TWI375676B

TWI375676B - Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators

Info

Publication number: TWI375676B
Application number: TW095129231A
Authority: TW
Inventors: Ralf Plate; Christiaan Gerardus Johannes Maria Jans
Original assignee: Msd Oss Bv
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2006-08-09
Publication date: 2012-11-01
Also published as: AU2006286524A1; IL189463A; DK1924580T3; MY145591A; WO2007025938A1; PT1924580E; RU2008112206A; RU2420528C2; SI1924580T1; ES2320273T3; CA2621229A1; KR20080040024A; EP1924580A1; UA92024C2; CN101304999B; CY1109041T1; HRP20090116T3; JP2009506093A; DE602006005006D1; RS50763B

Description

1375676 Ο) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於醣皮質素受體調節化合物以及此等化合物用於治療的用途》【先前技術】細胞內受體乃涉及基因蛋白質調控之一群結構上相關的蛋白質》類固醇型受體乃此等受體的次群體，包括有醣皮質素受體（GR)、孕酮受體（PR)、雄激素受體（AR )、雌激素受體（ER)、以及礦物皮質激素受體（MR) 。藉由如是受體或因子對基因所進行的調控，需要細胞內受體以及一個對應的配體’該配體具有選擇性地結合至受體而致影響基因轉錄的能力目前的類固醇型醣皮質素受體調節劑（醣皮質素類） ’如脫氫皮醇等，乃非常有效的抗發炎劑，目前被用來治療諸如風濕性關節炎（RA)、發炎性腸道疾病（IBD )、狼瘡、過敏症、氣喘、牛皮癬等疾病且用來預防移植的排斥（J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-3 49; 2 000 )。此等化合物之抗發炎效果被認爲是透過抑制前發炎性介體（諸如，黏連分子、細胞激素、趨化細胞激素以及酶）的表現而誘發的，而該表現的抑制係藉由涉及與配體結合之GR和轉錄因子的相互作用的機制來進行的。該機制被稱作爲逆向游離調控（transrepression)( M. Karin, Cell 93; 487-490; 1 9 9 8 )。 1375676 使用目前的類固醇型醣皮質素類會伴隨代謝及其他的副作用（例如，糖尿病、高血壓、骨質疏鬆症、肌肉虛勞等等）。部分此等副作用被認爲係透過與配體結合之GR 和醣皮質素誘導序列（GRE’s)在目標基因之DNA上的直接相互反應以及後續之基因表現的誘導，而被誘發出來的 (J. D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 3 17-349; 2000; M. Karin, Cell 93; 487-490; 1 998 )。此等畐lj 作用的另一部分可能係因與其他類固醇受體（諸如，礦物皮質激素受體（MR)或孕酮受體（PR))的交叉反應所造成的。非類固醇型醣皮質素類與類固醇在分子結構上並不相似，因此，吾人亦可期待彼等在物化性質上、藥理動力學 (PK )上、組織分佈上（例如，CNS相對於周邊）的差異，且更重要的是，非類固醇型醣皮質素類對於其他類固醇受體無交叉反應或顯現出較小的交叉反應，或是顯現出無或較少的代謝或其他副作用。【發明內容】本發明係提供可調節醣皮質素受體活性的非類固醇型化合物。詳而言之，本發明係提供對於GR結合具有高親合性之非類固醇化合物，彼等在活體外及活體內顯現出抗發炎效果。根據本發明，所提供的化合物係通式I所示的化合物、或彼等之前藥、或彼等之藥學上可接受的鹽類。本發明係提供可調節醣皮質素受體活性的非類固醇型 (3)1375676 化合物。詳而言之，本發明係提供高親合性之非類固醇化合物，彼等乃醣皮質素受體的作用劑、部分作用劑或拮抗劑。根據本發明，所提供之化合物係具有通式I之化合物

或彼等之藥學上可接受的鹽類。在該通式中，R基團具有下列定義： -Ri 示-H 或·（ C 1.4 )烷基； -R2 示-c(o)r15 或-S(0)2R15 ;

-Κ·3 不- Η、-(Ci.4)院基或- 0R16; -R4 不- Η、- ( Ci.4)院基或- 0R16 ; -Κ·6 示-H 或- C(Ri6) NOR16; -R7示-Η、-鹵素、-氰基； •(Cm)烷基、-(C2_6)烯基或（c2.6)炔基，彼等皆任意經-胺基、-羥基或-鹵素所取代： -R_8不- H、-氛基、-¾素、-硝基； -(U焼基、-（C2-6)稀基、-(C2 6)炔基或·〇 (Cl·6)烷基’彼等皆任意經·胺基、-經基或-鹵素所取代 -8 - (4) (4)1375676 -(雜）芳基，其任意經-氰基、-鹵素、- (Cm)烷基、- (Ci-4)院氧基、-(Ci-4)院氧基（C卜4)院基或· (雜）芳基所取代； -C(R16)NORi6 ' -C(0)N(R17)2 ' -C(0)R,8 ' -C(0)0R,9 、-nhc(o)r20 或-nhs(o)2r21 : -R9示-Η、-鹵素、-氰基、或任意經-鹵素所取代的（ C 1 . 4 )垸基； -Rio不-H或-(C丨-4)院基； -R 1 1 不-Η， -Rl2不-Η、-氛基或-(Ci-4)院基； -1113示-11、烷基、-鹵素或-甲醯基； -Rl4不-H、-鹵素、-氛基、- (Ci-4)院基或-(雜）芳基； -R 15 不-Η， -(Cm)烷基、-(C2-C6)烯基、- (C2-C6)炔基、 -〇 ( C2.6 )烷基、-〇(C2.6)烯基或- 0(C2.6)炔基，彼等皆任意經一或多個-0H、-鹵素、-氰基或-(雜）芳基所取代： -(雜）芳基，其任意經-(Cm )烷基、-鹵素或-NH2 所取代； -N Η 2 ' - ( — ) (C]—4)院基胺基、- (Ci-4)院硫基（ C,.4 )烷基或-(Cm)烷氧基（Cm)烷基或是-NR 6 ; -Rl6 不-Η、- ( Ci-6)院基、-(C2-6)稀基或-(C2-6 )炔基； -9- 1375676 ♦ -R 17 不-Η ; 任意經-鹵素、-(c丨-4)悖智 &氧基或-(雜）芳基所取代的-(C丨·6)院基’該-(雜）芳其紅方基任意經-_素、-(Cu ) 院基或- (Cl·4)院氧基所取代； -(C3-6)環院基或-(雜）暫、雅）方基，任意經-鹵素、-( 〇1-4)院基或-((31.4)院氧基所取代· -Ri8 示-Η、-NH2 或-(c 烷基，任意經-0H、-鹵素、-氰基或- sec,.4)烷基所取代； -R丨9不-H或-(C丨-6)烷基，任意經_〇H或鹵素所取代； -R 2 0 不· Η ; -(Cu)烷基或（C2_6)烯基，彼等皆任意經·鹵素、-〇 ( c,-6)烷基、任意經·（ Ci 4)烷基或鹵素所取代的-(雜）芳基所取代； -(c3-6)環烷基、-(Cl.6)烷氧基、-(Ci6)烯氧基；任意經-(c,_4)烷基所取代的-(雜）芳基； -NH2、-NH(Ci-6)院基或-NH (雜）芳基；且 -R2 1 示-H 或-(C i .6 )烷基》因此，吾人已發現到，上述式I所示之化合物族群或彼等之藥學上可接受的鹽類具有醣皮質素受體調節活性。在本發明之定義部分所用到的「-(C^6)烷基」一詞係指具有1-6個碳原子之有支鏈或未有支鏈的烷基基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基及第 (6) (6)1375676 三丁基、戊基及己基。較佳者爲-(qM)烷基。本文之定義部分所用到的「-(C^4)烷基」一詞係指具有1-4個碳原子之有支鏈或未有支鏈的烷基基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基及第三丁基。較佳者爲甲基及乙基。最佳者爲甲基。「-(C3.6)環烷基」係指具有3-6個碳原子之環狀烷基基團。「鹵素」一詞係指氟、氯、溴或碘。「- ( C2.6 )烯基」一詞係指具有2-6個碳原子之有支鏈或未有支鏈的烯基基團，諸如，乙烯基、2-丁烯基、戊烯基及己烯基。較佳者爲-(C2-4 )烯基。「- ( C2.4 )烯基」一詞係指具有2-4個碳原子之有支鏈或未有支鏈的烯基基團，諸如，乙烯基、及2·丁烯基〇「- ( C2-6)炔基」一詞係指具有2-6個碳原子之有支鏈或未有支鏈的炔基基團，諸如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及己炔基。較佳者爲-(C2-4)炔基。「- ( C2-4 )炔基」一詞係指具有2_4個碳原子之有支鏈或未有支鏈的炔基基團，諸如，乙炔基及丙炔基。「-OCCn)烷基」一詞係指-(Cl_6)烷氧基，其中_(Ci·6)烷基具有前文所定義的意義。「-〇 ( C2-6 )烯基」~詞係指-(C2.6)烯氧基，其中-(C：2-6)烯基具有前文所定義的意義。「-0 ( c2-6)炔基」—詞係指-(c2 6)炔氧基’其 -11 - 1375676

⑺ 中-(c2-6)炔基具有前文所定義的意義。「- ( Cu4)烷氧基J —詞係指具有1-4個碳原氧基基團’該院基部分具有與前文所定義者相同的以-(Ci -2)烷氧基較佳。最佳者爲甲氧基。「- ( Ch.4 )烷氧基（Cm )烷基」一詞係指與 )烷基連結在一起的-(<^_4)烷氧基，該二基團皆文所定義的意義。「-(二）（Ci-4)烷基胺基」一詞係指有至少任意可爲二個）氫被前文所定義之- (CU4)院基所胺基原子團。「-S(Ci-4)院基」係指-(Ci.4)院硫基，該 )烷基基團具有前文所定義的意義。「-NHCCu)院基」一詞係指-(Cu)院胺基 (^-6)烷基具有前文所定義的意義。「-NH (雜）芳基」一詞係指-(雜）芳基胺$ (雜）芳基基團具有下文所定義的意義。「-(C!-4)院硫基（匚丨-4)院基」一詞係指與 )烷基基團連結在一起的-(C, -4)烷硫基基團，該具有前文所定義的意義。「芳基」一詞係指6員的芳族環系統。「-(雜）芳基」一詞係指含有至少一個選自及S之雜原子的的5或6員芳族環系統，諸如（但於），批π定基、喃陡基、卩比曉基、四哩基、噻哩基唑基、噁二唑基、二氫噁唑基或呋喃基。子之烷意義》 • ( C1 -4 具有前一個（取代的 -(c 1 .4 ，該-( •，該 -(C 1 .4 二者皆 N、0 不侷限、異噁 -12- (8) 1375676 「藥學上可接受之鹽類」一詞係代表在醫學圍內，適用於與人類或較低等之動物組織接觸而毒性、刺激性、過敏性反應等等且相稱於合理之險比的鹽類。藥學上可接受之鹽類在技藝上係已等可在本發明化合物之最後的單離及純化過程中 ^ 是藉令自由鹼官能與適當的無機酸（諸如，氫氯 ^ 或硫酸）或與有機酸（諸如，例如，抗壞血酸、 φ 酒石酸、乳酸'順丁烯二酸'丙二酸、反丁烯二酸' 琥珀酸、丙酸、乙酸、甲烷磺酸等等）反應得到。酸官能可與有機或無機鹼（諸如，氫氧化化鉀或氫氧化鋰）反應。因此，本發明係關於如前文所定義之式I化本發明之另一態樣係關於其中之-r3、-r6、、-Rl2、-R|3 及-R"示- Η 且-R4 及- R16 示- Η 或-( 基而其他基團則具有前文之定義的式I化合物。 • 本發明之另一態樣係關於式I化合物，其中 -R 1 示-H ; -Rs不H、-截基或-齒素； -(雜）芳基，其任意經-(C i _4 )烷基所取# -C(R16)NOR16、-C(0)N(R17)2、-c(o)r18 或· f -R 1 Q 示-(C i _ 4 )烷基； -R|5示_(Ci.6)院基，其任意經一或多個_自雜）芳基所取代；判斷的範無不當的利益/風知的。彼得到，或酸、磷酸檸檬酸、酸、乙醇，而各別鈉、氫氧合物。 -R 7 ' - R 9 .c丨.4 )院 C(0)0R,9 陰素或-( -13- (9) (9)^v5676 -(雜）芳基，其任意經·（ Cl_4)烷基或Ah所取 * I \ ’或是 -(—)(Ci-C4)院基胺基； -心7示-(雜）芳基，其任意經-(C,·4)烷基所取代 > -R18示-(Ch )烷基以及 •R19 示-(Ch )烷基。在另一個態樣中’本發明係關於式Ϊ化合物，其中 -R 8不-氛基； -(雜）芳基，其任意經-(c , -4 )烷基所取代； -CO(N)R17、-C(0)R18 或-C(0)0R19。在更進一步的態樣中，本發明係關於其中之_R8中的_ (雜）芳基係6員雜芳族環的式I化合物。在另一個更進一步的態樣中，本發明係關於其中_Rg (雜）芳基內的雜芳族環含有1或多個N原子的式J 化合物。在另一個態樣中’本發明係關於其中-r2示-C(0)Ri5 的式I化合物。在進一步的態樣中，本發明係關於其中-R, 5示-5員（雜）芳基的式I化合物。在另一態樣中’本發明係關於其中-R, 5係示任意經一或多個鹵素所取代之-(0^-4)烷基的式I化合物。本發明亦關於對於醣皮質素受體具有高度專一性的式 I化合物。藉由如下文所述地，測試本發明化合物對於醣 •14- (10) (10)1375676 皮質素受體，以及對於其他已知受體（諸如，孕酮受體、雄激素受體、礦物皮質激素受體或雌激素受體）的專一性 (specificity )，可測定出專一性。此外，本發明涵蓋前文所述之特定及較佳基團的所有可能組合。本發明之化合物具有至少三個不對稱碳原子且因此可以純鏡像異構物、或鏡像異構物之混合物、或非鏡像異構物之混合物的形成得到。獲得純鏡像異構物的方法在技藝上係已知的，例如，由具光學活性之酸類與消旋混合物所得到之鹽類的結晶化、使用不對稱層柱所進行的層析法。就非鏡像異構物的分離而言，可採用直相（straight phase )或逆相層柱。本發明之化合物可依照步驟A至I所示之反應步驟順序合成而得。

步驟A 在濃硫酸內，用疊氮化鈉處理蒽醌（1 )，可得到定性產率之所要的5H-二苯並[b,e]氮雜罩-6，11-二酮（2)( 流程1 )。

步驟B 然後，通式2之化合物可被甲基化而形成通式3的化合物。 -15- (11) 1375676 步驟c 通式3的化合物接著可被還原形成通式4的化合物。前述反應通常係使用氫化鋁鋰作爲試劑來進行的。

步驟D 然後，通式4之化合物可被選擇性地氧化而得到莫凡翠定（morphantridine)衍生物 5。 φ 前面所提到的反應通常係在周溫、二氧化錳存在下進行的。

•歩驟E，F 接著令通式5的化合物依迪耳阿德（Diels-Alder)方式進行反應而形成環D且得到通式6的四環化合物。此等化合物可在原地還原而得到通式7的四環醇化合物，其主要係以反式的構型得到。 • 前述反應通常係在低溫、丹尼雪夫斯基二烯（

Danishefsky’s diene)以及三氟甲烷磺酸鏡存在下，使用有機溶劑來進行的。然後，可在周溫、硼氫化鈉存在下，使用有機溶劑，將此等粗製產物還原。

步驟G 然後，通式 7的化合物可在光延條件（Mitsunobu conditions)下，反應生成通式8的疊氮化合物。前述反應通常係在周溫下，於三苯基膦、疊氮基二羧 -16- (12) (12)1375676 酸二異丙酯以及疊氮磷酸二苯酯存在下，使用有機溶劑來進行的。

流程1 步驟Η 然後，通式8的化合物可還原形成通式9的自由胺。前述反應通常係在周溫下，於三苯基膦及水存在下，使用有機溶劑來進行的。 -17- (13) (13)1375676

步驟I 接著，藉由通用的程序’此等產物9可轉化爲所要的醯胺類、胺基甲酸酯類以及脲類及磺醯胺類10。在所揭示之所有其他化合物的形成中，化合物7、9 及10乃重要的中間化合物。此等已鹵化或可被鹵化等等的化合物接著可藉由所揭示的方法被進一步修飾，而得到帶有所要之rel- (2R，10R，14bR)-立體化學的所要實體。本發明之化合物具有至少三個不對稱碳原子且因此可以純鏡像異構物、或鏡像異構物、或非鏡像異構物的形式獲得。獲得純鏡像異構物的方法在技藝上係已知者，例如，由具光學活性之酸類與消旋混合物所得到之鹽類的結晶化、酶促解析程序或使用不對稱層柱所進行的層析法。就非鏡像異構物的分離而言，可採用直相（straight phase) 或逆相層柱。經發現，該鏡像異構物具有（2S，10S，14bS)-立體化〇本發明之化合物可調節醣皮質素的活性。因此，彼等化合物可用於治療免疫性及發炎性疾病。詳而言之，彼等化合物可用於治療風濕性疾病，諸如，風濕性關節炎、幼年型關節炎、以及關節黏連性脊椎炎；皮膚疾病，包括：牛皮癬及天疱瘡；過敏性疾患，包括：過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、以及接觸性皮膚炎；肺部病態，包括：氣喘及慢性阻塞性肺疾病；以及其他免疫性及發炎性疾病，包括 -18- (14) (14)1375676 :克隆氏症、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫慢性活動肝炎、骨關節炎、肌腱炎以及黏液囊炎。此外 ’彼等化合物還可用於幫助預防器官移植後的器官排斥作用。更詳而言之，本發明之化合物可用於治療風濕性關節炎、牛皮癬、氣喘及慢性阻塞性肺疾病、克隆氏症或潰瘍性結腸炎，且彼等化合物可用於幫助預防器官移植後的器官排斥。不論係以活體外或活體內分析法來測定受體結合而決定化合物之生物活性的方法，在技藝上皆係已知的。一般而言，係用受試化合物來處理表現的受體，並且測量官能反應的結合、刺激或抑制。若欲測量結合，可採用單離出之含表現GR的胞液。還可使用經放射性或螢光標記的化合物。至於參考化合物，則可使用會結合至該受體的天然激素或其他化合物。另外，亦可選擇進行競爭結合分析。此等結合分析可自行硏發出來或是購買市面上可購得的結合分析組套。測定結合親和性的實驗方法在技藝上亦爲已知的。就對於GR調節劑的選擇性而言，化合物必須以< 1 (Γ5 Μ的親和性，與受體結合。更佳的是，結合親和性<1〇·7 Μ，而最佳的是，結合親和性<1(Γ8Μ。在測量官能反應時，係於適當宿主細胞內（例如，人類骨母細胞U2 0S細胞），令編碼醣皮質素受體基因（宜爲人類受體）之單離出的DNA表現。 -19- (15) (15)1375676 表現重組醣皮質素受體之細胞系的構築方法在技藝上係已知的（Sambrook et al.， Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor，最近的版本）。藉令編碼所要之蛋白質的DNA進行表現，而得到受體的表現。現今，定位突變、額外序列的連接、PCR及適當表現系統之構築等技術在技藝上皆係已知的。採用標準固相技術，可合成地構築出編碼所要之蛋白質的部分或整個DNA，宜包括切位 (restriction site )，俾便易於連接。可將供所包括之編碼序列轉錄及轉譯的適當控制區提供於該DNA編碼序列內。如已爲眾人所熟知的，目前所取得之表現系統係可與種類範圍廣泛的宿主相容的，包括：原核宿主，諸如，細菌；以及真核宿主，諸如，酵母、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、禽類細胞等等。就活體外分析而言，可在人類細胞系內模倣發炎，該人類細胞系係經人類GR DNA安定地轉染，而在受到刺激時會分泌出細胞激素、趨化因子以及其他發炎介體。化合物之抗發炎效果可藉由測量細胞系內之發炎反應的抑制，來進行定量》藉由測試完全劑量反應曲線，可計算出化合物及參考化合物（諸如，脫氫皮醇）的EC5〇値。可將化合物之EC5G値與在相同細胞分析法中所得到之脫氫皮醇的EC5Q値進行比較。化合物所具有之EC5Q値宜在脫氫皮醇所得到之EC5G値的範圍內。更佳的是，化合物之EC 50 値小於脫氫皮醇所得到者。 -20- (16) 1375676 習於此藝之士會認知到，所要之EC5()値係取決於受試化合物。例如，EC5G値小於1(Γ5Μ的化合物通常會被認爲是藥物選擇的候選物。較佳的是，該數値低於Μ。然而，具有較高之EC5()但對於某特地受體具有選擇性的化合物甚至可能爲較佳的候選物。就活體內分析而言，化合物之抗發炎效果可在經脂多糖（LP S )處理的小鼠體內進行測試。化合物可在LP S處 φ 理的同時或之後，全身投藥。抗發炎效果係以小鼠血清內 LPS誘發之TNF α或任何其他發炎性細胞激素或趨化因子的抑制作用，進行定量（S.R. Hyde & R_E. McCallum， Infection and Immunity, 60; 9 7 6-982 ( 1 992)) ° 在小鼠第 II型膠原蛋白所誘發的關節炎模式（CIA)內，以抑制足掌腫脹的能力（〇.£.1^61^11阻11161&1.】£\?1^(1146;857-868 ( 1 977))，或使用其他的模式，可測試出抑制關節炎的能力。 # 因此，本發明亦關於包含通式I所示之化合物或其鹽類的藥學組成物。因此，根據式I的化合物可用於治療。適用於式I化合物或其藥學上可接受之鹽類（在本文中亦稱作爲活性成份）的投藥途徑係肌內注射、皮下注射、靜脈內注射或腹膜內注射、經口及經皮投藥。該化合物宜經口投藥。活性成分或其藥學組成物的確切劑量及給藥方式必須決定於所達到的治療效果（例如，氣喘的治療， R.A，I.B.D )且可隨著特定的化合物、投藥途徑、以及接受投藥之各個病患之年齡及狀況而改變。一般而言，治療 -21 - (17) (17)1375676 有效的每日劑量係在約每天0.001 mg至約15 mg / kg (體重）：且更佳的是每天約0.1 mg/kg (體重）至約10 mg /kg(.體重）；最佳爲每天約0.1 mg/kg (體重）至約 1 .5 mg / kg (體重）。可能需要進行某種程度之例行劑量最佳化，以決定出最佳給藥劑量以及形式。可採用藥學組成物之任何已被接受的投藥模式，對呈純形式或呈適當藥學組成物之本發明化合物進行投藥。因此，投藥模式可爲，例如，經口、經頰（例如，經舌下）、經鼻、非經腸、局部、經皮、經陰道或直腸，以固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型（諸如，例如，片劑、栓劑、九劑、軟彈性及硬明膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或氣溶膠等等）的形式來進行，以適合明確劑量之投藥的單位劑型爲較佳。本發明之另一態樣係根據式I之化合物或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物用於製備免疫治療藥物的用途。【實施方式】實施例實施例的編號係參考流程1，其中1^、113、114、尺6-R9 = H，R10=甲基，RM-R14 = H，除非另有說明。將濃硫酸（25.2mL)及DCM (二氯甲烷）（8.4 mL )的混合物冷卻至0°C，添加蒽醌（1 ) ( 5 g，24 mmol )’然後在〇_5eC下，於1小時期間，一小份一小份地添加疊氮化鈉（1_84 g，28.3 mmol)。在室溫下，將該混合 -22- (18) (18)1375676 物攪拌一整夜，然後，將其倒入冰水（300mL)中。過濾出產物，用水予以清洗到不含酸爲止，並且予以乾燥，可得到呈白色固體之5H-二苯並[b,e]氮雜箄-6，11-二酮（2) (5.3 g > 100%)。數據：（m/z) = 224 (M + H)+。將碘化甲基鎂（3M，於乙醇中，2 00 mL，0.6 mol) 添加至 5H-二苯並[b，e]氮雜罩-6，1 1-二酮（2 ) (50 g，〇·22 mol)於甲苯（ 800mL)所形成的懸浮液中。在回流的情況下，將該反應混合物加熱6小時，然後，將其倒入含水的氯化銨中並且攪拌10分鐘。過瀘出產物並且予以乾燥，而得到呈白色固體的11-羥基-11-甲基-5, 11-二氫-二苯並[b，e]氮雜箪-6-酮（3) (51.6 g - 96% )。數據： (m/z ) = 240 (M + H)+ » 將11-羥基-11-甲基_5,11-二氫-二苯並[b，e]氮雜箪- 6-酮（3) (51.6 g > 0.22 mol )添加至 LiAlH4(33 g > 0.88 mol)於二噁烷（ 850 mL)所形成的懸浮液中。將該反應混合物加熱至l〇5°C。於回流下2.5小時後，將該反應混合物冷卻，用含水的硫酸鈉（55 mL)破壞過量的LiAlH4 。添加乙酸乙酯（1·8 L)及硫酸鈉（ 440 g)，並且將該反應混合物攪拌30分鐘。濾除固體並且於減壓下，將濾液濃縮。利用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=6 : 4 )，將所得到的粗製產物純化，而得到6，1 1 -二氫-1 1 -甲基-5H-二苯並[b，e]氮雜罩（4 ) (28 g > 61% )。數據：（ m/z ) = 2 1 0 (M + H)+。將6，1 1-二氫-1 1-甲基-5H-二苯並[b，e]氮雜箪（4 )( -23- (19)1375676

8 g，38.3 mmol)於丙酮（ 1500 mL)所形成的溶液冷卻至〇°C，並且添加NBS(N -溴基琥珀醯胺；6.81 g，38.3 mmol)。在〇°C下，將該反應混合物攪拌20分鐘，藉由添加含水碳酸氫鈉（3 00 mL)，予以驟熄，並且在減壓下進行濃縮。將產物萃取至乙酸乙酯內，用鹽水清洗，予以乾燥（硫酸鈉）並且於減壓下進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=8: 2)，將粗製產物純化，而得到2-溴基-6,11-二氫-11-甲基-5H-二苯並[b，e]氮雜罩（4 ，R8 = Br ; 32 g，97% )。數據：（m/z ) = 288 / 299 (M + H) +

將 Μη02(氧化锰）（96.6 g，1.11 mol)，添加至 2-溴基-6，11-二氫-11-甲基-511-二苯並[13,6]氮雜箪（4, R8 = Br ； 32 g，0.11 mol)於DCM所形成的溶液中，並且將該反應混合物攪拌一整夜。令該反應混合物過濾通過矽藻土並且於減壓下進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法’（庚烷：乙酸乙酯=8 : 2 )，將粗製產物純化，而得到2-溴基-Π -甲基-11H -二苯並[b，e]氮雜箪（5，R8 = Br; 29.4 g， 9 2%)。數據·· （m/z)=286/ 288 (M + H)+。將二氟（甲院擴酸鏡（III) (146 mg，0.23 mmol)添加至2-溴基-11-甲基-11H-二苯並[b，e]氮雜箪（5，R8 = Br ；666 mg - 2.33 mmol )。於室溫下攪拌10分鐘後，添加丹尼雪夫斯基 ~ 嫌（Dani shefsky’s diene ) ( 0.89 mL， 4.66 mmol)。令該反應混合物於室溫下靜置—整夜。用含水碳酸氫鈉，將該反應混合物驟熄，萃取至乙酸乙酯中 -24- (20)1375676 ，用鹽水清洗，進行乾燥（硫酸鈉）並且於減壓下濃縮。利用氧化矽層柱層析法，將粗製產物濃縮，而得到8·溴基-10，141)-一氯-10-甲基-二苯並[(；，1']啦陡並[1,2-3]氮雜罩- 2 ( 1H)-酮（6，R8 = Br; 338 mg，41%)。數據：（m/z )= 3 54 / 3 56 (M + H)+。

將 8-溴基-10，14b-二氫-10 -甲基-二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氣雑卓-2(1H)-嗣（6，Rg = Br; 13.07 g，37 mmol )於乙醇（700 mL )所形成的懸浮液冷卻至〇°c，並且添加NaBH4 ( 14 g，370 mmol )。於室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。將該反應混合物冷卻，用丙酮（3 00 mL)破壞過量的NaBH4，進行攪拌30分鐘，並且於減壓下濃縮。用乙酸乙酯及含水氯化銨萃取出產物，用鹽水予以清洗’令其經硫酸鈉乾燥，並且於減壓下濃縮。利用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=7: 3)，將粗製產物純化，而得到 rel-[ ( 2R，10R，14bR) -8 -溴基-1，2,3,4，1〇, 14b-六氫-10-甲基-二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2 ( 1H )-醇（7’ R8 = Br: 7.8 g，6 0%)。數據：（m/z) =3 5 8 / 3 60 (M + H)+。將 rel-[ ( 2R，l〇R，14bR) -8-溴基-l，2,3,4,10，14b-六氫-10 -甲基-二苯並[c,f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2 ( 1H) ·醇 (7，R8 = Br; 5.0 g，14 mmol)及三苯基膦（4.76 g， 18.1 mmol)於無水THF( 150 mL)所形成之已攪拌過的溶液冷卻至〇°C，並且添加疊氮基二羧酸二異丙酯（3.60 mL，18.1 mmol)。添加疊氮憐酸二苯酯（3.90 mL，18.1 -25- (21)1375676 mmol )，然後將冷卻裝置移除。令該反應液溫熱至室溫並且予以攪拌一整夜。於減壓下，將該反應混合物濃縮，並且利用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=95:5)，將粗製產物純化，而得到rel-[(2R,10R，14bR) -2-疊氮基-8-漠基- l，2,3,4，10，14b -六氯-10 -甲基-二苯並[c，f]H比陡並[l，2-a]氮雜罩（8，R8 = Br; 4.7 g，89%)。數據：（ m/z ) = 383 / 385 (M + H)+ 〇

將三苯基膦（3.86 g，14·7 mmol)添加至rel-[( 2R，10R，14bR) -2-疊氮基-8-溴基- l，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基-二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩（8，R8=Br;4.7g ，12·3 mmol)於 THF ( 150 mL)及水（4.5 mL)所形成之已攪拌過的溶液中。在50°C下，將該反應混合物攪拌一整夜，然後，在減壓下進行濃縮，可得到rel-[( 2R，10R，14bR) -8-溴基-1，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基-二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜簞-3-胺（9，R8 = Br)。數據 :(m/z) =35 7 / 359 (M + H)+。實施例 1 : rel-N-[ ( 2R，l〇R，14bR ) -8-溴基-1，2,3,4，10, Mb-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜箪-2-基]-2，2,2-三氟乙醯胺（10，R8 = Br > R2 = COCF3 ) 將粗製的9 ( R8 = B〇納入甲醇中（i50mL)，添加三乙胺（3.4 mL’ 24.6 mmol)及三氟乙酸乙酯（7.33 mL > 6 1.5 mmol) ’並且將該反應混合物加熱至50。(：並且維持3小時。於減壓下，將該反應混合物濃縮，然後，用氧 -26- (22)1375676 化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=8 :2)，進行純化，可得到 rel-N-[(2R,10R，14bR) -8-溴基-1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2 -基]-2,2,2-三氟乙醯胺（1〇，Rs = Br，R2 = COCF3 ; 4.7 g> 84%)。數據：（m/z) =453 / 455 (M + H)+。

實施例 2 : rel-N-[ ( 2R，l〇R，14bR ) - 8 -氰基-1，2，3，4，1 0， 14b-六氫-10-甲基二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺（10，尺8 = 〇1，112 = 00匚？3)

藉由通入氮氣0.5小時，將l〇(R8 = Br，R2 = COCF3; 800 mg，1.77 mmol)於 NMP(N -甲基吡咯啶酮）（15 mL )所形成之已攪拌過的溶液脫氣。添加CuCN ( 3 95 mg ，4.43 mmol )並且在200°C下，將該反應混合物攪拌7 小時。用25% NH4OH水溶液，將該反應混合物驟熄，並且將產物萃取至乙酸乙酯中。用25% NH4OH水溶液、鹽水清洗有機物，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=8: 2)，將粗製產物純化，可得到rel-N-[ ( 2R,10R，14bR) -8 -氰基-1，2,3,4，10，1415-六氫-10-甲基二苯並[(：，^吡啶並[1，2-&] 氮雜罩-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺（10，R8 = CN，R2 = COCF3 ;630 mg，89%)。數據：（m/z)= 400 (M + H)+。實施例 3 : rel-2,2-二氯基-Ν·[ ( 2R，10R，14bR ) -8-氰基-1，2,3,4，10，1415-六氫-10-甲基二苯並[(：，幻吡啶並[1,2-3]氮 -27- (23)1375676

雜罩-2-基]乙醯胺（10，R8 = CN，R2 = C0-CHC12 ) « 將2N氫氧化鈉水溶液（1 mL)添加至10 ( R R2 = COCF3; 78 mg，0.195 mmol)於乙醇（5 m L) 之已攪拌過的溶液中。在室溫下，將該反應混合物小時。用水將該反應液驟熄並且用乙酸乙酯萃取。清洗有機物，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下進，可得至丨J 粗製的 rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基二苯並[(^]吡啶並[1 雜罩-3-胺（9，R8 = CN; 60mg，100%)。將 9 (R8 = CN; 108 mg，0.356 mmol)及三乙 mL，0.374 mmol)於 DCM(4 mL)所形成之已攪溶液冷卻至〇°C。添加二氯基乙醯氯（36 mL mmol )，並且在室溫下，予以攪拌2小時。用飽酸氫鈉水溶液，將該反應液驟熄並且將產物萃取三中。將有機物乾燥並且於減壓下進行濃縮。先後利矽層柱層析法以及製備HP LC，將該粗製產物純化醇/水冷凍乾燥後，可得到 rel-2,2-二氯基 2R，10R，14bR) -8-氰基- l，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺（10，R R2 = C0CHC12; 64 mg，46%)。數據：（m/z) =415 實施例 4 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) 10，1415-六氫-10-甲基二苯並[(^]吡啶並[1，2^]氮 .8 = C N · 所形成 I攪拌2 用鹽水 .行濃縮 •氰基-,2 - a ]氮胺（52 拌過的 ’ 0.374 和的碳巨 DCM 用氧化。自乙 -N-[( 基二苯 8 = CN - (M + H)十 ,2,3,4, 巨罩-2 - -28- (24)1375676 基]乙醯胺（10 : R2 = CF3 )。依照與實施例1所記載者類似的方式，由5來製備標題化合物，可得到“丨-2,2,2-三氟基-1^-[(211，1011,14511)-1 ,2,3,4,10,1 4b-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: R2 = CF3)。數據：（m/z) = 375 (M + H)+。

實施例 5 : rel-N-[ ( 2R, 1 0R，1 4bR ) - 8 -氰基-1，2，3，4，1 0， 14b-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺（10: R8 = CN，R2 = COC3H3N2S) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由9來製備標題化合物，可得到 rel-N-[ ( 2R, 1 0R，14bR ) -8-氰基-

1，2,3,4，10,141>-六氫-10-甲基二苯並[(：，[]吡啶並[1，24]氮雜箄-2-基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺（10: R8 = CN， R2 = COC3H3N2S ; 434 mg，61 % )。數據：（m/z ) = 430 (M + H) + 實施例 6 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -8 -氰基-1，2,3,4，10, 14b-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]-2,2-二氟乙醯胺（10:118 = 〇]^，112 = (：〇(：1^2) 將丁81'1；(三氟硼酸0-(苯並三唑-1-基）-：^：^，>1’，：^-四甲基脲鹽）（51 mg，0.159 mmol)及 DIPEA(N，N-二異丙基乙基胺）（26μ1，0.149 mmol)，添加至二氟乙酸 -29- (25) 1375676 (8.5μ1，0.135 mmol)於 DCM(1 mL)所形成之溶液中，並且在室溫下，攪拌該反應混合物。10分鐘後，添加9 (Rg = CN ； 25 mg，0_082 mmol)於 DCM(1 mL)所形成的溶液。在室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟熄該反應液，並且用D CM予以萃取。將有機層乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下，將有機物濃縮。用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化，可得到rel-N-φ [ ( 2R, 1 OR, 14bR ) -8-氰基-1,2,3,4，10，1413-六氫-10-甲基二苯並[〇，幻吡啶並[1,2-叫氮雜罩-2-基]-2,2-二氟乙醯胺（10 R8 = CN，R2 = COCHF2: 13 mg，3 4%)。數據：（m/z) = 3 8 2 (M + H)+。實施例 7 : rel-N-[ ( 2R，l〇R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4，10, 14b-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[i，2-a]氮雜箄-2-基] 甲烷磺醯胺（10 : R8 = CN，R2 = s〇2Me)

# 依照與實施例3所記載者類似的方式，由9( R8 = CN )來製備標題化合物7，可得到rel-N-[(2R，10R,14bR) -8 -氰基-1,2，3,4,10,14b -六氫- l〇_甲基二苯並[c，f；|吡啶並 [l，2-a]氮雜箪-2-基]甲烷黃醯胺（1〇: r8 = cn，R2 = S02Me ;13 mg，34%)。數據：（m/z)= 382 (M + H)+。實施例 8 : rel-N-[ ( 2R，l〇R，i4bR) -8-氰基-1，2,3,4，10, 14b-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[ita]氮雜箪_2_基] 乙烷磺醯胺（10 : R8 = CN，R2 = S〇2Et ) -30- (26)1375676 依照與實施例3所記載者類似的方式，由9 ( r8 = CN )來製備標題化合物，可得到rel-N-[(2R，l〇R，i4bR) -8-氰基-l,2,3,4，10，14b-六氫-10·甲基二苯並[C，f]吡啶並[l,2-a]氮雜罩-2-基]乙烷磺醯胺（1〇: R8 = CN’ R2 = S02Et; 12 mg’ 3 0%)。數據：（m/z) = 396 (M + H)+。

實施例 9 : rel-N’-[ ( 2R，10R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4，10, 1415-六氫-1〇-甲基二苯並[<^]吡啶並[1，2-3]氮雜簞-2-基]· N，N-二甲基胺基磺醯二胺（·· Rs = CN，R2 = S02N(CH3)2 )

依照與實施例3所記載者類似的方式，由9( R8 = CN )來製備標題化合物’可得到rel-N’-[ ( 2R，10R，14bR) -8 -氰基-1,2，3,4,10,14b -六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜箪-2-基]-N，N-二甲基胺基磺醯二胺（10 : R8 = CN - R2 = S02N(CH3)2 ； 12 mg > 29%)。數據：（m/z ) = 41 1 (M + H)+。實施例 10 : re 卜 N-[ ( 2R，10R，14bR ) · 8 -氰基-1，2，3，4，1 0， 1 4b-六氫-10-甲基二苯並[c,f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基]-3,5-二甲基異噁唑-4-甲醯胺（10:118 = €\，112 = (：〇(：#"〇 ) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由9( R8 = CN )來製備標題化合物’可得到rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -8-氰基- l,2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[1，2- -31 - (27)1375676 a]氮雜罩-2-基]-3,5-二甲基異噁唑-4-甲醯胺（10 : r8 = CN ，R2 = COC5H6NO ； 15 mg，3 5%)。數據：（m/z ) =427 (M + H)+。實施例11:1^1-心[(211，1011，1朴1〇-8-乙醯基-1，2,3,4,10, 1415-六氫-10-甲基二苯並[(^]吡啶並[1，2-&]氮雜罩-2-基]-2，2,2-三氟乙醯胺(10 ： R8 = COCH3 > R2 = COCF3 )

將 PdCl2(PPh3) 2(8 mg’ 0.011 mmol)及 i -乙氧基乙稀基三丁基錫（587μ1，1.73 mmol )，裝塡入 ι〇 ( Rg = Br > R2 = COCF3 ； 250 mg，0.55 mmol)於甲苯所形成之已攪拌過的溶液中。在回流的情況下，將該反應混合物攪拌一整夜。添加HC1水溶液（2N，3 mL )，並且在室溫下，將該反應混合物攪拌10分鐘。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，將該反應液驟熄，並且將產物萃取至乙酸乙酯內。用鹽水清洗有機層，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化，可得到 rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -8-乙醯基-1，2,3,4，10，141?-六氫-10-甲基二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺（10: R8 = COCH3，R2 = COCF3; 150 mg，65% )。數據：（m/z)=417(M + H)+。實施例 12 : rel-N-[ ( 2R，l〇R，14bR) -8-乙醯基-1，2,3,4，10, 1415-六氫-1〇-甲基二苯並[(；，门吡啶並[1，2-3]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-唾二唑-5-甲醯胺（1〇 : R8 = COCH3，R2 = -32- * (28) 1375676 COC3H3N2S ) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由10 ( Rg = COCH3 ' R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到1^1-(2R，l〇R，14bR) -8-乙醯基-1，2,3,4，10，141?-六氫-1〇-甲基二苯並[c，f]毗啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺（10: R8 = COCH3，R2 = COC3H3N2S; 27 mg ，5 4%)。數據：（m/z) =447 (M + H)+。

實施例 13 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3, 4，1〇，141?-六氫-8-[1-(羥基亞胺基）乙基]-1〇-甲基二苯並 [(^]吡啶並[1，2-叫氮雜箪-2-基]乙醯胺（10:118 = (：((^3) N〇H ’ R2 = COCF3)

將淫基胺·Η(Ι：1(20 mg，0.28 mmol)及 P比陡（35μ1， 0.45 mmol )，裝塡入 10 ( R8 = COCH3，R2 = COCF3 ; 60 mg ，0.14 mmol )於乙醇所形成之已攪拌過的溶液。在室溫下，將該反應混合物攪拌40小時。用水將該反應液驟熄並且將產物萃取至乙酸乙酯內。用水及鹽水清洗有機物，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下，進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化。自乙腈/水冷凍乾燥後 ’可得到 rel-2,2,2-三氟基-N-[(2R，10R，14bR) -1，2,3, 4,10,14b-六氫- 8-[1·(羥基亞胺基）乙基]-10-甲基二苯並 [e，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺（10: R8 = C(CH3) NOH，R2 = COCF3; 50 mg，8 0%)。數據：（m/z) =432 (M + H)+。 -33- (29)1375676 實施例 14 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) ·1，2,3, 4,10,14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-3]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10:118 = (：51141^，112 = (：〇〇?3 ) 將 PdCl2(PPh3)2 ( 6 mg，8·8χ10.3 mmol) 、Κ3Ρ04·7Η20 ( 60 mg > 0.178 mmol) 、AsPh3 ( 3 mg，0.01 0 mmol)及啦陡-4-

硼酸2,2-二甲基丙二醇環酯（78 mg，0.408 mmol )，添加至 10(R8 = Br，R2 = COCF3; 67 mg，0.148 mmol)於二噁烷（3 mL)及水（0.5 mL)之混合物中所形成之已攪拌的溶液中。在回流的情況下，將該反應混合物攪拌一整夜。用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟熄該反應液，並且將產物萃取至DCM中，予以乾燥（硫酸鈉），並且於減壓下進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化，可得到 rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141>-六氫-10 -甲基_8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺（10: R8 = C5H4N，R2 = COCF3; 24 mg， 3 6%)。數據：（m/z ) = 452 (M + H)+。實施例 15 : rel-2,2-二氯基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -1,2,3,4, 10,14b -六氫-10 -甲基-8-(吡啶-4 -基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（1〇 : R8 = C5H4N，R2 = C0CHC12 ) 依照與實施例3所記載者類似的方式’由10 ( -34- (30)1375676 R8 = C5H4N，R2 = COCF3)來製備標題化合物，可得到rel-2,2-二氯基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(毗啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩- 2-基]乙醯胺（10: R8 = C5H4N’ R2 = C0CHC12; 18 mg’ 55〇/〇 )。數據：（m/z ) =467 (M + H)+。

實施例 16 : rel-2-氯基- 2,2-二氟基-心[(211，1011，14511)-1，2,3,4，10,141>-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[(；4] 吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2 -基]乙醯胺（10: R8 = C5H4N， r2 = cocf2ci )

依照與實施例 3所記載者類似的方式，由9( R8 = C5H4N)來製備標題化合物，可得到rel-2-氯基-2,2-二氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141>-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺（10 : R8 = C5H4N，R2 = C0CF2C1 ; 20 mg，61 % )。數據：（m/z ) = 468 (M + H)+。實施例 17 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，14b-六氫-10 -甲基-8-(吡啶-4 -基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺（10: R8 = C5H4N，R2 = COCH3) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由9 ( R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到 rel-N-[( 211，1011，1451〇-1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: -35- (31) (31)1375676 R 8 = C 5 Η 4 N，R 2 = C O C Η 3 ; 7 mg，26%)。數據：（m/z )= 3 98 (M + H)+ » 實施例 18 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3，4，1 0，1 4b -六氫-10-甲基- 8-(吡啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]異噁唑-5-甲醯胺（10: R8 = C5H4N，R2 = COC3H2NO ) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由9 ( R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到rel-N-[ ( 2R,10R， 1 4bR ) -l，2,3,4,10，14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]異噁唑-5-甲醯胺（10 ：R8 = C5H4N - R2 = COC3H2NO ； 19 mg- 57%)。數據：（ m/z ) = 45 1 (M + H)+。實施例 19 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基_8_ (吡啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-5-甲基-異噁唑-3-甲醯胺（10 : R8 = C5H4N， R2 = COC4H4NO ) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由9 ( R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到rel-N-[ ( 2R，10R, 1 4bR ) -l，2,3,4，10，14b -六氫-10 -甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基]-5-甲基-異噁唑-3-甲醯胺（10 : R8 = C5H4N，R2 = COC4H4NO ; 22 mg，6 7%)。數據：（m/z) = 465 (M + H)+。 -36- (32)1375676 實施例 20 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-l〇_甲基_8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-l,2,3-噻二唑-5-甲醯胺（10:R8 = C5H4N ，R2 = COC3H3N2S )

依照與實施例 3所記載者類似的方式，由 9 ( R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到rel-N-[ ( 2R，10R, 14bR ) -1,2,3,4，10，1415-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺（10 : R8 = C5H4N，R2 = COC3H3N2S ; 20 mg， 5 9%)。數據：（m/z)= 482 (M + H)+。實施例 21 : rel-N-[ ( 2R, 1 OR，1 4bR ) -1，2,3，4，1 0,1 4b -六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-2-噻吩乙醯胺（10: R8 = C5H4N，R2 = COC5H5S) # 依照與實施例 3所記載者類似的方式，由9 ( R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到 rel-N-[( 2R, 1 OR, 1 4bR ) -1，2,3,4,10,14b -六氫-10 -甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜箪-2-基]_2-噻吩乙醯胺 (10: R8 = C5H4N > R2 = COC5H5S ； 21 mg - 6 2%)。數據： (m/z ) = 480 (M + H)+。實施例 22 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜 -37- (33) (33)1375676 罩-2-基]甲烷磺醯胺（10: R8 = C5H4N 4-吡啶，R2 = S02Me ) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由9 ( R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到rel-N-[ ( 2R，10R， 1 4bR ) -1，2,3,4，10，1413-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]甲烷磺醯胺（10: R8 = C5H4N > R2 = S02Me ； 19 mg > 62% )。數據：（m/z )= 434 (M + H)+。實施例 23 : rel-N-[ ( 2R，1 OR，1 4bR ) -1，2，3，4，1 0，1 4 b -六氫-10-甲基- 8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙烷磺醯胺（10: R8 = C5H4N，R2 = S02Et) 依照與實施例 3所記載者類似的方式，由9 ( R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到 rel-N-[( 2R, 1 OR, 1 4bR ) -1，2,3，4,10,14b -六氫-10 -甲基-8-(吡啶- 4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]乙烷磺醯胺（ 10 ： R8 = CsH4N > R2 = S〇2Et ； 10 mg，32%)。數據：（m/z )=448 (M + H)+。實施例 24 : rel-N，-[ ( 2R，10R，14bR) -l，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[1,2-a]氮雜箪-2-基]-N，N-二甲基胺基磺醯二胺（10: R8 = C5H4N， r2 = so2n(ch3)2 ) 依照與實施例 3所記載者類似的方式，由9 ( -38- (34)1375676 R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到 rel-N’-[( 2R, 1 OR, 1 4bR ) -1，2,3，4,10,14b -六氫-10 -甲基-8-(吡啶- 4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基]-N，N-二甲基胺基磺醯二胺（10 : R8 = C5H4N，R2 = S02N(CH3)2 ; 14 mg， 4 2%)。數據：（m/z ) = 463 (M + H)+。

實施例 25 : rel-2,2-二氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -1，2,3,4, 10,14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: R8 = C5H4N，R2 = COCHF2 ) 依照與實施例6所記載者類似的方式，由9 ( R8 = C5H4N)來製備標題化合物，可得到rel-2,2-二氟基-N-[( 2R, 1 OR, 1 4bR ) -1，2,3,4，10,141)-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: R8 = C5H4N，R2 = COCHF2 ; 1 5 mg，50% )。數據：（m/z)

=43 4 (M + H)+。實施例 26 : rel-4-胺基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10, 14b-六氫-10 -甲基-8-(吡啶-4 -基）二苯並[c,f]吡啶並 [1,2-a]氮雜罩-2 -基]-1,2,5 -噁二唑-3 -甲醯胺（10: R8 = C5H4N > R2=C0C2H2N30) 依照與實施例6所記載者類似的方式，由9 ( R8 = C5H4N )來製備標題化合物，可得到rel-4-胺基-N-[ ( 2R， 1 OR, 1 4bR ) -l，2,3,4，10，14b -六氫-10 -甲基-8-(吡啶-4 -基 -39- (35) (35)1375676 )二苯並[c,f]毗啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-1，2,5-噁二唑- 3-甲醯胺（1〇: R8 = C5H4N，R2 = C0C2H2N30; 23 mg，70%) 。數據：（m/z) = 467 (M + H)+。實施例 27 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -1，2,3, 4,10,14b-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-2-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2·基]乙醯胺（10 : R8 = C4H3N2，R2 = COCF3 ) 將三丁基錫烷基嘧啶（98 mg，0.26 mmol ) 、CsF ( 72 mg，0.473 mmol) 、Pd2(dba)2 (二亞节基乙嗣銷，6 111§，6.6 4111〇1)及？（1811)3(10%己院溶液，26終111〇1) ，添力口至 10(R8 = Br，R2 = COCF3，100 mg，0.22 mmol ) 於二噁烷所形成之已攪拌過的溶液中。在回流的情況下，將該反應混合物攪拌一整夜。用水驟熄該反應液並且將有機物萃取至乙酸乙酯中。用鹽水清洗有機層’予以乾燥（硫酸鈉）並且於減壓下進行濃縮。先後用氧化矽層柱層析法及製備HP LC，將粗製的產物純化。在自乙腈/水冷凍乾燥後，可得到 rel-2,2,2-三氟基-1^-[(211，1011，1451〇-1，2,3,4，10，1415-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-2-基）二苯並[(：，幻吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺（10 : R8 = C4H3N2 ’ R2 = COCF3 ； 3 1 mg > 3 1%)。數據：（m/z ) = 4 5 3 (M + H) + 實施例 28 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，1415-六氫- -40- (36)1375676 10-甲基-8-(嘧啶-2-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺（10: R8 = C4H3N2 ，r2 = coc3h3n2s) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由10(R8 = C4H3N2，R2 = COCF3)來製備標題化合物，可得到rel-N-[ (211，1011，14卜1〇-1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-2-基）二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5·甲醯胺（10: R8 = C4H3N2，R2 = COC3H3N2S ;14 mg，47%)。數據：（m/z)= 483 (M + H)+。實施例 29 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3, 4,10,14b-六氫-10-甲基-8-(吡嗪-2-基）二苯M[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜簞-2 -基]乙醯胺（10 : R8 = C4H3N2，R2 = COCF3 )

依照與實施例27所記載者類似的方式，由10 ( r8 = Br，R2 = COCF3)來製備標題化合物，可得到rel-2,2,2-三氟基-N-[ (2R，10R，14bR) -l，2,3,4,10，14b-六氫-10-甲基-8-(吡嗪-2-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（1〇: R8 = C4H3N2，R2 = COCF3; 24 mg’ 24%)。數據：（m/z ) = 4 5 3 (M + Η ) +。實施例 30 : rel- ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，1415-六氫-1〇-甲基- 2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[1>2_ a]氮雜罩-8-羧酸甲酯（1〇: R8 = COOCH3 ’ R2 = COCF3 ) -41 - (37) (37)1375676 將6N氫氧化鉀水溶液（8.5 mL)添加至10(R8 = CN ’ R2 = COCF3，400 mg，1 mmol)於乙醇（20mL)所形成的溶液中。在微波爐（175瓦特）中，將該混合物加熱至 120 °C ’歷時3小時。用2N氫氯酸水溶液中和該反應混合物。於減壓下，將反應混合物濃縮並且令其與甲苯共蒸發。將殘留物納入甲醇（30 mL)中，並且添加三乙胺（ 277 μΐ，2 mmol)及三氟乙酸乙醋（597 μΐ，5 mmol)。在55 °C下，將該反應混合物攪拌一整夜，然後，於減壓下進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化（ 10 : R8 = COOH，R2 = COCF3，33 1 mg，79% )。將亞磺酿氯（ 300 μΐ，3.46 mmol)添加至 10( R8 = COOH，R2 = COCF3 ; 30 mg，0.0 7 2 mm ο 1 )於甲醇（2 mL )所形成之〇°C已攪拌過溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌一整夜。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，將該反應混合物驟熄，並且將產物萃取至乙酸乙酯中。用鹽水清洗有機物，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下濃縮。利用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=8: 2)，將粗製的產物純化。在自乙腈/水冷凍乾燥後，可得到rel- ( 2R,10R, 1 4bR ) -1，2，3,4,10,14b-六氫-10·甲基-2- ( 2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-8-羧酸甲酯（ 10 : R8 = COOCH3，R2 = COCF3 ; 10.3 mg，3 3%)。數據： (m/z ) = 433 (M + H)+。 -42- (38) 1375676 實施例 31 : rel- ( 2R，10R，14bR) -l，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[(^]吡啶並[1,2· a]氮雜罩-8-羧酸乙酯（10 : R8 = COOCH2CH3，R2 = COCF3 ) 依照與實施例30所記載者類似的方式，由10( R8 = COOH，R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到rel-( 2R, 1 OR, 1 4bR ) -1，2,3,4，10，1413-六氫-10-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c,f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-8-羧酸乙酯（10 : R8 = COOCH2CH3，R2 = COCF3 ; 18.9 mg，5 9% )。數據：（m/z)= 447 (M + H)+。實施例 32 : rel- ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141?-六氫-10-甲基-2- (2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-8-羧酸丙酯（10 : R8 = COO(CH2)2CH3，R2 = COCFj ) # 依照與實施例30所記載者類似的方式，由l〇( R8 = COOH，R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到rel-( 2R，10R，14bR) -l，2,3,4,10，14b· 六氫 -10-甲基 -2- ( 2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜箪-8-羧酸丙酯（10 : R8 = COO(CH2)2CH3，R2 = COCF3 ; 10.3 mg , 3 3%)。數據：（m/z)=461(M + H)+。實施例 33 : rel- ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，1415-六氫-10- 甲基-心苯基-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[(^]吡 -43- (39)1375676 啶並[l，2-a]氮雜罩-8-甲醯胺（10 : R8 = CONH(C6H5)，R2 = COCF3 )

將 TBTU ( 46 mg，0 · 1 4 4 m m ο 1 )及 DIP E A ( 8 4 μ 1， 0.48 mmol)添加至 10 ( R8 = COOH，R2 = COCF3 ; 40 mg， 0.096 mmol)於DMF所形成之已攪拌過的溶液中。然後，添加苯胺（10 μΐ，〇·11 mmol)，並且在室溫下’將該反應混合物攪拌40小時。用水驟熄該反應液並且將產物萃取至DCM中。令有機層經過分液漏斗乾燥，並且在減壓下，進行濃縮。利用製備HPLC，將粗製產物純化，而得到 rel-(2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，1411-六氫-10-甲基-N-苯基-2- ( 2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜箪-8-甲醯胺（10 : R8 = CONH(C6H5)，R2 = COCF3 ； 27.3 mg，5 8%)。數據：（m/z) = 494 (M + H) +

實施例 34 : rel- ( 2R，10R，14bR) -l，2,3,4,10，14b-六氫-10-甲基·N-(吡啶-4-基）-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-8-甲醯胺（10 : R8 = CONH ( C5H4N ) ，R2 = COCF3 ) 依照與實施例3 3所記載者類似的方式，由10 ( R8 = CO〇H，R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到rel-( 2R，l〇R，14bR) -l，2,3,4，10,14b-六氫 -10-甲基 -N- (吡啶 · 4_基）-2- ( 2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜簞-8-甲醯胺（10 : R8 = CONH(C5H4N)，R2 = -44- (40)1375676 COCF3 ; 17.5 mg，37%)。數據：（m/z ) = 495 (M + H) + 實施例 35:1^1-(211，1011，1451〇-1，2,3,4,10，1413-六氫-1^-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-10-甲基-2- ( 2，2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-8 -甲醯胺（10: R8 = CONH(C6H6NO) > r2 = cocf3) • 依照與實施例33所記載者類似的方式，由10 ( R8 = COOH - R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到Γβΐ-ΐ： 2R，10R，14bR) -l，2,3,4，10,14b-六氫 -N- ( 2-甲氧基嘧啶-5-基）-10-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f] 吡啶並[1，2-a]氮雜罩-8-甲醯胺（10 : R8 = CONH(C6H6NO) > R2 = COCF3； 35.5 mg> 71%)。數據：（m/z ) = 52 5 (M + H)+。

實施例 36 : rel- ( 2R，10R，14bR ) -1，2，3,4，1 0，1 4b -六氫-N · (2-甲氧基苯基）-10-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-8-甲醯胺（10 : r8 = conh(c7h7o)，r2 = cocf3) 依照與實施例 33所記載者類似的方式，由10 ( R8 = COOH，R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到“1-(211，1011，1451〇-1，2,3,4，10，1415-六氫-1^-(2-甲氧基苯基 )-10-甲基-2-(2,2,2·三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-3]氮雜罩-8-甲醯胺（10:118 = (：〇>^((：7117〇)，112 = -45- (41) 1375676 COCF3 ; 30.3 mg * 6 1%)。數據：（m/z ) = 524 (M + H) + 實施例 37 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -1，2,3, 4,10,14b -六氫-10 -甲基-8- ( 2 -甲基四唑-5-基）二苯並 [c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: R8 = C2N4H3 > R2 = COCF3) • 將三甲基矽烷基疊氮化物（278 μΐ，2.12 mmol)及二丁基氧化錫（52 mg，0·21 mmol)，添加至 10(R8 = CN， R2 = COCF3 ； 210 mg > 0.53 mmol)於 DME ( 3 mL)所形成的的溶液中，於微波爐中，將該混合物加熱至160 °C ( 3〇〇瓦特），歷時45分鐘。用0.2N氫氧化鈉，將該反應混合物驟熄並且用乙酸乙酯予以清洗。然後，用2N HC1 中和鹼性的水層並且將其萃取至乙酸乙酯中。用水及鹽水清洗有機層，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下進行濃縮 Φ ，可得到化合物（10，R8 = CN4H，R2 = COCF3 ; 208 mg， 8 9%)。數據：（m/z) = 443 (M + H)+。先後將碳酸鈉（72 mg，0.68 mmol)及甲基碘（ 2 80μ1 > 4.5 mmol ) ’ 添力口至 10(R8 = CN4H，R2 = COCF3; 200 mg，0.45 mmol)於丙酮 /DMF( 1/1，20 mL)形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌3小時。用 2N HC1驟熄該反應液並且將其萃取至乙酸乙酯中。用水及鹽水清洗有機層，予以乾燥（硫酸鈉）並且於減壓下進行濃縮。用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=6: 4) -46- (42)1375676 ，將粗製產物純化，可得到 rel-2,2,2-三氟基-N-[( 2R, 1 OR, 1 4bR ) -1，2,3,4,1〇, 14b -六氫-10 -甲基-8- ( 2·甲基四唑-5-基）二苯並[c，f]吡啶並tl，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺 (10，R8 = C2N4H3，R2 = C〇CF3 : 99 mg，48% )。數據： (m/z ) = 457 (M + H)+。

實施例 38 : rel-2-氯基-2,2-二氟基-1^-[(211，1011，1451〇-1，2,3，4,10,14b-六氫-10-甲基-8- ( 2-甲基四唑-5-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2 -基]乙醯胺（10: R8 = C2N4H3 ' r2 = coccif2 )

依照與實施例3所記載者類似的方式，由10 ( r8 = C2N4H3，R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到rel-2-氯基-2,2-二氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，1415-六氫-10 -甲基-8- ( 2 -甲基四唑-5-基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜箪-2·基]乙醯胺（10 : R8 = C2N4H3，R2 = COCCIF2 ： 2 4 mg > 7 3%)。數據：（m/z) =473 (M + H)+。實施例 39 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -l，2,3,4，l〇，14b-六氫-1 0-甲基-8- (2-甲基四唑-5-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a] 氮雜罩-2-基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺（1〇: R8 = C2N4H3 ， R2=COC3H3N2S) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由10(r8 = C2N4H3，R2 = COCF3)來製備標題化合物，可得到rel-N-[ (211，1011，1#1〇-1，2,3,4，10，141»-六氫-10-甲基-8-(2-甲 -47- (43) (43)1375676 基四唑-5-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-唾二唑-5-甲醯胺（10 : R8 = C2N4H3，R2 = COC3H3N2S ； 17 mg，50%)。數據：（m/z) = 487 (M + H)+。實施例 40 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -1，2,3, 4,10,14b -六氫-10 -甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[1，2-3]氮雜箪-2-基]乙醯胺（10:118 = 0：以；^3’112 = cocf3 ) 藉由通入15分鐘的氮氣，將l〇(R8 = Br’R2 = COCF3 ；1.9 g> 4.19 mmol) 、KO A c ( 1.2 3 g，1 2.6 mmo 1 )以及 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-二-1，3,2-二氧雜硼雜環戊烷（1.17 g，4.61 mmol)於 DMF( 60 mL)所形成的溶液脫氣。添加PdCl2(dppf)2 ([1,1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯基絶（II) ; 103 mg，0.13 mmol)，並且在 80 °C 下，將該反應混合物攪拌一整夜。用水驟熄該反應物並且將產物萃取至乙酸乙酯中。用鹽水清洗有機層，予以乾燥 (硫酸鈉）並且於減壓下進行濃縮。用氧化矽層柱層析法 (庚烷：乙酸乙酯=85: 15)，將粗製產物純化，而得到 10 ( R8 = C6H12B02，R2 = COCF3 ； 1.06 g，5 1%)。數據： (m/z ) = 501 (M + H)+。將 PdCl2(PPh3)2 ( 47 mg，0.067 mmol ) 、Κ3Ρ04· 7Η2Ο ( 9 10 mg，2.69 mmol ) ' AsΡh3 ( 47 mg，0.154 mmol)及 4，6 -二氯基嘧啶（918 mg，6.16 mmol)，添加 -48- (44)1375676 至 10 ( R8 = C6H12B02，R2 = COCF3 ； 1.12 g，2.24 mmol) 於二噁烷（42 mL)及水（7 mL)之混合物所形成的溶液中。在100°C下，將該反應混合物攪拌一整夜》用飽和的碳酸氫鈉水溶液，將該反應液驟熄，並且將產物萃取至乙酸乙酯中，用鹽水清洗，予以乾燥（硫酸鈉）並且於減壓下進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化，而得到化合物（10 : R8 = C4H2N2C1，R2 = COCF3 : 0.64 g，

6 3%)。數據：（m/z)= 487 (M + H)+。

將鋅（2.17 g，33.2 mmol)添加至 10 (R8 = C4H2N2C1 ，R2 = COCF3 ； 614 mg，1.26 mmol )於 THF ( 50 mL )及氨（22 mL)所形成之已攪拌過的溶液中。在回流的情況下，將該反應混合物攪拌5小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，將該反應液驟熄並且令其過濾通過矽藻土。將產物萃取至乙酸乙酯中，用鹽水予以清洗，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下進行濃縮。用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化，而得到 ^1-2,2,2-三氟基-1^-[(211，10尺，14511)-1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[(：，幻吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺（10: R8 = C4H3N2，R2 = COCF3； 485 mg» 85%)。數據：（m/z ) = 453 (M + H)+。實施例 41 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -1，2,3, 4, 10,14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-2-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2 -基]乙醯胺（10: R8 = C5H4N，R2 = COCF3 ) -49- (45)1375676 將 PdCl2(PPh3)2 ( 6 mg，8.55μπιο1) 、Κ3Ρ04·7Η20 ( 40 mg，0.12 mmol ) 、AsPh3 ( 6 mg，19·6μιηο1)以及 2·

溴基咀陡（26·3μ1，0.28 mmol)，添加至 10 ( Rs = C6H12BO2，R2 = COCF3 ; 50 mg，0.10 mmol)於二嚷垸（3 mL)及水（0.5 mL)所形成之已攪拌過的溶液中。在100 t下，將該反應混合物攪拌一整夜。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，將該反應液驟熄，並且將產物萃取至乙酸乙酯中，用鹽水予以清洗，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下進行濃縮。先後用氧化矽層柱層析法及製備HPLC，將粗製產物純化，可得到”1-2,2,2-三氟基-1^-[(211,1011，14匕1〇-1，2,3，4,10,14b-六氫-10-甲基- 8-(吡啶-2-基）二苯並[c，f] 吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10 : R8 = C5H4N，R2 = COCF3 ； 8 mg，18%)。數據：（m/z) = 452 (M + H)+。

實施例 42 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，1413-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺（10:118 = (：41]^2 ，R2 = COC3H3N2S ) 依照與實施例3所記載者類似的方式，由l〇(R8 = C4H3N2，R2 = COCF3)來製備標題化合物，可得到rel-N-[ (211，1011，1“1〇-1，2,3,4，10，141?-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺（10:118 = (：4113仏，112 = €〇(：3113]^28 ；2 0 m g > 6 2%)。數據：（m/z)=483(M + H)+。 -50- (46)1375676 實施例 43 : rel-2,2-二氯基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -1，2,3,4, 10,14b-六氫-10-甲基- 8-(嘧啶-4·基）二苯並[c,f]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10 : R8 = C4H3N2，R2 = cochci2 )

依照與實施例3所記載者類似的方式，由10 ( R8 = C4H3N2，R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到rei_ 2,2-二氯基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -l，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜箄-2-基]乙醯胺（10: R8 = C4H3N2，R2 = COCHCl2; 17 mg，53% )。數據：（m/z ) = 468 (M + H)+。實施例 44 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4,10，141)-六氫-1〇_甲基_8-(嘧啶-4 -基）二苯並[c,f]吡啶並[u-a]氮雜箪-2·基]甲烷磺醯胺（10: R8 = C4H3N2，R2 = COS〇2CH3) ® 依照與實施例3所記載者類似的方式，由10 ( R8 = C4H3N2，R2 = COCF3)來製備標題化合物，可得到^1-!^-[(211，1011，14511)-1，2,3,4，1〇，141)-六氫-1〇-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[i，2-a]氮雜箪-2-基]甲烷磺醯胺（10 : R8 = C4H3N2，R2 = C0S02CH3 ; 22 mg，72%)。數據：（m/z ) = 43 5 (M + H)+。實施例 45 : rel-2-氯基-2,2-二氟基-：^-[(211，1011，1〇11)· 1，2,3,4，10，101)-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[(^] -51 - (47)1375676 吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: R8 = C4H3N2， r2 = coccif2 )

依照與實施例3所記載者類似的方式，由1 ο ( R8 = C4H3N2，R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到rel-2-氯基-2,2-二氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，101)-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: R8 = C4H3N2，R2 = COCClF2; 23 mg ’70%)。數據：（m/z)= 469 (M + H)+。實施例 46 : rel-5-胺基-N-[ ( 2R，1 0R，14bR ) -1，2,3,4，10, 14b -六氫-10 -甲基-8-(嘧啶-4 -基）二苯並[c，f]吡啶並 [1，2-a]氮雜箪-2-基]-1,2,5-噁二唑-4-甲醯胺（10: R8 = c4h3n2 - r2 = coch2n3o)

依照與實施例6所記載者類似的方式，由10 ( r8 = C4H3N2，R2 = COCF3 )來製備標題化合物，可得到！^1-5-胺基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜箪-2-基]-1,2,5-噁二唑-4-甲醯胺（10: R8 = C4H3N2，R2 = C0CH2N30 ;22 mg >68%)。數據：（m/z)= 468 (M + H)+» 實施例 47: rel-2,2,2 -三氟基-：^[(211，48，1011，14511)-1，2,3,4，10，141?-六氫-4，10-二甲基二苯並[(：，幻吡啶並[1，2-3] 氮雜箪-2-基]乙醯胺（10: R2 = COCF3，R4 = CH3) 將三乙胺（81 μΐ，0.58 mmol)及三氟乙酸乙酯（69 -52 - (48)1375676 μΐ，0.58 mmol)添加至 9 ( R4 = CH3 : 34 mg，0.12 mmol)

(如前述實施例1所述者類似的方式製備得）於甲醇（5 mL)所形成之已攪拌過的溶液中，並且在50 °C下，將該反應混合物加熱至50 °C且保持5小時。於減壓下，將該反應混合物濃縮，然後用氧化矽層柱層析法進行純化，而得到 rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，4S，10R，14R ) -1，2,3,4，10, 1415-六氫-4,10-二甲基二苯並[(^]吡啶並[1，2-3]氮雜罩-2-基]乙醯胺（1〇: R2 = COCF3，R4 = CH3; 24 mg，53%)。數據：（m/z ) = 3 8 9 (M + H)+。實施例 48 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -8-氰基-1，2,3,4，10, 1 4b-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜箪-2-基]-N’-甲基-Ν’-甲氧基脲（10，R8 = CN，R2 = C0N(CH3)0(CH3) )

將催化量的活性碳及氯甲酸三氯甲酯（35 mL，0.298 mmol)添加至 9 (R8 = CN; 75 mg，0.248 mmol)於乙酸乙酯（4 mL)所形成之已攪拌的溶液中。將該反應混合物加熱至回流溫度。5小時後，令該反應混合物過濾通過矽藻土並且於減壓下進行濃縮，而得到9( R8 = CN，R2 = CNO )° 將 Et3N( 173 mL，1.25 mmol)及 N，0-二甲基羥基胺 •HC1 ( 121 mg，1·25 mmol)，添加至異氰酸酯 9 ( R8 = CN ，R2 = CNO )於乙酸乙酯（10 mL)所形成之已攪拌過的溶液中，並且在50°C下，將該反應液攪拌一整夜。然後， -53- (49) (49)1375676 用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟熄該反應液，並且將產物萃取至乙酸乙酯中。用水、飽和的氯化鈉水溶液來清洗有機物，並且於減壓下進行濃縮。先後用氧化矽層柱層析法及製備HP LC，將粗製產物純化。在自乙腈/水冷凍乾燥後，可得到 rel-N-[(2R，10R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4，10,141)-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-Ν’-甲基-Ν’-甲氧基脲（10，R8 = CN，R2 = C0N(CH3)0(CH3); 30 mg，31%)。數據：（m/z)=391(M + H)+。實施例 49 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -8-氰基-1，2,3,4，10, 14b-六氫-10-甲基二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-2-經基乙醯胺（10 : R8 = CN，R2 = COCH2OH ) 將 9(R8 = CN; 25 mg，0.0825 mmol)及三乙胺（14 mL，0.099 mmol)於DCM(2 mL)所形成之已攪拌過的溶液冷卻至〇°C。添加乙醯氧基乙醯氯（1 1 mL，0.099 mmol )並且在室溫下，將該反應液攪拌2小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟熄該反應液，並且將產物萃取至 D CM中。將有機物乾燥並且於減壓下進行濃縮。用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化，而得到10 ( R8 = CN， R2 = C0CH20C(O)CH3 ; 30 mg，90% )。數據=(m/z )= 404 (M + H)+。將 KOH(42 mg，0_75 mmol)(於 1.5 mL 水中）添加至 10 ( R8 = CN，R2 = COCH2〇C(0)CH3 ； 30 mg > 0.075 mmol )於甲醇（3 mL)所形成之已攪拌過的溶液中，並 -54- (50)1375676 且在室溫下，將該反應混合物攪拌15分鐘。將該反應混合物倒入水中並且將產物萃取至乙酸乙酯中。用水及鹽水清洗有機物，予以乾燥（硫酸鈉）並且於減壓下進行濃縮。先後用氧化矽層柱層析法及製備HP LC，將粗製產物純化，而得到“卜心[(211，1011，1扑11)-8-氰基-1，2,3,4，10, 141)-六氫-1〇-甲基-二苯並[£^]吡啶並[1，2-&]氮雜罩-2-基]· 2 -羥基乙醯胺（1〇，R8 = CN，R2 = COCH2OH; 7_5 mg，28% )。數據：（m/z ) = 3 62 (M + H)+。實施例 50:rel-N-(2R，10R，14bR) -2-[(N，N-二甲基胺基羰基）胺基]_1，2,3,4,10,14b-六氫-10-甲基-N-苯基二苯並 [c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-8-甲醯胺（10 : R8 = CONH(C6H5) ，r2 = con(ch3)2 )

依照與實施例3所記載者類似的方式，由10 ( R8 = CONH(C6H5) > r2 = cocf3)來製備標題化合物，可得到 ΓΗ-Ν-(2ΙΙ，10ΙΙ，145ΙΙ) -2-[(N，N-二甲基胺基羰基）胺基]-1,2,3，4,10,14b-六氫-10-甲基-N-苯基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-8-甲醯胺（10 : R8 = CONH(C6H5)， R2 = CON(CH3)2 ; 7.4 mg，3 0% )。數據=(m/z ) = 469 (M + H)+。實施例 51 : re卜2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) _8·[4,5-二氫噁唑-2-基]-1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基二苯並[£^] 吡啶並[1，2-&]氮雜簟-2-基]乙醯胺（10:尺8 = (：311^〇, -55- (51) (51)1375676 r2 = cocf3 ) 將草醒氯（65 mL，0.72 mmol)添加至 10(R8 = COOH，R2 = COCF3 ; 200 mg - 0.48 mmol )於 DCM ( 4 mL )及DMF (1滴）所形成之已攪拌過的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌1小時，然後，在減壓下進行濃縮。將該粗製的醯基氯溶解於DCM(1 mL)中，並且將其添加至胺基乙醇（60 mL，0_96 mmol)及 Et3N(130 mL ，0.96 mmol)於DCM (3 mL)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌1小時，然後，用飽和的碳酸氫鈉水溶液予以驟熄，並且將產物萃取至乙酸乙酯中。用飽和的氯化鈉水溶液清洗有機物，予以乾燥（硫酸鈉）並且於減壓下濃縮。用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化，而得到(10 ： R8 = C(0)NHCH2CH2〇H > R2 = COCF3 ； 152 mg > 6 9%)。將 SOCI2 ( 90 mL，0·65 mmol)添加至 10 ( Rg = C(0)NHCH2CH2〇H，R2 = COCF3 ; 150 mg，0.325 mmol) 於DCM(5mL)所形成之已攪拌過的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟熄該反應液，並且將產物萃取至DCM中。用飽和的氯化鈉水溶液清洗有機物，令其經硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮。利用氧化矽層柱層析法，將粗製產物純化，而得到^1-2,2,2-三氟基->^-[(211，1011，1“11)-8-[4,5-二氫噁唑-2 -基]-1,2,3,4,10,14b -六氫-10 -甲基二苯並[c，f]吡啶並 [1，2-&]氮雜箄-2-基]乙醯胺（10:118 = (：31141^〇，112 = (：〇〇？3 -56- (52) 1375676 ，60 mg，42%)。數據：（m/z) = 444 (M + H)+。實施例 52 : rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R,10R，14bR )- 1,2,3,4,10,14b -六氨-10 -甲基-8 -硝基—苯並[c，f]d比陡並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: R8 = N03，R2 = COCF3)

將 10 ( R8 = H，R2 = COCF3 ; 76 mg，0.2 mmol )於 DCM ( 1.5 mL)所形成的溶液冷卻至0 °C，並且逐份地添加發煙硝酸（21 μΐ，0.5 mmol)。移除冰/水浴，反應混合物變成紅色。10分鐘後，用含水碳酸氫鈉驟熄該反應液，用 DCM萃取，予以乾燥（硫酸鈉）並且在減壓下進行濃縮。先後用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=7: 3 )及製備HP LC，將粗製的產物純化。在自乙腈/水冷凍乾燥後，可得到re卜2,2,2-三氟基-心[(2尺，1011，145尺）-1，2,3,4，10，141>-六氫-10-甲基-8-硝基二苯並[(^]吡啶並 [l，2-a]氮雜簟-2-基]乙醯胺（10，R8 = N02，R2 = COCF3; 6 mg，7%)。數據：（m/z) = 420 (M + H)+。實施例53:“1-2,2,2-三氟基-1^-[(211，1011，1451〇-8-甲醯基-1，2,3,4，10，1415-六氫-10-甲基二苯並[〇/]吡啶並[1，2-3] 氮雜罩-2-基]乙醯胺（10: R8 = CHO，R2 = COCF3) 將草醯氯（0.594 mL，6.8 mmol)逐滴地添加至在Ο °C下之Ν，Ν·二甲基甲醯胺（3.5 mL)的已攪拌過溶液。在〇°C下’將該反應混合物攪拌25分鐘，有白色沉澱物生成。然後，將 10 ( R8 = H，R2 = COCF3 ; 510 mg，1_36 -57- (53) 1375676 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（2.5 mL)所形成之溶液逐滴地添加至該反應混合物中，並且加熱至7 0 °C。1.5小時後，令該反應混合物冷卻，用含水碳酸氫鈉予以驟熄，並且將產物萃取至乙酸乙酯中，予以乾燥（硫酸鈉）並且於減壓下濃縮。先後用氧化矽層柱層析法（庚烷：乙酸乙酯 =7 : 3 )及製備HPLC，將粗製產物純化。在自乙腈/水冷凍乾燥後，可得到1^1-2,2,2-三氟基4-[(211，1011，14匕尺 • ) -8-甲醯基-1，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺（10，R8 = CHO，R2 = COCF3 ;164 mg，3 0%)。數據：（m/z) = 403 (M + H)+。實施例 54 : rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，1〇，1415-六氫-8-[l-(羥基亞胺基）乙基]-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺（1〇: r8 = c(ch3)noh，R2 = COC3H3N2S) 9 依照與實施例13所記載者類似的方式，由10 ( r8 = coch3 > r2-coc3h3n2s )來製備標題化合物，可得到 rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1,2,3,4，10，141>-六氫-8-[1-(羥基亞胺基）乙基]-1〇-甲基二苯並[<^]吡啶並[1,2-叫氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺（1〇 : R8 = C(CH3)NOH，R2 = COC3H3N2S ; 1 70 mg，49% )。數據： (m/z) = 462 (M + H)+。實施例55 :醣皮質素受體結合活性 -58- (54) (54)1375676 採用 Glucocorticoid Receptor Competitor Assay 組套 (Pan Vera® )來測試化合物的親和性。自-80 °C (在冰上 )(Fluormone GS1，重組人類-GR(GR))或在室溫下 (GR篩選緩衝劑，安定肽及DTT)，將組套的組成份解凍。人工地將10mM受試化合物稀釋至20μΜ，然後採用 BioMek 2000 ( Beckman-Coulter)，連續一系列地稀釋到圍著黑色圍牆的384孔平盤（Matrix Technologies )內，至最終濃度範圍在1 〇μΜ至0.1 nM之間。依下列順序：將螢光醣皮質素 GS1 (fluormone，InM最終濃度）添加至所有的孔，但是緩衝劑對照孔除外，將GR ( 4nM最終濃度）添加至所有的孔，但是最低限度及緩衝劑對照孔除外，將皮質醇只加到螢光醣皮質素GS1對照孔，將緩衝劑添加至所有的孔，至最終體積爲40μ1。將平盤加蓋並且在室溫、攪動的條件下，培養90分鐘。採用Analyst ( LJL )，在偏極化螢光判讀模式下，讀取讀數。MilliP比例係由平行及垂直模式下所獲得之cps讀數計算得的。結合配體的功效百分比係於各個濃度下計算得的，且由所畫出的劑量反應曲線可計算出EC5Q。此乃相較於已知的標準物 (11万，17万）-11- ( 1，3-苯並二唑-5-基）-17-羥基-17-( 卜丙炔基）雌-4,9-二烯-3-酮（CAS編號1 8 903 5-07-2 ) ’ EC5C=10·8 M)。所有例示的化合物皆具<2χ10·8 Μ的結合活性。實施例56:活體外官能反應 -59- (55) (55)1375676 在人類細胞系U20S(其經人類重組GR DNA安定地轉染）內，評估化合物的反應，以將化合物在活體外抑制發炎性基因表現的能力定量化。用TNFa及IFNr (其會導致MCP-1分泌於上清液中）來刺激U20S細胞。採用二種抗人類MCP-1抗體（其一係經螢光給體銪標記，另 —則係經螢光接受體異藻藍蛋白（APC )標記），直接對 MCP-1的分泌進行定量化。當銪係在340 nm激化時，藉由測量 APC的發射波長（ 665 nm)，將上清液內的銪分泌定量化。定量出化合物（脫氫皮醇或根據式I之化合物 )抑制MCP-1表現的能力且計算EC5〇値。所有的例示化合物皆在此分析中進行測試且顯示出強力的活體外抗發炎性質 < 2 X 1 (Γ8 Μ。實施例57:活體內抗發炎活性在小鼠經過脂多糖類（LPS )處理的模式下，將化合物抑制發炎的效力定量化。抗發炎效果可以對於LPS所誘導之TNFa2的抑制作用來定量化（S.R. Hyde & R.E. McCallum，Infection & Immunity, 60; 9 7 6-982 (1 992))。將0.5 mg/kg之LPS經腹膜內注射至小鼠。藉由口服途徑，在用LPS進行誘導前1小時，進行式I化合物的全身性投藥。在LPS誘導後1.5小時，收集血清並且犧牲掉小鼠。採用市售的Elisa組套’根據供應廠商的使用說明’ 進行血清內TNFa量的定量化。選擇自例示化合物的部分化合物（實施例 3、 5、 12、 16、 19、 20、 26、 38、 39、 -60- (56) (56)1375676 42、54 )在此模式下進行了測試。所有的受試化合物在此模式下皆顯現出抗發炎活性，ED5() < 10 mg / kg » 實施例58 :活體內抗關節炎活性在小鼠之第II型膠原蛋白所誘發的關節炎模式（Cl A )下，測試化合物抑制關節炎的能力（D.E. Trentham et al· J Exp Med 146; 8 5 7-8 6 8 ( 1 977))。在此模式下，用膠原蛋白賦予雄性Dba/1小鼠免疫性並且予以放大（三星期後）。以足掌腫脹程度來評估關節炎》令產生關節炎的小鼠經口服用脫氫皮醇或式I化合物三星期（治療模式）》在此模式下，藉由每星期檢視足掌腫脹三次，來評估關節炎的進一步進展。三星期後，犧牲掉小鼠。以抑制足掌腫脹的能力，來定量化合物抑制關節炎的效力。選擇自例示化合物的部分化合物（實施例5、12、19、20、39、54 ) 在此模式下進行了測試。所有的受試化合物在此模式下皆顯現出抗關節炎活性，ED5〇< 10 mg / kg。 -61 -

Claims

1375676

附件3A :第095129231號申請專利範圍修正本民關曰修正十、申請專利範圍 1. 一種式I所示的化合物：

或其藥學上可接受的鹽類，其中R基團具有下列定義： -R!示-H或-(Cm )烷基； -R2 示-C(0)R15 或-S(0)2R15 ; -R3 示-Η、- ( C卜4)烷基或-OR16 ;

-R4 示-Η、- ( Cu )烷基或-OR16 ; -R6 示-Η 或-C ( R16 ) NOR16 ; -R7不-H、-鹵素、-氛基； -(Cu )烷基、-(c2-6)烯基或-(c2.6)炔基，彼等皆任意經-胺基、-羥基或-鹵素所取代； -R8示-H、-氰基、-鹵素、-硝基； -(Cn)烷基、- (C2.6)烯基、- (C2-6)炔基或-0 (Ci.6)烷基，彼等皆任意經-胺基、-羥基或-鹵素所取代； -(雜）方基’其任意經-氯基、-鹵素、-(Ci-4)院 1375676 基 _(C丨-4)院氧基、-(C丨-4)院氧基（Ci - 4)院基或-(雜）芳基所取代； -C(R|6)N0R16 , -C(0)N(R!7)2 ' -C(0)R18 ^ -C(0)0R19 、-NHC(O)R20 或.nhs(〇)2r2i : -R9示-Η、-鹵素、-氰基、或任意經-鹵素所取代的（ c 1 -4 )院基； -Rio 示-H 或-(c ,.4 )烷基； -R11 示-H : -R12*-H、-氰基或-(Cl.4)烷基； -R13*-H、- (Cl_4)烷基、-鹵素或-甲醯基； _Rm示-H、-鹵素、-氰基、烷基或-(雜）芳基； -R15 示-H ; -((^.6)烷基、- (c2-c6)烯基 ' - (C2-C6)炔基、-〇(C2-6)院基、-〇(C2-6)嫌基或- 〇(C2-6)快基，彼等皆任意經一或多個-OH、-鹵素、·氰基或-(雜）芳基所取代： -(雜）芳基，其任意經- (Cu)烷基、-鹵素或·ΝΗ2 所取代； ·ΝΗ2、(二）（C丨-4 )烷基胺基、-(C卜4 )烷硫基 (C I · 4 )院基或·（ C1 .4 )院氧基（C 1 - 4 )院基或是-N R I 6 0 R I 6 ; -R"示-Η、- ( Ci.6 )烷基、-(C2.6 )烯基或-(C2-6 )炔基； -2- R"示·Η ; 的任意經-鹵素、_ ( c (C, N ^ 、 '4燒氧基或-（雜）芳基所取代 6烷基，該·（雜）烷基或-(Γ 方基任意經-鹵素、-(C丨·4) 烷氧基所取代； C1·4)燒基或環燒基或雜）芳基，任意經-鹵素、·（ l(C〗‘4)院氧基所取代；素'、氰基、U4)烷基，任意經-Οϊί、_鹵驭、s (Ch)烷基所取代：代； S Cl·6 )院基’任意經-OH或-鹵素所取 Ο R 0 示-H ; C 院基或-(c2-6) 焴基，彼等皆任意經-鹵素 )烷基 •O fe其或-_寧、-(雜）芳基（任意經_ ( C 素所取代）所取 ' (C；基；或代：環烷基、_ Ci-6 )烷氧基、-(c2-6 )烯氧任意經-(c, 、k d·4)烷基所取代的-(雜）芳基； -NH2 ' -NH ( r 烷基或-NH (雜）芳基； _R21 示-烷基； Ο 其中每一個-(雜）芳基係指含有至少—個選自N 及S之雜原子的的5或6員芳族環系統。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中-R3、-R6、- R7、_R9、-R12、-R 丨3 及·Ri4 示·Η，且 _r4 及氺丨6 示·Η 或_ (C 1 - 4 )院基。 -3- 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中-Ri示—H ; .R8示-Η、_氰基或_鹵素； (雜）方基，其任意經- (Cl·4)垸基所取代； -c(r16)n〇r16、-C(〇)n(r17)2、-c(o)rI8 或.c(〇)〇Rig -Rio 示·（ Cm)烷基； -Rm示- (Cm)烷基，其任意經一或多個-鹵素或_ ( 雜）芳基所取代； -(雜）芳基，其任意經-(Cm)烷基或-NH2所取代 :或是 -(二）（CU4)烷基胺基； -Ru示-(雜）芳基，其任意經-(Cm )烷氧基所取代； -Rl8不_(Ci-4)院基；且 -R19 示-(Cu )烷基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療用途。 5 . —種選自下列的化合物： rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-溴基-1，2,3,4，1〇，141?-六氫-10-甲基二苯並[c,f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基]-2，2,2-三氟乙醯胺： rel-N-[ (2R，10R，l4bR) -8-氰基-1，2,3,4，1〇，1415-六氫-1〇-甲基二苯並[(^]吡啶並[1，2-3]氮雜簟-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺： -4- 1375676 rel-2,2-二氯基-N-[ ( 2R,10R,14bR) -8-氰基-1，2,3,4, 10，1415-六氫-10-甲基二苯並[(：，^吡啶並[1，2-3]氮雜罩-2- 基]乙醯胺； rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1,2,3,4,10, 14b-六氫-10-甲基二苯並[c,f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基] 乙醯胺；

rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4，10，141»-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺； rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4,10,141)-六氫-10-甲基二苯並[£^]吡啶並[1，2-&]氮雜罩-2-基]-2,2-二氟乙醯胺； rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4，10，141?-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜箪-2-基]甲烷磺醯胺 rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基]乙烷磺醯胺 rel-N’-[ ( 2R，10R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4，10，1415-六氫-10-甲基二苯並[c,f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]-Ν,Ν-二甲基胺基磺醯二胺； rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-氰基-1,2,3,4,10,14b-六氫-10-甲基二苯並[c,f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基]-3,5-二甲基異噁唑-4 -甲醯胺； -5- 1375676 rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -8-乙醯基-1，2,3,4，10，1413-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺； rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-乙醯基- l，2,3,4，10，14b-A 氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺； rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10, 14b-六氫- 8-[l-(羥基亞胺基）乙基]-10-甲基二苯並[c，f] 吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺； rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10, 14b -六氫-10-甲基-8-(吡啶-4 -基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺； rel-2,2-二氯基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -l，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a] 氮雜罩-2-基]乙醯胺； rel-2-氯基-2,2-二氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4, 10,14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並 [1,2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺； rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141>-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基] 乙醯胺； re 卜 N-[ ( 2R，10R，14bR) -1,2,3,4，10，141?-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基] 異噁唑-5-甲醯胺； -6- 1375676 rel-N-[ (2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，1413-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[12_a]氮雜罩-2-基卜5-甲基異噁唑-3_甲醯胺； re卜N-[ (2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並氮雜罩-2-基卜4_甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺： rel-N-[ (2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141>-六氫-10-甲 ® 基*8·(吡啶·4·基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜簞-2-基 ]_2·噻吩乙醯胺； rel-N-[ (2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8·(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[i，2-a]氮雜罩-2-基] 甲烷磺醯胺； re卜N-[ (2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基] 甲烷磺醯胺；鲁 rel-N’-[ ( 2R，1 OR，1 4bR ) -1，2,3，4,1 0,1 4b-六氫-1 0-甲基-8-(吡啶-4-基）二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基 ]-Ν，Ν-二甲基胺基磺醯二胺； rel-2,2-一氣基-N - [ ( 2 R，1 0 R，1 4b R ) -1，2，3,4，1 0,1 4 b-六氮-10 -甲基-8- ( Π比陡-4-基）二苯並[c，f]卩比卩定並[i，2-a] 氮雜箪-2-基]乙醯胺； reN4 -胺基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，1〇，1415-六氫-1〇_甲基_8·(吡啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並tl，2-a]氮雜罩-2-基]-1，2,5-噁二唑-3-甲醯胺： 1375676 rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR ) -1，2,3,4，10, 14b -六氫-10 -甲基-8-(嘧啶-2 -基）二苯並[c,f]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺： rel-N-[ (2R，10R，14bR) -l，2,3,4，10，I4b -六氫-10 -甲基-8-(嘧啶-2-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜罩-2-基 ]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺； rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10, 14b -六氫-10 -甲基-8-(吡嗪-2 -基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺； “1-(211，1011,14匕11)-1，2,3,4，10，1415-六氫-10-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-8-羧酸甲酯； rel- ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4,10，14b-六氫-10-甲基- 2-(2,2，2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c,H吡啶並[1，2-a]氮雜罩-8-羧酸乙酯； “1-(211，1011，14511)-1，2,3,4，10，1415-六氫-10-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[(^]吡啶並[1，2-3]氮雜罩-8-羧酸丙酯； rel-(2R，10R，14bR)-l，2,3,4，10，14b-六氫-10-甲基-N-苯基-2- ( 2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-8-甲醯胺； “1-(211，1011,14511)-1，2,3,4，10,141)-六氫-10-甲基-N-(吡啶-4-基）-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c，f] 吡啶並[1,2-a]氮雜罩-8-甲醯胺； -8- 1375676 rel- ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-心（2-甲氧基嘧啶-5-基）-10-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並[c,f]吡啶並[l，2-a]氮雜簟-8-甲醯胺； rel- ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，1415-六氫->1-(2-甲氧基苯基）-10-甲基- 2-( 2,2,2-三氟乙醯基胺基）二苯並 [c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-8-甲醯胺；

^1-2,2,2-三氟基->^-[(211，1011，14611)-1，2,3,4，10, 14b -六氫-10 -甲基-8- ( 2 -甲基四唑-5-基）二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺； rel-2-氯基-2,2-二氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4, 10, 14b -六氫-10 -甲基-8- ( 2 -甲基四唑-5-基）二苯並[c，f] 吡啶並[1,2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺； rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141>-六氫-10-甲基-8- (2-甲基四唑-5-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜箪-2-基]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺； rel-2，2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1,2,3，4,10, 14b-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺； rel-2，2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4,10, 14b -六氫-10 -甲基-8-(吡啶-2 -基）二苯並[c,f]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺； rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜簞-2-基 ]-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺； -9 - 1375676 rel-2,2·二氯基-Ν·[ ( 2R，10R，14bR) -l，2,3,4，10，14b-六氫-10 -甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a] 氮雜箪-2-基]乙醯胺； rel-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141?-六氫-10-甲基- 8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-2-基] 甲烷磺醯胺； rel-2-氯基-2,2-二氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4, 10,14b-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並 [l，2-a]氮雜箪-2-基]乙醯胺； rel-5-胺基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基）二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箄-2-基]-1，2,5-噁二唑-4-甲醯胺； rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，4S,10R，14bR) -1，2,3,4，1〇, 14b-六氫-4,10-二甲基二苯並[c，f]吡啶並[1，2-a]氮雜箪- 2-基]乙醯胺； rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-氰基-1，2,3,4，10，1413-六氫-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]-Ν’-甲基-Ν’·甲氧基脲； rel-N-[ (2R，10R，14bR) -8-氰基- l,2,3,4,10，14b-六氫-l0-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]-2-羥基乙醯胺； re卜N- ( 2R，10R，14bR) -2-[ ( N，N-二甲基胺基羰基）胺基]-1，2,3,4，10，141)-六氫-10-甲基-1^-苯基二苯並[(^]吡啶並[l，2-a]氮雜罩-8-甲醯胺； -10- 1375676 rel-2,2,2-三氟基-N-[ (2R，10R，14bR) -8-[4,5·二氫噁唑_2-基]-1，2,3,4，10，141)_六氫-10-甲基二苯並[(^]吡啶並 [l，2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺； rel-2,2,2-三氟基-N-[ ( 2R，10R，14bR) -1,2,3,4，10, 14b-六氫-10-甲基-8-硝基二苯並[c，f]吡啶並[1,2-a]氮雜罩-2-基]乙醯胺；

“1-2,2,2-三氟基-]^-[(211，1011，14511)-8-甲醯基-1，2,3,4，10，141>-六氫-1〇-甲基二苯並[(；，【]吡啶並[1，2-3]氮雜箪-2-基]乙醯胺；或 rel-N-[ (2R，10R，14bR) -1，2,3,4，10，141?-六氫-8-[1-( 羥基亞胺基）乙基]-10-甲基二苯並[c，f]吡啶並[l，2-a]氮雜箪-2-基]-4 -甲基-1，2,3 -噻二唑-5-甲醯胺。 6 · —種用於風濕科、血液科、胸腔科、皮膚科、胃腸科、內分泌科、神經科或腎臟科的藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至3及5項中任一項之式I化合物或彼等之藥學上可接受的鹽以及一或多種藥學上可接受的賦形劑 7.—種申請專利範圍第1至3及5項中任一項之式I 化合物或彼等之藥學上可接受鹽類的用途，其係製造用於風濕科、血液科、胸腔科、皮膚科、胃腸科、內分泌科、神經科或腎臟科的藥物。 -11 -