57, 생체내 항염증 활성
마우스를 지질다당류(LPS)로 처리한 모델에서 화합물의 염증 억제 효능을 정량화할 수 있다. LPS 유도된 TNFα의 억제로서 항염증 효과를 정량화할 수 있다[S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection & Immunity, 60; 976-982 (1992)]. 마우스를 0.5 mg/kg LPS로 복강내 처리한다. LPS로 유도하기 1시간 전에 화학식 I로 표시되는 화합물을 경구 투여에 의해 전신 투여한다. LPS 유도 1½시간 후, 혈청을 수집하고 마우스를 죽인다. 상업적으로 입수 가능한 Elisa 키트를 공급자의 설명서에 따라 사용하여 혈청 중 TNFα 농도를 정량화한다. 예시된 화합물의 선택(실시예 3, 5, 12, 16, 19, 20, 26, 38, 39, 42, 54)을 이 모델에서 시험하였다. 모든 시험한 화합물은 상기 모델에서 ED50이 10 mg/kg 미만으로 항염증 활성을 보인다.
실시예 58, 생체내 항관절염 활성
마우스의 콜라겐 II형 유도 관절염 모델에서 화합물의 관절염 억제능을 시험할 수 있다[D.E. Trentham et al. J Exp Med 146; 857-868(1977)]. 이 모델에서 수컷 Dba/1 마우스를 콜라겐으로 면역화하고 재면역화한다(3주 후). 발 종창(swelling)으로서 관절염 점수를 매겼다. 관절염을 발달시키는 마우스를 3주 동안 프레드니솔론 또는 화학식 I로 표시되는 화합물로 경구 처리하였다(치료 모델). 이 모델에서, 1주일에 3회 발 종창으로서 관절염의 추가 발달 점수를 매겼다. 3주 후, 마우스를 죽인다. 발 종창 억제능으로서 화합물의 관절염 억제 효능을 정량화하였다. 예시된 화합물의 선택(실시예 5, 12, 19, 20, 39, 54)을 이 모델에서 시험하였다. 모든 시험한 화합물은 상기 모델에서 ED50이 10 mg/kg 미만으로 항관절염 활성을 보였다.
Claims (7)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염:화학식 I
상기 화학식에서,-R1은 -H 또는 -(1-4C)알킬이고;-R2는 -C(O)R15 또는 -S(O)2R15이고;-R3는 -H, -(1-4C)알킬 또는 -OR16이고;-R4는 -H, -(1-4C)알킬 또는 -OR16이고;-R6는 -H 또는 -C(R16)NOR16이고;-R7은 -H, -할로겐, -시아노; -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐 또는 -(2-6C)알키닐[모두 -아미노, -히드록실 또는 -할로겐으로 임의로 치환됨]이고;-R8은 -H, -시아노, -할로겐, -니트로; -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐, -(2- 6C)알키닐 또는 -O(1-6C)알킬[모두 -아미노, -히드록실 또는 -할로겐으로 임의로 치환됨]; -(헤테로)아릴[-시아노, -할로겐, -(1-4C)알킬, -(1-4C)알콕시, -(1-4C)알콕시(1-4C)알킬 또는 -(헤테로)아릴로 임의로 치환됨]; -C(R16)NOR16, -C(O)N(R17)2, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20 또는 -NHS(O)2R21이고;-R9은 -H, -할로겐, -시아노, 또는 -(1-4C)알킬[-할로겐으로 임의로 치환됨]이고;-R10은 -H 또는 -(1-4C)알킬이고;-R11은 -H이고;-R12는 -H, -시아노 또는 -(1-4C)알킬이고;-R13은 -H, -(1-4C)알킬, -할로겐 또는 -포르밀이고;-R14는 -H, -할로겐, -시아노, -(1-4C)알킬 또는 -(헤테로)아릴이고;-R15는 -H; -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐, -(2-6C)알키닐, -O(2-6C)알킬, -O(2-6C)알케닐 또는 -O(2-6C)알키닐[모두 1 이상의 -OH, -할로겐, -시아노 또는 -(헤테로)아릴로 임의로 치환됨]; -(헤테로)아릴[-(1-4C)알킬, -할로겐 또는 -NH2로 임의로 치환됨]; -NH2, -(디)(1-4C)알킬아미노, -(1-4C)알킬티오(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 또는 -NR16OR16이고;-R16은 -H, -(1-6C)알킬, -(2-6C)알케닐 또는 -(2-6C)알키닐이고;-R17은 -H; -할로겐, -(1-4C)알킬 또는 -(1-4C)알콕시로 임의로 치환된, -(헤테로)아릴, -(1-4C)알콕시 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 -(1-6C)알킬; -할로겐, -(1-4C)알킬 또는 -(1-4C)알콕시로 임의로 치환된, -(헤테로)아릴 또는 -(3-6C)시클로알킬이고;-R18은 -H, -NH2, 또는 -(1-4C)알킬[-OH, -할로겐, -시아노 또는 -S(1-4C)알킬로 임의로 치환됨]이고;-R19은 -H, 또는 -(1-6C)알킬[-OH 또는 -할로겐으로 임의로 치환됨]이고;-R20은 -H; -(1-4C)알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된, -(헤테로)아릴, -O(1-6C)알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된, -(1-6C)알킬 또는 -(2-6C)알케닐; -(3-6C)시클로알킬, -(1-6C)알콕시, -(1-6C)알케닐옥시; -(1-4C)알킬로 임의로 치환된 -(헤테로)아릴; 또는 -NH2, -NH(1-6C)알킬 또는 -NH((헤테로)아릴)이고;-R21은 -H 또는 -(1-6C)알킬이다. - 제1항에 있어서, -R3, -R6, -R7, -R9, -R12, -R13 및 -R14은 -H이고 -R4 및 -R16은 -H 또는 -(1-4C)알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,-R1은 -H이고;-R8은 -H, -시아노 또는 -할로겐; -(헤테로)아릴[-(1-4C)알킬로 임의로 치환됨]; -C(R16)NOR16, -C(O)N(R17)2, -C(O)R18 또는 -C(O)OR19이고;-R10은 -(1-4C)알킬이고;-R15은 -(1-6C)알킬[1 이상의 -할로겐 또는 -(헤테로)아릴로 임의로 치환됨]; -(헤테로)아릴[-(1-4C)알킬 또는 -NH2로 임의로 치환됨]; 또는 -(디)(1-4C)알킬아미노이고;-R17은 -(헤테로)아릴[-(1-4C)알콕시로 임의로 치환됨]이고;-R18은 -(1-4C)알킬이고;-R19은 -(1-6C)알킬인 화합물.
- rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;rel-2,2-디클로로-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2-디플루오로아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]에탄술폰아미드;rel-N'-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-N,N-디메틸아미노술파미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-3,5-디메틸이소옥사졸-4-카르복시아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-아세틸-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-아세틸-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[1-(히드록시이미노)에틸]-10-메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미 드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-2,2-디클로로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]이소옥사졸-5-카르복시아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-5-메틸-이소옥사졸-3-카르복시아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-2-티오펜아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]에탄술폰아미드;rel-N'-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-N,N-디메틸아미노술파미드;rel-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-4-아미노-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복시아미드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피라진-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;메틸 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rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복실레이트;rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드;rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-(피리딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드;rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드;rel-(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-N-(2-메톡시페닐)-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-8-카르복시아미드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸테트라졸-5-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복 시아미드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-2-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시아미드;rel-2,2-클로로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]메탄술폰아미드;rel-2-클로로-2,2-디플루오로-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-5-아미노-N-[(2R,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리미딘-4-일)디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]-1,2,5-옥사디아졸-4-카르복시아미드;rel-2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,4S,10R,14bR)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸디벤조[c,f]피리도[1,2-a]아제핀-2-일]아세트아미드;rel-N-[(2R,10R,14bR)-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[ 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- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에서 사용하기 위한 것인 화합물.
- 류머티즘 질환, 혈액 질환, 호흡기 질환, 피부 질환, 위장 질환, 내분비 질환, 신경 질환 또는 신장 질환을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
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