JP7382973B2 - ピリジニル及びピラジニル-(アザ)インドールスルホンアミド - Google Patents
ピリジニル及びピラジニル-(アザ)インドールスルホンアミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP7382973B2 JP7382973B2 JP2020570915A JP2020570915A JP7382973B2 JP 7382973 B2 JP7382973 B2 JP 7382973B2 JP 2020570915 A JP2020570915 A JP 2020570915A JP 2020570915 A JP2020570915 A JP 2020570915A JP 7382973 B2 JP7382973 B2 JP 7382973B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoro
- hydrogen
- chloro
- methoxy
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 indole sulfonamides Chemical class 0.000 title claims description 162
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 title claims description 22
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 318
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 318
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 307
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 296
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 214
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 206
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 158
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 75
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 72
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 47
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 43
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 42
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 36
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims description 36
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 33
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 26
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- WNCAJASYDRNBHG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-h]quinoline Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 WNCAJASYDRNBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KOYQFSXVHRKEIA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloro-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1Cl)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCC(F)F)OC KOYQFSXVHRKEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZITMJEJUWWQYRI-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-N-(5-fluoro-2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(C1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC)OC)F ZITMJEJUWWQYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OECMVJZKFKCTAS-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(C1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCCF)OC)F OECMVJZKFKCTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDTDPAXTJYSBMG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloro-2,5-difluoropyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)Cl)F XDTDPAXTJYSBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AIINASIISPVACW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-cyclopropyl-2,5-difluoropyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)C1CC1)F AIINASIISPVACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAQNRXYBKSLXJQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCC(F)F)OC BAQNRXYBKSLXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZMLLFYQWIFLTE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-[2-(difluoromethoxy)ethoxy]-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCCOC(F)F)OC GZMLLFYQWIFLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRIGQEPNQBFLHB-UHFFFAOYSA-N FC(COC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=C1C=CC=1C=CC=NC2=1)F)F Chemical compound FC(COC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=C1C=CC=1C=CC=NC2=1)F)F KRIGQEPNQBFLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKTVZQJEBAFTPW-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(COC1=CC=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=NC(=CC=C21)C(F)F)F YKTVZQJEBAFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJXMOHDZUIUEHA-UHFFFAOYSA-N N-[6-[2-(difluoromethoxy)ethoxy]-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(OCCOC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=NC(=CC=C21)C(F)F)F)F KJXMOHDZUIUEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- VUJFQFFRAOOIBT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloro-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)Cl)OC VUJFQFFRAOOIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUZUXMHLJXSSOZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[2-(2,2-difluoroethoxy)-6-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=NC(=CC=C21)C(F)F)F)F.ClC2=CC=C1C(=CNC1=C2)S(=O)(=O)NC=2C(=NC(=CC2)OC)OCC(F)F ZUZUXMHLJXSSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJRBMKGHHIXBAE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCCF)OC XJRBMKGHHIXBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWRIHRCNLIRLRH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC(F)F)OC XWRIHRCNLIRLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFPZIAVZWVKWPH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C1)F)OCC(F)F)OC.ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=2C(=NC(=C(C2)F)C2CC2)F Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C1)F)OCC(F)F)OC.ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=2C(=NC(=C(C2)F)C2CC2)F SFPZIAVZWVKWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVQLWOXWLKCQHJ-UHFFFAOYSA-N N-(5-bromo-3-methoxypyrazin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound BrC=1N=C(C(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)Cl)OC WVQLWOXWLKCQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 101000829770 Homo sapiens Uracil nucleotide/cysteinyl leukotriene receptor Proteins 0.000 description 190
- 102100023407 Uracil nucleotide/cysteinyl leukotriene receptor Human genes 0.000 description 188
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 181
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 174
- 238000000034 method Methods 0.000 description 165
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 133
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 131
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 104
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 103
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 80
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 69
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 39
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 37
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 10
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N porphobilinogen Chemical compound NCC=1NC=C(CCC(O)=O)C=1CC(O)=O QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 7
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MMDPSCYWIADBPM-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trifluoro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)N=C1F MMDPSCYWIADBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GMWNIPVRBAOFQC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COc1ccc(c(F)n1)[N+]([O-])=O GMWNIPVRBAOFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEAWOECJUDHNSJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluoroethoxy)-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound FCCOC1=CC=C(C(=N1)OC)[N+](=O)[O-] HEAWOECJUDHNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GYWCXDVOCPCKAH-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=N1)OC)N)F)F GYWCXDVOCPCKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WODIGNVUBNGWFP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=N1)OC)N)F WODIGNVUBNGWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 5
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- ANELVYJBXCOYKB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-(difluoromethyl)indole-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)C(F)F)S(=O)(=O)Cl ANELVYJBXCOYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHOXOZXGXQSIW-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole-3-sulfonyl chloride Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(S(Cl)(=O)=O)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DYHOXOZXGXQSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDFCHYNSIIEEKP-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C=2C1=NC(=CC=2)Cl)S(=O)(=O)Cl KDFCHYNSIIEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCFVKPZUTXCJKO-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-phenylmethoxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C1=NC(=CC=2)OCC1=CC=CC=C1 QCFVKPZUTXCJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[bromo(difluoro)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)(F)Br)OCC QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- DIBKSGJJDSCRGV-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound FC1=NC(=C(C=C1N)F)OC DIBKSGJJDSCRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZVVDDNPOMHEJK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,6-difluoro-5-nitropyridine Chemical compound ClC1=NC(=C(C=C1F)[N+](=O)[O-])F HZVVDDNPOMHEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVSRCMJRNGTUSD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-6-methoxy-5-nitropyridine Chemical compound ClC1=NC(=C(C=C1F)[N+](=O)[O-])OC LVSRCMJRNGTUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOXPULXLICMNMF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-methoxy-5-nitro-1H-pyridin-2-one Chemical compound FC=1C(=NC(=C(C=1)[N+](=O)[O-])OC)O XOXPULXLICMNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLMKRIMDLCUPLU-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-1h-indole Chemical compound FC(F)OC1=CC=C2C=CNC2=C1 GLMKRIMDLCUPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKHAGUFYGFDOOD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,5-difluoropyridin-3-amine Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=N1)F)N)F RKHAGUFYGFDOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOTGSGJAEQKRLN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=NC=C1N DOTGSGJAEQKRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- SQYRHQWZELBKKI-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C(=N1)OC)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=CC=C(C(=N1)OC)[N+](=O)[O-] SQYRHQWZELBKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRRFFVPOKLUORY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-(difluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C1=NC(=CC=2)C(F)F KRRFFVPOKLUORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWDYWSRHRDZFFM-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-chloro-7-fluoroindole-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)S(=O)(=O)Cl PWDYWSRHRDZFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQYMLNDUYIJTKH-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IQYMLNDUYIJTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLCIWUYAGVFRMD-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=NC(Cl)=CC=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLCIWUYAGVFRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYGDGGRRRGDZGP-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxyindole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FYGDGGRRRGDZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRQNHEHILJNHFW-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxyindole-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)OC)S(=O)(=O)Cl KRQNHEHILJNHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMPKCWMQFYHZLB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XMPKCWMQFYHZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQRSDXYBBXZHAI-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-methylindole Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OQRSDXYBBXZHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQIPBFYHDFAWNN-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-methylindole-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)C)S(=O)(=O)Cl BQIPBFYHDFAWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTUSQMIMQVRUCR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C1=NC(=CC=2)O QTUSQMIMQVRUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCOAFQQIJKZAES-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)indole-3-sulfonamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)C(F)F)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC(F)F)OC PCOAFQQIJKZAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFFATDMHNBQRPO-UHFFFAOYSA-N 1H-benzo[g]indole-3-sulfonic acid Chemical compound N1C=C(C2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3)S(=O)(=O)O JFFATDMHNBQRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZPNYBLNWIQDKY-UHFFFAOYSA-N 1H-benzo[g]indole-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)c1c[nH]c2c1ccc1ccccc21 XZPNYBLNWIQDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSTIYGNBNQBZJF-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-6-(2-fluoroethoxy)-3-nitropyridine Chemical compound FC1=NC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])F)OCCF VSTIYGNBNQBZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNOZJCYXXNFBNY-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-6-(2-fluoroethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound FC1=NC(=C(C=C1N)F)OCCF XNOZJCYXXNFBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQKMCXIUSVRDKK-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1F JQKMCXIUSVRDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFDZKTFHLUFNPC-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)N=C1F GFDZKTFHLUFNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMVZAOIRZDRWPP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoroethoxy)-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound FC(COC1=NC(=CC=C1[N+](=O)[O-])OC)F LMVZAOIRZDRWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXMQLHKMPNGJMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoroethoxy)-6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OCC(F)F)=N1 CXMQLHKMPNGJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZFOAIFBFXDCPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoroethoxy)-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound FCCOC1=NC(=CC=C1[N+](=O)[O-])OC FZFOAIFBFXDCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBWYGJGLZQRBNT-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-5-nitropyridine Chemical compound FC(OC1=NC(=C(C=C1F)[N+](=O)[O-])OC)F BBWYGJGLZQRBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHLPMVXBQPMZCF-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-4-methoxy-5-nitropyridine Chemical compound FC(OC1=NC=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])F CHLPMVXBQPMZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYYNXHNCUSMHNY-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound FC(OC1=NC(=CC=C1[N+](=O)[O-])OC)F PYYNXHNCUSMHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQFRZTNFOSSJCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(difluoromethoxy)ethoxy]-3-fluoro-6-methoxy-5-nitropyridine Chemical compound FC(OCCOC1=NC(=C(C=C1F)[N+](=O)[O-])OC)F ZQFRZTNFOSSJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAZUPLLHMOTTOY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(F)C(Cl)=N1 NAZUPLLHMOTTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTLBKXRFWUERQN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1Br DTLBKXRFWUERQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMRVETKYGCRGPJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)N=C1Cl AMRVETKYGCRGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSJKSOJQHWPDDC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluoro-5-methoxypyridine Chemical compound COc1cnc(F)c(Br)c1 YSJKSOJQHWPDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHJMIWKQEQKGAD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,6-dimethoxy-5-nitropyridine Chemical compound FC=1C(=NC(=C(C=1)[N+](=O)[O-])OC)OC HHJMIWKQEQKGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBXOGUKAXIFZAE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC(=O)NC=C1[N+]([O-])=O BBXOGUKAXIFZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDFJJHGAODFQMN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methoxypyrazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(Br)=CN=C1N QDFJJHGAODFQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUJZVKRORABUDS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methoxypyrazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(Cl)=CN=C1N LUJZVKRORABUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEHOHLQUHRSJJS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(2-fluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound FC=1C=C(C(=NC=1OCCF)OC)N AEHOHLQUHRSJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMGLPGZDYJEXGC-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoropyridin-3-amine Chemical compound FC(COC1=C(C=C(C(=N1)F)N)F)F WMGLPGZDYJEXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROGPZZNOZLHDHH-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound FC(COC1=CC=C(C(=N1)OC)[N+](=O)[O-])F ROGPZZNOZLHDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBUQJZYKYZSGQN-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=NC(OCC(F)F)=CC=C1N WBUQJZYKYZSGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEALTQORMOALHI-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound FCCOC1=CC=C(C(=N1)OC)N PEALTQORMOALHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNLVJFYLAQFQTR-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-1H-indole-3-sulfonic acid Chemical compound FC(OC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)O)F ZNLVJFYLAQFQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRHXTOIXEONWCU-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-1H-indole-3-sulfonyl chloride Chemical compound FC(OC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)Cl)F JRHXTOIXEONWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWHSBKAOGGXIFW-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound FC(OC1=CC=C(C(=N1)OC)[N+](=O)[O-])F MWHSBKAOGGXIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYHPIWOQVRGKEM-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound FC(OC1=CC=C(C(=N1)OC)N)F BYHPIWOQVRGKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRNYFFXGFATNRZ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound FC(C1=CC=C2C(=N1)NC=C2)F VRNYFFXGFATNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDXGELATZWMWRK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound BrC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCC(F)F)OC PDXGELATZWMWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWGWZWTVXVEZIH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1H-indole-3-sulfonic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)O PWGWZWTVXVEZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSBWUVXQQOOFSB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indole-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C2C(S(Cl)(=O)=O)=CNC2=C1 LSBWUVXQQOOFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNIMDVLGLLPUBQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-fluoro-5-methoxypyridin-3-amine Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=N1)F)N)OC MNIMDVLGLLPUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPEAQMMQYFSXKX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC2=C1NC=C2 OPEAQMMQYFSXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZNFKQWNTOKDQK-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound C(#N)C1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCC(F)F)OC GZNFKQWNTOKDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEBQWQSYTNGGOU-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound C(#N)C1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC(F)F)OC LEBQWQSYTNGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCSWNPIJPVKVPW-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2,5-difluoropyridin-3-amine Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=C(C(=N1)F)N)F RCSWNPIJPVKVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYLKVLKLMVFOBM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1 RYLKVLKLMVFOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYWCCHHYTIKEIJ-UHFFFAOYSA-N ClS(=O)(=O)c1c[nH]c2c1ccc1cccnc21 Chemical compound ClS(=O)(=O)c1c[nH]c2c1ccc1cccnc21 GYWCCHHYTIKEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 3
- HEUHLLWREUXYOX-UHFFFAOYSA-N N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C(F)F)F)F HEUHLLWREUXYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006006 difluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- IOBAQVFOTZUWSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(difluoromethoxy)indole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1ccc2ccc(OC(F)F)cc12 IOBAQVFOTZUWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXDPJDZXOSWAHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]indole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=C2C=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 YXDPJDZXOSWAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIBDMWFBALQFSL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-hydroxyindole-1-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 SIBDMWFBALQFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAKHGGXEHMTING-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-(difluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C=2C1=NC(=CC=2)C(F)F)S(=O)(=O)Cl MAKHGGXEHMTING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGMVWEIATLXAOE-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-chloro-7-fluoroindole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=C(C(=C12)F)Cl MGMVWEIATLXAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWVXMNKMVDFYMO-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indole-6-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(C=O)=CC=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XWVXMNKMVDFYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CNC2=C1 VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAEMJKNYOSBIMN-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-6-methylpyridin-3-amine Chemical compound FC1=NC(=C(C=C1N)F)C LAEMJKNYOSBIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMBBWPWXKXERJA-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoropyridin-3-amine Chemical compound NC1=C(F)N=CC(F)=C1 PMBBWPWXKXERJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANEIBBIFPJCGHI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoroethoxy)-3,6-difluoro-5-nitropyridine Chemical compound FC(COC1=NC(=C(C=C1F)[N+](=O)[O-])F)F ANEIBBIFPJCGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDLQBYAYVNBGGL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-5-nitropyridine Chemical compound COC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O IDLQBYAYVNBGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVCNRAGNAGSCLZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-6-fluoro-3-methoxypyridine Chemical compound COc1cc(Br)c(F)nc1Cl SVCNRAGNAGSCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJYVNFHCJNGDPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1Cl)NC=C2S(=O)(=O)Cl RJYVNFHCJNGDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBVSHWDROMCUFF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,6-dimethoxypyridin-3-amine Chemical compound FC=1C=C(C(=NC=1OC)OC)N FBVSHWDROMCUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLHPOPLQMGTMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound FC(COC1=C(C=C(C(=N1)OC)N)F)F SLHPOPLQMGTMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJCLEXIMRCPVMD-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-4-methoxypyridin-3-amine Chemical compound FC(OC1=CC(=C(C=N1)N)OC)F MJCLEXIMRCPVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTYIMDRWPTUAHP-UHFFFAOYSA-N 6-Chloroindole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CNC2=C1 YTYIMDRWPTUAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBWFEVXMFFKVKQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(difluoromethoxy)ethoxy]-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound FC(OCCOC1=C(C=C(C(=N1)OC)N)F)F IBWFEVXMFFKVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTNCVZGFIBIGAR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1H-indole-3-sulfonyl chloride Chemical compound BrC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)Cl CTNCVZGFIBIGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXYSPVCNRDMBMI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound BrC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC(F)F)OC VXYSPVCNRDMBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYMBTMKQYIDECM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)Cl VYMBTMKQYIDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSCOSIUAQUDGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2C=CNC2=N1 DSCOSIUAQUDGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWMKTWBQRHUSKW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2,5-difluoropyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=C(C=1)F)F UWMKTWBQRHUSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSMFQIDWIPXSCR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloro-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)Cl)OC NSMFQIDWIPXSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVALTUDJYGEJNE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-iodopyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=CC=1)I OVALTUDJYGEJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKFAZMILBFAML-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-methoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=CC=1)OC DAKFAZMILBFAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBDPRFSYHAJLRB-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=C(C(=N1)OC)N)F OBDPRFSYHAJLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMZVNSIDCALPFZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-nitro-1H-pyridin-2-one Chemical compound COc1[nH]c(=O)ccc1[N+]([O-])=O CMZVNSIDCALPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 2
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- ALRVBZDMFMMCFW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=C(C=C12)C(F)F Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=C(C=C12)C(F)F ALRVBZDMFMMCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPQPYFPLEDBRLW-UHFFFAOYSA-N OS(=O)(=O)c1c[nH]c2c1ccc1cccnc21 Chemical compound OS(=O)(=O)c1c[nH]c2c1ccc1cccnc21 RPQPYFPLEDBRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009885 central pontine myelinolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049028 human GPR17 Human genes 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical class C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBKLJDOZEQYPPX-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-phenylmethoxypyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C=2C1=NC(=CC=2)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)Cl XBKLJDOZEQYPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHYPELVXPAIDH-HNSNBQBZSA-N 1-[[4-[(e)-n-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-c-methylcarbonimidoyl]-2-ethylphenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(\C)=N\OCC=2C=C(C(C3CCCCC3)=CC=2)C(F)(F)F)=CC=C1CN1CC(C(O)=O)C1 KIHYPELVXPAIDH-HNSNBQBZSA-N 0.000 description 1
- OCQUJZKDKBEBIN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(difluoromethoxy)ethane Chemical compound FC(F)OCCBr OCQUJZKDKBEBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBAHXNSORRGCQA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1F RBAHXNSORRGCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 11-trans-Leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C\C=C\C=C\[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 0.000 description 1
- XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=CNC2=C1 XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXALRLXMXCYNGF-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)O)=CC2=C1 MXALRLXMXCYNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWVDVTZWYOMOI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CNC2=N1 WHWVDVTZWYOMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOGSDFLJZPNWHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanol Chemical compound OCC(F)F VOGSDFLJZPNWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGMUUROJPIKOIB-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CN=C1F VGMUUROJPIKOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical class C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical group C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-M 4-aminosalicylate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYUHCBBXWTQT-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-triazole Chemical class C1=NNN=C1C1=CC=CC=C1 LUEYUHCBBXWTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBOSRCMPQMGOP-UHFFFAOYSA-N 5,5-difluoro-2,6-dimethoxy-4H-pyridin-3-amine Chemical compound FC1(CC(=C(N=C1OC)OC)N)F BRBOSRCMPQMGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GRDJQIJVCMSPFF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=NC2=C1C=CN2 GRDJQIJVCMSPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZDTSYBPUWQHB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=C(F)C(Br)=C1 APZDTSYBPUWQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTSVOMMBXIDKL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1N DXTSVOMMBXIDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABDYYCSNAWIDO-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-N-(2,5-difluoro-6-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(C1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)C)F)F FABDYYCSNAWIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C=CNC2=C1 MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCDAOMJFDNNMN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2,5-difluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC)F RFCDAOMJFDNNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXKNRORJOAVFG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2,5-difluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC)F MVXKNRORJOAVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZVXCFMHZBICF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2,5-difluoro-6-methylpyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)C)F RGZVXCFMHZBICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHFPYKECGCEEK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=CC=1)OC)OC JRHFPYKECGCEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKFAGDOSOXQSR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=CC=1)OC)Cl PCKFAGDOSOXQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXXOXAFCFCFSW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(4,6-dichloropyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=CC=1Cl)Cl VEXXOXAFCFCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTBFUDDKNVFJB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(5-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=C(C1)Cl)OC CUTBFUDDKNVFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XANDYSMQWVEAJI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(5-chloro-3-methoxypyrazin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC1=NC=C(N=C1OC)Cl XANDYSMQWVEAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWCIOAWFHZHNI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(5-fluoro-2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC)OC JTWCIOAWFHZHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWJOSXCZVJOKM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(5-fluoro-2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC)OC CGWJOSXCZVJOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYGQOPZUJKQIM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC=C(C=1)F)OC KVYGQOPZUJKQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOWOLAFJXLREK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloro-2-fluoro-5-methoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)OC)Cl)F WUOWOLAFJXLREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGYSTAXIBOWJX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=CC=1)Cl)OC IIGYSTAXIBOWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGMUZDUGFJAJR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloro-4-fluoropyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=CC=1F)Cl ALGMUZDUGFJAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYNQOCIDBLFHG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloro-4-methoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=CC=1OC)Cl UKYNQOCIDBLFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNFNSOKKXUFEO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloro-5-fluoropyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)F)Cl FFNFNSOKKXUFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDUAAKXCFJJZHU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-chloropyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=CC=1)Cl MDUAAKXCFJJZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUQFYHZVBHGPZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-cyanopyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=CC=1)C#N DOUQFYHZVBHGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMYYECPYJHVDY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-cyclopropyl-2,5-difluoropyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)C1CC1)F HAMYYECPYJHVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNGOBHLENAHJIP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-cyclopropyl-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)C1CC1)OC GNGOBHLENAHJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCUTTJQKGEDSI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[2-(2,2-difluoroethoxy)-6-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=CC=1)OC)OCC(F)F FLCUTTJQKGEDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRNKPFPIVZNBV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCCF)OC HIRNKPFPIVZNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXFHKWLVPBAEV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoropyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCC(F)F)F LLXFHKWLVPBAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAEISCFMRKVVRP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoropyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCC(F)F)F BAEISCFMRKVVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJYDAQYGQGIKY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=CC=1)OCC(F)F)OC GAJYDAQYGQGIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDKOCAZGGBEDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=CC=1)OCC(F)F)OC ZQDKOCAZGGBEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGWIUHMAVYJQE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCC(F)F)OC QDGWIUHMAVYJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWWJZLFQPXWACG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-7-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1F)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCC(F)F)OC GWWJZLFQPXWACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOAGFKUOAZBWTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(2-fluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=CC=1)OCCF)OC ZOAGFKUOAZBWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMOPGIZVFAXJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(difluoromethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC=C2S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=CC=1)OC(F)F)OC BSMOPGIZVFAXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXCHICVKHPLOA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(difluoromethoxy)-4-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C=NC(=CC=1OC)OC(F)F DKXCHICVKHPLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQIDVGCOWOGLRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OC(F)F)OC YQIDVGCOWOGLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXBIQAFIZAWRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[6-[2-(difluoromethoxy)ethoxy]-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)F)OCCOC(F)F)OC VHXBIQAFIZAWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032194 Acute haemorrhagic leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 description 1
- 101100025413 Arabidopsis thaliana XI-B gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010252 Concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038496 Cysteinyl leukotriene receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBIQNGPMSHITI-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=C1C=CC=1C=CC=NC2=1)F)F Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=C1C=CC=1C=CC=NC2=1)F)F UUBIQNGPMSHITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUCGUTMERSCEHM-UHFFFAOYSA-N FCC1=NC=2C3=C(C=CC=2C=C1)C=CN3 Chemical compound FCC1=NC=2C3=C(C=CC=2C=C1)C=CN3 NUCGUTMERSCEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229940124794 GPR17 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000882759 Homo sapiens Cysteinyl leukotriene receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XSVFFACGSVVOHC-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CNC2=C3C(=CC=C12)C=CC=C3)OC XSVFFACGSVVOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISKZFPAOLWPGIH-UHFFFAOYSA-N N-(5-bromopyrazin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound BrC=1N=CC(=NC=1)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)Cl ISKZFPAOLWPGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUIACVWAJMVPU-UHFFFAOYSA-N N-(6-bromopyridin-3-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound BrC1=CC=C(C=N1)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)Cl UZUIACVWAJMVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQMEBZIHJBQLN-UHFFFAOYSA-N N-(6-chloro-2-fluoro-5-methoxypyridin-3-yl)-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=N1)F)N=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OC KXQMEBZIHJBQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDUIYROFFBTASJ-UHFFFAOYSA-N N-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)-6-(difluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C(F)F KDUIYROFFBTASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUXJQZUSAJVGJ-UHFFFAOYSA-N N-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=NC(=CC=C21)C(F)F IZUXJQZUSAJVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUWMRJFGLMJLF-UHFFFAOYSA-N N-(6-chloro-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=NC(=CC=C21)C(F)F)F DAUWMRJFGLMJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCVUVUDYJZLGC-UHFFFAOYSA-N N-(6-chloro-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-6-phenylmethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=NC(=CC=C21)OCC1=CC=CC=C1)F FFCVUVUDYJZLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEMNGLHTOFNHL-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoropyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound FC(COC1=C(C=C(C(=N1)F)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C(F)F)F)F MFEMNGLHTOFNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCBODIXDVLBQY-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoropyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(COC1=C(C=C(C(=N1)F)NS(=O)(=O)C1=CNC2=NC(=CC=C21)C(F)F)F)F AUCBODIXDVLBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPDHHFIBPHNNS-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-(difluoromethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound FC(COC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC(F)F)F)F HMPDHHFIBPHNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXLVPPXDRUMRR-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound FC(COC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C(F)F)F)F AOXLVPPXDRUMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJMKVTVSXYQFT-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound FC(COC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC)F)F YFJMKVTVSXYQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCSWNPTZIRCNCB-UHFFFAOYSA-N N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=NC(=CC=C21)C(F)F)F)F SCSWNPTZIRCNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDOFCYUYFHZIS-UHFFFAOYSA-N N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC)F)F SNDOFCYUYFHZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQWQQCJTLJKKJ-UHFFFAOYSA-N N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl]-6-methyl-1H-indole-3-sulfonamide Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C)F)F JVQWQQCJTLJKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-M N-acetylanthranilate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C([O-])=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010069350 Osmotic demyelination syndrome Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067063 Progressive relapsing multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 102000002298 Purinergic P2Y Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000818 Purinergic P2Y Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021235 Schilder disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229940127530 Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000031736 central nervous system myelination Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- LPAUOXUZGSBGDU-STDDISTJSA-N chembl1096146 Chemical compound O=C1N(C=2C(=CC=CC=2)C)C(=N/CCC)/S\C1=C/C1=CC=C(OC[C@H](O)CO)C(Cl)=C1 LPAUOXUZGSBGDU-STDDISTJSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M dichloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZHGRCUIXYVFJ-UHFFFAOYSA-N diethylamino thiohypofluorite Chemical compound CCN(CC)SF KXZHGRCUIXYVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000003363 dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000029444 double vision Diseases 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008932 epolamine Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000012268 genome sequencing Methods 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000003367 kinetic assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004577 laquinimod Drugs 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229950010704 opicinumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008880 orphan GPCRs Proteins 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229950008141 ozanimod Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010027737 peginterferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 229960001291 peginterferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000005936 periventricular leukomalacia Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229950009275 ponesimod Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950005693 siponimod Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical class OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R6は、R7、及びそれらが結合しているC原子とともに、1つ又は2つの環形成ヘテロ原子を含み得る5員又は6員の芳香族環又は非芳香族環を形成し、ここで、上記環は、好ましくはフェニル又はピリジルであり、上記環は、非置換であるか、1~3つの残基R13により置換され、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロ(C1-2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R7は、上記のように、R6とともに環を形成し、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、シアノ、ハロゲン、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルオキシ、C3-5シクロアルキルメトキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶を有する。
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニルメトキシ、C1-2アルコキシ及びC1-2アルキルから選択され、ここで、各シクロプロピル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R6は、R7、及びそれらが結合しているC原子とともに、ピリジル環を形成し、その結果、ピリジルは、それが環化されている二環系とともに、1H-ピロロ[3,2-h]キノリンを形成し、ここで、ピリジル環は、1つ又は2つの残基R13により置換されるか、好ましくは非置換であり、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロ(C1-2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R7は、上記のように、R6とともに環を形成し、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、シアノ、ハロゲン、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルオキシ、C3-5シクロアルキルメトキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13は、各発生時に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、
X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロ(C1-2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、好ましくは、R7は、水素及びハロゲンから、特に水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルオキシ、C3-5シクロアルキルメトキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロ(C1-2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルオキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
R2、R4及びR5は、水素及びフルオロから独立して選択され、好ましくは水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3-5シクロアルキル、ベンジルオキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、ピリジン-4-イルメトキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-2アルコキシ及びC1-2アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ、フルオロメトキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C3-4シクロアルキル、C3-4シクロアルキルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロ(C1-2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素であり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はフルオロであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3-5シクロアルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-2アルコキシ及びC1-2アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロ(C1-2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C3-4シクロアルキル、C3-4シクロアルキルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素であり、
R4は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり
R5は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、C1-2アルコキシ及びC1-2アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-2アルコキシ及びC1-2アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロC1-2アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C3-4シクロアルキル、C3-4シクロアルキルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロC1-3アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素であり、
R4及びR5は、水素及びフルオロから独立して選択され、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、メトキシ及びメチルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、メトキシ及びメチルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、フルオロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C3-4シクロアルキル、C3-4シクロアルキルオキシ、C1-2アルコキシ及びC1-2アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロC1-2アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素であり、
R4及びR5は、水素及びフルオロから独立して選択され、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各アルコキシ及びアルキルは、非置換であり得るか、1つ又は2つ以上のハロゲン、好ましくは1つ又は2つ以上のフルオロ原子により置換され得、
R7は、存在する場合、水素及びハロゲンから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロC3-5アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ及びハロゲン化C1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、ハロゲン及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、メトキシ、メチル及びイソプロピルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、非置換であり得るか、1つ又は2つ以上のフルオロにより置換され得、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ及びクロロから選択され、
R8は、水素、フルオロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ及びC1-3アルコキシから選択され、ここで、各アルコキシは、フルオロ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、シクロプロピル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又はメトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択される1つの置換基により置換され、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
式中、置換基はいずれも、前述の式Iについて記載された通りである。
X1は、N又はC(R7)であり、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びベンジルオキシから選択され、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、C1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ、メトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
X1は、N又はC(R7)であり
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
X1は、N又はC(R7)であり
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、好ましくは水素であり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、フルオロであり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
X1は、C(R7)であり、
R7は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素であり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1-2アルコキシから選択され、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシ又はフルオロエトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロである)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
式中、置換基はいずれも、式Iの化合物について本明細書で前述した通りである。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
R8は、水素、フルオロ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、C1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素又はフルオロであり、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル及びC1-2アルコキシから選択され、アルコキシは、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、水素及びフルオロから選択され、好ましくはフルオロであり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲンC1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
R12は、水素及びフルオロから選択され、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロ、好ましくは水素から選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ及びクロロから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1-2アルコキシから選択され、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシもしくはフルオロエトキシにより置換され、
R11は、水素又はフッ素であり、
R12は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ及びC1-2アルコキシから選択され、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフッ素であり、
R12は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
式中、他の置換基は、前述の式Iについて記載された通りである。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
R7は、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
R8は、水素、フルオロ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、C1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
一実施形態では、式IVの化合物において、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7は、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピル、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲンC1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択され、
R7は、水素、ハロゲン、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル又はフルオロメチルから選択され、
R7は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素であり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、場合により、好ましくは、1~3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
R7は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
式中、置換基はいずれも、前述の式Iについて記載された通りである。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R8は、水素、フルオロ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、C1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲンC1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R8は、メトキシであり、
R10は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、場合により、好ましくは、1~3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシもしくはフルオロエトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
X2は、C(R12)であり、ここで、R12は水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチル、好ましくはクロロであり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、C(R12)であり、ここで、R12は水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R8は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
R11はメトキシであり、X2はC(R12)であり、R12は水素であり、
X1、R6及びR10は、前述の実施形態で定義された通りである。
式中
nは、0~3、好ましくは0又は1であり、
X3は、CH又はNであり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルオキシ、C3-5シクロアルキルメトキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13は、各発生時に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、nは0であり、
X3は、N又はCHであり、
R2は水素であり、
R4は水素であり、
R5は、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、nは、0、1又は2、好ましくは0又は1であり、
X3はNであり、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素又はフルオロであり
X2はNであり、
R13は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-スルホンアミド
5-ブロモ-6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-7-フルオロ-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-シアノ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-[2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ]-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-[2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ]-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-シクロプロピル-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-メトキシ-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-メトキシ-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-[2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ]-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-メチル-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-シアノ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-(ジフルオロメチル)-N-(2,5-ジフルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-(ジフルオロメチル)-N-(5-フルオロ-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-(ジフルオロメチル)-N-[5-フルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-シクロプロピル-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-シクロプロピル-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-(6-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[5-フルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[5-フルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(5-クロロ-3-メトキシピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-(5-ブロモ-3-メトキシピラジン-2-イル)-6-クロロ-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(2,5-ジフルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(5-フルオロ-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(5-フルオロ-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(2,5-ジフルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-クロロ-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-ヨードピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
一態様では、本発明は、治療又は診断、特に動物、特にヒトの治療に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれかに関係する。
・様々な亜型を含む多発性硬化症(MS)、
・視神経脊髄炎(デビック病としても知られている)、
・慢性再発性炎症性視神経炎、急性散在性脳脊髄炎、
・急性出血性白質脳炎(AHL)、
・脳室周囲白質軟化症
・ウイルス感染、例えば、HIV又は進行性多巣性白質脳症による脱髄、
・橋中心髄鞘崩壊症及び橋外髄鞘崩壊症、
・腫瘍によるものなど、圧迫による脱髄を含む外傷性脳組織損傷による脱髄
・低酸素症、脳卒中もしくは虚血又は他の心血管疾患に応答した脱髄、
・二酸化炭素、シアン化物、又は他のCNS毒素への曝露による脱髄
・シルダー病、
・バロー同心円性硬化症、
・周産期脳障害、ならびに
・特に以下を含む神経変性疾患
o筋萎縮性側索硬化症(ALS)。
oアルツハイマー病(AD)。
o多系統萎縮症
oパーキンソン病
o脊髄小脳萎縮症としても知られている脊髄小脳失調症(SCA)
oハンチントン病
・統合失調症及び双極性障害などの精神障害)。
・白質ジストロフィー、脱髄型末梢神経炎、デジェリン・ソッタス症候群又はシャルコー・マリー・トゥース病などの末梢性髄鞘形成疾患
(a)第1の構成要素として、本発明のPET又はSPECTトレーサー、特に、本明細書でさらに定義される式I、II、III、IV、V又はVIのいずれかによる構造を有するか、本明細書に開示される化合物のいずれか1つの構造を有するが、PET又はSPECTイメージングに適した少なくとも1つの放射性核種、好ましくは18F、11C、123I、125I及び131Iから選択される放射性核種を組み込んだ化合物に基づくPET又はPETトレーサー、
(b)第2の構成要素として、
i.本明細書でさらに定義される式I、II、III、IV、V又はVIのいずれかによる構造を有するか、本明細書に開示される個々の化合物のいずれかの構造を有し、放射性核種が組み込まれていない本発明の化合物、
ii.(i)で定義された本発明の化合物とは異なるGPR17調節化合物、及び
iii.限定するものではないが、多発性硬化症の治療に使用するための薬物を含むが、GPR17調節活性を有しない、髄鞘形成疾患の治療のための薬物から選択される治療薬を含むキットに関し、上記でさらに説明された例を含むそのような化合物は当業者に公知である。
本発明による化合物への任意の言及はまた、特に明記しない限り、そのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶を含む。
及びピリジン-4-イルメトキシ
である。
A.化学
本発明の化合物、及びそれらの合成経路は、以下にさらに詳細に記載される。
本発明による式Iの化合物は、合成有機化学の当業者によって理解されるように、従来の方法と同様に調製することができる。
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液
Boc:tert-ブトキシカルボニル
nBu:n-ブチル
tBu:tert-ブチル
Cy:シクロヘキシル
DAST:ジエチルアミノ硫黄フルオリド(Diethylaminosulfur fluoride)
dba:ジベンジリデンアセトン
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF;N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン
ES+:エレクトロスプレー正イオン化
ES-:エレクトロスプレー負イオン化
ESI:エレクトロスプレーイオン化
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
LC:液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
Me:メチル
MeOH:メタノール
min.:分
mw:マイクロ波オーブン
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NCS:N-クロロスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴
rt:室温
TBAHSA:テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA:トリエチルアミン
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
キサントホス:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
一般に、適切であれば無水溶媒を含め、さらに精製することなく市販の溶媒及び試薬を使用した(一般に、Aldrich Chemical Company製のSure-Seal(商標)製品又はACROS Organics製のAcroSeal(商標))。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー質量分析を行った。
LCMS分析には、QDA Watersの単純な四重極質量分析計を使用する。この分光計は、ESI光源と、ダイオードアレイ検出器(200~400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassとを装備している。データは、塩基性溶出を用いたポジティブ/ネガティブモードでm/z 70~800のフルMSスキャンで取得する。逆相分離は、塩基性溶出では、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1x50mm)カラムを用いて45°Cで行う。勾配溶出は、表1に従って、水/ACN/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒A)及びACN/水/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒B)を用いて行う。注入量:1μL。MSの全流量。
Xbridge C18-2.1x30mm、2.5μm(Waters)カラムを使用して、HPLCモジュラーProminence(Shimadzu)に連結されたエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いるLCMS-2010EV質量分析計(Shimadzu)を用いて、質量分析(MS)スペクトルを記録した。濃度約1mg/mLの3μL量の試料溶液を注入した。塩基性条件の移動相は、A)5mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニアの水溶液、B)5%移動相A+0.1%アンモニアのアセトニトリル溶液の混合物であった。使用した勾配は以下の通りであった:4分で5:95(B/A)から95:5(B/A)、次の1分間95:5(B/A)を保持した。
ACN(溶媒A)又は水(2mM酢酸アンモニウムを含有する):MeOH 90:10(溶媒B)に1.0mg mL-1の濃度で化合物を溶解し、必要に応じて完全に溶解するまで超音波処理するという手順を使用して、LCMS機器(Applied Biosystems API 2000 LC/MS/MS、HPLC Agilent 1100)を用いて、質量分析(MS)スペクトルを記録した。次いで、10μLの溶液をPhenomenex Luna C18 HPLCカラム(50×2.00mm、粒径3μm)に注入し、水:ACN(勾配A)又は水:MeOH(勾配B)の勾配を用いて、90:10から0:100まで10分以内に溶出を行い、勾配を1分後に開始し、続いて純粋な有機溶媒中で10分かけて300μL分-1の流量で溶出した。ダイオードアレイ検出器(DAD)を使用して、220~400nmでUV吸収を検出した。
X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm、2.5μMカラムを使用して、UV検出(230~400nm及び215nm)及び質量分析検出Agilent 6120質量分析計(ES)m/z 120~800に連結されたAgilent 1200-6120 LC-MSシステムを用いて、HPLC-MSを行った。移動相A(10mMギ酸アンモニウムの水溶液+0.1%ギ酸)及び移動相B(アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸)の表2に示す勾配を用いて、流量1mL/分で溶出を行った。
LCMS精製では、MS検出にSQD又はQM Watersの単一四重極質量分析計を使用する。この分光計は、ESI光源、2767試料マネージャー及びダイオードアレイ検出器(210~400nm)に連結されたWaters 2525バイナリポンプを装備している。
RP-HPLCカラム(Knauer 20mm i.d.、Eurospher-100 C18)を使用したKnauer Smartline 1050 HPLCシステムを用いて、最終生成物のHPLC精製を行った。生成物をメタノールに溶解し(8mL当たり20mg)、メタノール/水の勾配(24分かけて70:30から100:0)を適用する逆相HPLCに供した。
・Topspin 3.2ソフトウェアを実行するWindows 7 Professionalワークステーションと、5mm Double Resonance Broadband Probe(PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075)又は1mm Triple Resonance Probe(PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004)とを搭載したBRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield NMR分光計。
・取得時間(at)=2.0秒、緩和遅延(d1)=2.0秒及び線広がり(lb)=0.5Hzを備えたVarian 400MHz NMR分光計。
・Bruker Avance DRX 500MHz NMR分光計
・Bruker Avance III 600MHz NMR分光計
以下の化合物の名称は、式X、XI、XIIの中間体についてはBiovia Drawバージョン16.1によって、式Iの例示的な化合物についてはOpenEye oemetachemバージョン1.4.5を使用するPipeline Pilot 2018によって生成されたIUPAC名である。
市販されている場合、出発物質はそれらのCAS登録番号によって識別される。
A.式Xの中間体の合成
収率:71%。
塩基性LCMS法2(ES+):131(M+H)+、純度90%。
2,5-ジフルオロピリジン(3.00g、26.1mmol)のDCM(120mL)溶液に過酸化水素尿素(7.36g、78.2mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、続いてトリフルオロ酢酸無水物(12mL)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をNaHCO3水溶液(120mL)で希釈し、DCM(3×80mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5-ジフルオロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウムX-2a(1.00g)をオフホワイト固体として得た。
収率:29%。
2,5-ジフルオロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウムX-2a(0.95g、7.25mmol)のDCM(30mL)溶液に、POCl3(1.33mL、14.5mmol)を0°Cで滴下した。反応混合物を同じ温度で5分間撹拌し、続いてDMF(0.60mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)溶液を用いてクエンチし、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ピリジンX-2b(0.65g)を淡褐色液体として得た。この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率:60%。
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ピリジンX-2b(0.60g、4.01mmol)の発煙HNO3(4.19mL、100mmol)溶液に、濃H2SO4(3.21mL、60.2mmol)を滴下し、40°C未満の温度を維持した。次いで、反応混合物を60℃で30分間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷却し、砕氷に注ぎ、DCM(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、2-クロロ-3,6-ジフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-2c(0.185g)を淡黄色液体として得た。
収率:24%。
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-2c(0.18g、0.93mmol)の酢酸(9mL)溶液に、鉄(0.05g、0.93mmol)を加え、反応混合物を80°Cで2時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)で希釈し、飽和NaHCO3(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6-クロロ-2,5-ジフルオロ-ピリジン-3-アミンX-2(0.28g)を淡褐色固体として得た。
収率:42%。
塩基性LCMS法2(ES-):163(M-H)-、純度23%。
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-2c(0.67g、3.44mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOMe(0.82mL、3.79mmol)を-40℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷1N HCl(10mL)に注ぎ、ヘキサン(2x15mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジンX-3a(0.40g)を黄色固体として得た。
収率:56%。
2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジンX-3a(0.20g、0.97mmol)の酢酸(4mL)撹拌溶液に、鉄(0.22g、3.87mmol)を0°Cで加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷飽和NaHCO3(25mL)に注いだ。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、EtOAc(2×15mL)で洗浄し、EtOAc(2×15mL)を用いて水層を抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中4%EtOAc)により精製して、6-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-3(0.11g、63%)をオフホワイト固体として得た。
収率:63%。
塩基性LCMS法2(ES+):177(M+H)+、純度98%。
5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-3-オール(0.80g、4.17mmol)及びNaH(0.33g、8.33mmol)のDMF(15mL)溶液に、CH3I(0.31mL、5.00mmol)を0°Cで滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷H2O(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、3-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-ピリジンX-4a(0.80g)を淡黄色固体として得た。
収率:93%。
塩基性LCMS法2(ES+):206(M+H)+、純度99%。
3-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-ピリジンX-4a(0.30g、1.35mmol)のDCM(15mL)溶液に、過酸化水素尿素(0.38g、4.05mmol)を0℃で加え、反応混合物を10分間撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物(0.96mL、6.76mmol)を0°Cで滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(15mL)に注ぎ、飽和NaHCO3(15mL)を用いてpH8まで塩基性化し、DCM(2×15mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、3-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-1-オキシド-ピリジン-1-イウムX-4b(0.16g、37%)をオフホワイト固体として得た。
収率:93%。
塩基性LCMS法2(ES+):222(M+H)+、純度69%。
3-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-1-オキシド-ピリジン-1-イウムX-4b(0.40g、1.45mmol)のDCM(10mL)溶液にPOCl3(0.35mL、3.88mmol)を加え、続いてDMF(0.1mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を氷冷H2O(15mL)に注ぎ、飽和NaHCO3(15mL)を用いてpH8まで塩基性化し、EtOAc(2×15mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、5-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-ピリジンX4-c(0.26g)を淡黄色固体として得た。
収率:74%。
5-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-ピリジンX4-c(0.25g、1.04mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.21g、1.14mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、Cs2CO3(1.02g、3.12mmol)及びキサントホス(0.12g、0.21mmol)を加えた。アルゴンを用いて反応混合物を20分間パージし、続いてPd2(dba)3(0.10g、0.10mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(2×15mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、N-(6-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-3-ピリジル)-1,1-ジフェニル-メタニミンX4-d(0.25g、50%)をオフホワイト固体として得た。
収率:93%。
塩基性LCMS法2(ES+):341(M+H)+、純度71%。
N-(6-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-3-ピリジル)-1,1-ジフェニル-メタニミンX4-d(0.24g、0.51mmol)のMeOH(15mL)溶液に、1N HCl(0.5mL)を0°Cで加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(15mL)に注ぎ、DCM(2x20mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、6-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-4(0.06g)をオフホワイト固体として得た。
収率:62%。
塩基性LCMS法2(ES+):177(M+H)+、純度93%。
2,3,6-トリフルオロピリジン(2.00g、15.0mmol)の発煙HNO3(12.5mL、301mmol)撹拌溶液に、濃H2SO4(12.0mL、225mmol)を0°Cで滴下した。反応混合物を60℃で1時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を砕氷(40mL)上に注ぎ、ヘキサン(2x30mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,3,6-トリフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-5a(1.20g)を黄色油として得た。
収率:45%。
2,3,6-トリフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-5a(0.20g、1.12mmol)のMeOH(10mL)撹拌溶液に、NaOMe(0.93mL、4.32mmol)を-78℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和HCl(10mL)を用いて-78°Cでクエンチし、ヘキサン(2x15mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5-ジフルオロ-6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジンX-5b(0.136g)を淡黄色固体として得た。
収率:64%。
2,5-ジフルオロ-6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジンX-5b(0.13g、0.68mmol)の酢酸(4mL)撹拌溶液に、鉄(0.15g、2.74mmol)を0°Cで少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和NaHCO3(25mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×25mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5-ジフルオロ-6-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-5(0.104g、94%)を褐色固体として得た。
収率:62%。
塩基性LCMS法2(ES+):161(M+H)+、純度99%。
2,3,6-トリフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-5a(0.30g、1.68mmol)のMeOH(4mL)撹拌溶液に、NaOMe(0.36mL、1.68mmol)を-40℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を2N HCl(6mL)を用いて0°Cでクエンチし、ヘキサン(2x10mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、3-フルオロ-2,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリジンX-6a(0.32g、94%)を淡黄色固体として得た。
収率:94%。
3-フルオロ-2,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリジンX-6a(0.25g、1.24mmol)の酢酸(8mL)撹拌溶液に、鉄(0.28g、4.95mmol)を0°Cで少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷飽和NaHCO3(25mL)上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5-フルオロ-5-フルオロ-2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-アミンX-6(0.19g)を褐色固体として得た。
収率:89%。
塩基性LCMS法2(ES+):173(M+H)+、純度99%。
収率:51%。
塩基性LCMS法2(ES+):145(M+H)+、純度31%。
2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジンX-3a(0.90g、4.36mmol)のH2O(6mL)溶液に、KOH(0.61g、10.9mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジン-2-オールX-8a(粗製0.30g)を淡黄色固体として得た。
3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジン-2-オールX-8a(0.29g、1.54mmol)のCH3CN(4mL)溶液に、KOH(0.87g、15.4mmol)のH2O(1mL)及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル(2.74mL、15.4mmol)溶液を40℃で加え、反応混合物を同じ温度で4時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2~5%EtOAc)により精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジンX-8b(0.24g)を淡黄色液体として得た。
収率:65%。
2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジンX-8b(0.23g、0.97mmol)のCH3COOH(8mL)溶液に、Fe(0.27g、4.83mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(80mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(80mL)に注ぎ、EtOAc(2×70mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-8(0.18g)を褐色液体として得た。
収率:77%。
塩基性LCMS法2(ES-):207(M-H)-、純度85%。
ピラジン-2-アミン(0.50g、5.26mmol)のDMSO(10mL)及びH2O(0.3mL)溶液に、NBS(1.97g、11.0mmol)を15℃未満で10分かけて少しずつ加えた。光のない状態で室温で反応物を5時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物を冷H2O(60mL)に注ぎ、EtOAc(2×70mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中5%EtOAc)により精製して、3,5-ジブロモピラジン-2-アミンX-9a(0.612g)をオフホワイト固体として得た。
収率:46%。
塩基性LCMS法2(ES+):252(M+H)+、純度100%。
3,5-ジブロモピラジン-2-アミンX-9a(0.60g、2.37mmol)及びNaOMe(0.15g、2.78mmol)のMeOH(15mL)溶液を1時間加熱還流した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、5-ブロモ-3-メトキシ-ピラジン-2-アミンX-9(0.295g)を白色固体として得た。
収率:61%。
塩基性LCMS法2(ES+):204(M+H)+、純度100%。
ピラジン-2-アミン(2.00g、21.0mmol)のCHCl3(25mL)撹拌溶液に、NCS(3.65g、27.3mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、3,5-ジクロロピラジン-2-アミンX-10a(1.50g)をオフホワイト固体として得た。
収率:37%。
3,5-ジクロロピラジン-2-アミンX-10a(0.80g、4.15mmol)のMeOH(20mL)撹拌溶液に、NaOMe(0.90g、16.6mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、5-クロロ-3-メトキシピラジン-2-アミンX-10(0.53g)をオフホワイト固体として得た。
収率:69%。
2-フルオロエタノール(1.19g、18.5mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、NaH(0.81g、20.2mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を-78℃で冷却し、続いて2,3,6-トリフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-5a(3.00g、16.8mmol)を同じ温度でゆっくりと加え、反応混合物を-78°Cで2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5-ジフルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-3-ニトロピリジンX-11a(3.10g)を褐色の粘着性液体として得た。
収率:83%。
2,5-ジフルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-3-ニトロピリジンX-11a(2.70g、12.2mmol)のCH3COOH(25mL)溶液に、Fe(6.79g、122mmol)を0°Cで加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、Et2O(500mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(380mL)に注ぎ、Et2O(2×500mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5-ジフルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-アミンX-11b(2.00g)を褐色固体として得た。
収率:70%。
塩基性LCMS法2(ES+):193(M+H)+、純度82%。
2,5-ジフルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-アミンX-11b(1.00g、4.27mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOMe(MeOH中25%溶液、1.85mL、8.55mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷1N HCl水溶液(50mL)を用いてクエンチし、ヘキサン(2×500mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して、5-フルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-11(0.46g)を褐色固体として得た。
収率:50%。
塩基性LCMS法2(ES+):205(M+H)+、純度97%。
2,6-ジフルオロピリジン(5.00g、43.4mmol)の濃HNO3(36.3mL、869mmol)溶液に、濃H2SO4(34.7mL、652mmol)を0°Cでゆっくりと加え、反応混合物を60°Cで3時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、砕氷(120mL)に注ぎ、DCM(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO 3水溶液(120mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,6-ジフルオロ-3-ニトロピリジンX-12a(粗製3.20g)を黄色油として得た。
2,6-ジフルオロ-3-ニトロピリジンX-12a(2.90g、18.1mmol)のTHF(25mL)溶液に、NaOMe(MeOH中25%溶液、4.31mL、19.9mmol)を-78°Cでゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(60mL)を用いてクエンチし、Et2O(2x100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12b及び2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12c(2.51g、2つの位置異性体の混合物)を褐色液体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6、1H NMRは位置異性体の混合物を示した)δ 3.97(s,3H),4.02(s,3H)6.97-7.00(m,2H)8.58-8.71(m,2H).
2-フルオロエタノール(1.12g、17.5mmol)のDMF(40mL)溶液に、Cs2CO3(9.51g、29.2mmol)及び6-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12bと2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12cとの混合物(2.51g、14.6mmol、2つの位置異性体の混合物)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷H2O(80mL)で希釈し、EtOAc(2×80mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、冷H2O(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中5~12%EtOAc)により精製し、分取HPLCにより再精製して、6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12d(0.98g)をオフホワイト固体として、及び2-(2-フルオロエトキシ)-6-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12e(1.10g)をオフホワイト固体として得た。
収率:31%。
2-(2-フルオロエトキシ)-6-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12e:
収率:35%。
6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12d(0.97g、4.49mmol)のCH3COOH(15mL)溶液に、Fe(1.25g、22.4mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(80mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液(150mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10~20%EtOAc)により精製して、6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-アミンX-12(0.67g)を淡褐色液体として得た。
収率:79%。
塩基性LCMS法2(ES+):187(M+H)+、純度97%。
2,2-ジフルオロエタノール(0.79g、11.2mmol)のTHF(20mL)撹拌溶液に、NaH(1.35g、33.7mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を-78℃で冷却し、続いて2,3,6-トリフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-5a(2.00g、11.2mmol)を同じ温度でゆっくりと加え、反応混合物を-78°Cで2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中2%EtOAc)により精製して、2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,6-ジフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-13a(0.86g)を褐色液体として得た。
収率:32%。
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,6-ジフルオロ-5-ニトロ-ピリジンX-13a(0.85g、3.5mmol)のCH3COOH(17mL)溶液に、Fe(1.98g、35mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、Et2O(500mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(380mL)に注ぎ、Et2O(2×500mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をペンタンで洗浄して、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2,5-ジフルオロ-ピリジン-3-アミンX-13(0.51g)を褐色固体として得た。
収率:67%。
塩基性LCMS法2(ES+):211(M+H)+、純度99%。
6-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12bと2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12cとの混合物(0.60g、3.5mmol、2つの位置異性体の混合物)の水(20mL)溶液に、KOH(0.78g、13.9mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を0℃まで冷却し、1N HCl(6mL)を用いてpH4~5まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジン-2-オールX-14aと6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-オールX-14bとの混合物(0.45g、2つの位置異性体の混合物)を黄色固体として得た。
収率:29%。
6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジン-2-オールX-14aと6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-オールX-14bとの混合物(1.2g、5.06mmol、2つの位置異性体の混合物)のCH3CN(32mL)及び水(8mL)溶液に、KOH(1.42g、25.3mmol)及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル(6.75g、25.3mmol)を加え、反応混合物を60°Cで4時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(60mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2%EtOAc)により精製して、6-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジンX-14c(0.24g)及び2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジンX-14d(0.07g)をオフホワイト固体として得た。
収率:22%。
収率:7%。
6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12d(50mg、0.22mmol)のMeOH(3mL)溶液に、Pd/C(10mg)を加え、反応混合物を水素圧下で室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、MeOH(2×30mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、6-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-14(30mg)を褐色液体として得た。
収率:68%。
塩基性LCMS法2(ES+):191(M+H)+、純度97%。
収率:55%。
塩基性LCMS法2(ES+):159(M+H)+、純度100%。
6-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12bと2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンX-12cとの混合物(4.00g、23.2mmol、2つの位置異性体の混合物)のDMF(40mL)溶液に、Cs2CO3(15.1g、46.5mmol)及び2-フルオロエタノール(1.79g、27.9mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×300mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-16a及び2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メトキシ-3-ニトロピリジンX-17a(粗製4.20g、2つの位置異性体の混合物)を褐色の粘着性液体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6、1H NMRは位置異性体の混合物を示した)δ 3.99(s,3H)4.69-4.76(m,2H)6.64-6.68(m,1H)8.46(d,J=3.91 Hz,1H)8.48(d,J=3.91 Hz,1H).
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシ-3-ニトロピリジンX-16a及び2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メトキシ-3-ニトロピリジンX-17a(0.50g、2.14mmol、2つの位置異性体の混合物)のCH3COOH(10mL)溶液に、鉄(1.19g、21.4mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、EtOAc(500mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(380mL)に注ぎ、EtOAc(2×500mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-アミンX-16及び2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メトキシピリジン-3-アミンX-17(粗製0.32g、2つの位置異性体の混合物)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6、1H NMRは位置異性体の混合物を示した)δ 3.99(s,3H)4.69-4.76(m,2H)6.64-6.68(m,1H)8.46(d,J=3.91 Hz,1H)8.48(d,J=3.91 Hz,1H).(NH2プロトンは見られない)。
2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロ-ピリジン(1.00g、5.30mmol)のH2O(25mL)溶液に、KOH(1.49g、26.5mmol)を加え、反応混合物を60℃で3時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、氷H2O(100mL)に注ぎ、0℃で1N HCl(8mL)を用いてpH4まで酸性化し、EtOAc(3×70mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、4-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-オールX-18a(0.71g)を淡黄色固体として得た。
収率:61%。
塩基性LCMS法2(ES+):171(M+H)+、純度77%。
4-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-オールX-18a(0.60g、2.73mmol)のCH3CN(20mL)及びH2O(5mL)溶液に、KOH(0.77g、13.6mmol)及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル(3.64g、13.6mmol)を室温でゆっくりと加え、反応混合物を60℃で4時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(60mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。反応混合物を2.70gについて繰り返し、2回の反応から得られた粗生成物をまとめ、DCM(150mL)に溶解し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシ-5-ニトロピリジンX-18b(1.55g、36%)を淡黄色液体として得た。
収率:36%。
塩基性LCMS法2(ES+):221(M+H)+、純度82%。
2-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシ-5-ニトロピリジンX-18b(1.50g、5.62mmol)のMeOH(50mL)溶液に、20%Pd/C(50%水分、0.18g)を室温で加え、反応混合物を水素圧下で室温で4時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、MeOH(2×60mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、6-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシピリジン-3-アミンX-18(0.805g、75%)を白色固体として得た。
収率:36%。
塩基性LCMS法2(ES+):191(M+H)+、純度96%。
収率:37%。
塩基性LCMS法2(ES+):171(M+H)+、純度95%。
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2,5-ジフルオロピリジン-3-アミンX-13(1.00g、4.76mmol)のTHF(15mL)溶液に、NaOMe(MeOH中25%、1.13g、5.23mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中5~10%EtOAc)により精製して、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-アミンX-20(0.55g)を褐色液体として得た。
収率:50%。
塩基性LCMS法2(ES+):223(M+H)+、純度91%。
工程-1:2-(2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ)-3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジンX-21aの合成
3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロ-ピリジン-2-オールX-8a(0.10g、0.53mmol)のDMF(4mL)溶液に、K2CO3(0.22g、1.59mmol)及び1-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)エタン(0.09g、0.53mmol)を室温で加え、反応混合物をマイクロ波中で90℃で2時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、H2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2-(2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ)-3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジンX-21a(0.09g)を褐色液体として得た。
収率:64%。
2-(2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ)-3-フルオロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジンX-21a(0.09g、0.32mmol)のCH3COOH(2mL)溶液に、鉄(0.18g、3.19mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をペンタン(3×70mL)で洗浄することにより精製して、6-(2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-アミンX-21(0.08g、77%)を褐色固体として得た。
収率:77%。
塩基性LCMS法2(ES+):253(M+H)+、純度78%。
6-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-3(2.0g、11.33mmol)のMeOH(38mL)溶液に、Pd/C(20%、0.43g)をアルゴン雰囲気下で5分かけて加え、反応混合物を水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(3×100mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中4~10%EtOAc)により精製して、5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-22(0.48g)を褐色固体として得た。
収率:30%。
塩基性LCMS法2(ES+):143(M+H)+、純度96%。
6-シクロプロピル-2,5-ジフルオロピリジン-3-アミンX-19(1.50g、8.75mmol)のMeOH(20mL)溶液に、NaOMe(MeOH中25%、3.78mL、17.5mmol)を室温で加え、反応混合物を100℃で24時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、6-シクロプロピル-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-アミンX-23(1.10g)を褐色油として得た。
収率:69%。
塩基性LCMS法2(ES+):183(M+H)+、純度99%。
B.1.6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンXI-1の合成
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(196mg、1.26mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(260μL、1.91mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。氷とNaHCO3との混合物上に反応物を注ぎ、DCMを用いて3回抽出する。Na2SO4上で有機相を乾燥させ、溶媒を濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンXI-1(96mg)を褐色固体として得る。
収率:45%。
塩基性LCMS法1(ES+):169(M+H)+、純度82%。
1H-インドール-6-オール(5.00g、37.6mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(25.9mL、113mL)、DMAP(2.29g、18.8mmol)及びトリエチルアミン(15.7mmol、113mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、tert-ブチル6-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-1H-インドール-1-カルボキシラートXI-2a(10.0g)を淡黄色液体として得た。
収率:80%。
塩基性LCMS法2(ES-):332(M-H)-、純度99%。
tert-ブチル6-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-1H-インドール-1-カルボキシラートXI-2a(9.90g、29.6mmol)のDCM(100mL)溶液にモルホリン(51.8mL、592mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、tert-ブチル6-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシラートXI-2b(6.70g)を無色の油として得た。
収率:97%。
tert-ブチル6-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシラートXI-2b(2.00g、8.57mmol)のCH3CN(20mL)及びH2O(20mL)溶液に、KOH(9.62g、171mmol)及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル(3.05mL、17.1mmol)を-78°Cでゆっくりと加えた。15分後、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、tert-ブチル6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-1-カルボキシラートXI-2c(0.68g)を黄色油として得た。
収率:21%。
塩基性LCMS法2(ES-):282(M-H)-、純度74%。
tert-ブチル6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-1-カルボキシラートXI-2c(0.67g、1.76mmol)のDCM(25mL)溶液に、0℃でTFA(40mL)を加え、反応混合物を同じ温度で5分間、次いで室温で1時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をH2O(100mL)、飽和NaHCO3(50mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドールXI-2(0.31g)を褐色油として得た。
収率:76%。
塩基性LCMS法2(ES-):182(M-H)-、純度79%。
収率:17%。
塩基性LCMS法2(ES-):168.00(M-H)-、純度66%。
水素化ナトリウム(パラフィン中60%、238mg、6mmol)を用いて6-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(998mg、5.4mmol)の10mLのDMF溶液を処理し、室温で1時間撹拌した。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物(0.8mL、6.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水(100mL)を加え、酢酸エチル(3×30mL)を用いて懸濁液を抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、(石油エーテル:酢酸エチル80:20)を使用して、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を蒸発させて、980mgの1-(ベンゼンスルホニル)-6-メトキシ-ピロロ[2,3-b]ピリジンXI-4aを白色粉末として得た。
収率:63%
中性LCMS法3(ES+):289(M+H)+、純度100%。
1-(ベンゼンスルホニル)-6-メトキシ-ピロロ[2,3-b]ピリジンXI-4a(800mg、2.7mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に、三臭化ホウ素1.0Mのジクロロメタン(5mL、5mmol)溶液を0℃で加え、次いで室温まで温め、同じ温度で95時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(40mL)を加えることにより、反応混合物を加水分解した。水を加え、酢酸エチル(3x35mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、(石油エーテル:酢酸エチル80:20)を使用して、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を蒸発させて、580mgの1-(ベンゼンスルホニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-オールXI-4bを白色粉末として得た。
収率:79%
中性LCMS法3(ES+):275(M+H)+、純度93%。
1-(ベンゼンスルホニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-オールXI-4b(767mg、2.8mmol)と臭化ベンジル(0.29mL、205mmol、0.89当量)と炭酸カリウム(967.2mg、7mmol、2.5当量)との混合物の乾燥アセトニトリル(20mL)溶液をアルゴン雰囲気下で50°Cで22時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して未反応の炭酸カリウムを除去し、酢酸エチル(100mL)で完全に洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、1-(ベンゼンスルホニル)-6-ベンジルオキシ-ピロロ[2,3-b]ピリジンXI-4を白色固体(600mg)として得た。
収率:59%
中性LCMS法3(ES+):365(M+H)+粗生成物。
C.1.6-クロロ-1H-インドール-3-塩化スルホニルXII-1の合成
6-クロロインドール(1.00g、6.62mmol)のピリジン(10mL)溶液に、ピリジン三酸化硫黄錯体(1.57g、9.93mmol)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、Et2O(250mL)を用いて抽出した。水層を分離し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をトルエンと共蒸発させて、6-クロロ-1H-インドール-3-スルホン酸XII-1a(粗製2.30g)を褐色半固体として得た。
塩基性LCMS法2(ES-):230(M-H)-、純度98%。
6-クロロ-1H-インドール-3-スルホン酸XII-1a(2.00g、6.45mmol)のスルホラン(5mL)及びCH3CN(5mL)溶液に、POCl3(1.30mL、14.2mmol)を0°Cで滴下し、反応混合物を70°Cで3時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(100mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、6-クロロ-1H-インドール-3-塩化スルホニルXII-1(1.00g)を淡いピンク色固体として得た。
収率:62%。
収率:66%
ジクロロメタン(300mL)中の微粉末水酸化ナトリウム(24.5g、613mmol)の懸濁液を氷浴中で撹拌し、6-クロロインドール(30g、197mmol)を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(1.75g、5.15mmol)を加えた。次いで、塩化ベンゼンスルホニル(2.2mL、218mmol)を20分かけて滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。LC/MSが反応の完了を示した際に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、後者をDCMで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固させた。生成物をエーテル中で磨砕し、濾過し、少量のエーテル、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させ、濾液を濃縮して、合計50.54gの1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-インドールXII-3aを含む第2の生成物を淡褐色固体として得た。
収率:88%。
1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-インドールXII-3a(50g、171.4mmol)のアセトニトリル(500mL)溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸(100.8g、856.8mmol)を20分かけて滴下し、反応混合物を室温で5日間撹拌した。次いで、それを撹拌しながらゆっくりと20分かけて氷水(2.2L)に注ぎ、濾過し、水で数回洗浄し、吸引乾燥させて、63.77gの1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-インドール-3-塩化スルホニルXII-3を淡褐色固体として得た。
収率:95%。
6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.37g、8.97mmol)のDMF(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン中60%、1g、41mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌し、0℃から室温まで温めた。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物(1.5mL、11.8mmol)を滴下した。懸濁液を室温で3時間撹拌し、氷水を用いて加水分解した。得られた固体を減圧下で濾別し、水(75mL)で完全に洗浄し、最後に石油エーテル(15mL)で洗浄した。得られた物質を60℃で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:純粋なジクロロメタン)により精製して、856mgの1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-ピロロ[2,3-b]ピリジンXII-4aを褐色がかった固体として得た。
収率:32%
得られた1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-ピロロ[2,3-b]ピリジンXII-4a(150mg、0.51mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、クロロスルホン酸(2mL、2.91mmol)を滴下して処理した。混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、氷水(50mL)を用いて加水分解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて中和した。ジクロロメタンを用いて粗生成物を抽出した(3回、各50mL)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(溶離液:純粋なジクロロメタン)により精製して、163mgの1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-塩化スルホニルXII-4を黄色がかった固体として得た。
収率:81%
ジクロロメタン(1mL)中の水酸化ナトリウム(76mg、1.88mmol)の懸濁液を氷浴中で撹拌し、6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンXI-14(125mg、0.74mmol)を加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(7.5g、0.022mmol)を加えた。次いで、塩化ベンゼンスルホニル(105μL、0.81mmol)を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、後者をDCMで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタンにより溶出)により精製して、1-(ベンゼンスルホニル)-6-(ジフルオロメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジンXII-5a(200mg)を淡褐色固体として得た。
収率:70%。
塩基性LCMS法1(ES+):309(M+H)+、純度100%。
1-(ベンゼンスルホニル)-6-(ジフルオロメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジンXII-5a(76mg、0.24mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸(54μL、0.78mmol)を滴下し、反応混合物を50℃で4日間撹拌した。次いで、オキシ塩化リン(100μL、1.06mmol)を加え、反応混合物を70℃で一晩加熱した。冷却後、それをゆっくりと氷水に注ぎ、クロロホルム(3x)を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-インドール-3-塩化スルホニルXII-5(100mg)を固体として得た。
収率:95%。
塩基性LCMS法1(ES-):387(M-H)-(対応するスルホン酸の質量)、純度88%。
工程-1:1-(ベンゼンスルホニル)インドール-6-カルバルデヒドXII-6aの合成
氷浴上で予め冷却したジクロロメタン(130mL)中の微粉末水酸化ナトリウム(8.26g、206.7mmol)の撹拌懸濁液に、1H-インドール-6-カルバルデヒド(10.0g、68.89mmol)を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(1.754g、5.17mmol)を加えた。撹拌をさらに10分間続け、次いで、塩化ベンゼンスルホニル(9.67mL、75.78mmol、1.1当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を20分かけて滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(2x100mL)を用いてフィルターケーキをリンスし、濾液を真空下で濃縮した。次いで、残渣をジエチルエーテル(100mL)中で磨砕し、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル(2×50mL)を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、固体を真空下で乾燥させて、17.5gの表題化合物(テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩に汚染された、約8%w/w)を得た。固体を酢酸エチル(350mL)に溶解し、溶液を水(150mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、1-(ベンゼンスルホニル)インドール-6-カルバルデヒドXII-6a(15.29g)を濃ベージュ色固体として得た。
収率:70%。
酸性LCMS法4(ES+):286(M+H)+、純度84%。
1-(ベンゼンスルホニル)インドール-6-カルバルデヒドXII-6a(3.58g、12.55mmol)のジクロロメタン(55mL)撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄フルオリド(7.5mL、56.77mmol)を滴下した。撹拌を周囲温度で21時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、次いで、ジクロロメタン(2x150mL)を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配(5%から30%)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(340g KP-SILカラム)を使用して残渣を精製して、1-(ベンゼンスルホニル)-6-(ジフルオロメチル)インドールXII-6b(2.91g)をオフホワイト固体として得た。
収率:75%。
酸性LCMS法4(ES+):308(M+H)+、純度100%。
氷バッチの上で予め冷却した1-(ベンゼンスルホニル)-6-(ジフルオロメチル)インドールXII-6b(5.7g、18.55mmol)のアセトニトリル(57mL)撹拌溶液に、クロロスルホン酸(10.8g、92.74mmol)を20分かけて滴下し、反応混合物を周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと20分かけて氷水(220mL)に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、氷水(3x25mL)を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、フィルターケーキを窒素流下で1時間乾燥させ、シクロヘキサン(25mL)を用いてリンスし、窒素流下でさらに2時間乾燥させて、1-(ベンゼンスルホニル)-6-(ジフルオロメチル)インドール-3-塩化スルホニルXII-6(7.51g)をオフホワイト固体として得た。
収率:99%。
6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.50g、3.28mmol)の混合物のClSO3H(10mL)溶液を90°Cで16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷H2O(30mL)を用いてクエンチし、濾過し、H2O(30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-塩化スルホニルXII-7(0.45g)をオフホワイト固体として得た。
収率:55%
塩基性LCMS法2(ES-):230(M-H)-(対応するスルホン酸)、純度98%。
工程-1:6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-スルホン酸XII-8aの合成
6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドールXI-2(0.30g、1.30mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、ClSO3H(0.13mL、1.95mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-スルホン酸XII-8a(粗製0.33g)を褐色半固体として得た。
塩基性LCMS法2(ES-):262(M-H)-、純度75%。
6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-スルホン酸XII-8a(0.15g、0.43mmol)のDCM(5mL)溶液に、塩化オキサリル(0.15mL、1.70mmol)を0℃で加え、続いてDMF(0.007mL、0.09mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-塩化スルホニルXII-8(粗製0.13g)を褐色半固体として得た。
塩基性LCMS法2(ES-):262(M-H)-(対応するスルホン酸)、純度80%。
工程-1:1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-7-フルオロ-インドールXII-9aの合成
氷浴上で予め冷却したジクロロメタン(60mL)中の微粉末水酸化ナトリウム(3.54g、0.088mol)の撹拌懸濁液に、6-クロロ-7-フルオロ-1H-インドールXI-3(5g、0.029mol)を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.501g、0.001mol)を加えた。撹拌をさらに10分間続け、次いで、塩化ベンゼンスルホニル(4.2mL、0.033mol)のジクロロメタン(15mL)溶液を20分かけて滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(2x50mL)を用いてフィルターケーキをリンスした。濾液を水(4×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-7-フルオロ-インドールXII-9a(8.57g)を濃ベージュ色固体として得た。
収率:90%。
氷バッチの上で予め冷却した1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-7-フルオロ-インドールXII-9a(8.50g、0.027mol)のアセトニトリル(85mL)撹拌溶液に、クロロスルホン酸(9.12mL、0.137mol)を20分かけて滴下し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと20分かけて氷水(340mL)に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、氷水(3x50mL)及びシクロヘキサン(50mL)を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、フィルターケーキを窒素流下で2時間、次いで真空オーブン内で40℃で16時間乾燥させて、1-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-7-フルオロ-インドール-3-塩化スルホニルXII-9(7.82g)を淡いピンク色固体として得た。
収率:66%。
酸性LCMS法4(ES+):388(M+H)+、純度95%。
工程-1:1-(ベンゼンスルホニル)-6-メチル-インドールXII-10aの合成
6-メチル-1H-インドール(1g、7.39mmol)のTHF(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン中60%、0.35g、8.9mmol)を0℃で加えた。溶液を30分間撹拌し、0℃から室温まで温めた。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物(1.1mL、8.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を用いて加水分解した。次いで、それをEtOAcを用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中25~40%AcOEt)によって精製して、1.97gの1-(ベンゼンスルホニル)-6-メチル-インドールXII-10aを無色の油として得た。
収率:70%
塩基性LCMS法1(ES-):270(M-H)-、純度71%。
得られた1-(ベンゼンスルホニル)-6-メチルインドールXII-10a(0.9g、3.15mmol)をアセトニトリル(9mL)で希釈し、クロロスルホン酸(0.32mL、4.72mmol)を滴下して処理した。2時間後、オキシ塩化リン(0.65mL、6.93mmol)を加え、反応混合物を70℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、クロロホルムで希釈した後、有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1.4gの1-(ベンゼンスルホニル)-6-メチル-インドール-3-塩化スルホニルXII-10を褐色がかった固体として得た。
塩基性LCMS法1(ES-):419(M-H)-、分析前にモルホリンを用いてアリコートをクエンチした後
工程-1:1-(ベンゼンスルホニル)-6-メトキシ-インドールXII-11aの合成
6-メトキシインドール(2.5g、17mmol)のDMF(50mL)溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン中60%、1.7g、71mmol)を0°Cで加えた。懸濁液を30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。続いて、溶液を撹拌しながら塩化ベンゼンスルホニル(2.8mL、3.70g、22mmol)を滴下して処理した。室温で2.5時間撹拌した後、激しく撹拌しながら反応混合物に氷水を加えた。得られた沈殿物を減圧下で濾別し、水(100mL)、続いて石油エーテル(10mL)で完全に洗浄した。60°Cで乾燥させた後、1-(ベンゼンスルホニル)-6-メトキシ-インドールXII-11aを無色の固体(3.2g)として得た。
収率:65%
1-(ベンゼンスルホニル)-6-メトキシインドールXII-11a(500mg、1.74mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液をSO3・DMF錯体(1.2g、7.8mmol)を用いて処理し、室温で2時間撹拌した(TLC制御)。予測された中間体のインドールスルホン酸は単離されなかった。続いて、塩化チオニル(1mL、14mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(50mL)を用いて加水分解し、ジクロロメタン(3回、各50mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、溶離液、ジクロロメタン/石油エーテル=1:1)により精製して、1-(ベンゼンスルホニル)-6-メトキシ-インドール-3-塩化スルホニルXII-11を無色の固体として得た(504mg)。
収率:75%
工程-1:1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-スルホン酸XII-12aの合成
1H-ピロロ[3,2-H]キノリン(400mg、2.3mmol)のピリジン(6mL)溶液に、ピリジン-三酸化硫黄錯体(1.2g、3.5mmol)を0℃で加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら120℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。ベージュ色固体を水に溶解し、水相をクロロホルム(3x)で洗浄した。静置した際に水性画分に形成された沈殿物を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で35℃で乾燥させて、470mgの1H-ピロロ[3,2-H]キノリン-3-スルホン酸XII-12aをベージュ色固体として得た。
収率:79%。
塩基性LCMS法1(ES+):249(M+H)+、純度100%。
アルゴン下で0℃まで冷却した1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-スルホン酸XII-12a(855mg、3.44mmol)のアセトニトリル(8.5mL)溶液に、オキシ塩化リン(1.06g、6.88mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を一晩撹拌しながら70℃に加熱した。室温まで冷却した後、激しく撹拌しながら氷水を注意深く加えた。沈殿した固体を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で35℃で乾燥させて、284mgの1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-塩化スルホニルXII-12をベージュ色固体として得た。
収率:27%。
塩基性LCMS法1(ES+):275(M+H)+、分析前にエチルアミンを用いてアリコートをクエンチした後
工程-1:1H-ベンゾ[g]インドール-3-スルホン酸XII-13aの合成
1H-ベンゾ[g]インドール(1g、5.8mmol)のピリジン(16mL)溶液に、ピリジン-三酸化硫黄錯体(1.38g、8.7mmol)を0℃で加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら125℃で5時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。褐色油を水で希釈した。静置すると沈殿物が形成され、これを濾過し、水を用いてリンスし、真空下で35℃で乾燥させて、1.4gの1H-ベンゾ[g]インドール-3-スルホン酸XII-13aをベージュ色固体として得た。
収率:98%。
塩基性LCMS法1(ES-):246(M-H)-
アルゴン下、0°Cまで冷却した1H-ベンゾ[g]インドール-3-スルホン酸XII-13a(100mg、0.4mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、オキシ塩化リン(76μL、0.8mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を1時間かけて70℃まで加熱した。室温まで冷却した後、激しく撹拌しながら氷水を注意深く加えた。沈殿した固体を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で35℃で乾燥させて、65mgの1H-ベンゾ[g]インドール-3-塩化スルホニルXII-13を褐色固体として得た。
収率:60%。
塩基性LCMS法1(ES-):246(M-H)-(対応するスルホン酸)
5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.50g、2.16mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、ClSO3H(5mL)を0℃で加え、反応混合物を80℃で12時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷-H2O(150mL)に注ぎ、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-塩化スルホニル(粗製0.605g)を褐色固体として得た。
塩基性LCMS法2(ES-):309(M-H)-(対応するスルホン酸)、純度97%。
三酸化硫黄/DMF錯体(1224mg、8mmol)を用いて、1-(ベンゼンスルホニル)-6-ベンジルオキシ-ピロロ[2,3-b]ピリジンXI-4(570mg、2mmol)のジクロロメタン溶液を処理した。混合物を室温で0.5時間撹拌した(TLC制御はそれ以上の出発物質を示さなかったが、予測されたスルホン酸への完全な変換を示した、溶離液:純粋なジクロロメタン)。続いて、塩化チオニル(1.4mL、20mmol)を加え、形成された懸濁液を室温で22時間撹拌した。得られた透明な溶液をTLCにより制御した(予測された生成物について1つのスポットが観察された、溶離液:石油エーテル:酢酸エチル80:20)。混合物をNaHCO3の飽和水溶液(75mL)を用いて加水分解し、酢酸エチル(3×30mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、920mgの1-(ベンゼンスルホニル)-6-ベンジルオキシ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-塩化スルホニルXII-15を得た。
収率:64%
D.一般式Iの化合物の合成
本明細書に具体的に開示される本発明の化合物はいずれも、「I-x」と呼ばれ、ここで、任意の「x」は、個々の化合物を識別する番号を指す。したがって、例示的な化合物は、I-1、I-2、I-3などと呼ばれる。これは、任意の化合物が本明細書の任意の亜属式、例えば、式II、III又はIVなどによっても記述され得るかどうかに関係ない。
XII-1(0.50g、1.97mmol)のピリジン(10mL)溶液に、X-1(0.18g、1.25mmol)及びDMAP(0.012g、0.09mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をH2O(100mL)、1N HCl(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、6-クロロ-N-(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミドI-1(0.05g)をオフホワイト固体として得た。
収率:7%。
塩基性LCMS法1(ES-):342(M-H)-、純度97%。
塩基性LCMS法2(ES+):378(M+H)+、純度98%。
塩基性LCMS法2(ES-):388(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法2(ES-):384(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法2(ES-):356(M-H)-、純度99%。
6-クロロ-N-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミドI-8
中性LCMS法3(ES+):372(M+H)+、純度95%。
塩基性LCMS法2(ES-):420(M-H)-、純度96%。
塩基性LCMS法2(ES+):417(M+H)+、純度98%。
塩基性LCMS法2(ES+):373(M+H)+、純度99%。
塩基性LCMS法2(ES-):416(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法2(ES+):400(M+H)+、純度97%。
塩基性LCMS法2(ES+):372(M+H)+、純度98%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(s,1 H),7.21(d,J=8.31 Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.72(d,J=8.31 Hz,1 H),7.86(s,1 H),8.04(s,1 H),9.68(br s,1 H),12.04(br s,1 H)(3Hは溶媒ピークに統合)。
塩基性LCMS法1(ES-):373(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):385(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):371(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):417(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):403(M-H)-、純度98%。
塩基性LCMS法2(ES+):418(M+H)+、純度94%。
塩基性LCMS法2(ES+):418(M+H)+、純度96%。
塩基性LCMS法2(ES+):404(M+H)+、純度99%。
塩基性LCMS法2(ES+):384(M+H)+、純度97%。
塩基性LCMS法2(ES+):436(M+H)+、純度94%。
塩基性LCMS法2(ES+):466(M+H)+、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES-):423(M-H)-、純度96%。
塩基性LCMS法1(ES-):417(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):435(M-H)-、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES-):383(M-H)-、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES-):465(M-H)-、純度94%。
塩基性LCMS法1(ES-):355(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法2(ES+):396(M+H)+、純度99%。
塩基性LCMS法2(ES+):468(M+H)+、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):437(M-H)-、純度96%。
塩基性LCMS法1(ES-):451(M-H)-、純度94%。
中性LCMS法3(ES+):384(M+H)+、純度98%。
塩基性LCMS法2(ES+):515(M+H)+、純度94%。
バイアル内の6-クロロインドール(630mg、4.1mmol)のアセトニトリル(25.2mL)溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸(714μl、10.7mmol)を滴下し、反応混合物を30分間撹拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を1.5時間かけて60℃まで加熱した。室温まで冷却した後、ピリジン(54.6mL)を加え、溶液を黄色に変化させた。6-メトキシピリジン-3-アミン(37.2mg、0.3mmol)を秤量して第2の密封バイアルに入れ、前の溶液のアリコートを加えた(2.8mL、0.15mmol)。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、遠心エバポレーター内で蒸発させた。MS検出を伴う塩基性モードでの逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製して、21.8mgの6-クロロ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミドI-15を得た。
収率:42%。
塩基性LCMS法1(ES-):336(M-H)-、純度100%。
工程-1:1-(ベンゼンスルホニル)-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピリジル]-6-(ジフルオロメチル)インドール-3-スルホンアミドI-16aの合成
密封バイアル内で、6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-8(150mg、0.49mmol)をアルゴン下でピリジン(3mL)に溶解した。1-(ベンゼンスルホニル)-6-(ジフルオロメチル)インドール-3-塩化スルホニルXII-6(290mg、0.71mmol)を0℃で加え、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した(3回)。有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー(100/0から95/5までのDCMとメタノールとの勾配を用いて溶出)によって残渣を精製して、310mgの1-(ベンゼンスルホニル)-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピリジル]-6-(ジフルオロメチル)インドール-3-スルホンアミドI-16aを白色固体として得た。
収率:75%。
塩基性LCMS法1(ES-):576(M-H)-、純度100%。
密閉管内で、1-(ベンゼンスルホニル)-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピリジル]-6-(ジフルオロメチル)インドール-3-スルホンアミドI-16a(310mg、0.54mmol)をTHF(4mL)に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム(1.3mL、1M水溶液、1.3mmol)を加え、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した(3回)。有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール 95/5により溶出)によって残渣を精製して、170mgのN-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-3-スルホンアミドI-16を明るい黄色固体として得た。
収率:58%。
塩基性LCMS法1(ES-):436(M-H)-、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES-):370(M-H)-、純度100%。
塩基性LCMS法1(ES-):331(M-H)-、純度98%。
塩基性LCMS法1(ES-):384(M-H)-、純度98%。
塩基性LCMS法1(ES-):432(M-H)-、純度100%。
塩基性LCMS法1(ES-):421(M-H)-、純度97%。
中性LCMS法3(ES+):360(M+H)+、純度99%。
中性LCMS法3(ES+):342(M+H)+、純度95%。
中性LCMS法3(ES+):360(M+H)+、純度97%。
中性LCMS法3(ES+):376(M+H)+、純度96%。
塩基性LCMS法1(ES-):386(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):387(M-H)-、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES-):405(M-H)-、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES-):439(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):437(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):438(M-H)-、純度96%。
塩基性LCMS法1(ES-):433(M-H)-、純度100%。
塩基性LCMS法1(ES-):451(M-H)-、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES-):433(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):401(M-H)-、純度100%。
塩基性LCMS法1(ES-):373(M-H)-、純度98%。
塩基性LCMS法1(ES-):481(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):452(M-H)-、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES-):400(M-H)-、純度98%。
中性LCMS法3(ES+):368(M+H)+、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):450(M-H)-、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES-):414(M-H)-、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES-):430(M-H)-、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES-):422(M-H)-、純度99%。
中性LCMS法3(ES+):463(M+H)+、純度96%。
収率:11%。
塩基性LCMS法1(ES-):389(M-H)-、純度96%。
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-アミンX-20(0.30g、1.34mmol)のピリジン(8mL)溶液に、6-ブロモ-1H-インドール-3-塩化スルホニルXII-2(1.58g、5.35mmol)を0°Cで10分かけて少しずつ加え、続いてDMAP(0.02g、0.13mmol)を0°Cで加え、反応混合物を90°Cで20時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2N HCl(10mL)とともに磨砕し、H2O(70mL)で希釈し、EtOAc(3×35mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、6-ブロモ-N-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミドI-65a(0.42g)をオフホワイト固体として得た。
収率:62%。
塩基性LCMS法2(ES+):481(M+H)+、純度95%。
6-ブロモ-N-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミドI-65a(0.20g、0.40mmol)のDMF(6mL)溶液に、Zn(CN)2(0.14g、1.19mmol)を加え、アルゴンを用いて反応混合物を15分間パージした。Pd2(dba)3(0.02g、0.02mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン(0.02g、0.04mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中で110℃で3時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(80mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中35%EtOAc)により精製して、6-シアノ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミドI-65(0.077g、45%)をオフホワイト固体として得た。
収率:45%。
塩基性LCMS法2(ES-):425(M-H)-、純度99%。
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-3-アミンX-8(0.10g、0.47mmol)のピリジン(2mL)溶液に、6-ブロモ-1H-インドール-3-塩化スルホニルXII-2(0.44g、1.50mmol)を0°Cで20分かけて少しずつ加え、続いて同じ温度でDMAP(0.006g、0.05mmol)を加え、反応混合物を100°Cで18時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2N HCl(5mL)とともに磨砕し、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、6-ブロモ-N-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミドI-66a(0.15g)をオフホワイト固体として得た。
収率:63%。
塩基性LCMS法2(ES-):46(M-H)-、純度92%。
6-ブロモ-N-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミドI-66a(0.09g、0.18mmol)のDMF(2mL)溶液に、CuCN(0.03g、0.36mmol)を加え、アルゴンを用いて反応混合物を20分間パージし、続いてPd(PPh3)4(0.02g、0.02mmol)を加えた。アルゴンを用いて反応混合物を5分間パージし、110℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(20mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、EtOAc(3×15mL)を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中50%EtOAc)により精製して、6-シアノ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミドI-66(0.025g)をオフホワイト固体として得た。
収率:33%。
塩基性LCMS法2(ES-):411(M-H)-、純度96%。
B-I.細胞培養
GPR17組換え細胞株
Evi Kostenis研究室(Bonn University、Germany)から得られた、ヒトGPR17受容体を安定に発現するFlp-In T-REx CHO細胞(CHO hGPR17)を、5%CO2の加湿雰囲気中で37°Cで培養した。ハイグロマイシンB(500μg/ml)及びブラストサイジン(30μg/ml)を添加したNutrient Mixture F-12を含むDMEM中で細胞を成長させた。アッセイの16~20時間前にわたりドキシサイクリン(1μg/ml)により処理することによって、Flp-In遺伝子座からの発現を誘導した。
生後0~2日目に、Wistarラット仔の前脳から、初代オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)を単離した。注射器と2つの異なる中空針(最初に1.2x40、次いで0.60x30)とを用いて、大脳を機械的に分離した。70μm細胞ストレーナーを通して、凝集のない細胞懸濁液を濾過し、ポリ-D-リジンによりコーティングした75cm2培養フラスコ内に、10%(v/v)熱不活化ウシ胎仔血清、ペニシリン(100単位/ml)及びストレプトマイシン(0.1mg/mL)を添加したDMEM中に播種し、培地を一日おきに交換した。8~11日後、37°C、5%CO2の加湿雰囲気中で、混合培養物を240rpmで14~24時間振盪して、星状細胞及びミクログリアからOPCを分離した。OPCをさらに濃縮するために、コーティングされていないペトリ皿に45分かけて懸濁液を播種した。次いで、ポリ‐L‐オルニチンによりコーティングしたプレートにOPCを播種し、2%(v/v)B27、2mM GlutaMAX、100単位/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシン、10ng/ml PDGF‐AA及び10 ng/ml塩基性FGFを添加した増殖Neurobasal培地中で、5%CO2の加湿雰囲気中で37°Cに維持し、培地を一日おきに交換した。
B-II-A:カルシウム動員機能アッセイ
GPR17はGタンパク質共役型受容体である。GPR17活性化はGq型Gタンパク質シグナル伝達を誘発し、細胞質ゾル内の小胞体カルシウム(Ca2+)貯蔵放出をもたらし、これは、細胞質ゾルCa2+レベルの蛍光指示薬色素であるカルシウム5色素を使用して測定することができる。以下にさらに記載するCa2+アッセイ又はGPR17 cAMPアッセイのいずれかで、本発明の化合物を評価した。以下の表6に示すように、両活性試験でいくつかの代表的な例を測定した。
CHO hGPR17を解凍し、1ウェル当たり20,000細胞の密度で、底が透明な黒色384ウェルプレートに播種した。細胞を5%CO2の加湿雰囲気中で37°Cで一晩インキュベートした。播種から16~20時間後、製造業者の指示に従って、CHO hGPR17に、細胞質ゾルCa2+指示薬蛍光色素であるカルシウム5色素を60分かけてロードした。FLIPR Tetraリーダーを用いて、細胞質ゾルCa2+濃度に対する蛍光シグナルを室温で経時的に記録した。細胞を最初に、漸増濃度の試験化合物(典型的には10-11M~10-6M)を含有するHBSS Hepes緩衝液pH7.4中で室温で30分間インキュベートした。次いで、GPR17アゴニストである50nM MDL29,951を細胞に加えた。様々な濃度の試験化合物の阻害効果を測定し、結果として生じるpIC50を決定した。インキュベーションはいずれも2連で行い、結果をGPR17アゴニスト及びアンタゴニスト参照化合物の濃度応答曲線と比較した。分析及び曲線適合は、XLfit 4パラメーターロジスティック方程式y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を使用してActivityBase XEで行い、式中、A、B、C及びDは、それぞれ最小y、最大y、IC50及び勾配を表す。
Ca2+動員アッセイで試験した場合、例の化合物は、典型的には、6.5以上、さらに好ましくは7.5以上、さらになお好ましくは8.5以上のpIC50の値を示す。試験した例示的な化合物の活性は、以下のセクションB-IIBの表6に示されている。活性範囲A、B及びCは、Ca2+アッセイでのpIC50値を以下のように表す:「A」:pIC50 6.5≦x<7.5、「B」:pIC50 7.5≦x<8.5、「C」:8.5≦pIC50
GPR17活性化はまた、Gi型Gタンパク質シグナル伝達を誘発し、細胞内環状アデノシン一リン酸(cAMP)を減少させ得る。細胞内cAMPの変化は、CisBio(Codolet、France)製のHTRF cAMP動的アッセイキットを使用して測定することができる。均一性時間分解蛍光技術(HTRF)を使用するこのアッセイは、細胞によって産生される天然のcAMPと色素d2によって標識されたcAMPとの間の競合に基づく。クリプタートによって標識された抗cAMP抗体によって、トレーサー結合を決定した。
CHO hGPR17を、EDTAを含有するPBSを用いて分離し、1ウェル当たり5,000個の細胞で黒色384ウェルプレートに分配した。細胞を最初に、ビヒクル、又は様々な濃度の試験GPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト化合物を含有するHBSS Hepes(pH7.4)中で室温で30分間インキュベートした。次いで、ビヒクルに対して、及び各試験GPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト化合物濃度に対して、1% DMSO、5μMフォルスコリン及び0.1mM IBMXを含有するHBSS Hepes緩衝液(pH7.4)20μLの最終容量に、MDL29,951 GPR17アゴニスト(典型的には10-5M~10-10M)の用量反応曲線を加えた。室温で60分間インキュベートした後、反応を停止し、それぞれ製造業者の指示に従って、10μLの溶解緩衝液にd2検出試薬及びクリプタート試薬を加えることにより、細胞を溶解する。60分間インキュベーションした後、レーザー励起を用いたEnvisionプレートリーダーを使用して、製造業者の指示に従って、cAMP濃度の変化を測定する。インキュベーションはいずれも2連で行った。GPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト試験化合物の非存在下及び存在下でMDL29,951 pEC50を測定するために、4パラメーターロジスティック方程式を使用するGraphPad Prismソフトウェアを使用してデータを分析した。用量比(DR)をアンタゴニスト濃度に対してプロットし、シルト分析により、GPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト試験化合物の推定親和性pA2を得た。
cAMPアッセイで試験した場合、例の化合物は、典型的には、6.5以上、好ましくは7.5以上、さらに好ましくは8.5以上のpA2の値を示す。試験した例示的な化合物の活性を以下の表に示す。活性範囲A、B及びCは、cAMPアッセイのpA2値を以下のように表す:「A」:pA2 6.5≦x<7.5、「B」:pA2 7.5≦x< 8.5、「C」:8.5≦pA2。
初代オリゴデンドロサイト成熟/髄鞘形成に対するGPR17の負のモジュレーターの効果は、成熟オリゴデンドロサイトに対するマーカーとして、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)に対する抗体を使用するイムノアッセイによってインビトロで評価することができる。
増殖培地中で3~4日後、25,000細胞/cm2で12ウェル組織培養プレートにラット初代OPCを播種し、成長因子不含Neurobasal培地に切り替えて、自発的なインビトロ分化とGPR17タンパク質発現とを誘導した。最終分化、及びタンパク質発現の定量分析のために、24~48時間後、成長因子不含培地に、1μMのGPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト試験化合物又はビヒクルとともに、0.20ng/mLのトリヨードチロニン(T3)及び10ng/mLの毛様体神経栄養因子をさらに3日間にわたり添加した。化合物処理後、細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤混合物を添加した氷冷溶解緩衝液(25mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、1%Triton X-100、1%IGEPAL)中に溶解した。溶解物を20分間4°Cで回転させ、15,000×gで4°Cで10分間遠心した。製造業者の指示に従ってPierce BCAタンパク質アッセイを使用して、タンパク質濃度を決定した。10%SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって7.5~15μgのタンパク質を分離し、エレクトロブロッティングによりニトロセルロースメンブレンに転写した。洗浄後、Roti-Blockを用いてメンブレンを室温で1時間ブロックし、MBP抗体(1:5000、LifeSpan BioSciences)を含むRoti-Block中で4°Cで一晩インキュベートした。0.1%Tweenを含有するPBSでメンブレンを3回洗浄した後、Roti-Block中で西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体とともに室温で1時間インキュベートした。Biosciences ECL Primeウエスタンブロッティング検出試薬を使用した化学発光によって免疫反応性タンパク質を視覚化し、Gelscanソフトウェアを使用したデンシトメトリーによって定量した。ローディングとタンパク質の転写とが等しくなるように正規化するために、β-アクチンに対する抗体(1:2500、BioLegend;二次抗体ヤギ抗ウサギIgG抗体HRP(ABIN))を用いてメンブレンを再プローブした。試験化合物の存在下でのMBP発現レベルの変化を、対照条件でのMBP発現と比較した。
本発明の化合物の活性はまた、以下のようにファイバープレートアッセイで試験することができる。
Claims (29)
- 式Iの化合物
式中、
X1は、N又はC(R7)であり、
R2及びR4は、水素又はフルオロから独立して選択され、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R6は、R7、及びそれらが結合しているC原子とともに、1つ又は2つの環形成ヘテロ原子を含み得る5員又は6員の芳香族環又は非芳香族環を形成し、ここで、前記環は、非置換であるか、1~3つの残基R13により置換され、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロ(C1-2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又はR7は、上記のように、R6とともに環を形成し、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、シアノ、ハロゲン、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルオキシ、C3-5シクロアルキルメトキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 請求項1に記載の、下記の化合物
X1が、N又はC(R7)であり、
R2が、水素又はフルオロであり、
R4が、水素又はフルオロであり、
R5が、水素又はハロゲンであり、
R6が、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニルメトキシ、C1-2アルコキシ及びC1-2アルキルから選択され、ここで、各シクロプロピル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R6が、R7、及びそれらが結合しているC原子とともに、ピリジル環を形成し、その結果、前記ピリジルは、それが環化されている二環系とともに、1H-ピロロ[3,2-h]キノリンを形成し、ここで、前記ピリジル環は、1つ又は2つの残基R13により置換されるか、好ましくは非置換であり、
R7が、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-2アルコキシ、フルオロ(C1-2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R7が、上記のように、R6とともに環を形成し、
R8が、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10が、水素、シアノ、ハロゲン、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルオキシ、C3-5シクロアルキルメトキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12が、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13が、各発生時に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - R2、R4及びR5がいずれも水素であり、R6がハロゲン、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択される、請求項1又は2のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - R8がフルオロ及びメトキシから選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
- R10がハロゲンシクロプロピル、C1-2アルコキシから選択され、該アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得る、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
- R10がハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロメトキシエトキシから選択される、請求項1から5のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
- R11が水素又はフルオロ、好ましくはフルオロである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
- 以下の請求項1から7のいずれかに記載の化合物
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり、
R6が、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1が、N又はC(R7)であり、
R7が、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
R8が、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10が、クロロ、ブロモ、シクロプロピル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、前記アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又はメトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択される1つの置換基により置換され、
R11が、水素又はフルオロであり
X2が、N又はC(R12)であり、
R12が、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - X2がNであり式IIを有し、式中、置換基はいずれも、請求項1から8に記載されている通りである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
- 式中、X1が、N又はC(R7)であり
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり
R6が、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7が、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8が、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10が、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11が、フルオロであり、
X2が、N又はC(R12)であり、
R12が、存在する場合、水素である、
請求項9に記載の化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - X2が-C(R12)-であり、式IIIを有し
置換基はいずれも、請求項1から8に記載されている通りである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 請求項11に記載の化合物、
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり、
R6が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
X1が、N又はC(R7)であり、
R7が、存在する場合、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8が、水素、フルオロ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択され
R10が、ハロゲン、シクロプロピル、C1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
R12が、水素及びフルオロから選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶 - X1が-C(R7)-であり、式IVを有し、
式中、置換基はいずれも、請求項1から8に記載されている通りであ、請求項1から8のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 請求項13に記載の化合物
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり、
R6が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
R7が、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X2が、N又はC(R12)であり、
R8が、水素、フルオロ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択され
R10が、ハロゲン、シクロプロピル、C1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
R12が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - X1がNであり、式Vを有し、
式中、置換基はいずれも、請求項1から8に記載されている通りである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 請求項15に記載の化合物
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり、
R6が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
X2が、N又はC(R12)であり、
R8が、水素、フルオロ、C1-2アルコキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択され
R10が、ハロゲン、シクロプロピル、C1-2アルキル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11が、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 式VIを有する、請求項1に記載の化合物
式VI
(式中、
nが、0~3、好ましくは0又は1であり、
X3が、CH又はNであり、
R2が、水素又はフルオロであり、
R4が、水素又はフルオロであり、
R5が、水素又はハロゲンであり、
X2が、N又はC(R12)であり、
R8が、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10が、水素、シアノ、ハロゲン、C3-5シクロアルキル、C3-5シクロアルキルオキシ、C3-5シクロアルキルメトキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1-3アルコキシ、フルオロ(C1-3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R12が、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13が、各発生時に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 請求項17に記載の化合物
(式中、nは0であり、
X3が、N又はCHであり、
R2及びR4はいずれも水素であり、
R5が、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
R8が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10が、ハロゲン、シクロプロピル及びC1-2アルコキシから選択され、ここで、前記アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1-2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11が、水素又はフルオロであり
X2が、N又はC(R12)であり、
R12が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-3-スルホンアミド
5-ブロモ-6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-7-フルオロ-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-シアノ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-[2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ]-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-[2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ]-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-シクロプロピル-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-メトキシ-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-メトキシ-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-[2-(ジフルオロメトキシ)エトキシ]-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-メチル-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-シアノ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-(ジフルオロメチル)-N-(2,5-ジフルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-(ジフルオロメチル)-N-(5-フルオロ-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-(ジフルオロメチル)-N-[5-フルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-シクロプロピル-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-シクロプロピル-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
N-(6-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[5-フルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[5-フルオロ-6-(2-フルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-6-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(5-クロロ-3-メトキシピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(2,5-ジフルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(5-フルオロ-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(5-フルオロ-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(2,5-ジフルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-ヨードピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
から選択される化合物
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 6-クロロ-N-[6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体又は共結晶。 - 6-クロロ-N-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-スルホンアミド
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及は共結晶。 - 6-クロロ-N-(6-クロロ-2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体又は共結晶。 - 6-クロロ-N-(6-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-スルホンアミド
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体又は共結晶。 - N-(5-ブロモ-3-メトキシピラジン-2-イル)-6-クロロ-1H-インドール-3-スルホンアミド
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体又は共結晶。 - 治療に使用するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 多発性硬化症を非限定的に包含する脱髄障害の治療又は予防に使用するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 多発性硬化症の経口投与による治療に使用するための、請求項20から24のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 多発性硬化症を非限定的に包含する脱髄障害を治療又は予防する治療用組成物であって、請求項1から24のいずれかで定義される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶の治療有効量を含む、治療用組成物。
- 請求項1から24のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶と、薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18178429.9 | 2018-06-19 | ||
EP18178429 | 2018-06-19 | ||
EP19157936 | 2019-02-19 | ||
EP19157936.6 | 2019-02-19 | ||
PCT/EP2019/065967 WO2019243303A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-06-18 | Pyridinyl and pyrazinyl-(aza)indolsulfonamides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021527690A JP2021527690A (ja) | 2021-10-14 |
JP7382973B2 true JP7382973B2 (ja) | 2023-11-17 |
Family
ID=67070797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020570915A Active JP7382973B2 (ja) | 2018-06-19 | 2019-06-18 | ピリジニル及びピラジニル-(アザ)インドールスルホンアミド |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11939319B2 (ja) |
EP (2) | EP3810591B1 (ja) |
JP (1) | JP7382973B2 (ja) |
KR (1) | KR20210022675A (ja) |
CN (1) | CN112469710B (ja) |
AU (1) | AU2019289788A1 (ja) |
BR (1) | BR112020025618A2 (ja) |
CA (1) | CA3100795A1 (ja) |
CL (1) | CL2020003202A1 (ja) |
DK (2) | DK3810591T3 (ja) |
ES (1) | ES2929992T3 (ja) |
FI (1) | FI4074703T3 (ja) |
HR (2) | HRP20240071T1 (ja) |
HU (1) | HUE060128T2 (ja) |
IL (1) | IL279428B2 (ja) |
LT (2) | LT4074703T (ja) |
MX (1) | MX2020012173A (ja) |
PL (2) | PL3810591T3 (ja) |
RS (2) | RS65272B1 (ja) |
SG (1) | SG11202012421TA (ja) |
SI (1) | SI4074703T1 (ja) |
TW (1) | TW202016088A (ja) |
UY (1) | UY38266A (ja) |
WO (1) | WO2019243303A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113993845A (zh) * | 2019-06-17 | 2022-01-28 | 优时比制药有限公司 | 作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物 |
CN112375027B (zh) * | 2020-12-07 | 2023-03-31 | 中国药科大学 | 吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途 |
AU2022285899A1 (en) * | 2021-06-04 | 2023-12-14 | Rewind Therapeutics Nv | 3-pyrrolylsulfonamide compounds as gpr17 antagonists |
WO2024017855A1 (en) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel isothiazol-3-yl and isoxazol-3-yl sulfonamide compounds |
WO2024017863A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrimidinyl and triazinyl sulfonamide derivatives |
WO2024017856A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel isoquinolinone, pyrrolopyridinone and thienopyridinone sulfonamide derivatives |
WO2024017857A1 (en) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazopyridine and pyrazolopyridine sulfonamide derivatives |
WO2024017858A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel naphthyl and isoquinoline sulfonamide derivatives |
WO2024042147A2 (en) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel deuterated pyrimidin-2-yl sulfonamide derivatives |
WO2024104462A1 (en) * | 2022-11-20 | 2024-05-23 | Myrobalan Therapeutics Nanjing Co. Ltd | Gpr17 modulators and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008516617A (ja) | 2004-10-21 | 2008-05-22 | ウニヴェルシタ’ デリ ストゥディ ディ ミラノ | Gpr17調節因子、そのスクリーニング方法、およびその使用 |
WO2012059869A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Universita' Degli Studi Di Milano | Gpr17-modulating compounds, diagnostic and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9702680D0 (sv) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Astra Pharma Prod | New formulation |
DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
SE9904750D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | New formulation, use and method |
US7833722B2 (en) | 2004-04-27 | 2010-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Ligands for G protein-coupled receptor protein and use thereof |
AU2006338165B2 (en) | 2005-12-20 | 2010-10-28 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods of transdermally administering an indole serotonin receptor agonist and transdermal compositions for use in the same |
EP2162183B1 (de) | 2007-06-25 | 2019-06-26 | AMW GmbH | Elektrophoretisches transdermales applikationssystem |
WO2011113032A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Swinford Jerry L | Method and apparatus for washing dowhole tubulars and equipment |
EP2567698B1 (en) | 2011-09-07 | 2014-02-12 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | GPR 17 agonists and screening assay |
JP6082457B2 (ja) | 2012-05-09 | 2017-02-15 | ウニヴェルスィタ デッリ ストゥディ ディ ミラノ | Gpr17受容体調節因子 |
TWI754702B (zh) * | 2016-12-28 | 2022-02-11 | 德商Ucb製藥有限公司 | (氮雜)吲哚-和苯並呋喃-3-磺醯胺類 |
-
2019
- 2019-05-17 TW TW108117116A patent/TW202016088A/zh unknown
- 2019-06-18 CN CN201980040596.9A patent/CN112469710B/zh active Active
- 2019-06-18 HU HUE19733686A patent/HUE060128T2/hu unknown
- 2019-06-18 RS RS20240230A patent/RS65272B1/sr unknown
- 2019-06-18 FI FIEP22171413.2T patent/FI4074703T3/fi active
- 2019-06-18 MX MX2020012173A patent/MX2020012173A/es unknown
- 2019-06-18 PL PL19733686.0T patent/PL3810591T3/pl unknown
- 2019-06-18 KR KR1020217001631A patent/KR20210022675A/ko active Search and Examination
- 2019-06-18 UY UY0001038266A patent/UY38266A/es not_active Application Discontinuation
- 2019-06-18 RS RS20221001A patent/RS63760B1/sr unknown
- 2019-06-18 PL PL22171413.2T patent/PL4074703T3/pl unknown
- 2019-06-18 DK DK19733686.0T patent/DK3810591T3/da active
- 2019-06-18 HR HRP20240071TT patent/HRP20240071T1/hr unknown
- 2019-06-18 CA CA3100795A patent/CA3100795A1/en active Pending
- 2019-06-18 AU AU2019289788A patent/AU2019289788A1/en active Pending
- 2019-06-18 SG SG11202012421TA patent/SG11202012421TA/en unknown
- 2019-06-18 SI SI201930697T patent/SI4074703T1/sl unknown
- 2019-06-18 EP EP19733686.0A patent/EP3810591B1/en active Active
- 2019-06-18 DK DK22171413.2T patent/DK4074703T3/da active
- 2019-06-18 US US17/058,845 patent/US11939319B2/en active Active
- 2019-06-18 ES ES19733686T patent/ES2929992T3/es active Active
- 2019-06-18 WO PCT/EP2019/065967 patent/WO2019243303A1/en unknown
- 2019-06-18 BR BR112020025618-8A patent/BR112020025618A2/pt unknown
- 2019-06-18 LT LTEP22171413.2T patent/LT4074703T/lt unknown
- 2019-06-18 HR HRP20221290TT patent/HRP20221290T1/hr unknown
- 2019-06-18 LT LTEPPCT/EP2019/065967T patent/LT3810591T/lt unknown
- 2019-06-18 EP EP22171413.2A patent/EP4074703B1/en active Active
- 2019-06-18 JP JP2020570915A patent/JP7382973B2/ja active Active
- 2019-06-18 IL IL279428A patent/IL279428B2/en unknown
-
2020
- 2020-12-10 CL CL2020003202A patent/CL2020003202A1/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008516617A (ja) | 2004-10-21 | 2008-05-22 | ウニヴェルシタ’ デリ ストゥディ ディ ミラノ | Gpr17調節因子、そのスクリーニング方法、およびその使用 |
WO2012059869A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Universita' Degli Studi Di Milano | Gpr17-modulating compounds, diagnostic and therapeutic uses thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7382973B2 (ja) | ピリジニル及びピラジニル-(アザ)インドールスルホンアミド | |
JP7371031B2 (ja) | 置換されたアルコキシピリジニルインドールスルホンアミド | |
AU2018278311B2 (en) | IRE1 small molecule inhibitors | |
EP3983384B1 (en) | N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis | |
CN111212842A (zh) | 血管加压素受体拮抗剂以及与其相关的产品和方法 | |
CA3064484A1 (fr) | Composes inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer | |
TW202100151A (zh) | 磷酸二酯酶抑制劑的用途 | |
WO2019218956A1 (zh) | 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的化合物 | |
RU2799321C2 (ru) | Пиридинил- и пиразинил(аза)индолсульфонамиды | |
CA3195127A1 (en) | Rev-erb agonists | |
TW202320769A (zh) | 一種降解劑及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220325 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230322 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230323 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230822 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231011 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231107 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7382973 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |