WO2023088245A1 - 一种降解剂及其用途 - Google Patents

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WO2023088245A1
WO2023088245A1 PCT/CN2022/131968 CN2022131968W WO2023088245A1 WO 2023088245 A1 WO2023088245 A1 WO 2023088245A1 CN 2022131968 W CN2022131968 W CN 2022131968W WO 2023088245 A1 WO2023088245 A1 WO 2023088245A1
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compound
halogen
alkyl
ring
substituted
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PCT/CN2022/131968
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English (en)
French (fr)
Inventor
刘川
刘金明
窦登峰
邰正福
李进
葛均友
张维
夏帅
向四川
罗林富
沈建波
蔡龙英
陈秋霞
刘谦
黄慧
杨小姣
田强
宋宏梅
Original Assignee
成都先导药物开发股份有限公司
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound with BCL-XL protein degrading effect and its use in preparing medicines for diseases related to BCL-XL activity.
  • BCL-XL is an anti-apoptotic protein belonging to the BCL-2 family.
  • This family of proteins includes anti-apoptotic proteins (such as Bcl-2, Bcl-xL, and Mcl-1) and pro-apoptotic molecules (such as Bid, Bim, Bad, Bak, and Bax).
  • anti-apoptotic proteins such as Bcl-2, Bcl-xL, and Mcl-1
  • pro-apoptotic molecules such as Bid, Bim, Bad, Bak, and Bax.
  • normal cells have a low expression level of anti-apoptotic BCL-XL protein, it is found to be highly overexpressed in many different types of human tumors, and it is considered to be related to the occurrence, development and drug resistance of tumors.
  • Targeting BCL-XL is currently being pursued as a cancer treatment strategy.
  • Ubiquitin is a small molecular protein consisting of 76 amino acids with a highly conserved sequence existing in eukaryotic cells.
  • the main function of ubiquitin is to mark the target protein, and the marked target protein can be recognized and degraded by the proteasome. This process is called the ubiquitin/proteasome system.
  • E3 ubiquitin-protein ligase (E3 ubiquitin-protein ligase) directly binds to the protein, which determines the specificity of degradation.
  • the degradation process of the ubiquitin/proteasome system mainly includes the following four steps: 1) ubiquitin activation: the carboxyl residue of ubiquitin combines with the sulfhydryl group of ubiquitin activating enzyme E1; 2) ubiquitin cross-linking: E1 converts the activated Ubiquitin is handed over to ubiquitin-conjugating enzyme E2 through the lactidification process; 3) E3 binds the ubiquitin complex to the target protein: ubiquitin-protein ligase E3 connects the ubiquitin bound to E2 to the target protein, if the target There is already ubiquitin on the protein, and the ubiquitin combined with E2 can be directly connected to the target protein; 4) proteasome degradation: the proteasome recognizes the tagged target protein and hydrolyzes the target protein into 7-8 amino acid long Peptide chain to complete the degradation of the target protein.
  • Proteolysis targeting chimeric molecule is a bifunctional molecule that can bind to E3 ubiquitin ligase and target protein at the same time, so that the target protein that cannot be combined with E3 can be ubiquitinated, and the ubiquitin /proteasome system for selective degradation, thereby controlling the level of the target protein in the cell.
  • the current E3 ubiquitin ligases mainly include CRBN, VHL, MDM2 and cIAP1.
  • the invention provides a compound with BCL-XL protein degrading effect and its use in preparing medicines for diseases related to BCL-XL activity.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, or its deuterated compound, or its stereoisomer, or its tautomer, or its polymorph, or its solvate, or its N - Oxides, or their isotope-labeled compounds, or their metabolites, or their prodrugs, or their pharmaceutically acceptable salts:
  • X is a group that binds to the BCL-XL protein
  • Y is a linking group
  • Z is a group that binds to E3 ubiquitin ligase.
  • said X is selected from
  • Ring A is selected from C 6-10 aromatic rings or 6-10 membered aromatic heterocyclic rings; wherein, the aromatic rings and aromatic heterocyclic rings can be further substituted by one, two or three R A1 ;
  • Each R A1 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, Halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 0 ⁇ 4 alkylene -OR A2 or -C 0 ⁇ 4 alkylene -NR A2 R A3 ;
  • R A2 and R A3 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted - C 2 ⁇ 6 alkenyl or -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • X 1 and X 2 are independently selected from N or CR X1 ;
  • Each R X1 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, Halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 0 ⁇ 4 alkylene -OR X2 or -C 0 ⁇ 4 alkylene -NR X2 R X3 ;
  • R X2 and R X3 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted - C 2 ⁇ 6 alkenyl or -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted- C 2-6 alkenyl, halogen-substituted -C 2-6 alkynyl, C 0-4 alkylene-OR 11 or C 0-4 alkylene-NR 11 R 12 ;
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted - C 2 ⁇ 6 alkenyl or -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted - C 2 ⁇ 6 alkenyl or -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • n 1;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • Ring B is selected from C 3-10 cycloalkane, 3-10 membered heterocycloalkane, benzene ring, 5-6 membered aromatic heterocycle or 5-12 membered bridging ring; among them, cycloalkane, heterocycloalkane, benzene ring, aromatic Heterocycle and bridging ring can be further substituted by one, two or three R B1 ; or, B ring is selected from C 3-10 cycloalkane, 3-10 membered heterocycloalkane, benzene ring or 5-6 membered aromatic heterocycle ; Wherein, cycloalkane, heterocycloalkane, benzene ring, aromatic heterocycle can be further substituted by one, two or three R B1 ;
  • R B2 and R B3 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted - C 2 ⁇ 6 alkenyl or -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • W is selected from -C 1 ⁇ 6 alkylene-, -C 1 ⁇ 6 alkylene-O-, -OC 1 ⁇ 6 alkylene-, -C 2 ⁇ 6 alkenylene-, -C 2 ⁇ 6 Alkenylene-O-, -OC 2 ⁇ 6 alkenylene-, -C 2 ⁇ 6 alkynylene-, -C 2 ⁇ 6 alkynylene-O- or -OC 2 ⁇ 6 alkynylene-;
  • the C ring is selected from a benzene ring or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle; wherein, the benzene ring and the aromatic heterocycle can be further substituted by one, two or three R C1 ;
  • Each R C1 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen Substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 0 ⁇ 4 alkylene -OR C2 or -C 0 ⁇ 4 alkylene -NR C2 R C3 ;
  • R C2 and R C3 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted - C 2-6 alkenyl or -C 2-6 alkynyl substituted by halogen.
  • the A ring is selected from a naphthalene ring or an 8-10 membered aromatic heterocycle; wherein, the naphthalene ring and the aromatic heterocycle can be further substituted by one, two or three R A1 , each R A1 is respectively independently selected from hydrogen, halogen, cyano or -C 1-6 alkyl.
  • ring A is selected from a naphthalene ring, a benzopyrimidine ring, or a quinoline ring.
  • the A ring is selected from a naphthalene ring or a quinoline ring.
  • ring A is selected from quinoline rings.
  • X1 and X2 are each independently selected from N or CH.
  • X1 and X2 are selected from N.
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, -C 1 ⁇ 6 alkyl or -NR 11 R 12 , R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen or -C 1 ⁇ 6 alkane base.
  • R 1 is selected from hydrogen or -NR 11 R 12
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen or -C 1 ⁇ 6 alkyl.
  • R is selected from hydrogen
  • m is selected from 1.
  • ring B is selected from a benzene ring, a pyridine ring, or
  • ring B is selected from benzene or pyridine rings.
  • ring B is selected from benzene rings.
  • W is selected from -C 1 ⁇ 4 alkylene-, -C 1 ⁇ 4 alkylene-O-, -OC 1 ⁇ 4 alkylene-, -C 2 ⁇ 4 alkylene Alkenyl-, -C 2 ⁇ 4 alkenylene-O-, -OC 2 ⁇ 4 alkenylene-, -C 2 ⁇ 4 alkynylene-, -C 2 ⁇ 4 alkynylene-O- or -OC 2 to 4 alkynylene groups.
  • W is selected from -C 1 ⁇ 4 alkylene-, -C 1 ⁇ 4 alkylene-O-, -OC 1 ⁇ 4 alkylene-, -C 2 ⁇ 4 alkenylene- , -C 2-4 alkenylene-O- or -OC 2-4 alkenylene-.
  • W is selected from -C 1 ⁇ 3 alkylene, -C 1 ⁇ 3 alkylene-O-, -OC 1 ⁇ 3 alkylene or -C 2 ⁇ 3 alkene
  • W is selected from ethylene
  • W is selected from ethylene
  • the C ring is selected from a benzene ring or a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring; wherein, the benzene ring and the aromatic heterocyclic ring can be further substituted by one, two or three R C1 , each R C1 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano or -C 1-6 alkyl.
  • ring C is selected from a benzene ring or a pyridine ring.
  • m1 is selected from 0 or 1; further preferably m1 is selected from 0, when m1 is 0, it means that R 2 does not exist, that is The carbon vacancies on the six-membered nitrogen heterocyclic ring in are all filled with H according to the principle of chemical bonds;
  • R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, and halogen-substituted -C 1-6 alkyl; more preferably, R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen.
  • ring A is selected from naphthalene ring or 8-10 membered aromatic heterocycle; wherein, naphthalene ring and aromatic heterocycle can be further substituted by one, two or three R A1 ;
  • X 1 and X 2 are independently selected from N or CH;
  • R 1 is selected from hydrogen or -NR 11 R 12 ;
  • n is selected from 0 or 1;
  • Ring B is selected from 6-membered nitrogen-containing heterocycloalkane, benzene ring, 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle, 5-membered bridged cycloalkane or 5-membered cycloalkane; wherein, the benzene ring, aromatic heterocycle, cycloalkane, and bridged cycloalkane can be Further substituted by one, two or three R B1 ; or ring B is selected from 6-membered nitrogen-containing heterocycloalkane, benzene ring, 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle or 5-membered cycloalkane; wherein, benzene ring, aromatic heterocycle , cycloalkane can be further substituted by one, two or three R B1 ;
  • W is selected from -C 1 ⁇ 4 alkylene-, -C 1 ⁇ 4 alkylene-O-, -OC 1 ⁇ 4 alkylene-, -C 2 ⁇ 4 alkenylene-, -C 2 ⁇ 4 Alkenylene-O-, -OC 2 ⁇ 4 alkenylene-, -C 2 ⁇ 4 alkynylene-, -C 2 ⁇ 4 alkynylene-O- or -OC 2 ⁇ 4 alkynylene-;
  • the C ring is selected from a benzene ring or a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle; wherein, the benzene ring and the aromatic heterocycle can be further substituted by one, two or three R C1 .
  • a ring selected from A ring can also be selected from
  • X 1 and X 2 are selected from N or CH; or X 1 and X 2 are selected from N;
  • R 1 is selected from hydrogen
  • n 1;
  • n1 is selected from 0;
  • B ring selected from The B ring can also be selected from Preferably, the B ring is selected from Preferably, the B ring is selected from Among them, the * terminal is connected to W, The end is connected to the carbonyl group on the X main chain;
  • W is selected from ethylene
  • W can also be selected from Preferably, W is selected from ethylene, Among them, the * end is connected to the B ring, The end is connected to the C ring;
  • ring C selected from Preferably, ring C is selected from Or, where the * terminal is connected to W, The terminal is connected to Y.
  • said X is selected from
  • Said X can also be selected from
  • said X is selected from
  • said X may also be optionally independently substituted by one or more (eg 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) R A1' .
  • each R A1' is independently selected from halogen, cyano, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen Substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 0 ⁇ 4 alkylene -OR A2' or -C 0 ⁇ 4 Alkylene-NR A2' R A3' ;
  • R A2' and R A3' are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 3 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 3 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl or -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen.
  • each R A1' is independently selected from halogen, cyano, -C 1 ⁇ 3 alkyl, -C 2 ⁇ 4 alkenyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 3 alkane Base, halogen substituted -C 2 ⁇ 4 alkenyl, -C 0 ⁇ 4 alkylene -OR A2' or -C 0 ⁇ 4 alkylene -NR A2' R A3' ;
  • R A2' and R A3' are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 3 alkyl, -C 2 ⁇ 4 alkenyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 3 alkyl or halogen substituted -C 2 ⁇ 4 alkenyl .
  • Said Y is selected from -(L Y ) q -;
  • q is an integer from 1 to 30;
  • Each R YL is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, -OR, -N(R) 2 ;
  • Each R is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1 ⁇ 6 alkyl substituted by halogen, -C 0 ⁇ 2 alkylene-(C 3 ⁇ 10 carbocyclyl), - C 0-2 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkyl).
  • said q is 1-25; preferably, q is 1-20 (for example, 1-10); preferably, q is 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10.
  • said Y is selected from
  • Said Y can also be selected from Wherein, n1 in each structural segment is independently selected from an integer of 0-10, and n2 in each structural segment is independently selected from an integer of 0-10.
  • n1 in each of the above structural fragments is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, and n2 in each structural fragment is independently selected from 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.
  • Y is selected from Wherein, n1 is selected from 1, n2 is selected from 3, 4 or 5; or
  • n1 is selected from 1, and n2 is selected from 3, 4, 5, 6, 7 or 8; or
  • n1 is selected from 1, and n2 is selected from 3, 4, 5, 6, 7 or 8; or
  • n1 is selected from 1, n2 is selected from 3, 4, 5 or 6; or
  • n1 is selected from 1, and n2 is selected from 0 or 1;
  • n1 is selected from 1, 2, 3 or 4, and n2 is selected from 1;
  • n1 is selected from 1, and n2 is selected from 0, 1, 2 or 3; or
  • n1 is selected from 1, and n2 is selected from 0, 1, 2 or 3; or
  • n1 is selected from 1, n2 is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; or
  • n1 is selected from 1, and n2 is selected from 2, 3, or 4.
  • said Y is selected from
  • Said Y can also be selected from
  • said Y may also be optionally substituted independently by one or more (eg 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) R YL' .
  • R YL' are independently selected from halogen, cyano, nitro, C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl, -OR', -N(R') 2 ; each R' is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 0 ⁇ 2 alkylene-(C 3 ⁇ 10 carbocyclyl ), -C 0-2 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkyl).
  • R YL' are independently selected from halogen, cyano, nitro, C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl, -OR', -N(R') 2 ; each R' is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 0 ⁇ 2 alkylene-(C 3 ⁇ 8 carbocyclyl ), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 8 membered heterocycloalkyl).
  • R YL' are independently selected from halogen, cyano, nitro, C 1 ⁇ 3 alkyl, halogen substituted C 1 ⁇ 3 alkyl, -OR' and -N(R') 2 ; each R' is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1 ⁇ 3 alkyl, halogen-substituted -C 1 ⁇ 3 alkyl, -C 0 ⁇ 2 alkylene-(C 3 ⁇ 6 carbocyclyl ) and -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 6 membered heterocycloalkyl).
  • the E3 ubiquitin ligase is selected from CRBN, von Hippel-Lindau (VHL), XIAP, MDM2, cIAP-1.
  • said Z is selected from
  • said Z is selected from
  • said Z is selected from
  • Said Z can also be selected from
  • Said Z can also be selected from
  • said Z is selected from
  • the compound described in formula I is specifically:
  • the compound of formula I may also optionally be independently substituted with one or more (eg 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) R YL' .
  • R YL' are independently selected from halogen, cyano, nitro, C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl, -OR', -N(R') 2 ; each R' is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 0 ⁇ 2 alkylene-(C 3 ⁇ 10 carbocyclyl ), -C 0-2 alkylene-(3-10 membered heterocycloalkyl).
  • R YL' are independently selected from halogen, cyano, nitro, C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl, -OR', -N(R') 2 ; each R' is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 0 ⁇ 2 alkylene-(C 3 ⁇ 8 carbocyclyl ), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 8 membered heterocycloalkyl).
  • R YL' are independently selected from halogen, cyano, nitro, C 1 ⁇ 3 alkyl, halogen substituted C 1 ⁇ 3 alkyl, -OR' and -N(R') 2 ; each R' is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1 ⁇ 3 alkyl, halogen-substituted -C 1 ⁇ 3 alkyl, -C 0 ⁇ 2 alkylene-(C 3 ⁇ 6 carbocyclyl ) and -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 6 membered heterocycloalkyl).
  • the present invention also includes the technical solutions formed by any combination of the various groups described above in this application, such as the compound of formula I consisting of X, Y and Z described above, the compound of formula I containing X and Y described above Compounds, compounds of formula I comprising X and Z described above, and compounds of formula I comprising Y and Z described above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising any of the above compounds, or deuterated compounds thereof, or stereoisomers, or tautomers, or polymorphs, or solvates thereof or its N-oxide, or its isotope-labeled compound, or its metabolite, or its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the above pharmaceutical composition further includes pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles.
  • the present invention also provides any of the above-mentioned compounds, or their deuterated compounds, or their stereoisomers, or their tautomers, or their polymorphs, or their solvates, or their N-oxidized substance, or its isotope-labeled compound, or its metabolite, or its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition in the preparation of drugs for the prevention and/or treatment of diseases related to BCL-XL activity use.
  • the present invention also provides any of the above-mentioned compounds, or their deuterated compounds, or their stereoisomers, or their tautomers, or their polymorphs, or their solvates, or their N-oxidized or its isotope-labeled compound, or its metabolite, or its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt, or the use of a pharmaceutical composition in the preparation of a drug for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the present invention also provides any of the above-mentioned compounds, or their deuterated compounds, or their stereoisomers, or their tautomers, or their polymorphs, or their solvates, or their N-oxidized or its isotope-labeled compound, or its metabolite, or its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of diseases related to BCL-XL activity.
  • the above-mentioned diseases related to BCL-XL activity are autoimmune diseases, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, bone marrow cancer, cervical cancer, colorectal cancer, esophagus cancer, hepatocellular carcinoma, follicular Lymphoma, lymphoid malignancy of T-cell or B-cell origin, melanoma, myeloma, oral cavity cancer, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, leukemia, small cell lung cancer or spleen cancer; said leukemia is preferably chronic Lymphoblastic leukemia, lymphoblastic leukemia, or myelogenous leukemia.
  • the present invention also provides any of the above-mentioned compounds, or their deuterated compounds, or their stereoisomers, or their tautomers, or their polymorphs, or their solvates, or their N-oxidized substances, or their isotope-labeled compounds, or their metabolites, or their prodrugs, or their pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of cancer.
  • a method for preventing and/or treating diseases related to BCL-XL activity comprising administering an effective amount of any of the above-mentioned compounds, or deuterated compounds thereof, or stereoisomers thereof to a subject in need thereof , or its tautomer, or its polymorph, or its solvate, or its N-oxide, or its isotope-labeled compound, or its metabolite, or its prodrug, or its pharmaceutically acceptable Acceptable salts, or pharmaceutical compositions.
  • the above-mentioned diseases related to BCL-XL activity are autoimmune diseases, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, bone marrow cancer, cervical cancer, colorectal cancer, esophagus cancer, hepatocellular carcinoma, follicular Lymphoma, lymphoid malignancy of T-cell or B-cell origin, melanoma, myeloma, oral cavity cancer, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, small cell lung cancer or spleen cancer; said leukemia is preferably chronic lymphocytic leukemia, lymphoblastic leukemia, or myelogenous leukemia.
  • a method for preventing and/or treating cancer comprising administering an effective amount of any of the above-mentioned compounds, or deuterated compounds thereof, or stereoisomers thereof, or tautomers thereof to a subject in need thereof body, or its polymorph, or its solvate, or its N-oxide, or its isotope-labeled compound, or its metabolite, or its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical combination things.
  • the compounds and derivatives provided in the present invention may be named according to the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) or CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) nomenclature system.
  • substitution means that the hydrogen atom in the molecule is replaced by other different atoms or groups; or the lone pair of electrons of atoms in the molecule is replaced by other atoms or groups, for example, the lone pair of electrons on the S atom can be replaced by O atomic substitution formation
  • C a-b alkyl indicates any alkyl group containing "a" to "b" carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl refers to an alkyl group containing 1-6 carbon atoms.
  • Alkyl means a saturated hydrocarbon chain having the indicated number of member atoms. Alkyl groups can be straight or branched. Representative branched alkyl groups have one, two or three branches. Alkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), butyl (n-butyl, isobutyl and tert-butyl), pentyl (n-pentyl, isopentyl and neopentyl base) and hexyl. Alkyl groups may also be part of other groups such as -O(C 1-6 alkyl).
  • Alkylene means a divalent saturated aliphatic hydrocarbon group having the indicated number of member atoms.
  • C a ⁇ b alkylene refers to an alkylene group having a to b carbon atoms.
  • Alkylene groups include branched and straight chain hydrocarbyl groups.
  • the term "propylene” can be exemplified by the following structures:
  • the term "dimethylbutylene” can be exemplified, for example, by any of the following structures:
  • the C 0 to 4 alkylene groups in the present invention can be C 0 alkylene, C 1 alkylene (such as -CH 2 -), C 2 alkylene (such as -CH 2 CH 2 -, etc.), C 3 alkylene Alkyl or C 4 alkylene;
  • C 0 alkylene means that the group here does not exist, and is connected in the form of a chemical bond, such as AC 0 alkylene-B means AB, that is, the A group and the B Groups are linked directly by chemical bonds.
  • the "carbocyclyl” mentioned in the present invention refers to a saturated or non-aromatic partially saturated group with a single ring or multiple rings (fused, bridged, spiro) having multiple carbon atoms and no ring heteroatoms. cyclic group.
  • the term "carbocyclyl” includes cycloalkenyl groups such as cyclohexenyl. Examples of monocarbocyclyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclooctyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.
  • Examples of carbocyclyl groups of condensed carbocyclyl systems include bicyclohexyl, bicyclopentyl, bicyclooctyl, etc., and two such bicycloalkyl polycyclic structures are exemplified and named below: Bicyclohexyl and Bicyclohexyl.
  • Examples of carbocyclyl groups of bridged carbocyclyl systems include Adamantyl, etc.
  • Examples of carbocyclyl groups for spirocarbocyclyl systems include wait.
  • Carbocyclyl also includes the case of a partially saturated cyclic group formed by the fusion of an aromatic ring and a non-aromatic ring, and the point of attachment may be at a non-aromatic carbon atom or an aromatic carbon atom, examples include 1,2, 3,4-tetrahydronaphthalene-5-yl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-5-yl.
  • cycloalkane refers to a saturated or non-aromatic partially saturated divalent cyclic alkane having a single ring or multiple rings (fused) having multiple carbon atoms and no ring heteroatoms.
  • cycloalkane includes cycloalkenes, such as cyclohexene.
  • monocarbocyclyl groups include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclohexane, cyclopentane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, and the like.
  • fused cycloalkane systems include bicyclohexane, dicyclopentane, bicyclooctane, and the like.
  • the implementation of "cycloalkane” described in the present invention includes but is not limited to wait.
  • heterocycloalkane refers to a saturated ring or a non-aromatic partially saturated divalent ring with a single ring or multiple rings (fused) containing at least one heteroatom; wherein the heteroatom refers to a nitrogen atom , oxygen atom, sulfur atom, etc.
  • heterocycloalkanes of monoheterocycloalkane systems are oxetane, azetidine, pyrrolidine, 2-oxo-pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydro-thiophene, pyrazolidine, imidazolidine, thiazolidine , piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 1,1-dioxo-thiomorpholine, azepane, diazepane wait.
  • heterocycloalkane systems include 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane, quinuclidine, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octane, 9-aza Hetero-bicyclo[3.3.1]nonane, etc.
  • heterocycloalkane also includes the case where an aromatic ring containing at least one heteroatom is fused with a non-aromatic ring to form a partially saturated ring, and the point of attachment may be at a non-aromatic carbon atom, an aromatic carbon atom or a heteroatom.
  • the implementation of "heterocycloalkane" described in the present invention includes but is not limited to wait.
  • spiro ring refers to a saturated or non-aromatic partially saturated divalent ring formed by splicing two or more rings with multiple carbon atoms and no ring heteroatoms. Examples of spiro ring systems include wait.
  • spiro heterocyclic ring refers to a saturated ring formed by splicing two or more rings containing at least one heteroatom or a non-aromatic partially saturated bivalent ring; examples of spiro heterocyclic ring systems include wait.
  • bridged ring is a saturated or non-aromatic partially saturated bivalent ring formed by bridging multiple rings having multiple carbon atoms and no ring heteroatoms. Examples of bridged ring systems include wait.
  • bridged heterocyclic ring refers to a saturated ring formed by bridging multiple rings containing at least one heteroatom or a non-aromatic partially saturated bivalent ring; examples of bridged heterocyclic ring systems include wait.
  • saturated in the present invention means that the groups or molecules contain carbon-carbon double bonds, carbon-carbon triple bonds, carbon-oxygen double bonds, carbon-sulfur double bonds, carbon-nitrogen triple bonds, and the like.
  • Cab alkenyl refers to an alkenyl group having a to b carbon atoms and is intended to include, for example, ethenyl, propenyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • alkenylene group refers to a straight or branched divalent carbon chain having at least one carbon-carbon double bond.
  • C a- b alkenylene refers to an alkenylene group having a to b carbon atoms.
  • alkynyl group refers to a linear monovalent hydrocarbon group or a branched monovalent hydrocarbon group containing at least one triple bond.
  • alkynyl is also intended to include those hydrocarbyl groups having one triple bond and one double bond.
  • C alkynyl is intended to include ethynyl, propynyl, and the like.
  • alkynylene group refers to a straight-chain divalent hydrocarbon group or a branched-chain divalent hydrocarbon group containing at least one triple bond.
  • C ab alkynylene refers to an alkynylene group having a to b carbon atoms.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated ring or a non-aromatic partially saturated ring with a single ring or multiple rings (fused, bridged, spiro) containing at least one heteroatom; wherein A hetero atom refers to a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like.
  • a hetero atom refers to a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like.
  • heterocycloalkyl groups for monoheterocycloalkyl systems are oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidin-3-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro- Thienyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperazineheptyl and the like.
  • heterocycloalkyl groups for fused heterocycloalkyl systems include 8-aza-bicyclo[3.2.1]octyl, quinuclidinyl, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2 .1] Octyl, 9-aza-bicyclo[3.3.1]nonyl, etc.
  • heterocycloalkyl groups for bridged heterocycloalkyl systems include wait.
  • heterocycloalkyl groups for spiroheterocycloalkyl systems include wait.
  • partially saturated heterocycloalkyl are dihydrofuranyl, imidazolinyl, tetrahydro-pyridyl or dihydropyranyl and the like.
  • heterocycloalkyl also includes the case where an aromatic ring containing at least one heteroatom is fused with a non-aromatic ring to form a partially saturated cyclic group, and the point of attachment may be at a non-aromatic carbon atom, an aromatic carbon atom or heteroatoms, examples include
  • aromatic ring refers to an aromatic hydrocarbon group having multiple carbon atoms.
  • Aryl groups are typically monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl groups having multiple carbon atoms.
  • aryl refers to an aromatic substituent which may be a single aromatic ring or multiple aromatic rings fused together. Non-limiting examples include phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl.
  • heteromatic ring refers to an aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; wherein the heteroatom refers to nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and the like.
  • Aromatic monocyclic or bicyclic hydrocarbons usually containing multiple ring atoms, wherein one or more ring atoms are selected from O, N, S heteroatoms. There are preferably one to three heteroatoms.
  • Heterocyclic aryl represents for example: pyridyl, indolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolyl, benzothienyl, benzofuryl, benzothienyl, benzopyranyl, benzene Thiopyranyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, oxadiazolyl, benzimidazole benzothiazolyl, benzoxazolyl.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • halogen-substituted alkyl in the present invention means that one or more hydrogen atoms in the alkyl group are replaced by halogen; for example, the halogen-substituted C1 ⁇ 4 alkyl means that the hydrogen atom is replaced by one or more halogen atoms
  • halogen-substituted alkenyl means that one or more hydrogen atoms in the alkenyl group are replaced by halogen; for example, the halogen-substituted C2-6 alkenyl means that the hydrogen atom is replaced by one or more halogen atoms Alkenyl groups containing 2 to 6 carbon atoms; also such as monofluorovinyl, difluorovinyl, trifluoropropenyl.
  • halogen-substituted alkynyl means that one or more hydrogen atoms in the alkynyl group are replaced by halogen; for example, the halogen-substituted C2-6 alkynyl means that the hydrogen atom is replaced by one or more halogen atoms
  • the oxygen atom in "-C(O)R", “-S(O) 2 R” and the like described in the present invention is connected with a carbon atom or a sulfur atom with a double bond, and the R group is connected with an oxygen atom or a sulfur atom Connected by a single bond;
  • another example "-S(O)(NH)R” means that the oxygen atom and nitrogen atom are connected to the sulfur atom by a double bond, and the R group is connected to the sulfur atom by a single bond.
  • the "deuterated compound” of the present invention means that one or more hydrogen atoms in a molecule or group are replaced by deuterium atoms, wherein the proportion of deuterium atoms is greater than the abundance of deuterium in nature.
  • pharmaceutically acceptable means that a certain carrier, carrier, diluent, excipient, and/or formed salt are generally chemically or physically compatible with other ingredients that constitute a pharmaceutical dosage form, and are physiologically compatible Compatible with receptors.
  • salts and “pharmaceutically acceptable salt” refer to the above-mentioned compounds or their stereoisomers, acidic and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases, and also include zwitterionic salts (internal salts), also include quaternary ammonium salts, such as alkyl ammonium salts. These salts may be obtained directly in the final isolation and purification of the compounds. It can also be obtained by mixing the above-mentioned compound, or its stereoisomer, with a certain amount of acid or base as appropriate (for example, equivalent). These salts may form precipitates in solution and be collected by filtration, or may be recovered after evaporation of the solvent, or may be obtained by freeze-drying after reaction in an aqueous medium.
  • prevention includes suppression and delay of the onset of the disease, and includes not only the prevention before the development of the disease, but also the prevention of the recurrence of the disease after treatment.
  • treating means reversing, alleviating or eliminating the disorder or condition to which such term applies or the progression of one or more symptoms of such disorder or condition.
  • one or more compounds of the invention may be used in combination with each other.
  • the compound of the present invention may be used in combination with any other active agents for the preparation of drugs or pharmaceutical compositions for regulating cell functions or treating diseases. If a group of compounds is used, the compounds may be administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.
  • the known starting materials of the present invention can be adopted or synthesized according to methods known in the art, or can be purchased from companies such as Anaiji Chemical, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, and Bailingwei Technology.
  • the reaction is carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • the temperature of the reaction is room temperature. Room temperature is the most suitable reaction temperature, which is 20°C to 30°C.
  • M is moles per liter.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • a Shimadzu high pressure liquid chromatograph (Shimadzu LC-20A) was used.
  • MPLC Medium Pressure Preparative Chromatography
  • Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates are used for thin-layer chromatography silica gel plates, and the specifications used for thin-layer chromatography separation and purification products are 0.4mm to 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride; TMSCl:trimethylchlorosilane; Xphos:2-biscyclohexylphosphine-2',4 ',6'-triisopropylbiphenyl; Pd 2 (dba) 3 : tris(dibenzylideneacetone)dipalladium; EDCI: 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbon Imide; HOBt: hydroxybenzotriazole; Found: the MS value shown when the product is measured by LC-MS.
  • intermediate compounds R 1A-2 , R 1A-3 , R 1A-4 , R 1A can be obtained -5 , R 1A-6 .
  • intermediate compounds R 1B-2 , R 1B-3 , R 1B-4 , R 1B can be obtained -5 , R 1B-6, R 1B-7 .
  • Step 4 the synthesis of compound R2 - A1
  • intermediate compounds R 2-C2 , R 2-C3 , R 2-C4 and R 2 can be obtained - C5 .
  • intermediate compounds R 2-D1 , R 2-D2 , R 2-D3 and R 2 can be obtained -D4 .
  • Embodiment 2 the synthesis of compound B1, B2, B3 of the present invention
  • compounds B2 and B3 can be obtained by replacing compound 23a with the raw materials listed below, and keeping other raw materials and operation methods unchanged.
  • Embodiment 3 the synthesis of compound C1-1, C1-2, C1-3 of the present invention
  • compound R 1B-1 is replaced by raw material 1 in the following list
  • compound 28a is replaced by raw material 2 in the following list
  • other raw materials and operation methods remain unchanged
  • compound C1 can be obtained -2, C1-3.
  • step 1 to step 7 of compound C1-1 compound R 2D-1 is replaced by raw material 1 in the following list, and other raw materials and operation methods remain unchanged, to obtain compound C1-4.
  • LC-MS C 54 H 53 N 10 O 6 , [M/2+H] + 469.6; found 469.4.
  • compounds C2-2 to C2-5 can be obtained by replacing compound 23a with the raw materials listed below, and keeping other raw materials and operation methods unchanged.
  • compound C2-6 can be obtained by substituting the following raw materials for compound R 1A-3 and keeping other raw materials and operation methods unchanged.
  • Embodiment 5 the synthesis of compound C3-1 to C3-18 of the present invention
  • LC-MS C 55 H 51 N 8 O 6 , [M/2+H] + 460.2; found 460.5.
  • step 1 to step 6 of compound C3-1 replace compound 23b with the raw materials listed below, and keep other raw materials and operation methods unchanged, to obtain compounds C3-2 and C3-3.
  • step 1 to step 6 of compound C3-1 compound R 2-A1 is used to replace compound R 2-D1 , and the raw materials in the following list are used to replace compound 23b, and other raw materials and operation methods remain unchanged, and compound C3-14 can be obtained to C3-18.
  • Embodiment 5B the synthesis of compound C3-19 of the present invention
  • Embodiment 6 the synthesis of compound D1-1 of the present invention
  • LC-MS C54H47N8O4 , [M+H] + 872.01 ; found 871.3 .
  • step 1 to step 6 of compound D2-1 compound R 1B-2 is replaced by raw material 1 in the following list, compound 49a is replaced by raw material 2 in the following list, and other raw materials and operation methods remain unchanged, compound D2 can be obtained -2 to D2-5.
  • step 1 to step 6 of compound D2-1 replace compound R 1B-2 with compound R 1B-1 , replace compound R 2-D1 with raw material 1 in the following list, and replace compound 49a with raw material 2 in the following list , other raw materials and operation methods remain unchanged, compounds D2-6, D2-7, D2-8, D2-9 and D2-10 can be obtained.
  • step 1 to step 6 of compound D2-1 compound R 1B-2 is replaced by raw material 1 in the following list, compound 49a is replaced by raw material 2 in the following list, and other raw materials and operation methods remain unchanged, compound D2 can be obtained -11, D2-12D2-13 and D2-14.
  • step 1 to step 6 of compound D2-1 replace compound R 1B-2 with compound R 2C , replace compound R 2-D1 with raw material 1 in the following list, replace compound 49a with raw material 2 in the following list, and others
  • the raw materials and operation methods remain unchanged, and compounds D2-15 and D2-16 can be obtained.
  • Embodiment 8 the synthesis of compounds E1-1 and E1-2 of the present invention
  • LC-MS C57H52N9O4 [M/2+H] + 464.1; found 464.2 .
  • compound E1-2 can be obtained by replacing compound 57a with the raw materials listed below, and keeping other raw materials and operation methods unchanged.
  • step 1 to step 6 of compound F1A-1 replace R 2-D1 with raw material 1 listed below, and keep other raw materials and operation methods unchanged, compounds F1A-4 and F1A-5 can be obtained.
  • LC-MS C56H53N8O4 , [M/2+H] + 451.6 ; found 451.5 .
  • Embodiment 10 the synthesis of compound F1B-1, F1B-2 of the present invention
  • LC-MS C57H56N9O4 , [M/2+H] + 466.0 ; found 466.0 .
  • step 1 to step 6 of compound F1B-1 use raw material 1 in the following list to replace compound R 1B- 2 , raw material 2 to replace compound R 2-D1 , and other raw materials and operation methods remain unchanged, to obtain compound F1B- 2.
  • LC-MS C54H50N9O4 , [M/2+H] + 445.0 ; found 445.1 .
  • step 1 to step 5 of compound F2-1 use raw material 1 in the following list to replace compound R 1B- 5 , use raw material 2 in the following list to replace compound 57a, and keep other raw materials and operating methods unchanged, you can get Compounds F2-2, F2-2-A, F2-3, F2-4.
  • step 1 to step 5 of compound F2-1 use raw material 1 in the following list to replace compound R 2D-1 , use raw material 2 in the following list to replace compound 57a, and keep other raw materials and operation methods unchanged, you can get Compounds F2-7 to F2-10.
  • step 1 to step 5 of compound F2-1 replace compound R 1B-5 with compound R 1A-5 , replace compound R 2-D1 with raw material 1 in the following list, and replace compound 57a with raw material 2 in the following list , other raw materials and operation methods remain unchanged, compound F2-11 can be obtained.
  • LC-MS C57H56N9O4 , [M/2+H] + 465.7 ; found 466.2 .
  • compound F2-6 can be obtained by replacing compound 57a with the raw materials in the following list, and keeping other raw materials and operation methods unchanged.
  • compound R 1B-5 (1.0 mmol), compound 98 (1.0 mmol), Cu(OAc) 2 (2.0 mmol), and triethylamine (5 mL) were sequentially added into a 50 mL reaction flask. Seal the reaction system, stir the reaction at 90°C for 2 hours, and then quench the reaction (monitored by LC-MS). Saturated sodium chloride solution (20mL) and ethyl acetate (3 ⁇ 25mL) complete the extraction, combine the organic phases, dry the organic phases with anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent to dryness, and separate by column chromatography.
  • LC-MS C54H50N9O4 , [M/2+H] + 464.7 ; found 465.0 .
  • compound III can be obtained by substituting the raw materials in the following list for compound III, and keeping other raw materials and operation methods unchanged, to obtain compounds F3A-1, F3A-2, and F3A-4.
  • LC-MS C 59 H 57 N 8 O 4 , [M/2+H] + 471.6; found 471.7.
  • step 4 to step 7 of compound F3B-1 the intermediate VI is replaced by the raw materials in the following list, and the other raw materials and operation methods remain unchanged, and compounds F3B-2 and F3B-3 can be obtained.
  • LC-MS C66H72N11O6S , [ M/2+H] + 574.2 ; found 574.2.
  • step 1 to step 6 of compound G1-1 replacing compound 114a with the raw materials in the following list, and keeping other raw materials and operation methods unchanged, compounds G1-2, G1-3, G1-4, and G1-5 can be obtained.
  • compound G2- can be obtained 1.
  • intermediate compound 130 can be obtained.
  • compound H1-1 According to the synthesis method of compound H1-1, compound 129 is replaced by raw material 130 in the following list, and other raw materials and operation methods remain unchanged, compound H1-2 can be obtained
  • NaVc sodium vitamin C
  • His-Tag Labeling Kit-RED-tris-NTA RED-Tris-NTA protein labeling kit
  • Dianthus 384 well plates Dianthus 384 well plates
  • ZebaTM Spin Desalting Columns 7K Zeba desalting spin column
  • DMSO /Dimethyl Sulfoxide dimethyl sulfoxide
  • BCL-XL/BAK Binding Assay Kit BCLXL/BAK binding kit
  • S series NTA sensor chip S series NTA chip
  • NaOH 50 sodium hydroxide
  • EDTA ethylenediaminetetra Acetic acid
  • NiCl 2 nickel chloride
  • EDC 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • NHS N-hydroxysulfosuccinimide
  • Ethanolamine-HCl (pH 8.5 ) ethanolamine-hydrochloride (pH8.5); HuMan BCL2L1/BCL-XL Protein: human
  • Test example 1 BCL-XL TRIC (method of temperature-dependent fluorescence intensity change) combined detection
  • Test example 2 the detection of compound to BCL-XL inhibitory activity
  • Microplate reader (Tecan Spark), ECHO (LABCYTE Echo 665), microplate constant temperature shaker (Hangzhou Ruicheng Instrument Co., Ltd.), BCL-XL/BAK Binding Assay Kit (CISbIO), 384-well plate
  • Dissolve the compound dry powder into a 10.00 mM solution with DMSO use the instrument ECHO to gradiently dilute the compound, add it to a 384-well reaction plate, make the final concentration of DMSO in the entire reaction system (12.0 ⁇ L) less than 0.5%, and add the same amount of DMSO served as a control.
  • the vehicle group (containing 1 x Tag1-Bcl-XL, 1 x Tag2-BAK, 1X Anti-Tag1-Eu3+ and 1X Anti-Tag2-XL665 0.5% DMSO) was used as negative control, and the reaction buffer group (containing 1X Anti-Tag1 -Eu3+ and 1X Anti-Tag2-XL665 0.5% DMSO) were blank controls;
  • Remaining activity (%) 100% ⁇ (Flu compound group -Flu blank control )/(Flu negative control -Flu blank control )
  • Test Example 3 BCL-XL Surface Plasmon Resonance (SPR) Binding Detection
  • Protein immobilization buffer and running buffer A have the same composition, in which the concentration of NaH 2 PO 4 is 10mM, the concentration of Na 2 HPO 4 is 40mM, the concentration of sodium chloride is 150mM, and the content of Tween 20 is 0.03%. Adjust the pH to 7.4; the concentration of NaH 2 PO 4 in running buffer B is 10mM, the concentration of Na 2 HPO 4 is 40mM, the concentration of sodium chloride is 150mM, the content of Tween 20 is 0.03%, the content of DMSO is 5.00%, and the pH is adjusted to 7.4. After the running buffer was prepared, it was filtered through a 0.22 ⁇ m filter.
  • Protein storage buffer replacement Use ZebaTM Spin Desalting Columns 7K MWCO desalting column to replace the storage buffer of BCL-XL with 10mM NaH 2 PO 4 , 40mM Na 2 HPO 4 , 150mM sodium chloride, 0.03% Tween20, 10% glycerol, pH 7.4, remove the imidazole and Tris components in the stock buffer.
  • BCL-XL protein immobilization Using protein immobilization buffer, BCL-XL was immobilized on the S series NTA chip through His capture and amino coupling. The surface of the NTA chip was washed with 50mM NaOH and 350mM EDTA, respectively, at a flow rate of 60.0 ⁇ L/min, 60 seconds each time; then activated with 10mM NiCl 2 for 1100 seconds, and then EDC (75.00mg/mL) and NHS with a volume ratio of 1:1 (11.50mg/mL) mixture was activated for 650 seconds at an activation flow rate of 10.0 ⁇ L/min; then BCL-XL (0.04 mg/mL) was injected at 4.0 ⁇ L/min for 850 seconds.
  • Compound dilution dilute the test compound with 100% DMSO to 100 times the required final concentration, draw 4.0 ⁇ L into 396 ⁇ L running buffer A after mixing, and centrifuge at 15,000 rpm for 5 minutes to obtain a 1 ⁇ compound solution containing 1% DMSO. in subsequent dilutions.
  • Compound A was serially diluted 8 concentrations by 3-fold with running buffer B starting from 100 ⁇ M. Transfer diluted compounds to 96-well plates for sample injection.
  • Running program the experiment was run at 25°C, and the running buffer B was used when running the program, and the flow rate was 30.0 ⁇ L/min. After 8 injections of running buffer B to complete the equilibrium, the compounds were injected sequentially from the lowest concentration to the highest concentration. The binding time and dissociation time were both 120 seconds, and the injection needle was washed with 50% DMSO after each injection. Solvent differences due to DMSO were corrected by 0.50%, 0.75%, 1.00%, 1.25% and 1.50% DMSO.
  • Test Example 4 AlphaLISA method to detect compound-induced formation of BCL-XL and CRBN-DDB1 ternary complex
  • Table 1 PROTAC Ternary Complex Signal Intensity Table
  • the number of + indicates the strength of the AlphaLISA peak signal.
  • Test Example 5 Cell Titer-Glo method to evaluate the compound's inhibition of MOLT4 cell proliferation activity
  • RPMI medium modified Hyclone
  • FBS Core
  • Dimethyl Sulfoxide P/S
  • MOLT-4cell ATCC
  • MOLT-4 cells were cultured in a single layer in vitro at 37°C in an incubator containing 5% CO 2 air, and the medium was RPMI 1640 with 10% FBS and 1% P/S. 15 ⁇ L of MOLT4 cells containing 5 ⁇ 10 4 cells per mL (750 cells/well) were seeded in a 384-well plate (Corning, 3707), and incubated at 37° C., 5% CO 2 for 30 minutes. Then add the pre-diluted compound, a total of 9 concentration points, each concentration set 2 parallel repetitions.
  • the cell growth group without adding compound was used as negative control (maximum signal control), and the medium-only group was used as blank control (minimum signal control), while ensuring that the final DMSO content in each reaction well was 0.1%.
  • Compounds and cells were incubated for 3 days (72 hours) in a cell culture incubator at 37°C, 5% CO2 .
  • Calculate the inhibition rate according to the luminescent signal first calculate the average value of the negative control (maximum signal control) and blank control (minimum signal control), and use To calculate the inhibition rate of different concentrations of compounds on the cells.
  • the IC 50 of the compound on cell activity inhibition was calculated by GraphPad Prism 6 with log(inhibitor)vs.response–Variable slope model fitting.
  • + means IC 50 >200 ⁇ M
  • ++ means 200 ⁇ M>IC 50 >100 ⁇ M
  • +++ means 100 ⁇ M>IC 50 >50 ⁇ M
  • ++++ means 10 ⁇ M>IC 50 >1 ⁇ M
  • +++++ means IC 50 ⁇ 1 ⁇ M.
  • Test example 6 Evaluation of the compound's effect on the degradation of BCL-XL protein in MOLT-4 cells by Western blot method
  • the obtained samples were stored in a minus 80 degree refrigerator for use the next day.
  • the grayscale analysis software was used for analysis, and the amount of BCL-XL protein was corrected by the amount of ⁇ -actin, and the DC 50 was obtained by using Graphpad 6 for analysis.
  • + stands for DC 50 > 200 ⁇ M
  • ++ stands for 200 ⁇ M > DC 50 > 100 ⁇ M
  • +++ stands for 100 ⁇ M > DC 50 > 50 ⁇ M
  • ++++ stands for 10 ⁇ M > DC 50 > 1 ⁇ M
  • +++++ stands for DC 50 ⁇ 1 ⁇ M.

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Abstract

一种式I所示的具有BCL-XL蛋白降解作用的化合物及其在制备与BCL-XL活性有关的疾病的药物中的用途。

Description

一种降解剂及其用途 技术领域
本发明涉及一种具有BCL-XL蛋白降解作用的化合物及其在制备与BCL-XL活性有关的疾病的药物中的用途。
背景技术
BCL-XL是属于BCL-2家族的抗凋亡蛋白。该蛋白家族包括抗细胞凋亡的蛋白(例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1)和促细胞凋亡的分子(例如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax)。尽管正常细胞具有低表达水平的抗细胞凋亡的BCL-XL蛋白，但发现其在许多不同类型的人类肿瘤中高度过表达，被认为可能与肿瘤的产生、发展及耐药性产生有关。目前已寻求将靶向BCL-XL作为癌症治疗策略。
泛素是一种存在于真核细胞中由76个氨基酸组成且具有高度保守序列的小分子蛋白质。泛素的主要功能是标记靶蛋白，标记后的靶蛋白能被蛋白酶体识别并降解，这一过程被称为泛素/蛋白酶体系统。其中E3泛素连接酶(E3 ubiquitin-protein ligase)直接与蛋白质结合，决定了降解的特异性。泛素/蛋白酶体系统降解过程主要包括以下四个步骤：1)泛素活化：泛素的羧基残基与泛素活化酶E1的巯基相结合；2)泛素交联：E1将活化后的泛素通过交酯化过程交给泛素结合酶E2；3)E3将泛素复合体与靶蛋白结合：泛素-蛋白质连接酶E3将结合至E2的泛素连接到靶蛋白上，若靶蛋白上已经存在泛素，结合了E2的泛素可直接连接在靶蛋白上；4)蛋白酶体降解：蛋白酶体识别出被标记的靶蛋白，从而将靶蛋白水解成7-8个氨基酸长度的肽链，完成靶蛋白的降解。
蛋白降解靶向嵌合分子(proteolysis targeting chimeric molecule)是一种双功能分子，可同时与E3泛素连接酶和靶蛋白结合，使本来不能与E3结合的靶蛋白泛素化，并通过泛素/蛋白酶体系统进行选择性的降解，从而控制细胞内的靶蛋白水平。目前的E3泛素连接酶主要包括CRBN、VHL、MDM2和cIAP1等。
发明内容
本发明提供了一种具有BCL-XL蛋白降解作用的化合物及其在制备与BCL-XL活性有关的疾病的药物中的用途。
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022131968-appb-000001
其中，
X为与BCL-XL蛋白结合的基团；
Y为连接基团；
Z为与E3泛素连接酶结合的基团。
根据本发明的一些实施方案，所述X选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000002
其中，
A环选自C 6～10芳环或6～10元芳杂环；其中，芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R A1取代；
每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2或-C 0～4亚烷基-NR A2R A3；
R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
X 1、X 2分别独立选自N或CR X1；
每个R X1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR X2或-C 0～4亚烷基-NR X2R X3；
R X2、R X3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
R 1选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-卤素取代的C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、C 0～4亚烷基-OR 11或C 0～4亚烷基-NR 11R 12；
R 11、R 12分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
每个R 2分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21或-C 0～4 亚烷基-NR 21R 22；
R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
m1选自0、1、2或3；
m选自0、1或2；
B环选自C 3～10环烷烃、3～10元杂环烷烃、苯环、5～6元芳杂环或5～12元桥环；其中，环烷烃、杂环烷烃、苯环、芳杂环、桥环可进一步被一个、两个或三个R B1取代；或者，B环选自C 3～10环烷烃、3～10元杂环烷烃、苯环或5～6元芳杂环；其中，环烷烃、杂环烷烃、苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R B1取代；
每个R B1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR B2或-C 0～4亚烷基-NR B2R B3；
R B2、R B3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
W选自-C 1～6亚烷基-、-C 1～6亚烷基-O-、-O-C 1～6亚烷基-、-C 2～6亚烯基-、-C 2～6亚烯基-O-、-O-C 2～6亚烯基-、-C 2～6亚炔基-、-C 2～6亚炔基-O-或-O-C 2～6亚炔基-；
C环选自苯环或5～6元芳杂环；其中，苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R C1取代；
每个R C1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR C2或-C 0～4亚烷基-NR C2R C3；
R C2、R C3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基。
根据本发明的一些实施方案，A环选自萘环或8～10元芳杂环；其中，萘环和芳杂环可进一步被一个、两个或三个R A1取代，每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基或-C 1～6烷基。
在一些实施方案中，A环选自萘环、苯并嘧啶环或喹啉环。
在一些实施方案中，A环选自萘环或喹啉环。
在一些实施方案中，A环选自喹啉环。
根据本发明的一些实施方案，X 1和X 2分别独立选自N或CH。
在一些实施方案中，X 1和X 2选自N。
根据本发明的一些实施方案，R 1选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基或-NR 11R 12，R 11、R 12 分别独立选自氢或-C 1～6烷基。
在一些实施方案中，R 1选自氢或-NR 11R 12，R 11、R 12分别独立选自氢或-C 1～6烷基。
在一些实施方案中，R 1选自氢、
Figure PCTCN2022131968-appb-000003
根据本发明的一些实施方案，m选自1。
根据本发明的一些实施方案，B环选自6元含氮杂环烷烃、苯环或6元含氮芳杂环、5～6元环烷烃或5～8元桥环；其中，苯环、杂环烷烃、芳杂环、环烷烃、桥环可进一步被一个、两个或三个R B1取代；每个R B1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O或-C 1～6烷基。
根据本发明的一些实施方案，B环选自6元含氮杂环烷烃、苯环或6元含氮芳杂环、5～6元环烷烃；其中，苯环、杂环烷烃、芳杂环、环烷烃可进一步被一个、两个或三个R B1取代；每个R B1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O或-C 1～6烷基。
在一些实施方案中，B环选自苯环、吡啶环或
Figure PCTCN2022131968-appb-000004
在一些实施方案中，B环选自苯环或吡啶环。
在一些实施方案中，B环选自苯环。
根据本发明的一些实施方案中，W选自-C 1～4亚烷基-、-C 1～4亚烷基-O-、-O-C 1～4亚烷基-、-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚烯基-O-、-O-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚炔基-、-C 2～4亚炔基-O-或-O-C 2～4亚炔基。
在一些实施方案中，W选自-C 1～4亚烷基-、-C 1～4亚烷基-O-、-O-C 1～4亚烷基-、-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚烯基-O-或-O-C 2～4亚烯基-。
在一些实施方案中W选自-C 1～3亚烷基、-C 1～3亚烷基-O-、-O-C 1～3亚烷基或-C 2～3亚烯
基。
在一些实施方案中，W选自亚乙基、
Figure PCTCN2022131968-appb-000005
在一些实施方案中，W选自亚乙基、
Figure PCTCN2022131968-appb-000006
根据本发明的一些实施方案中，C环选自苯环或6元含氮芳杂环；其中，苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R C1取代，每个R C1分别独立选自氢、卤素、氰基或-C 1～6烷基。在一些实施方案中，C环选自苯环或吡啶环。
根据本发明的一些实施方案中，每个R 2分别独立选自卤素、氰基、＝O、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21或-C 0～4亚烷基-NR 21R 22；优选地，每个R 2分别独立选自卤素、氰基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、-C 0～4亚烷基-OR 21或-C 0～4亚烷基 -NR 21R 22；进一步优选地，每个R 2分别独立选自-C 0～4亚烷基-NR 21R 22；
优选地，m1选自0或1；进一步优选地m1选自0，当m1为0时，说明R 2不存在，即
Figure PCTCN2022131968-appb-000007
中的六元氮杂环上的碳空位按照化学键原理全用H补足；
优选地，R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；进一步优选地，R 21、R 22分别独立选自氢。
根据本发明的一些实施方案，A环选自萘环或8～10元芳杂环；其中，萘环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R A1取代；
X 1和X 2分别独立选自N或CH；
R 1选自氢或-NR 11R 12；
m选自0或1；
B环选自6元含氮杂环烷烃、苯环、6元含氮芳杂环、5元桥环烷烃或5元环烷烃；其中，苯环、芳杂环、环烷烃、桥环烷烃可进一步被一个、两个或三个R B1取代；或B环选自6元含氮杂环烷烃、苯环、6元含氮芳杂环或5元环烷烃；其中，苯环、芳杂环、环烷烃可进一步被一个、两个或三个R B1取代；
W选自-C 1～4亚烷基-、-C 1～4亚烷基-O-、-O-C 1～4亚烷基-、-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚烯基-O-、-O-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚炔基-、-C 2～4亚炔基-O-或-O-C 2～4亚炔基-；
C环选自苯环或6元含氮芳杂环；其中，苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R C1取代。
根据本发明的一些实施方案，
A环选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000008
A环还可以选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000009
X 1和X 2选自N或CH；或者X 1和X 2选自N；
R 1选自氢、
Figure PCTCN2022131968-appb-000010
m选自1；
m1选自0；
B环选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000011
B环还可以选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000012
优选地，B环选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000013
优选地，B环选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000014
其中，*端与W相连，
Figure PCTCN2022131968-appb-000015
端与X主链上的羰基相连；
W选自亚乙基、
Figure PCTCN2022131968-appb-000016
W还可以选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000017
优选地，W选自亚乙基、
Figure PCTCN2022131968-appb-000018
其中，*端与B环相连，
Figure PCTCN2022131968-appb-000019
端与C环相连；
C环选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000020
优选地，C环选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000021
或，其中*端与W相连，
Figure PCTCN2022131968-appb-000022
端与Y相连。
根据本发明的一些实施方案，所述X选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000023
Figure PCTCN2022131968-appb-000024
Figure PCTCN2022131968-appb-000025
所述X还可以选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000026
根据本发明的一些实施方案，所述X选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000027
Figure PCTCN2022131968-appb-000028
根据本发明的一些实施方案，所述X还可以任选地独立的被一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10)R A1’取代。
根据本发明的一些实施方案，所述的每个R A1’分别独立选自卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2’或-C 0～4亚烷基-NR A2’R A3’；
R A2’、R A3’分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～3烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基。
根据本发明的一些实施方案，所述的每个R A1’分别独立选自卤素、氰基、-C 1～3烷基、-C 2～4烯基、卤素取代的-C 1～3烷基、卤素取代的-C 2～4烯基、-C 0～4亚烷基-OR A2’或-C 0～4亚烷基-NR A2’R A3’；
R A2’、R A3’分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-C 2～4烯基、卤素取代的-C 1～3烷基或卤素取代的-C 2～4烯基。
根据本发明的一些实施方案，
所述Y选自-(L Y) q-；
q为1～30的整数；
每个L Y分别独立选自由以下基团组成的组中的任意一个或多个成员组成的结构片段，其中所述基团为C(R) 2、C(O)、O、S、S(O)、S(O) 2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、C 3～10环烷烃、3～10元杂环烷烃、C 6～10芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥 环和5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R YL取代；
每个R YL分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C 1～6烷基、卤素取代的C 1～6烷基、-OR、-N(R) 2；
每个R分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～10碳环基)、-C 0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)。
根据本发明的一些实施方案，所述的q为1-25；优选地，q为1-20(例如1-10)；优选地，q为2、3、4、5、6、7、8、9、10。
根据本发明的一些实施方案，所述Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000029
Figure PCTCN2022131968-appb-000030
所述Y还可以选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000031
其中，各结构片段中的n1分别独立选自0-10的整数，各结构片段中的n2分别独立选自0-10的整数。
根据本发明的一些实施方案，上述各结构片段中的n1分别独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8，各结构片段中的n2分别独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8。
在一些实施实施方案中，Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000032
其中，n1选自1，n2选自3、4或5；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000033
其中，n1选自1，n2选自3、4、5、6、7或8；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000034
其中，n1选自1，n2选自3、4、5、6、7或8；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000035
其中，n1选自1，n2选自3、4、5或6；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000036
其中，n1选自1，n2选自0或1；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000037
其中，n1选自1、2、3或4，n2选自1；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000038
其中，n1选自1，n2选自0、1、2或3；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000039
其中，n1选自1，n2选自0、1、2或3；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000040
其中，n1选自1，n2选自1、2、3、4、5、6、7或8；或者
Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000041
其中，n1选自1，n2选自2、3、或4。
根据本发明的一些实施方案，所述Y选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000042
Figure PCTCN2022131968-appb-000043
Figure PCTCN2022131968-appb-000044
所述Y还可以选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000045
根据本发明的一些实施方案，所述的Y还可以任选独立地被一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10)R YL’取代。
根据本发明的一些实施方案，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～6烷基、卤素取代的C 1～6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～10碳环基)、-C 0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)。
根据本发明的一些实施方案，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～6烷基、卤素取代的C 1～6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～8碳环基)、-C 0～2亚烷基-(3～8元杂环烷基)。
根据本发明的一些实施方案，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～3烷基、卤素取代的C 1～3烷基、-OR’和-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～6碳环基)和-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)。
在本发明的一些实施方案中，所述E3泛素连接酶选自CRBN、von Hippel-Lindau(VHL)、XIAP、MDM2、cIAP-1。
根据本发明的一些实施方案，所述Z选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000046
Figure PCTCN2022131968-appb-000047
Figure PCTCN2022131968-appb-000048
根据本发明的一些实施方案，所述Z选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000049
Figure PCTCN2022131968-appb-000050
根据本发明的一些实施方案，所述Z选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000051
Figure PCTCN2022131968-appb-000052
Figure PCTCN2022131968-appb-000053
所述Z还可以选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000054
Figure PCTCN2022131968-appb-000055
所述Z还可以选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000056
Figure PCTCN2022131968-appb-000057
根据本发明的一些实施方案，所述Z选自
Figure PCTCN2022131968-appb-000058
Figure PCTCN2022131968-appb-000059
在本发明的一些具体实施方案中，式I所述化合物具体为：
Figure PCTCN2022131968-appb-000060
Figure PCTCN2022131968-appb-000061
Figure PCTCN2022131968-appb-000062
Figure PCTCN2022131968-appb-000063
Figure PCTCN2022131968-appb-000064
Figure PCTCN2022131968-appb-000065
Figure PCTCN2022131968-appb-000066
Figure PCTCN2022131968-appb-000067
Figure PCTCN2022131968-appb-000068
Figure PCTCN2022131968-appb-000069
Figure PCTCN2022131968-appb-000070
Figure PCTCN2022131968-appb-000071
Figure PCTCN2022131968-appb-000072
Figure PCTCN2022131968-appb-000073
Figure PCTCN2022131968-appb-000074
Figure PCTCN2022131968-appb-000075
Figure PCTCN2022131968-appb-000076
Figure PCTCN2022131968-appb-000077
Figure PCTCN2022131968-appb-000078
Figure PCTCN2022131968-appb-000079
Figure PCTCN2022131968-appb-000080
Figure PCTCN2022131968-appb-000081
Figure PCTCN2022131968-appb-000082
根据本发明的一些实施方案，所述的式I化合物还可以任选独立地被一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10)R YL’取代。
根据本发明的一些实施方案，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～6烷基、卤素取代的C 1～6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～10碳环基)、-C 0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)。
根据本发明的一些实施方案，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～6烷基、卤素取代的C 1～6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～8碳环基)、-C 0～2亚烷基-(3～8元杂环烷基)。
根据本发明的一些实施方案，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～3烷基、卤素取代的C 1～3烷基、-OR’和-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～6碳环基)和-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)。
本发明还包含本申请上文所述各种基团的任意组合形成的技术方案，例如由上文所述X、Y和Z组成的式I化合物、包含上文所述X和Y的式I化合物、包含上文所述X和Z的式I化合物以及包含上文所述的Y和Z的式I化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包含任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐所制备而成的制剂。
上述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或药物组合物在制备预防和/或治疗与BCL-XL活性有关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或药物组合物用于预防和/或治疗与BCL-XL活性有关的疾病。
在一些实施例中，上述与BCL-XL活性有关的疾病为自身免疫性疾病、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、白血病、小细胞肺癌或脾癌；所述白血病优选为慢性淋巴细胞性白血病、原始淋巴细胞性白血病或粒细胞性白血病。
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或药物组合物用于预防和/或治疗癌症。
一种预防和/或治疗与BCL-XL活性有关的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。
在一些实施例中，上述与BCL-XL活性有关的疾病为自身免疫性疾病、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌；所述白血病优选为慢性淋巴细胞性白血病、原始淋巴细胞性白血病或粒细胞性白血病。
一种预防和/或治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂 合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
Figure PCTCN2022131968-appb-000083
Figure PCTCN2022131968-appb-000084
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C a～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C 1～6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C 1～6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。C a～ b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
Figure PCTCN2022131968-appb-000085
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
Figure PCTCN2022131968-appb-000086
本发明的C 0～ 4亚烷基可以为C 0亚烷基、C 1亚烷基(例如-CH 2-)、C 2亚烷基(例如-CH 2CH 2-等)、C 3亚烷基或C 4亚烷基；C 0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如A-C 0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
本发明中所述的“碳环基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。术语“碳环基”包括 环烯基基团，诸如环己烯基。单碳环基基团的实例包括例如环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。稠碳环基体系的碳环基基团实例包含双环己基、双环戊基、双环辛基等，下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure PCTCN2022131968-appb-000087
双环己基和
Figure PCTCN2022131968-appb-000088
双环己基。桥碳环基体系的碳环基基团的实例包括
Figure PCTCN2022131968-appb-000089
金刚烷基等。螺碳环基体系的碳环基基团的实例包括
Figure PCTCN2022131968-appb-000090
等。术语“碳环基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
本发明中所述的“环烷烃”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的具有单个环或多个环(稠合)的饱和或非芳香性的部分饱和的二价环状烷烃。术语“环烷烃”包括环烯烃，诸如环己烯烃。单碳环基基团的实例包括例如环丙烷、环丁烷、环己烷、环戊烷、环辛烷、环戊烯烃和环己烯烃等。稠环烷烃体系的实例包含双环己烷、双环戊烷、双环辛烷等。本发明中所述的“环烷烃”实施包括但不限于
Figure PCTCN2022131968-appb-000091
等。
本发明中所述的“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合)的饱和环或非芳香性的部分饱和二价环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。单杂环烷烃体系的杂环烷烃实例是氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、2-氧代-吡咯烷、四氢呋喃、四氢-噻吩、吡唑烷、咪唑烷、噻唑烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1，1-二氧代-硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷等。稠杂环烷烃体系的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、奎宁环、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷等。术语“杂环烷烃”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子。本发明中所述的“杂环烷烃”实施包括但不限于
Figure PCTCN2022131968-appb-000092
等。
本发明中所述的“螺环”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的两个或多个环螺合形成的饱和或非芳香性的部分饱和的二价环。螺环体系的实例包括
Figure PCTCN2022131968-appb-000093
Figure PCTCN2022131968-appb-000094
等。
本发明中所述的“螺杂环”是指包含至少一个杂原子的两个或多个环螺合形成的饱和环或非芳香性的部分饱和二价环；螺杂环体系的实例包括
Figure PCTCN2022131968-appb-000095
Figure PCTCN2022131968-appb-000096
等。
本发明中所述的“桥环”是具有多个碳原子且没有环杂原子的多个环桥连形成的饱和或非芳香性的部分饱和的二价环。桥环体系的实例包括
Figure PCTCN2022131968-appb-000097
等。
本发明中所述的“桥杂环”是指包含至少一个杂原子的多个环桥连形成的饱和环或非芳香性的部分饱和二价环；桥杂环体系的实例包括
Figure PCTCN2022131968-appb-000098
等。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
本发明中所述的“烯基”是指具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，C a-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
本发明中所述的“亚烯基”是指具有至少1个碳-碳双键的的直链或支链二价碳链。C a- b亚烯基是指具有a至b个碳原子的亚烯基基团。
本发明中所述的“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，C 2-6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本发明中所述的“亚炔基”是指含有至少一个三键的直链二价烃基或支链二价烃基。C a-b亚炔基是指具有a至b个碳原子的亚炔基基团。
本发明中所述的“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪庚基等。稠杂环 烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含
Figure PCTCN2022131968-appb-000099
等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含
Figure PCTCN2022131968-appb-000100
Figure PCTCN2022131968-appb-000101
等。部分饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基等。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括
Figure PCTCN2022131968-appb-000102
本发明中所述的“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C 1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
本发明中所述的“卤素取代的烯基”是指烯基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C 2-6烯基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含2～6个碳原子的烯基；还例如单氟乙烯基、双氟乙烯基、三氟丙烯基。
本发明中所述的“卤素取代的炔基”是指炔基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C 2-6炔基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含2～6个碳原子的炔基；还例如单氟乙炔基、双氟乙炔基、三氟丙炔基。
本发明中所述的“-OR”、“-N(R) 2”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“＝O”是指氧原子通过双键取代分子中的两个氢原子。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O) 2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与氧原子或硫原子以单键相连；又例如“-S(O)(NH)R”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连，R基团与硫原子以单键相连。
本发明基团描述中的
Figure PCTCN2022131968-appb-000103
是用来描述基团取代的位置。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
术语“预防”包括抑制和延迟疾病的发作，并且不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。
术语“治疗”意指逆转、减轻或清除这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 - 6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 600)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(Methanol-d 4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
Pd(dppf)Cl 2:[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；TMSCl:三甲基氯硅烷；Xphos:2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；Pd 2(dba) 3:三(二亚苄基丙酮)二钯；EDCI:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺；HOBt:羟基苯并三唑；Found:产物经LC-MS测定时显示的MS值。
中间体的合成：中间体化合物R 1A-1、R 1A-2、R 1A-3、R 1A-4、R 1A-5的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000104
100mL反应瓶中依次加入化合物1(1.00mmol)，化合物2a(1.05mmol)，醋酸钾(1.20mmol)，醋酸(5mL)，升温至120℃搅拌反应8小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3 X 25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂后得到化合物R 1A-1。(C 13H 10FN 2O 4,[M+H] +277.1；found 277.2，89.8％产率)。
参照化合物R 1A-1的合成方法，用下述列表的原料替代化合物2a，其它原料和操作方法不变，可得到中间体化合物R 1A-2、R 1A-3、R 1A-4、R 1A-5、R 1A-6。
Figure PCTCN2022131968-appb-000105
Figure PCTCN2022131968-appb-000106
中间体的合成：中间体R 1A-7的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000107
100mL反应瓶中依次加入化合物1S(1.00mmol)，化合物2b(1.05mmol)，醋酸钾(1.20mmol)，醋酸(5mL)，升温至120℃搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3 X 25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂后得到化合物R 1A-7。(C 17H 21N 2O 6,[M+H] +349.4；found349.4，49.6％产率)。
中间体的合成：中间体R 1B-1、R 1B-2、R 1B-3、R 1B-4、R 1B-5、R 1B-6、R 1B-7的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000108
100mL反应瓶中依次加入化合物1(1.00mmol)，化合物3a(1.05mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.10mmol)，乙腈(10mL)，室温反应8小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3 X 25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂后得到化合物R 1B-1(C 13H 12BrN 2O 3,[M+H]+323.0；found 323.2，90.3％产率)。
参照化合物R 1B-1的合成方法，用下述列表的原料替代化合物3a，其它原料和操作方法不变，可得到中间体化合物R 1B-2、R 1B-3、R 1B-4、R 1B-5、R 1B-6、R 1B-7。
Figure PCTCN2022131968-appb-000109
Figure PCTCN2022131968-appb-000110
中间体的合成：中间体化合物R 2-A1、R 2-A2、R 2-B1、R 2-B1的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000111
步骤1、化合物5的合成
在50mL反应瓶中加入化合物4(1.00mmol)，甲胺(1.15mmol),三乙胺(2mL)以及乙腈(10mL)，室温反应8小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3 X 25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂后得到化合物5(LC-MS：C 13H 20ClN 4O 2,[M+H]+299.1；found 299.3,粗品)。
步骤2、化合物7的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物5(1.00mmol)，化合物6(1.05mmol)，碳酸钾(2.00mmol)，1,4-二氧六环与水(4mL/1mL)以及Pd(dppf)Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，80℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物7(LC-MS：C 22H 26N 5O 2,[M+H]+392.2；found 392.4,53.6％产率)。
步骤3、化合物8的合成
在50mL反应瓶中将化合物7溶于6N盐酸与乙酸乙酯的混合溶液(5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物8(LC-MS：C 17H 18N 5,[M+H]+292.2；found 292.1,粗品)。
步骤4、化合物R 2- A1的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物9a(1.00mmol)，EDCI(1.05mmol)，HOBt(1.05mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物8(1.05mmol)。冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和氯化钠溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物R 2- A1(LC-MS：C 31H 27IN 5O 2,[M+H]+628.1；found 628.3,86.5％产率)。
参照化合物R 2- A1的合成方法，用下述列表的原料替代化合物9a，其它原料和操作方法不变，可得到中间体化合物R 2-A2。
Figure PCTCN2022131968-appb-000112
参照化合物R 2- A1的合成方法，用下述列表的原料替代化合物9a，其它原料和操作方法不变，可得到中间体化合物R 2-B1和R 2-B2。
Figure PCTCN2022131968-appb-000113
中间体的合成：中间体化合物R 2- C1、R 2- C2、R 2- C3、R 2- C4、R 2- C5、R 2- D1、R 2- D2、R 2- D3、R 2- D4的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000114
步骤1、化合物12的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物11(1.00mmol)，化合物6(1.05mmol)，碳酸钾(2.00mmol)，1,4-二氧六环与水(4mL/1mL)以及Pd(dppf)Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，80℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物12(LC-MS：C 21H 23N 4O 2,[M+H]+363.2；found 363.3,61.8％产率)。
步骤2、化合物13的合成
在50mL反应瓶中将化合物12溶于6N盐酸与乙酸乙酯的混合溶液(5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物13(LC-MS：C 16H 15N 4,[M+H]+263.1；found 263.2,粗品)。
步骤3、化合物R 2- C1的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物9a(1.00mmol)，EDCI(1.05mmol)，HOBT(1.05mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物13(1.00mmol)。冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和氯化钠溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物R 2- C1(LC-MS：C 30H 24IN 4O 2,[M+H]+599.1；found 599.3,73.2％产率)。
参照化合物R 2- C1的合成方法，用下述列表的原料替代化合物9a，其它原料和操作方法不变，可得到中间体化合物R 2-C2、R 2-C3、R 2-C4和R 2- C5。
Figure PCTCN2022131968-appb-000115
Figure PCTCN2022131968-appb-000116
参照化合物R 2- C1的合成方法，用下述列表的原料替代化合物9a，其它原料和操作方法不变，可得到中间体化合物R 2-D1、R 2-D2、R 2-D3和R 2-D4。
Figure PCTCN2022131968-appb-000117
Figure PCTCN2022131968-appb-000118
实施例1、本发明化合物A的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000119
Figure PCTCN2022131968-appb-000120
步骤1、化合物15的合成
在50mL反应瓶中加入化合物R 1A-1(1.15mmol)，化合物14(1.15mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.80mmol)以及DMSO(5mL)，微波反应仪升温至130℃反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物15(C 20H 22N 3O 6,[M+H] +400.2；found 400.3，粗品)。
步骤2、化合物17的合成
50mL反应瓶中加入化合物15(0.85mmol)，化合物16(0.90mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，待溶清后依次加入五水硫酸铜(1.75mmol)与NaVc(0.90mmol)，常温反应直至反应结束(LC-MS监测)，滤除固体，减压浓缩去除反应液，得化合物17(C 24H 29N 6O 8,[M+H] +529.2；found 529.1，91.8％产率)。
步骤3、化合物19的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物17(0.75mmol)，EDCI(0.80mmol)与吡啶(2mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物18(0.75mmol)。冰浴条件下搅拌反应0.5小时后淬灭反应，饱和氯化钠溶液(20mL)与二氯甲烷(3×15mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物19(C 33H 45N 8O 9,[M+H] +697.3；found 697.4，83.2％产率)。
步骤4、化合物20的合成
在50mL反应瓶中将化合物19溶于6N盐酸与乙酸乙酯的混合溶液(5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物20(C 28H 37N 8O 7,[M+H] +597.3；found 597.2，粗品)。
步骤5、化合物22的合成
在50mL反应瓶中加入化合物20(0.55mmol)，化合物21(0.60mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.40mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应2小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物22(C 31H 39N 8O 7,[M+H] +635.3；found 635.2，68.2％产率)。
步骤6、化合物A的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物22(0.25mmol)，化合物R 2-A1(0.25mmol)，碘化亚铜(0.55mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物A(42.8mg,37.76μmol,99.9％纯度)。LC-MS：C 62H 64N 13O 9,[M/2+H] +568.1；found568.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.82-9.74(m,1H),9.31-9.21(m,1H),8.22(s,1H),8.12-8.05(m,2H),7.88(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.67-7.58(m,5H),7.53-7.49(m,3H),7.15-7.11(m,1H),7.09-7.04(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),5.23(s,2H),5.08-5.03(m,1H),4.76(s,2H),4.52(s,2H),4.45-4.34(m,4H),3.98(s,2H),3.72-3.58(m,8H),3.47(s,3H),3.32(s,3H),3.10(d,J＝4.0Hz,3H),2.93-2.85(m,1H),2.67-2.57(m,3H),2.53-2.50(m,4H),2.39(s,2H),2.06-2.03(m,2H).纯度>99％。
实施例2、本发明化合物B1、B2、B3的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000121
步骤1、化合物24的合成
在50mL反应瓶中加入化合物R 1A-2(1.00mmol)，化合物23a(2.25mmol)，碘化钾(1.05mmol)，碳酸氢钠(2.80mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，升温至70℃搅拌反应8小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物24(C 16H 17N 2O 6,[M+H] +333.1；found 333.3，59.8％产率)。
步骤2、化合物25的合成
在50mL反应瓶中加入化合物24(0.55mmol)，戴斯-马丁氧化剂(1.20mmol)以及二氯乙烷(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物25(C 16H 15N 2O 6,[M+H] +331.1；found331.2，81.5％产率)。
步骤3、化合物27的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物25(0.50mmol)，化合物26(0.95mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(1.02mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物27(C 20H 22N 3O 5,[M+H]+384.2；found 384.3，68.9％产率)。
步骤4、化合物B1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物27(0.25mmol)，化合物R 2-A1(0.30mmol)，碘化亚铜(0.50mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3 X 25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物B1(3.0mg,3.39μmol,89.7％纯度)。LC-MS：C 51H 47N 8O 7,[M/2+H] +442.4；found422.6。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.80-9.68(m,1H),9.25-9.22(m,1H),8.09-8.07(m,2H),7.82-7.53(m,8H),7.40-7.29(m,3H),7.02-6.92(m,2H),5.18(s,2H),4.31(s,3H),4.11(s,2H),3.80-3.70(m,3H),3.17(s,3H),2.94(s,2H),2.82-2.53(m,9H),2.11-2.03(m,3H).纯度>85％。
按照化合物B1步骤1至步骤4的合成方法，用下述列表的原料替代化合物23a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物B2、B3。
Figure PCTCN2022131968-appb-000122
Figure PCTCN2022131968-appb-000123
实施例3、本发明化合物C1-1、C1-2、C1-3的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000124
Figure PCTCN2022131968-appb-000125
步骤1、化合物29的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-1(1.00mmol)，化合物28a(1.05mmol)，碘化亚铜(2.00mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物29(C 18H 19N 2O 4,[M+H] +327.1；found 327.2，68.5％产率)。
步骤2、化合物30的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物29(0.65mmol)，甲醇(5mL)，钯碳(30.00mg)。反应体系用氢气置换，保持一个大气压氢气氛围，常温搅拌反应3小时(LC-MS监测)。过滤除去钯碳，甲醇洗涤(2×20mL)，收集滤液，减压浓缩除去溶剂后得到化合物30(C 18H 23N 2O 4,[M+H] +331.2；found 331.1，粗品)。
步骤3、化合物31的合成
在50mL反应瓶中加入化合物30(0.55mmol)，戴斯-马丁氧化剂(1.50mmol)以及二氯乙烷(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物31(C 18H 21N 2O 4,[M+H] +329.2；found329.1，82.1％产率)。
步骤4、化合物32的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物31(0.45mmol)，化合物18(0.50mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.55mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物32(C 27H 39N 4O 5,[M+H] +499.3；found 499.2，85.9％产率)。
步骤5、化合物33的合成
在50mL反应瓶中将化合物32(0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物33(C 22H 31N 4O 3,[M+H] +399.2；found 399.1，粗品)。
步骤6、化合物34的合成
在50mL反应瓶中加入化合物33(0.35mmol)，化合物21(0.45mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物34(C 25H 33N 4O 3,[M+H] +437.3；found 437.2，71.4％产率)。
步骤7、化合物C1-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.25mmol)，化合物34(0.25mmol)，碘化亚铜(0.55mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物C1-1(16.4mg,18.14μmol)。LC-MS:C 56H 55N 8O 4,[M/2+H] +452.2；found 452.6. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85-9.73(m,1H),9.41-9.31(m,1H),8.85(s,1H),8.27-8.25(m,2H),8.15-7.94(m,1H),7.78-7.73(m,3H),7.71-7.69(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,2H),7.50-7.40(m,4H),7.38-7.28(m,2H),5.10-5.07(m,1H),4.96-4.80(m,2H),4.36-4.25(m,1H),4.20-3.92(m,1H),3.74(s,3H),3.66-3.45(m,3H),3.09-2.95(m,6H),2.94-2.83(m,3H),2.72-2.68(m,4H),2.54-2.42(m,2H),2.38-2.06(m,1H),1.69-1.63(m,4H),1.40-1.34(m,2H).
按照化合物C1-1步骤1至步骤7的方法，用下述列表的原料1替代化合物R 1B-1，用下述列表的原料2替代化合物28a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物C1-2、C1-3。
Figure PCTCN2022131968-appb-000126
Figure PCTCN2022131968-appb-000127
Figure PCTCN2022131968-appb-000128
按照化合物C1-1步骤1至步骤7的方法，用下述列表的原料1替代化合物R 2D-1，其它原料和操作方法不变，可得到化合物C1-4。
Figure PCTCN2022131968-appb-000129
实施例4、本发明化合物C2-1、C2-2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000130
步骤1、化合物35的合成
在50mL反应瓶中加入化合物R 1A-3(1.00mmol)，化合物23a(1.80mmol)，碘化钾(1.05mmol)，碳酸氢钠(2.20mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，升温至70℃搅拌反应8小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物35(C 16H 18N 3O 5,[M+H]+332.1；found 332.3，61.2％产率)。
步骤2、化合物36的合成
在50mL反应瓶中加入化合物35(0.60mmol)，戴斯-马丁氧化剂(1.80mmol)以及二氯乙烷(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物36(C 16H 15N 2O 6,[M+H] +331.1；found331.3，91.3％产率)。
步骤3、化合物37的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物36(0.55mmol)，化合物18(0.75mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.80mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物37(C 25H 34N 5O 6,[M+H] +500.2；found 500.4，34.8％产率)。
步骤4、化合物38的合成
在50mL反应瓶中将化合物37(0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物38(C 20H 26N 5O 4,[M+H] +400.2；found 400.1，粗品)。
步骤5、化合物39的合成
在50mL反应瓶中加入化合物38(0.30mmol)，化合物21(0.65mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.20mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物39(C 23H 28N 5O 4,[M+H] +438.2；found 438.3，87.6％产率)。
步骤6、化合物C2-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物39(0.25mmol)，化合物R 2-A1(0.25mmol)，碘化亚铜(0.55mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物C2-1(5.9mg,6.38μmol,99.9％纯度)。LC-MS:C 54H 53N 10O 6,[M/2+H] +469.6；found469.4. 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.79-9.69(m,1H),9.24-9.13(m,1H),8.22-8.07(m,2H),7.82(s,1H),7.73-7.52(m,6H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-6.96(m,4H),5.19(s,2H),5.05-5.00(m,1H),4.58(s,4H),4.28(t,J＝4.0Hz,1H),4.27(s,1H),3.76-3.74(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.38(s,2H),3.16(s,3H),2.79-2.51(m,12H),1.87-1.85(m,2H).
按照化合物C2-1步骤1至步骤6的方法，用下述列表的原料替代化合物23a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物C2-2至C2-5。
Figure PCTCN2022131968-appb-000131
Figure PCTCN2022131968-appb-000132
按照化合物C2-1步骤1至步骤6的方法，用下述列表的原料替代化合物R 1A-3，其它原料和操作方法不变，可得到化合物C2-6。
Figure PCTCN2022131968-appb-000133
Figure PCTCN2022131968-appb-000134
实施例5、本发明化合物C3-1至C3-18的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000135
步骤1、化合物40的合成
在50mL反应瓶中加入化合物R 1A-2(1.00mmol)，化合物23b(1.12mmol)，碘化钾(1.05mmol)，碳酸氢钠(2.20mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，升温至70℃搅拌反应8小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物40(C 17H 19N 2O 6,[M+H] +347.1；found 347.3，63.8％产率)。
步骤2、化合物41的合成
在50mL反应瓶中加入化合物40(0.60mmol)，戴斯-马丁氧化剂(1.80mmol)以及二氯乙烷(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干 溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物41(C 17H 17N 2O 6,[M+H] +345.1；found 345.1，91.6％产率)。
步骤3、化合物42的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物41(0.55mmol)，化合物18(0.65mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.95mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物42(C 26H 35N 4O 7,[M+H] +515.2；found 515.1，63.6％产率)。
步骤4、化合物43的合成
在50mL反应瓶中将化合物42(0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物43(C 21H 27N 4O 5,[M+H] +415.2；found 415.1，粗品)。
步骤5、化合物44的合成
在50mL反应瓶中加入化合物43(0.30mmol)，化合物21(0.65mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物44(C 24H 29N 4O 5,[M+H] +453.2；found 453.3,83.3％产率)。
步骤6、化合物C3-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.25mmol)，化合物44(0.25mmol)，碘化亚铜(0.55mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物C3-1(9.0mg,9.78μmol)。LC-MS：C 55H 51N 8O 6,[M/2+H] +460.2；found 460.5。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ10.10-9.80(m,2H),8.83(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.80(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,2H),7.62-7.54(m,4H),7.48-7.43(m,4H),7.30(s,2H),5.13-5.06(m,2H),4.87(s,1H),4.32-4.27(m,2H),4.26-4.05(m,1H),3.98(s,1H),3.78(s,2H),3.51-3.47(m,5H),3.45-3.42(m,1H),3.19-3.07(m,6H),2.86-2.81(m,1H),2.76-2.75(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.15-2.11(m,1H),2.04-1.99(m,4H).
按照化合物C3-1步骤1至步骤6的方法，用下述列表的原料替代化合物23b，其它原料和操作方法不变，可得到化合物C3-2、C3-3。
Figure PCTCN2022131968-appb-000136
按照化合物C3-1步骤1至步骤6的方法，用化合物23c替代化合物23b，用下述列表的原料1替代化合物R 1A-2，原料2替代化合物R 2-D1，其它原料和操作方法不变，可得到化合物C3-4至C3-13。
Figure PCTCN2022131968-appb-000137
Figure PCTCN2022131968-appb-000138
Figure PCTCN2022131968-appb-000139
Figure PCTCN2022131968-appb-000140
Figure PCTCN2022131968-appb-000141
Figure PCTCN2022131968-appb-000142
Figure PCTCN2022131968-appb-000143
按照化合物C3-1步骤1至步骤6的方法，使用化合物R 2-A1替代化合物R 2-D1，用下述列表的原料替代化合物23b，其它原料和操作方法不变，可得到化合物C3-14至C3-18。
Figure PCTCN2022131968-appb-000144
Figure PCTCN2022131968-appb-000145
Figure PCTCN2022131968-appb-000146
实施例5B、本发明化合物C3-19的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000147
步骤1、化合物40S的合成
在50mL反应瓶中加入化合物R 1A-7(1.00mmol)，化合物23c(1.12mmol)，碘化钾(1.05mmol)，碳酸氢钠(2.20mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，升温至70℃搅拌反应8小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物40S(C 22H 31N 2O 7,[M+H] +435.5；found 435.5，45.1％产率)。
步骤2、化合物41S的合成
在50mL反应瓶中加入化合物40S(0.45mmol)，戴斯-马丁氧化剂(1.20mmol)以及二氯甲烷(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物41S(C 22H 29N 2O 7,[M+H] +433.5；found 433.2，64.2％产率)。
步骤3、化合物42S的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物41S(0.21mmol)，化合物18(0.42mmol)，三乙胺 (2mL)，氰基硼氢化钠(0.35mmol)与二氯甲烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物42S(C 31H 47N 4O 8,[M+H] +603.7；found 603.8，68.9％产率)。
步骤4、化合物43S的合成
在50mL反应瓶中将化合物42S(0.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物43S(C 21H 27N 4O 5,[M+H] +415.2；found 415.1，粗品)。
步骤5、化合物44S的合成
在50mL反应瓶中加入化合物43S(粗品)，化合物21(0.35mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物44S(C 29H 41N 4O 6,[M+H] +541.6；found 541.3,83.3％产率)。
步骤6、化合物45S的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-B1(0.10mmol)，化合物44S(0.09mmol)，碘化亚铜(0.25mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物45S(C 61H 66N 9O 7,[M/2+H] +518.6；found 518.3,34.3％产率)。
步骤7、化合物C3-19的合成
在50mL反应瓶中加入化合物45S(27.00μmol)，对甲苯磺酸(0.10mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物C3-19(5.00mg,5.19μmol)。LC-MS:C 57H 56N 9O 6,[M/2+H] +482.0；found 482.0. 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.82-9.73(m,1H),9.24-9.13(m,2H),8.15-8.07(m,2H),7.84-7.82(m,2H),7.74-7.65(m,5H),7.53(dd,J＝8.5,2.4Hz,3H),7.47(dd,J＝7.6,3.8Hz,3H),7.32(s,2H),5.12-5.05(m,2H),4.73(s,1H),4.56(s,1H),4.24(t,J＝6.2Hz,2H),3.97(s,1H),3.69(s,3H),3.12-2.91(m,7H),2.88-2.85(m,2H),2.65-2.62(m,6H),2.39(s,2H),2.07-2.02(m,2H),1.83-1.81(m,2H),1.75(s,2H),1.52-1.51(m,2H).
实施例6、本发明化合物D1-1的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000148
步骤1、化合物46的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-2(1.00mmol)，化合物45(1.05mmol)，碘化亚铜(2.05mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物46(C 26H 32N 3O 5,[M+H] +466.2；found 466.4,46.8％产率)。
步骤2、化合物47的合成
在50mL反应瓶中将化合物46(0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物47(C 21H 24N 3O 3,[M+H]+366.2；found 366.3,粗品)。
步骤3、化合物48的合成
在50mL反应瓶中加入化合物47(0.35mmol)，化合物21(0.65mmol),N,N-二异丙基乙基胺(1.25mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物48(C 24H 26N 3O 3,[M+H] +366.2；found 366.3,粗品)。
步骤4、化合物D1-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.25mmol)，化合物48(0.25mmol)，碘化亚铜(0.55mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物D1-1(1.1mg,1.26μmol)。LC-MS：C 55H 48N 7O 4,[M+H] +435.7；found 436.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87-9.83(m,1H),9.31-9.29(m,1H),8.85(s,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.75-7.65(m,7H),7.57-7.46(m,5H),7.38(s,2H),5.12-5.10(m,1H),4.94-4.80(m,2H),4.46-4.43(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.99(s,1H),3.73(s,1H),3.53(s,2H),2.99(s,2H),2.91(s,3H),2.62-2.59(m,1H),2.45-2.39(m,2H),2.22(s,2H),2.01(s,1H),1.83-1.81(m,2H),1.54(s,1H),1.39-1.37(m,2H),1.26-1.23(m,2H)。
实施例7、本发明化合物D2-1、D2-1(R)、D2-2、D2-3、D2-4、D2-4-A、D2-5、D2-6、D2-7的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000149
Figure PCTCN2022131968-appb-000150
步骤1、化合物50的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-2(1.00mmol)，化合物49a(1.02mmol)，碘化亚铜(2.00mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物50(C 16H 15N 2O 4,[M+H] +299.1；found 299.3,48.9％产率)。
步骤2、化合物51的合成
在50mL反应瓶中加入化合物50(0.45mmol)，2-碘酰基苯甲酸(1.02mmol)以及DMSO(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物51(C 16H 13N 2O 4,[M+H] +297.1；found297.2,66.7％产率)。
步骤3、化合物52的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物51(0.30mmol)，化合物18(0.45mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.55mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物52 (C 25H 31N 4O 5,[M+H] +467.2；found 467.1,71.2％产率)。
步骤4、化合物53的合成
在50mL反应瓶中将化合物52(0.21mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物53(C 20H 23N 4O 3,[M+H] +367.2；found 367.1,粗品)。
步骤5、化合物54的合成
在50mL反应瓶中加入化合物53(0.20mmol)，化合物21(0.55mmol),N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物54(C 23H 25N 4O 3,[M+H] +405.2；found 405.1,76.9％产率)。
步骤6、化合物D2-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.15mmol)，化合物54(0.15mmol)，碘化亚铜(0.45mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3 X 25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物D2-1(19.0mg,21.8μmol)。LC-MS：C 54H 47N 8O 4,[M+H] +872.01；found 871.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.01(s,1H),9.87-9.83(m,1H),9.31-9.29(m,1H),8.86(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.72-7.70(m,3H),7.66-7.63(m,2H),7.58-7.54(m,3H),7.48-7.46(m,2H),7.40(s,2H),5.14-5.09(m,1H),4.95-4.81(m,1H),4.48-4.43(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.06(s,1H),3.59-3.56(m,3H),3.17-3.16(m,1H),3.00-2.97(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.68-2.67(m,3H),2.66(s,4H),2.23-2.02(m,3H),2.00-1.97(m,2H).
步骤7、化合物D2-1(R)的合成
将化合物D2-1经SFC(A:0.1％DEA/EtOH B:0.1％DEA/DCM)分离，可得到化合物D2-1(R)(58.5mg,found 871.4。 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ11.01(s,1H),9.83-9.74(m,1H),9.31-9.24(m,1H),8.86(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.86(s,1H),7.81-7.77(m,4H),7.76-7.74(m,3H),7.68(t,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.55(m,4H),7.44-7.42(m,2H),5.14-5.11(m,1H),4.95-4.80(m,2H),4.49-4.46(m,1H),4.37-4.34(m,1H),4.17-4.12(m,6H),4.04-3.92(m,6H),3.07-3.06(m,3H),2.94-2.88(m,2H),2.62-2.60(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.03-2.01(m,1H).纯度>90％。
按照化合物D2-1步骤1至步骤6的方法，用下述列表的原料1替代化合物R 1B-2，用下述列表的原料2替代化合物49a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物D2-2至D2-5。
Figure PCTCN2022131968-appb-000151
Figure PCTCN2022131968-appb-000152
Figure PCTCN2022131968-appb-000153
Figure PCTCN2022131968-appb-000154
按照化合物D2-1步骤1至步骤6的方法，用化合物R 1B-1替代化合物R 1B-2，用下述列表的原料1替代化合物R 2-D1，用下述列表的原料2替代化合物49a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物D2-6、D2-7、D2-8、D2-9和D2-10。
Figure PCTCN2022131968-appb-000155
Figure PCTCN2022131968-appb-000156
Figure PCTCN2022131968-appb-000157
Figure PCTCN2022131968-appb-000158
按照化合物D2-1步骤1至步骤6的方法，用下述列表的原料1替代化合物R 1B-2，用下述列表的原料2替代化合物49a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物D2-11、D2-12D2-13与D2-14。
Figure PCTCN2022131968-appb-000159
Figure PCTCN2022131968-appb-000160
Figure PCTCN2022131968-appb-000161
按照化合物D2-1步骤1至步骤6的方法，用化合物R 2C替代化合物R 1B-2，用下述列表的原料1替代化合物R 2-D1，用下述列表的原料2替代化合物49a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物D2-15与D2-16。
Figure PCTCN2022131968-appb-000162
Figure PCTCN2022131968-appb-000163
Figure PCTCN2022131968-appb-000164
实施例8、本发明化合物E1-1、E1-2的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000165
步骤1、化合物55的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-1(1.00mmol)，化合物49a(1.02mmol)，碘化亚铜(2.00mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，70℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物55(C 16H 15N 2O 4,[M+H] +299.1；found 299.3,63.4％产率)。
步骤2、化合物56的合成
在50mL反应瓶中加入化合物55(0.60mmol)，2-碘酰基苯甲酸(1.80mmol)以及DMSO(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物56(C 16H 13N 2O 4,[M+H] +297.1；found297.3,78.2％产率)。
步骤3、化合物58的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物56(0.45mmol)，化合物57a(0.65mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.90mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物58(C 19H 19BrN 3O 3,[M+H] +416.1；found 416.2,66.7％产率)。
步骤4、化合物59的合成
在50mL反应瓶中加入化合物58(0.30mmol)，化合物18(0.65mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.20mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物59(C 28H 36N 5O 5,[M+H] +522.3；found 522.5,63.8％产率)。
步骤5、化合物60的合成
在50mL反应瓶中将化合物59(0.20mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物60(C 23H 28N 5O 3,[M+H] +422.2；found 422.1,粗品)。
步骤6、化合物61的合成
在50mL反应瓶中加入化合物60(0.20mmol)，化合物21(0.50mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无 水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物61(C 26H 30N 5O 3,[M+H] +460.2；found 460.4,75.2％产率)。
步骤7、化合物E1-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.15mmol)，化合物61(0.15mmol)，碘化亚铜(0.35mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物E1-1(10.6mg,10.79μmol)。LC-MS：C 57H 52N 9O 4[M/2+H] +464.1；found 464.2。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.92(s,1H),9.67(s,1H),8.80(s,1H),8.34-8.17(m,2H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),7.87-7.73(m,4H),7.64-7.59(m,2H),7.57-7.50(m,5H),7.33(s,2H),5.22-5.17(m,1H),5.04-4.87(m,2H),4.62-4.55(m,2H),4.51-4.37(m,6H),4.27-4.26(m,2H),4.18-4.03(m,1H),3.87-3.84(m,2H),3.54-3.31(m,4H),3.13-3.05(m,3H),2.97-2.88(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.57-2.45(m,2H),2.21-2.18(m,1H)。
按照化合物E1-1步骤1至步骤7的方法，用下述列表的原料替代化合物57a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物E1-2。
Figure PCTCN2022131968-appb-000166
Figure PCTCN2022131968-appb-000167
实施例9、本发明化合物F1A-1、F1A-2、F1A-3、F1A-4、F1A-5的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000168
步骤1、化合物63的合成
向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-2(1.0mmol)、锌粉与1,4-二氧六环(5mL)，冰浴条件下滴加，缓慢恢复常温搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。氮气保护下，向反应瓶中加入化合物62(1.0mmol)，Xphos(0.2mmol)， Pd 2(dba) 3(0.25mol％)，1,4-二氧六环(5mL)。密封反应体系，80℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物63(C 21H 26N 3O 5,[M+H] +400.2；found 400.4,56.8％产率)。
步骤2、化合物64的合成
在50mL反应瓶中将化合物63(0.55mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物64(C 16H 18N 3O 3,[M+H] +300.1；found 300.2,粗品)。
步骤3、化合物66的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物64(0.55mmol)，化合物65(0.65mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.85mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物66(C 26H 35N 4O 5,[M+H] +483.3；found 483.4,54.5％产率)。
步骤4、化合物67的合成
在50mL反应瓶中将化合物66(0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物67(C 21H 27N 4O 3,[M+H] +383.2；found 383.2,粗品)。
步骤5、化合物68的合成
在50mL反应瓶中加入化合物67(0.30mmol)，化合物21(0.65mmol),N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物68(C 24H 29N 4O 3,[M+H]+421.2；found 421.1,83.3％产率)。
步骤6、化合物F1A-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.25mmol)，化合物68(0.25mmol)，碘化亚铜(0.55mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物F1A-1(11.9mg,13.40μmol,91.8％纯度)。LC-MS：C 55H 51N 8O 4,[M/2+H] +444.5； found 444.5。 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ9.82-9.78(m,1H),9.29-9.23(m,1H),8.85(s,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.67-7.64(m,4H),7.58-7.55(m,3H),7.49-7.45(m,3H),7.39(s,2H),5.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.80(s,1H),4.44-4.41(m,1H),4.32-4.29(m,1H),3.99(s,1H),3.69-3.63(m,3H),3.52(s,2H),3.11(s,2H),2.99(s,2H),2.91-2.89(m,1H),2.80(s,2H),2.61-2.58(m,1H),2.26(s,2H),2.09(s,1H),1.99-1.94(m,1H),1.75(s,2H),1.24(s,4H).
按照化合物F1A-1步骤1至步骤6的方法，用下述列表的原料1替代R 2-D1，其它原料和操作方法不变，可得到化合物F1A-4与F1A-5。
Figure PCTCN2022131968-appb-000169
Figure PCTCN2022131968-appb-000170
Figure PCTCN2022131968-appb-000171
步骤1、化合物70的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物64(0.55mmol)，化合物69(0.65mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.85mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物70(C 27H 37N 4O 5,[M+H] +497.3；found 497.1,63.6％产率)。
步骤2、化合物71的合成
在50mL反应瓶中将化合物70(0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物71(C 22H 28N 4O 3,[M+H] +396.2；found 396.3,粗品)。
步骤3、化合物72的合成
在50mL反应瓶中加入化合物71(0.35mmol)，化合物21(0.65mmol),N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物72(C 25H 31N 4O 3,[M+H] +435.2；found 435.1,84.5％产率)。
步骤4、化合物F1A-2的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.25mmol)，化合物72(0.25 mmol)，碘化亚铜(0.55mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物F1A-2(9.4mg,10.42μmol,84.9％纯度)。LC-MS：C 56H 53N 8O 4,[M/2+H] +451.6；found 451.6。 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ11.00(s,1H),10.27(s,1H),9.83–9.75(m,1H),9.31–9.24(m,1H),8.86(s,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.78–7.67(m,6H),7.60–7.56(m,5H),7.43(s,2H),5.12(d,J＝5.4Hz,1H),4.95(s,1H),4.79(s,1H),4.55(s,2H),4.45–4.33(m,6H),4.24(s,3H),3.26(s,2H),3.09–2.96(m,4H),2.95–2.90(m,1H),2.61–2.60(m,2H),2.46–2.39(m,2H),2.02–2.01(m,3H),2.00–1.91(m,1H),1.47–1.45(m,2H)。
Figure PCTCN2022131968-appb-000172
步骤1、化合物74的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-2(1.00mmol)，化合物73(1.20mmol)，甲苯磷酸(0.20mmol)，三乙胺(2mL)，以及醋酸钯(0.25mol％)。密封反应体系，微波反应仪120℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除 去溶剂后得到化合物74(C 22H 26N 3O 5,[M+H] +412.2；found 412.1,63.2％产率)。
步骤2、化合物75的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物74(0.60mmol)，四氢呋喃(5mL)，钯碳(30.00mg)。反应体系用氢气置换，保持一个大气压氢气氛围，常温搅拌反应3小时(LC-MS监测)。过滤除去钯碳，甲醇洗涤(2×20mL)，收集滤液，减压浓缩除去溶剂后得到化合物75(C 22H 28N 3O 5,[M+H] +414.2；found 414.1,粗品)。
步骤3、化合物76的合成
在50mL反应瓶中将化合物75(0.55mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物76(C 17H 20N 3O 3,[M+H] +314.2；found 314.3,粗品)。
步骤4、化合物77的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物76(0.55mmol)，化合物65(1.02mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(64.10mg,1.02mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物77(C 27H 37N 4O 5,[M+H] +497.3；found 497.1,63.6％产率)。
步骤5、化合物78的合成
在50mL反应瓶中将化合物77(0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物78(C 22H 29N 4O 3,[M+H] +397.2；found 397.3,粗品)。
步骤6、化合物79的合成
在50mL反应瓶中加入化合物78(0.35mmol)，化合物21(0.65mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物79(C 25H 31N 4O 3,[M+H] +435.2；found 435.4,71.4％产率)。
步骤7、化合物F1A-3的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.25mmol)，化合物79(0.25mmol)，碘化亚铜(0.55mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得 到化合物F1A-3(20.3mg,22.50μmol)。LC-MS：C 56H 53N 8O 4,[M/2+H] +451.6；found 451.5。 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ9.82–9.77(m,1H),9.29–9.22(m,1H),8.85(s,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.63–7.54(m,4H),7.45(d,J＝7.7Hz,2H),7.40–7.32(m,5H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.80(s,1H),4.42–4.40(m,1H),4.29–4.27(m,1H),3.99(s,1H),3.73(s,1H),3.49(s,2H),3.24(s,2H),2.98–2.91(m,6H),2.78(s,4H),2.21(s,2H),1.98(s,2H),1.63(s,2H),1.23–1.17(m,3H).
实施例10、本发明化合物F1B-1、F1B-2的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000173
步骤1、化合物80的合成
在50mL反应瓶中加入化合物R 1B-2(1.00mmol)，化合物18(1.15mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.10mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物80(C 22H 29N 4O 5,[M+H] +429.1；found 429.3,73.2％产率)。
步骤2、化合物81的合成
在50mL反应瓶中将化合物80(0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物81(C 17H 21N 4O 3,[M+H] +329.2；found 329.3,粗品)。
步骤3、化合物83的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物81(0.25mmol)，化合物82(0.45mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.55mmol)与二氯甲烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物83(C 28H 40N 5O 5,[M+H] +526.3；found 526.5,81.6％产率)。
步骤4、化合物84的合成
在50mL反应瓶中将化合物83(0.20mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物84(C 23H 32N 5O 3,[M+H] +426.2；found 426.3,粗品)。
步骤5、化合物85的合成
在50mL反应瓶中加入化合物84(0.15mmol)，化合物21(0.35mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物85(C 26H 34N 5O 3,[M+H] +464.3；found 464.5,66.7％产率)。
步骤6、化合物F1B-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.10mmol)，化合物85(0.10mmol)，碘化亚铜(0.25mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物F1B-1(7.2mg,7.73μmol)。LC-MS：C 57H 56N 9O 4,[M/2+H] +466.0；found 466.0。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.99-9.89(m,1H),9.53-9.44(m,1H),8.80(s,1H),8.25-8.14(m,2H),8.09(s,1H),7.94-7.75(m,2H),7.73-7.71(m,1H),7.66-7.64(m,2H),7.57-7.53(m,5H),7.34(s,2H),7.18-7.16(m,2H),5.22-5.10(m,2H),4.49-4.42(m,2H),4.42-4.38(m,2H),3.87-3.47(m,6H),3.34-3.22(m,4H),3.13-3.05(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.45-2.03(m,4H),1.73-1.67(m,2H)。
按照化合物F1B-1步骤1至步骤6的方法，使用下述列表中的原料1替代化合物R 1B- 2，原料2替代化合物R 2-D1，其它原料和操作方法不变，可得到化合物F1B-2、F1B-3与F1B-4。
Figure PCTCN2022131968-appb-000174
Figure PCTCN2022131968-appb-000175
Figure PCTCN2022131968-appb-000176
实施例11、本发明化合物F2-1、F2-2、F2-2-A、F2-3、F2-4的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000177
步骤1、化合物86的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-5(1.00mmol)，化合物57a(1.05mmol)，Cu(OAc) 2(2.00mmol)，三乙胺(5mL)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物86(C 16H 17BrN 3O 3,[M+H] +378.0；found 378.2,48.2％产率)。
步骤2、化合物87的合成
在50mL反应瓶中加入化合物86(0.45mmol)，化合物18(0.75mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及DMSO(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物87(C 25H 34N 5O 5,[M+H] +484.3；found 484.2,66.7％产率)。
步骤3、化合物88的合成
在50mL反应瓶中将化合物87(0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物88(C 20H 26N 5O 3,[M+H] +384.2；found 384.2,粗品)。
步骤4、化合物89的合成
在50mL反应瓶中加入化合物88(0.30mmol)，化合物21(0.65mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物89(C 23H 28N 5O 3,[M+H] +422.2；found 422.3,33.3％产率)。
步骤5、化合物F2-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.10mmol)，化合物89(0.10mmol)，碘化亚铜(0.45mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物F2-1(4.7mg,5.29μmol)。LC-MS：C 54H 50N 9O 4,[M/2+H] +445.0；found 445.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.94(s,1H),9.83-9.78(m,1H),9.31-9.28(m,1H),8.86(s,1H),8.57-7.86(m,4H),7.85-7.41(m,10H),7.18-6.54(m,4H),5.3-4.80(m,3H),4.31-3.99(m, 6H),3.17-2.50(m,7H),1.46-0.85(m,12H).
按照化合物F2-1步骤1至步骤5的方法，使用下述列表中的原料1替代化合物R 1B- 5，使用下述列表中的原料2替代化合物57a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物F2-2、F2-2-A、F2-3、F2-4。
Figure PCTCN2022131968-appb-000178
Figure PCTCN2022131968-appb-000179
Figure PCTCN2022131968-appb-000180
按照化合物F2-1步骤1至步骤5的方法，使用下述列表中的原料1替代化合物R 2D-1，使用下述列表中的原料2替代化合物57a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物F2-7至F2-10。
Figure PCTCN2022131968-appb-000181
Figure PCTCN2022131968-appb-000182
Figure PCTCN2022131968-appb-000183
Figure PCTCN2022131968-appb-000184
按照化合物F2-1步骤1至步骤5的方法，用化合物R 1A-5替代化合物R 1B-5，用下述列表的原料1替代化合物R 2-D1，用下述列表的原料2替代化合物57a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物F2-11。
Figure PCTCN2022131968-appb-000185
Figure PCTCN2022131968-appb-000186
实施例12、本发明化合物F2-5、F2-6的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000187
Figure PCTCN2022131968-appb-000188
步骤1、化合物91的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-1(1.00mmol)，化合物90(1.05mmol)，碘化亚铜(2.00mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.12mg,0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物91(C 16H 15N 2O 4,[M+H] +299.1；found 299.2,58.6％产率)。
步骤2、化合物92的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物91(0.55mmol)，四氢呋喃(5mL)，钯碳(30.00mg)。反应体系用氢气置换，保持一个大气压氢气氛围，常温搅拌反应3小时(LC-MS监测)。过滤除去钯碳，甲醇洗涤(2×20mL)，收集滤液，减压浓缩除去溶剂后得到化合物92(C 16H 19N 2O 4,[M+H] +303.1；found 303.2,粗品)。
步骤3、化合物93的合成
在50mL反应瓶中加入化合物92(0.55mmol)，戴斯-马丁氧化剂(1.02mmol)以及二氯甲烷(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物93(C 16H 17N 2O 4,[M+H] +301.1；found301.2,81.8％产率)。
步骤4、化合物94的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物93(0.45mmol)，化合物57a(0.65mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.85mmol)与二氯乙烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物94(C 19H 23BrN 3O 3,[M+H] +420.1；found 420.2,77.8％产率)。
步骤5、化合物95的合成
在50mL反应瓶中加入化合物94(0.35mmol)，化合物18(0.65mmol)，N,N-二异丙基 乙基胺(1.02mmol)以及DMSO(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物95(C 28H 40N 5O 5,[M+H] +526.3；found 526.5,85.7％产率)。
步骤6、化合物96的合成
在50mL反应瓶中将化合物95(0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物96(C 23H 32N 5O 3,[M+H] +426.2；found 426.4,粗品)。
步骤7、化合物97的合成
在50mL反应瓶中加入化合物96(0.20mmol)，化合物21(0.55mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物97(C 26H 34N 5O 3,[M+H] +464.3；found 464.5,51.8％产率)。
步骤8、化合物F2-5的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.10mmol)，化合物97(0.09mmol)，碘化亚铜(0.25mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物F2-5(7.2mg,7.73μmol)。LC-MS：C 57H 56N 9O 4,[M/2+H] +465.7；found 466.2。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.96-9.90(m,1H),9.58-9.51(m,1H),8.79(s,1H),8.22-8.15(m,2H),7.98(s,1H),7.97-7.73(m,3H),7.71-7.70(m,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,2H),7.63-7.45(m,6H),7.33(s,2H),5.21-5.16(m,1H),5.09-4.98(m,2H),4.57-4.44(m,2H),4.37(s,2H),4.32-3.68(m,6H),3.59-3.30(m,5H),3.29-3.05(m,4H),2.96-2.91(m,2H),2.89-2.78(m,3H),2.68-2.66(m,1H),2.55-2.44(m,2H),2.21-2.16(m,2H),1.96-1.71(m,2H)。
按照化合物F2-5步骤1至步骤8的方法，以下述列表中的原料替代化合物57a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物F2-6。
Figure PCTCN2022131968-appb-000189
Figure PCTCN2022131968-appb-000190
实施例13、本发明化合物F3A-1、F3A-2、F3A-3、F3A-4的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000191
步骤1、化合物III的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-5(1.0mmol)，化合物98(1.0mmol)，Cu(OAc) 2(2.0mmol)，三乙胺(5mL)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物III(C 19H 21BrN 3O 3,[M+H] +418.1；found 418.2,78.9％产率)。
步骤2、化合物100的合成
在50mL反应瓶中加入化合物III(0.60mmol)，化合物18(0.85mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及DMSO(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物100(C 28H 38N 5O 5,[M+H] +524.3；found 524.5,76.2％产率)。
步骤3、化合物101的合成
在50mL反应瓶中将化合物100(0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物101(C 23H 30N 5O 3,[M+H] +424.2；found 424.1,粗品)。
步骤4、化合物102的合成
在50mL反应瓶中加入化合物101(0.40mmol)，化合物21(0.85mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物102(C 26H 32N 5O 3,[M+H] +462.2；found 462.3,37.5％产率)。
步骤5、化合物F3A-3的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.15mmol)，化合物102(0.15mmol)，碘化亚铜(0.45mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物F3A-3(2.4mg,2.70μmol)。LC-MS：C 54H 50N 9O 4,[M/2+H] +464.7；found 465.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.93(s,1H),9.83-9.61(m,1H),9.30-9.29(m,1H),8.86(s, 1H),8.21-7.40(m,13H),7.28-7.02(m,2H),6.77-6.48(m,2H),5.32-4.80(m,3H),4.31-3.72(m,8H),3.10-2.99(m,8H),1.46-0.85(m,13H)。
按照化合物F3A-3步骤2至步骤5的方法，以下述列表中的原料替代化合物III，其它原料和操作方法不变，可得到化合物F3A-1、F3A-2、F3A-4。
其中化合物IA、IB和II的制备如下：
化合物I的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000192
在50mL反应瓶中加入化合物R 1A-1(1.0mmol)，化合物98(1.15mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.80mmol)以及乙腈(10mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到中间体I(C 19H 19BrN 3O 4,[M+H] +432.1；found 432.3,86.9％产率)。
化合物II的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000193
50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-6(1.00mmol)，化合物98(1.05mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(1.55mmol)与二氯甲烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到中间体II(C 20H 23BrN 3O 3,[M+H] +432.1；found 432.3,85.2％产率)。
化合物IB的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000194
在50mL反应瓶中加入化合物R 1B-1(1.0mmol)，化合物99(1.15mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.80mmol)以及乙腈(10mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到中间体IB(C 20H 23BrN 3O 3,[M+H] +433.3；found 433.3,79.2％产率)。
Figure PCTCN2022131968-appb-000195
Figure PCTCN2022131968-appb-000196
实施例14、本发明化合物F3B-1、F3B-2、F3B-3的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000197
Figure PCTCN2022131968-appb-000198
步骤1-3、中间体VI的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-1(1.00mmol)，化合物107(1.05mmol)，甲苯磷酸(1.05mmol)，三乙胺(2mL)，以及醋酸钯(0.25mol％)。密封反应体系，微波反应仪120℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物108(C 25H 30N 3O 5,[M+H] +452.2；found 452.3,48.2％产率)。
50mL反应瓶中依次加入化合物108(0.45mmol)，甲醇(5mL)，钯碳(30.00mg)。反应体系用氢气置换，保持一个大气压氢气氛围，常温搅拌反应3小时(LC-MS监测)。过滤除去钯碳，甲醇洗涤(2×20mL)，收集滤液，减压浓缩除去溶剂后得到化合物109(C 25H 32N 3O 5,[M+H] +454.2；found 454.1,粗品)。
在50mL反应瓶中将化合物109(0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物中间体VI(C 20H 24N 3O 3,[M+H] +354.2；found 354.1,粗品)。
步骤4、化合物111的合成
50mL反应瓶中依次加入中间体VI(0.30mmol)，化合物110(0.55mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(0.75mmol)与二氯甲烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物111(C 30H 41N 4O 5,[M+H] +537.3；found 537.5,71.8％产率)。
步骤5、化合物112的合成
在50mL反应瓶中将化合物111(0.21mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物112(C 25H 33N 4O 3,[M+H] +437.3；found 437.5,粗品)。
步骤6、化合物113的合成
在50mL反应瓶中加入化合物112(0.21mmol)，化合物21(0.44mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(0.95mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物113(C 28H 35N 4O 3,[M+H] +457.3；found 457.5,71.8％产率)。
步骤7、化合物F3B-1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-D1(0.15mmol)，化合物113(0.15mmol)，碘化亚铜(0.35mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物F3B-1(9.1mg,9.66μmol,)。LC-MS：C 59H 57N 8O 4,[M/2+H] +471.6；found 471.7。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87-9.77(m,1H),9.36-9.24(m,1H),8.86(s,1H),8.22-8.12(m,2H),7.90(s,1H),7.78-7.72(m,5H),7.62-7.51(m,6H),7.49-7.47(m,1H),7.44-7.42(m,3H),5.10-5.09(m,1H),4.97(s,1H),4.80-4.77(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.36-4.28(m,3H),4.18-4.15(m,2H),4.09(s,2H),3.51(s,2H),3.44-3.41(m,1H),3.10-2.95(m,4H),2.92-2.89(m,1H),2.75-2.73(m,2H),2.68-2.63(m,1H),2.44-2.41(m,3H),2.20-2.16(m,4H),2.06-1.96(m,4H),1.62-1.55(m,2H)。
按照化合物F3B-1步骤4至步骤7的方法，以下述列表中的原料替代中间体VI，其它原料和操作方法不变，可得到化合物F3B-2、F3B-3。
其中化合物IV和V的合成如下：
中间体IV的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000199
在50mL反应瓶中加入化合物R 1B-3(1.00mmol)，化合物103(1.05mmol)，碳酸氢钠(1.15mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加热至60℃反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物104(C 24H 30N 3O 6,[M+H] +456.2；found 456.4,37.5％产率)。
在50mL反应瓶中将化合物104(0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物中间体IV(C 19H 22N 3O 4,[M+H] +356.2；found 356.3,粗品)。
中间体V的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000200
50mL反应瓶中依次加入化合物R 1B-6(1.00mmol)，化合物105(1.05mmol)，三乙胺(2mL)，氰基硼氢化钠(1.15mmol)与二氯甲烷(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物106(C 24H 31N 4O 5,[M+H] +455.2；found 455.5,58.9％产率)。
在50mL反应瓶中将化合物106(0.55mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物中间体V(C 19H 23N 4O 3,[M+H] +355.2；found 355.4,粗品)。
Figure PCTCN2022131968-appb-000201
Figure PCTCN2022131968-appb-000202
Figure PCTCN2022131968-appb-000203
实施例15、本发明化合物G1-1、G1-2、G1-3、G1-4、G1-5的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000204
Figure PCTCN2022131968-appb-000205
步骤1、化合物115的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物114a(1.00mmol)，EDCI(1.05mmol)，HOBt(1.05mmol)与二氯甲烷(2mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物113(1.05mmol)。冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和氯化钠溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物115(C 28H 39N 4O 6S,[M+H]+559.3；found559.5,78.2％产率)。
步骤2、化合物116的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物115(0.75mmol)，水合氢氧化锂(8.10mmol)，四氢呋喃(4mL)与水(2mL)，常温搅拌反应8小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系PH值调至6-7，浓缩反应液后得到化合物116(C 27H 37N 4O 6S,[M+H]+545.2；found 545.5,粗品)。
步骤3、化合物117的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物116(0.70mmol)，EDCI(0.75mmol)，HOBt(0.75mmol)与二氯乙烷(2mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物18(0.95mmol)。冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和氯化钠溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物117(C 36H 53N 6O 7S,[M+H]+713.4；found713.2,64.3％产率)。
步骤4、化合物118的合成
在50mL反应瓶中将化合物117(0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后滴加三氟乙酸(1.5mL),在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物118(C 31H 45N 6O 5S,[M+H]+613.3；found 613.1,粗品)。
步骤5、化合物119的合成
在50mL反应瓶中加入化合物118(0.40mmol)，化合物21(0.80mmol),N,N-二异丙基乙基胺(1.02mmol)以及乙腈(5mL)，常温搅拌反应1小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物119(C 34H 47N 6O 5S,[M+H]+651.3；found 651.5,51.2％产率)。
步骤6、化合物G1的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物R 2-B1(0.20mmol)，化合物119(0.20mmol)，碘化亚铜(0.60mmol)，三乙胺(5mL)，以及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物G1(3.8mg,3.31μmol,97.2％纯度)。LC-MS：C 66H 72N 11O 6S,[M/2+H] +574.2；found 574.2。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ9.78(s,1H),9.51(s,1H),8.89(d,J＝6.3Hz,1H),8.27-8.20(m,2H),8.17(s,1H),7.86(s,1H),7.72(t,J＝6.9Hz,2H),7.63(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H),7.55-7.48(m,4H),7.45-7.33(m,4H),7.32(s,2H),4.86(s,1H),4.61-4.51(m,4H),4.48(s,1H),4.38-4.33(m,2H),4.12(s,1H),3.93-3.79(m,7H),3.49-3.42(m,5H),3.25(s,3H),2.67(s,2H),2.54-2.46(m,5H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.22-2.13(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.03-1.01(m,9H)。
按照化合物G1-1步骤1至步骤6的方法，以下述列表中原料替代化合物114a，其它 原料和操作方法不变，可得到化合物G1-2、G1-3、G1-4、G1-5。
Figure PCTCN2022131968-appb-000206
Figure PCTCN2022131968-appb-000207
Figure PCTCN2022131968-appb-000208
Figure PCTCN2022131968-appb-000209
按照化合物G1-1步骤1至步骤6的方法，使用下述列表中的原料1替代化合物113，使用下述列表中的原料2替代化合物114a，其它原料和操作方法不变，可得到化合物G2-1、G2-2、G2-3、G2-4、G2-5、G2-6、G2-7。
Figure PCTCN2022131968-appb-000210
Figure PCTCN2022131968-appb-000211
Figure PCTCN2022131968-appb-000212
Figure PCTCN2022131968-appb-000213
Figure PCTCN2022131968-appb-000214
实施例16、本发明化合物G3-1的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000215
步骤1、化合物123的合成
在50mL反应瓶中加入化合物122(1.00mmol)，化合物120b(2.25mmol)，碘化钾(1.05mmol)，三乙胺(2mL)以及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，常温反应至反应结束后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经中压制备色谱纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物123(C 42H 42N 7O 3,[M+H] +692.3；found 692.2，59.8％产率)。
步骤2、化合物124的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物123(0.75mmol)，水合氢氧化锂(8.10mmol)，四氢呋喃(4mL)与水(2mL)，常温搅拌反应8小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系PH值调至6-7，浓缩反应液后得到化合物124(C 41H 40N 7O 3,[M+H] +678.3；found 678.5)。
步骤3、化合物G3-1的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物124(粗品)，EDCI(0.75mmol)，HOBt(0.75mmol)与二氯甲烷(2mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物121(0.95mmol)。冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和氯化钠溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×25mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物G3-1(6.5mg,5.67μmol,90.9％纯度)。LC-MS：C 67H 76N 11O 5S,[M/2+H] +574.2；found 574.2。 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ9.82-9.74(m,1H),9.21-9.11(m,1H),8.98(s,1H),8.36(d,J＝6.0Hz,1H),8.17-8.07(m,2H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝4.8Hz,2H),7.72(d,J＝4.8Hz,2H), 7.66(d,J＝4.8Hz,3H),7.52(d,J＝4.8Hz,2H),7.46-7.42(m,4H),7.38-7.36(m,4H),7.19-7.15(m,1H),5.10(s,1H),4.91(t,J＝5.4Hz,1H),4.73(s,1H),4.50(d,J＝9.3Hz,2H),4.42(t,J＝4.8Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),3.97(s,1H),3.69(s,1H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(s,2H),3.07(s,3H),2.89(s,4H),2.73(s,4H),2.57(s,3H),2.45(s,3H),2.25(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.49-1.47(m,2H),1.38-1.36(m,4H),0.93(s,9H).
中间体129的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000216
步骤1、化合物133的合成
在50mL反应瓶中，加入化合物131(1.00g,6.16mmol，1.0eq)以及化合物132(2.09g,7.41mmol,1.2eq)，并在氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(26mL)、碳酸钾(1.71g,12.34mmol,2.0eq)、醋酸钯(0.05g,0.31mmol,0.05eq)。在80℃下加热过夜反应，经MPLC纯化后得到化合物133(0.78g,2.46mmol,40.00％产率)。
步骤2、化合物134的合成
在50mL反应瓶中，加入化合物133(0.78g,2.46mmol,1.0eq)以及49a(0.43g,7.37mmol,3.0eq)，并在氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碘化亚铜(46.80mg,0.25mmol,0.1eq)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.086g,0.12mmol,0.05eq.)。反应在80℃下加热过夜，经MPLC纯化后得到化合物134(0.57g,1.95mmol,80.00％产率)。
步骤3、化合物135的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物134(0.57g,1.95mmol,1eq.)、LiOH(0.17g,3.9mmol,2.0eq.)、THF/H 2O(10mL,2:1)，常温搅拌反应4小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1M盐酸溶液将体系pH值调至6-7，浓缩反应液后得到化合物135(0.57g,粗品)。
步骤4、化合物136的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物135(0.57g,2.03mmol,1eq.)、DCM(10mL)、SOCl 2(2mL)，50℃下加热反应2小时后，浓缩反应液后得到化合物136(0.66g,粗品)。
步骤5、中间体129的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物136(0.66g,2.10mmol,1eq.)、化合物8(0.55g,2.10mmol,1eq.)、NaHCO 3(0.35g，4.20mmol,2eq.)和DCM/H 2O(9mL,2:1)，50℃下加热反应半小时后，过滤浓缩反应液后得到化合物129(1.10g，粗品)。
参照中间体化合物129的合成方法，使用下述列表中的化合物12替代化合物8，使其它原料和操作方法不变，可得到中间体化合物130。
Figure PCTCN2022131968-appb-000217
实施例17、本发明化合物H1-1的合成
Figure PCTCN2022131968-appb-000218
步骤1、化合物127的合成
向25mL圆底烧瓶中加入化合物125(317.00mg,1.00mmol)、化合物126(286.81mg,1.20mmol)、碘化亚铜(19.10mg,100.29μmol)、双三苯基磷二氯化钯(35.15mg,50.14 μmol)和三乙胺(725.50mg,7.17mmol,1mL)，在氮气保护下加入DMF(4mL)，室温下搅拌两小时后，加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥后旋干溶剂得到化合物127(600.00mg,1.41mmol)。
步骤2、化合物128的合成
向25mL圆底烧瓶中加入化合物127(600mg,1.41mmol)、DCM(5mL)和三乙胺(5mL)。室温下搅拌半小时，减压蒸馏溶剂后经MPLC纯化得到化合物128(220.00mg,674.04μmol,47.91％收率)。
步骤3、化合物H1-1的合成
25mL圆底烧瓶中加入化合物128(50.00mg,153.19μmol)、NaHCO 3(64.34mg,765.95μmol)、化合物129(87.33mg,153.19μmol)和DMF(3mL)。反应在70℃下搅拌半小时后加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗，经Na 2SO 4干燥后减压蒸馏溶剂，经MPLC纯化后得到化合物H1-1(15.00mg,17.44μmol,11.39％产率,95.9％纯度).LC-MS:C 53H 50N 9O 3,[M+H] +:861.4,found:860.8. 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ10.42(s,1H),9.85-9.72(m,1H),9.24-9.21(m,1H),8.15-8.13(m,2H),7.85(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.68-7.65(m,3H),7.54-7.52(m,4H),7.43-7.38(m,4H),7.36-7.34(m,2H),7.31-7.30(m,1H),4.74(s,1H),4.57(s,1H),4.10-4.05(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.37-3.33(m,4H),3.20-3.03(m,7H),2.96(s,3H),2.81(s,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.58(s,3H).HPLC>95％。
按照化合物H1-1的合成方法，以下述列表中原料130替代化合物129，其它原料和操作方法不变，可得到化合物H1-2
Figure PCTCN2022131968-appb-000219
Figure PCTCN2022131968-appb-000220
以下通过试验例说明本发明化合物的技术效果：
NaVc:维生素C钠；His-Tag Labeling Kit-RED-tris-NTA:RED-Tris-NTA蛋白标记试剂盒；Dianthus 384 well plates:Dianthus 384孔板；ZebaTM Spin Desalting Columns 7K:Zeba脱盐离心柱；DMSO/Dimethyl Sulfoxide:二甲基亚砜；BCL-XL/BAK Binding Assay Kit:BCLXL/BAK结合试剂盒；S series NTA sensor chip:S系列NTA芯片；NaOH 50:氢氧化钠；EDTA:乙二胺四乙酸；NiCl 2:氯化镍；EDC:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺；NHS:N-羟基磺基琥珀酰亚胺；Ethanolamine-HCl(pH 8.5):乙醇胺-盐酸盐(pH8.5)；HuMan BCL2L1/BCL-XL Protein:人BCL2L1/BCL-XL蛋白；
Figure PCTCN2022131968-appb-000221
Chelate Acceptor beads:AlphaLISA镍受体磁珠；
Figure PCTCN2022131968-appb-000222
Alpha Donor beads：Strep-Tactin Alpha供体磁珠；RPMI medium modified:RPMI 1640培养基；FBS:胎牛血清；P/S:：青霉素-链霉素双抗；CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay:
Figure PCTCN2022131968-appb-000223
发光活细胞检测系统；Diluent buffer:稀释缓冲盐；Glycine：甘氨酸；Imidazole:咪唑。
试验例1、BCL-XL TRIC(温度依赖的荧光强度变化的方法)结合检测
1、实验材料与试剂
Na 2HPO 4(Sigma)、NaH 2PO 4(Sigma)、氯化钠(Sigma)、Tween 20(Sigma)、His-Tag Labeling Kit-RED-tris-NTA(NanoTemper)、Dianthus 384 well plates(NanoTemper)、去离子水(NanoTemper)、BCL-XL蛋白(Sino Biological)、ZebaTM Spin Desalting Columns 7K(Thermo scientific)。
2、实验方法
2.1 RED-tris-NTA蛋白标记
2.1.1蛋白存储缓冲液置换：
使用ZebaTM Spin Desalting Columns 7K MWCO脱盐柱将BCL-XL的存储buffer置换为10mM NaH 2PO 4,40mM Na 2HPO 4,150mM氯化钠,0.03％Tween 20,10％glycerol，pH7.4，去除存储buffer中的咪唑以及羟甲基氨基甲烷成分。
2.1.2染料与蛋白亲和力测试
在5×PBST(来源于RED-tris-NTA蛋白标记试剂盒)瓶中加入8.0mL ddH 2O稀释为1×PBST，加入25.0μL PBST将染料稀释成5μM，取2.0μL 5μM染料与198.0μL PBST混合，得到200.0μL 50nM染料；准备30.0μL用PBST稀释的4μM组氨酸标签BCL-XL蛋白，进行2倍梯度稀释，稀释16个点，取10μL不同浓度蛋白与10.0μL 50nM染料进行混合并充分混匀，室温孵育30分钟，用DI进行读数，并通过DI.SA计算Kd，求出的Kd<10nM。
2.1.3染料与蛋白亲和
取2.0μL 5μM染料与98.0μL PBST混匀，得到100.0μL 100nM染料，将组氨酸标签BCL-XL蛋白稀释至200nM，取90.0μL 200nM组氨酸标签BCL-XL蛋白与90.0μL 100nM染料混匀，常温孵育30分钟。4℃ 15000g离心10分钟，取上清液至新管中。
2.2、化合物亲和力测试
将化合物用缓冲液PBST进行稀释，总共稀释16个浓度梯度，每个浓度化合物取10.0μL，与10.0μL标记好的蛋白(所使用RED-tris-NTA标记的蛋白最终使用浓度不低于20nM)混合并充分混匀，用DI进行读数，并通过DI.SA计算Kd。
3、数据分析
用DI.SA来判断配体/化合物对靶点的结合以及具体的Kd。
试验例2、化合物对BCL-XL抑制活性的检测
1、实验仪器与试剂：
酶标仪(Tecan Spark)、ECHO(LABCYTE Echo 665)、微孔板恒温振荡器(杭州瑞诚仪器股份有限公司)、BCL-XL/BAK Binding Assay Kit(CISbIO)、384孔板
2、实验方法：
用DMSO将化合物干粉溶解成10.00mM溶液，使用仪器ECHO对化合物进行梯度稀释，加入384孔反应板中，使DMSO在整个反应体系(12.0μL)中的终浓度小于0.5％，并加入同等量的DMSO作为对照。
使用BCL-XL/BAK Binding Assay Kit中的Diluent buffer(Lot 06A)稀释BCL-XL和Tag2-BAK至所需终浓度的4倍，分别吸取3.0μL加入已加好化合物的384孔反应板中，1000rpm离心1分钟，然后放置于微孔板恒温振荡器上，25℃，280rpm，预孵15分钟。再用BCL-XL/BAK Binding Assay Kit中的检测Buffer(Lot 10A)将100X的Anti-tag1-Eu 3+(Lot 06A)和Anti-tag2-XL665(Lot 104A)分别稀释成1x，并按1:1的比例配制成Anti-tag1-Eu 3+/Anti-tag2-XL665混合液，吸取6.0μL Anti-tag1-Eu 3+/Anti-tag2-XL665混合液加入384孔反应板中，1000rpm离心1分钟后放置于微孔板恒温振荡器上，25℃，280rpm，孵 育2小时。反应结束后，酶标仪读取384孔反应板中的荧光信号值(Ex＝320nm Em＝665/620nm)。
3、数据分析
以溶媒组(含1 ⅹ Tag1-Bcl-XL、1 ⅹ Tag2-BAK、1X Anti-Tag1-Eu3+及1X Anti-Tag2-XL665 0.5％DMSO)为阴性对照、反应缓冲液组(含1X Anti-Tag1-Eu3+及1X Anti-Tag2-XL665 0.5％DMSO)为空白对照；
计算各浓度剩余活力百分比，公式如下：
剩余活力(％)＝100％×(Flu 化合物组-Flu 空白对照)/(Flu 阴性对照-Flu 空白对照)
然后用GraphPad 6.0拟合剂效曲线计算IC 50值。
试验例3、BCL-XL表面等离子共振(SPR)结合检测
1、实验仪器与试剂：
Biacore T200(GE Healthcare)、S series NTA sensor chip(GE Healthcare)、NaOH 50(GE Healthcare)、DMSO(MP)、Na 2HPO 4(Sigma)、NaH 2PO 4(Sigma)、EDTA(Sigma)、NiCl 2(Sigma)、氯化钠(Sigma)、Tween 20(Sigma)、EDC(GE Healthcare)、NHS(GE Healthcare)、Ethanolamine-盐酸(pH 8.5)(GE Healthcare)、96孔板、HuMan BCL2L1/BCL-XL Protein(Sino Biological)、ZebaTM Spin Desalting Columns 7K(Thermo scientific)。
2、SPR试验方法
配制运行缓冲液：蛋白固定缓冲液和运行缓冲液A成分一致，其中NaH 2PO 4浓度为10mM，Na 2HPO 4浓度为40mM，氯化钠浓度为150mM，Tween 20含量为0.03％，调节pH至7.4；运行缓冲液B中NaH 2PO 4浓度为10mM，Na 2HPO 4浓度为40mM，氯化钠浓度为150mM，Tween 20含量为0.03％，DMSO含量为5.00％，调节pH至7.4。运行缓冲液准备好后用0.22μm滤膜过滤。
蛋白存储缓冲液置换：使用ZebaTM Spin Desalting Columns 7K MWCO脱盐柱将BCL-XL的存储buffer置换为10mM NaH 2PO 4,40mM Na 2HPO 4,150mM氯化钠,0.03％Tween20,10％glycerol，pH 7.4，去除stock buffer中的咪唑以及Tris成分。
BCL-XL蛋白固定：使用蛋白固定缓冲液，将BCL-XL通过His捕获和氨基偶联固定在S系列NTA芯片上。NTA芯片表面分别用50mM NaOH和350mM EDTA清洗，流速为60.0μL/min，每次60秒；然后用10mM NiCl 2活化1100秒，再用体积比1:1的EDC(75.00mg/mL)和NHS(11.50mg/mL)混合物活化650秒，活化流速为10.0μL/min；接着BCL-XL(0.04mg/mL)以4.0μL/min进样850秒。BCL-XL进样结束后，体积比1:1的EDC(75.00mg/mL)和NHS(11.50mg/mL)混合物以速度10.0μL/min交联200秒，最 后用1M乙醇胺(pH 8.5)以6.0μL/min的速度进样7分钟封闭芯片表面。BCL-XL最终固定量为4690.00RU。
化合物稀释：用100％DMSO稀释受试化合物至所需终浓度的100倍，混匀后吸取4.0μL加入396μL运行缓冲液A中，15000rpm离心5分钟，得到含有1％DMSO的1×化合物溶液用于后续稀释。化合物A从100μM开始用运行缓冲液B连续3倍稀释8个浓度。将稀释好的化合物转移到96孔板，用于样品进样。
运行程序：实验在25℃环境下运行，运行程序时使用运行缓冲液B，流速为30.0μL/min。运行缓冲液B进样8次完成平衡后，化合物从最低浓度至最高浓度依次进样，结合时间和解离时间都为120秒，每次进样后用50％DMSO清洗进样针。DMSO引起的溶剂差异通过0.50％，0.75％，1.00％，1.25％和1.50％的DMSO进行校正。
3、数据分析
化合物与BCL-XL结合的响应值扣除参比通道和0浓度后进行分析，亲和力Kd通过Biacore T200 Evaluation Software用steady state affinity model(1:1 binding model)进行拟合。
试验例4、AlphaLISA法检测化合物诱导BCL-XL与CRBN-DDB1三元复合物形成
1、实验仪器与试剂：
Na 2HPO 4(Sigma)、NaH 2PO 4(Sigma)、氯化钠(Sigma)、Tween-20(Sigma)、
Figure PCTCN2022131968-appb-000224
Chelate Acceptor beads(PerkinElmer)、
Figure PCTCN2022131968-appb-000225
Alpha Donor beads(PerkinElmer)、Assay plate(Corning)、Strep-BCl-XL(HitGen)、His-CRBN/DDB1(HitGen)。
2、实验方法
用DMSO将待测化合物干粉溶解成10.00mM溶液，使用仪器ECHO对化合物进行梯度稀释后，加入384孔反应板中(Corning,Cat#3824)，使DMSO在整个反应体系(10.0μL)中的终浓度小于1％，并加入同等量的DMSO作为对照。
将Strep-BCl-XL和His-CRBN/DDB1蛋白配置于缓冲液(10mM NaH 2PO 4，40mM Na 2HPO 4,150mM氯化钠,0.03％Tween20.pH＝7.4)中，得到60nM Strep-BCL-XL和60nM His-CRBN/DDB1蛋白混合液，将蛋白混合液(5ul/孔)加入到已有化合物的384孔板中在室温孵育30分钟，加入5μl的50μg/ml
Figure PCTCN2022131968-appb-000226
Chelate Acceptor beads和50μg/ml 
Figure PCTCN2022131968-appb-000227
Alpha Donor bead检测混合液后，在室温进行孵育2小时；然后使用酶标仪检测AlphaLISA信号。
3、数据分析
使用Graphpad 6.0的Polynomial中的Fifth order polynomial或是Sixth order polynomial 进行数据拟合。
表1：PROTAC三元复合物信号强度表
编号 AlphaLISA信号 编号 AlphaLISA信号 编号 AlphaLISA信号
A ++ C3-1 + F3B-3 ++
B3 + C3-2 + F2-4 ++
C2-1 ++ C3-14 + F1B-2 +
C2-2 ++++ C3-13 + G2-1 ++
C2-3 +++++ C3-10 ++ G2-2 +
C2-4 ++++ C3-6 + G2-3 +
C2-5 +++ C3-4 + G2-4 +
C3-17 ++++ C1-1 + G2-5 +
B2 + D2-4 + G2-7 +
B1 + C3-5 ++ G2-6 +
C3-15 + D2-6 ++ G1-5 ++
C3-16 ++++ F3B-2 ++ G1-4 +
C3-18 +++ E1-1 + G3-1 +
C3-19 +++ E1-2 ++    
C3-3 + D2-1 +    
其中，+的数量表示AlphaLISA峰值信号的强度。
试验例5、Cell Titer-Glo方法评价化合物对MOLT4细胞增殖活性抑制实验
1、实验仪器与试剂：
RPMI medium modified(Hyclone)、FBS(Corning)、Dimethyl Sulfoxide、P/S、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)、MOLT-4cell(ATCC)。
2、实验方法
MOLT-4细胞体外单层培养于37℃、含5％CO 2空气的培养箱中，培养基为10％FBS，1％P/S的RPMI 1640。将15μL含5×10 4个细胞每毫升的MOLT4细胞(750个细胞/孔)种于384孔板中(Corning,3707)，37℃，5％CO 2孵育30分钟。然后加入提前稀释好的化合物，共9个浓度点，每个浓度设置2个平行重复。不添加化合物的细胞生长组作为阴性对照(最大信号对照)，将只加培养基组作为空白对照(最小信号对照)，同时确保每个反应孔中的DMSO最终含量为0.1％。化合物和细胞在细胞培养箱37℃，5％CO 2孵育3天(72小时)。
将384孔板从细胞培养箱中取出放于室温中，平衡20～30分钟，再将25μl的Cell Titer- Glo检测试剂加入每个反应孔，摇床裂解2min后，孵育10min，用BMG PHERAStar读数(Luminescence)。
3、数据分析
根据发光信号计算抑制率：先计算出阴性对照(最大信号对照)和空白对照(最小信号对照)平均值，以
Figure PCTCN2022131968-appb-000228
来计算出不同浓度化合物对细胞的抑制率。通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response–Variable slope模式拟合计算得出化合物对细胞活性抑制的IC 50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表抑制率，X代表Log后的已知化合物的浓度。
表2：MOLT-4细胞抑制IC 50浓度
编号 IC 50浓度 编号 IC 50浓度 编号 IC 50浓度
A +++ D2-2 +++ F3A-4 ++
C1-1 ++ D2-3 + F3B-1 ++
C1-2 + D2-4 ++ F3B-2 +++
C1-3 ++++ D2-5 ++ F3B-3 ++++
C1-4 ++++ D2-6 ++ F2-1 ++
C2-1 +++ D2-7 ++ F2-2 +++
C2-2 +++ D2-15 +++++ F2-3 ++++
C2-3 ++ D2-16 ++++ F2-4 ++++
C2-6 ++++ E1-1 ++ F2-5 +
C3-2 ++ E1-2 +++ F2-6 ++
C3-4 ++ F1A-1 +++++ F2-7 ++++
C3-5 ++ F1A-2 +++++ F2-8 ++++
C3-6 +++ F1A-3 ++++ F2-9 +++
C3-7 + F1A-5 ++++ F2-10 ++++
C3-8 + F1B-1 +++ F2-11 +++
C3-11 ++ F1B-2 +++ G1-3 +
C3-12 +++ F1B-3 +++ G2-1 +
C3-16 +++ F1B-4 ++++ G1-5 +
C3-17 +++ F3A-1 + H1-1 +++++
D1-1 ++ F3A-2 ++    
D2-1 ++ F3A-3 +    
其中，+代表IC 50>200μM，++代表200μM>IC 50>100μM，+++代表100μM>IC 50>50μM，++++代表10μM>IC 50>1μM，+++++代表IC 50<1μM。
试验例6、通过Western blot方法评价化合物对MOLT-4细胞中BCL-XL蛋白降解作用实验
1、实验仪器与试剂：
SDS-PAGE gel(4-12％)(Genscript)、PMSF 100mM(Biyotime)、Cocktail 100×(Biyotime)、P/S、RPMI medium modified(Hyclone)、FBS(Corning)、4×loading buffer(Thermo)、Bcl-xL(54H6)Rabbit mAb(CST)、Anti-rabbit IgG-HRP(CST)、Anti-β-actin-HRP(Abcam)、RIPA(Biyotime)、Tween-20、MOLT-4cell(ATCC)、BCA Protein Assay Kit(TIANGEN)、Immobilon Western Chemilunescent HRP Substrate(Millipore)。
2、实验方法
1)化合物与细胞孵育：将1mL的10  6MOLT-4细胞(培养基89％RPMI，10％FBS,1％P/S)种在6孔细胞培养板中，将化合物用DMSO进行梯度稀释，然后将梯度稀释于DMSO的化合物再次稀释到MOLT-4培养基中，将1mL稀释好的化合物直接加入细胞培养的六孔板中孵育24小时。
2)蛋白提取：化合物与细胞共孵育24h后，将细胞收集于1.5ml离心管中，使用冰PBS进行洗涤2次，去上清液后加入150μL RIPA裂解液在冰上裂解30min；然后将细胞裂解液用低温离心机离心10分钟，转为15000rpm，收集上清；使用BCA Protein Assay Kit对得到的细胞裂解液上清进行蛋白定量。将4X loading buffer加入细胞裂解液上清中并于85℃孵育10min得到样品。将得到的样品保存在负80度冰箱中为第二天备用。取20μg的样品进行SDS-Page和转膜，使用5％脱脂牛奶对膜封闭1小时，然后用Bcl-xL(54H6)rabbit mAb,Anti-rabbit IgG-HRP,Anti-β-actin-HRP进行孵育，孵育后使用Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate进行显色，并使用照胶仪进行分析。
3、数据分析
使用灰度分析软件进行分析，通过β-actin的量对BCL-XL蛋白量进行矫正后，使用Graphpad 6进行分析求出DC 50。
表3：BCL-XL蛋白降解DC 50浓度
编号 DC 50浓度 编号 DC 50浓度 编号 DC 50浓度
C2-2 +++ C3-13 ++ F1B-3 ++++
C2-3 +++ C3-10 +++ F2-4 ++++
C3-17 ++++ C3-6 +++++ F2-8 +++++
C3-16 ++++ E1-2 ++++ F2-9 ++++
C3-1 ++ D2-1 +++++ F2-11 ++++
C3-2 ++++ D2-15 ++++ F3B-3 +++++
C3-14 ++ F1B-2 +++ H1-1 +++++
其中，+代表DC 50>200μM，++代表200μM>DC 50>100μM，+++代表100μM>DC 50>50μM，++++代表10μM>DC 50>1μM，+++++代表DC 50<1μM。

Claims (28)

  1. 式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐：
    X-Y-Z
    式I
    其中，
    X为与BCL-XL蛋白结合的基团；
    Y为连接基团；
    Z为与E3泛素连接酶结合的基团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述X选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100001
    其中，
    A环选自C 6～10芳环或6～10元芳杂环；其中，芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R A1取代；
    每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2或-C 0～4亚烷基-NR A2R A3；
    R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
    X 1、X 2分别独立选自N或CR X1；
    每个R X1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR X2或-C 0～4亚烷基-NR X2R X3；
    R X2、R X3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
    R 1选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 11或-C 0～4亚烷基-NR 11R 12；
    R 11、R 12分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
    每个R 2分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21或-C 0～4亚烷基-NR 21R 22；
    R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
    m1选自0、1、2或3；
    m选自0、1或2；
    B环选自C 3～10环烷烃、3～10元杂环烷烃、苯环、5～6元芳杂环或5～12元桥环；其中，环烷烃、杂环烷烃、苯环、芳杂环、桥环可进一步被一个、两个或三个R B1取代；
    每个R B1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR B2或-C 0～4亚烷基-NR B2R B3；
    R B2、R B3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
    W选自-C 1～6亚烷基-、-C 1～6亚烷基-O-、-O-C 1～6亚烷基-、-C 2～6亚烯基-、-C 2～6亚烯基-O-、-O-C 2～6亚烯基-、-C 2～6亚炔基-、-C 2～6亚炔基-O-或-O-C 2～6亚炔基-；
    C环选自苯环或5～6元芳杂环；其中，苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R C1取代；
    每个R C1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR C2或-C 0～4亚烷基-NR C2R C3；
    R C2、R C3分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：A环选自萘环或8～10元芳杂环；其中，萘环和芳杂环可进一步被一个、两个或三个R A1取代，每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基或-C 1～6烷基；优选地，A环选自萘环、苯并嘧啶环或喹啉环；更优选地，A环选自喹啉环。
  4. 根据权利要求2-3任一项所述的化合物，其特征在于：X 1和X 2分别独立选自N或CH；优选地，X 1和X 2选自N。
  5. 根据权利要求2-4任一项所述的化合物，其特征在于：R 1选自氢、卤素、氰基、-C 1～6烷基或-NR 11R 12，R 11、R 12分别独立选自氢或-C 1～6烷基；优选地，R 1选自氢或-NR 11R 12，R 11、R 12分别独立选自氢或-C 1～6烷基；更优选地，R 1选自氢、
    Figure PCTCN2022131968-appb-100002
  6. 根据权利要求2-5任一项所述的化合物，其特征在于：m选自1。
  7. 根据权利要求2-6任一项所述的化合物，其特征在于：B环选自苯环或6元含氮杂环烷烃、6元含氮芳杂环、5～6元环烷烃或5～8元桥环；其中，苯环、杂环烷烃、芳杂环、环烷烃、桥环可进一步被一个、两个或三个R B1取代；每个R B1分别独立选自氢、卤素、氰基或-C 1～6烷基；优选地，B环选自苯环、吡啶环或
    Figure PCTCN2022131968-appb-100003
    更优选地，B环选自苯环。
  8. 根据权利要求2-7任一项所述的化合物，其特征在于：W选自-C 1～4亚烷基-、-C 1～4亚烷基-O-、-O-C 1～4亚烷基-、-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚烯基-O-、-O-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚炔基-、-C 2～4亚炔基-O-或-O-C 2～4亚炔基-；优选地，W选自-C 1～4亚烷基-、-C 1～4亚烷基-O-、-O-C 1～4亚烷基-、-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚烯基-O-或-O-C 2～4亚烯基-；更优选地，W选自-C 1～3亚烷基-、-C 1～3亚烷基-O-、-O-C 1～3亚烷基-或-C 2～3亚烯基-；进一步优选地，W选自亚乙基、
    Figure PCTCN2022131968-appb-100004
  9. 根据权利要求2-8任一项所述的化合物，其特征在于：C环选自苯环或6元含氮芳杂环；其中，苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R C1取代，每个R C1分别独立选自氢、卤素、氰基或-C 1～6烷基；优选地，C环选自苯环或吡啶环。
  10. 根据权利要求2-9任一项所述的化合物，其特征在于：每个R 2分别独立选自卤素、氰基、＝O、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21或-C 0～4亚烷基-NR 21R 22；优选地，每个R 2分别独立选自卤素、氰基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、-C 0～4亚烷基-OR 21或-C 0～4亚烷基-NR 21R 22；进一步优选地，每个R 2分别独立选自-C 0～4亚烷基-NR 21R 22；
    优选地，m1选自0或1或2；进一步优选地m1选自0；
    优选地，R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；进一步优选地，R 21、R 22分别独立选自氢。
  11. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
    A环选自萘环或8～10元芳杂环；其中，萘环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R A1取代；
    X 1和X 2分别独立选自N或CH；
    R 1选自氢或-NR 11R 12；
    m选自0或1；
    B环选自6元含氮杂环烷烃、苯环、6元含氮芳杂环、5元桥环烷烃或5元环烷烃；其中，苯环、芳杂环、环烷烃、桥环烷烃可进一步被一个、两个或三个R B1取代；
    W选自-C 1～4亚烷基-、-C 1～4亚烷基-O-、-O-C 1～4亚烷基-、-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚烯基-O-、-O-C 2～4亚烯基-、-C 2～4亚炔基-、-C 2～4亚炔基-O-或-O-C 2～4亚炔基-；
    C环选自苯环或6元含氮芳杂环；其中，苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R C1取代。
  12. 根据权利要求2-11任一项所述的化合物，其特征在于：
    A环选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100005
    X 1和X 2选自N或CH；
    R 1选自氢、
    Figure PCTCN2022131968-appb-100006
    m1选自0；
    m选自1；
    B环选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100007
    优选地，B环选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100008
    W选自亚乙基、
    Figure PCTCN2022131968-appb-100009
    优选地，W选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100010
    Figure PCTCN2022131968-appb-100011
    C环选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100012
  13. 根据权利要求2-12任一项所述的化合物，其特征在于：所述X选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100013
    Figure PCTCN2022131968-appb-100014
    Figure PCTCN2022131968-appb-100015
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其特征在于：所述X任选地独立的被一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10)R A1’取代；
    优选地，所述的每个R A1’分别独立选自卤素、氰基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2’或-C 0～4亚烷基-NR A2’R A3’；
    R A2’、R A3’分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～3烷基、卤素取代的-C 2～6烯基或卤素取代的-C 2～6炔基；
    优选地，所述的每个R A1’分别独立选自卤素、氰基、-C 1～3烷基、-C 2～4烯基、卤素取代的-C 1～3烷基、卤素取代的-C 2～4烯基、-C 0～4亚烷基-OR A2’或-C 0～4亚烷基-NR A2’R A3’；
    R A2’、R A3’分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-C 2～4烯基、卤素取代的-C 1～3烷基或卤素取代的-C 2～4烯基。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于：
    所述Y选自-(L Y) q-；
    q为1～30的整数；
    每个L Y分别独立选自由以下基团组成的组中的任意一个或多个成员组成的结构片段，其中所述基团为C(R) 2、C(O)、O、S、S(O)、S(O) 2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、C 3～10环烷烃、3～10元杂环烷烃、C 6～10芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环和5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R YL取代；
    每个R YL分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OR、-N(R) 2；
    每个R分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～10 碳环基)、-C 0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)。
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于：
    所述Y选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100016
    Figure PCTCN2022131968-appb-100017
    Figure PCTCN2022131968-appb-100018
    Figure PCTCN2022131968-appb-100019
    其中，所述各结构片段中的n1分别独立选自0～10的整数，所述各结构片段中的n2分别独立选自0～10的整数；优选地，所述各结构片段中的n1分别独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8，所述各结构片段中的n2分别独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8。
  17. 根据权利要求1-16所一项所述的化合物，其特征在于：
    所述Y选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100020
    Figure PCTCN2022131968-appb-100021
    Figure PCTCN2022131968-appb-100022
    Figure PCTCN2022131968-appb-100023
  18. 根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其特征在于：所述E3泛素连接酶选自CRBN、von Hippel-Lindau(VHL)、XIAP、MDM2、cIAP-1。
  19. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于：
    所述Z选自
    Figure PCTCN2022131968-appb-100024
    Figure PCTCN2022131968-appb-100025
    Figure PCTCN2022131968-appb-100026
  20. 根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物具体为：
    Figure PCTCN2022131968-appb-100027
    Figure PCTCN2022131968-appb-100028
    Figure PCTCN2022131968-appb-100029
    Figure PCTCN2022131968-appb-100030
    Figure PCTCN2022131968-appb-100031
    Figure PCTCN2022131968-appb-100032
    Figure PCTCN2022131968-appb-100033
    Figure PCTCN2022131968-appb-100034
    Figure PCTCN2022131968-appb-100035
    Figure PCTCN2022131968-appb-100036
    Figure PCTCN2022131968-appb-100037
    Figure PCTCN2022131968-appb-100038
    Figure PCTCN2022131968-appb-100039
    Figure PCTCN2022131968-appb-100040
    Figure PCTCN2022131968-appb-100041
    Figure PCTCN2022131968-appb-100042
    Figure PCTCN2022131968-appb-100043
    Figure PCTCN2022131968-appb-100044
    Figure PCTCN2022131968-appb-100045
    Figure PCTCN2022131968-appb-100046
    Figure PCTCN2022131968-appb-100047
    Figure PCTCN2022131968-appb-100048
    Figure PCTCN2022131968-appb-100049
  21. 根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于：所述的化合物任选独立地被一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10)R YL’取代；
    优选地，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～6烷基、卤素取代的C 1～6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～10碳环基)、-C 0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
    优选地，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～6烷基、卤素取代的C 1～6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～8碳环基)、-C 0～2亚烷基-(3～8元杂环烷基)；
    优选地，R YL’分别独立选自卤素、氰基、硝基、C 1～3烷基、卤素取代的C 1～3烷基、-OR’和-N(R’) 2；每个R’分别独立选自氢、卤素、-C 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基、-C 0～2亚烷基-(C 3～6碳环基)和-C 0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)。
  22. 一种药物组合物，包含权利要求1-21中任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐所制备而成的制剂。
  23. 根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于：进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
  24. 权利要求1-21任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互 变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或权利要求22-23任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与BCL-XL活性有关的疾病的药物中的用途。
  25. 根据权利要求24的用途，其特征在于，所述与BCL-XL活性有关的疾病为自身免疫性疾病、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、白血病、小细胞肺癌或脾癌；所述白血病优选为慢性淋巴细胞性白血病、原始淋巴细胞性白血病或粒细胞性白血病。
  26. 权利要求1-21任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或权利要求22-23任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
  27. 一种预防和/或治疗与BCL-XL活性有关的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-21任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。
  28. 根据权利要求24的方法，其特征在于，所述与BCL-XL活性有关的疾病为自身免疫性疾病、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌；所述白血病优选为慢性淋巴细胞性白血病、原始淋巴细胞性白血病或粒细胞性白血病。
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