TW202320769A - 一種降解劑及其用途 - Google Patents

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邰正福
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向四川
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謙 劉
黃慧
楊小姣
田強
宋宏梅
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大陸商成都先導藥物開發股份有限公司
大陸商四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本發明提供了一種式I所示的具有BCL-XL蛋白降解作用的化合物及其在製備與BCL-XL活性有關的疾病的藥物中的用途。

Description

一種降解劑及其用途
本發明涉及一種具有BCL-XL蛋白降解作用的化合物及其在製備與BCL-XL活性有關的疾病的藥物中的用途。
BCL-XL是屬BCL-2家族的抗凋亡蛋白。該蛋白家族包括抗細胞凋亡的蛋白（例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1）和促細胞凋亡的分子（例如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax）。儘管正常細胞具有低表現水準的抗細胞凋亡的BCL-XL蛋白，但發現其在許多不同類型的人類腫瘤中高度過表現，被認為可能與腫瘤的產生、發展及耐藥性產生有關。目前已尋求將靶向BCL-XL作為癌症治療策略。
泛素是一種存在於真核細胞中由76個氨基酸組成且具有高度保守序列的小分子蛋白質。泛素的主要功能是標記靶蛋白，標記後的靶蛋白能被蛋白酶體識別並降解，這一程序被稱為泛素/蛋白酶體系統。其中E3泛素連接酶（E3 ubiquitin-protein ligase）直接與蛋白質結合，決定了降解的特異性。泛素/蛋白酶體系統降解程序主要包括以下四個步驟：1）泛素活化：泛素的羧基殘基與泛素活化酶E1的巰基相結合；2）泛素交聯：E1將活化後的泛素藉由交酯化程序交給泛素結合酶E2；3）E3將泛素複合體與靶蛋白結合：泛素-蛋白質連接酶E3將結合至E2的泛素連接到靶蛋白上，若靶蛋白上已經存在泛素，結合了E2的泛素可直接連接在靶蛋白上；4）蛋白酶體降解：蛋白酶體識別出被標記的靶蛋白，從而將靶蛋白水解成7-8個氨基酸長度的肽鏈，完成靶蛋白的降解。
蛋白降解靶向嵌合分子（proteolysis targeting chimeric molecule）是一種雙功能分子，可同時與E3泛素連接酶和靶蛋白結合，使本來不能與E3結合的靶蛋白泛素化，並藉由泛素/蛋白酶體系統進行選擇性的降解，從而控制細胞內的靶蛋白水準。目前的E3泛素連接酶主要包括CRBN、VHL、MDM2和cIAP1等。
本發明提供了一種具有BCL-XL蛋白降解作用的化合物及其在製備與BCL-XL活性有關的疾病的藥物中的用途。
本發明提供了一種式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
式I 其中， X為與BCL-XL蛋白結合的基團； Y為連接基團； Z為與E3泛素連接酶結合的基團。
根據本發明的一些實施方案，該X選自
Figure 02_image004
其中， A環選自C 6~10芳環或6~10元芳雜環；其中，芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R A1取代； 每個R A1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR A2或-C 0~4亞烷基-NR A2R A3； R A2、R A3分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； X 1、X 2分別獨立選自N或CR X1； 每個R X1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR X2或-C 0~4亞烷基-NR X2R X3； R X2、R X3分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； R 1選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、-鹵素取代的C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、C 0~4亞烷基-OR 11或C 0~4亞烷基-NR 11R 12； R 11、R 12分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； 每個R 2分別獨立選自氫、鹵素、氰基、=O、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR 21或-C 0~4亞烷基-NR 21R 22； R 21、R 22分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； m1選自0、1、2或3； m選自0、1或2； B環選自C 3~10環烷烴、3~10元雜環烷烴、苯環、5~6元芳雜環或5~12元橋環；其中，環烷烴、雜環烷烴、苯環、芳雜環、橋環可進一步被一個、兩個或三個R B1取代；或者，B環選自C 3~10環烷烴、3~10元雜環烷烴、苯環或5~6元芳雜環；其中，環烷烴、雜環烷烴、苯環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R B1取代； 每個R B1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、=O、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR B2或-C 0~4亞烷基-NR B2R B3； R B2、R B3分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； W選自-C 1~6亞烷基-、-C 1~6亞烷基-O-、-O-C 1~6亞烷基-、-C 2~6亞烯基-、-C 2~6亞烯基-O-、-O-C 2~6亞烯基-、-C 2~6亞炔基-、-C 2~6亞炔基-O-或-O-C 2~6亞炔基-； C環選自苯環或5~6元芳雜環；其中，苯環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R C1取代； 每個R C1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR C2或-C 0~4亞烷基-NR C2R C3； R C2、R C3分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基。
根據本發明的一些實施方案，A環選自萘環或8~10元芳雜環；其中，萘環和芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R A1取代，每個R A1分別獨立選自氫、鹵素、氰基或-C 1~6烷基。
在一些實施方案中，A環選自萘環、苯並嘧啶環或喹啉環。
在一些實施方案中，A環選自萘環或喹啉環。
在一些實施方案中，A環選自喹啉環。
根據本發明的一些實施方案，X 1和X 2分別獨立選自N或CH。
在一些實施方案中，X 1和X 2選自N。
根據本發明的一些實施方案，R 1選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基或-NR 11R 12，R 11、R 12分別獨立選自氫或-C 1~6烷基。
在一些實施方案中，R 1選自氫或-NR 11R 12，R 11、R 12分別獨立選自氫或-C 1~6烷基。
在一些實施方案中，R 1選自氫、
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
。
根據本發明的一些實施方案，m選自1。
根據本發明的一些實施方案，B環選自6元含氮雜環烷烴、苯環或6元含氮芳雜環、5~6元環烷烴或5~8元橋環；其中，苯環、雜環烷烴、芳雜環、環烷烴、橋環可進一步被一個、兩個或三個R B1取代；每個R B1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、=O或-C 1~6烷基。
根據本發明的一些實施方案，B環選自6元含氮雜環烷烴、苯環或6元含氮芳雜環、5~6元環烷烴；其中，苯環、雜環烷烴、芳雜環、環烷烴可進一步被一個、兩個或三個R B1取代；每個R B1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、=O或-C 1~6烷基。
在一些實施方案中，B環選自苯環、吡啶環或
Figure 02_image010
。
在一些實施方案中，B環選自苯環或吡啶環。
在一些實施方案中，B環選自苯環。
根據本發明的一些實施方案中，W選自-C 1~4亞烷基-、-C 1~4亞烷基-O-、-O-C 1~4亞烷基-、-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞烯基-O-、-O-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞炔基-、-C 2~4亞炔基-O-或-O-C 2~4亞炔基。
在一些實施方案中，W選自-C 1~4亞烷基-、-C 1~4亞烷基-O-、-O-C 1~4亞烷基-、-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞烯基-O-或-O-C 2~4亞烯基-。
在一些實施方案中W選自-C 1~3亞烷基、-C 1~3亞烷基-O-、-O-C 1~3亞烷基或-C 2~3亞烯基。
在一些實施方案中，W選自亞乙基、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
。
在一些實施方案中，W選自亞乙基、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
。
根據本發明的一些實施方案中，C環選自苯環或6元含氮芳雜環；其中，苯環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R C1取代，每個R C1分別獨立選自氫、鹵素、氰基或-C 1~6烷基。在一些實施方案中，C環選自苯環或吡啶環。
根據本發明的一些實施方案中，每個R 2分別獨立選自鹵素、氰基、=O、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR 21或-C 0~4亞烷基-NR 21R 22；較佳地，每個R 2分別獨立選自鹵素、氰基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、-C 0~4亞烷基-OR 21或-C 0~4亞烷基-NR 21R 22；進一步較佳地，每個R 2分別獨立選自-C 0~4亞烷基-NR 21R 22； 較佳地，m1選自0或1；進一步較佳地m1選自0，當m1為0時，說明R 2不存在，即
Figure 02_image004
中的六元氮雜環上的碳空位按照化學鍵原理全用H補足； 較佳地，R 21、R 22分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基；進一步較佳地，R 21、R 22分別獨立選自氫。
根據本發明的一些實施方案，A環選自萘環或8~10元芳雜環；其中，萘環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R A1取代； X 1和X 2分別獨立選自N或CH； R 1選自氫或-NR 11R 12； m選自0或1； B環選自6元含氮雜環烷烴、苯環、6元含氮芳雜環、5元橋環烷烴或5元環烷烴；其中，苯環、芳雜環、環烷烴、橋環烷烴可進一步被一個、兩個或三個R B1取代；或B環選自6元含氮雜環烷烴、苯環、6元含氮芳雜環或5元環烷烴；其中，苯環、芳雜環、環烷烴可進一步被一個、兩個或三個R B1取代； W選自-C 1~4亞烷基-、-C 1~4亞烷基-O-、-O-C 1~4亞烷基-、-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞烯基-O-、-O-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞炔基-、-C 2~4亞炔基-O-或-O-C 2~4亞炔基-； C環選自苯環或6元含氮芳雜環；其中，苯環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R C1取代。
根據本發明的一些實施方案， A環選自
Figure 02_image020
，A環還可以選自
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
； X 1和X 2選自N或CH；或者X 1和X 2選自N； R 1選自氫、
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
； m選自1； m1選自0； B環選自
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
或
Figure 02_image034
，B環還可以選自
Figure 02_image010
；較佳地，B環選自
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
或
Figure 02_image010
；較佳地，B環選自
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
或
Figure 02_image046
，其中，*端與W相連，
Figure 02_image048
端與X主鏈上的羰基相連； W選自亞乙基、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
，W還可以選自
Figure 02_image018
；較佳地，W選自亞乙基、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
或
Figure 02_image056
，其中，*端與B環相連，
Figure 02_image048
端與C環相連； C環選自
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
或
Figure 02_image034
，較佳地，C環選自
Figure 02_image040
或
Figure 02_image042
，其中*端與W相連，
Figure 02_image048
端與Y相連。
根據本發明的一些實施方案，該X選自
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
。該X還可以選自
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
。
根據本發明的一些實施方案，該X選自
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
。
根據本發明的一些實施方案，該X還可以任選地獨立的被一個或多個（例如2、3、4、5、6、7、8、9或10）R A1 ’ 取代。
根據本發明的一些實施方案，所述的每個R A1 ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR A2 ’ 或-C 0~4亞烷基-NR A2 ’ R A3 ’ ； R A2 ’ 、R A3 ’ 分別獨立選自氫、-C 1~3烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基。
根據本發明的一些實施方案，所述的每個R A1 ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、-C 1~3烷基、-C 2~4烯基、鹵素取代的-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 2~4烯基、-C 0~4亞烷基-OR A2 ’ 或-C 0~4亞烷基-NR A2 ’ R A3 ’ ； R A2 ’ 、R A3 ’ 分別獨立選自氫、-C 1~3烷基、-C 2~4烯基、鹵素取代的-C 1~3烷基或鹵素取代的-C 2~4烯基。
根據本發明的一些實施方案， 該Y選自-(L Y) q-； q為1~30的整數； 每個L Y分別獨立選自由以下基團組成的組中的任意一個或多個成員組成的結構片段，其中該基團為C(R) 2、C(O)、O、S、S(O)、S(O) 2、NR、-CR=CR-、-C≡C-、C 3~10環烷烴、3~10元雜環烷烴、C 6~10芳環、5~10元芳雜環、5~12元螺環、5~12元螺雜環、5~12元橋環和5~12元橋雜環；其中環烷烴、雜環烷烴、芳環、芳雜環、螺環、螺雜環、橋環、橋雜環可進一步被一個、兩個或三個R YL取代； 每個R YL分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-OR、-N(R) 2； 每個R分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~10碳環基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)。
根據本發明的一些實施方案，所述的q為1-25；較佳地，q為1-20（例如1-10）；較佳地，q為2、3、4、5、6、7、8、9、10。
根據本發明的一些實施方案，該Y選自
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
。
該Y還可以選自
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
；其中，各結構片段中的n1分別獨立選自0-10的整數，各結構片段中的n2分別獨立選自0-10的整數。
根據本發明的一些實施方案，上述各結構片段中的n1分別獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8，各結構片段中的n2分別獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8。
在一些實施實施方案中，Y選自
Figure 02_image092
，其中，n1選自1，n2選自3、4或5；或者 Y選自
Figure 02_image094
，其中，n1選自1，n2選自3、4、5、6、7或8；或者 Y選自
Figure 02_image096
，其中，n1選自1，n2選自3、4、5、6、7或8；或者 Y選自
Figure 02_image098
，其中，n1選自1，n2選自3、4、5或6；或者 Y選自
Figure 02_image100
，其中，n1選自1，n2選自0或1；或者 Y選自
Figure 02_image102
，其中，n1選自1、2、3或4，n2選自1；或者 Y選自
Figure 02_image104
，其中，n1選自1，n2選自0、1、2或3；或者 Y選自
Figure 02_image106
，其中，n1選自1，n2選自0、1、2或3；或者 Y選自
Figure 02_image130
，其中，n1選自1，n2選自1、2、3、4、5、6、7或8；或者 Y選自
Figure 02_image132
，其中，n1選自1，n2選自2、3、或4。
根據本發明的一些實施方案，該Y選自
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
。
該Y還可以選自
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
。
根據本發明的一些實施方案，所述的Y還可以任選獨立地被一個或多個（例如2、3、4、5、6、7、8、9或10）R YL ’ 取代。
根據本發明的一些實施方案，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~10碳環基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)。
根據本發明的一些實施方案，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~8碳環基)、-C 0~2亞烷基-(3~8元雜環烷基)。
根據本發明的一些實施方案，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~3烷基、鹵素取代的C 1~3烷基、-OR’和-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~6碳環基)和-C 0~2亞烷基-(3~6元雜環烷基)。
在本發明的一些實施方案中，該E3泛素連接酶選自CRBN、von Hippel-Lindau (VHL)、XIAP、MDM2、cIAP-1。
根據本發明的一些實施方案，該Z選自
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
或
Figure 02_image274
。
根據本發明的一些實施方案，該Z選自
Figure 02_image244
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image264
或
Figure 02_image274
。
根據本發明的一些實施方案，該Z選自
Figure 02_image244
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
或
Figure 02_image274
。
該Z還可以選自
Figure 02_image280
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image270
或
Figure 02_image272
。
該Z還可以選自
Figure 02_image280
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image270
或
Figure 02_image272
。
根據本發明的一些實施方案，該Z選自
Figure 02_image248
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
。
在本發明的一些具體實施方案中，式I所述化合物具體為：
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
。
根據本發明的一些實施方案，所述的式I化合物還可以任選獨立地被一個或多個（例如2、3、4、5、6、7、8、9或10）R YL ’ 取代。
根據本發明的一些實施方案，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~10碳環基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)。
根據本發明的一些實施方案，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~8碳環基)、-C 0~2亞烷基-(3~8元雜環烷基)。
根據本發明的一些實施方案，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~3烷基、鹵素取代的C 1~3烷基、-OR’和-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~6碳環基)和-C 0~2亞烷基-(3~6元雜環烷基)。
本發明還包含本申請上文所述各種基團的任意組合形成的技術方案，例如由上文所述X、Y和Z組成的式I化合物、包含上文所述X和Y的式I化合物、包含上文所述X和Z的式I化合物以及包含上文所述的Y和Z的式I化合物。
本發明還提供了一種藥物組合物，包含任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽所製備而成的製劑。
上述藥物組合物進一步包括藥學上可接受的載體、輔料、媒介物。
本發明還提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或藥物組合物在製備預防和/或治療與BCL-XL活性有關的疾病的藥物中的用途。
本發明還提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或藥物組合物在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途。
本發明還提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或藥物組合物用於預防和/或治療與BCL-XL活性有關的疾病。
在一些實施例中，上述與BCL-XL活性有關的疾病為自身免疫性疾病、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、白血病、小細胞肺癌或脾癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞性白血病、原始淋巴細胞性白血病或粒細胞性白血病。
本發明還提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或藥物組合物用於預防和/或治療癌症。
一種預防和/或治療與BCL-XL活性有關的疾病的方法，其包括向有此需要的受試者施用有效量的任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或藥物組合物。
在一些實施例中，上述與BCL-XL活性有關的疾病為自身免疫性疾病、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞性白血病、原始淋巴細胞性白血病或粒細胞性白血病。
一種預防和/或治療癌症的方法，其包括向有此需要的受試者施用有效量的任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或藥物組合物。
本發明中提供的化合物和衍生物可以根據 IUPAC (國際純粹與應用化學聯合會) 或CAS (化學文摘服務社，Columbus，OH) 命名系統命名。
關於本發明的使用術語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術語提供的初始定義適用於整篇說明書的該基團或者術語；對於本文沒有具體定義的術語，應該根據揭露內容和上下文，給出本領域技術人員能夠給予它們的含義。
“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或基團所替換；或者是分子中原子的孤對電子被其它的原子或基團替換，例如S原子上的孤對電子可被O原子取代形成
Figure 02_image499
或
Figure 02_image501
。
“可進一步被取代”是指“取代”可以但不必須發生，該說明包括發生或不發生的情形。
碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值藉由前綴表示，例如，前綴 C a ～ b烷基表明任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，C 1 ～ 6烷基是指包含 1～6個碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定數目的成員原子的飽和烴鏈。烷基基團可以是直鏈或支鏈的。代表性的支鏈烷基基團具有一個、兩個或三個支鏈。烷基基團可任選地被一個或多個如本文所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。烷基基團也可以是其他基團的一部分，該其他基團為例如-O(C 1~6烷基)。
“亞烷基”是指具有指定數目的成員原子的二價飽和脂族烴基。C a~ b亞烷基是指具有a至b個碳原子的亞烷基基團。亞烷基基團包括支鏈和直鏈烴基基團。例如，術語“亞丙基”可以藉由下列結構例舉：
Figure 02_image503
。同樣地，術語“二甲基亞丁基”可以例如藉由下列結構的任一種例舉：
Figure 02_image505
或
Figure 02_image507
。
本發明的C 0~ 4亞烷基可以為C 0亞烷基、C 1亞烷基（例如-CH 2-）、C 2亞烷基（例如-CH 2CH 2-等）、C 3亞烷基或C 4亞烷基；C 0亞烷基指的是此處的基團不存在，以化學鍵的形式連接，如A-C 0亞烷基-B指的是A-B，即A基團與B基團直接藉由化學鍵連接。
本發明中所述的“碳環基”是指具有多個碳原子且沒有環雜原子的具有單個環或多個環（稠合、橋連、螺合）的飽和或非芳香性的部分飽和的環狀基團。術語“碳環基”包括環烯基基團，諸如環己烯基。單碳環基基團的實例包括例如環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環辛基、環戊烯基和環己烯基。稠碳環基體系的碳環基基團實例包含雙環己基、雙環戊基、雙環辛基等，下面例舉並命名兩種此類雙環烷基多環結構：
Figure 02_image509
雙環己基和
Figure 02_image511
雙環己基。橋碳環基體系的碳環基基團的實例包括
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、金剛烷基等。螺碳環基體系的碳環基基團的實例包括
Figure 02_image517
、
Figure 02_image519
等。術語“碳環基”還包括芳香環與非芳香環稠合形成的部分飽和環狀基團的情形，其連接位點可以位於非芳族碳原子或芳族碳原子，實例包括1,2,3,4-四氫化萘-5-基、5,6,7,8-四氫化萘-5-基。
本發明中所述的“環烷烴”是指具有多個碳原子且沒有環雜原子的具有單個環或多個環（稠合）的飽和或非芳香性的部分飽和的二價環狀烷烴。術語“環烷烴”包括環烯烴，諸如環己烯烴。單碳環基基團的實例包括例如環丙烷、環丁烷、環己烷、環戊烷、環辛烷、環戊烯烴和環己烯烴等。稠環烷烴體系的實例包含雙環己烷、雙環戊烷、雙環辛烷等。本發明中所述的“環烷烴”實施包括但不限於
Figure 02_image521
、
Figure 02_image523
或
Figure 02_image525
等。
本發明中所述的“雜環烷烴”是指包含至少一個雜原子的具有單個環或多個環（稠合）的飽和環或非芳香性的部分飽和二價環；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子等。單雜環烷烴體系的雜環烷烴實例是氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、2-氧代-吡咯烷、四氫呋喃、四氫-噻吩、吡唑烷、咪唑烷、噻唑烷、呱啶、四氫吡喃、四氫噻喃、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1，1-二氧代-硫代嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷等。稠雜環烷烴體系的實例包括8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷、奎寧環、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛烷、9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷等。術語“雜環烷烴”還包括包含至少一個雜原子的芳香環與非芳香環稠合形成的部分飽和環的情形，其連接位點可以位於非芳族碳原子、芳族碳原子或雜原子。本發明中所述的“雜環烷烴”實施包括但不限於
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
等。
本發明中所述的“螺環”是指具有多個碳原子且沒有環雜原子的兩個或多個環螺合形成的飽和或非芳香性的部分飽和的二價環。螺環體系的實例包括
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
等。
本發明中所述的“螺雜環”是指包含至少一個雜原子的兩個或多個環螺合形成的飽和環或非芳香性的部分飽和二價環；螺雜環體系的實例包括
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
或
Figure 02_image543
等。
本發明中所述的“橋環”是具有多個碳原子且沒有環雜原子的多個環橋連形成的飽和或非芳香性的部分飽和的二價環。橋環體系的實例包括
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
等。
本發明中所述的“橋雜環”是指包含至少一個雜原子的多個環橋連形成的飽和環或非芳香性的部分飽和二價環；橋雜環體系的實例包括
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
等。
本發明中所述的不飽和是指基團或者分子中含有碳碳雙鍵、碳碳三鍵、碳氧雙鍵、碳硫雙鍵、碳氮三鍵等。
本發明中所述的“烯基”是指具有至少1個乙烯基不飽和位點(＞C=C＜)的直鏈或支鏈烴基基團。例如，C a-b烯基是指具有a至b個碳原子的烯基基團並且意在包括例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1 ,3-丁二烯基等。
本發明中所述的“亞烯基”是指具有至少1個碳-碳雙鍵的的直鏈或支鏈二價碳鏈。C a-b亞烯基是指具有a至b個碳原子的亞烯基基團。
本發明中所述的“炔基”是指含有至少一個三鍵的直鏈一價烴基或支鏈一價烴基。術語“炔基”還意在包括具有一個三鍵和一個雙鍵的那些烴基基團。例如，C 2-6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本發明中所述的“亞炔基”是指含有至少一個三鍵的直鏈二價烴基或支鏈二價烴基。C a-b亞炔基是指具有a至b個碳原子的亞炔基基團。
本發明中所述的“雜環烷基”是指包含至少一個雜原子的具有單個環或多個環（稠合、橋連、螺合）的飽和環或非芳香性的部分飽和環；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多個環原子的一價飽和或部分不飽和單環或多環環系，其包含1、2或3個選自N、O和S的環雜原子，其餘的環原子是碳。單雜環烷基體系的雜環烷基基團的實例是氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、呱啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、呱嗪庚基等。稠雜環烷基體系的雜環烷基基團的實例包括8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、9-氮雜-二環[3.3.1]壬基等。橋雜環烷基體系的雜環烷基基團實例包含
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
等。螺雜環烷基體系的雜環烷基基團實例包含
Figure 02_image559
、
Figure 02_image561
等。部分飽和雜環烷基的實例是二氫呋喃基、咪唑啉基、四氫-吡啶基或二氫吡喃基等。術語“雜環烷基”還包括包含至少一個雜原子的芳香環與非芳香環稠合形成的部分飽和環狀基團的情形，其連接位點可以位於非芳族碳原子、芳族碳原子或雜原子，實例包括
Figure 02_image563
、
Figure 02_image565
、
Figure 02_image567
。
本發明中所述的“芳環”是指具有多個碳原子的芳烴基團。芳基通常是具有多個碳原子的單環、二環或三環芳基。此外，本文所用的術語“芳基”是指可以是單個芳環或稠合在一起的多個芳環的芳族取代基。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基。
本發明中所述的“芳雜環”是指包含至少一個雜原子的芳香性不飽和環；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多個環原子的、其中一個或多個環原子選自O、N、S的雜原子的芳族單環或雙環烴。較佳地有一到三個雜原子。雜環芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並吡喃基、苯並噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基。
本發明中所述的“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
本發明中所述的“鹵素取代的烷基”是指烷基中的一個或多個氫原子被鹵素取代；例如鹵素取代的C 1 ～ 4烷基指氫原子被一個或多個鹵素原子取代的包含 1～4個碳原子的烷基；還例如單氟甲基、雙氟甲基、三氟甲基。
本發明中所述的“鹵素取代的烯基”是指烯基中的一個或多個氫原子被鹵素取代；例如鹵素取代的C 2-6烯基指氫原子被一個或多個鹵素原子取代的包含 2～6個碳原子的烯基；還例如單氟乙烯基、雙氟乙烯基、三氟丙烯基。
本發明中所述的“鹵素取代的炔基”是指炔基中的一個或多個氫原子被鹵素取代；例如鹵素取代的C 2-6炔基指氫原子被一個或多個鹵素原子取代的包含 2～6個碳原子的炔基；還例如單氟乙炔基、雙氟乙炔基、三氟丙炔基。
本發明中所述的“-OR”、“-N(R) 2”等是指R基團與氧原子或氮原子以單鍵相連。
本發明中所述的“=O”是指氧原子藉由雙鍵取代分子中的兩個氫原子。
本發明中所述的“-C(O)R”、“-S(O) 2R”等中的氧原子是與碳原子或硫原子以雙鍵相連，R基團與氧原子或硫原子以單鍵相連；又例如“-S(O)(NH)R”是指氧原子和氮原子以雙鍵與硫原子相連，R基團與硫原子以單鍵相連。
本發明基團描述中的“
Figure 02_image569
”、“
Figure 02_image571
”是用來描述基團取代的位置。
本發明的“氘代化合物”是指分子或基團中的1個或多個氫原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大於氘在自然界中的豐度。
術語“藥學上可接受的”是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學上或物理上與構成某藥物劑型的其它成分相兼容，並在生理上與受體相兼容。
術語“鹽”和“可藥用的鹽”是指上述化合物或其立體異構體，與無機和/或有機酸和鹼形成的酸式和/或鹼式鹽，也包括兩性離子鹽（內鹽），還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最後分離和純化中直接得到。也可以是藉由將上述化合物，或其立體異構體，與一定數量的酸或鹼適當（例如等當量）進行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉澱而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發後回收而得到，或在水介質中反應後冷凍乾燥製得。
術語“預防”包括抑制和延遲疾病的發作，並且不僅包括在發展疾病之前的預防，還包括在治療後預防疾病的復發。
術語“治療”意指逆轉、減輕或清除這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展。
在某些實施方式中，本發明的一種或多種化合物可以彼此聯合使用。也可選擇將本發明的化合物與任何其它的活性試劑結合使用，用於製備調控細胞功能或治療疾病的藥物或藥物組合物。如果使用的是一組化合物，則可將這些化合物同時、分別或有序地對受試對象進行給藥。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下藉由實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬本發明的範圍。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於安耐吉化學、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛圍下進行。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應溫度，為20℃～30℃。實施例中無特殊說明，M是摩爾每升。
化合物的結構是藉由核磁共振（NMR）和質譜（MS）來確定的。NMR位移（δ）以10 -6（ppm）的單位給出。NMR的測定是用（Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 600）核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO- d 6 ），氘代氯仿（CDCl 3），氘代甲醇（Methanol- d 4 ），內標為四甲基矽烷（TMS）。LC-MS的測定使用島津液質聯用儀（Shimadzu LC-MS 2020（ESI））。HPLC的測定使用島津高壓液相色譜儀（Shimadzu LC-20A）。MPLC（中壓製備色譜）使用Gilson GX-281 反相製備色譜儀。薄層層析矽膠板用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm~0.5 mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
Pd(dppf)Cl 2: [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；TMSCl: 三甲基氯矽烷；Xphos: 2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯；Pd 2(dba) 3: 三(二亞苄基丙酮)二鈀；EDCI: 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺；HOBt: 羥基苯並三唑；Found: 產物經LC-MS測定時顯示的MS值。
中間體的合成：中間體化合物 R 1A-1 、 R 1A-2 、 R 1A-3 、 R 1A-4 、 R 1A-5 的合成
Figure 02_image573
100 mL反應瓶中依次加入化合物 1（1.00 mmol），化合物 2a（1.05 mmol），醋酸鉀（1.20 mmol），醋酸（5 mL），升溫至120 ℃攪拌反應8小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 X 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 R 1A-1 。（C 13H 10FN 2O 4, [M+H] +277.1; found 277.2，89.8%產率）。
參照化合物 R 1A-1 的合成方法，用下述列表的原料替代化合物 2a ，其它原料和操作方法不變，可得到中間體化合物 R 1A-2 、 R 1A-3 、 R 1A-4 、 R 1A-5 、 R 1A-6 。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 產率
R 1A-2
Figure 02_image575
Figure 02_image577
 89.8%
LC-MS：C 13H 11N 2O 5[M+H]+ 275.1; found 275.2
R 1A-3
Figure 02_image579
Figure 02_image581
 65.3%
LC-MS：C 13H 12N 3O 4, [M+H]+ 274.1; found 274.3
R 1A-4
Figure 02_image583
Figure 02_image585
 68.9%
LC-MS：C 13H 11N 2O 5, [M+H]+ 275.1; found 275.2
R 1A-5
Figure 02_image587
Figure 02_image589
 83.6%
LC-MS：C 13H 10BrN 2O 4, [M+H] +337.0; found 337.1
R 1A-6
Figure 02_image591
Figure 02_image593
 78.9%
LC-MS：C 13H 11BFN 2O 6, [M+H] +321.2; found 321.1
中間體的合成：中間體 R 1A-7 的合成
Figure 02_image595
100 mL反應瓶中依次加入化合物 1S（1.00 mmol），化合物 2b（1.05 mmol），醋酸鉀（1.20 mmol），醋酸（5 mL），升溫至120 ℃攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 X 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 R 1A-7 。（C 17H 21N 2O 6, [M+H] +349.4; found 349.4，49.6%產率）。
中間體的合成：中間體 R 1B-1 、 R 1B-2 、 R 1B-3 、 R 1B-4 、 R 1B-5 、 R 1B-6 、 R 1B-7 的合成
Figure 02_image597
100 mL反應瓶中依次加入化合物 1（1.00 mmol），化合物 3a（1.05 mmol），N,N-二異丙基乙基胺（2.10 mmol），乙腈（10 mL），室溫反應8小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 X 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 R 1B-1 （C 13H 12BrN 2O 3, [M+H]+ 323.0; found 323.2，90.3%產率）。
參照化合物 R 1B-1 的合成方法，用下述列表的原料替代化合物 3a，其它原料和操作方法不變，可得到中間體化合物 R 1B-2 、 R 1B-3 、 R 1B-4 、 R 1B-5 、 R 1B-6 、 R 1B-7 。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
R 1B-2
Figure 02_image599
Figure 02_image601
 91.6%
LC-MS：C 13H 12BrN 2O 3, [M+H] +323.0; found 323.1
R 1B-3
Figure 02_image603
Figure 02_image605
 89.9%
LC-MS：C 13H 13N 2O 4, [M+H] +261.1; found 261.3
R 1B-4
Figure 02_image607
Figure 02_image609
 78.9%
LC-MS：C 13H 14N 3O 3, [M+H] +260.1; found 260.2
R 1B-5
Figure 02_image611
Figure 02_image613
 63.1%
LC-MS：C 13H 14BN 2O 5, [M+H] +289.1; found 289.2
R 1B-6
Figure 02_image615
Figure 02_image617
 47.6%
LC-MS：C 14H 13N 2O 4, [M+H] +273.1; found 273.3
R 1B-7
Figure 02_image619
Figure 02_image621
 60.9%
LC-MS：C 13H 14BN 2O 5, [M+H] +289.1; found 289.2
中間體的合成：中間體化合物 R 2-A1 、 R 2-A2 、 R 2-B1 、 R 2-B1 的合成
Figure 02_image623
步驟 1 、化合物 5 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 4(1.00 mmol)，甲胺 (1.15 mmol)，三乙胺 (2 mL)以及乙腈 (10 mL) ，室溫反應8小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 X 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 5（LC-MS：C 13H 20ClN 4O 2, [M+H]+ 299.1; found 299.3, 粗品）。
步驟 2 、化合物 7 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 5（1.00 mmol），化合物 6（1.05 mmol），碳酸鉀（2.00 mmol），1,4-二氧六環與水（4 mL/1 mL）以及Pd(dppf)Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，80℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 7（LC-MS：C 22H 26N 5O 2, [M+H]+ 392.2; found 392.4, 53.6%產率）。
步驟 3 、化合物 8 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 7溶於6 N 鹽酸與乙酸乙酯的混合溶液（5 mL），在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 8（LC-MS：C 17H 18N 5, [M+H]+ 292.2; found 292.1, 粗品）。
步驟 4 、化合物 R 2- A1 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 9a（1.00 mmol），EDCI（1.05 mmol），HOBt（1.05 mmol）與N,N-二甲基甲醯胺（2 mL），待反應體系溫度降至0℃後，加入化合物 8（1.05 mmol）。冰浴條件下攪拌反應1小時後淬滅反應（LC-MS監測），飽和氯化鈉溶液（10 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 R 2- A1 （LC-MS：C 31H 27IN 5O 2, [M+H]+ 628.1; found 628.3, 86.5%產率）。
參照化合物 R 2- A1 的合成方法，用下述列表的原料替代化合物 9a ，其它原料和操作方法不變，可得到中間體化合物 R 2-A2 。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
R 2-A2
Figure 02_image625
Figure 02_image627
 84.3%
LC-MS：C 30H 26IN 6O 2, [M+H] +629.1; found 629.3
參照化合物 R 2- A1 的合成方法，用下述列表的原料替代化合物 9a ，其它原料和操作方法不變，可得到中間體化合物 R 2-B1 和 R 2-B2 。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
R 2-B1
Figure 02_image629
Figure 02_image631
 78.6%
LC-MS：C 32H 27IN 5O, [M+H] +624.1; found 624.2
R 2-B2
Figure 02_image633
Figure 02_image635
 59.8%
LC-MS：C 31H 26IN 6O, [M+H] +625.1; found 625.2
中間體的合成：中間體化合物 R 2- C1 、 R 2- C2 、 R 2- C3 、 R 2- C4 、 R 2- C5 、 R 2- D1 、 R 2- D2 、 R 2- D3 、 R 2- D4 的合成
Figure 02_image637
步驟 1 、化合物 12 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 11（1.00 mmol），化合物 6（1.05 mmol），碳酸鉀（2.00 mmol），1,4-二氧六環與水（4 mL/1 mL）以及Pd(dppf)Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，80℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 12（LC-MS：C 21H 23N 4O 2, [M+H]+ 363.2; found 363.3, 61.8%產率）。
步驟 2 、化合物 13 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 12溶於6 N 鹽酸與乙酸乙酯的混合溶液（5 mL），在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 13（LC-MS：C 16H 15N 4, [M+H]+ 263.1; found 263.2, 粗品）。
步驟 3 、化合物 R 2- C1 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 9a（1.00 mmol），EDCI（1.05 mmol），HOBT（1.05 mmol）與N,N-二甲基甲醯胺（2 mL），待反應體系溫度降至0℃後，加入化合物 13（1.00 mmol）。冰浴條件下攪拌反應1小時後淬滅反應（LC-MS監測），飽和氯化鈉溶液（10 mL）與乙酸乙酯（3× 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 R 2- C1 （LC-MS：C 30H 24IN 4O 2, [M+H]+ 599.1; found 599.3, 73.2%產率）。
參照化合物 R 2- C1 的合成方法，用下述列表的原料替代化合物 9a ，其它原料和操作方法不變，可得到中間體化合物 R 2-C2 、 R 2-C3 、 R 2-C4 和 R 2- C5 。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
R 2-C2
Figure 02_image639
Figure 02_image627
 58.2%
LC-MS：C 29H 23IN 5O 2, [M+H] +600.1; found 600.2
R 2-C3
Figure 02_image641
Figure 02_image643
 59.6%
LC-MS：C 29H 23IN 5O 2, [M+H] +600.1; found 600.3
R 2-C4
Figure 02_image645
Figure 02_image647
 43.8%
LC-MS：C 28H 22IN 6O 2, [M+H] +601.1; found 601.3
R 2-C5
Figure 02_image649
Figure 02_image651
 51.2%
LC-MS：C 29H 26IN 4O 2, [M+H] +589.1; found 589.2
參照化合物 R 2- C1 的合成方法，用下述列表的原料替代化合物 9a ，其它原料和操作方法不變，可得到中間體化合物 R 2-D1 、 R 2-D2 、 R 2-D3 和 R 2-D4 。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
R 2-D1
Figure 02_image653
Figure 02_image631
 63.8%
LC-MS：C 31H 24IN 4O, [M+H] +595.1; found 595.2
  R 2-D2
Figure 02_image656
Figure 02_image635
 51.9%
LC-MS：C 30H 23IN 5O, [M+H] +596.1; found 596.3
R 2-D3
Figure 02_image658
Figure 02_image660
 67.8%
LC-MS：C 31H 26IN 4O, [M+H] +597.1; found 597.2
R 2-D4
Figure 02_image662
Figure 02_image664
 59.2%
LC-MS：C 30H 26IN 4O, [M+H] +585.1; found 585.2
實施例 1 、本發明化合物A的合成
Figure 02_image666
Figure 02_image668
步驟 1 、化合物 15 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1A-1 (1.15 mmol)，化合物 14(1.15 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (2.80 mmol)以及DMSO (5 mL) ，微波反應儀升溫至130℃反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 15（C 20H 22N 3O 6, [M+H] +400.2; found 400.3，粗品）。
步驟 2 、化合物 17 的合成50 mL反應瓶中加入化合物 15(0.85 mmol)，化合物 16(0.90 mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，待溶清後依次加入五水硫酸銅(1.75 mmol)與NaVc(0.90 mmol)，常溫反應直至反應結束（LC-MS監測），濾除固體，減壓濃縮去除反應液，得化合物 17（C 24H 29N 6O 8, [M+H] +529.2; found 529.1，91.8%產率）。
步驟 3 、化合物 19 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 17（0.75 mmol），EDCI（0.80 mmol）與吡啶（2 mL），待反應體系溫度降至0℃後，加入化合物 18(0.75 mmol)。冰浴條件下攪拌反應0.5小時後淬滅反應，飽和氯化鈉溶液（20 mL）與二氯甲烷（3×15 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 19（C 33H 45N 8O 9, [M+H] +697.3; found 697.4，83.2%產率）。
步驟 4 、化合物 20 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 19溶於6 N 鹽酸與乙酸乙酯的混合溶液（5 mL），在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 20（C 28H 37N 8O 7, [M+H] +597.3; found 597.2，粗品）。
步驟 5 、化合物 22 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 20(0.55 mmol)，化合物 21(0.60 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.40 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應2小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 22（C 31H 39N 8O 7, [M+H] +635.3; found 635.2，68.2%產率）。
步驟 6 、化合物 A 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 22（0.25 mmol），化合物 R 2-A1 （0.25 mmol），碘化亞銅（0.55 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 ×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物A（42.8 mg, 37.76 μmol, 99.9%純度）。LC-MS：C 62H 64N 13O 9, [M/2+H] +568.1; found 568.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 9.82-9.74 (m, 1H), 9.31-9.21 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 5H),7.53-7.49 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45-4.34 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.72-3.58 (m, 8H), 3.47 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.10 (d, J =4.0 Hz, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H). 純度 ＞ 99%。
實施例 2 、本發明化合物B1、B2、B3的合成
Figure 02_image670
步驟 1 、化合物 24 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1A-2 (1.00 mmol)，化合物 23a(2.25 mmol)，碘化鉀（1.05 mmol），碳酸氫鈉 (2.80 mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) ，升溫至70 ℃攪拌反應8小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 24（C 16H 17N 2O 6, [M+H] +333.1; found 333.3，59.8%產率）。
步驟 2 、化合物 25 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 24(0.55 mmol)，戴斯-馬丁氧化劑 (1.20 mmol)以及二氯乙烷 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 25（C 16H 15N 2O 6, [M+H] +331.1; found 331.2，81.5%產率）。
步驟 3 、化合物 27 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 25(0.50 mmol)，化合物 26（0.95 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（1.02 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 27（C 20H 22N 3O 5, [M+H]+ 384.2; found 384.3，68.9%產率）。
步驟 4 、化合物 B1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 27（0.25 mmol），化合物 R 2-A1 （0.30 mmol），碘化亞銅（0.50 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 X 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 B1（3.0 mg, 3.39 μmol, 89.7%純度）。LC-MS：C 51H 47N 8O 7, [M/2+H] +442.4; found 422.6。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) δ 9.80-9.68 (m, 1H),9.25-9.22 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.82-7.53 (m, 8H), 7.40-7.29 (m, 3H),7.02-6.92 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.82-2.53 (m, 9H), 2.11-2.03 (m, 3H). 純度 ＞ 85%。
按照化合物 B1步驟1至步驟4的合成方法，用下述列表的原料替代化合物 23a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 B2 、 B3。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
                B2
Figure 02_image672
Figure 02_image674
 12.8%
LC-MS: C 52H 49N 8O 7, [M/2+H] +449.2; found 449.5. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) δ 9.78 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.60 (q, J =8.0 Hz, 4H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.91 (d, J =8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 4H), 4.12 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.04 (s, 5H).
                  B3
Figure 02_image676
Figure 02_image678
 10.9%
LC-MS: C 53H 51N 8O 7, [M/2+H] +456.2; found 456.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 (s, 1H), 10.75-10.68 (m, 1H), 9.82-9.74 (m, 1H), 9.34-9.24 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83-7.44 (m, 8H), 7.08 (d, J =8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.32 (d, J =4.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.10 (d, J =3.8 Hz, 3H), 2.92-2.86 (m, 4H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 4H), 1.55-1.52 (m, 2H).
實施例 3 、本發明化合物 C1-1 、 C1-2 、 C1-3 的合成
Figure 02_image680
Figure 02_image682
步驟 1 、化合物 29 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-1 （1.00 mmol），化合物 28a（1.05 mmol），碘化亞銅（2.00 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 29（C 18H 19N 2O 4, [M+H] +327.1; found 327.2，68.5%產率）。
步驟 2 、化合物 30 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 29(0.65 mmol)，甲醇 (5 mL)，鈀碳 (30.00 mg)。反應體系用氫氣置換，保持一個大氣壓氫氣氛圍，常溫攪拌反應3小時（LC-MS監測）。過濾除去鈀碳，甲醇洗滌(2×20 mL)，收集濾液，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 30（C 18H 23N 2O 4, [M+H] +331.2; found 331.1，粗品）。
步驟 3 、化合物 31 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 30(0.55 mmol)，戴斯-馬丁氧化劑 (1.50 mmol)以及二氯乙烷 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 31（C 18H 21N 2O 4, [M+H] +329.2; found 329.1，82.1%產率）。
步驟 4 、化合物 32 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 31(0.45 mmol)，化合物 18（0.50 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.55 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 32（C 27H 39N 4O 5, [M+H] +499.3; found 499.2，85.9%產率）。
步驟 5 、化合物 33 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 32(0.35 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 33（C 22H 31N 4O 3, [M+H] +399.2; found 399.1，粗品）。
步驟 6 、化合物 34 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 33(0.35 mmol)，化合物 21(0.45 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 34（C 25H 33N 4O 3, [M+H] +437.3; found 437.2，71.4%產率）。
步驟 7 、化合物 C1-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.25 mmol），化合物 34（0.25 mmol），碘化亞銅（0.55 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 ×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 C1-1（16.4 mg, 18.14 μmol）。LC-MS: C 56H 55N 8O 4, [M/2+H] +452.2; found 452.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.85-9.73 (m, 1H), 9.41-9.31 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 8.15-7.94 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.68 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.38-7.28 (m, 2H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.96-4.80 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.09-2.95 (m, 6H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 4H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.38-2.06 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.40-1.34 (m, 2H).
按照化合物 C1-1步驟1至步驟7的方法，用下述列表的原料1替代化合物 R 1B-1 ，用下述列表的原料2替代化合物 28a ，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 C1-2 、 C1-3。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
          C1-2
Figure 02_image684
 
Figure 02_image686
Figure 02_image688
 15.7%
LC-MS: C 57H 57N 8O 4, [M/2+H] +459.2; found 459.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86-9.76 (m, 1H), 9.48-9.36 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.97-7.77 (m, 3H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.49-7.38 (m, 2H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.97-4.81 (m, 2H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.36-3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 7H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 5H), 2.54-2.37 (m, 3H), 2.36-2.05 (m, 1H), 1.63 (s, 4H). 1.35 (s, 4H).
                C1-3
Figure 02_image690
Figure 02_image599
Figure 02_image693
 16.8%
LC-MS: C 55H 53N 8O 4, [M/2+H] +445.6; found 445.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.82-9.76 (m, 1H), 9.25-9.21 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 3H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.92-4.78 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.98-1.65 (m, 4H).
按照化合物 C1-1步驟1至步驟7的方法，用下述列表的原料1替代化合物 R 2D-1 ，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 C1-4。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 收率
          C1-4
Figure 02_image695
 
Figure 02_image697
 15.7%
化合物 C1-4（25.7 mg, 37.76 μmol, 98.5%純度）。LC-MS：C 57H 58N 9O 4, [M/2+H] +467.1; found 467.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.78 - 9.72 (m, 1H), 9.41 - 9.33 (m, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.76 - 7.39 (m, 14H), 5.13 - 5.12 (m, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 7H), 2.92 (s, 2H), 2.67 - 2.43 (m, 13H), 2.06 (s, 1H), 1.69 - 1.67 (m, 4H), 1.36 (s, 2H). 純度 ＞ 95%。
實施例 4 、本發明化合物 C2-1 、 C2-2 、 C2-3 、 C2-4 、 C2-5 、 C2-6 的合成
Figure 02_image699
Figure 02_image701
步驟 1 、化合物 35 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1A-3 (1.00 mmol)，化合物 23a(1.80 mmol)，碘化鉀（1.05 mmol），碳酸氫鈉 (2.20 mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) ，升溫至70 ℃攪拌反應8小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 35（C 16H 18N 3O 5, [M+H]+ 332.1; found 332.3，61.2%產率）。
步驟 2 、化合物 36 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 35(0.60 mmol)，戴斯-馬丁氧化劑 (1.80 mmol)以及二氯乙烷 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 ×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 36（C 16H 15N 2O 6, [M+H] +331.1; found 331.3，91.3%產率）。
步驟 3 、化合物 37 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 36(0.55 mmol)，化合物 18（0.75 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.80 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 37（C 25H 34N 5O 6, [M+H] +500.2; found 500.4，34.8%產率）。
步驟 4 、化合物 38 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 37(0.30 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 38（C 20H 26N 5O 4, [M+H] +400.2; found 400.1，粗品）。
步驟 5 、化合物 39 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 38(0.30 mmol)，化合物 21(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.20mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 39（C 23H 28N 5O 4, [M+H] +438.2; found 438.3，87.6%產率）。
步驟 6 、化合物 C2-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 39（0.25 mmol），化合物 R 2-A1 （0.25 mmol），碘化亞銅（0.55 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 C2-1（5.9 mg, 6.38 μmol, 99.9%純度）。LC-MS: C 54H 53N 10O 6, [M/2+H] +469.6; found 469.4. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) δ 9.79-9.69 (m, 1H), 9.24-9.13 (m, 1H), 8.22-8.07 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.52 (m, 6H), 7.36 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.07-6.96 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.28 (t, J =4.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.79-2.51 (m, 12H), 1.87-1.85 (m, 2H).
按照化合物 C2-1步驟1至步驟6的方法，用下述列表的原料替代化合物 23a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 C2-2至 C2-5。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
            C2-2
Figure 02_image703
Figure 02_image705
 15.3%
LC-MS: C 55H 55N 10O 6, [M/2+H] +476.6; found 476.4. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.80-9.69 (m, 1H), 9.25-9.19 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.53 (m, 6H), 7.36 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.07-6.93 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.58 (s, 5H), 4.28 (t, J =4.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 12H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 2H).
          C2-3
Figure 02_image707
 
Figure 02_image709
 11.6%
LC-MS: C 56H 57N 10O 6, [M/2+H] +483.2; found 483.6. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.78-9.69 (m, 1H), 9.24-9.14 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.48 (m, 6H), 7.35 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.28 (t, J =4.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.84-2.65 (m, 12H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H).
          C2-4
Figure 02_image711
Figure 02_image713
 13.6%
LC-MS: C 57H 59N 10O 6, [M/2+H] +490.6; found 490.5. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.78-9.69 (m, 1H), 9.24-9.14 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.48 (m, 6H), 7.35 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 5.19 (s, 3H), 4.58 (s, 4H), 4.30 (t, J =4.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.84-2.65 (m, 12H), 2.48 (s, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H).
            C2-5
Figure 02_image715
Figure 02_image717
 10.2%
LC-MS: C 59H 63N 10O 6, [M/2+H] +504.6; found 504.7. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.78-9.69 (m, 1H), 9.24-9.14 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.48 (m, 6H), 7.35 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.30 (t, J =4.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.84-2.65 (m, 12H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 6H), 1.67-1.53 (m, 2H).
按照化合物 C2-1步驟1至步驟6的方法，用下述列表的原料替代化合物 R 1A-3 ，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 C2-6。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
          C2-6
Figure 02_image719
Figure 02_image721
 20.1%
LC-MS: C 54H 55N 10O 5, [M/2+H] +462.2; found 462.6. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 5H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.11 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.22-5.13 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.57-3.36 (m, 6H), 3.26 (s, 5H), 3.19-2.91 (m, 6H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H).
實施例 5 、本發明化合物 C3-1 至 C3-18 的合成
Figure 02_image723
步驟 1 、化合物 40 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1A-2 (1.00 mmol)，化合物 23b(1.12 mmol)，碘化鉀（1.05 mmol），碳酸氫鈉 (2.20 mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) ，升溫至70 ℃攪拌反應8小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 40（C 17H 19N 2O 6, [M+H] +347.1; found 347.3，63.8%產率）。
步驟 2 、化合物 41 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 40(0.60 mmol)，戴斯-馬丁氧化劑 (1.80 mmol)以及二氯乙烷 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 41（C 17H 17N 2O 6, [M+H] +345.1; found 345.1，91.6%產率）。
步驟 3 、化合物 42 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 41(0.55 mmol)，化合物 18（0.65mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.95 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 42（C 26H 35N 4O 7, [M+H] +515.2; found 515.1，63.6%產率）。
步驟 4 、化合物 43 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 42(0.35 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 43（C 21H 27N 4O 5, [M+H] +415.2; found 415.1，粗品）。
步驟 5 、化合物 44 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 43(0.30 mmol)，化合物 21(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 44（C 24H 29N 4O 5, [M+H] +453.2; found 453.3, 83.3%產率）。
步驟 6 、化合物 C3-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.25 mmol），化合物 44（0.25 mmol），碘化亞銅（0.55 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物C3-1（9.0 mg, 9.78 μmol）。LC-MS：C 55H 51N 8O 6, [M/2+H] +460.2; found 460.5。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 10.10-9.80 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (td, J =8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.62-7.54 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 5.13-5.06 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.26-4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 5H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 6H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.76-2.75 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 4H).
按照化合物C3-1步驟1至步驟6的方法，用下述列表的原料替代化合物 23b，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 C3-2、 C3-3。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
          C3-2
Figure 02_image725
Figure 02_image709
 13.2%
LC-MS: C 56H 53N 8O 6, [M+H] +933.4; found 933.2. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.93-9.62 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.70 (m, 4H), 7.62-7.54 (m, 4H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 5.12-5.07 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 3H), 4.23-3.81 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.67-3.42 (m, 3H), 3.31-3.21 (m, 3H), 3.19-3.05 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 5H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 2H).
          C3-3
Figure 02_image728
Figure 02_image713
 9.8%
LC-MS: C 57H 55N 8O 6, [M/2+H] +474.2; found 474.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78-9.69 (m, 1H), 9.37-9.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.91-7.77 (m, 4H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.32 (s, 2H), 5.40-5.00 (m, 1H), 4.91-4.76 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 8H), 2.95-2.78 (m, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.36 (d, J =4.0 Hz, 2H).
按照化合物 C3-1步驟1至步驟6的方法，用化合物 23c替代化合物 23b，用下述列表的原料1替代化合物 R 1A-2 ，原料2替代化合物 R 2-D1 ，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 C3-4至 C3-13。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
C3-4
Figure 02_image731
Figure 02_image733
Figure 02_image735
 10.6%
LC-MS: C 56H 55N 8O 5, [M/2+H] +460.2; found 460.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83-9.74 (m, 1H), 9.37-9.26 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.24-8.09 (m, 2H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.96-4.80 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (d, J =6.2 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 9H), 2.82 (s, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.08 (t, J =8.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.48 (d, J =6.8 Hz, 2H), 1.28-1.17 (m, 2H).
C3-5
Figure 02_image737
 
Figure 02_image733
Figure 02_image740
 12.3%
LC-MS: C 57H 58N 9O 5, [M/2+H] +474.7; found 475.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.77-9.68 (m, 1H), 9.39-9.25 (m, 1H), 8.24-8.15 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.71-7.48 (m, 5H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.97-4.81 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 6H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.12-2.92 (m, 12H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H).
C3-6
Figure 02_image742
                  
Figure 02_image744
Figure 02_image746
 15.6%
LC-MS: C 57H 56N 9O 6, [M/2+H] +481.7; found 482.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.16 (s, 1H), 9.86-9.73 (m, 1H), 9.41-9.25 (m, 2H), 8.25-8.14 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.85-7.69 (m, 5H), 7.58-7.43 (m, 6H), 7.39 (s, 2H), 5.14-5.10 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.19-3.07 (m, 8H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.72-2.71 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 4H), 1.57-1.54 (m, 2H).
C3-7
Figure 02_image748
 
Figure 02_image744
Figure 02_image750
 11.8%
LC-MS: C 56H 55N 10O 6, [M/2+H] +482.2; found 482.4. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 8.12 (dd, J =4.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.28 (t, J =8.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.33-3.29 (m, 6H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 2H).
C3-8
Figure 02_image752
Figure 02_image744
Figure 02_image754
 11.3%
LC-MS: C 55H 52N 9O 6, [M/2+H] +468.0; found 468.0. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.98-9.94 (m, 1H), 9.73-9.49 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J =0.8 Hz, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.12 (dd, J =1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 4H), 7.56 (dd, J =5.6 Hz, 3H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.28 (t, J =5.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 5H), 3.16-3.06 (m, 3H), 2.91-2.66 (m, 5H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 2H).
C3-9
Figure 02_image756
Figure 02_image744
Figure 02_image758
 13.8%
LC-MS: C 55H 53N 8O 7, [M/2+H] +469.5; found 469.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82-9.72 (m, 1H), 9.36-9.25 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 7.93-7.73 (m, 3H), 7.64-7.41 (m, 8H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.09-2.86 (m, 9H), 2.71 (t, J =2.0 Hz, 4H), 2.36 (t, J =2.0 Hz, 4H), 2.05 (t, J =4.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.51 (s, 2H).
C3-10
Figure 02_image760
Figure 02_image744
Figure 02_image762
 11.6%
LC-MS: C 54H 52N 9O 7, [M/2+H] +469.7; found 469.6. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.98-9.84 (m, 1H), 9.73-9.55 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32-8.14 (m, 2H), 8.10-7.96 (m, 2H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.03 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.88 (t, J =4.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J =4.0 Hz, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 7H), 2.90-2.63 (m, 5H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.68 (s, 2H), 1.37-1.28 (m, 1H).
C3-11
Figure 02_image764
Figure 02_image744
Figure 02_image766
 9.8%
LC-MS: C 55H 55N 10O 7, [M/2+H] +484.2; found 484.5. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.80-9.72 (m, 1H), 9.52-9.42 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29-8.18 (m, 2H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.99-7.76 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.90 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J =5.2 Hz, 2H), 3.48-3.47 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 6H), 3.14-2.87 (m, 4H), 2.86-2.61 (m, 5H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 1H).
C3-12
Figure 02_image768
Figure 02_image744
Figure 02_image770
 8.6%
LC-MS: C 54H 52N 9O 7, [M/2+H] +469.7; found 469.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82-9.72 (m, 1H), 9.36-9.25 (m, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.23-8.13 (m, 2H), 7.93-7.73 (m, 3H), 7.64-7.41 (m, 8H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.97 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.09-2.86 (m, 10H), 2.71 (t, J =2.0 Hz, 4H), 2.36 (t, J =2.0 Hz, 4H), 2.05 (t, J =4.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.51 (s, 2H).
C3-13
Figure 02_image772
Figure 02_image744
Figure 02_image774
 10.2%
LC-MS: C 54H 52N 9O 7, [M/2+H] +469.7; found 470.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.91-9.87 (m, 1H), 9.62-9.50 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (t, J =8.0 Hz, 2H), 7.64-7.46 (m, 8H), 5.31 (s, 2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.23-3.09 (m, 7H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H).
按照化合物 C3-1步驟1至步驟6的方法，使用化合物 R 2-A1 替代化合物 R 2-D1 ，用下述列表的原料替代化合物 23b，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 C3-14至 C3-18。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
              C3-14
Figure 02_image776
 
Figure 02_image778
 25.9%
LC-MS: C 54H 52N 9O 7, [M/2+H] +470.0; found 469.9. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.78 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.07 (t J =8.0 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.69-7.37 (m, 8H), 6.96 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.18-3.84 (m, 4H), 3.65-3.42 (m, 6H), 3.25-3.20 (m, 5H), 2.99-2.61 (m, 6H), 2.36 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H).
C3-15
Figure 02_image780
 
Figure 02_image674
 20.1%
LC-MS: C 55H 54N 9O 7, [M/2+H] +477.0; found 477.0. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.69-7.36 (m, 8H), 6.97 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.70-3.44 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.99-2.65 (m, 10H), 2.13-1.98 (m, 5H), 1.46-1.26 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 1H).
C3-16
Figure 02_image783
 
Figure 02_image785
 19.8%
LC-MS: C 56H 56N 9O 7, [M/2+H] +483.7; found 484.0. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.78 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.45 (t, J =8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.26 (t, J =5.6 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.58-3.45 (m, 3H), 3.31-3.25 (m, 6H), 3.22-2.93 (m, 4H), 2.86-2.66 (m, 5H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 2H).
C3-17
Figure 02_image787
 
Figure 02_image789
 10.6%
LC-MS: C 57H 58N 9O 7, [M/2+H] +491.0; found 491.0. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.82-9.79 (m, 1H), 9.28-9.14 (m, 1H), 8.21-8.06 (m, 2H), 7.81-7.52 (m, 7H),7.43-7.05 (m, 4H), 6.97 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.38-4.21 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16-2.58 (m, 12H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.85 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H).
C3-18
Figure 02_image791
 
Figure 02_image793
 9.8%
LC-MS: C 59H 62N 9O 7, [M/2+H] +505.1; found 505.0. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.80-9.76 (m, 1H), 9.25-9.14 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.97-7.52 (m, 7H),7.46-7.21 (m, 4H), 6.97 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.28 (t, J =8.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J =8.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.99-2.65 (m, 12H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.84 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H).
實施例 5B 、本發明化合物 C3-19 的合成
Figure 02_image795
步驟 1 、化合物 40S 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1A-7 (1.00 mmol)，化合物 23c(1.12 mmol)，碘化鉀（1.05 mmol），碳酸氫鈉 (2.20 mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) ，升溫至70 ℃攪拌反應8小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 40S（C 22H 31N 2O 7, [M+H] +435.5; found 435.5，45.1%產率）。
步驟 2 、化合物 41S 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 40S(0.45 mmol)，戴斯-馬丁氧化劑 (1.20 mmol)以及二氯甲烷 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 41S（C 22H 29N 2O 7, [M+H] +433.5; found 433.2，64.2%產率）。
步驟 3 、化合物 42S 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 41S(0.21 mmol)，化合物 18（0.42 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.35 mmol）與二氯甲烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 42S（C 31H 47N 4O 8, [M+H] +603.7; found 603.8，68.9%產率）。
步驟 4 、化合物 43S 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 42S(0.10 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 43S（C 21H 27N 4O 5, [M+H] +415.2; found 415.1，粗品）。
步驟 5 、化合物 44S 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 43S(粗品)，化合物 21(0.35 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 44S（C 29H 41N 4O 6, [M+H] +541.6; found 541.3,83.3%產率）。
步驟 6 、化合物 45S 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-B1 （0.10 mmol），化合物 44S（0.09 mmol），碘化亞銅（0.25 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 45S（C 61H 66N 9O 7, [M/2+H] +518.6; found 518.3, 34.3%產率）。
步驟 7 、化合物 C3-19 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 45S(27.00 μmol)，對甲苯磺酸(0.10 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 C3-19(5.00 mg, 5.19 μmol)。LC-MS: C 57H 56N 9O 6, [M/2+H] +482.0; found 482.0. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 (s, 1H), 9.82 - 9.73 (m, 1H), 9.24-9.13 (m, 2H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 5H), 7.53 (dd, J =8.5, 2.4 Hz, 3H), 7.47 (dd, J =7.6, 3.8 Hz, 3H), 7.32 (s, 2H), 5.12-5.05 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.24 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.12-2.91 (m, 7H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 6H),2.39 (s, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.52-1.51 (m, 2H).
實施例 6 、本發明化合物D1-1的合成
Figure 02_image797
步驟 1 、化合物 46 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-2 （1.00 mmol），化合物 45（1.05 mmol），碘化亞銅（2.05 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 46（C 26H 32N 3O 5, [M+H] +466.2; found 466.4, 46.8%產率）。
步驟 2 、化合物 47 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 46(0.45 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 47（C 21H 24N 3O 3, [M+H]+ 366.2; found 366.3, 粗品）。
步驟 3 、化合物 48 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 47(0.35 mmol)，化合物 21(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.25 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 48（C 24H 26N 3O 3, [M+H] +366.2; found 366.3, 粗品）。
步驟 4 、化合物 D1-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.25 mmol），化合物 48（0.25 mmol），碘化亞銅（0.55 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 D1-1（1.1 mg, 1.26 μmol）。LC-MS：C 55H 48N 7O 4, [M+H] +435.7; found 436.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.87-9.83 (m, 1H), 9.31-9.29 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 7H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.38 (s, 2H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.94-4.80 (m, 2H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.39-1.37 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H)。
實施例 7 、本發明化合物D2-1、D2-1(R)、D2-2、D2-3、D2-4、D2-4-A 、D2-5、D2-6、D2-7的合成
Figure 02_image799
Figure 02_image801
步驟 1 、化合物 50 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-2 （1.00 mmol），化合物 49a（1.02 mmol），碘化亞銅（2.00mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 50（C 16H 15N 2O 4, [M+H] +299.1; found 299.3, 48.9%產率）。
步驟 2 、化合物 51 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 50(0.45 mmol)，2-碘醯基苯甲酸 (1.02 mmol)以及DMSO (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 51（C 16H 13N 2O 4, [M+H] +297.1; found 297.2, 66.7%產率）。
步驟 3 、化合物 52 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 51(0.30 mmol)，化合物 18（0.45 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.55 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 52（C 25H 31N 4O 5, [M+H] +467.2; found 467.1, 71.2%產率）。
步驟 4 、化合物 53 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 52(0.21 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 53（C 20H 23N 4O 3, [M+H] +367.2; found 367.1, 粗品）。
步驟 5 、化合物 54 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 53(0.20 mmol)，化合物 21(0.55 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 54（C 23H 25N 4O 3, [M+H] +405.2; found 405.1, 76.9%產率）。
步驟 6 、化合物 D2-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.15 mmol），化合物 54（0.15 mmol），碘化亞銅（0.45 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 X 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 D2-1（19.0 mg, 21.8 μmol）。LC-MS：C 54H 47N 8O 4, [M+H] +872.01; found 871.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 9.87-9.83 (m, 1H), 9.31-9.29 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.59-3.56 (m, 3H), 3.17-3.16 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.68-2.67 (m, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.23-2.02 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H).
步驟 7 、化合物 D2-1(R) 的合成將化合物 D2-1經SFC (A:0.1%DEA/EtOH B:0.1%DEA/DCM) 分離，可得到化合物 D2-1(R)（58.5 mg, found 871.4。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 9.83 - 9.74 (m, 1H), 9.31 - 9.24 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 4H), 7.76 - 7.74 (m, 3H), 7.68 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 5.14 - 5.11 (m, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 6H), 4.04 - 3.92 (m, 6H), 3.07 - 3.06 (m, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 1H). 純度 ＞ 90%。
按照化合物 D2-1步驟1至步驟6的方法，用下述列表的原料1替代化合物 R 1B-2 ，用下述列表的原料2替代化合物 49a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 D2-2至 D2-5。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
          D2-2
Figure 02_image803
Figure 02_image805
Figure 02_image807
 26.8%
LC-MS: C 55H 49N 8O 4, [M/2+H] +443.5; found 443.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.84-9.78 (m, 1H), 9.34-9.28 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 7H), 7.56-7.49 (m, 5H), 7.40 (s, 2H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.47-4.47 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.36 (s, 5H), 2.98-2.89 (m, 11H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.01 (s, 1H).
          D2-3
Figure 02_image809
 
Figure 02_image805
Figure 02_image811
 24.5%
LC-MS: C 56H 51N 8O 4, [M/2+H] +450.5; found 450.5. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.95-9.80 (m, 1H), 9.72-9.60 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.61-7.54 (m, 6H), 7.43 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 5.16-5.12 (m, 2H), 4.46 (d, J =8.0 Hz, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (t, J =4.0 Hz, 1H), 3.48-3.39 (m, 3H), 3.13-2.85 (m, 6H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.48 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H).
          D2-4
Figure 02_image813
Figure 02_image815
Figure 02_image811
 10.8%
LC-MS: C 56H 51N 8O 4, [M/2+H] +450.6; found 450.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86-9.78 (m, 1H), 9.46-9.34 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.78 (m, 4H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.97-4.81 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.45-3.22 (m, 6H), 3.10-2.88 (m, 7H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 3H).
D2-4-A
Figure 02_image817
Figure 02_image819
Figure 02_image811
 19.6%
LC-MS：C 54H 50N 7O 3, [M+H] +844.4; found 844.3。 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4 ) δ 10.86 (s, 1H), 9.83-9.76 (m, 1H), 9.31-9.26 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (br, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J =3.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.09-3.04 (m, 3H), 2.99-2.98 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H). 純度 ＞ 99%。
        D2-5
Figure 02_image821
 
Figure 02_image815
Figure 02_image823
 11.2%
LC-MS: C 57H 53N 8O 4, [M/2+H] +457.2; found 457.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.85-9.76 (m, 1H), 9.43-9.32 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 4H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.97-4.81 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 4H), 3.56-3.37 (m, 3H), 3.34-2.86 (m, 11H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H).
按照化合物 D2-1步驟1至步驟6的方法，用化合物 R 1B-1 替代化合物 R 1B-2 ，用下述列表的原料1替代化合物 R 2-D1 ，用下述列表的原料2替代化合物 49a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 D2-6、 D2-7 、 D2-8 、 D2-9 和 D2-10。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
            D2-6
Figure 02_image825
Figure 02_image827
Figure 02_image829
 21.5%
LC-MS: C 57H 54N 9O 4, [M/2+H] +465.1; found 465.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76-9.69 (m, 1H), 9.36-9.23 (m, 1H), 8.24-8.15 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 4H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.79-4.61 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.52-3.23 (m, 6H), 3.20 (s, 4H), 3.12-2.87 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 5H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 3H).
          D2-7
Figure 02_image831
Figure 02_image827
Figure 02_image833
 13.6%
LC-MS: C 58H 56N 9O 4, [M+H] +943.1; found 472.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76-9.68 (m, 1H), 9.37-9.24 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.97-7.75 (m, 4H), 7.67 (d, J =8.0 Hz, 3H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.57-3.35 (m, 4H), 3.16 (s, 5H), 3.13-2.89 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 5H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H).
D2-8
Figure 02_image835
Figure 02_image837
Figure 02_image839
 29.8%
LC-MS：C 54H 49N 8O 4, [M/2+H] +437.2; found 437.6。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.01(s, 1H), 9.83-9.76 (m, 1H), 9.31-9.25 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.22 (br, 1H), 8.10 (br, 1H), 7.86 (br, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 4H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.93 (br, 1H), 4.75 (br, 1H), 4.47 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (m, 6H), 3.74 (m, 10H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.61 (d, J= 15.6 Hz，1H)，2.44-2.36 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H). 純度 ＞ 85%。
D2-9
Figure 02_image841
Figure 02_image843
Figure 02_image839
 9.6%
LC-MS：C 52H 49N 8O 5, [M+H] +865.4; found 865.1。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 9.82-9.80 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.21 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.85 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.56 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.37-7.36 (d, J =8.4 Hz,, 2H), 6.95-6.94 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.95-4.78 (m, 2H), 4.47-4.44 (d, J =18.0 Hz 1H), 4.35-4.32 (d, J =17.4 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 3H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.61-2.59 (m, 6H), 2.42-2.38 (qd, J =13.2, 4.8 Hz 1H), 2.27 (s, 6H), 2.02-2.00 (m, 1H). 純度 ＞ 99%。  
D2-10
Figure 02_image845
Figure 02_image847
Figure 02_image839
 3.8%
LC-MS：C 53H 49N 8O 4, [M/2+H] +431.5; found 431.7。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 9.82-9.80 (m, 1H), 9.28-9.27 (m, 1H), 8.84-8.80 (m, 1H), 8.22 (t, J =8.4 Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.60-6.53 (m, 1H), 5.81-5.76 (m, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.48-4.33 (m, 4H), 4.09-4.01 (m, 3H), 3.88 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.91-2.88 (m, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.21-2.15 (m, 5H), 2.11-2.07 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 3H). 純度 ＞ 80%。
按照化合物 D2-1步驟1至步驟6的方法，用下述列表的原料1替代化合物 R 1B-2 ，用下述列表的原料2替代化合物 49a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 D2-11 、 D2-12 D2-13與 D2-14。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
          D2-11
Figure 02_image849
Figure 02_image851
Figure 02_image839
 29.3%
LC-MS：C 52H 46N 7O 3, [M/2+H] +409.2; found 409.1。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 9.84-9.76 (m, 1H), 9.31-9.24 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 3H), 7.61-7.53 (m, 5H), 7.48 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.06 (br, 4H), 3.94-3.91 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz 1H), 3.73 (br, 2H), 3.34-2.94 (m, 10H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H). 純度 ＞ 95%。
D2-12
Figure 02_image853
Figure 02_image855
Figure 02_image839
 27.8%
LC-MS：C 52H 46N 7O 3, [M/2+H] +409.2; found 409.0。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 9.84-9.77 (m, 1H), 9.33-9.25 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 3H), 7.57-7.53 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.32-7.31 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.92-3.89 (dd, J =12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.73 (br, 2H), 3.18-2.98 (m, 10H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.27-2.21 (qd, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H). 純度 ＞ 99%。
D2-13
Figure 02_image857
Figure 02_image859
Figure 02_image861
 19.9%
LC-MS：C 53H 48N 7O 3, [M+H] +830.4; found 830.6。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 9.86-9.78 (m, 1H), 9.37-9.29 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.76 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.43-7.42 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.95 (br, 1H), 4.80 (br, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.71-3.35 (m, 5H), 3.00-2.91 (m, 9H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H). 純度 ＞ 95%。
D2-14
Figure 02_image863
Figure 02_image855
Figure 02_image861
 9.4%
LC-MS：C 53H 48N 7O 3, [M+H] +830.4; found 830.6。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 9.85-9.77 (m, 1H), 9.32-9.25 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.74-7.73 (m, 3H), 7.68-7.66 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.55 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.50-7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.90-3.88 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.60-2.91 (m, 14H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H). 純度 ＞ 99%。
按照化合物 D2-1步驟1至步驟6的方法，用化合物 R 2C 替代化合物 R 1B-2 ，用下述列表的原料1替代化合物 R 2-D1 ，用下述列表的原料2替代化合物 49a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 D2-15與 D2-16。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
          D2-15
Figure 02_image865
Figure 02_image827
Figure 02_image861
 29.3%
LC-MS：C 54H 51N 8O 3, [M+H] +859.4; found 859.4。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.78-9.70 (m, 1H), 9.34-9.23 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.73 (d, J =7.8 Hz, 3H), 7.66-7.65 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.77 (br, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.88-3.85 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.33 (t, J =7.2 Hz, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 6H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 3H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H). 純度 ＞ 95%。
D2-16
Figure 02_image868
Figure 02_image843
Figure 02_image861
 32.1%
LC-MS：C 51H 50N 7O 4, [M+H] +824.4; found 824.4。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 9.82 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.24 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.11 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J =9.0 Hz, 2H), 4.95 (s. 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.31-3.09 (m, 6H), 2.95-2.86 (m, 8H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.10-2.00 (m, 1H). 純度 ＞ 99%。
實施例 8 、本發明化合物E1-1、E1-2的合成
Figure 02_image870
Figure 02_image872
Figure 02_image874
步驟 1 、化合物 55 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-1 （1.00 mmol），化合物 49a（1.02 mmol），碘化亞銅（2.00mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，70℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 55（C 16H 15N 2O 4, [M+H] +299.1; found 299.3, 63.4%產率）。
步驟 2 、化合物 56 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 55(0.60 mmol)，2-碘醯基苯甲酸 (1.80 mmol)以及DMSO (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3× 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 56（C 16H 13N 2O 4, [M+H] +297.1; found 297.3, 78.2%產率）。
步驟 3 、化合物 58 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 56(0.45 mmol)，化合物 57a（0.65 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.90 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 58（C 19H 19BrN 3O 3, [M+H] +416.1; found 416.2, 66.7%產率）。
步驟 4 、化合物 59 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 58(0.30 mmol)，化合物 18(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.20 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 59（C 28H 36N 5O 5, [M+H] +522.3; found 522.5, 63.8%產率）。
步驟 5 、化合物 60 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 59(0.20 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 60（C 23H 28N 5O 3, [M+H] +422.2; found 422.1, 粗品）。
步驟 6 、化合物 61 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 60(0.20 mmol)，化合物 21(0.50 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 61（C 26H 30N 5O 3, [M+H] +460.2; found 460.4, 75.2%產率）。
步驟 7 、化合物 E1-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.15 mmol），化合物 61（0.15 mmol），碘化亞銅（0.35 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 E1-1（10.6 mg, 10.79 μmol）。LC-MS：C 57H 52N 9O 4[M/2+H] +464.1; found 464.2。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.92 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34-8.17 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87-7.73 (m, 4H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 5H), 7.33 (s, 2H), 5.22-5.17 (m, 1H), 5.04-4.87 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 6H), 4.27-4.26 (m, 2H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.54-3.31 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H)。
按照化合物 E1-1步驟1至步驟7的方法，用下述列表的原料替代化合物 57a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 E1-2。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
            E1-2
Figure 02_image876
Figure 02_image878
 16.3%
LC-MS: C 59H 56N 9O 4[M/2+H] +478.5; found 478.1. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.95-9.88 (m, 1H), 9.72-9.61 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41-8.25 (m, 2H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.86-7.73 (m, 4H), 7.68-7.55 (m, 5H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 5.22-5.17 (m, 1H), 5.05-4.87 (m, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.31-3.06 (m, 12H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.48-2.27 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H).
實施例 9 、本發明化合物F1A-1、F1A-2、F1A-3、F1A-4、F1A-5的合成
Figure 02_image880
Figure 02_image882
Figure 02_image884
步驟 1 、化合物 63 的合成向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-2 （1.0 mmol）、鋅粉與1,4-二氧六環（5 mL），冰浴條件下滴加，緩慢恢復常溫攪拌反應1小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×20 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑。氮氣保護下，向反應瓶中加入化合物 62（1.0 mmol），Xphos（0.2 mmol），Pd 2(dba) 3（0.25 mol%），1,4-二氧六環（5 mL）。密封反應體系，80℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×20 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 63（C 21H 26N 3O 5, [M+H] +400.2; found 400.4, 56.8%產率）。
步驟 2 、化合物 64 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 63(0.55 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 64（C 16H 18N 3O 3, [M+H] +300.1; found 300.2, 粗品）。
步驟 3 、化合物 66 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 64(0.55 mmol)，化合物 65（0.65 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.85 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 66（C 26H 35N 4O 5, [M+H] +483.3; found 483.4, 54.5%產率）。
步驟 4 、化合物 67 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 66(0.30 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 67（C 21H 27N 4O 3, [M+H] +383.2; found 383.2, 粗品）。
步驟 5 、化合物 68 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 67(0.30mmol)，化合物 21(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 68（C 24H 29N 4O 3, [M+H]+ 421.2; found 421.1, 83.3%產率）。
步驟 6 、化合物 F1A-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.25 mmol），化合物 68（0.25 mmol），碘化亞銅（0.55 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 F1A-1（11.9 mg, 13.40 μmol, 91.8%純度）。LC-MS：C 55H 51N 8O 4, [M/2+H] +444.5; found 444.5。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82-9.78 (m, 1H), 9.29-9.23 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 5.10 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.94 (s,1H), 4.80 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.69-3.63 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.24 (s, 4H).
按照化合物 F1A-1步驟1至步驟6的方法，用下述列表的原料1替代 R 2-D1 ，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 F1A-4與 F1A-5。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 收率
            F1A-4
Figure 02_image886
Figure 02_image888
 16.3%
LC-MS：C 56H 54N 9O 4, [M+H] +916.4; found 916.8。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.82-9.73 (m, 1H), 9.34-9.23 (m, 1H), 8.25-7.80 (m, 3H), 7.79-7.68 (m, 7H), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.39 (s, 2H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.78-4.25 (m, 12H), 3.99 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.11-2.89 (m, 6H), 2.64-2.59 (m, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.28-2.27 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.72 (s, 2H). 純度 ＞ 90%。
F1A-5
Figure 02_image890
Figure 02_image843
 23.2%
LC-MS：C 53H 53N 8O 5, [M/2+H] +441.5; found 441.5。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 9.38-9.37 (m, 1H), 8.84-8.83 (m, 1H), 8.27 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J =1.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.37 (s, 5H), 4.37 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 3H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.40-2.18 (m, 9H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 2H). 純度 ＞ 90%。
Figure 02_image892
步驟 1 、化合物 70 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 64(0.55 mmol)，化合物 69（0.65 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.85mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 70（C 27H 37N 4O 5, [M+H] +497.3; found 497.1, 63.6%產率）。
步驟 2 、化合物 71 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 70(0.35 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 71（C 22H 28N 4O 3, [M+H] +396.2; found 396.3, 粗品）。
步驟 3 、化合物 72 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 71(0.35 mmol)，化合物 21(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 72（C 25H 31N 4O 3, [M+H] +435.2; found 435.1, 84.5%產率）。
步驟 4 、化合物 F1A-2 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.25 mmol），化合物 72（0.25 mmol），碘化亞銅（0.55 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 F1A-2（9.4 mg, 10.42 μmol, 84.9%純度）。LC-MS：C 56H 53N 8O 4, [M/2+H] +451.6; found 451.6。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.83 – 9.75 (m, 1H), 9.31 – 9.24 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 6H), 7.60 – 7.56 (m, 5H), 7.43 (s, 2H), 5.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 – 4.33 (m, 6H), 4.24 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.09 – 2.96 (m, 4H), 2.95 – 2.90 (m, 1H), 2.61 – 2.60 (m, 2H), 2.46 – 2.39 (m, 2H), 2.02 – 2.01 (m, 3H), 2.00 – 1.91 (m, 1H), 1.47 – 1.45 (m, 2H)。
Figure 02_image894
Figure 02_image896
步驟 1 、化合物 74 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-2 （1.00 mmol），化合物 73（1.20 mmol），甲苯磷酸（0.20 mmol），三乙胺（2 mL），以及醋酸鈀（0.25 mol%）。密封反應體系，微波反應儀120℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 74（C 22H 26N 3O 5, [M+H] +412.2; found 412.1, 63.2%產率）。
步驟 2 、化合物 75 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 74(0.60 mmol)，四氫呋喃 (5 mL)，鈀碳 (30.00 mg)。反應體系用氫氣置換，保持一個大氣壓氫氣氛圍，常溫攪拌反應3小時（LC-MS監測）。過濾除去鈀碳，甲醇洗滌(2×20 mL)，收集濾液，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 75（C 22H 28N 3O 5, [M+H] +414.2; found 414.1, 粗品）。
步驟 3 、化合物 76 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 75(0.55 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 76（C 17H 20N 3O 3, [M+H] +314.2; found 314.3, 粗品）。
步驟 4 、化合物 77 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 76(0.55 mmol)，化合物 65（1.02 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（64.10 mg, 1.02 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 77（C 27H 37N 4O 5, [M+H] +497.3; found 497.1, 63.6%產率）。
步驟 5 、化合物 78 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 77(0.35 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 78（C 22H 29N 4O 3, [M+H] +397.2; found 397.3, 粗品）。
步驟 6 、化合物 79 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 78(0.35 mmol)，化合物 21(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 79（C 25H 31N 4O 3, [M+H] +435.2; found 435.4, 71.4%產率）。
步驟 7 、化合物 F1A-3 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.25 mmol），化合物 79（0.25 mmol），碘化亞銅（0.55 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 F1A-3（20.3 mg, 22.50 μmol）。LC-MS：C 56H 53N 8O 4, [M/2+H] +451.6; found 451.5。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.82 – 9.77 (m, 1H), 9.29 – 9.22 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 – 7.54 (m, 4H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 – 7.32 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.42 – 4.40 (m, 1H), 4.29 – 4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.98 – 2.91 (m, 6H),  2.78 (s, 4H), 2.21 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.23 – 1.17 (m, 3H).
實施例 10 、本發明化合物F1B-1、F1B-2的合成
Figure 02_image898
Figure 02_image900
Figure 02_image902
步驟 1 、化合物 80 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1B-2 (1.00 mmol)，化合物 18(1.15 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (2.10 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 80（C 22H 29N 4O 5, [M+H] +429.1; found 429.3, 73.2%產率）。
步驟 2 、化合物 81 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 80(0.35 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 81（C 17H 21N 4O 3, [M+H] +329.2; found 329.3, 粗品）。
步驟 3 、化合物 83 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 81(0.25 mmol)，化合物 82（0.45 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.55 mmol）與二氯甲烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 83（C 28H 40N 5O 5, [M+H] +526.3; found 526.5, 81.6%產率）。
步驟 4 、化合物 84 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 83(0.20 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 84（C 23H 32N 5O 3, [M+H] +426.2; found 426.3, 粗品）。
步驟 5 、化合物 85 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 84(0.15 mmol)，化合物 21(0.35 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 85（C 26H 34N 5O 3, [M+H] +464.3; found 464.5, 66.7%產率）。
步驟 6 、化合物 F1B-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.10 mmol），化合物 85（0.10 mmol），碘化亞銅（0.25 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 F1B-1（7.2 mg, 7.73 μmol）。LC-MS：C 57H 56N 9O 4, [M/2+H] +466.0; found 466.0。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.99-9.89 (m, 1H), 9.53-9.44 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25-8.14 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 5H), 7.34 (s, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.87-3.47 (m, 6H), 3.34-3.22 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.45-2.03 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 2H)。
按照化合物 F1B-1步驟1至步驟6的方法，使用下述列表中的原料1替代化合物 R 1B-2 ，原料2替代化合物 R 2-D1 ，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 F1B-2 、 F1B-3 與 F1B-4。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
          F1B-2
Figure 02_image904
Figure 02_image906
Figure 02_image908
 13.6%
LC-MS: C 57H 54N 9O 5, [M+H] +944.1; found 944.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.83-9.79 (m, 1H), 9.31-9.28 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 4H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.99-3.73 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 3H), 2.67-2.52 (m, 3H),2.34-2.33 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 5H), 2.01-2.00 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.23-1.14 (m, 3H).
F1B-3
Figure 02_image910
Figure 02_image912
Figure 02_image914
 48.9%
LC-MS：C 58H 56N 10O 5F, [M+H] +991.4; found 991.4。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 9.94-9.75 (m, 2H), 9.24-9.16 (m, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 4H), 7.67-7.51 (m, 5H), 7.47 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47 (s, 4H), 3.98-3.79 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.48-3.09 (m, 10H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.16 (s, 1H), 2.08-2.03 (m, 3H), 1.51-1.48 (m, 2H). 純度 ＞ 90%。  
F1B-4
Figure 02_image916
Figure 02_image906
Figure 02_image918
 31.2%
LC-MS：C 55H 56N 9O 6, [M/2+H] +470.0; found 470.1。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 9.83-9.82 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.23 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.03-7.02 (m, 2H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.33-3.08 (m, 6H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 7H), 2.07-2.03 (m, 3H). 純度 ＞ 99%。
實施例 11 、本發明化合物F2-1、F2-2、 F2-2-A 、F2-3、F2-4的合成
Figure 02_image920
步驟 1 、化合物 86 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-5 （1.00 mmol），化合物 57a（1.05 mmol），Cu(OAc) 2（2.00 mmol），三乙胺（5 mL）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 86（C 16H 17BrN 3O 3, [M+H] +378.0; found 378.2, 48.2%產率）。
步驟 2 、化合物 87 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 86(0.45 mmol)，化合物 18(0.75 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及DMSO (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×5 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 87（C 25H 34N 5O 5, [M+H] +484.3; found 484.2, 66.7%產率）。
步驟 3 、化合物 88 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 87(0.30 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 88（C 20H 26N 5O 3, [M+H] +384.2; found 384.2, 粗品）。
步驟 4 、化合物 89 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 88(0.30 mmol)，化合物 21(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 89（C 23H 28N 5O 3, [M+H] +422.2; found 422.3, 33.3%產率）。
步驟 5 、化合物 F2-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.10 mmol），化合物 89（0.10 mmol），碘化亞銅（0.45 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 F2-1（4.7 mg, 5.29 μmol）。LC-MS：C 54H 50N 9O 4, [M/2+H] +445.0; found 445.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 9.83-9.78 (m, 1H), 9.31-9.28 (m, 1H), 8.86 (s, 1H),8.57-7.86 (m, 4H), 7.85-7.41 (m, 10H), 7.18-6.54 (m, 4H), 5.3-4.80 (m, 3H), 4.31-3.99 (m, 6H), 3.17-2.50 (m, 7H), 1.46-0.85 (m, 12H).
按照化合物 F2-1步驟1至步驟5的方法，使用下述列表中的原料1替代化合物 R 1B-5 ，使用下述列表中的原料2替代化合物 57a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 F2-2 、 F2-2-A 、 F2-3 、 F2-4。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
              F2-2
Figure 02_image922
Figure 02_image924
Figure 02_image926
 23.5%
LC-MS: C 55H 52N 9O 4, [M/2+H] +452.0; found 452.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.85-9.78 (m, 1H), 9.40-9.31 (m, 1H), 8.86 (s, 1H),8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 7H), 7.63 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 4H), 7.44 (s, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.94-4.88 *m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 4H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.05-4.04 (m, 2H), 3.43 (t, J =8.0 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 3H), 3.10 (t, J =8.0 Hz, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 3H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H).
F2-2-A
Figure 02_image928
Figure 02_image930
Figure 02_image932
 12.3%
LC-MS：C 55H 52N 9O 4, [M/2+H] +452.0 found 451.9。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 9.81 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 5H), 7.88 (m, 2H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4,16-4.13 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.57 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.51-3.49 (m, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.95 (br, 4H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H). 純度 ＞ 75%。  
F2-3
Figure 02_image934
Figure 02_image930
Figure 02_image936
 21.2%
LC-MS: C 56H 54N 9O 4, [M/2+H] +458.7; found 458.7. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35-7.85 (m, 2H), 7.88-7.29 (m, 11H), 7.16-7.11 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.20-4.69 (m, 3H), 4.49-4.15 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.40 (m, 5H), 3.16-2.80 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.24-1.93 (m, 5H), 1.23 (s, 6H).
F2-4
Figure 02_image938
 
Figure 02_image940
Figure 02_image942
 19.6%
LC-MS: C 57H 56N 9O 4, [M/2+H] +466.1; found 466.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.83-9.77 (m, 1H), 9.31-9.28 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.03-5.02 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.12-3.07 (m, 8H), 3.00-2.99 (m, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 3H).
按照化合物 F2-1步驟1至步驟5的方法，使用下述列表中的原料1替代化合物 R 2D-1 ，使用下述列表中的原料2替代化合物 57a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 F2-7至 F2-10。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
              F2-7
Figure 02_image944
Figure 02_image946
Figure 02_image936
 15.8%
LC-MS：C 57H 57N 10O 4, [M/2+H] +473.6; found 473.7。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.97-10.95 (m, 1H), 9.82-9.73 (m, 1H), 9.24-9.13 (m, 2H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.23 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J =7.2 Hz, 3H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 8H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 6H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.68 (s, 2H). 純度 ＞ 90%。
F2-8
Figure 02_image948
Figure 02_image950
Figure 02_image942
 16.7%
LC-MS：C 58H 59N 10O 4, [M+H] +959.5; found 958.1。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 9.82-9.80 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.56 (d, J =5.8 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.95-6.94 (m, 2H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.95-4.78 (m, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 3H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.61-2.59 (m, 6H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.02-2.00 (m, 1H). 純度 ＞ 90%。
F2-9
Figure 02_image951
Figure 02_image953
Figure 02_image942
 35.2%
LC-MS：C 55H 58N 9O 5, [M/2+H] +463.1; found 462.8。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 9.46-9.44 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 5.05-4.80 (m, 3H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.96-3.90 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.14-2.88 (m, 12H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.84-1.83 (m, 2H), 1.31-1.30 (m, 2H). 純度 ＞ 99%。
F2-10
Figure 02_image955
Figure 02_image953
Figure 02_image936
 21.2%
  LC-MS：C 54H 56N 9O 5, [M/2+H] +456.0; found 455.8。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.97-10.95 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.23 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.95-4.79 (m, 2H), 4.36-4.20 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 6H), 3.80 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.06-2.77 (m, 5H), 2.64-2.62 (m, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 9H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.67 (s, 2H). 純度 ＞ 95%。      
按照化合物 F2-1步驟1至步驟5的方法，用化合物 R 1A-5 替代化合物 R 1B-5 ，用下述列表的原料1替代化合物 R 2-D1 ，用下述列表的原料2替代化合物 57a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 F2-11。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
F2-11
Figure 02_image957
Figure 02_image959
Figure 02_image942
  
  LC-MS：C 58H 57N 10O 5, [M+H] +973.44; found 973.5。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 9.87-9.75 (m, 1H), 9.19-9.12 (m, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.73 (d, J =12.6 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.18-3.17 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.23-2.17 (m, 4H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (s, 1H). 純度 ＞ 99%。      
實施例 12 、本發明化合物F2-5、F2-6的合成
Figure 02_image961
Figure 02_image963
Figure 02_image965
Figure 02_image967
步驟 1 、化合物 91 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-1 （1.00 mmol），化合物 90（1.05 mmol），碘化亞銅（2.00 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（1.12 mg, 0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 91（C 16H 15N 2O 4, [M+H] +299.1; found 299.2, 58.6%產率）。
步驟 2 、化合物 92 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 91(0.55 mmol)，四氫呋喃 (5 mL)，鈀碳 (30.00 mg)。反應體系用氫氣置換，保持一個大氣壓氫氣氛圍，常溫攪拌反應3小時（LC-MS監測）。過濾除去鈀碳，甲醇洗滌(2×20 mL)，收集濾液，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 92（C 16H 19N 2O 4, [M+H] +303.1; found 303.2, 粗品）。
步驟 3 、化合物 93 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 92(0.55 mmol)，戴斯-馬丁氧化劑 (1.02 mmol)以及二氯甲烷 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 93（C 16H 17N 2O 4, [M+H] +301.1; found 301.2, 81.8%產率）。
步驟 4 、化合物 94 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 93(0.45 mmol)，化合物 57a（0.65 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.85 mmol）與二氯乙烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 94（C 19H 23BrN 3O 3, [M+H] +420.1; found 420.2, 77.8%產率）。
步驟 5 、化合物 95 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 94(0.35 mmol)，化合物 18(0.65 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及DMSO (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 95（C 28H 40N 5O 5, [M+H] +526.3; found 526.5, 85.7%產率）。
步驟 6 、化合物 96 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 95(0.30 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 96（C 23H 32N 5O 3, [M+H] +426.2; found 426.4, 粗品）。
步驟 7 、化合物 97 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 96(0.20 mmol)，化合物 21(0.55 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 97（C 26H 34N 5O 3, [M+H] +464.3; found 464.5, 51.8%產率）。
步驟 8 、化合物 F2-5 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.10 mmol），化合物 97（0.09 mmol），碘化亞銅（0.25 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 F2-5（7.2 mg, 7.73 μmol）。LC-MS：C 57H 56N 9O 4, [M/2+H] +465.7；found 466.2。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) δ 9.96-9.90 (m, 1H), 9.58-9.51 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.97-7.73 (m, 3H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.63-7.45 (m, 6H), 7.33 (s, 2H), 5.21-5.16 (m, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.32-3.68 (m, 6H), 3.59-3.30 (m, 5H), 3.29-3.05 (m, 4H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 3H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 2H) 。
按照化合物 F2-5步驟1至步驟8的方法，以下述列表中的原料替代化合物 57a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 F2-6。
化合物編號 化合物結構和表徵數據 原料 收率
            F2-6
Figure 02_image969
Figure 02_image936
 20.8%
LC-MS: C 59H 60N 9O 4, [M/2+H] +479.8; found 480.1. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 10.01-9.91 (m, 1H), 9.80-9.74 (m, 1H), 8.80 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.34-8.33 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.30 (d, J =4.0 Hz, 2H), 5.21-5.16 (m, 1H), 5.03-4.98 (m, 2H), 4.57-4.38 (m, 3H), 4.12-4.08 (m, 3H), 3.85-3.71 (m, 3H), 3.31-2.97 (m, 12H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.26-1.95 (m, 7H).
實施例 13 、本發明化合物F3A-1、F3A-2、F3A-3、F3A-4的合成
Figure 02_image972
Figure 02_image974
Figure 02_image976
步驟 1 、化合物 III 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-5 （1.0 mmol），化合物 98（1.0 mmol），Cu(OAc) 2（2.0 mmol），三乙胺（5 mL）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 III（C 19H 21BrN 3O 3, [M+H] +418.1; found 418.2, 78.9%產率）。
步驟 2 、化合物 100 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 III(0.60 mmol)，化合物 18(0.85 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及DMSO (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 100（C 28H 38N 5O 5, [M+H] +524.3; found 524.5, 76.2%產率）。
步驟 3 、化合物 101 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 100(0.45 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 101（C 23H 30N 5O 3, [M+H] +424.2; found 424.1, 粗品）。
步驟 4 、化合物 102 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 101(0.40 mmol)，化合物 21(0.85 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 102（C 26H 32N 5O 3, [M+H] +462.2; found 462.3, 37.5%產率）。
步驟 5 、化合物 F3A-3 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.15 mmol），化合物 102（0.15 mmol），碘化亞銅（0.45 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 F3A-3（2.4 mg, 2.70 μmol）。LC-MS：C 54H 50N 9O 4, [M/2+H] +464.7; found 465.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 9.83-9.61 (m, 1H), 9.30-9.29 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.21-7.40 (m, 13H), 7.28-7.02 (m, 2H), 6.77-6.48 (m, 2H), 5.32-4.80 (m, 3H), 4.31-3.72 (m, 8H), 3.10-2.99 (m, 8H), 1.46-0.85 (m, 13H) 。
按照化合物 F3A-3步驟2至步驟5的方法，以下述列表中的原料替代化合物 III，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 F3A-1 、 F3A-2 、 F3A-4。
其中化合物IA、IB和II的製備如下：
化合物 I 的合成
Figure 02_image978
在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1A-1 (1.0 mmol)，化合物 98(1.15 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (2.80 mmol)以及乙腈 (10 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到中間體 I（C 19H 19BrN 3O 4, [M+H] +432.1; found 432.3, 86.9%產率）。
化合物 II 的合成
Figure 02_image980
50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-6 (1.00 mmol)，化合物 98（1.05 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（1.55 mmol）與二氯甲烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到中間體 II（C 20H 23BrN 3O 3, [M+H] +432.1; found 432.3, 85.2%產率）。
化合物 IB 的合成
Figure 02_image982
在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1B-1 (1.0 mmol)，化合物 99(1.15 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (2.80 mmol)以及乙腈 (10 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到中間體 IB（C 20H 23BrN 3O 3, [M+H] +433.3; found 433.3, 79.2%產率）。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
            F3A-1
Figure 02_image984
Figure 02_image986
 20.1%
LC-MS: C 57H 52N 9O 5, [M/2+H] +472.0; found 472.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.85-9.75 (m, 1H), 9.45-9.34 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29-8.24 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.79 (m, 3H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.17 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.10-4.97 (m, 3H), 4.25-4.18 (m, 3H), 3.99-3.65 (m, 5H), 3.16-2.81 (m, 12H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.58-2.41 (m, 3H), 2.05-2.04 (m, 1H).
        F3A-2
Figure 02_image988
Figure 02_image990
 18.6%
LC-MS: C 58H 56N 9O 4, [M/2+H] +472.0; found 471.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.79-9.73 (m, 1H), 9.33-9.31 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 2H), 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 7H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 2H), 5.33-5.14 (m, 2H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.62-4.58 (2H), 4.49-4.45 (m, 3H), 4.28-4.21 (m, 3H), 4.08-4.02 (m, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.19-2.89 (m, 7H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
              F3A-4
Figure 02_image992
 
Figure 02_image994
 12.7%
LC-MS: C 58H 56N 9O 4, [M+H] +472.0; found 472.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.84-9.77 (m, 1H), 9.40-9.33 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.25-8.13 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.38 (s, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.09 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.96-4.81 (m, 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 3H), 3.12-3.08 (m, 3H), 3.00-2.88 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H).
實施例 14 、本發明化合物 F3B-1 、 F3B-2 、 F3B-3 的合成
Figure 02_image996
Figure 02_image998
Figure 02_image1000
Figure 02_image1002
步驟 1-3 、中間體 VI 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-1 （1.00 mmol），化合物 107（1.05 mmol），甲苯磷酸（1.05 mmol），三乙胺（2 mL），以及醋酸鈀（0.25 mol %）。密封反應體系，微波反應儀120℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 108（C 25H 30N 3O 5, [M+H] +452.2; found 452.3, 48.2%產率）。
50 mL反應瓶中依次加入化合物 108(0.45 mmol)，甲醇 (5 mL)，鈀碳 (30.00 mg)。反應體系用氫氣置換，保持一個大氣壓氫氣氛圍，常溫攪拌反應3小時（LC-MS監測）。過濾除去鈀碳，甲醇洗滌(2 × 20 mL)，收集濾液，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 109（C 25H 32N 3O 5, [M+H] +454.2; found 454.1, 粗品）。
在50 mL反應瓶中將化合物 109(0.30 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物中間體 VI（C 20H 24N 3O 3, [M+H] +354.2; found 354.1, 粗品）。
步驟 4 、化合物 111 的合成50 mL反應瓶中依次加入中間體 VI(0.30 mmol)，化合物 110（0.55 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（0.75 mmol）與二氯甲烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 111（C 30H 41N 4O 5, [M+H] +537.3; found 537.5, 71.8%產率）。
步驟 5 、化合物 112 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 111(0.21 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 112（C 25H 33N 4O 3, [M+H] +437.3; found 437.5, 粗品）。
步驟 6 、化合物 113 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 112(0.21 mmol)，化合物 21(0.44 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (0.95 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 113（C 28H 35N 4O 3, [M+H] +457.3; found 457.5, 71.8%產率）。
步驟 7 、化合物 F3B-1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-D1 （0.15mmol），化合物 113（0.15 mmol），碘化亞銅（0.35mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 F3B-1（9.1 mg, 9.66 μmol）。LC-MS：C 59H 57N 8O 4, [M/2+H] +471.6; found 471.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.87-9.77 (m, 1H), 9.36-9.24 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22-8.12 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 5H), 7.62-7.51 (m, 6H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 5.10-5.09 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 3H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 2H)。
按照化合物 F3B-1步驟4至步驟7的方法，以下述列表中的原料替代中間體 VI，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 F3B-2 、 F3B-3。
其中化合物IV和V的合成如下：
中間體 IV 的合成
Figure 02_image1004
在50 mL反應瓶中加入化合物 R 1B-3 (1.00 mmol)，化合物 103(1.05 mmol)，碳酸氫鈉 (1.15 mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) ，加熱至60℃反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3×25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 104（C 24H 30N 3O 6, [M+H] +456.2; found 456.4, 37.5%產率）。
在50 mL反應瓶中將化合物 104(0.35 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物中間體 IV（C 19H 22N 3O 4, [M+H] +356.2; found 356.3, 粗品）。
中間體 V 的合成
Figure 02_image1006
50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 1B-6 (1.00 mmol)，化合物 105（1.05 mmol），三乙胺（2 mL），氰基硼氫化鈉（1.15 mmol）與二氯甲烷（5 mL）。常溫攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測），蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 106（C 24H 31N 4O 5, [M+H] +455.2; found 455.5, 58.9%產率）。
在50 mL反應瓶中將化合物 106(0.55 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物中間體 V（C 19H 23N 4O 3, [M+H] +355.2; found 355.4, 粗品）。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
          F3B-2
Figure 02_image1008
Figure 02_image1010
 18.6%
LC-MS: C 58H 55N 8O 5, [M/2+H] +472.2; found 472.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.85-9.77 (m, 1H), 9.44-9.33 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27-8.15 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 5H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.07 (d, J =4.0 Hz, 1H), 5.07-5.06 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.84-4.82 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 3H), 4.26-4.21 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.16 (s, 5H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.37-2.36 (m, 2H), 2.23-2.03 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 1H).
        F3B-3
Figure 02_image1012
Figure 02_image1014
 19.5%
LC-MS: C 58H 56N 9O 4, [M/2+H] +472.0; found 472.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83-9.75 (m, 1H), 9.34-9.25 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 8.12 - 7.89 (s, 2H), 7.87-7.66 (m, 7H), 7.58-7.55 (m, 4H), 7.42 (s, 2H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.62-4.57 (2H), 4.48-4.36 (m, 10H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 5H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.22-2.07 (m, 4H), 1.62 (s, 2H).
實施例 15 、本發明化合物G1-1、G1-2、G1-3、G1-4、G1-5的合成
Figure 02_image1016
Figure 02_image1018
步驟 1 、化合物 115 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 114a（1.00 mmol），EDCI（1.05 mmol），HOBt（1.05 mmol）與二氯甲烷（2 mL），待反應體系溫度降至0℃後，加入化合物 113（1.05 mmol）。冰浴條件下攪拌反應1小時後淬滅反應（LC-MS監測），飽和氯化鈉溶液（10 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 115（C 28H 39N 4O 6S, [M+H]+ 559.3; found 559.5, 78.2%產率） 。
步驟 2 、化合物 116 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 115（0.75 mmol），水合氫氧化鋰（8.10 mmol），四氫呋喃（4 mL）與水（2 mL），常溫攪拌反應8小時後淬滅反應（LC-MS監測），用1N鹽酸溶液將體系PH值調至6-7，濃縮反應液後得到化合物 116（C 27H 37N 4O 6S, [M+H]+ 545.2; found 545.5, 粗品）。
步驟 3 、化合物 117 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 116（0.70 mmol），EDCI（0.75 mmol），HOBt（0.75 mmol）與二氯乙烷（2 mL），待反應體系溫度降至0℃後，加入化合物 18（0.95 mmol）。冰浴條件下攪拌反應1小時後淬滅反應（LC-MS監測），飽和氯化鈉溶液（10 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 117（C 36H 53N 6O 7S, [M+H]+ 713.4; found 713.2, 64.3%產率）。
步驟 4 、化合物 118 的合成在50 mL反應瓶中將化合物 117(0.45 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)，隨後滴加三氟乙酸(1.5 mL)，在室溫下攪拌反應0.5 小時，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 118（C 31H 45N 6O 5S, [M+H]+ 613.3; found 613.1, 粗品）。
步驟 5 、化合物 119 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 118(0.40 mmol)，化合物 21(0.80 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (1.02 mmol)以及乙腈 (5 mL) ，常溫攪拌反應1小時後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 119（C 34H 47N 6O 5S, [M+H]+ 651.3; found 651.5, 51.2%產率）。
步驟 6 、化合物 G1 的合成氮氣保護下，向50 mL反應瓶中依次加入化合物 R 2-B1 （0.20 mmol），化合物 119（0.20 mmol），碘化亞銅（0.60 mmol），三乙胺（5 mL），以及Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.25 mol%）。密封反應體系，90℃攪拌反應2小時後淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（20 mL）與乙酸乙酯（3 × 25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 G1（3.8 mg, 3.31 μmol, 97.2%純度）。LC-MS：C 66H 72N 11O 6S, [M/2+H] +574.2；found 574.2。 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4 ) δ 9.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.89 (d, J =6.3 Hz, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (t, J =6.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J =8.0, 5.7 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.32 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.61-4.51 (m, 4H), 4.48 (s, 1H), 4.38-4.33 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.93-3.79 (m, 7H), 3.49-3.42 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.54-2.46 (m, 5H), 2.36 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.03-1.01 (m, 9H)。
按照化合物 G1-1步驟1至步驟6的方法，以下述列表中原料替代化合物 114a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 G1-2 、 G1-3 、 G1-4 、 G1-5。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
            G1-2
Figure 02_image1020
Figure 02_image1022
 30.6%
LC-MS: C 67H 74N 11O 6S, [M/2+H] +581.2; found 581.4. 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 9.77 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.28 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.57-4.49 (m, 3H), 4.38-4.35 (m, 3H), 4.33 (s, 1H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.51-3.31 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.49 (s, 5H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.06-1.01 (m, 9H).
              G1-3
Figure 02_image1024
Figure 02_image1026
 29.8%
LC-MS: C 68H 76N 11O 6S, [M/2+H] +588.2; found 588.2. 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 9.87 - 9.76 (m, 1H), 9.42-9.35 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31-8.15 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.97-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.49-7.30 (m, 4H), 7.28 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.62-4.49 (m, 4H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.90-3.78 (m, 7H), 3.40-3.31 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.46-2.44 (m, 5H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
            G1-4
Figure 02_image1028
Figure 02_image1030
 39.1%
LC-MS: C 66H 74N 11O 5S, [M/2+H] +567.3; found 567.1. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83-9.74 (m, 1H), 9.28-9.13 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.94 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J =4.8 Hz, 3H), 7.66 (d, J =4.8 Hz, 3H), 7.53 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.39-7.37 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.54 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 4.45-4.41 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 5H), 3.57 (s, 3H), 3.01 (s, 4H), 2.63-2.57 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.9-1.89 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.53 (t, J =4.8 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H).
              G1-5
Figure 02_image1032
Figure 02_image1034
 37.2%
LC-MS: C 67H 76N 11O 5S, [M+H] +1146.6; found 1146.6. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82-9.73 (m, 1H), 9.20-9.10 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (t, J =6.0 Hz, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.84 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J =4.8 Hz, 3H), 7.52 (d, J =4.8 Hz, 3H), 7.43 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.52 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.68-3.62 (m, 5H), 3.57 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.44 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.11 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.07 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 1.52-1.42 (m, 5H), 1.40-1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 9H).
按照化合物 G1-1步驟1至步驟6的方法，使用下述列表中的原料1替代化合物 113，使用下述列表中的原料2替代化合物 114a，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 G2-1 、 G2-2 、 G2-3 、 G2-4 、 G2-5 、 G2-6 、 G2-7。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 1 原料 2 收率
              G2-1
Figure 02_image1036
Figure 02_image1038
Figure 02_image1040
 42.1%
LC-MS: C 65H 70N 11O 6S, [M/2+H] +567.3; found 567.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82-9.73 (m, 1H), 9.20-9.10 (m, 1H), 8.97 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.18-1.76 (m, 2H), 5.11 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.91 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.52 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.50-3.50 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.08 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.37 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H).
      G2-2
Figure 02_image1042
Figure 02_image1044
Figure 02_image1046
 40.9%
C 66H 72N 11O 6S LC-MS 1146.5; [M/2+H] +found 574.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82-9.73 (m, 1H), 9.25-9.14 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.88 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.56 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.11 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.50 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.60(s, 1H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 6H), 2.79 (s, 1H), 2.61-2.55 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.37 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
            G2-3
Figure 02_image1048
Figure 02_image1050
Figure 02_image1052
 38.5%
LC-MS: C 67H 74N 11O 6S, [M/2+H] +581.3; found 581.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.83-9.81 (m, 1H), 9.28-9.17 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22-8.10 (m, 2H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.68-7.67 (m, 3H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 3H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (d, J = 3.0 Hz, 4H), 2.62-2.58 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H).
              G2-4
Figure 02_image1054
Figure 02_image1056
Figure 02_image1057
 35.7%
LC-MS: C 68H 76N 11O 6S, [M/2+H] +588.3; found 588.5. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83-9.73 (m, 1H), 9.27-9.16 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 6H), 7.57-7.53 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.52 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.13 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.02 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 5H), 1.37 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H).
      G2-5
Figure 02_image1059
Figure 02_image1061
Figure 02_image1062
 19.2%
LC-MS: C 69H 78N 11O 6S, [M+H] +1188.6; found 1188.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86-9.73 (m, 1H), 9.20-9.10 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.78 (d, J =6.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J =3.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J =9.8 Hz, 3H), 7.52 (d, J =9.8 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.42 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.85-3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.48 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 5H), 2.36 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.13 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.02 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 4H), 1.37 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.24 (m, 3H), 0.94 (s, 9H).
            G2-6
Figure 02_image1064
Figure 02_image1066
Figure 02_image1067
 33.7%
LC-MS: C 70H 80N 11O 6S, [M/2+H] +602.3; found 602.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82-9.73 (m, 1H), 9.21-9.10 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.78 (d, J =6.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J =3.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J =9.8 Hz, 3H), 7.52 (d, J =9.8 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.52 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.48 (s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 5H), 2.36 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.11 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.07 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 4H), 1.37 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.37-1.24 (m, 6H), 0.93 (s, 9H).
      G2-7
Figure 02_image1069
Figure 02_image1071
Figure 02_image1072
 19.8%
LC-MS: C 72H 84N 11O 6S, [M/2+H] +616.3; found 616.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83-9.73 (m, 1H), 9.20-9.15 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.78 (d, J =6.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J =3.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J =9.8 Hz, 3H), 7.52 (d, J =9.8 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H),4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.52 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.48 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 5H), 2.36 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.11 (t, J =6.0 Hz, 1H), 2.07 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 4H), 1.37 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.24 (m, 8H), 0.93 (s, 9H).
實施例 16 、本發明化合物G3-1的合成
Figure 02_image1074
步驟 1 、化合物 123 的合成在50 mL反應瓶中加入化合物 122(1.00 mmol)，化合物 120b(2.25 mmol)，碘化鉀（1.05 mmol），三乙胺（2 mL）以及N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) ，常溫反應至反應結束後加水淬滅反應（LC-MS監測）。飽和氯化鈉溶液（25 mL）與乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，經中壓製備色譜純化，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 123（C 42H 42N 7O 3, [M+H] +692.3; found 692.2，59.8%產率）。
步驟 2 、化合物 124 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 123（0.75 mmol），水合氫氧化鋰（8.10 mmol），四氫呋喃（4 mL）與水（2 mL），常溫攪拌反應8小時後淬滅反應（LC-MS監測），用1N鹽酸溶液將體系PH值調至6-7，濃縮反應液後得到化合物 124（C 41H 40N 7O 3, [M+H] +678.3; found 678.5）。
步驟 3 、化合物 G3-1 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 124（粗品），EDCI（0.75 mmol），HOBt（0.75 mmol）與二氯甲烷（2 mL），待反應體系溫度降至0℃後，加入化合物 121（0.95 mmol）。冰浴條件下攪拌反應1小時後淬滅反應（LC-MS監測），飽和氯化鈉溶液（10 mL）與乙酸乙酯（3×25 mL）完成萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，柱層析分離，所用洗脫劑的體積比為石油醚/乙酸乙酯=1:100~1:5，減壓濃縮除去溶劑後得到化合物 G3-1（6.5 mg, 5.67 μmol, 90.9%純度）。LC-MS：C 67H 76N 11O 5S, [M/2+H] +574.2；found 574.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82-9.74 (m, 1H), 9.21-9.11 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J =4.8 Hz, 3H), 7.52 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.91 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.50 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J =4.8 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.62 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 4H), 0.93 (s, 9H).
中間體 129 的合成
Figure 02_image1076
步驟 1 、化合物 133 的合成在50 mL反應瓶中，加入化合物 131(1.00 g, 6.16 mmol，1.0 eq) 以及化合物 132(2.09 g, 7.41 mmol, 1.2 eq)，並在氮氣保護下加入 N,N-二甲基甲醯胺(26 mL)、碳酸鉀（1.71 g, 12.34 mmol, 2.0 eq）、醋酸鈀 （0.05 g, 0.31 mmol, 0.05 eq）。在80 °C下加熱過夜反應，經MPLC 純化後得到化合物 133(0.78 g, 2.46 mmol, 40.00%產率)。
步驟 2 、化合物 134 的合成在50 mL反應瓶中，加入化合物 133(0.78 g, 2.46 mmol, 1.0 eq) 以及 49a(0.43 g, 7.37 mmol, 3.0 eq)，並在氮氣保護下加入 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)、碘化亞銅(46.80 mg, 0.25 mmol, 0.1 eq)、Pd (PPh 3) 2Cl 2（0.086 g, 0.12 mmol, 0.05 eq.）。反應在80 °C下加熱過夜，經MPLC純化後得到化合物 134(0.57 g, 1.95 mmol, 80.00%產率)。
步驟 3 、化合物 135 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 134（0.57 g, 1.95 mmol, 1 eq.）、LiOH（0.17 g, 3.9 mmol, 2.0 eq.）、THF/H 2O (10 mL, 2:1)，常溫攪拌反應4小時後淬滅反應（LC-MS監測），用1M鹽酸溶液將體系pH值調至6-7，濃縮反應液後得到化合物 135（0.57 g, 粗品）。
步驟 4 、化合物 136 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 135（0.57 g, 2.03 mmol, 1 eq.）、 DCM（10 mL）、SOCl 2(2 mL)，50 °C下加熱反應2小時後，濃縮反應液後得到化合物 136(0.66 g, 粗品)。
步驟 5 、中間體 129 的合成50 mL反應瓶中依次加入化合物 136(0.66 g, 2.10 mmol, 1 eq.) 、化合物 8(0.55 g, 2.10 mmol, 1 eq.) 、NaHCO 3(0.35g，4.20 mmol, 2 eq.)和DCM/H 2O（9 mL, 2:1），50 °C下加熱反應半小時後，過濾濃縮反應液後得到化合物 129(1.10 g，粗品)。
參照中間體化合物 129的合成方法，使用下述列表中的化合物 12替代化合物 8，使其它原料和操作方法不變，可得到中間體化合物 130 。
中間體化合物編號 中間體化合物結構 原料
    130
Figure 02_image1078
Figure 02_image1080
實施例 17 、本發明化合物 H1-1的合成
Figure 02_image1082
步驟 1 、化合物 127 的合成向25 mL圓底燒瓶中加入化合物 125(317.00 mg, 1.00 mmol) 、化合物 126(286.81 mg, 1.20 mmol) 、碘化亞銅 (19.10 mg, 100.29 μmol) 、雙三苯基磷二氯化鈀(35.15 mg, 50.14 μmol) 和三乙胺(725.50 mg, 7.17 mmol, 1 mL) ，在氮氣保護下加入DMF (4 mL)，室溫下攪拌兩小時後，加入水淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取。所得有機相用飽和食鹽水洗，經無水硫酸鈉乾燥後旋乾溶劑得到化合物 127(600.00 mg, 1.41 mmol)。
步驟 2 、化合物 128 的合成向25 mL圓底燒瓶中加入化合物 127(600 mg, 1.41 mmol) 、DCM (5 mL) 和三乙胺(5 mL)。室溫下攪拌半小時，減壓蒸餾溶劑後經MPLC純化得到化合物 128(220.00 mg, 674.04 μmol, 47.91% 收率)。
步驟 3 、化合物 H1-1 的合成25 mL圓底燒瓶中加入化合物 128(50.00 mg, 153.19 μmol)、NaHCO 3(64.34 mg, 765.95 μmol)、化合物 129(87.33 mg, 153.19 μmol)和DMF (3 mL)。反應在70 °C下攪拌半小時後加入水淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取。所得有機相用飽和食鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥後減壓蒸餾溶劑，經MPLC純化後得到化合物H1-1 (15.00 mg, 17.44 μmol, 11.39% 產率, 95.9% 純度). LC-MS: C 53H 50N 9O 3, [M+H] +: 861.4, found: 860.8. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.85-9.72 (m, 1H), 9.24-9.21(m, 1H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.54-7.52 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 4H), 3.20-3.03 (m, 7H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H). HPLC ＞ 95%。
按照化合物 H1-1的合成方法，以下述列表中原料 130替代化合物 129，其它原料和操作方法不變，可得到化合物 H1-2。
化合物編號 化合物結構及表徵數據 原料 收率
            H1-2
Figure 02_image1084
H1-2(9.30 mg, 10.81 μmol, 21.64% 產率, 97.6% 純度). LC-MS: C 52H 47N 8O 3, [M+1] +831.4, found: 831.6. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.80-9.76 (m, 1H), 9.26-9.23 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.18-3.03 (m, 7H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H). HPLC ＞ 95%。
Figure 02_image1086
 21.64%
以下藉由試驗例說明本發明化合物的技術效果：NaVc: 維生素C鈉；His-Tag Labeling Kit-RED-tris-NTA: RED-Tris-NTA 蛋白標記試劑盒；Dianthus 384 well plates:     Dianthus 384孔板；ZebaTM Spin Desalting Columns 7K:    Zeba 脫鹽離心柱；DMSO/Dimethyl Sulfoxide:二甲基亞碸；BCL-XL/BAK Binding Assay Kit: BCLXL/BAK 結合試劑盒；S series NTA sensor chip:    S系列NTA芯片；NaOH 50:氫氧化鈉； EDTA: 乙二胺四乙酸；NiCl 2:     氯化鎳；EDC:  1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳醯二亞胺；NHS:     N -羥基磺基琥珀醯亞胺；Ethanolamine-HCl (pH 8.5) : 乙醇胺-鹽酸鹽（pH8.5)；HuMan BCL2L1/BCL-XL Protein  :人BCL2L1/BCL-XL 蛋白；AlphaLISA®Nikel Chelate Acceptor beads:   AlphaLISA 鎳受體磁珠；Strep-Tactin® Alpha Donor beads    ：Strep-Tactin Alpha供體磁珠；RPMI medium modified: RPMI 1640 培養基；FBS:  胎牛血清；P/S:：青黴素-鏈黴素雙抗；CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay: CellTiter-Glo®發光活細胞檢測系統；Diluent buffer: 稀釋緩衝鹽；Glycine：甘氨酸；Imidazole:咪唑。 試驗例 1 、BCL-XL TRIC（溫度依賴的熒光強度變化的方法）結合檢測
1、實驗材料與試劑 Na 2HPO 4(Sigma)、NaH 2PO 4(Sigma)、氯化鈉(Sigma)、Tween 20(Sigma)、His-Tag Labeling Kit-RED-tris-NTA（NanoTemper）、Dianthus 384 well plates（NanoTemper）、去離子水（NanoTemper）、BCL-XL蛋白（Sino Biological）、ZebaTM Spin Desalting Columns 7K（Thermo scientific）。
2、實驗方法 2.1 RED-tris-NTA蛋白標記 2.1.1 蛋白儲存緩衝液置換： 使用ZebaTM Spin Desalting Columns 7K MWCO 脫鹽柱將BCL-XL的儲存buffer置換為10 mM NaH 2PO 4，40 mM Na 2HPO 4，150 mM 氯化鈉，0.03% Tween 20，10% glycerol，pH7.4，去除儲存buffer中的咪唑以及羥甲基氨基甲烷成分。 2.1.2 染料與蛋白親和力測試 在5×PBST（來源於RED-tris-NTA蛋白標記試劑盒）瓶中加入8.0 mL ddH 2O稀釋為1×PBST，加入25.0 μL PBST將染料稀釋成5 μM，取2.0 μL 5 μM染料與198.0 μL PBST混合，得到200.0 μL 50 nM染料；準備30.0 μL 用PBST稀釋的4 μM 組氨酸標簽BCL-XL蛋白，進行2倍梯度稀釋，稀釋16個點，取10 μL不同濃度蛋白與10.0 μL 50 nM染料進行混合並充分混勻，室溫孵育30分鐘，用DI進行讀數，並藉由DI.SA計算Kd ，求出的Kd＜10nM。 2.1.3染料與蛋白親和 取2.0 μL 5 μM染料與98.0 μL PBST混勻，得到100.0 μL 100 nM染料，將組氨酸標簽BCL-XL蛋白稀釋至200 nM，取90.0 μL 200 nM 組氨酸標簽 BCL-XL蛋白與90.0 μL 100 nM染料混勻，常溫孵育30分鐘。4 oC 15000 g離心10分鐘，取上清液至新管中。 2.2、化合物親和力測試 將化合物用緩衝液PBST進行稀釋，總共稀釋16個濃度梯度，每個濃度化合物取10.0 μL，與10.0 μL標記好的蛋白（所使用RED-tris-NTA標記的蛋白最終使用濃度不低於20 nM）混合並充分混勻，用DI進行讀數，並藉由DI.SA計算Kd。
3、數據分析 用DI.SA來判斷配體/化合物對靶點的結合以及具體的Kd。 試驗例 2 、化合物對BCL-XL抑制活性的檢測
1、實驗儀器與試劑： 酶標儀(Tecan Spark)、ECHO（LABCYTE Echo 665）、微孔板恆溫振盪器(杭州瑞誠儀器股份有限公司)、BCL-XL/BAK Binding Assay Kit（CISbIO）、384孔板
2、實驗方法： 用DMSO將化合物乾粉溶解成10.00 mM溶液，使用儀器ECHO對化合物進行梯度稀釋，加入384孔反應板中，使DMSO在整個反應體系（12.0 μL）中的終濃度小於0.5%，並加入同等量的DMSO作為對照。 使用BCL-XL/BAK Binding Assay Kit中的Diluent buffer（Lot 06A）稀釋BCL-XL和Tag2-BAK至所需終濃度的4倍，分別吸取3.0 μL加入已加好化合物的384孔反應板中，1000 rpm離心1分鐘，然後放置於微孔板恆溫振盪器上，25 ℃，280 rpm，預孵15分鐘。再用BCL-XL/BAK Binding Assay Kit中的檢測Buffer（Lot 10A）將100X的Anti-tag1-Eu 3+（Lot 06A）和Anti-tag2-XL665（Lot 104A）分別稀釋成1x，並按1:1的比例配製成Anti-tag1-Eu 3+/Anti-tag2-XL665 混合液，吸取6.0 μL Anti-tag1-Eu 3+/Anti-tag2-XL665混合液加入384孔反應板中，1000 rpm離心1分鐘後放置於微孔板恆溫振盪器上，25 ℃，280 rpm，孵育2小時。反應結束後，酶標儀讀取384孔反應板中的熒光信號值（Ex = 320 nm Em = 665/620 nm）。
3、數據分析 以溶媒組(含1ⅹTag1-Bcl-XL、1ⅹTag2-BAK、1X Anti-Tag1-Eu3+及1X Anti-Tag2-XL665 0.5%DMSO)為陰性對照、反應緩衝液組(含1X Anti-Tag1-Eu3+及1X Anti-Tag2-XL665 0.5%DMSO)為空白對照； 計算各濃度剩餘活力百分比，公式如下： 剩餘活力（%）=100%×（Flu 化合物組-Flu 空白對照）/（Flu 陰性對照-Flu 空白對照） 然後用GraphPad 6.0擬合劑效曲線計算IC 50值。 試驗例 3、BCL-XL表面等離子共振（SPR）結合檢測
1、實驗儀器與試劑： Biacore T200（GE Healthcare）、S series NTA sensor chip（GE Healthcare）、NaOH 50（GE Healthcare）、DMSO(MP)、Na 2HPO 4(Sigma)、NaH 2PO 4(Sigma)、EDTA(Sigma)、NiCl 2(Sigma)、氯化鈉(Sigma)、Tween 20(Sigma)、EDC(GE Healthcare)、NHS(GE Healthcare)、Ethanolamine-鹽酸 (pH 8.5)（GE Healthcare）、96孔板、HuMan BCL2L1/BCL-XL Protein（Sino Biological）、ZebaTM Spin Desalting Columns 7K（Thermo scientific）。
2、SPR試驗方法 配製運行緩衝液：蛋白固定緩衝液和運行緩衝液A成分一致，其中NaH 2PO 4濃度為10 mM，Na 2HPO 4濃度為40 mM，氯化鈉濃度為150 mM，Tween 20含量為0.03%，調節pH至7.4；運行緩衝液B中NaH 2PO 4濃度為10 mM，Na 2HPO 4濃度為40 mM，氯化鈉濃度為150 mM，Tween 20含量為0.03%，DMSO含量為5.00%，調節pH至7.4。運行緩衝液準備好後用0.22 μm濾膜過濾。 蛋白儲存緩衝液置換：使用ZebaTM Spin Desalting Columns 7K MWCO 脫鹽柱將BCL-XL的儲存buffer置換為10 mM NaH 2PO 4，40 mM Na 2HPO 4，150 mM 氯化鈉，0.03% Tween 20，10% glycerol，pH 7.4，去除stock buffer中的咪唑以及Tris 成分。 BCL-XL蛋白固定：使用蛋白固定緩衝液，將BCL-XL藉由His捕獲和氨基偶聯固定在S系列NTA芯片上。NTA芯片表面分別用50 mM NaOH和350 mM EDTA清洗，流速為60.0 μL/min，每次60秒；然後用10 mM NiCl 2活化1100秒，再用體積比1:1的EDC（75.00 mg/mL）和NHS（11.50 mg/mL）混合物活化650秒，活化流速為10.0 μL/min；接著BCL-XL（0.04 mg/mL）以4.0 μL/min進樣850秒。BCL-XL進樣結束後，體積比1:1的EDC（75.00 mg/mL）和NHS（11.50 mg/mL）混合物以速度10.0 μL/min交聯200秒，最後用1 M乙醇胺（pH 8.5）以6.0 μL/min的速度進樣7分鐘封閉芯片表面。BCL-XL最終固定量為4690.00 RU。 化合物稀釋：用100% DMSO稀釋受試化合物至所需終濃度的100倍，混勻後吸取4.0 μL加入396 μL運行緩衝液A中，15000 rpm離心5分鐘，得到含有1% DMSO的1×化合物溶液用於後續稀釋。化合物A從100 μM開始用運行緩衝液B連續3倍稀釋8個濃度。將稀釋好的化合物轉移到96孔板，用於樣品進樣。 運行程序：實驗在25 oC環境下運行，運行程序時使用運行緩衝液B，流速為30.0 μL/min。運行緩衝液B進樣8次完成平衡後，化合物從最低濃度至最高濃度依次進樣，結合時間和解離時間都為120秒，每次進樣後用50% DMSO清洗進樣針。DMSO引起的溶劑差異藉由0.50%，0.75%，1.00%，1.25%和1.50%的DMSO進行校正。
3、數據分析 化合物與BCL-XL結合的響應值扣除參比通道和0濃度後進行分析，親和力Kd藉由Biacore T200 Evaluation Software用steady state affinity model（1:1 binding model）進行擬合。 試驗例 4 、AlphaLISA法檢測化合物誘導BCL-XL與CRBN-DDB1 三元複合物形成
1、實驗儀器與試劑： Na 2HPO 4(Sigma)、NaH 2PO 4(Sigma)、氯化鈉(Sigma)、Tween-20(Sigma)、AlphaLISA®Nikel Chelate Acceptor beads（PerkinElmer）、Strep-Tactin® Alpha Donor beads（PerkinElmer）、Assay plate（Corning）、Strep-BCl-XL（HitGen）、His-CRBN/DDB1（HitGen）。
2、實驗方法 用DMSO將待測化合物乾粉溶解成10.00 mM溶液，使用儀器ECHO對化合物進行梯度稀釋後，加入384孔反應板中(Corning, Cat#3824)，使DMSO在整個反應體系（10.0 μL）中的終濃度小於1%，並加入同等量的DMSO作為對照。 將Strep-BCl-XL和His-CRBN/DDB1 蛋白配置於緩衝液（10mM NaH 2PO 4，40mM Na 2HPO 4,150mM 氯化鈉, 0.03% Tween20.pH=7.4）中，得到60nM Strep-BCL-XL 和60nM His-CRBN/DDB1 蛋白混合液，將蛋白混合液(5ul/孔)加入到已有化合物的384孔板中在室溫孵育30分鐘，加入5 μl的 50 μg/ml AlphaLISA®Nikel Chelate Acceptor beads和50 μg/ml Strep-Tactin® Alpha Donor bead檢測混合液後，在室溫進行孵育2小時；然後使用酶標儀檢測AlphaLISA 信號。
3、數據分析 使用Graphpad 6.0的Polynomial 中的Fifth order polynomial 或是Sixth order polynomial 進行數據擬合。 表1：PROTAC 三元複合物信號強度表
編號 AlphaLISA信號 編號 AlphaLISA信號 編號 AlphaLISA信號
A ++ C3-1 + F3B-3 ++
B3 + C3-2 + F2-4 ++
C2-1 ++ C3-14 + F1B-2 +
C2-2 ++++ C3-13 + G2-1 ++
C2-3 +++++ C3-10 ++ G2-2 +
C2-4 ++++ C3-6 + G2-3 +
C2-5 +++ C3-4 + G2-4 +
C3-17 ++++ C1-1 + G2-5 +
B2 + D2-4 + G2-7 +
B1 + C3-5 ++ G2-6 +
C3-15 + D2-6 ++ G1-5 ++
C3-16 ++++ F3B-2 ++ G1-4 +
C3-18 +++ E1-1 + G3-1 +
C3-19 +++ E1-2 ++    
C3-3 + D2-1 +    
其中，+的數量表示AlphaLISA峰值信號的強度。 試驗例 5 、Cell Titer-Glo方法評價化合物對MOLT4 細胞增殖活性抑制實驗
1、實驗儀器與試劑： RPMI medium modified（Hyclone）、FBS（Corning）、Dimethyl Sulfoxide、P/S、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega）、MOLT-4 cell（ATCC）。
2、實驗方法 MOLT-4細胞體外單層培養於37℃、含5％CO 2空氣的培養箱中，培養基為10% FBS，1% P/S的RPMI 1640。將15 μL 含5×10 4個細胞每毫升的MOLT4 細胞（750 個細胞/孔）種於384孔板中（Corning, 3707），37℃，5% CO 2孵育30分鐘。然後加入提前稀釋好的化合物，共9個濃度點，每個濃度設置2個平行重複。不添加化合物的細胞生長組作為陰性對照 (最大信號對照) ，將只加培養基組作為空白對照 (最小信號對照)，同時確保每個反應孔中的DMSO最終含量為0.1%。化合物和細胞在細胞培養箱37℃，5% CO 2孵育3天（72 小時）。 將384孔板從細胞培養箱中取出放於室溫中，平衡20~30分鐘，再將25 μl的Cell Titer-Glo檢測試劑加入每個反應孔，搖床裂解2 min後，孵育10 min，用BMG PHERAStar讀數 （Luminescence）。
3、數據分析 根據發光信號計算抑制率：先計算出陰性對照 (最大信號對照) 和空白對照 (最小信號對照) 平均值，
Figure 02_image1088
來計算出不同濃度化合物對細胞的抑制率。藉由GraphPad Prism 6 以log(inhibitor) vs. response–Variable slope模式擬合計算得出化合物對細胞活性抑制的IC 50。擬合方程為：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表抑制率，X代表Log 後的已知化合物的濃度。 表2：MOLT-4細胞抑制IC 50濃度
編號 IC 50濃度 編號 IC 50濃度 編號 IC 50濃度
A +++ D2-2 +++ F3A-4 ++
C1-1 ++ D2-3 + F3B-1 ++
C1-2 + D2-4 ++ F3B-2 +++
C1-3 ++++ D2-5 ++ F3B-3 ++++
C1-4 ++++ D2-6 ++ F2-1 ++
C2-1 +++ D2-7 ++ F2-2 +++
C2-2 +++ D2-15 +++++ F2-3 ++++
C2-3 ++ D2-16 ++++ F2-4 ++++
C2-6 ++++ E1-1 ++ F2-5 +
C3-2 ++ E1-2 +++ F2-6 ++
C3-4 ++ F1A-1 +++++ F2-7 ++++
C3-5 ++ F1A-2 +++++ F2-8 ++++
C3-6 +++ F1A-3 ++++ F2-9 +++
C3-7 + F1A-5 ++++ F2-10 ++++
C3-8 + F1B-1 +++ F2-11 +++
C3-11 ++ F1B-2 +++ G1-3 +
C3-12 +++ F1B-3 +++ G2-1 +
C3-16 +++ F1B-4 ++++ G1-5 +
C3-17 +++ F3A-1 + H1-1 +++++
D1-1 ++ F3A-2 ++    
D2-1 ++ F3A-3 +    
其中， +代表 IC 50＞ 200 μM， ++代表 200 μM ＞ IC 50＞ 100 μM，+++代表 100 μM ＞ IC 50＞ 50 μM，++++代表 10 μM ＞ IC 50＞ 1 μM， +++++代表 IC 50＜ 1 μM。 試驗例 6 、藉由Western blot方法評價化合物對MOLT-4 細胞中BCL-XL蛋白降解作用實驗
1、實驗儀器與試劑： SDS-PAGE gel(4-12%)（Genscript）、PMSF 100mM（Biyotime）、Cocktail 100×（Biyotime）、P/S、RPMI medium modified（Hyclone）、FBS（Corning）、4× loading buffer（Thermo）、Bcl-xL (54H6) Rabbit mAb（CST）、Anti-rabbit IgG-HRP（CST）、Anti-β-actin-HRP（Abcam）、RIPA（Biyotime）、Tween-20、MOLT-4 cell（ATCC）、BCA Protein Assay Kit（TIANGEN）、Immobilon Western Chemilunescent HRP Substrate（Millipore）。
2、實驗方法 1）化合物與細胞孵育：將1mL 的10 6MOLT-4 細胞(培養基89% RPMI，10% FBS, 1% P/S）種在6孔細胞培養板中，將化合物用DMSO進行梯度稀釋，然後將梯度稀釋於DMSO的化合物再次稀釋到MOLT-4培養基中，將1mL稀釋好的化合物直接加入細胞培養的六孔板中孵育24小時。 2）蛋白提取：化合物與細胞共孵育24h後，將細胞收集於1.5ml 離心管中，使用冰PBS進行洗滌2次，去上清液後加入150 μL RIPA 裂解液在冰上裂解30 min；然後將細胞裂解液用低溫離心機離心10分鐘，轉為15000 rpm，收集上清；使用BCA Protein Assay Kit 對得到的細胞裂解液上清進行蛋白定量。將4X loading buffer 加入細胞裂解液上清中並於85 oC孵育10 min得到樣品。將得到的樣品保存在負80度冰箱中為第二天備用。取20 μg 的樣品進行SDS-Page和轉膜，使用5% 脫脂牛奶對膜封閉1小時，然後用Bcl-xL (54H6) rabbit mAb, Anti-rabbit IgG-HRP, Anti-β-actin-HRP 進行孵育，孵育後使用Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate進行顯色，並使用照膠儀進行分析。
3、數據分析 使用灰階分析軟體進行分析，藉由β-actin的量對BCL-XL蛋白量進行矯正後，使用Graphpad 6 進行分析求出DC 50。 表3：BCL-XL蛋白降解DC 50濃度
編號 DC 50濃度 編號 DC 50濃度 編號 DC 50濃度
C2-2 +++ C3-13 ++ F1B-3 ++++
C2-3 +++ C3-10 +++ F2-4 ++++
C3-17 ++++ C3-6 +++++ F2-8 +++++
C3-16 ++++ E1-2 ++++ F2-9 ++++
C3-1 ++ D2-1 +++++ F2-11 ++++
C3-2 ++++ D2-15 ++++ F3B-3 +++++
C3-14 ++ F1B-2 +++ H1-1 +++++
其中， +代表 DC 50＞ 200 μM， ++代表 200 μM ＞ DC 50＞ 100 μM，+++代表 100 μM ＞ DC 50＞ 50 μM， ++++代表 10 μM ＞ DC 50＞ 1 μM， +++++代表 DC 50＜ 1 μM。
Figure 111143522-A0101-11-0001-2

Claims (28)

  1. 式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    式I 其中， X為與BCL-XL蛋白結合的基團； Y為連接基團； Z為與E3泛素連接酶結合的基團。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中：該X選自
    Figure 03_image004
    其中， A環選自C 6~10芳環或6~10元芳雜環；其中，芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R A1取代； 每個R A1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR A2或-C 0~4亞烷基-NR A2R A3； R A2、R A3分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； X 1、X 2分別獨立選自N或CR X1； 每個R X1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR X2或-C 0~4亞烷基-NR X2R X3； R X2、R X3分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； R 1選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR 11或-C 0~4亞烷基-NR 11R 12； R 11、R 12分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； 每個R 2分別獨立選自氫、鹵素、氰基、=O、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR 21或-C 0~4亞烷基-NR 21R 22； R 21、R 22分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； m1選自0、1、2或3； m選自0、1或2； B環選自C 3~10環烷烴、3~10元雜環烷烴、苯環、5~6元芳雜環或5~12元橋環；其中，環烷烴、雜環烷烴、苯環、芳雜環、橋環可進一步被一個、兩個或三個R B1取代； 每個R B1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、=O、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR B2或-C 0~4亞烷基-NR B2R B3； R B2、R B3分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； W選自-C 1~6亞烷基-、-C 1~6亞烷基-O-、-O-C 1~6亞烷基-、-C 2~6亞烯基-、-C 2~6亞烯基-O-、-O-C 2~6亞烯基-、-C 2~6亞炔基-、-C 2~6亞炔基-O-或-O-C 2~6亞炔基-； C環選自苯環或5~6元芳雜環；其中，苯環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R C1取代； 每個R C1分別獨立選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR C2或-C 0~4亞烷基-NR C2R C3； R C2、R C3分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基。
  3. 如請求項2所述的化合物，其中：A環選自萘環或8~10元芳雜環；其中，萘環和芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R A1取代，每個R A1分別獨立選自氫、鹵素、氰基或-C 1~6烷基；較佳地，A環選自萘環、苯並嘧啶環或喹啉環；更佳地，A環選自喹啉環。
  4. 如請求項2至請求項3中任一項所述的化合物，其中：X 1和X 2分別獨立選自N或CH；較佳地，X 1和X 2選自N。
  5. 如請求項2至請求項4中任一項所述的化合物，其中：R 1選自氫、鹵素、氰基、-C 1~6烷基或-NR 11R 12，R 11、R 12分別獨立選自氫或-C 1~6烷基；較佳地，R 1選自氫或-NR 11R 12，R 11、R 12分別獨立選自氫或-C 1~6烷基；更佳地，R 1選自氫、
    Figure 03_image006
    或
    Figure 03_image008
    。
  6. 如請求項2至請求項5中任一項所述的化合物，其中：m選自1。
  7. 如請求項2至請求項6中任一項所述的化合物，其中：B環選自苯環或6元含氮雜環烷烴、6元含氮芳雜環、5~6元環烷烴或5~8元橋環；其中，苯環、雜環烷烴、芳雜環、環烷烴、橋環可進一步被一個、兩個或三個R B1取代；每個R B1分別獨立選自氫、鹵素、氰基或-C 1~6烷基；較佳地，B環選自苯環、吡啶環或
    Figure 03_image010
    ；更佳地，B環選自苯環。
  8. 如請求項2至請求項7中任一項所述的化合物，其中：W選自-C 1~4亞烷基-、-C 1~4亞烷基-O-、-O-C 1~4亞烷基-、-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞烯基-O-、-O-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞炔基-、-C 2~4亞炔基-O-或-O-C 2~4亞炔基-；較佳地，W選自-C 1~4亞烷基-、-C 1~4亞烷基-O-、-O-C 1~4亞烷基-、-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞烯基-O-或-O-C 2~4亞烯基-；更佳地，W選自-C 1~3亞烷基-、-C 1~3亞烷基-O-、-O-C 1~3亞烷基-或-C 2~3亞烯基-；進一步較佳地，W選自亞乙基、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    或
    Figure 03_image018
    。
  9. 如請求項2至請求項8中任一項所述的化合物，其中：C環選自苯環或6元含氮芳雜環；其中，苯環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R C1取代，每個R C1分別獨立選自氫、鹵素、氰基或-C 1~6烷基；較佳地，C環選自苯環或吡啶環。
  10. 如請求項2至請求項9中任一項所述的化合物，其中：每個R 2分別獨立選自鹵素、氰基、=O、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR 21或-C 0~4亞烷基-NR 21R 22；較佳地，每個R 2分別獨立選自鹵素、氰基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、-C 0~4亞烷基-OR 21或-C 0~4亞烷基-NR 21R 22；進一步較佳地，每個R 2分別獨立選自-C 0~4亞烷基-NR 21R 22； 較佳地，m1選自0或1或 2；進一步較佳地m1選自0； 較佳地，R 21、R 22分別獨立選自氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基；進一步較佳地，R 21、R 22分別獨立選自氫。
  11. 如請求項2所述的化合物，其中： A環選自萘環或8~10元芳雜環；其中，萘環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R A1取代； X 1和X 2分別獨立選自N或CH； R 1選自氫或-NR 11R 12； m選自0或1； B環選自6元含氮雜環烷烴、苯環、6元含氮芳雜環、5元橋環烷烴或5元環烷烴；其中，苯環、芳雜環、環烷烴、橋環烷烴可進一步被一個、兩個或三個R B1取代； W選自-C 1~4亞烷基-、-C 1~4亞烷基-O-、-O-C 1~4亞烷基-、-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞烯基-O-、-O-C 2~4亞烯基-、-C 2~4亞炔基-、-C 2~4亞炔基-O-或-O-C 2~4亞炔基-； C環選自苯環或6元含氮芳雜環；其中，苯環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個R C1取代。
  12. 如請求項2至請求項11中任一項所述的化合物，其中： A環選自
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    ； X 1和X 2選自N或CH； R 1選自氫、
    Figure 03_image006
    或
    Figure 03_image008
    ； m1選自0； m選自1； B環選自
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    或
    Figure 03_image010
    ；較佳地，B環選自
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    或
    Figure 03_image1094
    ； W選自亞乙基、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    或
    Figure 03_image018
    ；較佳地，W選自
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image016
    或
    Figure 03_image018
    ； C環選自
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    或
    Figure 03_image034
    。
  13. 如請求項2至請求項12中任一項所述的化合物，其中：該X選自
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image1105
    、
    Figure 03_image1106
    、
    Figure 03_image1108
    、
    Figure 03_image1109
    、
    Figure 03_image1111
    、
    Figure 03_image088
    。
  14. 如請求項1至請求項13中任一項所述的化合物，其中：該X任選地獨立的被一個或多個（例如2、3、4、5、6、7、8、9或10）R A1 ’ 取代； 較佳地，所述的每個R A1 ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、-C 1~6烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基、鹵素取代的-C 2~6炔基、-C 0~4亞烷基-OR A2 ’ 或-C 0~4亞烷基-NR A2 ’ R A3 ’ ； R A2 ’ 、R A3 ’ 分別獨立選自氫、-C 1~3烷基、-C 2~6烯基、-C 2~6炔基、鹵素取代的-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 2~6烯基或鹵素取代的-C 2~6炔基； 較佳地，所述的每個R A1 ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、-C 1~3烷基、-C 2~4烯基、鹵素取代的-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 2~4烯基、-C 0~4亞烷基-OR A2 ’ 或-C 0~4亞烷基-NR A2 ’ R A3 ’ ； R A2 ’ 、R A3 ’ 分別獨立選自氫、-C 1~3烷基、-C 2~4烯基、鹵素取代的-C 1~3烷基或鹵素取代的-C 2~4烯基。
  15. 如請求項1至請求項14中任一項所述的化合物，其中： 該Y選自-(L Y) q-； q為1~30的整數； 每個L Y分別獨立選自由以下基團組成的組中的任意一個或多個成員組成的結構片段，其中該基團為C(R) 2、C(O)、O、S、S(O)、S(O) 2、NR、-CR=CR-、-C≡C-、C 3~10環烷烴、3~10元雜環烷烴、C 6~10芳環、5~10元芳雜環、5~12元螺環、5~12元螺雜環、5~12元橋環和5~12元橋雜環；其中環烷烴、雜環烷烴、芳環、芳雜環、螺環、螺雜環、橋環、橋雜環可進一步被一個、兩個或三個R YL取代； 每個R YL分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-OR、- N(R) 2； 每個R分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~10碳環基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)。
  16. 如請求項1至請求項15中任一項所述的化合物，其中： 該Y選自
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    ；其中，該各結構片段中的n1分別獨立選自0~10的整數，該各結構片段中的n2分別獨立選自0~10的整數；較佳地，該各結構片段中的n1分別獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8，該各結構片段中的n2分別獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8。
  17. 如請求項1至請求項16中所一項所述的化合物，其中： 該Y選自
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image242
    。
  18. 如請求項1至請求項17中任一項所述的化合物，其中：該E3泛素連接酶選自CRBN、von Hippel-Lindau (VHL)、XIAP、MDM2、cIAP-1。
  19. 如請求項1至請求項18中任一項所述的化合物，其中： 該Z選自
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image1169
    、
    Figure 03_image1171
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    或
    Figure 03_image274
    。
  20. 如請求項1至請求項19中任一項所述的化合物，其中：該化合物具體為：
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image299
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    、
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image365
    、
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    、
    Figure 03_image391
    、
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image395
    、
    Figure 03_image397
    、
    Figure 03_image399
    、
    Figure 03_image401
    、
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    。
  21. 如請求項1至請求項20中任一項所述的化合物，其中：所述的化合物任選獨立地被一個或多個（例如2、3、4、5、6、7、8、9或10）R YL ’ 取代； 較佳地，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~10碳環基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； 較佳地，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-OR’、-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~8碳環基)、-C 0~2亞烷基-(3~8元雜環烷基)； 較佳地，R YL ’ 分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、C 1~3烷基、鹵素取代的C 1~3烷基、-OR’和-N(R’) 2；每個R’分別獨立選自氫、鹵素、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基、-C 0~2亞烷基-(C 3~6碳環基)和-C 0~2亞烷基-(3~6元雜環烷基)。
  22. 一種藥物組合物，包含如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽所製備而成的製劑。
  23. 如請求項22所述的藥物組合物，其中：進一步包括藥學上可接受的載體、輔料、媒介物。
  24. 如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或如請求項22至請求項23中任一項所述的藥物組合物在製備預防和/或治療與BCL-XL活性有關的疾病的藥物中的用途。
  25. 如請求項24所述的用途，其中，該與BCL-XL活性有關的疾病為自身免疫性疾病、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、白血病、小細胞肺癌或脾癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞性白血病、原始淋巴細胞性白血病或粒細胞性白血病。
  26. 如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或如請求項22至請求項23中任一項所述的藥物組合物在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途。
  27. 一種預防和/或治療與BCL-XL活性有關的疾病的方法，其包括向有此需要的受試者施用有效量的如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其互變異構體、或其多晶型物、或其溶劑合物、或其N-氧化物、或其同位素標記化合物、或其代謝產物、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或藥物組合物。
  28. 如請求項24所述的方法，其中，該與BCL-XL活性有關的疾病為自身免疫性疾病、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞性白血病、原始淋巴細胞性白血病或粒細胞性白血病。
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CN112105360B (zh) * 2018-01-22 2024-01-30 生物风险投资有限责任公司 用于癌症治疗的bcl-2蛋白降解剂
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