KR20210022675A - 피리디닐 및 피라지닐-(아자)인돌설폰아미드 - Google Patents

피리디닐 및 피라지닐-(아자)인돌설폰아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 GPR17 조절제 활성을 갖는 피리디닐 및 피라지닐-(아자)인돌설폰아미드에 관한 것이다. 상기 화합물은 다양한 GPR17 관련 장애의 치료에 유용하다.

Description

피리디닐 및 피라지닐-(아자)인돌설폰아미드
G 단백질 결합 수용체(GPCR: G-protein coupled receptor)는 세포에서 막 수용체의 가장 큰 부류를 구성한다. 이들은 세포 외 신호를 세포 내 이펙터 시스템으로 전달하며 다양한 생리적 현상에 관여하므로 의약품의 가장 일반적인 표적을 대표하지만 GPCR의 적은 비율만이 현재의 치료법에 의해 표적화된다.
GPCR은 광범위한 리간드에 반응한다. 인간 게놈 서열분석의 발전으로 인해 확인된 400개 이상의 GPCR(후각성 GPCR 미포함) 중 약 25%에 대하여 정의된 생리학적 관련 리간드는 여전히 부족하다. 이러한 수용체는 "고아(orphan) GPCR"로 알려져있다. "탈고아화(Deorphanization)" 및 이들의 생체 내의 역할의 확인은 새로운 조절 메커니즘을을 명확히 하고, 따라서 새로운 약물 표적을 개시할 것으로 예상된다. GPR17이 이러한 고아 수용체인지는 여전히 논란의 여지가 있다. 계통 발생학적으로, GPR17은 뉴클레오티드 P2Y 수용체 및 시스테이닐류코트리엔(CysLT1, CysLT2) 수용체와 밀접하게 관련되어 있으며, 각각 약 30 내지 약 35%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
다중 조직 노던 블롯 및 RT-PCR 분석은 중추 신경계(CNS: central nervous system)(Ciana et al., 2006, EMBO J 25(19): 4615; Blasius et al., 1998, J Neurochem 70(4): 1357), 및, 추가로 심장 및 신장에서, 즉 전형적으로 허혈성 손상이 진행되는 기관에서 GPR17의 우세한 발현을 나타낸다. 2가지 인간 GPR17 동형(isoform)은 이들의 N-말단 길이만이 상이한 것으로 확인되어 왔다. 짧은 GPR17 동형은 전형적인 로돕신 유형의 7개의 막횡단 모티프를 가진 339개 아미노산 잔기 단백질을 코딩한다. 긴 동형은 28개 아미노산이 더 긴 N-말단을 가진 수용체를 코딩한다(Blasius et al, 1998). GPR17은 척추동물 종 사이에 고도로 보존되어 있으며(마우스 및 래트 오르토로그 둘 모두와 ~90%의 아미노산 서열 동일성), 이는 약물 발견 맥락에서 소 분자 리간드와 동물 모델의 개발에 유리한 특징을 구성할 수 있다.
원래의 탈고아(deorphaning) 보고서에서, GPR17은 단일 세포 칼슘 이미징뿐만 아니라 35SGTPγS 결합 및 cAMP 억제 어세이에 기초하여 우라실 뉴클레오티드 및 시스테이닐-류코트리엔(cysLT) LTC4 및 LTD4 각각에 대한 이중 수용체로서 확인되었다(Ciana et al, 2006, ibid). GPR17 기능성에 대한 증거는 1321N1, COS7, CHO 및 HEK293 세포와 같은 상이한 세포 배경에서 제공되었다(Ciana et al, 2006, ibid). 후속하여, 독자적인 연구에서 우라실 뉴클레오티드에 의한 GPR17의 활성화가 확인되었지만 CysLT에 의한 활성화를 재현하는 데에는 실패하였다(Benned-Jensen and Rosenkilde, 2010, Br J Pharmacol, 159(5): 1092). 그러나 최근 독자적인 보고(Qi et al., 2013, J Pharmacol Ther 347,1, 38; Hennen et al.,2013, Sci Signal 6, 298)는 GPR17을 안정적으로 발현하는 상이한 세포 배경(1321N1, CHO, HEK293 세포)에 대하여 우라실 뉴클레오티드 및 CysLT 둘 모두에 대한 GPR17 반응성의 결여를 시사하였다. GPR17에 대한 새로운 조절 역할도 또한 제안되었다: CysLT1 수용체와의 동시 발현시 GPR17은 CysLT1 수용체가 그의 내인성 지질 매개체인 LTC4 및 LTD4에 반응하지 않게 만들었다. GPR17 약리학과 기능을 더 깊이 탐구하기 위해서는 추가적인 조사가 필요하다.
GPR17 활성을 조절하는 약물은 신경 보호, 항염증 및 항 허혈 효과를 가질 수 있으며, 따라서 뇌, 심장 및 신장 허혈, 및 뇌졸중(stroke)의 치료(WO 2006/045476) 및/또는 이러한 사례들로부터의 회복 향상(Bonfanti et al, Cell Death and Disease, 2017, 8, e2871)에 유용할 수 있다.
GPR17 조절제는 또한 음식 섭취, 인슐린 및 렙틴 반응에 관여하는 것으로 생각되며, 따라서 비만 치료에서 역할을 하는 것으로 주장된다(WO 2011/113032).
더욱이, GPR17이 수초화(myelination) 과정에 관여하며 음성 GPR17 조절제(길항제 또는 역 작용제)가 다발성 경화증 또는 척수 손상과 같은 수초화 장애의 치료 또는 완화에 유용한 약물일 수 있다는 강력한 증거가 있다(Chen et al, Nature neuroscience 2009, 12(11):1398-1406; Ceruti et al; Brain: a journal of neurology 2009 132(Pt 8):2206-18; Hennen et al, Sci Signal, 6, 2013, 298; Simon et al J Biol Chem 291, 2016, 705; Fumagalli et al, Neuropharmacology 104, 2016, 82). 최근에 두 그룹은 LPC가 척수(Lu et al., Scientific Reports, 2018, 8:4502) 또는 뇌량(Ou et al., J. Neurosci., 2016, 36(41):10560)에서 탈수초화를 유발한 후 성인 GPR17-/-녹아웃 마우스가 한배 새끼 야생형보다 더 빠른 재수초화를 갖는 것을 보여주었다 (Lu et al., Scientific Reports, 2018, 8:4502). 이에 반해, GPR17의 활성화는 희소돌기아교세포 전구 세포(OPC: oligodendrocyte precursor cell)의 성숙을 억제하여 효과적인 수초화를 방지함을 보여주었다(Simon et al, supra). 이것은 재수초화 과정에서 GPR17의 잠재적인 결정적인 역할과 탈수초화 질환에서 유망한 약물 표적으로 다시 확인되었다. 따라서 강력하고 선택적인 GPR17 길항제 또는 역 작용제의 확인은 수초화 장애의 치료에 유의한 관련성이 있을 것이다.
몇몇 중증의 수초화 질환은 미엘린의 손실(일반적으로 탈수초화(demyelination)로 지칭됨)에 의해, 및/또는 미엘린을 적절히 형성하는 것에 대한 신체의 기능 상실(때때로 수초형성장애(dysmyelination)로 지칭됨) 중 하나인 수초화의 장애로 인해 야기되는 것으로 알려져 있다. 수초화 질환은 특발성이거나 예컨대 외상성 뇌 손상 또는 바이러스 감염과 같은 특정 유발 사건에 이차적일 수 있다. 수초화 질환은 주로 중추 신경계(CNS)에 영향을 미칠 수 있지만 말초 신경계에도 또한 영향을 미칠 수 있다. 수초화 질환은 특히 다발성 경화증, 시신경 척수염(데빅병(Devic's disease)으로도 알려져 있음), 백색질 형성장애, 길랑-바레 증후군, 및 하기에서 더 상세히 기술되는 바의 많은 다른 질환을 포함한다(또한, 예컨대 문헌[Love, J Clin Pathol, 59, 2006, 1151, Fumagalli et al, supra] 참조). 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증(ALS: amyotropic lateral sclerosis) 및 다계통 위축증(MSA: multiple system atrophy)과 같은 신경 퇴행성 질환은 또한 최근에 수초화 감소와 밀접하게 관련되었다(예컨대 문헌[Ettle et al, Mol Neurobiol 53, 2016, 3046; Jellinger and Welling, Movement Disorders, 31, 2016; 1767; Kang et al, Nature Neurosci 6, 2013, 571; Bartzokis, Neurochem Res (2007) 32:1655] 참조).
다발성 경화증(MS: Multiple Sclerosis)은 만성 진행성 장애이다. 이것은 희소돌기아교세포 손상, 탈수초화 및 궁극적으로 축삭 손실을 야기하는 염증성 자가면역 질환이며, 따라서 예를 들어 피로, 현기증, 운동 및 보행 문제, 언어 및 삼킴 장애, 통증 및 기타와 같은 중증의 신경 질환의 광범위한 징후 및 증상을 유발한다. MS는 새로운 증상이 고립된 발작(재발형)으로 발생하거나 또는 시간이 지남에 따라 축적(진행형)되는 여러 가지 형태를 취한다. 고립된 발작 사이에 특정 증상이 완전히 사라질 수 있지만, 특히 질환이 더 진행된 형태로 진행됨에 따라, 중증의 신경학적 문제가 종종 남는다. 미국의 다발성 경화증 협회(Multiple Sclerosis Association of America)에 따르면, 미국에서 대략 40만 명, 및 전 세계에서 무려 250만명의 개인이 MS로 진단받았으며, 매년 미국에서 1만 건의 신규 사례가 진단된 것으로 추정된다. 다발성 경화증은 남성보다 여성에서 2 내지 3배 더 흔하다.
다발성 경화증, 또는 다른 많은 수초화 질환에 대한 원인 치료 또는 치유는 알려져 있지 않다. 치료는 일반적으로 대증적이며 질환의 염증 성분을 다룸으로써 발작 후 기능을 개선하고 새로운 발작을 예방하려고 노력한다. 이러한 면역조절 약물은 특히 질환이 진행되는 경우, 일반적으로 그저 적당히 효과적이지만, 부작용이 있을수 있고 불량하게 견딜 수 있다. 더욱이, ß-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 또는 치료용 항체와 같은 대부분의 이용 가능한 약물은 주사 가능한 형태로만 이용 가능하고/거나 질환의 염증 성분만을 다루지만 탈수초화를 직접적으로 다루지는 않는다. 코티코스테로이드와 같은 기타 약물은 오히려 비특이적 항염증 및 면역억제 효과를 나타내므로, 가능하게는 예를 들어, 쿠싱 증후군에서 나타나는 바와 같은 만성 부작용을 유발한다.
따라서, MS와 같은 수초화 질환의 치료를 위한 안전하고 효과적인 약물, 바람직하게는 경구 투여에 적합한 약물이 강력하게 요구된다. 이상적으로 이러한 약물은 탈수초화를 감소시키고/거나 영향을 받은 뉴런의 재수초화를 촉진함으로써 탈수초화 과정을 역전시킬 것이다. GPR17 수용체 활성을 효과적으로 감소시키는 화합물은 이러한 요건을 충족시킬 수 있다.
그러나 GPR17 활성을 효과적으로 조절하는 화합물은 거의 공지되어 있지 않다.
WO 2005/103291은 GPR17에 대한 활성화 리간드로서의 내인성 분자 5 아미노 레불린산(5-ALA) 및 포르포빌리노겐(PBG)을 제안하고, GPR17 작용제의 진통 효과를 개시하고, GPR17 작용제의 신경병성 통증을 치료하기 위한 용도 및 GPR17 스크리닝 어세이에 있어 도구로서의 용도를 제안하고 있다. 그러나 5-ALA와 PBG의 보고된 친화도는 매우 낮으며 어세이에 필요한 양은 상당히 커서, 다시 말해서, 5-ALA에 대해 3자리 마이크로몰 범위 또는 PBG에 대해 심지어 mM 범위여서 두 화합물 모두가 통상적인 스크리닝 어세이에 또는 심지어 치료법에도 적합하지 않게 만든다. 더욱이 PBG는 화학적으로 불안정한 반응성 화합물로서 공기와 빛에 노출된 후 빠르게 분해되어 일상적으로 취급하기에는 실용적이지 못하다. 따라서, 이들 화합물은 치료 효과가 있는 음성 GPR17 조절제를 개발하기 위한 유망한 출발점을 제공하지 못한다.
몬테루카스트(Montelukast) 및 프란루카스트(pranlukast)는 원래 류코트리엔 수용체 길항제로 개발되었으며 최근 GPR17 수용체에도 작용하는 것으로 밝혀졌다(Ciana et al, EMBO J. 2006, 25, 4615-4627). 그러나 기능 어세이에서 후속 결과는 몬테루카스트(Hennen et al, 2013, ibid)와는 모순되는 반면, 프란루카스트를 사용한 GPR17의 약리학적 억제는 일차 마우스(Hennen et al, 2013, ibid)와 래트(Ou et al, J Neurosci 36, 2016, 10560-10573) 희소돌기아교세포의 분화를 촉진한다. GPR17 녹아웃과 프란루카스트 둘 모두로 처리한 야생형 마우스는 재수초화의 조기 개시를 나타내기 때문에(Ou, ibid) 프란루카스트는 국소 탈수초화의 리소레시틴 모델에서 GPR17 억제 효과의 표현형을 모사한다. 이러한 결과는 GPR17 억제제가 인간 탈수초화 질환의 치료에 대한 가능성을 제공한다는 가설을 강력히 지지한다.
그러나 GPR17에 대한 몬테쿨라스트와 프란쿨라스트의 친화도는 높은 마이크로 몰 범위에서만 있다(K
Figure pct00001
se et al, ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 326-330). 두 화합물 모두의 높은 단백질 결합과 이들의 불량한 뇌 침투를 감안할 때, 이들은 인간 치료법에 적합한 양으로 GPR17 수용체에 결합하기에 충분히 높은 자유 농도에 도달할 수 있을 것 같지 않다. 또한, CYSLT1 수용체에 대한 이들의 교란적인 높은 친화도로 인해 이들 화합물로 생체 내에서 얻은 결과를 해석하는 것은 어렵다. 다른 수용체에 대한 교차 반응은 GPR17을 표적으로 하기 위해 이들을 사용하는 것을 더욱 복잡하게 한다.
US 8,623,593은 GPR17 작용제로서의 특정 인돌-2-카르복실산 및 스크리닝 어세이에서 이들의 용도를 개시한다. 그러나 이들 유도체는 모두 강력한 작용제이며 MS와 같은 수초화 장애의 치료에서 필요에 따라 GPR17 활성을 하향 조절하는데에 적합하지 않다. 또한, 이 부류의 GPR17 활성화제는 용이하게 이온화할 수 있는 카르복실기로 인해 혈액-뇌 장벽을 충분히 통과하지 못하므로, 음성 GPR17 조절제를 개발하기 위한 적합한 선도 화합물이 아니었다. 또한 문헌[Baqi et al, Med. Chem. Commun., 2014, 5, 86 and K
Figure pct00002
se et al, 2014, ibid]을 참조한다.
WO 2013/167177은 GPR17 길항제로서 특정 페닐트리아졸 및 벤조디아제핀 화합물을 제안한다. 그러나 개시된 화합물은 오로지 인 실리코(in-silico) 스크리닝 결과에 기초하여 선택되었으며, 생물학적 데이터는 전혀 제공되지 않았다. 본 출원의 발명자들은 지금까지 이전 특허 출원의 저자에 의해 제안된 임의의 진술된 리간드의 GPR17 길항제 조절 활성을 확인할 수 없었다.
따라서, 바람직하게는 경구 투여시, GPR17 활성을 효과적으로 감소시킬 수 있는 GPR17의 강력한 조절제, 바람직하게는 음성 조절제, 특히 역 작용제를 확인할 필요가 있다.
도 1은 희소돌기아교세포/수초화 어세이에서 미엘린 발현에 대한 화합물 I-22의 효과를 나타낸다.
본 발명은 GPR17 수용체의 음성 조절제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 GPR17 수용체의 음성 작용제로서 작용하고, 따라서 구성적으로 활성 GPR17을 억제한다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I의 구조 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정이다:
Figure pct00003
식 중,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2는 수소 또는 할로겐이고, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
R4는 수소 또는 플루오로이고,
R5는 수소 또는 할로겐이며,
R6은 할로겐, 시아노, C3-5 시클로알킬, C3-5 시클로알킬메톡시, 페닐옥시, 벤질옥시, 벤질메톡시, 피리디닐메톡시, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 벤질, 피리디닐, 알킬 및 알콕시는 할로겐, 시아노, C1- 2알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 또는
R6은 R7 및 이들이 부착된 C 원자와 함께 1 또는 2 개의 고리 형성 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 1 내지 3 개의 잔기 R13으로 치환되며,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로(C1-2)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 또는
R7은 상기 기재된 바와 같은 R6과 함께 고리를 형성하고,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되며,
R10은 수소, 시아노, 할로겐, C3- 5시클로알킬, C3- 5시클로알킬옥시, C3-5 시클로알킬메톡시, C1- 4알콕시, 및 C1- 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 3알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택되고,
R13은 각 경우에 할로겐, 히드록시, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R6은 R7과 R6 및 R7이 결합된 탄소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 피리딜, 또는 비치환 또는 치환된 C5-6 시클로알킬을 형성하며, 여기서 R6 및 R7에 의해 형성된 고리의 각각의 치환은, 존재한다면 바람직하게는 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 및 플루오로메톡시로부터 선택된다.
각 경우에, 본 발명의 화합물이 R6 및 R7기를 함유하는 경우, 이들이 부착된 바이시클릭 고리계의 고리 형성 원자와 함께, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 또 다른 사이클을 형성하며, 이 사이클은 그것이 고리화되는 비시클릭 모이어티와 함께 바람직하게는 각각 1H-벤조[g]인돌-3-일 및 1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일로부터 선택된 트리시클릭 모이어티를 형성한다. 한 실시양태에서, 1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일 모이어티의 임의의 치환은 바람직하게는 예를 들어, 8-(플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린이 되도록 8 위치에 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2는 수소 또는 할로겐이고, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
R4는 수소 또는 플루오로이고,
R5는 수소 또는 할로겐이며,
R6은 할로겐, 시아노, 시클로프로필, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐메톡시, C1- 2알콕시 및 C1- 2알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로프로필, 벤질, 피리디닐, 알킬 및 알콕시는 할로겐, 시아노, C1-2 알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 또는
R6은 R7 및 이들이 부착된 C 원자와 함께 피리딜 고리를 형성하여 피리딜은 그것이 고리화되는 비시클릭 고리계와 함께 1H-피롤로[3,2-h] 퀴놀린을 형성하며, 여기서 피리딜 고리는 1 또는 2 개의 잔기 R13으로 치환되거나, 또는 바람직하게는 비치환되고,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로(C1-2)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는
R7은 상기 기재된 바와 같은 R6과 함께 고리를 형성하며,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되고,
R10은 수소, 시아노, 할로겐, C3-5 시클로알킬, C3-5 시클로알킬옥시, C3-5 시클로알킬메톡시, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1-3 알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택되며,
R13은 각 경우에, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2는 수소 또는 할로겐이고, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
R4는 수소 또는 플루오로이고,
R5는 수소 또는 할로겐이며,
R6은 할로겐, 시아노, C3-5 시클로알킬, C3-5 시클로알킬메톡시, 벤질옥시, 벤질메톡시, 피리디닐메톡시, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 벤질, 피리디닐, 알킬 및 알콕시는 할로겐, 시아노, C1- 2알콕시 및 플루오로C1 -2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로(C1-2)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 바람직하게는, R7은 수소 및 할로겐, 특히 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되며,
R10은 수소, 할로겐, C3- 5시클로알킬, C3- 5시클로알킬옥시, C3-5 시클로알킬메톡시, C1- 4알콕시, 및 C1- 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 3알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 수소, 메톡시 및 할로겐로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2는 수소 또는 할로겐이고, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
R4는 수소 또는 플루오로이고,
R5는 수소 또는 할로겐이며,
R6은 할로겐, 시아노, C3-5 시클로알킬, C3-5 시클로알킬메톡시, 벤질옥시, 벤질메톡시, 피리디닐메톡시, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 벤질, 피리디닐, 알킬 및 알콕시는 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로(C1-2)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시 및 플루오로메톡시로부터 선택되며,
R10은 수소, 할로겐, C3- 5시클로알킬, C3- 5시클로알킬옥시, C1- 4알콕시, 및 C1- 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 3알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서 X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2, R4 및 R5는 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소이며,
R6은 할로겐, 시아노, C3-5 시클로알킬, 벤질옥시, 피리딘-3-일메톡시, 피리딘-4-일메톡시, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 벤질, 피리디닐, 알킬 및 알콕시는 할로겐, 메톡시, 및 플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 2알콕시, 및 C1- 2알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, 메톡시, 플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R8은 수소, 할로겐, 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, C3- 4시클로알킬, C3- 4시클로알킬옥시, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로(C1-2)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2는 수소이고,
R4는 수소 또는 플루오로이며,
R5는 수소 또는 플루오로이고,
R6은 할로겐, 시아노, C3- 5시클로알킬, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 알킬 및 알콕시는 할로겐, 메톡시, 및 플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 2알콕시, 및 C1- 2알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로(C1-2)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시 및 플루오로메톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로알킬옥시, C1-3 알콕시, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1-3 알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 수소, 메톡시, 및 플루오로로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2는 수소이고,
R4는 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 수소이고,
R5는 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 수소이고,
R6은 할로겐, 시아노, 시클로프로필, C1-2 알콕시, 및 C1-2 알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, 메톡시, 및 플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 2알콕시, 및 C1- 2알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로 C1- 2알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시 및 플루오로메톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로알킬옥시, C1-3 알콕시, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1-3 알콕시, 플루오로 C1-3 알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2는 수소이고,
R4 및 R5는 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되며,
R6은 할로겐, 시아노, 시클로프로필, 메톡시, 및 메틸로부터 선택되고, 여기서 각각의 메톡시 및 메틸은 할로겐, 메톡시, 및 플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 메톡시 및 메틸로부터 선택되고, 여기서 각각의 메톡시 및 메틸은 플루오로, 메톡시, 플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시 및 플루오로메톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로알킬옥시, C1- 2알콕시, 및 C1- 2알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로 C1-2 알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2는 수소이고,
R4 및 R5는 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되며,
R6은 할로겐, 시아노, 시클로프로필, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알콕시 및 알킬은 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로 원자로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
R7은 존재한다면, 수소 및 할로겐, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐, 시클로C3 - 5알킬, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시 및 할로겐화된 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 할로겐 및 메톡시로부터 선택되며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 할로겐, 시아노, 시클로프로필, 메톡시, 메틸 및 이소프로필로부터 선택되며, 여기서 각각의 메톡시 및 메틸은 하나 이상의 플루오로로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되며,
R8은 수소, 플루오로, 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, 메틸, 시클로프로필,시클로프로필옥시 및 C1- 3알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 알콕시는 플루오로, C1- 2알콕시 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 및 플루오로메톡시로부터 선택되며,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 시클로프로필옥시 및 플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되며,
R8은 수소, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, 시클로프로필, 및 C1- 2알콕시로부터 선택되며, 여기서 알콕시는 플루오로, 메톡시, 에톡시, 및 플루오로 C1- 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R11은 수소 또는 플루오로이며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
여기서 R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 시클로프로필옥시 및 플루오로메틸로부터 선택되고,
R8은 수소, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 플루오로, 시아노 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
여기서 R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 클로로, 브로모, 시클로프로필 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 최대 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 존재한다면, 수소 또는 플루오로이고, 바람직하게는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 디플루오로메틸이고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 및 플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 클로로, 브로모 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알콕시는 최대 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 하나의 플루오로메톡시로 치환되고,
R11은 수소 또는 플루오로이며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
여기서 R12는 존재한다면, 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R2는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R4는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R5는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R5는 할로겐이며, 바람직하게는 브로모이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R2, R4 및 R5는 모두 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 할로겐, 시아노, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 이소프로필이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 클로로 또는 플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 클로로 및 디플루오로메틸로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 플루오로메톡시이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 메톡시이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 시아노이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6 및 R7은 이들이 부착된 C 원자와 함께 페닐 또는 피리딜 고리를 형성하며, 이것은 상기 정의된 바의 하나 이상의 잔기 R13으로 치환 또는 비치환된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6 및 R7은 이들이 부착된 C 원자와 함께 비치환된 피리딜 고리를 형성하며; 한 실시양태에서, 상기 피리딜 고리는 그것이 고리화되는 비시클릭 계와 함께 1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린 기를 형성한다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 플루오로, 클로로, 시클로프로필옥시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 수소 또는 플루오로이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R8은 수소, 플루오로, 메톡시 및 플루오로메톡시로부터 선택되며, 바람직하게는 플루오로 및 메톡시로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R8은 메톡시이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 수소가 아니다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 할로겐, C3-4 시클로알킬옥시, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시는 시아노, 플루오로, C1-2 알콕시, 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, R10은 할로겐, 시클로프로필, 및 C1- 2알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 플루오로, 메톡시, 에톡시 및 플루오로 C1- 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 할로겐, 시클로프로필, 메톡시, 플루오로메톡시, 메톡시에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로메톡시에톡시로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 클로로, 브로모, 메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시 및 디플루오로에톡시로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R11은 수소 또는 플루오로이고, 바람직하게는 플루오로이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R11은 메톡시이고 R8은 플루오로이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X2는 C(R12)이고 R12는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X2는 C(R12)이고 R12는 수소이며, R8은 메톡시이고 R11은 플루오로이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X2는 C(R12)이고 R12는 플루오로이다.
하나의 특정 실시양태는 X2가 N인 화학식 I의 화합물, 따라서 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
여기서 모든 치환기는 상기 화학식 I에 대하여 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에서,
X1은 N 또는 C(R7)이고,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시 및 벤질옥시로부터 선택되고,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 시클로프로필옥시 및 플루오로메틸로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
R8은 수소, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐, 시클로프로필, C1-2 알킬, 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알콕시는 플루오로, 시아노, 메톡시 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에서,
X1은 N 또는 C(R7)이고,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이고,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 시클로프로필옥시 및 플루오로메틸로부터 선택되며,
R8은 수소, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, C1-2 알킬, 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 알킬 및 알콕시는 플루오로, 시아노 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 실시양태에서,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이며,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 플루오로메틸 및 시클로프로필옥시로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 클로로, 브로모, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로메톡시에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택되며,
R11은 플루오로이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 II를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이고, 여기서
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 디플루오로메틸이고,
X1은 C(R7)이며,
R7은 수소, 플루오로, 클로로 및 플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 클로로, 브로모 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알콕시는 최대 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 하나의 플루오로메톡시 또는 플루오로에톡시로 치환되고,
R11은 수소 또는 플루오로이다.
한 특정 실시양태는 X2가 C(R12)인 화학식 I의 화합물, 따라서 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중, 모든 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 상기 기재된 바와 같다.
화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 할로겐, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 벤질옥시로부터 선택되고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
R8은 수소, 플루오로, C1- 2알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, 시클로프로필, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 시클로프로필, 알킬 및 알콕시는 각각 플루오로, 메톡시 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
R12는 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소 또는 플루오로이고,
R8은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며, 바람직하게는 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, 시클로프로필 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알콕시는 플루오로, 메톡시 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되며,
R12는 수소 및 플루오로로부터 선택되고, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 시클로프로필옥시, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되고,
R8은 수소, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 플루오로, 시아노 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되며,
R12는 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 바람직한 실시양태에서,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 클로로, 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되며,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
R8은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 클로로, 브로모, 시클로프로필, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로메톡시에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택되고,
R11은 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 플루오로이고,
R12는 수소 및 플루오로로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다.
화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 바람직한 실시양태에서,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 플루오로메틸 및 시클로프로필옥시로부터 선택되고,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 클로로, 브로모, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로메톡시에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택되고,
R11은 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 플루오로이고,
R12는 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되며, 바람직하게는 수소이다.
화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 바람직한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 클로로, 브로모 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 최대 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 하나의 플루오로메톡시 또는 플루오로에톡시로 치환되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
R12는 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 수소이다.
화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 바람직한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 디플루오로메틸이고,
X1은 N 또는 C(R7)이며,
R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로 및 플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 클로로 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알콕시는 최대 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 하나의 플루오로메톡시로 치환되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
R12는 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 수소이다.
하나의 특정 실시양태는 X1이 -C(R7)-인 화학식 I의 화합물 따라서 하기 화학식 IV를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
식 중, 다른 치환기는 상기 화학식 I에 대하여 기재된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 할로겐, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 벤질옥시로부터 선택되고,
R7은 수소, 할로겐, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이고,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R8은 수소, 플루오로, C1- 2알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택되며,
R10은 할로겐, 시클로프로필, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필, 알킬 및 알콕시는 각각 플루오로, 메톡시 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이고,
R7은 수소, 플루오로, 클로로, 시클로프로필옥시, 시클로프로필, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되며,
R8은 수소, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알콕시는 플루오로, 시아노 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이며, 여기서
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 클로로, 시아노, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되며,
R7은 수소, 할로겐, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, 시클로프로필, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로메톡시에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 또는 플루오로이며, 바람직하게는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이며, 여기서,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이며,
R7은 수소, 플루오로, 클로로, 플루오로메틸 및 시클로프로필옥시로부터 선택되고,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 클로로, 브로모, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로메톡시에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택되고,
R11은 수소 또는 플루오로이며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 또는 플루오로이고, 바람직하게는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이며, 여기서
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 클로로, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되며,
R7은 수소, 플루오로, 클로로 및 플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 클로로, 브로모 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알콕시는 임의로 및 바람직하게는 1 내지 3 개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 하나의 플루오로메톡시로 치환되고,
R11은 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 플루오로이고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
여기서 R12는 존재한다면, 수소 또는 플루오로이고, 바람직하게는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이며, 여기서
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 클로로 또는 디플루오로메틸이며,
R7은 수소, 플루오로, 클로로 및 플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 클로로 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 최대 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 하나의 플루오로메톡시로 치환되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
여기서 R12는 존재한다면, 수소 또는 플루오로이고, 바람직하게는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 R7이 수소인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태는 X1은 N인 화학식 I의 화합물, 따라서 하기 화학식 V를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00007
식 중, 모든 치환기는 상기 화학식 I에 대하여 기재된 바와 같다.
화학식 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 할로겐, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 벤질옥시로부터 선택되고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R8은 수소, 플루오로, C1- 2알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, 시클로프로필, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 시클로프로필, 알킬 및 알콕시는 각각 플루오로, 메톡시 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되고,
R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 실시양태에서,
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이고,
R8은 수소, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 플루오로, 시아노 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 플루오로로부터 선택되며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 바람직한 실시양태에서,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 클로로, 시아노, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 할로겐, 시클로프로필, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로메톡시에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
X2는 N 또는 C(R12)이며,
R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 또는 플루오로이며, 바람직하게는 수소이다.
화학식 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정의 한 바람직한 실시양태에서,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 클로로 또는 플루오로메틸이며,
R8은 메톡시이고,
R10은 클로로, 브로모, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로메톡시에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고, 바람직하게는 플루오로이며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
여기서 R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 V의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로, 메톡시, 플루로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되고,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 클로로, 브로모 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 임의로 및 바람직하게는 1 내지 3 개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 하나의 플루오로메톡시 또는 플루오로에톡시로 치환되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고, 바람직하게는 플루오로이며,
X2는 C(R12)이고 여기서 R12는 수소이다.
한 바람직한 실시양태는 화학식 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이며, 여기서
R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
R6은 클로로 또는 디플루오로메틸이고, 바람직하게는 클로로이며,
R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
R10은 클로로 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알콕시는 최대 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 하나의 플루오로메톡시로 치환되며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
X2는 C(R12)이며, 여기서 R12는 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 한 바람직한 실시양태에서,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R8은 수소 또는 플루오로이며, 바람직하게는 플루오로이고,
R11은 메톡시이며, X2는 C(R12)이고 R12는 수소이며,
X1, R6 및 R10은 상기 실시양태에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태는 R6 및 R7가 이들이 부착된 C 원자와 함께 하기 화학식 VI으로 표시된 5원 또는 6원 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이다:
Figure pct00008
식 중,
n은 0 내지 3, 바람직하게는 0 또는 1이고,
X3은 CH 또는 N이며,
R2는 수소 또는 할로겐이고, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
R4는 수소 또는 플루오로이고,
R5는 수소 또는 할로겐이며,
R8은 수소, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되고,
R10은 수소, 할로겐, C3- 5시클로알킬, C3- 5시클로알킬옥시, C3-5 시클로알킬메톡시, C1- 4알콕시, 및 C1- 4알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 3알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택되며,
R13은 각 경우에, 할로겐, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태는 화학식 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이며, 여기서
n은 0이며,
X3은 N 또는 CH이고,
R2는 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소 또는 할로겐이며, 바람직하게는 수소이고,
R8은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐, 시클로프로필, 및 C1- 2알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 플루오로, 메톡시, 에톡시, 및 플루오로 C1- 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R11은 수소 또는 플루오로
X2는 N 또는 C(R12)이고,
R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이며, 여기서
n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고,
X3은 N이며,
R2, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R8은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
R10은 할로겐, 시클로프로필, 및 C1- 2알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 플루오로, 메톡시, 에톡시, 및 플루오로 C1- 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R11은 수소 또는 플루오로이고,
X2는 N이며,
R13은 각 경우에 할로겐, 히드록시, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택된다.
화학식 VI의 화합물의 한 특정 실시양태에서, n은 0이고, X3은 N이다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 한 바람직한 실시양태에서, R11은 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 한 바람직한 실시양태에서, R11은 플루오로이다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 한 바람직한 실시양태에서, R8은 메톡시이고, R11은 플루오로이며 R12는 존재한다면, 수소이다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 한 특정 바람직한 실시양태에서, R2, R4 및 R5는 모두 수소이고, R8은 메톡시이며, R11은 플루오로이고 R12는 존재한다면, 수소이고, 다른 치환기는 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 한 특정 바람직한 실시양태에서, R2, R4, R5 및 R7은 존재한다면, 모두 수소이고, R8은 메톡시이며, R11은 플루오로 이고 R12는 존재한다면, 수소이며 다른 치환기는 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 한 실시양태에서, R12는 메톡시이고, R8은 플루오로이며 R11은 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 한 바람직한 실시양태에서, R12는 수소이다.
한 실시양태는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 본원의 실험 부분 및 표 7에 기재된 것을 포함하는 본원에서 개시된 임의의 특이적 GPR17 조절제에 관한 것이다.
한 바람직한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정에 관한 것이다.
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6-클로로-N-(2,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드
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6-클로로-N-(6-요오도피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드
6-클로로-N-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드.
또 다른 바람직한 실시양태는 본원에서 정의된 바의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 본원에서 개별적으로 개시된 임의의 화합물, 특히 화합물 I-1 내지 I-72 중 어느 하나이며, 바람직하게는 본원에 개시된 화합물 중 하나에 표시된 바와 같은 불소 원자의 위치에서 적어도 하나의 18F 동위 원소를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 비 제한적인 예로서, 본원에서 개시된 화합물 6-클로로-N-(6-클로로-2,5-디플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드에서, 2개의 불소 중 적어도 하나는 18F 동위 원소로 나타낼 수 있다. 이는 본원에 기재된 다른 불소 함유 화합물에도 마찬가지로 적용된다. 이러한 18F 함유 화합물은 바람직하게는 PET 트레이서로 사용할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태는 본원에서 정의된 바의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 본원에서 개별적으로 개시된 임의의 화합물, 특히 화합물 I-1 내지 I-72 중 어느 하나이며, 바람직하게는 본원에서 표시된 바와 같은 탄소 원자의 위치에서 적어도 하나의 11C 동위 원소를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 11C 함유 화합물은 바람직하게는 PET 트레이서로 사용할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태는 본원에서 정의된 바의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 본원에서 개별적으로 개시된 임의의 화합물, 특히 화합물 I-1 내지 I-72 중 어느 하나이며, 바람직하게는 본원에서 표시된 바와 같은 요오드 원자의 위치에서 적어도 하나의 123I, 125I 또는 131I 동위원소를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 비 제한적인 예로서, 본원에서 개시된 화합물 6-클로로-N-(6-요오도피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드에서, 요오드는 123I, 125I 또는 131I 동위원소로 표시될 수 있다. 123I, 125I 또는 131I 함유 화합물은 바람직하게는 SPECT 트레이서로 사용할 수 있다.
치료 및 진단 적용
한 양상에서, 본 발명은 치료법 또는 진단, 특히 동물, 특히 인간의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
이들의 GPR17 조절 성질로 인해, 본 발명의 화합물은 의약으로 사용될 수 있으며 CNS 시스템의 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는 의약으로 사용하기 위한, 특히 GPR17 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다.
GPR17 관련 질환 또는 장애는 예를 들어 GPR17 수용체의 과발현 및/또는 과활성과 같은 GPR17 신호전달 시스템의 기능 장애와 관련된 질환이다. 이론에 구속되고자 함이 없이, GPR17의 활성은 잠재적으로 예를 들어, 염증 인자와 같은 내인성 자극을 활성화하기 때문에 특정 조직에서, 예를 들어 희소돌기아교세포 전구 세포(OPC)에서 또는 희소돌기아교세포의 성숙 동안, 증가하거나, 연장되거나 또는 달리 변경될 수 있다. GPR17의 높은 활성은 희소돌기아교세포의 분화 및 효율적인 수초화를 방지하여, 수초화 질환의 출현 또는 추가 발달을 촉진할 수 있다(문헌 [Chen et al, supra] 참조). 따라서, 음성 GPR17 조절제는 GPR17 활성을 감소시키거나 중지시킴으로써, 그리고 미엘린 생성 희소돌기아교세포로의 OPC 성숙을 지원함으로써 수초화를 촉진할 수 있다(예를 들어, 문헌[Simon et al, supra] 참조).
한 바람직한 양상에서, 본 발명은 수초화 장애, 특히 예컨대 중추 신경계의 탈수초화 장애로부터 선택되고/되거나 이와 관련된 장애 또는 증후군의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 치료 또는 진단에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 동물에서 재수초화를 증진, 자극 및/또는 촉진하는데 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여와 관련된 재수초화는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 다발성 경화증과 같은 탈수초화 질환을 예방하거나 치료할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 뇌 조직 손상, 뇌혈관 장애 및 특정 신경 퇴행성 질환과 관련된 장애 또는 증후군의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
신경 퇴행성 장애는 최근에 수초화의 손실과 밀접한 관련이 있다. 따라서, 보존된 희소돌기아교세포 및 미엘린 기능은 축삭 및 신경세포 퇴행을 예방하기 위한 중요한 전제 조건이라고 여겨진다(예컨대 문헌 [Ettle et al, supra] 참조). 따라서, 음성 GPR17 조절제는 예컨대 ALS, MSA, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병과 같은 탈수초화 및/또는 과밀한 수초화와 관련된 임의의 신경 퇴행성 질환에 대한 우수한 치료 옵션을 나타낼 수 있다.
특히 바람직한 양상에서, 본 발명의 화합물은 따라서 말초 또는 중추 수초화 장애, 특히 중추 신경계의 수초화 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 한 양상에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여에 의한 수초화 장애의 치료 및/또는 예방 및/또는 진단에 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수초화 장애는 탈수초화 장애이다.
현재 개시된 화합물에 의해 치료 및/또는 예방될 이러한 수초화 장애의 예는 특히 하기이다:
- 다양한 하위 형태를 포함하는 다발성 경화증(MS),
- 시신경 척수염(데빅병으로도 또한 공지되어 있음),
- 만성 재발성 염증성 시신경염, 급성 파종성 뇌척수염,
- 급성 출혈성 백질뇌염(AHL: acute haemorrhagic leucoencephalitis),
- 뇌실주위 백질연화증
- 예컨대 HIV에 의한 바이러스 감염 또는 진행성 다초점 백질뇌병증으로 인한 탈수초화,
- 중심 뇌교 및 뇌교외 수초용해증,
- 예컨대 종양에 의한, 압박 유도 탈수초화를 포함하는 외상성 뇌 조직 손상으로 인한 탈수초화,
- 저산소증, 뇌졸증 또는 허혈 또는 다른 심혈관 질환에 반응하는 탈수초화,
- 이산화탄소, 시안화물, 또는 다른 CNS 독소에 대한 노출로 인한 탈수초화,
- 쉴더병,
- 발로 동심성 경화증(Balo concentric sclerosis),
- 주산기 뇌병증, 및
- 특히 하기를 포함하는 신경퇴행성 질환,
o 근 위축성 측삭 경화증(ALS: Amyotrophic lateral sclerosis).
o 알츠하이머병 (AD).
o 다계통 위축증
o 파킨슨병
o 척수소뇌 위축증으로도 알려진 척수소뇌 실조증(SCA: spinocerebella ataxia)
o 헌팅턴병
- 정신분열증 및 양극성 장애와 같은 정신 장애,
- 말초 수초화 질환 예컨대 백색질형성장애증, 말초 탈수초성 신경병증, 데제린 소타스 증후군(Dejerine-Sottas syndrome) 또는 샤르코 마리 투스병(Charcot-Marie-Tooth disease).
탈수초화 질환과 같은 CNS 질환의 치료 또는 예방은 또한 그러한 질환과 관련된 징후 및 증상의 치료를 포함한다.
예를 들어, MS의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도는 MS와 관련된 징후 및 증상 예컨대 시신경(시력 상실, 복시), 척주(감각 상실), 피질 척수로(corticospinal tract)(경직 약화), 소뇌 경로(조화운동불능, 구음장애, 현기증, 인지 장애), 내측종속(측면 주시에 대한 복시), 척수 삼차신경관(안면 마비 또는 통증), 근력 저하(연하 장애, 방광 또는 장의 제어 장애, 경련), 또는 우울증, 불안 또는 다른 기분 장애, 전신 무력증 또는 불면증과 같은 근본적인 질환과 관련된 심리적 효과에 대한 부정적인 영향의 치료 및/또는 예방을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 수초화 질환, 특히 다발성 경화증과 같은 탈수초 질환의 징후 및 증상을 치료하는데 사용하기 위한 것이며; 이러한 MS의 징후 및 증상은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시력 상실, 시력 장애, 복시, 감각 상실 또는 장애, 경직 약화와 같은 약화, 조화운동불능, 현기증, 인지 장애, 안면 마비, 안면 통증, 연하 장애, 언어 장애, 방광 및/또는 장의 제어 장애, 경련, 우울증, 불안, 기분 장애, 불면증, 및 피로의 군을 포함한다.
바람직한 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 것이다. MS는 이질성 수초화 질환이며, 각각 활성 및 질환 진행에 따라 재발 완화성 MS, 이차 진행성 MS, 일차 진행성 MS, 진행 재발성 MS를 포함하나 이에 제한되는 않는 다양한 상이한 형태 및 단계에서 그 자체가 명백할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 다양한 단계 및 형태로 다발성 경화증을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 시신경 척수염(데빅병 또는 데빅 증후군으로도 알려져 있음)의 치료/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 시신경 척수염은 시신경과 척수의 염증 및 탈수초화를 특징으로 하는 복합 장애이다. 관련 증상의 대부분은 MS와 유사하며 근력 저하, 특히 팔다리의 근력 저하, 감각 감소 및 방광 제어 상실을 포함한다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 ALS의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다. ALS는 최근 희소돌기아교세포 변성 및 탈수초화의 증가와 관련되어있으며, 이는 ALS가 음성 GPR17 조절제에 대한 표적 질환임을 시사한다(Kang et al, supra; Fumagalli et al, Neuropharmacology 104, 2016, 82).
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 헌팅턴 병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다. 헌팅턴은 과밀한 수초화와 관련이 있는 것으로 잘 설명되어 있다(Bartzokis et al, supra; Huang et al, Neuron 85, 2015, 1212).
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 다계통 위축증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다. MSA는 최근 MSA를 치료 또는 예방하기 위한 재수초화 전략을 시사하는(Ettle supra, Jellinger supra) 탈수초화와 강하게 관련되어 있다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다. AD는 희소돌기아교세포의 세포 사멸의 증가와 국소 탈수초화와 관련이 있고 AD에서 병리학적 과정을 나타내는 것으로 최근에 관찰되었다(Mitew et al, Acta Neuropathol 119, 2010, 567).
본 발명의 한 양상은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 인간 환자를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에게 투여함에 의해 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애, 특히 수초화 질환 예컨대 MS, 시신경 척수염, ALS, 무도증 헌팅턴, 알츠하이머병 등의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 척수 손상, 주산기 뇌병증, 뇌졸증, 허혈, 또는 뇌혈관 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수초화 장애와 관련된 증후군 또는 장애, 또는 뇌 조직 손상과 관련된 장애 또는 증후군의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 치료가 필요한 환자는 기계적, 화학적, 바이러스성 또는 기타 외상과 같은 뇌 조직 손상을 입은 임의의 환자일 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수초화 장애와 관련된 증후군 또는 장애, 또는 뇌졸증 또는 다른 뇌 허혈과 관련된 장애 또는 증후군의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 이를 필요로 하는 환자는 예를 들어, 색전 또는 국소 혈전증에 의한 뇌동맥 폐색에 의해 유발될 수 있는 뇌 허혈/뇌졸중을 최근 경험한 임의의 환자일 수 있다.
GPR17은 최근에 음식 섭취, 인슐린 제어 및 비만과도 관련되었다. 다양한 보고서에 따르면, GPR17의 음성 조절제는 음식 섭취를 제어하고 비만 치료에 도움이 될 수 있다(예컨대 문헌[Ren et al, Diabetes 64, 2015; 3670] 참조). 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 비만의 예방 및/또는 치료를 위한 본원의 화합물의 용도 및 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 예컨대 심장, 폐 또는 신장과 같은 GPR17이 발현되는 조직의 예방 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신장 및/또는 심장의 허혈성 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
GPR17은 또한 폐 염증 및 예를 들어 집먼지 진드기에 의해 유발된 것과 같은 천식과 관련이 있다(Maekawa, J Immunol 2010, 185(3), 1846-1854). 따라서, 본 발명의 화합물은 천식 또는 다른 폐 염증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 CNS 질환, 특히 MS 또는 ALS와 같은 수초화 질환 또는 장애의 "독립형(stand alone)" 치료로서 본 발명의 개시된 화합물 중 하나의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 화합물은 조합 요법에서 다른 유용한 약물과 함께 투여될 수 있다.
비 제한적인 예에서, 본 발명에 따른 화합물은 예컨대 항염증성 또는 면역억제 약물과 같은 상이한 작용 방식을 갖는 MS와 같은 수초화 질환을 치료하기 위한 또 다른 의약과 조합된다. 이러한 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: (i) 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 메틸프레드니손 또는 덱사메타손, (ii) 베타 인터페론 예컨대 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b 또는 페그터페론 베타-1a, (iii) 항 CD20 항체 예컨대 오크렐리주맙, 리툭시맙 및 오파투무맙, (iv) 글라티라머 염 예컨대 글라티라머 아세테이트, (v) 디메틸 푸마레이트, (vi) 핀골리모드 및 다른 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제 예컨대 포네시모드, 시포니모드, 오자니모드 또는 라퀴니모드, (vii) 테리플루노미드 또는 레플루노미드와 같은 디히드로-오로테이트 탈수소효소 억제제, (viii) 나탈리주맙과 같은 항 인테그린 알파4 항체, (ix) 알렘투주맙과 같은 항 CD52 항체, (x) 미톡산트론, (xi) 오피시누맙과 같은 항 링고 1 항체, 또는 (xii) 마시티닙과 같은 다른 면역조절 요법제.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 통증 수초화 상태가 치료되어야 하는 경우 진통제와 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 치료될 기저 수초화 질환과 관련된 심리적 효과를 공동 치료하기 위해 항우울제와 조합하여 사용될 수 있다.
조합 요법에서, 2 이상의 활성 성분은 동일한 제제에 의해 또는 "부품 키트"로서, 즉 별도의 갈레닉(galenic) 단위로 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 2 이상의 활성 성분은 환자에게 동시에 또는 후속하여, 예컨대 간격 요법으로 투여될 수 있다. 추가의 약물은 동일한 투여 방식 또는 상이한 투여 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 GPR17 조절제는 경구로 투여될 수 있는 반면, 제2 의약은 피하 주사로 투여될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 GPR17 관련 질환, 특히 본원에 개시된 바의 탈수초성 질환의 진단 및/또는 모니터링, 바람직하게는 다발성 경화증의 진단 및 모니터링에 사용될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 생체 내, 예컨대, 대상에서 직접, 예를 들어 분자 이미징 기술을 사용하여, 또는 시험관 내에서, 예컨대, 대상에서 얻은 체액이나 조직과 같은 임의의 샘플을 검사함으로써 GPR17 수용체의 발현, 분포 및/또는 활성화를 진단 및/또는 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. GPR17 활성, 발현 및/또는 분포의 임의의 이러한 결정은 (a) 본원에 기재된 바와 같은 GPR17 관련 질환, 특히 이것으로 제한되는 것은 아니지만 예를 들어 다발성 경화증을 포함하는 수초화 질환의 상태 및 진행, 및 (b) 임의의 이러한 GPR17 관련 질환과 관련된 치료의 효능 및/또는 적용 가능성 및/또는 적절한 투약을 예측, 진단 및/또는 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 생체 내 진단 및/또는 질환 모니터링을 수행하기 위해 본원에 추가로 개시된 바의 PET 또는 SPECT 트레이서로서 사용될 수 있다. 이에 의해, GPR17 수용체의 발현, 활성화 및/또는 분포는 예컨대, 본 발명의 GPR17 PET 또는 SPECT 트레이서의 투여 후 인간 환자를 이미징함으로 써 대상에서 직접 측정될 수 있다. 이는 질환의 적절한 진단을 용이하게 할 수 있고, 적용 가능한 치료 옵션을 결정하는데 도움을 줄 수 있고/있거나 질환 진행을 모니터링하고/하거나 치료 약물의 선택 및 적절한 투여 및/또는 투약을 포함하는 의료 개입의 성공을 모니터링 또는 예측하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 PET 또는 SPECT 트레이서는 특정 대상에서 상기 치료 약물의 효능 및/또는 안전성을 모니터링 및/또는 예측하기 위해, 또는 약물의 적절한 용량을 추정하기 위해, 치료 약물과 함께 즉 동반 진단(Companion Diagnostic)으로서 사용될 수 있다.
한 실시양태는 치료 약물과 함께 동반 약물로서 사용하기 위한 본 발명의 PET 또는 SPECT 트레이서에 관한 것이다. 본 발명의 PET 또는 SPECT 트레이서와 함께 사용되는 치료 약물은 (a) 본 발명의 비표지 화합물, (b) 본 발명의 화합물과 상이한 GPR17 조절 화합물, 및 (c) 이것으로 제한되는 것은 아니지만 본원에서 더 기재된 바와 같은 GPR17 조절제가 아닌, 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 약물을 포함하는 수초화 질환의 치료를 위한 약물의 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태는 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다;
(a) 제1성분으로서, 본 발명의 PET 또는 SPECT 트레이서, 특히 본원에서 더 정의된 바의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 중 어느 하나에 따른 구조를 갖거나, 또는 본원에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 구조를 갖지만, PET 또는 SPECT 이미징에 적합한 적어도 하나의 방사성 핵종, 바람직하게는 18F, 11C, 123I, 125I 및 131I로부터 선택된 방사성 핵종을 포함하는 화합물을 기초로하는 PET 또는 PET 트레이서,
(b) 제2 성분으로서, 하기 중에서 선택된 치료 약물
i. 본원에서 더 정의된 바의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 중 어느 하나에 따른 구조를 갖거나, 또는 본원에서 개시된 개별 화합물 중 어느 하나의 구조를 갖고, 방사성 핵종을 포함하지 않는 본 발명의 화합물,
ii. (i)에서 정의된 바의 본 발명의 화합물과 다른 GPR17 조절 화합물, 및
iii. 이것으로 제한되는 것은 아니지만 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 약물을 포함하지만 GPR17 조절 활성이 없는 수초화 질환 치료를 위한 약물; 이러한 화합물은 상기에서 더 기재된 예를 포함하여 당업자에게 공지되어있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 GPR17 발현, 활성 및/또는 분포의 임의의 수준에 대해 예컨대, 혈액, 혈장, 소변, 타액 또는 뇌척수액과 같은 대상의 적절한 체액의 검사를 위한, 시험관 내 진단 어세이에서 사용될 수 있다.
한 실시양태는 GPR17 관련 질환, 특히 이것으로 제한되는 것은 아니지만 다발성 경화증을 포함하는 수초화 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 대상의 GPR17 수용체의 발현, 활성 및/또는 분포를 결정하는 단계, (b) 상기 대상에서 GPR17 수용체의 발현, 활성 및/또는 분포를 하나 이상의 건강한 대상 또는 집단에서 GPR17 수용체의 발현, 활성 및/또는 분포와 비교하는 단계, (c) 건강한 대상 또는 집단으로부터 상기 대상의 GPR17의 발현, 활성 및/또는 분포의 편차에 기초하여 상기 대상의 의학적 치료 또는 예방의 필요성을 결정하는 단계 및 (d) GPR17 수용체의 발현, 활성 및/또는 분포의 편차가 있는 대상에게 GPR17 관련 질환 또는 장애의 치료에 적합한 치료 약물을 투여함으로써, 특히 GPR17 조절제를 투여함으로써, 바람직하게는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, GPR17 발현, 활성 및/또는 분포의 결정 (a)는 본 발명의 화합물 중 하나를 특히 PET 또는 SPECT 트레이서와 함께 사용하여 수행되거나, 또는 본 발명의 PET 또는 SPECT 트레이서를 사용하여 상기 대상의 체액 또는 조직의 시험관 내 검사에 의해 수행될 것이다.
바람직한 한 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
의료용 약물로서의 투여를 위해, 화합물은 본원에서 더 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 예를 들어 경구, 정맥 내, 근육 내, 피하, 코, 직장, 두개 내, 안과, 협측 또는 경피 투여에 적합할 수 있고 약학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트, 희석제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 주사제를 생성하는데 일반적으로 사용되는 오일, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매에 용해될 수 있다. 담체의 적합한 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 생리 식염수, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 식물성 오일, 이소프로필 미리스테이트, 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 식염수 및 5 % 덱스트로오스와 같은 수용성 용매, 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜과 같은 수 불용성 용매에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 주사제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 제제는 용해제, 등장제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 임의의 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예컨대, 정제, 캡슐, 당의정, 분말, 과립의 형태로, 또는 예컨대 비 제한적인 예로서 시럽, 현탁액, 에멀션 또는 용액을 포함하는 액체 또는 반고체의 형태로 경구 투여될 수 있다.
경구 제제는 제한함이 없이, 지속방출제, 붕해제, 충전제, 윤활제, 안정제, 항산화제, 향미제, 분산제, 전해질, 완충제, 염료 또는 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제 및 제제는 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌[Remington, "The science and practice of pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]과 같은 표준 모노그래프에 개시되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 다른 자료에 개시되어있다.
정제는 예를 들어, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 예컨대 결합제, 충전제/희석제, 붕해제, 가소제 등과 같은 적어도 하나의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 임의 용매 (수성 또는 비수성)와 혼합하고, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 건식 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 분무 건조 또는 용융 압출을 포함하는 공정에 의해 혼합물을 정제로 후속 처리함으로써 제조될 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 불쾌한 맛을 내는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나, 위장관에서 활성 성분의 분해 및 흡수를 지연시키는 공지 기술에 의해 코팅될 수 있다.
정제는 본 발명의 화합물의 즉시 방출 또는 지속 방출을 제공할 수 있다.
전형적인 지속방출제는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 기타 셀룰로오스 에테르, 전분, 전호화 전분, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 미결정 셀룰로오스, 덱스트란 및 이의 혼합물과 같은 물과 접촉하여 팽윤하는 것이다. 붕해제의 비제한적 예는 전호화 전분, 전분 글리콜산나트륨, 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na), 가교된 CMC-Na 및 저 치환 히드록시프로필셀룰로오스뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 충전제 및 결합제는 제한함이 없이 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 락토오스 (무수 또는 일 수화물), 압축성 당, 전분(예컨대 옥수수 또는 감자 전분), 전호화 전분, 프룩토오스, 수크로오스, 덱스트로스, 덱스트란, 기타 당, 예를 들어 만니톨, 말리톨, 소르비톨, 락티톨 및 사카로오스, 실리콘화된 미결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 인산수소칼슘 이수화물, 인산이칼슘 이수화물, 인산삼칼슘, 락트산칼슘 또는 이의 혼합물을 포함한다. 윤활제, 부착 방지제 및/또는 활택제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 소듐 라우릴 설페이트, 수소첨가 식물성 오일, 수소 첨가 피마자유, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 매크로골, 글리세롤 디베헤네이트, 활석, 옥수수 전분, 이산화규소 등 및 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 주사에 의한, 예컨대 볼루스 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 조성물은 즉시 사용하도록 제공될 수 있고 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정제, 보존제 및/또는 분산제와 같은 특정 부형제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열 원이 없는 물 또는 식염수와의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
코 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 플루오로트리클로로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 또는 기체의 혼합물을 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저를 위한 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 편리하게 전달될 수 있다.
안과 투여를 위해, 본 발명에서 사용되는 화합물은 살균제 또는 살진균제, 예를 들어 페닐질산수은, 벤질알코늄 클로라이드 또는 클로르헥시딘 아세테이트와 같은 보존제를 사용하거나 사용하지 않고 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로서 편리하게 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과 투여를 위해 화합물은 페트롤라툼과 같은 연고에서 제제화될 수 있다.
직장 투여를 위해, 본 발명에서 사용되는 화합물은 좌약으로 편리하게 제제화될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이기 때문에 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출할 것인 적합한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 예를 들어 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 이러한 투여 방식은 경구 투여의 소위 1차 통과 효과를 방지하고, 게다가 더 일정한 혈장 수준을 제공할 수 있으며, 이는 일부 경우에 특히 유리하다. 연고 또는 크림과 같은 경피 형태 또는 예컨대, 패치 또는 전기영동 장치와 같은 다른 경피 시스템의 설계는 일반적으로 당 업계에 공지되어있다, 예컨대 문헌[Venkatraman and Gale, Biomaterials 1998, Vol 19, p1119; Prausnitz and Langer, Nat Biotechnology 2008, Vol 26.11 p1261; WO 2001/47503; WO2009/000262; WO99/49852; WO 07/094876] 참조.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 용량 수준은 환자의 상태 및 체중, 특정 질환의 중증도, 제형, 및 투여 경로 및 기간을 포함하는 다양한 요인에 의존하지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 화합물은 하루에 0.001 내지 10 mg/kg 체중, 또는 하루에 0.03 내지 1 mg/kg 체중 범위의 양으로 투여된다. 개별적인 용량은 하루에 약 0.1 내지 1000 mg의 활성 성분, 약 0.2 내지 750 mg/일, 약 0.3 내지 500 mg/일, 0.5 내지 300 mg/일, 또는 1 내지 100 mg/일의 범위일 수 있다. 용량은 1일 1회, 또는 각각의 분할 분량으로 하루에 수회 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 본원에 기재된 바와 같은 의약 또는 약학적 조성물, 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 양상은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 의약 또는 약학적 조성물의 적어도 하나의 단위, 및 그의 사용 설명서를 포함하는 패키지이다.
정의
본 발명에 따른 화합물에 대한 모든 언급은 달리 명시적으로 지시하지 않는 한 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정도 또한 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 따라 화합물을 형성할 수 있고 대상, 특히 인간 대상에 투여하기에 적합한 임의의 염에 관한 것이다. 이러한 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등과 함께 형성되거나, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-6아르복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 및 무콘산과 함께 형성된 산 부가염을 포함한다. 다른 염은 2,2-디클로로아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 2-아세트아미도벤조에이트, 카프로에이트, 카프레이트, 캄포레이트, 시클라메이트, 라우릴설페이트, 에디실레이트, 에실레이트, 이세티오네이트, 포르메이트, 갈락타레이트, 겐티세이트, 글루셉테이트, 글루쿠로네이트, 옥소글루타레이트, 히푸레이트, 락토바이오네이트, 나파디실레이트, 크시나포에이트, 니코티네이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 엠보네이트, 피돌레이트, p-아미노살리실레이트, 세바케이트, 탄네이트, 로다니드, 운데실레네이트 등을 포함하거나; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 예컨대, 암모니아, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 글리신, 히드라바민, 이미다졸, 리신, 마그네슘 히드록시에틸모르폴린, 피페라진, 칼륨, 에폴아민, 나트륨, 트롤아민, 트로메타민 또는 아연으로 대체될 때 형성되는 염을 포함한다.
본 발명은 그의 범위 내에 본원에서 정의된 바의 화합물의 용매화물을 포함한다. "용매화물"은 활성 화합물과 단리된 형태로 실온에서 액체인 제2 성분(용매)에 의해 형성된 결정이다. 이러한 용매화물은 통상적인 유기 용매, 예컨대, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매; 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올 용매; 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매; 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매로 형성될 수 있다. 대안적으로, 본원의 화합물의 용매화물은 물과 함께 형성될 수 있으며, 이 경우 이들은 수화물이 될 것이다.
본 발명은 또한 그의 범위 내에 공결정을 포함한다. 용어 "공결정"은 결정성 화합물 내에 중성 분자 성분이 명확한 화학량론적 비율로 존재하는 상황을 기술하기 위해 사용된다. 약학적 공결정의 제조는 활성 약학적 성분을 결정성 형태로 변형시킬 수 있으며, 이는 결국 의도된 생물학적 활성을 손상시키지 않으면서 그의 물리화학적 특성을 변경시킬 수 있다. 활성 약학적 성분과 함께 공결정에 존재할 수 있는 공결정 형성제의 예에는 L-아스코르브산, 시트르산, 글루타르산, 신남산, 만델산, 요소 및 니코틴아미드가 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위 원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 "동위 원소 변형(isotopic variation)", 또는 간단히 "동위 원소"는 적어도 하나의 원자가 동일 원자 번호를 갖지만 가장 풍부한 동위 원소(들)이 선호되는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18 O, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 플루오르 및 염소의 동위 원소가 포함된다. 예컨대 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위 원소가 혼입된 것인 본 발명의 특정 동위원소 변형은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 제조 용이성과 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 동위 원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기의 증가, 필요한 투여량 감소를 초래하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위 원소 변형은 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위 원소 변형을 사용하는 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 일부는 적어도 하나의 원자가 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT: single-photon emission computed tomography) 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography)과 같은 생체 내 이미징 기술에 사용될 수 있는 동일하거나 상이한 원자의 방사성 동위 원소(radioactive isotope, radioisotope)로 대체된 화합물이다.
SPECT 연구에서 사용 가능한 이러한 GPR17 조절제의 동위 원소 변형의 예(본원에서 이러한 화합물은 "SPECT 트레이서"임)는 99mTc, 111In, 82Rb, 137Cs, 123I, 125I, 131I, 67Ga, 192Ir 또는 201Tl, 및 바람직하게는 123I가 도입된 화합물이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 SPECT 트레이서로 사용되기 위해서는, 123I 동위원소가 본원에 개시된 바와 같은 GPR17 조절제 내로 도입될 수 있다. 비제한적인 예로서, 화합물이 SPECT 트레이서로서 사용하기 위해서는, 123I, 125I 및 131I로부터 선택된 방사성 핵종이 본 발명의 화합물에 도입될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 SPECT 트레이서는 방사성 핵종 123I, 125I 및 131I 중 하나가 할로겐, 바람직하게는 요오드 원자의 위치로 도입된 본원에 개시된 할로겐 함유 GPR17 조절제의 구조에 기초할 수 있다.
따라서, 용어 "본 발명의 SPECT 트레이서"는 SPECT 이미징에 적합한 적어도 하나의 방사성 동위 원소가 도입된, 본원에 추가로 정의된 바의 그렇지 않으면 본원에서 개별적으로 개시된 바의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는 본 특허 출원에 기재된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 이것은 99mTc, 111In, 82Rb, 137Cs, 123I, 125I, 131I, 67Ga, 192IR 또는 201Tl를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
PET 적용(본원에서 "PET 트레이서")으로 사용할 수 있는 GPR17 조절제 유도체의 예는 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br 또는 124I가 도입된 화합물이다. 예를 들어, 화합물이 PET 트레이서로서 사용되기 위해서, 18F 동위 원소가 본 발명의 화합물에 도입될 수 있다. 한 실시양태에서, PET 트레이서는 각각의 방사성 핵종 18F가 불소 원자의 위치로 도입된 본원에 개시된 불소 함유 GPR17 조절제의 구조에 기초할 수 있다. 이는 마찬가지로 각각 "비표지된" 탄소, 질소, 산소, 브롬 또는 요오드 원자 대신에, 적어도 하나의 11C, 13N, 15O, 76Br 또는 124I의 도입에 적용된다(예컨대 문헌[ Pimlott and Sutherland, Chem Soc Rev 2011, 40, 149; van der Born et al, Chem Soc Rev 2017, 46, 4709] 참조).
따라서, 용어 "본 발명의 PET 트레이서"는 PET 이미징에 적합한 적어도 하나의 방사성 동위 원소가 도입된, 본 특허 출원에 기재된 바와 같으며 본원에서 더 정의된 바의, 또는 그렇지 않으면 본원에서 개별적으로 개시된 바의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다. 이것은 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br 또는 124I를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는다.
본 발명은 그의 범위 내에 본 발명의 화합물의 전구 약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구 약물은 예컨대, 장 또는 혈액에서 내인성 효소에 의해 본원에 기재된 필요한 GPR17 조절 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환될 수 있는 본원에 기재된 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 전구 약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
그의 치환 패턴에 따라, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 광학 입체 중심을 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있으며, 상이한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있다. 임의의 이러한 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 다른 광학 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 결정 형태, 즉 다형체로서 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 또한 포함할 수 있는 약학적 조성물에 포함될 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 화합물이 함께 투여되고 당업자가 약학적으로 허용 가능한 것으로 이해하는 희석제, 애주번트, 부형제, 또는 담체, 또는 기타 성분을 의미한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 동물, 특히 인간의 특정 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애의 획득 위험 감소(즉, 질환에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상, 특히 인간 대상에서 질환의 임상 증상 중 적어도 하나가 발생하지 않도록 하는 것)를 의미한다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환의 발달을 억제 또는 감소시키거나 적어도 질환의 임상 증상 중 하나를 감소시키는 것)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상, 특히 인간 대상에 의해 식별될 수도 있거나 식별되지 않을 수도 있지만, 치료되는 질환 또는 장애에 기초하거나 그와 관련된 적어도 하나의 물리적 매개 변수를 개선하는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예컨대, 식별 불가능한 증상에 대해 식별 가능한 안정화), 생리학적으로(예컨대, 생리적 매개 변수의 안정화) 또는 둘 모두로 질환 또는 장애를 조절하거나 완화하는 것을 나타낸다. 여전히 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 의미한다. 따라서, "치료하는" 또는 "치료"는 근본적인 질환 또는 장애의 임의의 원인 치료(즉, 질환 변형), 뿐만 아니라 질환 또는 장애의 징후 및 증상의 임의의 치료(질환 변형의 유무에 관계없이), 뿐만 아니라 질환 또는 장애, 또는 그의 징후 및 증상의 임의의 완화 또는 개선을 포함한다.
질환 또는 장애의 "진단", "진단하다" 또는 "진단하는"은, 한 실시양태에서, 상기 질환과 관련된 징후 및 증상의 확인 및 측정을 포함한다. "진단", "진단하다" 또는 "진단하는"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 건강한 대상과 비교하여 GPR17 관련 질환 또는 장애의 지표로서 GPR17 수용체의 감소, 증가, 또는 그 외 부정확한(예컨대, 시간 또는 장소에 대해) 발현, 활성화, 또는 분포의 검출 및/또는 측정이 포함된다. 한 예에서, GPR17 리간드는 수초화 질환의 진단을 포함하는 이러한 진단을 위한 PET 또는 SPECT 트레이서의 형태로 사용될 수 있다.
용어 "질환(들)" 및 "장애(들)"은 본원에서 대체로 상호 교환적으로 사용된다.
"모니터링"은 특정 기간에 걸쳐 질환, 상태 또는 적어도 하나의 의학적 매개 변수를 관찰하는 것을 의미한다. "모니터링"은 또한 "동반 약물"의 도움을 받는 치료 약물의 효과에 대한 관찰을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 "동반 진단"은 특정 환자에 대한 상기 치료 약물의 적용 가능성(예컨대, 안전성 및 효능 측면에서)을 결정하기 위한 목적으로 치료 약물과 함께 사용될 수 있는 화합물을 의미한다. "동반 진단제"의 사용은 진단 및 모니터링 단계를 포함할 수 있다.
용어 "동물(들)" 및 "대상(들)"은 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "인간 대상"은 명확하게 표시되지 않는 한 본원에서 상호교환적으로 전형적으로 사용된다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 더 상세하게 기재된 바와 같은 동물 질환 또는 장애, 특히 인간 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. "치료적 유효량"은 질환 치료를 위해 대상, 특히 인간 대상에게 투여될 때, 질환에 대해 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 대상, 특히 인간 대상의 상태, 연령, 체중, 성별 등에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "다발성 경화증"은 2018 미국 판의 ICD-10-CM 진단 코드의 섹션 G35에서 분류된 질환을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "GPR17 조절제"는 GPR17 수용체의 활성을 조절할 수 있는 화합물, 특히 GPR17 활성을 감소시킬 수 있는 화합물을 기술하는 것을 의미한다. 이러한 "음성 GPR17 조절제"는 GPR17 작용제뿐만 아니라 구성적 활성의 GPR17 수용체 또는 수용체 변이체를 또한 억제할 수 있는 GPR17 역 작용제(inverse agonist)의 효과를 차단할 수 있는 GPR17 길항제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 GPR17 조절제는 역 GPR17 작용제이다.
숫자가 "C" 다음에 아래 첨자로 나타날 때마다, 이들 숫자(괄호 안에 있는지 여부에 관계없이)는 번호 바로 뒤에 오는 각각의 기에 포함된 탄소 원자의 범위를 의미한다. 예를 들어, "C1-3" 및 "(C1-3)"은 둘 모두 본원에서 더 명시된 바와 같이 1 내지 3 개의 C 원자를 포함하는 기를 의미한다.
"알킬"은 포화 지방족 히드로카르빌기를 포함한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. "알킬"의 예는 1-5 개의 탄소 원자("C1-5 알킬"), 1-4 개의 탄소 원자("C1-4 알킬"), 1-3 개의 탄소 원자( "C1-3 알킬"), 또는 1-2 개의 탄소 원자("C1-2 알킬")를 갖는 것을 포함한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, t-아밀 등과 같은 기로 예시된다. 알킬 또는 다른 기에서 임의의 수의 C 원자는 본원에서 괄호로 또는 괄호 없이 표시될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 바의 "알킬옥시" 및 "알콕시"(함께 알크(일)옥시)는 기 -OR을 포함하며, 여기서 R은 본원에서 더 정의되고 예시된 바의 "알킬"이다. 특정 알크(일)옥시 기는 예로서, 메트(일)옥시, 에트(일)옥시, n-프로프(일)옥시, 이소프로프(일)옥시, n-부트(일)옥시, tert-부트(일)옥시, sec-부트(일)옥시, 이소부트(일)옥시, 등을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
"시아노"는 -C≡N을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "플루오로 알킬"은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 "알킬"을 의미한다. 플루오로(C1-3)알킬 기의 대표적인 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 -CF3, -CHFCHF2 및 -CH2CF3를 포함한다. 특히 바람직한 플루오로알킬기는 디플루오로메틸 -CHF2이다.
본원에서 상호 교환적으로 사용된 바의 용어 "플루오로알킬옥시" 또는 "플루오로알콕시"는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 "알크(일)옥시"를 의미한다. 플루오로(C1-3)알크(일)옥시 기의 대표적인 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 -OCF3, -OCHFCH2F 및 -OCH2CF3를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "플루오로메톡시"는 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메톡시기를 의미한다. 용어 "모노플루오로메톡시"는 1개의 불소 원자로 치환된 메톡시기를 의미한다. 본원에 사용된 바의 용어 "디플루오로메톡시"는 2개의 불소 원자로 치환된 메톡시기를 의미한다. 용어 " 트리플 루오로메톡시"는 3개의 불소 원자로 치환된 메톡시기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "플루오로에톡시"는 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 에톡시기를 의미한다. 본원에서 사용된 바의 용어 "모노플루오로에톡시"는 1개의 불소 원자로 치환된 에톡시기를 의미한다. 특히 바람직한 모노플루오로에톡시는 -OCH2CH2F기이다. 본원에서 사용된 바의 용어 "디플루오로에톡시"는 2개의 불소 원자로 치환된 에톡시기를 의미한다. 특히 바람직한 디플루오로에톡시는 기 -OCH2CHF2이다. 용어 " 트리플루오로에톡시 "는 3개의 불소 원자로 치환된 에톡시기를 의미한다. 바람직한 트리플루오로에톡시기는 기 -OCH2CF3이다.
용어 "플루오로메톡시에톡시"는 에톡시기에 결합된 본원에서 더 정의된 바의 말단 플루오로메톡시기를 의미한다. 바람직한 "플루오로메톡시에톡시"는 -OCH2CH2 --OCHF2로 표시되는 디플루오로메톡시에톡시이다.
본원에서 사용된 바의 용어 "시클로알킬"은 본원에서 더 나타낸 바의 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있는 포화 탄화수소로부터 유도된 1가 기를 의미한다. "시클로알킬"은 적어도 3개 내지 예를 들어, 5개의 고리 형성 탄소 원자("C 3-5 시클로알킬"), 또는 4개의 고리 형성 원자("C 3-4 시클로알킬")로 구성된다. 적합한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸을 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "벤질옥시" 또는 "페닐메톡시"는 페닐 고리가 메톡시에 결합되어 기 -O-CH2- 페닐을 나타내는 기를 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "벤질메톡시"는 페닐 고리가 에톡시기에 결합되어 기 -O-CH2-CH2-페닐을 나타내는 페닐에톡시기를 의미한다.
용어 "피리드(인)일메톡시"는 피리드(인)일기가 메톡시에 결합되어 기 -O-CH2-피리딜을 나타내며, 여기서 피리딜은 임의의 피리딜기일 수 있는 기를 의미한다. 본 발명과 관련하여 바람직한 피리딜메톡시기는 피리딘-3-일메톡시
Figure pct00009
및 피리딘-4-일메톡시
Figure pct00010
이다.
실험 부분:
A. 화학
본 발명의 화합물 및 이의 합성 경로는 하기에서 더 상세히 설명된다.
A-I 화합물의 일반적인 제조 방법
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 통상적인 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본원에서 일반 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 모든 언급은 마찬가지로 하위 일반 화학식 II, III, IV 및 V의 적용 가능한 화합물, 및 본원에 개시된 구체적인 예시 화합물에도 적용된다.
한 실시양태에 따라, 일반 화학식 I의 일부 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 X의 아닐린과 화학식 XI의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00011
이 반응은 클로로설폰산과 함께 수행되어 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에 60 내지 120℃ 범위의 온도에서 단리되지 않은 설포닐 클로라이드 중간체 XII를 형성할 수 있다. 그 후 중간체 XII는 바람직하게는 60 내지 80℃ 범위의 온도에서 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이 있거나 없이 피리딘과 같은 염기의 존재하에 아닐린 X와 직접 반응시킨다.
대안적으로, 설포닐 클로라이드 중간체 XII는 환류 온도에서 피리딘 중의 피리딘-삼산화황 착물의 존재하에 화합물 XI로부터 출발하여 형성될 수 있다. 중간체 술폰산 염은 환류 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에 트리페닐포스핀/트리클로로아세토니트릴과 같은 염소화제의 존재하에 염소화될 수 있다.
대안적으로, 일반 화학식 I의 일부 화합물은 화학식 XII의 설포닐 클로라이드와 화학식 X의 아닐린을 하기 반응식에 따라 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00012
이 반응은 실온에서 용매로 사용되는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 일반 화학식 I의 일부 화합물은 하기 반응식에 따라 P가 페닐설포닐(PhSO2)과 같은 보호기인 화학식 I-P의 화합물의 탈 보호에 의해 제조될 수 있 다:
Figure pct00013
이 반응은 메탄올 또는 디옥산과 같은 극성 용매 혼합물 중의 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 약 염기의 존재하에 실온에서 또는 바람직하게는 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 가열하에 수행될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 60 내지 90℃ 범위의 온도에서 가열하에 THF와 같은 용매중의 테트라부틸암모늄 플루오라이의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 I-P의 화합물은 화학식 XII-P의 설포닐 클로라이드와 화학식 X의 아닐린의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 실온에서 용매로 사용되는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 IX의 화합물의 염소화에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00014
이 반응은 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에 옥시염화인과 같은 염소화제의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 XI의 화합물의 설포닐화에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00015
이 반응은 환류 온도에서 용매로 사용되는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 피리딘-삼산화황 착물과 같은 설포닐화제의 존재하에 수행될 수 있다.
P가 페닐설포닐과 같은 보호기인 화학식 XII-P의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 XI-P의 화합물의 클로로설포닐화에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00016
이 반응은 실온에서 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중의 클로로설폰산의 존재하에 수행될 수 있다.
P가 페닐설포닐과 같은 보호기인 화학식 XI-P의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 XI의 화합물을 보호하여 제조될 수 있다:
Figure pct00017
이 반응은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 X의 아닐린은 상업적으로 구입 가능하거나 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 또는 문헌에 기재된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 X의 일부 아닐린은 하기 반응식에 따라 화합물 VIII의 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00018
이 반응은 에틸 아세테이트 또는 메탄올과 같은 극성 용매 중의 촉매량의 차콜 상 팔라듐의 존재하에 아세트산과 같은 산 또는 수소의 존재하에 철과 같은 임의의 환원제를 사용하여 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나 문헌 절차 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나 당업자에게 공지된 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
A-II. 약어/반복되는 시약
Ac: 아세틸
ACN: 아세토니트릴
AcOH: 아세트산
염수: 포화 염화나트륨 수용액
Boc: tert-부톡시카르보닐
nBu: n-부틸
tBu: tert-부틸
Cy: 시클로헥실
DAST: 디에틸아미노설퍼 플루오라이드
dba: 디벤질리덴아세톤
DCM: 디클로로메탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센
ES+: 전자분무 양 이온화(Electrospray Positive Ionization)
ES-: 전자분무 음 이온화(Electrospray Negative Ionization)
ESI: 전자분무 이온화
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
LC: 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법
Me: 메틸
MeOH: 메탄올
min.: 분
mw: 마이크로웨이브 오븐
NBS: N-브로모숙신이미드
NCS: N-클로로숙신이미드
NMR: 핵 자기 공명
rt: 실온
TBAHSA: 황산수소 테트라부틸암모늄
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA: 트리에틸아민
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
잔트포스(Xantphos): 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
A-III. 분석 방법
상업용 용매 및 시약은 적절한 경우 무수 용매(일반적으로 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품 또는 아크로스 오가닉스(ACROS Organics)의 아크로실(AcroSeal)™)를 포함하여, 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 일반적으로 반응 후 박층 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피 질량 분석법 분석이 이어졌다.
LCMS 모드에서의 질량 분광 측정은 하기와 같이 다양한 방법 및 기기를 사용하여 수행된다:
- 염기성 LCMS 방법 1:
LCMS 분석에 QDA 워터스(Waters)의 간단한 사중 극자 질량 분석기를 사용한다. 이 분석기에는 ESI 소스 및 다이오드 어레이 검출기(200 내지 400 nm)를 갖춘 UPLC 어퀴티 에이치클래스(Acquity Hclass)가 장착되어 있다. 데이터는 염기성 용리를 사용하여 양성/음성 모드에서 m/z 70 내지 800까지 전체 MS 스캔으로 수집한다. 역상 분리는 염기성 용리를 위해 워터스 어퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm(2.1 x 50 mm) 컬럼 상에서 45℃에서 수행한다. 구배 용리는 표 1에 따라 물/ACN/포름산암모늄(95/5/63 mg/L)(용매 A) 및 ACN/물/포름산암모늄(95/5/63 mg/L)(용매 B)를 사용하여 수행한다. 주입 부피: 1 μL. MS에서 전체 유량.
Figure pct00019
- 염기성 LCMS 방법 2:
질량 분석법(MS) 스펙트럼은 엑스브리지(Xbridge) C18-2.1x30mm, 2.5 μm(워터스) 컬럼을 사용하는 HPLC 모듈러 프로미넌스(modular Prominence)(시마즈)에 결합된 전자분무 이온화(ESI)를 갖춘 LCMS-2010EV 질량 분석기(시마즈)에서 기록하였다. 대략 1 mg/mL 농도로 3 μL 부피의 샘플 용액을 주입하였다. 염기성 조건의 이동 상은 A) 물 중 5 mM 포름산암모늄 + 0.1% 암모니아, B) 아세토니트릴 중 5% 이동 상 A + 0.1% 암모니아의 혼합물이었다. 사용된 구배는 하기와 같다 - 4분 내에 5:95(B/A)에서 95:5(B/A)까지 그리고 다음 1분 동안 95:5(B/A) 유지.
- 중성 LCMS 방법 3:
질량 분석법(MS) 스펙트럼을 하기 절차를 사용하여 LCMS 기기(어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API 2000 LC/MS/MS, HPLC 애질런트 1100)에 기록하였다: 화합물을 ACN(용매 A) 또는 물(2 mM 아세트산 암모늄 함유):MeOH 90:10(용매 B) 중에 1.0 mg/mL의 농도로 용해하고, 필요한 경우 완전히 용해될 때까지 초음파 처리한다. 그 후, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 HPLC 컬럼(50 x 200 mm, 입자 크기 3 μm)에 10 μL의 용액을 주입하고 1 min 후에 구배를 시작하여 10 min 내에 90:10에서 0:100으로의 물:ACN(구배 A) 또는 물:MeOH(구배 B)의 구배로 용리를 수행한 후, 300 μL/min의 유량으로 10 min 동안 순수한 유기 용매에서 용리하였다. UV 흡수는 다이오드 어레이 검출기(DAD)를 사용하여 220 내지 400nm에서 검출하였다.
-산성 LCMS 방법 4:
HPLC-MS는 엑스-브리지 C18 워터스 2.1 x 20 mm, 2.5 μM 컬럼을 사용하여 UV 검출(230 내지 400nm 및 215nm) 및 질량 분석 검출 애질런트(Mass Spec Detection Agilent) 6120 질량 분석기(ES) m/z 120 내지 800에 결합된 애질런트 1200-6120 LC-MS 시스템에서 수행하였다. 용리는 1 mL/min의 유량으로 이동상 A(물 중 10mM 포름산 암모늄 + 0.1 % 포름산) 및 이동상 B(아세토니트릴 + 5 % 물 + 0.1 % 포름산)의 표 2에 표시된 구배로 수행하였다.
Figure pct00020
조 물질은 순상 크로마토그래피, (산성 또는 염기성) 역상 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제할 수 있었다.
순상 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼(바이오타지(Biotage)®의 이솔레라TM 포(IsoleraTM Four) 또는 텔레다인 이스코 콤비플래시(Teledyne Isco CombiFlash)®와 같은 플래시 크로마토그래피 시스템용 100:200 메쉬 실리카겔 또는 카트리지)를 사용하여 수행하였다.
분취용 역상 크로마토그래피는 2가지 상이한 기기를 사용하여 하기와 같은 방법에 따라 수행하였다:
- 염기성 prep LCMS 방법 1:
LCMS 정제는 MS 검출을 위해 SQD 또는 QM 워터스 단일 사중 극자 질량 분석기를 사용한다. 이 분석기에는 ESI 소스, 2767 샘플 매니저가 결합된 워터스 2525 바이너리 펌프 및 다이오드 어레이 검출기(210 내지 400 nm)가 장착되어 있다.
MS 매개 변수: ESI 모세관 전압 3 kV. 콘 및 추출기 전압 10. 소스 블록 온도 120℃. 탈용매화 온도 300℃. 콘 가스 유량 30 L/h(질소), 탈용매화 가스 유량 650 L/h. 데이터는 양성/음성 모드에서 m/z 100 에서 850까지의 전체 MS 스캔에서 수집한다.
LC 매개 변수: 역상 분리는 엑스브리지 prep OBD C18 컬럼(5 μm, 30 x 50 mm)에서 rt에서 수행한다. 구배 용리는 용매 A1(H2O + NH4HCO3 10mM + 50μl/L NH4OH) 및 용매 B1(100% ACN)(pH ~8.5)로 수행한다. HPLC 유량: 35ml/min 내지 45 ml/min, 주입 부피: 990 μl. 분할 비는 MS에 대해 +/- 1/6000으로 설정한다(표 3).
Figure pct00021
- 중성 RP- HPLC 방법 2:
최종 생성물의 HPLC 정제는 RP-HPLC 컬럼(Knauer 20 mm i.d., Eurospher-100 C18)을 사용하여 크나우어 스마트라인(Knauer Smartline) 1050 HPLC 시스템에서 수행하였다. 생성물을 메탄올(8 mL당 20 mg)에 용해하고 메탄올/물의 구배(24 min에 걸쳐 70:30에서 100:0까지)를 적용하는 역상 HPLC를 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 다양한 기기에서 기록하였다:
- 탑스핀(Topspin) 3.2 소프트웨어를 실행하는 윈도우즈 7 프로페셔널 워크스테이션(Windows 7 Professional workstation) 및 5 mm 이중 공명 광대역 프로브(PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) 또는 1mm 삼중 공명 프로브(PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004)가 장착된 브루커 아방스III(BRUKER AVANCEIII) 400 MHz 울트라쉴드(Ultrashield) NMR 분광계.
- 획득 시간(at: acquisition time) = 2.0 sec, 완화 지연(d1) = 2.0 sec 및 선폭 확장(lb: line broadening) = 0.5 Hz인 베리안(Varian) 400 MHz NMR 분광계.
- 브루커 아방스 DRX 500 MHz NMR 분광계
- 브루커 아방스 III 600 MHz NMR 분광계
화학 시프트는 중수소화된 용매(DMSO-d 6 , 벤젠-d 6 또는 CDCl3)의 잔류 양성자로부터 유래하는 신호를 기준으로 한다. 화학 시프트는 백만분율(ppm)로 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 표시된다. 스핀 다중도는 브로드(br), 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q) 및 다중선(m)으로 표시된다.
생성물은 일반적으로 최종 분석 및 생물학적 테스트 제출 전에 진공에서 건조시켰다.
A-IV: 예시 화합물 및 합성
하기 화합물의 명칭은 화학식 X, XI, XII의 중간체에 대해서는 비오비아 드로우 버전(Biovia Draw version) 16.1에 의해 생성되고 화학식 I의 예시 화합물에 대해서는 오픈아이 오메타켐 버전(OpenEye oemetachem version) 1.4.5를 사용한 파이프라인 파일럿(Pipeline Pilot) 2018에 의해 생성된 IUPAC 명칭이다.
중간체
상업적으로 구입 가능한 경우, 출발 물질은 이의 CAS 등록 번호로 확인된다.
A. 화학식 X의 중간체 합성
A.1. 2,5-디 플루오로피리딘 -3- 아민 X-1의 합성:
Figure pct00022
EtOAc(40 mL) 중의 2,5-디플루오로-3-니트로-피리딘(0.30 g, 1.87 mmol)의 용액에 Pd/C(0.13 g, 1.27 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 수소 압력하에 8h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과, EtOAc(40 mL)로 세척하고 여액을 진공하에 농축하여 2,5-디플루오로피리딘-3-아민 X-1(0.19 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 71%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 131 (M+H)+, 90% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.81(brs, 2H), 6.94-6.98(m, 1H), 7.23(t, J=2.69 Hz, 1H)
A.2. 6- 클로로 -2,5- 디플루오로 -피리딘-3- 아민 X-2의 합성:
Figure pct00023
단계-1: 2,5-디플루오로-1-옥시도-피리딘-1-이움 X-2a의 합성:
DCM(120 mL) 중의 2,5-디플루오로피리딘(3.00 g, 26.1 mmol)의 용액에 우레아 과산화수소(7.36 g, 78.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 트리플루오로아세트산 무수물(12 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(120 mL)로 희석하고 DCM(3 Х 80 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2,5-디플루오로-1-옥시도-피리딘-1-이움 X-2a(1.00 g)를 회백색(off-white) 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 29%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39-7.47(m, 1H), 7.50(m, 1H), 8.48-8.57(m, 1H).
단계-2: 2-클로로-3,6-디플루오로-피리딘 X-2b의 합성:
DCM(30 mL) 중의 2,5-디플루오로-1-옥시도-피리딘-1-이움 X-2a(0.95 g, 7.25 mmol)의 용액에 POCl3(1.33 mL, 14.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5 min 동안 교반한 후 DMF(0.60 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL) 용액으로 켄칭하고 EtOAc(2 Х 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2-클로로-3,6-디플루오로-피리딘 X-2b(0.65 g)를 담갈색(pale brown) 액체로서 수득하였다. 이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 60%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35-7.39(m, 1H), 8.15-8.23(m, 1H).
단계-3: 2-클로로-3,6-디플루오로-5-니트로-피리딘 X-2c의 합성:
발연 HNO3(4.19 mL, 100 mmol) 중의 2-클로로-3,6-디플루오로-피리딘 X-2b(0.60 g, 4.01 mmol)의 용액에 농축 H2SO4(3.21 mL, 60.2 mmol)을 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물은 그 후 60℃에서 30 min 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각하며 분쇄된 얼음에 붓고 DCM(2 Х 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질은 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-3,6-디플루오로-5-니트로-피리딘 X-2c(0.185 g)를 담황색 액체로서 수득하였다.
수율: 24%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10-9.14(m, 1H).
단계-4: 6-클로로-2,5-디플루오로-피리딘-3-아민 X-2의 합성:
아세트산(9 mL) 중의 2-클로로-3,6-디플루오로-5-니트로-피리딘 X-2c(0.18 g, 0.93 mmol)의 용액에 철(0.05 g, 0.93 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 6-클로로-2,5-디플루오로-피리딘-3-아민 X-2(0.28 g)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 42%.
염기성 LCMS 방법 2(ES-): 163 (M-H)-, 23% 순도.
A.3. 6- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-3의 합성:
Figure pct00024
단계-1: 2-클로로-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘 X-3a의 합성:
MeOH(10 mL) 중의 2-클로로-3,6-디플루오로-5-니트로-피리딘 X-2c(0.67 g, 3.44 mmol)의 용액에 NaOMe(0.82 mL, 3.79 mmol)를 -40℃에서 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20 min 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 1N HCl(10 mL)에 붓고 헥산(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2-클로로-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘 X-3a(0.40 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 56%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.03(s, 3H), 8.82(d, J=7.83 Hz, 1H).
단계-2: 6-클로로-5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-3의 합성:
아세트산(4 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘 X-3a (0.20 g, 0.97 mmol)의 교반 용액에 철(0.22 g, 3.87 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 포화 NaHCO3(25 mL)에 부었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과, EtOAc(2 x 15 mL)로 세척하고 수성층은 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 4% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-3(0.11 g, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 63%.
염기성 LCMS 방법 2(ES+): 177 (M+H)+, 98% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.84(s, 3H), 5.49(brs, 2H), 6.90(d, J=9.78 Hz, 1H).
A.4. 6- 클로로 -2- 플루오로 -5- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-4의 합성:
Figure pct00025
단계-1: 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시-피리딘 X-4a의 합성:
DMF(15 mL) 중의 5-브로모-6-플루오로-피리딘-3-올(0.80 g, 4.17 mmol) 및 NaH(0.33 g, 8.33 mmol)의 용액에 CH3I(0.31 mL, 5.00 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 차가운 H2O(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시-피리딘 X-4a(0.80 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
수율: 93%.
염기성 LCMS 방법 2(ES+): 206 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.85(s, 3H), 7.92(t, J=2.20 Hz, 1H), 7.99(dd, J=7.34, 2.20 Hz, 1H).
단계-2: 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시-1-옥시도-피리딘-1-이움 X-4b의 합성:
DCM(15 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시-피리딘 X-4a(0.30 g, 1.35 mmol)의 용액에 우레아 과산화수소(0.38 g, 4.05 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(0.96 mL, 6.76 mmol)을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(15 mL)에 붓고, 포화 NaHCO3(15 mL)를 사용하여 pH 8로 염기성화하며 DCM(2 Х 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시-1-옥시도-피리딘-1-이움 X-4b(0.16 g, 37%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 93%.
염기성 LCMS 방법 2(ES+): 222 (M+H)+, 69% 순도.
단계-3: 5-브로모-2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-피리딘 X4-c의 합성:
DCM(10 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시-1-옥시도-피리딘-1-이움 X-4b(0.40 g, 1.45 mmol)의 용액에 POCl3(0.35 mL, 3.88 mmol)에 이어 DMF(0.1 mL)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 빙냉된 H2O(15 mL)에 붓고, 포화 NaHCO3(15 mL)를 사용하여 pH 8까지 염기성하며 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(15 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-피리딘 X4-c(0.26 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
수율: 74%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.93(s, 3H), 8.16(d, J=6.85 Hz, 1H).
단계-4: N-(6-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3-피리딜)-1,1-디페닐-메탄이민 X4-d의 합성:
디옥산(15 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-피리딘 X4-c (0.25 g, 1.04 mmol), 벤조페논 이민(0.21 g, 1.14 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.02 g, 3.12 mmol) 및 잔트포스(0.12 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 min 동안 아르곤으로 퍼지한 후 Pd2(dba)3(0.10 g, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석, 셀라이트 패드를 통해 여과, EtOAc(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기물은 나중에 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질은 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30 % EtOAc)로 정제하여 N-(6-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3-피리딜)-1,1-디페닐-메탄이민 X4-d(0.25 g, 50%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 93%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 341 (M+H)+, 71% 순도.
단계-5: 6-클로로-2-플루오로-5-메톡시-피리딘-3-아민 X-4의 합성:
MeOH(15 mL) 중의 N-(6-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3-피리딜)-1,1-디페닐-메탄이민 X4-d(0.24 g, 0.51 mmol)의 용액에 1N HCl(0.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(15 mL)에 붓고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-2-플루오로-5-메톡시-피리딘-3-아민 X-4(0.06 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 62%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 177 (M+H)+, 93% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.79(s, 3H), 5.64(s, 2H), 6.99(d, J=8.80 Hz, 1H)
A.5. 2,5- 디플루오로 -6- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-5의 합성:
Figure pct00026
단계-1: 2,3,6-트리플루오로-5-니트로-피리딘 X-5a의 합성:
발연 HNO3(12.5 mL, 301 mmol) 중의 2,3,6-트리플루오로피리딘(2.00 g, 15.0 mmol)의 교반 용액에 농축 H2SO4(12.0 mL, 225 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 60℃에서 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(40 mL)에 붓고 헥산(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 포화 NaHCO3(40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2,3,6-트리플루오로-5-니트로-피리딘 X-5a(1.20 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 45%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20-9.26(m, 2H).
단계-2: 2,5-디플루오로-6-메톡시-3-니트로-피리딘 X-5b의 합성:
MeOH(10 mL) 중의 2,3,6-트리플루오로-5-니트로-피리딘 X- 5a(0.20 g, 1.12 mmol)의 교반 용액에 NaOMe(0.93 mL, 4.32 mmol)를 -78℃에서 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 HCl(10 mL)로 켄칭하고 헥산(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 하에 농축하여 2,5-디플루오로-6-메톡시-3-니트로-피리딘 X-5b(0.136 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 64%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.06(s, 3H), 8.76(dd, J= 8.80, 7.34 Hz, 1H).
단계-3: 2,5-디플루오로-6-메톡시-피리딘-3-아민 X-5의 합성:
아세트산(4 mL) 중의 2,5-디플루오로-6-메톡시-3-니트로-피리딘 X-5b(0.13 g, 0.68 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 소량씩 철(0.15 g, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(25 mL)로 켄칭하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 하에 농축하여 2,5-디플루오로-6-메톡시-피리딘-3-아민 X-5(0.104 g, 94%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 62%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 161 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.77(s, 3H), 5.04(brs, 2H), 7.17(dd, J=10.76, 8.31, 1H).
A.6. 5- 플루오로 -2,6- 디메톡시 -피리딘-3- 아민 X-6의 합성:
Figure pct00027
단계-1: 3-플루오로-2,6-디메톡시-5-니트로-피리딘 X-6a의 합성:
MeOH(4 mL) 중의 2,3,6-트리플루오로-5-니트로-피리딘 X- 5a(0.30 g, 1.68 mmol)의 교반된 용액에 NaOMe(0.36 mL, 1.68 mmol)를 -40℃에서 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 2 N HCl(6 mL)로 0℃에서 켄칭하고 헥산(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 증발시켜 3-플루오로-2,6-디메톡시-5-니트로-피리딘 X-6a(0.32 g, 94%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 94%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.06(s, 3H), 4.09(s, 3H), 8.52(d, J= 9.29 Hz, 1H).
단계-2: 5-플루오로-2,6-디메톡시-피리딘-3-아민 X-6의 합성:
아세트산(8 mL) 중의 3-플루오로-2,6-디메톡시-5-니트로-피리딘 X-6a(0.25 g, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 철(0.28 g, 4.95 mmol)을 소량씩 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 포화 NaHCO3(25 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 5-플루오로-5-플루오로-2,6-디메톡시-피리딘-3-아민 X-6(0.19 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 89%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 173 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.82(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.58(brs, 2H), 6.92(d, J=11.25 Hz, 1H).
A.7. 2,5- 디플루오로 -6- 메틸 -피리딘-3- 아민 X-7의 합성:
Figure pct00028
디옥산(12 mL) 중의 6-클로로-2,5-디플루오로-피리딘-3-아민 X-2(0.24 g, 1.38 mmol)의 용액에 H2O(4 mL) 중의 메틸 보론산(0.25 g, 4.15 mmol) 및 Cs2CO3 (1.13 g, 3.46 mmol) 용액을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 20 min 동안 아르곤으로 퍼지하였다. PdCl2(dppf)(0.10 g, 0.14 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 아르곤으로 10 min 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 셀라이트 패드를 통해 여과, EtOAc(2 x 60 mL)로 세척하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(60 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(70 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2,5-디플루오로-6-메틸-피리딘-3-아민 X-7(0.32 g)을 담갈색 액체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 51%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 145 (M+H)+, 31% 순도.
A.8. 6-( 디플루오로메톡시 )-5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-8의 합성:
Figure pct00029
단계-1: 3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘-2-올 X-8a의 합성:
H2O(6 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘 X-3a(0.90 g, 4.36 mmol)의 용액에 KOH(0.61 g, 10.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘-2-올 X-8a(0.30 g 조 물질)를 담황색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.99(s, 3H), 8.42(d, J=9.60 Hz, 1H), 12.12(s, 1H).
단계-2: 2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘 X-8b의 합성:
CH3CN(4 mL) 중의 3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘-2-올 X-8a(0.29 g, 1.54 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중의 KOH(0.87 g, 15.4 mmol) 용액 및 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(2.74 mL, 15.4 mmol)를 40℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 2 내지 5% EtOAc)로 정제하여 2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘 X-8b(0.24 g)를 담황색 액체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 65%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.04(s, 3H), 7.90(t, J=70.8 Hz, 1H), 8.80(d, J=9.60 Hz, 1H).
단계-3: 6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-8의 합성:
CH3COOH(8 mL) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘 X-8b(0.23 g, 0.97 mmol)의 용액에 Fe(0.27 g, 4.83 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과, EtOAc(80 mL)로 세척하고 여액은 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3(80 mL) 수용액에 붓고 EtOAc(2 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-8(0.18 g)을 갈색 액체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 77%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 207 (M-H)-, 85% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 3.84(s, 3H), 5.18(brs, 2H), 6.95(d, J=10.8 Hz, 1H), 7.39(t, J=74 Hz, 1H).
A.9. 5- 브로모 -3- 메톡시 - 피라진 -2- 아민 X-9의 합성:
Figure pct00030
단계-1: 3,5-디브로모피라진-2-아민 X-9a의 합성:
DMSO(10 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중의 피라진-2-아민(0.50 g, 5.26 mmol)의 용액에 NBS(1.97 g, 11.0 mmol)를 10 min에 걸쳐 15℃ 미만에서 소량식 첨가하였다. 반응을 광의 부재하에 실온에서 5h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(60 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 5% EtOAc)로 정제하여 3,5-디브로모피라진-2-아민 X-9a(0.612 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 46%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 252 (M+H)+, 100% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 6.97(brs, 2H), 8.13(s, 1H).
단계-2: 5-브로모-3-메톡시-피라진-2-아민 X-9의 합성:
MeOH(15 mL) 중의 3,5-디브로모피라진-2-아민 X-9a(0.60 g, 2.37 mmol) 및 NaOMe(0.15 g, 2.78 mmol)의 용액을 1h 동안 가열 환류시켰다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-3-메톡시-피라진-2-아민 X-9(0.295 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 61%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 204 (M+H)+, 100% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 3.87(s, 3H), 6.52(brs, 2H), 7.57(s, 1H)
A.10. 5- 클로로 -3- 메톡시피라진 -2- 아민 X-10의 합성:
Figure pct00031
단계-1: 3,5-디클로로피라진-2-아민 X-10a의 합성:
CHCl3(25 mL) 중의 피라진-2-아민(2.00 g, 21.0 mmol)의 교반된 용액에 NCS (3.65 g, 27.3 mmol)를 소량씩 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 6h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(25 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 콤비 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 3,5-디클로로피라진-2-아민 X-10a(1.50 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 37%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.02(brs, 2H), 8.06(s, 1H).
단계-2: 5-클로로-3-메톡시피라진-2-아민 X-10의 합성:
MeOH(20 mL) 중의 3,5-디클로로피라진-2-아민 X-10a(0.80 g, 4.15 mmol)의 교반된 용액에 NaOMe(0.90 g, 16.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(15 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 콤비 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 5-클로로-3-메톡시피라진-2-아민 X-10(0.53 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 69%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 3.89(s, 3H), 6.52(brs, 2H), 7.53(s, 1H).
A.11. 5- 플루오로 -6-(2- 플루오로에톡시 )-2- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-11의 합성:
Figure pct00032
단계-1: 2,5-디플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-3-니트로피리딘 X-11a의 합성:
THF(30 mL) 중의 2-플루오로에탄올(1.19 g, 18.5 mmol)의 교반된 용액에 NaH (0.81 g, 20.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 냉각시킨 후 2,3,6-트리플루오로-5-니트로-피리딘 X-5a(3.00 g, 16.8 mmol)를 동일한 온도에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물은 -78℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(50 mL)로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2,5-디플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-3-니트로피리딘 X-11a(3.10 g)를 갈색 고무상 액체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 83%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.64-4.69(m, 1H) 4.73-4.76(m, 2H) 4.86-4.89(m, 1H) 8.79-8.83(m, 1H).
단계-2: 2,5-디플루오로-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-아민 X-11b의 합성:
CH3COOH(25 mL) 중의 2,5-디플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-3-니트로피리딘 X-11a(2.70 g, 12.2 mmol)의 용액에 Fe(6.79 g, 122 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, Et2O(500 mL)로 세척하며 여액은 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액(380 mL)에 붓고 Et2O(2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2,5-디플루오로-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-아민 X-11b(2.00 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 70%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 193 (M+H)+, 82% 순도.
단계-3: 5-플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-11의 합성
MeOH(10 mL) 중의 2,5-디플루오로-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-아민 X-11b (1.00 g, 4.27 mmol)의 용액에 NaOMe(MeOH 중 25% 용액, 1.85 mL, 8.55 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 1 N HCl 수용액(50 mL)으로 켄칭하고 헥산(2 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 prep HPLC로 정제하여 5-플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-11(0.46 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 50%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 205 (M+H)+, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.83(s, 3H) 4.41-4.43(m, 1H) 4.48-4.50(m, 1H) 4.65(brs, 3H) 4.76-4.78(m, 1H) 6.90-6.98(m, 1H).
A.12. 6-(2- 플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3- 아민 X-12의 합성:
Figure pct00033
단계-1: 2,6-디플루오로-3-니트로피리딘 X-12a의 합성:
농축 HNO3(36.3 mL, 869 mmol) 중의 2,6-디플루오로피리딘(5.00 g, 43.4 mmol)의 용액에 농축 H2SO4(34.7 mL, 652 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각하며, 분쇄된 얼음(120 mL)에 붓고 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리, 포화 NaHCO3 수용액(120 mL)으로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2,6-디플루오로-3-니트로피리딘 X-12a (3.20 g 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47(dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1H) 8.91-9.00(m, 1H).
단계-2: 6-플루오로-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12b 및 2-플루오로-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-12c의 합성:
THF(25 mL) 중의 2,6-디플루오로-3-니트로피리딘 X-12a(2.90 g, 18.1 mmol)의 용액에 NaOMe(MeOH 중 25% 용액, 4.31 mL, 19.9 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 빙냉된 H2O(60 mL)로 켄칭하고 Et2O(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 6-플루오로-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12b 및 2-플루오로-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-12c(2.51 g, 두 위치 이성질체(regio isomer)의 혼합물)를 갈색 액체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6, 1H NMR은 위치 이성질체의 혼합물을 나타내었다) δ 3.97(s, 3H), 4.02(s, 3H) 6.97-7.00(m, 2H) 8.58-8.71(m, 2H).
단계-3: 6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12d 및 2-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-12e의 합성:
DMF(40 mL) 중의 2-플루오로에탄올(1.12 g, 17.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3(9.51 g, 29.2 mmol) 및 6-플루오로-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12b 및 2-플루오로-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-12c 혼합물(2.51 g, 14.6 mmol, 두 위치 이성질체의 혼합물)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 차가운 H2O(80 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 차가운 H2O(2 x 50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 5 내지 12% EtOAc)로 정제하고 prep HPLC로 재정제하여 회백색 고체로서 6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12d (0.98 g) 및 회백색 고체로서 2-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-12e(1.10 g)을 수득하였다.
6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12d
수율: 31%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.12(s, 3H) 4.63(t, J=4 Hz, 1H) 4.69-4.74(m, 2H) 4.84(t, J=4 Hz, 1H) 6.47(d, J=8.8 Hz, 1H) 8.39(d, J=8.8 Hz, 1H).
2-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-12e:
수율: 35%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.01(s, 3H) 4.75-4.78(m, 2H) 4.80-4.84(m, 1H) 4.85-4.91(m, 1H) 6.43(d, J=8.8 Hz, 1H) 8.37(d, J=8.8Hz, 1H)
단계-4: 6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-아민 X-12의 합성:
CH3COOH(15 mL) 중의 6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12d (0.97 g, 4.49 mmol)의 용액에 Fe(1.25 g, 22.4 mmol)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과, EtOAc(80 mL)로 세척하고 여액은 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액(150 mL)으로 희석하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 20% EtOAc)로 정제하여 6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-아민 X-12(0.67 g)를 담갈색 액체로서 수득하였다.
수율: 79%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 187 (M+H)+, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.84(s, 3H) 4.28-4.34(m, 1H) 4.36(s, 2H) 4.38-4.41(m, 1H) 4.62-4.66(m, 1H) 4.73-4.80(m, 1H) 6.20(d, J=8.31 Hz, 1H) 6.96(d, J=7.83 Hz, 1H).
A.13. 2,5- 디플루오로 -6- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-13의 합성:
Figure pct00034
단계-1: 2-(2,2-디플루오로에톡시)-3,6-디플루오로-5-니트로-피리딘 X-13a의 합성:
THF(20 mL) 중의 2,2-디플루오로에탄올(0.79 g, 11.2 mmol)의 교반된 용액에 NaH(1.35 g, 33.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 냉각시킨 후 2,3,6-트리플루오로-5-니트로-피리딘 X-5a(2.00 g, 11.2 mmol)를 동일한 온도에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(50 mL)로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 2% EtOAc)로 정제하여 2-(2,2-디플루오로에톡시)-3,6-디플루오로-5-니트로-피리딘 X-13a(0.86 g)를 갈색 액체로서 수득하였다.
수율: 32%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.78(td, J=14.92, 2.93 Hz, 2 H), 6.32 - 6.62(m, 1 H), 8.87(dd, J=8.80, 7.34 Hz, 1 H).
단계-2: 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,5-디플루오로-피리딘-3-아민 X-13의 합성:
CH3COOH(17 mL) 중의 2-(2,2-디플루오로에톡시)-3,6-디플루오로-5-니트로-피리딘 X-13a(0.85 g, 3.5 mmol)의 용액에 Fe(1.98 g, 35 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과, Et2O(500 mL)로 세척하고 여액은 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액(380 mL)에 붓고 Et2O(2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 펜탄으로 세척하여 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,5-디플루오로-피리딘-3-아민 X-13(0.51 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 67%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 211 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 4.43(td, J=14.92, 3.42 Hz, 2 H), 5.20(s, 2 H), 6.20 - 6.50(m, 1 H), 7.21(dd, J=10.76, 8.31 Hz, 1 H).
A.14. 6-( 디플루오로메톡시 )-2- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-14의 합성:
Figure pct00035
단계-1: 6-메톡시-5-니트로-피리딘-2-올 X-14a 및 6-메톡시-3-니트로-피리딘-2-올 X-14b의 합성:
물(20 mL) 중의 6-플루오로-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12b 및 2-플루오로-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-12c 혼합물(0.60 g, 3.5 mmol, 두 위치 이성질체의 혼합물)의 용액에 KOH(0.78 g, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 HCl 1N(6 mL)을 사용하여 pH 4-5로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 6-메톡시-5-니트로-피리딘-2-올 X-14a 및 6-메톡시-3-니트로-피리딘-2-올 X-14b 혼합물(0.45 g, 두 위치 이성질체의 혼합물)을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 29%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 171 (M+H)+, 99% 순도 (40/60 혼합물).
단계-2: 6-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-3-니트로-피리딘 X-14c 및 2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-3-니트로-피리딘 X-14d의 합성:
CH3CN(32 mL) 및 물(8 mL) 중의 6-메톡시-5-니트로-피리딘-2-올 X-14a 및 6-메톡시-3-니트로-피리딘-2-올 X-14b 혼합물(1.2 g, 5.06 mmol, 두 위치 이성질체의 혼합물)의 용액에 KOH(1.42 g, 25.3 mmol) 및 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(6.75 g, 25.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 60℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 H2O(60 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(2 x 50 mL)로 세척 및 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 2% EtOAc)로 정제하여 6-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-3-니트로-피리딘 X-14c(0.24 g) 및 2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-3-니트로-피리딘 X-14d(0.07 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
6-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-3-니트로-피리딘 X-14c
수율: 22%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.12(s, 3H), 6.60(d, J=8.80 Hz, 1H), 7.41(t, J=72 Hz, 1H), 8.47(d, J=8.80 Hz, 1H).
2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-3-니트로-피리딘 X-14d
수율: 7%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.03(s, 3H), 6.65(d, J=9.29 Hz, 1H), 7.51(t, J=72 Hz, 1H), 8.41(d, J=9.29 Hz, 1H).
단계-3: 6-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-14의 합성:
MeOH(3 mL) 중의 6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12d(50 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Pd/C(10 mg)를 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 2h 동안 수소 압력하에 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과, MeOH(2 x 30 mL)로 세척하고 여액을 진공하에 농축하여 6-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-14(30 mg)를 갈색 액체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 68%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 191 (M+H)+, 97% 순도.
A.15. 6- 클로로 -4- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-15의 합성:
Figure pct00036
CH3COOH(15 mL) 중의 2-클로로-4-메톡시-5-니트로-피리딘(2.0 g, 10.6 mmol)의 용액에 Fe(2.96 g, 53 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과 및 EtOAc(2 x 30 mL)로 세척하고 여액은 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 에테르로 세척하여 6-클로로-4-메톡시-피리딘-3-아민 X-15(0.95 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 55%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 159 (M+H)+, 100% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 3.85(s, 3H), 5.01(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.60(s, 1H).
A.16. 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3- 아민 X-16 및 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-6-메톡시피리딘-3-아민 X-17의 합성:
Figure pct00037
단계-1: 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-16a 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-17a의 합성:
DMF(40 mL) 중의 6-플루오로-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-12b 및 2-플루오로-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-12c 혼합물(4.00 g, 23.2 mmol, 두 위치 이성질체의 혼합물)의 용액에 Cs2CO3(15.1 g, 46.5 mmol) 및 2-플루오로에탄올(1.79 g, 27.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(50 mL)로 켄칭하고 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-16a 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-17a(4.20 g 조 물질, 두 위치 이성질체의 혼합물)를 갈색 고무상 액체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 1H NMR은 위치 이성질체의 혼합물을 나타냈다) δ 3.99(s, 3H) 4.69-4.76(m, 2H) 6.64-6.68(m, 1H) 8.46(d, J=3.91 Hz, 1H) 8.48(d, J=3.91 Hz, 1H).
단계-2: 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-아민 X-16 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메톡시피리딘-3-아민 X-17의 합성:
CH3COOH(10 mL) 중의 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시-3-니트로피리딘 X-16a 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-3-니트로피리딘 X-17a(0.50 g, 2.14 mmol, 두 위치 이성질체의 혼합물)의 용액에 철(1.19 g, 21.4 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물은 셀라이트® 패드를 통해 여과, EtOAc(500 mL)로 세척하고 여액은 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액(380 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-아민 X-16 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메톡시피리딘-3-아민 X-17(0.32 g 조 물질, 두 위치 이성질체의 혼합물)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 1H NMR은 위치 이성질체의 혼합물을 나타냈다) δ 3.99(s, 3H) 4.69-4.76(m, 2H) 6.64-6.68(m, 1H) 8.46(d, J=3.91 Hz, 1H) 8.48(d, J=3.91 Hz, 1H). (NH2 양성자는 보이지 않는다).
A.17. 6- 클로로 -4- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-15의 합성:
Figure pct00038
단계-1: 4-메톡시-5-니트로피리딘-2-올 X-18a의 합성:
H2O(25 mL) 중의 2-클로로-4-메톡시-5-니트로-피리딘(1.00 g, 5.30 mmol)의 용액에 KOH(1.49 g, 26.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 60℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각하며, 얼음 H2O(100 mL)에 붓고, 0℃에서 1 N HCl(8 mL)을 사용하여 pH 4까지 산성화하며 EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 4-메톡시-5-니트로피리딘-2-올 X-18a(0.71 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 61%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 171 (M+H)+, 77% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.83(s, 3H) 5.87(s, 1H) 8.48(s, 1H) 12.17(brs, 1H).
단계-2: 2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시-5-니트로피리딘 X-18b의 합성:
CH3CN(20 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 4-메톡시-5-니트로피리딘-2-올 X-18a(0.60 g, 2.73 mmol)의 용액에 KOH(0.77 g, 13.6 mmol) 및 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(3.64 g, 13.6 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물은 60℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(2 x 50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 반응 혼합물은 2.70 g에서 반복하고 2회 반응으로부터 수득한 조 물질은 곤봉형상이었으며 DCM(150 mL) 중에서 용해하고 수득된 조 물질은 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시-5-니트로피리딘 X-18b(1.55 g, 36%)를 담황색 액체로서 수득하였다.
수율: 36%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 221 (M+H)+, 82% 순도.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.05(s, 3H) 6.53(s, 1H) 7.52(t, J=72 Hz, 1H) 8.76(s, 1H).
단계-3: 6-(디플루오로메톡시)-4-메톡시피리딘-3-아민 X-18의 합성:
MeOH(50 mL) 중의 2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시-5-니트로피리딘 X-18b(1.50 g, 5.62 mmol)의 용액에 20% Pd/C(50% 수분, 0.18 g)를 실온에서 첨가하였다 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 수소 압력하에 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트® 패드를 통해 여과, MeOH(2 x 60 mL)로 세척하고 여액은 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 6-(디플루오로메톡시)-4-메톡시피리딘-3-아민 X-18(0.805 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 36%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 191 (M+H)+, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 3.85(s, 3H) 4.72(s, 2H) 6.56(s, 1H) 7.44(s, 1H) 7.49(t, J= 74 Hz, 1H).
A.18. 6- 시클로프로필 -2,5- 디플루오로피리딘 -3- 아민 X-19의 합성:
Figure pct00039
디옥산(8 mL) 중의 6-클로로-2,5-디플루오로-피리딘-3-아민 X-2(0.25 g, 1.52 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중의 시클로프로필 보론산(0.27 g, 3.18 mmol) 및 Cs2CO3(1.24 g, 3.80 mmol) 용액을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물은 아르곤으로 10 min 동안 퍼지하였다. PdCl2(dppf)(0.11 g, 0.15 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 120℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과, EtOAc(2 x 60 mL)로 세척하며 여액은 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 H2O(60 mL)로 희석 및 EtOAc(3 Х 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(70 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질은 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 8% EtOAc)로 정제하여 6-시클로프로필-2,5-디플루오로피리딘-3-아민 X-19(0.10 g)를 무색 액체로서 수득하였다.
수율: 37%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 171 (M+H)+, 95% 순도.
A.19. 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3- 아민 X-20의 합성:
Figure pct00040
THF(15 mL) 중의 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,5-디플루오로피리딘-3-아민 X-13(1.00 g, 4.76 mmol)의 용액에 NaOMe(MeOH 중 25%, 1.13 g, 5.23 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(50 mL)로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 5 내지 10% EtOAc)로 정제하여 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-아민 X-20(0.55 g)을 갈색 액체로서 수득하였다.
수율: 50%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 223 (M+H)+, 91% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.85(s, 3H) 4.50(td, J=14.89, 3.69 Hz, 2H) 4.74(s, 2H) 6.23-6.54(m, 1H) 6.96(d, J=11.32 Hz, 1H).
A.20. 6-( 디플루오로메톡시 )-5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-21의 합성:
Figure pct00041
단계-1: 2-(2-(디플루오로메톡시)에톡시)-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로피리딘 X-21a의 합성:
DMF(4 mL) 중의 3-플루오로-6-메톡시-5-니트로-피리딘-2-올 X-8a(0.10 g, 0.53 mmol)의 용액에 K2CO3(0.22 g, 1.59 mmol) 및 1-브로모-2-(디플루오로메톡시)에탄(0.09 g, 0.53 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파에서 90℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각하며, H2O(50 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(2 x 50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 2-(2-(디플루오로메톡시)에톡시)-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로피리딘 X-21a (0.09 g)를 갈색 액체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 64%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.05(s, 3H) 4.22-4.27(m, 2H) 4.70-4.76(m, 2H) 6.75(t, J=74 Hz, 1H) 8.57(d, J=9.78 Hz, 1H).
단계-2: 6-(2-(디플루오로메톡시)에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-아민 X-21의 합성:
CH3COOH(2 mL) 중의 2-(2-(디플루오로메톡시)에톡시)-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로피리딘 X-21a(0.09 g, 0.32 mmol)의 용액에 철(0.18 g, 3.19 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과, EtOAc(50 mL)로 세척하고 여액은 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 펜탄(3 x 70 mL)을 사용한 세척으로 정제하여 6-(2-(디플루오로메톡시)에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-아민 X-21(0.08 g, 77%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
MS (ESI) m/e [M+H]+/ Rt/%: 253.00/1.72/77.7%
수율: 77%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 253 (M+H)+, 78% 순도.
A.21. 6- 클로로 -4- 메톡시 -피리딘-3- 아민 X-22의 합성:
Figure pct00042
MeOH(38 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-3(2.0 g, 11.33 mmol)의 용액에 Pd/C(20%, 0.43 g)를 아르곤 분위기하에 5 min 동안 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과 및 EtOAc(3 x 100 mL)로 세척하였다. 여액은 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 4 내지 10% EtOAc)로 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-22(0.48 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 30%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 143 (M+H)+, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 3.83(s, 3H) 5.32(br s, 2H) 6.72(dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H) 7.24(d, J=2.8 Hz, 1H).
A.22. 6- 시클로프로필 -5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3- 아민 X-23의 합성:
Figure pct00043
MeOH(20 mL) 중의 6-시클로프로필-2,5-디플루오로피리딘-3-아민 X-19(1.50 g, 8.75 mmol)의 용액에 NaOMe(MeOH 중 25%, 3.78 mL, 17.5 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 콤비 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 6-시클로프로필-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-아민 X-23 (1.10 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 69%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 183 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.76 - 0.86(m, 4H) 1.94-2.03(m, 1H) 3.75(s, 3H) 4.94(s, 2H) 6.68(d, J=10.76 Hz, 1H).
B. 화학식 XI의 중간체 합성
B.1. 6-( 디플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 XI-1의 합성:
Figure pct00044
디클로로메탄(4 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르발데히드(196 mg, 1.26 mmol)의 용액에 0℃에서, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(260 μL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4h 실온에서 교반하였다. 얼음 및 NaHCO3의 혼합물에 반응물을 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. Na2SO4 상에서 유기 상을 건조시키고 용매를 농축하여 6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 XI-1(96 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 45%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES+): 169 (M+H)+, 82% 순도.
B.2. 6-( 디플루오로메톡시 )-1H-인돌 XI-2의 합성:
Figure pct00045
단계-1: tert-부틸 6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2a의 합성:
CH3CN(50 mL) 중의 1H-인돌-6-올(5.00 g, 37.6 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(25.9 mL, 113 mL), DMAP(2.29 g, 18.8 mmol) 및 트리에틸아민(15.7 mmol, 113 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2a(10.0 g)를 담황색 액체로서 수득하였다.
수율: 80%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 332 (M-H)-, 99% 순도.
단계-2: tert-부틸 6-히드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2b의 합성:
DCM(100 mL) 중의 tert-부틸 6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2a(9.90 g, 29.6 mmol)의 용액에 모르폴린(51.8 mL, 592 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(2 x 100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 6-히드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2b(6.70 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 97%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.61(s, 9H) 6.55(d, J=3.94 Hz, 1H) 6.71(dd, J=8.37, 1.97 Hz, 1H) 7.36(d, J=8.86 Hz, 1H) 7.43(d, J=3.45 Hz, 1H) 7.51(s, 1H) 9.41(s, 1H).
단계-3: tert-부틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2c의 합성:
CH3CN(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 tert-부틸 6-히드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2b(2.00 g, 8.57 mmol)의 용액에 KOH(9.62 g, 171 mmol) 및 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(3.05 mL, 17.1 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 15 min 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(2 x 30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2c(0.68 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 21%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 282 (M-H)-, 74% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.63(s, 9H) 6.73(d, J=3.91 Hz, 1H) 7.09(dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1H) 7.23(t, J=76 Hz, 1H) 7.66(d, J=8.31 Hz, 1H) 7.69(d, J=3.42 Hz, 1H) 7.86(s, 1H).
단계-4: 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌 XI-2의 합성:
DCM(25 mL) 중의 tert-부틸 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 XI-2c(0.67 g, 1.76 mmol)의 용액에 TFA(40 mL)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5 min 동안 교반한 후, 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 H2O(100 mL), 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석 및 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축하여 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌 XI-2(0.31 g)를 갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 76%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 182 (M-H)-, 79% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.42-6.44(m, 1H) 6.83(dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H) 7.14(t, J=74 Hz, 1H) 7.18(s, 1H) 7.37(t, J=2.45 Hz, 1H) 7.54(d, J=8.80 Hz, 1H) 11.17(brs, 1H).
B.3. 6- 클로로 -7- 플루오로 -1H-인돌 XI-3의 합성:
Figure pct00046
THF(50 mL) 중의 1-클로로-2-플루오로-3-니트로-벤젠(2.50 g, 14.2 mmol)의 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드(5.61 g, 42.7 mmol)를 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물은 동일한 온도에서 1h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 포화 NH4Cl(100 mL)로 켄칭, H2O(400 mL)로 희석 및 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질은 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 5% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-7-플루오로-1H-인돌 XI-3(0.60 g)을 적색 액체로서 수득하였다.
수율: 17%
염기성 LCMS 방법 2(ES-): 168.00 (M-H)-, 66 % 순도.
B.4. 1-( 벤젠설포닐 )-6- 벤질옥시 - 피롤로[2,3-b]피리딘 XI-4의 합성:
Figure pct00047
단계-1: 1-(벤젠설포닐)-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘 XI-4a의 합성
10mL의 DMF 중의 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(998 mg, 5.4 mmol)의 용액을 수소화나트륨(파라핀 중 60%, 238 mg, 6 mmol)으로 처리하고 실온에서 1h 동안 교반하였다. 후속하여 벤젠설폰산 클로라이드(0.8 mL, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18h 동안 실온에서 교반하고, 물(100 mL)을 첨가하며 현탁액은 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 생성된 물질은 (페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 80:20)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 분획을 증발시켜 980 mg의 1-(벤젠설포닐)-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘 XI-4a를 백색 분말로서 수득하였다.
수율: 63%
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 289 (M+H)+, 100% 순도.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 3.89(s, 3H), 6.71(dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 2H), 7.67 - 7.61(m, 3H), 7.75 - 7.70(m, 1H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H).
단계-2: 1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-6-올 XI-4b의 합성
디클로로메탄(35 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘 XI-4a(800 mg, 2.7 mmol)의 용액에, 디클로로메탄(5mL, 5mmol) 중의 삼브롬화 붕소용액 1.0 M을 0℃에서 첨가한 후 실온으로 가온하고 95h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(40 mL)을 첨가하여 가수 분해하였다. 물을 첨가하고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 35 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 생성된 물질을 (페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 80:20)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 분획을 증발시켜 580 mg의 1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-6-올 XI-4b를 백색 분말로서 수득하였다.
수율: 79%
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 275 (M+H)+, 93% 순도.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 6.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.58(m, 2H), 7.75 - 7.69(m, 1H), 7.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.14(m, 2H), 10.92(s, 1H).
단계-3: 1-(벤젠설포닐)-6-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘 XI-4의 합성
무수 아세토니트릴(20 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-6-올 XI-4b(767 mg, 2.8 mmol), 벤질브로마이드(0.29 mL, 205 mmol, 0.89 equiv) 및 탄산칼륨(967.2 mg, 7 mmol, 2.5 equiv)의 혼합물을 50℃에서 22h 동안 아르곤 분위기하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하여 미반응 탄산칼륨을 제거하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 완전히 세척하였다. 유기 용매를 증발시킨 후, 1-(벤젠설포닐)-6-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘 XI-4를 백색 고체(600 mg)로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 59%
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 365 (M+H)+ 조 물질.
C. 화학식 XII의 중간체 합성
C.1. 6- 클로로 -1H-인돌-3- 설포닐 클로라이드 XII-1의 합성
Figure pct00048
단계-1: 6-클로로-1H-인돌-3-설폰산 XII-1a의 합성:
피리딘(10 mL) 중의 6-클로로인돌(1.00 g, 6.62 mmol)의 용액에 피리딘 삼산화황 착물(1.57 g, 9.93 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16h 동안 가열 환류하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 H2O(100 mL)로 희석하고 Et2O(250 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 톨루엔과 공증발시켜 6-클로로-1H-인돌-3-설폰산 XII-1a(2.30 g 조 물질)를 갈색 반고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 230 (M-H)-, 98% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.98-7.04(m, 1H), 7.12-7.26(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.69-7.75(m, 1H), 11.13(brs, 1H).
단계-2: 6-클로로-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-1의 합성:
술포란(5 mL) 및 CH3CN(5 mL) 중의 6-클로로-1H-인돌-3-설폰산 XII-1a(2.00 g, 6.45 mmol)의 용액에 POCl3(1.30 mL, 14.2 mmol)를 0℃에서 적가하고 반응 혼합물은 70℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 빙냉된 H2O(100 mL)로 켄칭하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-1(1.00 g)을 연분홍색(light pink) 고체로서 수득하였다.
수율: 62%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32(dd, J=8.56, 1.22 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 8.03(d, J=8.80 Hz, 1H), 8.45(d, J=2.93 Hz, 1H), 12.38(brs, 1H).
C.2. 6- 브로모 -1H-인돌-3- 설포닐 클로라이드 XII-2의 합성:
Figure pct00049
CH3CN(60 mL) 중의 6-브로모-1H-인돌(5 g, 25.5 mmol)의 용액에 ClSO3H(1 mL)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(200 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조하여 6-브로모-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-2(5 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 66%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38-7.48(m, 1H) 7.85(s, 1H) 7.97(d, J=8.37 Hz, 1H) 8.44(d, J=3.45 Hz, 1H) 12.55(brs,1H).
C.3. 1-( 벤젠설포닐 )-6- 클로로 -인돌-3- 설포닐 클로라이드 XII-3의 합성
Figure pct00050
단계-1: 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-인돌 XII-3a의 합성
디클로로메탄(300 mL) 중의 미세 분말화된 수산화나트륨(24.5 g, 613 mmol)의 현탁액을 얼음 배스에서 교반하고 6-클로로인돌(30 g, 197 mmol)을 한 번에 첨가한 다음 황산수소 테트라부틸암모늄(1.75 g, 5.15 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 벤젠설포닐 클로라이드(2.2 mL, 218 mmol)를 20 min에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 얼음 배스를 그 후 제거하고 혼합물은 추가로 1h 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS가 반응의 완료를 나타내었을 때, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 후자를 DCM으로 세척하고, 조합된 여액 및 세척물을 증발 건조시켰다. 생성물을 에테르에서 분쇄, 여과, 소량의 에테르에 이어 헥산으로 세척 및 건조하고, 여액을 농축하여 총 50.54g의 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-인돌 XII-3a를 갖는 두 번째 수확물을 연갈색 고체로 수득하였다.
수율: 88 %.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91(t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.54(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.23(dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 3.7, 0.9 Hz, 1H).
단계-2: 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-3의 합성
아세토니트릴(500 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-인돌 XII-3a(50 g, 171.4 mmol)의 용액을 얼음 배스에서 교반하고 클로로설폰산(100.8 g, 856.8 mmol)을 20 min에 걸쳐 적가하며 반응 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 이것을 교반하면서 20 min 동안 얼음물(2.2L)에 서서히 붓고, 여과하고, 물로 여러번 세척하며, 흡입 건조하여 63.77g의 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-3을 연 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 95 %.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 8.07(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04(t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79-7.70(m, 1H), 7.68-7.59(m, 2H), 7.47(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H).
C.4. 1-( 벤젠설포닐 )-6- 클로로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 설포닐 클로라이드 XII-4의 합성
Figure pct00051
단계-1: 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘 XII-4a의 합성
DMF(100 mL) 중의 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.37 g, 8.97 mmol)의 용액에 수소화나트륨(파라핀 중 60 %, 1 g, 41 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하여 0℃에서 rt로 가온시켰다. 후속하여, 벤젠설폰산 클로라이드(1.5 mL, 11.8 mmol)를 적가하였다. 현탁액을 실온에서 3h 동안 교반하고 얼음물로 가수분해하였다. 생성된 고체를 감압하에 여과하고, 물(75 mL) 및 마지막으로 페트롤륨 에테르(15 mL)로 완전히 세척하였다. 생성된 물질을 60℃에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 순수한 디클로로메탄)로 정제하여 856 mg의 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘 XII-4a를 갈색을 띤 고체로 수득하였다.
수율: 32 %
단계-2: 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설포닐 클로라이드 XII-4의 합성
수득된 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘 XII-4a(150 mg, 0.51 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고 클로로설폰산(2 mL, 2.91 mmol)으로 적가하였다. 혼합물을 3h 동안 환류, 실온으로 냉각, 얼음물(50 mL)로 가수분해하며 포화 탄산 수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄(3회, 각각 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 순수한 디클로로메탄)로 정제하여 163 mg의 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설포닐 클로라이드 XII-4를 황색을 띤 고체로서 수득하였다.
수율: 81 %
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ: 8.48(s, 1H), 8.32(d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.18(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 1H).
C.5. 1-( 벤젠설포닐 )-6- (디플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 설포닐 클로라이드 XII-5의 합성
Figure pct00052
단계-1: 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 XII-5a의 합성
디클로로메탄(1 mL) 중의 수산화나트륨(76 mg, 1.88 mmol)의 현탁액을 얼음 배스에서 교반하고 6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 XI-14(125 mg, 0.74 mmol)를 첨가한 후 황산수소 테트라부틸암모늄(7.5 g, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 그 후 벤젠설포닐 클로라이드(105 μL, 0.81 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 후자를 DCM으로 세척하며, 조합된 여액 및 세척물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄으로 용리)로 정제하여 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 XII-5a(200mg)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 70%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES+): 309 (M+H)+, 100% 순도.
단계-2: 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-3-설포닐 클로라이드 XII-5의 합성
아세토니트릴(10 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 XII-5a(76 mg, 0.24 mmol)의 용액을 얼음 배스에서 교반하고 클로로설폰산(54 μL, 0.78 mmol)을 적가하며 반응 혼합물은 4일 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후, 옥시염화인(100μL, 1.06mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 이것을 그 후 얼음물에 서서히 붓고 클로로포름(3x)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발 건조시켜 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-5(100 mg)를 고체로서 수득하였다.
조 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
수율: 95%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 387 (M-H)- (설폰산 질량에 상응함), 88% 순도.
C.6. 1-( 벤젠설포닐 )-6-( 디플루오로메틸 )인돌-3- 설포닐 클로라이드 XII-6
의 합성
Figure pct00053
단계-1: 1-(벤젠설포닐)인돌-6-카르발데히드 XII-6a의 합성
얼음 배스의 상부에서 미리 냉각된 디클로로메탄(130 mL) 중의 미세 분말 수산화나트륨(8.26 g, 206.7 mmol)의 교반된 현탁액에 1H-인돌-6-카르발데히드(10.0 g, 68.89 mmol)를 한 번에 첨가하고 이어서 황산수소 테트라부틸암모늄(1.754 g, 5.17 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반을 계속 한 다음, 디클로로메탄(20 mL) 중의 벤젠설포닐 클로라이드(9.67 mL, 75.78 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키젤거(Kieselguhr) 패드상에서 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 헹구며 여액은 진공하에 농축시켰다. 그 후 잔류물을 디에틸에테르(100 mL)에서 분쇄하고 고체를 여과로 수집하며, 필터 케이크를 디에틸에테르(2 x 50 mL)로 헹구었다. 그 후 고체를 진공하에 건조시켜 17.5g의 표제 화합물을 수득하였다(황산수소 테트라부틸암모늄으로 오염됨, ~ 8 % w/w). 고체를 에틸 아세테이트(350 mL)에 용해시키고 용액은 물(150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과하고 용매는 진공하에 농축하여 1-(벤젠설포닐)인돌-6-카르발데히드 XII-6a(15.29 g)를 진한 베이지색 고체로서 수득하였다.
수율: 70%.
산성 LCMS 방법 4 (ES+): 286 (M+H)+, 84% 순도.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.74(dd, J = 3.6, 0.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.44(m, 2H), 7.60 - 7.53(m, 1H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.75(m, 2H), 7.98 - 7.88(m, 2H), 8.54 - 8.45(m, 1H), 10.09(s, 1H).
단계-2: 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)인돌 XII-6b의 합성
디클로로메탄(55 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)인돌-6-카르발데히드 XII-6a(3.58 g, 12.55 mmol)의 교반된 용액에 디에틸아미노설퍼 플루오라이드(7.5 mL, 56.77 mmol)를 적가하였다. 주위 온도에서 21시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소 나트륨(100 mL)으로 켄칭한 후 디클로로메탄(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척, 무수 황산나트륨상에서 건조, 여과하고 용매는 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배(5 %에서 30 %)를 사용하는 플래시 크로마토그래피(340g KP-SIL 컬럼)로 정제하여 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)인돌 XII-6b(2.91 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 75 %.
산성 LCMS 방법 4 (ES+): 308 (M+H)+, 100% 순도.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.70(dd, J = 3.7, 0.7 Hz, 1H), 6.76(t, J = 56.5 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 7.59 - 7.51(m, 1H), 7.64 - 7.59(m, 1H), 7.66(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.85(m, 2H), 8.17(d, J = 0.8 Hz, 1H).
단계-3: 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-6의 합성
얼음 배치의 상부에서 미리 냉각된 아세토니트릴(57 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)인돌 XII-6b(5.7 g, 18.55 mmol)의 교반된 용액에 클로로설폰산(10.8 g, 92.74 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물은 3일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 20분에 걸쳐 얼음물(220 mL)에 서서히 부었다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 얼음물(3 x 25 mL)로 필터 케이크를 헹구었다. 그 후 필터 케이크를 질소 흐름 하에 1시간 동안 건조시키고, 시클로헥산(25 mL)으로 헹구며 질소 흐름 하에 추가로 2시간 동안 건조하여 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-6(7.51 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 99 %.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20(t, J = 55.9 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.57(m, 3H), 7.76(s, 1H), 7.91(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.01(m, 2H), 8.14(s, 1H).
C.7. 6- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 설포닐 클로라이드 XII-7의 합성:
Figure pct00054
ClSO3H(10 mL) 중의 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.50 g, 3.28 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 H2O(30 mL)로 켄칭, 여과, H2O(30 mL)로 세척 및 진공하에 건조하여 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설포닐 클로라이드 XII-7(0.45 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 55%
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 230 (M-H)- (설폰산에 상응함), 98 % 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16(d, J=7.98 Hz, 1H) 7.50(d, J=2.99 Hz, 1H) 8.08(d, J=8.48 Hz, 1H) 11.88(brs, 1H)
C.8. 6-( 디플루오로메톡시 )-1H-인돌-3- 설포닐 클로라이드 XII-8의 합성:
Figure pct00055
단계-1: 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-술폰산 XII-8a의 합성:
CH3CN(15 mL) 중의 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌 XI-2(0.30 g, 1.30 mmol)의 용액에 ClSO3H(0.13 mL, 1.95 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉된 H2O(50 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(20 mL)로 세척 및 진공하에 농축하여 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-설폰산 XII-8a(0.33 g 조 물질)를 갈색 반고체로서 수득하였다.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 262 (M-H)-, 75% 순도.
단계-2: 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-8의 합성:
DCM(5 mL) 중의 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-설폰산 XII-8a(0.15 g, 0.43 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.15 mL, 1.70 mmol)를 0℃에서 첨가하고 이어서 DMF(0.007 mL, 0.09 mmol)를 첨가하며 반응 혼합물은 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-8 (0.13 g 조 물질)을 갈색 반고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 262 (M-H)- (설폰산에 상응함), 80% 순도.
C.9. 1-( 벤젠설포닐 )-6- 클로로 -7- 플루오로 -인돌-3- 설포닐 클로라이드 XII-9의 합성
Figure pct00056
단계-1: 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-7-플루오로-인돌 XII-9a의 합성
얼음 배스의 상부에서 미리 냉각된 디클로로메탄(60 mL) 중의 미세 분말 수산화나트륨(3.54 g, 0.088 mol)의 교반된 현탁액에 6-클로로-7-플루오로-1H-인돌 XI-3(5 g, 0.029 mol)을 한 번에 첨가하고 이어서 황산수소 테트라부틸암모늄(0.501 g, 0.001 mol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반을 계속하고 그 후 디클로로메탄(15 mL) 중의 벤젠설포닐 클로라이드(4.2 mL, 0.033 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음 배스를 제거하고 혼합물은 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키젤거 패드상에서 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 헹구었다. 여액을 물(4 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과하고 용매를 진공하에 농축하여 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-7-플루오로-인돌 XII-9a(8.57 g)를 진한 베이지색 고체로서 수득하였다.
수율: 90%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.95(dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (tt, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.71(m, 1H), 7.98 - 7.91(m, 2H), 7.99(d, J = 3.7 Hz, 1H).
단계-2: 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-7-플루오로-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-9의 합성
얼음 배치의 상부에서 미리 냉각된 아세토니트릴(85 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-7-플루오로-인돌 XII-9a(8.50 g, 0.027 mol)의 교반된 용액에 클로로설폰산(9.12 mL, 0.137 mol)을 20 min에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물(340 mL)에 20분에 걸쳐 교반하면서 서서히 부었다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 얼음 물(3 x 50 mL) 및 시클로헥산(50 mL)으로 필터 케이크를 헹구었다. 필터 케이크를 그 후 질소 흐름하에 2시간 동안 건조시키고 이어서 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-7-플루오로-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-9(7.82 g)를 연분홍색 고체로서 수득하였다.
수율: 66%.
산성 LCMS 방법 4 (ES+): 388 (M+H)+, 95% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44(dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.61(m, 3H), 7.80 - 7.72(m, 1H), 7.81(s, 1H), 8.05 - 7.98(m, 2H).
C.10. 1-( 벤젠설포닐 )-6- 메틸 -인돌-3- 설포닐 클로라이드 XII-10의 합성
Figure pct00057
단계-1: 1-(벤젠설포닐)-6-메틸-인돌 XII-10a의 합성
THF(20 mL) 중의 6-메틸-1H-인돌(1g, 7.39 mmol)의 용액에 수소화나트륨(파라핀 중 60 %, 0.35 g, 8.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 rt로 가온시키면서 30분 동안 교반하였다. 후속하여, 벤젠설폰산 클로라이드(1.1mL, 8.9mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 가수분해하였다. 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수로 세척, MgSO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 25-40% AcOEt)로 정제하여 1.97 g의 1-(벤젠설포닐)-6-메틸-인돌 XII-10a를 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 70%
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 270 (M-H)-, 71% 순도.
단계-2: 1-(벤젠설포닐)-6-메틸-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-10의 합성
수득된 1-(벤젠설포닐)-6-메틸-인돌 XII-10a(0.9 g, 3.15 mmol)를 아세토니트릴(9 mL)에서 희석하고 클로로설폰산(0.32 mL, 4.72 mmol)을 적가하였다. 2h 후, 옥시염화인(0.65 mL, 6.93 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고 클로로포름으로 희석한 후, 유기층을 분리하고 물에 이어 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 진공하에 농축하여 1.4 g의 1-(벤젠설포닐)-6-메틸-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-10을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 419 (M-H)-, 분석 전 모르폴린으로 분취량을 켄칭한 후.
C.11. 1-( 벤젠설포닐 )-6- 메톡시 -인돌-3- 설포닐 클로라이드 XII-11의 합성
Figure pct00058
단계-1: 1-(벤젠설포닐)-6-메톡시-인돌 XII-11a의 합성
DMF(50 mL) 중의 6-메톡시인돌(2.5 g, 17 mmol)의 용액에 수소화나트륨(파라핀 중 60 %, 1.7 g, 71 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 30 min 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 후속하여, 용액에 교반하에 벤젠설포닐 클로라이드(2.8 mL, 3,70 g, 22 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2.5h 동안 교반한 후, 격렬한 교반하에 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 감압 하에 여과하고, 물(100 mL) 및 후속하여 페트롤륨 에테르(10 mL)로 완전히 세척하였다. 60℃에서 건조시킨 후, 1-(벤젠설포닐)-6-메톡시-인돌 XII-11a를 무색 고체(3.2g)로서 수득하였다.
수율: 65 %
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ: 7.87-7.81(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.45-7.39(m, 3H), 7.36(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84(dd, J = 8.6/2.3 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 3.7/0.9 Hz, 1H), 3.85(s, 3H).
단계-2: 1-(벤젠설포닐)-6-메톡시-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-11의 합성
디클로로메탄(15 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)-6-메톡시인돌 XII-11a(500 mg, 1.74 mmol)의 용액을 SO3·DMF 착물(1.2 g, 7.8 mmol)로 처리하고 실온에서 2 h 동안 교반하였다(TLC 제어). 예상된 중간체 인돌설폰산을 단리하였다. 후속하여, 염화티오닐(1 mL, 14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(50 mL)의 포화 용액으로 가수분해하고 디클로로메탄(3회, 각각 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공 증발로 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, 용리액, 디클로로메탄/페트롤륨 에테르 = 1:1)로 정제하여 1-(벤젠설포닐)-6-메톡시-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-11을 무색 고체(504 mg)로서 수득하였다.
수율: 75%
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ: 8.23(s, 1H), 8.00 - 7.93(m, 2H), 7.80(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.63(m, 1H), 7.59 - 7.53(m, 2H), 7.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
C.12. 1H- 피롤로[3,2-h]퀴놀린 -3- 설포닐클로라이드 XII-12의 합성
Figure pct00059
단계-1: 1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-설폰산 XII-12a의 합성
피리딘(6 mL) 중의 1H-피롤로[3,2-H]퀴놀린(400 mg, 2.3 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘-삼산화황 착물(1.2 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 2h 동안 교반하에 120℃에서 가열, 실온으로 냉각 및 건조로 증발시켰다. 베이지색 고체를 물에서 용해시키고 수성상은 클로로포름(3x)으로 세척하였다. 수성 분획에서 방치하여 형성된 침전물을 여과하고, 물로 헹구며 35℃에서 진공하에 건조하여 470 mg의 1H-피롤로[3,2-H]퀴놀린-3-설폰산 XII-12a를 베이지색 고체로서 수득하였다.
수율: 79%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES+): 249 (M+H)+, 100 % 순도.
단계 2: 1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-설포닐 클로라이드 XII-12의 합성
아르곤 하에 0℃로 냉각된 아세토니트릴(8.5 mL) 중의 1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-설폰산 XII-12a(855 mg, 3.44 mmol)의 용액에 옥시염화인(1.06 g, 6.88 mmol)을 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 70℃로 밤새 교반하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 얼음물을 격렬하게 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 헹구며 35℃에서 진공하에 건조시켜 284 mg의 1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-설포닐 클로라이드 XII-12를 베이지색 고체로서 수득하였다.
수율: 27%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES+): 275 (M+H)+, 분석 전 에틸아민으로 분취량을 켄칭한 후
C.13. 1H- 벤조[g]인돌 -3- 설포닐 클로라이드 XII-13의 합성
Figure pct00060
단계-1: 1H-벤조[g]인돌-3-설폰산 XII-13a의 합성
피리딘(16 mL) 중의 1H-벤조[g]인돌(1 g, 5.8 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘-삼산화황 착물(1.38 g, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 그 후 5시간 동안 교반하에 125℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하며 증발 건조시켰다. 갈색 오일을 물에 희석하였다. 방치시, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 헹구며 35℃에서 진공하에 건조하여 1.4g의 1H-벤조[g]인돌-3-설폰산 XII-13a를 베이지색 고체로서 수득하였다.
수율: 98 %.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 246 (M-H)-
단계 2: 1H-벤조[g]인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-13의 합성
아르곤 하에, 0℃로 냉각된 아세토니트릴(1 mL) 중의 1H-벤조[g]인돌-3-설폰산 XII-13a(100 mg, 0.4 mmol)의 용액에 옥시염화인(76 μL, 0.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 그 후 70℃로 1h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 얼음물을 격렬한 교반하에 조심스럽게 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 헹구며 35℃에서 진공하에 건조하여, 65 mg의 1H-벤조[g]인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-13을 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 60%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 246 (M-H)-(설폰산에 상응함)
C.14. 5- 브로모 -6- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 설포닐 클로라이드 XII-14의 합성:
Figure pct00061
CH3CN(10 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.50 g, 2.16 mmol)의 용액에 ClSO3H(5 mL)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물은 80℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음-H2O(150 mL)에 붓고, 침전물은 여과하며 진공하에 건조하여 5-브로모-6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설포닐 클로라이드(0.605 g 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 309 (M-H)- (설폰산에 상응함), 97 % 순도.
C.15. 1-( 벤젠설포닐 )-6- 벤질옥시 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 설포닐 클로라이드 XII-15의 합성:
Figure pct00062
디클로로메탄 중의 1-(벤젠설포닐)-6-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘 XI-4 (570 mg, 2 mmol)의 용액을 삼산화황/DMF 착물(1224 mg, 8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5h 동안 교반하였다(TLC 제어는 더 이상의 출발 물질을 나타내지 않았지만 예상되는 설폰산으로의 완전한 전환을 나타내었다, 용리액: 순수한 디클로로메탄). 후속하여 염화티오닐(1.4 mL, 20 mmol)을 첨가하고 형성된 현탁액은 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액은 TLC(예상 생성물에 대해 한 지점이 관찰되었음, 용리액: 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 80:20)로 제어하였다. 혼합물을 NaHCO3(75 mL)의 포화 수용액으로 가수분해하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 920 mg의 1-(벤젠설포닐)-6-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설포닐 클로라이드 XII-15를 수득하였다.
이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
수율: 64 %
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ5.42(s, 2H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31(m, 3H), 7.49(d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.55(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70(t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.96(m, 1H), 8.07(dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H).
예시 화합물
D. 일반 화학식 I의 화합물의 합성
본원에서 구체적으로 개시된 본 발명의 모든 화합물은 "I-x"로 나타내며, 여기서 임의의 "x"는 개별 화합물을 식별하는 번호를 의미한다. 따라서, 예시 화합물은 I-1, I-2, I-3 등으로 나타낸다. 이는 임의의 화합물이 본원에서 임의의 하위 일반 화학식, 예컨대, 화학식 II, III 또는 IV 등에 의해서도 또한 설명될 수 있는지 여부와는 무관하다.
D.1. 방법 A. 6- 클로로 -N-(2,5- 디플루오로피리딘 -3-일)-1H-인돌-3- 설폰아미드 I-1의 합성
Figure pct00063
피리딘(10 mL) 중의 XII-1(0.50 g, 1.97 mmol)의 용액에 X-1(0.18 g, 1.25 mmol) 및 DMAP(0.012 g, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 H2O(100 mL), 1 N HCl(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질은 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-N-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-1(0.05 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 7%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 342 (M-H)-, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25(dd, J=8.31, 1.47 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.71-7.81(m, 2H), 7.89(s, 1H), 8.16(d, J=2.93 Hz, 1H), 10.73(brs, 1H), 12.22(brs, 1H).
방법 A와 유사한 방법에 따라 하기 표 4의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
6-클로로-N-(6-클로로-2,5-디플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-2
Figure pct00067
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 378 (M+H)+, 98% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.75-7.84(m, 1H), 7.94(t, J=7.58 Hz, 1 H), 8.16(brs, 1H), 10.86(brs, 1H), 12.22(brs, 1H).
6-클로로-N-(6-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-3
Figure pct00068
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 388 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.53(s, 3H), 7.23(dd, J= 8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.52(d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.71(d, J= 9.29 Hz, 1H), 7.82(d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.08(d, J= 2.93 Hz, 1H), 10.14(brs, 1H), 12.12(brs, 1H).
6-클로로-N-(6-클로로-2-플루오로-5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-4
Figure pct00069
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 388 (M-H)-, 94% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.82(s, 3H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.51-7.59(m, 2H), 7.76(d, J=8.80 Hz, 1H), 8.06(d, J=2.93 Hz, 1H), 10.51(s, 1H), 12.17(brs, 1H).
6-클로로-N-(2,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-5
Figure pct00070
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 372 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.79(s, 3H), 7.19(d, J=8.80 Hz, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.61-7.65(m, 1H), 7.84(s, 1H), 10.02(s, 1H), 12.09(brs, 1H).
6-클로로-N-(5-플루오로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-6
Figure pct00071
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 384 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24(s, 3H), 3.82(s, 3H), 7.19(dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.47(d, J=10.27 Hz, 1H), 7.51(d, J=1.47 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.78(s, 1 H), 9.44(s, 1H), 11.95(brs, 1H).
6-클로로-N-(2,5-디플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-7
Figure pct00072
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 356 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.24(d, J=2.8 Hz, 3H), 7.24(dd, J= 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64(t, J=8.8Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.05(d, J=2.4 Hz, 1H), 10.50(s, 1H), 12.15(brs, 1H).
6-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-8
Figure pct00073
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 372 (M+H)+, 95% 순도.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.75(s, 3H), 6.77(d, J=8.51 Hz, 1H), 7.18(dd, J=1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.48-7.56(m, 2H), 7.65(d, J=8.51 Hz, 1H), 7.77(d, J=1.89 Hz, 1H), 10.90(s, 1H), 12.10(brs, 1H).
6-클로로-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-9
Figure pct00074
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 420 (M-H)-, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.39(s, 3H), 7.22(dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.52(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58(t, J=72.8 Hz, 1H), 7.70-7.77(m, 2H), 7.94(d, J=2.4Hz, 1H), 9.85(brs, 1H), 12.06(brs, 1H).
N-(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)-6-클로로-1H-인돌-3-설폰아미드 I-10
Figure pct00075
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 417 (M+H)+, 98% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.84(s, 3H), 7.21(dd, J=8.37, 1.97 Hz, 1H), 7.54(d, J=1.48 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.89(d, J=8.37 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 10.93(brs, 1H), 12.14(brs, 1H).
6-클로로-N-(5-클로로-3-메톡시피라진-2-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-11
Figure pct00076
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 373 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.89(s, 3H), 7.24(dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.53(d, J=1.47 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.95(d, J=8.31 Hz, 1H), 8.14(d, J=2.94 Hz, 1H), 10.97(s, 1H), 12.15(brs, 1H).
6-클로로-N-[5-플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-12
Figure pct00077
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 416 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24(s, 3H), 4.42-4.46(m, 1H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.62-4.66(m, 1H), 4.75 4.78(m, 1H), 7.20(dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.49-7.54(m, 2H), 7.68(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.45 Hz, 1H), 9.48(s, 1H), 11.97(brs, 1H).
6-클로로-N-[6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-13
Figure pct00078
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 400 (M+H)+, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24(s, 3H), 4.31-4.36(m, 1H), 4.40-4.43(m, 1H), 4.60-4.63(m, 1H), 4.71-4.76(m, 1H), 6.34(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.65(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 9.21(s, 1H), 11.92(brs, 1H).
6-클로로-N-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-14
Figure pct00079
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 372 (M+H)+, 98% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.01(s, 1 H), 7.21(d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.52(s, 1 H), 7.72(d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 8.04(s, 1 H), 9.68(br s, 1 H), 12.04(br s, 1 H) (3H는 용매 피크에 합쳐짐).
6-클로로-N-(2,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-33
Figure pct00080
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 373 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.84(s, 3H), 7.37(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 8.05(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.12(s, 1H), 12.83(s, 1H).
6-클로로-N-(5-플루오로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-34
Figure pct00081
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 385 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24(s, 3H), 3.85(s, 3H), 7.36(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.59(s, 1H), 12.69(s, 1H).
6-클로로-N-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-35
Figure pct00082
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 371 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.44(s, 3H), 7.03(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.19(d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.88(s, 1H), 12.78(s, 1H).
6-클로로-N-[5-플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-36
Figure pct00083
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 417 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24(d, J = 1.4 Hz, 3H), 4.45(t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53(t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.68-4.62(m, 1H), 4.80-4.74(m, 1H), 7.35(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 9.8(s, 1H), 12.6(s, 1H).
6-클로로-N-[6-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-37
Figure pct00084
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 403 (M-H)-, 98% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.34(s, 3H), 6.58(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58(t, 1H), 7.65(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 8.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.68(s, 1H), 12.72(s, 1H).
6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-38
Figure pct00085
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 418 (M+H)+, 94% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.28(s, 3H) 4.43(td, J=14.92, 3.91 Hz, 2H) 6.17-6.46(m, 1H) 6.39(d, J=8.31 Hz, 1H) 7.18(dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H) 7.46(d, J=8.31 Hz, 1H) 7.51(d, J=1.96 Hz, 1H) 7.66(d, J=8.80 Hz, 1H) 7.74(s, 1H) 9.28(brs, 1H) 11.93(brs, 1H).
6-클로로-N-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-39
Figure pct00086
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 418 (M+H)+, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.74(s, 3H) 4.05(td, J=14.31, 4.16 Hz, 2H) 5.61-5.95(m, 1H) 6.39(d, J=8.31Hz, 1H) 7.12-7.21(m, 1H) 7.48(d, J=8.31 Hz, 1H) 7.52(s, 1H) 7.65(d, J=8.80 Hz, 1H) 7.77(s, 1H) 9.36(brs, 1H) 11.95(brs, 1H).
6-클로로-N-[6-(디플루오로메톡시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-40
Figure pct00087
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 404 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.28(s, 3H) 6.56(s, 1H) 7.20(dd, J=8.61, 1.72 Hz, 1H) 7.52(d, J=1.48 Hz, 1H) 7.63(t, J=74 Hz, 1H) 7.69(d, J=8.37 Hz, 1H) 7.79(d, J=2.46 Hz, 1H) 7.85(s, 1H) 9.49(s, 1H) 11.99(brs, 1H).
6-클로로-N-(6-시클로프로필-2,5-디플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-41
Figure pct00088
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 384 (M+H)+, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.77-0.79(m, 2H) 0.93-1.00(m, 2H) 2.11-2.14(m, 1H) 7.22(d, J=8.31 Hz, 1H) 7.53(s, 1H) 7.59-7.65(m, 1H) 7.73(d, J=8.31 Hz, 1H) 8.04(d, J=2.93 Hz, 1H) 10.40(s, 1H) 12.16(brs, 1H).
6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-42
Figure pct00089
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 436 (M+H)+, 94% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.30(s, 3H) 4.54(td, J=14.92, 3.42 Hz, 2H) 6.20-6.51(m, 1H) 7.20(dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1H) 7.52(d, J=1.96 Hz, 1H) 7.55(d, J=10.27 Hz, 1H) 7.70(d, J=8.31 Hz, 1H) 7.83(s, 1H) 9.55(brs, 1H) 11.99(brs, 1H).
6-클로로-N-[6-[2-(디플루오로메톡시)에톡시]-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-43
Figure pct00090
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 466 (M+H)+, 95% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23(s, 3H) 4.09-4.15(m, 2H) 4.37-4.44(m, 2H) 6.68(t, J=76 Hz, 1H) 7.18(dd, J=8.37, 1.48 Hz, 1H) 7.45-7.51(m, 2H) 7.66(d, J=8.86 Hz, 1H) 7.80(s, 1H) 9.54(brs, 1H) 11.96(brs, 1H).
6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,5-디플루오로피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-44
Figure pct00091
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 423 (M-H)-, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.52(td, J = 15.0, 3.3 Hz, 2H), 6.36 (tt, J = 54.1, 3.3 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 8.21 - 7.92(m, 2H), 10.24(s, 1H), 12.85(s, 1H).
6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-45
Figure pct00092
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 417 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.28(s, 3H), 4.45(td, J = 14.9, 3.6 Hz, 2H), 6.51 - 6.12(m, 2H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.66(s, 1H), 9.47(s, 1H).
6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-46
Figure pct00093
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 435 (M-H)-, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.28(s, 3H), 4.56(td, J = 14.8, 3.5 Hz, 2H), 6.37(t, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.71(s, 1H), 12.72(s, 1H).
6-클로로-N-(6-시클로프로필-2,5-디플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-47
Figure pct00094
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 383 (M-H)-, 95% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.12 - 0.64(m, 4H), 2.24 - 2.02(m, 1H), 7.38(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.11(m, 2H), 10.46(s, 1H), 12.89(s, 1H).
6-클로로-N-[6-[2-(디플루오로메톡시)에톡시]-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-48
Figure pct00095
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 465 (M-H)-, 94% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24(s, 3H), 4.30(d, J = 122.2 Hz, 4H), 6.71(s, 1H), 8.25 - 7.18(m, 4H), 9.65(s, 1H), 12.63(s, 1H).
6-클로로-N-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-49
Figure pct00096
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 355 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.51(s, 3H), 7.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.16(m, 2H), 10.07(s, 1H), 12.83(s, 1H).
6-클로로-N-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-50
Figure pct00097
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 396 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.81-0.87(m, 2H) 0.89-0.94(m, 2H) 2.08-2.10(m, 1H) 3.36(s, 3H) 7.20(dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1H) 7.41(d, J=10.27 Hz, 1H) 7.51(s, 1H) 7.75(d, J=8.80 Hz, 1H) 7.95(d, J=2.45 Hz, 1H) 9.68(s, 1H) 12.04(brs, 1H).
N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-51
Figure pct00098
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 468 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.29(s, 3H) 4.50-4.60(m, 2H) 6.22-6.52(m, 1H) 7.00-7.05(m, 1H) 7.20(t, J=74, 1H) 7.25(s, 1H) 7.55(d, J=10.34 Hz, 1H) 7.71(d, J=8.86 Hz, 1H) 7.83(d, J=2.46 Hz, 1H) 9.54(s, 1H) 11.95(brs, 1H).
N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-설폰아미드 I-68
Figure pct00099
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 437 (M-H)-, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 용매 피크 하에 3.32(s, 3H), 8.04 - 7.30(m, 6H), 8.45(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.92(d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.91(s, 1H), 13.17(s, 1H).
N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-설폰아미드 I-69
Figure pct00100
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 451 (M-H)-, 94% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.25(s, 3H), 4.51(td, J = 14.8, 3.5 Hz, 2H), 6.33(t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.71-7.54(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.89(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45(dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.92(dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 9.63(s, 1H), 13.10(s, 1H).
N-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-1H-벤조[g]인돌-3-설폰아미드 I-70
Figure pct00101
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 384 (M+H)+, 98% 순도.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ3.21(s, 3H), 3.70(s, 3H), 6.28(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.38(m, 2H), 7.65-7.54(m, 2H), 7.83-7.69(m, 2H), 8.01-7.86(m, 1H), 8.45-8.32(m, 1H), 9.13(s, 1H), 12.71(s, 1H).
5-브로모-6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-71
Figure pct00102
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 515 (M+H)+, 94% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.29(s, 3H) 4.55(td, J=14.80, 3.18 Hz, 2H) 6.22-6.54(m, 1H) 7.64(d, J=10.27 Hz, 1H) 8.08(s, 1H) 8.47(s, 1H) 9.80(brs, 1H) 12.90(brs, 1H).
D.2. 6- 클로로 -N-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-3- 설폰아미드 I-15의 합성
Figure pct00103
바이알에서 아세토니트릴(25.2 mL) 중의 6-클로로-인돌(630 mg, 4.1 mmol)의 용액을 얼음 배스에서 교반하고 클로로설폰산(714 μl, 10.7 mmol)을 적가하며 반응 혼합물은 30 min 동안 교반하였다. 얼음 배스를 제거하고 반응 혼합물을 1.5h 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 피리딘(54.6 mL)을 첨가하고 용액은 황색으로 변하였다. 밀봉된 두 번째 바이알에서 6-메톡시피리딘-3-아민(37.2 mg, 0.3 mmol)을 칭량하고 이전 용액의 분취량을 첨가(2.8 mL, 0.15 mmol)하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 교반한 후 원심 증발기에서 증발시켰다. 잔류물은 MS 검출을 사용한 염기성 모드에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 21.8 mg의 6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-15를 수득하였다.
수율: 42%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 336 (M-H)-, 100% 순도.
D.3. 방법 B. N-[6-( 디플루오로메톡시 )-5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-16의 합성
Figure pct00104
단계-1: 1-(벤젠설포닐)-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜]-6-(디플루오로메틸)인돌-3-설폰아미드 I-16a의 합성
밀봉된 바이알에, 6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-8(150 mg, 0.49 mmol)을 아르곤 하에 피리딘(3 mL)에 용해시켰다. 1-(벤젠설포닐)-6-(디플루오로메틸)인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-6(290 mg, 0.71 mmol)을 0℃에서 첨가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피(100/0에서 95/5의 DCM 및 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여 310 mg의 1-(벤젠설포닐)-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜]-6-(디플루오로메틸)인돌-3-설폰아미드 I-16a를 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 75%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 576 (M-H)-, 100% 순도.
단계-2: N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-16의 합성
밀봉된 관에서, 1-(벤젠설포닐)-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜]-6-(디플루오로메틸)인돌-3-설폰아미드 I-16a(310 mg, 0.54 mmol)를 THF(4 mL)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.3 mL, 물 중 1M 용액, 1.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피(DCM/메탄올 95/5로 용리함)로 정제하여 170 mg의 N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-16을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 58%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 436 (M-H)-, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.37(s, 3H), 7.12(t, J = 56.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.32(m, 4H), 7.89(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 9.84(s, 1H), 12.22(s, 1H).
방법 B와 유사한 방법에 따라 하기 표 5의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
6-클로로-N-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-17
Figure pct00109
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 370 (M-H)-, 100% 순도.
N-(5-브로모피라진-2-일)-6-클로로-1H-인돌-3-설폰아미드 I-18
Figure pct00110
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 385 (M-H)-, 98% 순도.
6-클로로-N-(6-시아노피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-19
Figure pct00111
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 331 (M-H)-, 98% 순도.
N-(6-브로모피리딘-3-일)-6-클로로-1H-인돌-3-설폰아미드 I-20
Figure pct00112
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 384 (M-H)-, 98% 순도.
6-클로로-N-(6-요오도피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-21
Figure pct00113
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 432 (M-H)-, 100% 순도.
6-클로로-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-22
Figure pct00114
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 421 (M-H)-, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.37(s, J = 1.2 Hz, 3H), 7.37(d, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.40(t, 1H), 7.77(d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.09(s, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 9.95(s, 1H), 12.77(s, 1H).
6-클로로-N-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-23
Figure pct00115
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 360 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25(dd, J = 1.93, 8.53 Hz, 1H), 7.52(d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 2.38, 10.09 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.97(d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.22(d, J = 2.93 Hz, 1H), 10.97(br s, 1H),12.22(br s, 1H).
6-클로로-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-24
Figure pct00116
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 342 (M+H)+, 95% 순도.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23(dd, J = 1.83, 8.62 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.46 - 7.57(m, 2H), 7.76(d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.01 - 8.14(m, 2H), 10.62(br s, 1H), 12.15(br s, 1H).
6-클로로-N-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-25
Figure pct00117
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 360 (M+H)+, 97% 순도.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22(dd, J = 1.93, 8.53 Hz, 1H), 7.53(d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.54(d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.96(d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.90 Hz, 1H), 10.35(br. s., 1H), 12.14(br. s., 1H).
6-클로로-N-(4,6-디클로로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-26
Figure pct00118
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 376 (M+H)+, 96% 순도.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.90(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 10.17(s, 1H), 12.13(s, 1H).
N-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-6-(디플루오로메틸)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-27
Figure pct00119
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 386 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ7.26-6.95(m, 2H), 7.40-7.33(m, 1H), 3.43(s, 3H), 7.61(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 9.78(s, 1H), 12.21(s, 1H).
N-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-28
Figure pct00120
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 387 (M-H)-, 97% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.40(s, 3H), 7.27-6.63(m, 2H), 7.77-7.35(m, 2H), 8.27(d, J = 73.6 Hz, 2H), 9.90(s, 1H), 12.89(s, 1H).
N-(6-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-29
Figure pct00121
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 405 (M-H)-, 97% 순도.
N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,5-디플루오로-3-피리딜]-6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-30
Figure pct00122
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 439 (M-H)-, 99% 순도.
N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-31
Figure pct00123
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 437 (M-H)-, 99% 순도.
N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,5-디플루오로피리딘-3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-52
Figure pct00124
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 438 (M-H)-, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.51(td, J = 15.1, 3.3 Hz, 2H), 6.53-6.17(m, 1H), 7.14(t, J = 56.1 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.65(m, 2H), 7.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04(d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.17(s, 1H), 12.31(s, 1H).
N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-53
Figure pct00125
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 433 (M-H)-, 100% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.21(s, 3H), 4.43(td, J = 14.9, 3.6 Hz, 2H), 6.48-6.13(m, 2H), 7.10(d, J = 55.1 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 8.21(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.46(s, 1H), 12.77(s, 1H).
N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-54
Figure pct00126
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 451 (M-H)-, 95% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23(s, 3H), 4.54(td, J = 14.8, 3.5 Hz, 2H), 6.36 (tt, J = 54.5, 3.6 Hz, 1H), 7.04(t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 17.0, 9.2 Hz, 2H), 8.13(s, 1H), 8.27(d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.72(s, 1H), 12.83(s, 1H).
6-(디플루오로메틸)-N-[5-플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-55
Figure pct00127
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 433 (M-H)-, 99% 순도.
6-(디플루오로메틸)-N-(5-플루오로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-56
Figure pct00128
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 401 (M-H)-, 100% 순도.
6-(디플루오로메틸)-N-(2,5-디플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-57
Figure pct00129
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 373 (M-H)-, 98% 순도.
N-[6-[2-(디플루오로메톡시)에톡시]-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-58
Figure pct00130
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 481 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.18(s, 3H), 4.28(d, J = 120.0 Hz, 4H), 7.24 - 6.35(m, 2H), 7.57(d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.11(s, 1H), 8.24(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.66(s, 1H), 12.81(s, 1H).
6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-7-플루오로-1H-인돌-3-설폰아미드 I-59
Figure pct00131
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 452 (M-H)-, 95% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.31(s, 3H), 4.78 - 4.42(m, 2H), 6.60-6.09(m, 1H), 7.30(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58(dt, J = 22.5, 9.7 Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 9.76(s, 1H), 12.7(s, 1H).
N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-메틸-1H-인돌-3-설폰아미드 I-60
Figure pct00132
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 400 (M-H)-, 98% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.39(s, 3H), 3.45(s, 3H), 7.00(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.74-7.56(m, 3H), 7.84(d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.71(s, 1H), 11.82(s, 1H).
6-클로로-N-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-61
Figure pct00133
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 368 (M+H)+, 99% 순도.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24(s, 3H), 3.73(s, 3H), 6.28(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 9.16(s, 1H), 11.89(s, 1H).
N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-(디플루오로메틸)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-62
Figure pct00134
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 450 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.25(s, 3H), 4.52(td, J = 14.8, 3.6 Hz, 2H), 6.35 (tt, J = 54.5, 3.5 Hz, 1H), 7.12(t, J = 56.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.29(m, 4H), 7.95(d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.56(s, 1H), 12.17(s, 1H).
N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-메톡시-1H-인돌-3-설폰아미드 I-63
Figure pct00135
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 414 (M-H)-, 95% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.45(s, 3H), 3.77(s, 3H), 6.87 - 6.76(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.76 - 7.33(m, 3H), 7.78(d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.73(s, 1H), 11.74(s, 1H).
N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-메톡시-1H-인돌-3-설폰아미드 I-64
Figure pct00136
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 430 (M-H)-, 95% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.36(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.54(td, J = 14.9, 3.6 Hz, 2H), 6.36(t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.93(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 19.8, 9.6 Hz, 2H), 7.66(d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.42(s, 1H), 11.67(s, 1H).
6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,5-디플루오로피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-67
Figure pct00137
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 422 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ4.49(t, J = 14.8 Hz, 2H), 6.34(t, J = 54.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 10.14(s, 1H),12.03(s, 1H).
N-(6-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-6-페닐메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-72
Figure pct00138
중성 LCMS 방법 3 (ES+): 463 (M+H)+, 96% 순도.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.56(s, 3H), 5.36(s, 2H), 6.79(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11(d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.07(s, 1H), 12.40(s, 1H).
D.4. 6- 클로로 -N-(6- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 피롤로[2,3 -b]피리딘 -3-설폰아미드 I-32의 합성
Figure pct00139
밀봉된 바이알에서, 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설포닐 클로라이드 XII-4(100 mg, 0.26 mmol)를 피리딘(4 mL)에 용해시켰다. 6-클로로-5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-3(67 mg, 0.38 mmol)을 첨가한 후 70℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 유기상은 MgSO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 염기성 prep LCMS 방법 1로 정제하여 11 mg의 6-클로로-N-(6-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드 I-32를 담황색 고체로서 수득하였다.
수율: 11%.
염기성 LCMS 방법 1 (ES-): 389 (M-H)-, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.63(s, 3H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 18.4, 5.6 Hz, 2H), 11.17(s, 1H), 12.87(s, 1H).
D.5. 6- 시아노 -N-[6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-65의 합성
Figure pct00140
단계-1: 6-브로모-N-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-65a의 합성
피리딘(8 mL) 중의 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-아민 X-20(0.30 g, 1.34 mmol)의 용액에 6-브로모-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-2(1.58 g, 5.35 mmol)를 0℃에서 10 min 동안 소량씩 첨가한 후 DMAP(0.02 g, 0.13 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물은 90℃에서 20h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2 N HCl(10 mL)로 분쇄, H2O(70 mL)로 희석 및 EtOAc(3 x 35 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(2 x 60 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 6-브로모-N-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-65a(0.42 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 62%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES+): 481 (M+H)+, 95% 순도.
단계-2: 6-시아노-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-65의 합성
DMF(6 mL) 중의 6-브로모-N-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-65a(0.20 g, 0.40 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (0.14 g, 1.19 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 아르곤으로 15 min 동안 퍼지하였다. Pd2(dba)3(0.02 g, 0.02 mmol) 및 1,1'- 비스(디페닐포스파닐)페로센(0.02 g, 0.04 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 110℃에서 3h 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 H2O(80 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(2 x 60 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질은 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 35% EtOAc)로 정제하여 6-시아노-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-65(0.077 g, 45%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 45%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 425 (M-H)-, 99% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.21(s, 3H) 4.53(td, J=14.67, 3.42 Hz, 2H) 6.20-6.50(m, 1H) 7.54(dd, J=8.31, 0.98 Hz, 1H) 7.59(d, J=10.27 Hz, 1H) 7.86(d, J=8.31 Hz, 1H) 7.99(s, 1H) 8.04(s, 1H) 9.68(brs, 1H) 12.41(brs, 1H).
D.6. 6- 시아노 -N-[6-( 디플루오로메톡시 )-5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-66의 합성
Figure pct00141
단계-1: 6-브로모-N-(6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일 )-1H-인돌-3-설폰아미드 I-66a의 합성:
피리딘(2 mL) 중의 6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-아민 X-8(0.10 g, 0.47 mmol)의 용액에 6-브로모-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드 XII-2 (0.44 g, 1.50 mmol)를 0℃에서 20 min 동안 소량씩 첨가한 후 DMAP(0.006 g, 0.05 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고 반응 혼합물은 100℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2 N HCl(5 mL)로 분쇄, H2O(10 mL)로 희석 및 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 염수(2 Х 30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 6-브로모-N-(6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-66a(0.15 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 63%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 46 (M-H)-, 92% 순도.
단계-2: 6-시아노-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-66의 합성:
DMF(2 mL) 중의 6-브로모-N-(6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드 I-66a(0.09 g, 0.18 mmol)의 용액에 CuCN(0.03 g, 0.36 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 아르곤으로 20 min 동안 퍼지한 후 Pd(PPh3)4(0.02 g, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 min 동안 퍼지하고 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고 수성층은 EtOAc(3 Х 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 6-시아노-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드 I-66(0.025 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 33%.
염기성 LCMS 방법 2 (ES-): 411 (M-H)-, 96% 순도.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53-7.55(m, 1H) 7.55(t, J=72 Hz, 1H) 7.73-7.77(m, 1H) 7.91(d, J=8.31Hz, 1H) 7.99(s, 1H) 8.13(s, 1H) 9.94(brs, 1H) 12.45(brs, 1H)(3H는 용매 피크에 합쳐짐).
예를 테스트하고 Ca2 + 및 cAMP 어세이에서의 활성을 하기 표 6에서 더 보고한다.
B. 생물학/약리학:
B-I. 세포 배양
GPR17 재조합 세포주:
에비 코스테니스 랩(Evi Kostenis' lab) (Bonn University, 독일 소재)으로부터의 인간 GPR17 수용체(CHO hGPR17)를 안정적으로 발현하는 Flp-In T-RExCHO 세포를 37℃에서 5% CO2의 가습 분위기에서 배양하였다. 세포는 하이그로마이신 B(500 μg/ml)와 블라스티시딘(30 μg/ml)이 보충된 뉴트리언트 믹스쳐(Nutrient Mixture) F-12를 포함하는 DMEM에서 성장시켰다. Flp-In 유전자좌로부터의 발현은 어세이 전 16-20h 동안 독시사이클린(1 μg/ml)으로 처리함으로써 유도되었다.
일차 희소돌기아교세포:
일차 희소돌기아교세포 전구 세포(OPC: oligodendrocyte progenitor cell)는 출생 후 0일 내지 2일에 위스터(Wistar) 래트 새끼의 전뇌로부터 단리하였다. 대뇌는 주사기와 2개의 상이한 중공 주사 바늘(처음 1.2 x 40 및 그 후 0.60 x 30)로 기계적으로 분리시켰다. 응괴가 없는 세포 현탁액을 70 μm 셀 스트레이너를 통해 여과하고 폴리-D-라이신이 코팅된 75 cm2 배양 플라스크에 10%(v/v) 열 불활성화 소 태아 혈청, 페니실린(100 units/ml) 및 스트렙토마이신(0.1 mg/ml)을 보충한 DMEM에서 플레이팅하고 2일마다 배지를 교환하였다. 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 8 내지 11일 후, 혼합된 배양액을 240 rpm에서 14-24h 동안 진탕하여 별아교세포와 미세아교 세포로부터 OPC를 분리하였다. OPC를 더욱 풍부하게 하기 위해, 현탁액을 코팅되지 않은 페트리 접시에 45 min 동안 플레이팅하였다. 그 후, OPC를 폴리-L-오르니틴 코팅된 플레이트에 접종하고, 2%(v/v) B27, 2 mM 글루타맥스(GlutaMAX), 100 units/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신, 10 ng/ml PDGF-AA, 및 10 ng/ml 기본 FGF가 보충된 증식 뉴로베이설(Neurobasal) 배지 중의 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 배지를 2일마다 교환하면서 유지시켰다.
B-II: 시험관 내 GPR17 기능 어세이
B-II-A: 칼슘 동원 기능 어세이
GPR17은 G-단백질 결합 수용체이다. GPR17 활성화는 Gq 형 G 단백질 신호전달을 유발하여 시토졸에서 소포체 칼슘(Ca2 +) 저장 방출을 초래하며, 이는 시토졸 Ca2+수준의 형광 지시제 염료인 칼슘 5 염료를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 Ca2 + 어세이 또는 GPR17 cAMP 어세이에서 평가되었으며, 하기에서 더 설명된다. 일부 대표적인 예는 하기 표 6에서 나타낸 바와 같이 두 활성 테스트에서 측정되었다.
Ca 2 + 어세이에 대한 설명:
CHO hGPR17을 해동시키고, 투명한 바닥의 흑색 384 웰 플레이트에 웰당 20,000개 세포의 밀도로 접종하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2의 가습 분위기하에 밤새 인큐베이션하였다. 접종 16시간 내지 20시간 후, 제조자의 지침에 따라 CHO hGPR17에 시토졸 Ca2 + 지시제 형광 염료인 칼슘 5 염료를 60분 동안 로딩하였다. 시토졸 Ca2 + 농도에 대한 형광 신호는 FLIPR 테트라 판독기로 실온에서 시간 경과에 따라 기록하였다. 세포는 먼저 증가하는 농도의 테스트 화합물(전형적으로 10-11M에서 10-6M)을 함유하는 HBSS Hepes 완충액 pH 7.4에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 후, GPR17 작용제인 50 nM MDL29,951를 세포에 첨가하였다. 다양한 농도의 테스트 화합물의 억제 효과를 측정하고, 결과의 pIC50을 결정하였다. 모든 인큐베이션은 이중으로 수행하였으며 결과는 GPR17 작용제 및 길항제 기준 화합물의 농도 반응 곡선과 비교하였다. XLfit 4가지 매개 변수 로지스틱 방정식 y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)))(식 중, A, B, C 및 D는 최소 y, 최대 y, IC50 및 기울기를 각각 나타낸다)를 사용하여 액티비티베이스(ActivityBase) XE에서 분석 및 곡선 맞춤을 수행하였다.
Ca 2 + 어세이 결과:
Ca2 + 동원 어세이에서 테스트할 때, 예시 화합물은 전형적으로 6.5 이상; 더 바람직하게는 7.5 이상, 및 더욱더 바람직하게는 8.5 이상의 pIC50 값을 나타낸다. 테스트된 예시 화합물의 활성은 하기 섹션 B-IIB의 표 6에 나타낸다. 활성 범위 A, B 및 C는 Ca2 + 어세이에서 pIC50 값을 하기와 같이 나타낸다: "A": pIC50 6.5 ≤ x < 7.5, "B": pIC50 7.5 ≤ x < 8.5, "C": 8.5 ≤ pIC50.
B- IIB . cAMP 축적 기능 어세이
GPR17의 활성화는 또한 Gi 형 G-단백질 신호전달을 동원하여 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 감소를 초래할 수 있다. 세포 내 cAMP 변화는 시스바이오(CisBio)(프랑스 코돌레 소재)의 HTRF cAMP 다이나믹 어세이 키트를 사용하여 측정할 수 있다. 균일한 시분해 형광 기술(HTRF: homogeneous time-resolved fluorescence technology)을 사용하여, 어세이는 세포에 의해 생성된 천연 cAMP와 염료 d2로 표지된 cAMP 사이의 경쟁에 기초한다. 트레이서 결합은 크립테이트로 표지된 항-cAMP 항체에 의해 결정하였다.
cAMP 어세이에 대한 설명
CHO hGPR17을 EDTA를 함유하는 PBS로 분리하고 웰당 5,000개 세포가 있는 흑색 384 웰 플레이트에서 신속히 처리하였다. 세포는 먼저 비히클 또는 다양한 농도의 테스트 GPR17 길항제/역 작용제 화합물을 함유하는 HBSS Hepes(pH 7.4)에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 후, 용량 반응 곡선의 MDL29,951 GPR17 작용제(전형적으로 10-5M 내지 10-10M)를 비히클에 그리고 각각의 테스트 GPR17 길항제/역 작용제 화합물 농도에 1% DMSO, 5 μM 포스콜린 및 0.1 mM IBMX를 함유하는 20 μL HBSS Hepes 완충액(pH 7.4)의 최종 부피로 첨가하였다. 실온에서 60분간 인큐베이션한 후, 반응을 종결시키고 세포는 제조자의 지침에 따라 각각 10 μL 용해 완충액 중의 d2 검출 시약 및 크립테이트 시약을 첨가하여 용해시켰다. 60분간 인큐베이션 후, 레이저 여기를 이용한 인비젼(Envision) 플레이트 판독기를 사용하여 제조자의 지침에 따라 cAMP 농도 변화를 측정한다. 모든 인큐베이션은 이중으로 수행하였다. 데이터는 GPL17 길항제/역 작용제 테스트 화합물의 부재 및 존재하에 MDL29,951 pEC50을 측정하기 위한 4가지 매개 변수 로지스틱 방정식을 사용하는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 용량비(DR: dose ratio)를 길항제 농도에 대해 플롯하였으며, 쉴드(Schild) 분석으로 GPR17 길항제/역 작용제 테스트 화합물의 추정 친화도 pA2를 제공하였다.
cAMP 어세이 결과:
cAMP 어세이에서 테스트할 때, 예시 화합물은 전형적으로 6.5 이상; 바람직하게는 7.5 이상; 더 바람직하게는 8.5 이상의 pA2 값을 나타낸다. 테스트된 예시 화합물의 활성은 하기 표에 나타낸다. 활성 범위 A, B 및 C는 cAMP 어세이에서 pA2 값을 하기와 같이 나타낸다: "A": pA2 6.5 ≤ x < 7.5, "B": pA2 7.5 ≤ x < 8.5, "C": 8.5 ≤ pA2.
하기 표 6은 Ca2 + 및 cAMP 어세이에서 테스트한 예시 화합물의 pIC50 및 pA2 값을 나타낸다. pA2 또는 Ca2 + 어세이 열의 공란은 각각의 화합물을 아직 테스트하지 않았거나, 그 결과가 아직 이용 가능하지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00142
Figure pct00143
B-IIC: 희소돌기아교세포 성숙/ 수초화 어세이
일차 희소돌기아교세포 성숙/수 초화에 대한 GPR17의 음성 조절제의 효과는 성숙한 희소돌기아교 세포에 대한 마커로서 미엘린 염기성 단백질(MBP: Myelin Basic Protein)에 대한 항체를 사용한 면역어세이에 의해 시험관 내에서 평가할 수 있다.
MBP 웨스턴 블롯 /희소돌기아교세포/ 수초화 어세이에 대한 설명
증식 배지에서 3-4일 후, 12 웰 조직 배양 플레이트에서 래트 1차 OPC를 cm2 당 25,000개 세포에 접종하고 성장 인자가 없는 뉴로베이설 배지로 전환하여 자발적인 시험관 내 분화 및 GPR17 단백질 발현을 유도하였다. 단백질 발현의 말단 분화 및 정량 분석을 위해, 24-48h 후에 1μM GPR17 길항제/역 작용제 테스트 화합물 또는 비히클과 함께 0.20 ng/mL 트리요오도티로닌(T3) 및 10 ng/mL 섬모 신경친화성 인자(ciliary neurotrophic factor)를 성장 인자가 없는 배지에 추가로 3일 동안 보충하였다. 화합물 처리 후, 세포를 빙냉된 PBS로 2회 세척하고, 프로테아제 억제제 혼합물이 보충된 빙냉의 용해 완충액(25 mM 트리스(Tris), pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 % 트리톤(Triton) X-100, 1 % IGEPAL)에서 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 20분 회전시키고 4℃에서 10분 동안 15,000 x g에서 원심분리하였다. 단백질 농도는 제조자의 지침에 따라 피어스(Pierce) BCA 단백질 어세이를 사용하여 결정하였다. 7.5-15 μg의 단백질을 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 분리하고 전기블로팅에 의해 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 세척 후, 막을 로티-블록(Roti-Block)으로 실온에서 1h 동안 차단하고 MBP 항체(1:5000, LifeSpan BioSciences)가 있는 로티-블록에서 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 막을 0.1% 트윈을 함유하는 PBS로 3회 세척하고 그 후 로티-블록에서 서양 고추냉이 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase) 접합된 염소 항-마우스 IgG 항체와 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 면역 반응성 단백질은 애머샴 바이오사이언시스 ECL 프라임 웨스턴 블롯팅(Amersham Biosciences ECL Prime Western blotting) 검출 시약을 사용하여 화학발광으로 가시화하였고 겔스캔(Gelscan) 소프트웨어를 사용하여 덴시토메트리로 정량화하였다. 균등 로딩 및 단백질 전달에 대해 정규화하기 위해, 막을 β-액틴(1: 2500, BioLegend; 2차 항체 염소 항-토끼 IgG 항체 HRP(ABIN))에 대한 항체로 다시 프로브하였다. 테스트 화합물의 존재하에 MBP 발현 수준의 변화를 대조 조건에서의 MBP 발현과 비교하였다.
미엘린 발현에 대한 1μM의 화합물 I-22(6-클로로-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-설폰아미드)의 첨가 결과를 도 1에 나타낸다(n = 4, 평균 및 SD).
MBP 섬유 플레이트/희소돌기아교세포 성숙/ 수초화 어세이에 대한 설명
본 발명의 화합물의 활성은 또한 하기와 같이 섬유 플레이트 어세이에서 테스트될 수 있다:
OPC를 미메틱스 얼라인드(Mimetix Aligned) 96 웰 섬유 플레이트(Electrospining company)에서 cm2당 16,000-22,000개 세포로 접종하였다. 증식 배지에서 2일 및 성장 인자가 없는 뉴로베이설 배지에서 2일 후 자발적인 시험관 내 분화 및 GPR17 단백질 발현을 유도하기 위해서, 비히클 또는 1 μM 길항제/역 작용제 테스트 화합물을 0.20 ng/mL 트리요오도티로닌 및 10 ng/mL의 섬모 신경친화성 인자가 보충된 말단 분화 배지에 6일 동안 첨가하고, 3일 후에 배지를 교체하였다. 그 후, 세포를 4 % 파라포름알데히드에 고정하고 이어서 PBS로 세척하고, PBS 중 0.1% 트리톤X-100에서 투과화(permeabilization)하고 인산 완충 식염수 중 10 % 염소 혈청 및 1 % 소 혈청 알부민으로 차단시켰다. MBP 항체를 차단 완충액(1: 2000)에서 희석하고 37℃에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 세포를 다시 PBS로 세척하고 마우스 IgG(Millipore, 1: 500)에 대한 Cy2 접합된 2차 항체와 함께 1h 인큐베이션하였다. PBS 세척 후, 세포는 0.2 μg/mL DAPI로 염색하고, 다시 세척하며, 모위월(Mowiwol)로 마운트될 것이다. 형광 이미지는 eGFP 필터(여기 470/40 nm: 방출 525/50 nm) 및 DAPI 필터(여기 365 nm: 방출 445/50 nm)와 함께 아포톰 이미징 시스템(ApoTome Imaging System) 및 플랜-아포크로마트(Plan-Apochromat) 20x/0.8 대물렌즈가 장착된 자이스 액시오옵서버.Z1(Zeiss AxioObserver.Z1) 현미경을 사용하여 촬영하였다. 자이스 ZEN2.3 소프트웨어로 처리된 동일한 설정을 사용하여 대조군(0.1% DMSO가 있는 말단 분화 배지) 및 테스트 화합물에 대해 적어도 15개의 무작위 영역을 이미지화하였다. 수초화된 섬유 개수의 변화는 본원에서 개시된 GPR17 음성 조절제의 부재 또는 존재하에 섬유 길이(0 내지 40 μm, 41 내지 60 μm, 61 내지 80, 81 내지 100, 101 내지 120 및 >120 μm)의 군으로 보고될 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정:
    Figure pct00144

    식 중,
    X1은 N 또는 C(R7)이며,
    R2 및 R4는 수소 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되고,
    R5는 수소 또는 할로겐이며,
    R6은 할로겐, 시아노, C3-5 시클로알킬, C3-5 시클로알킬메톡시, 페닐옥시, 벤질옥시, 벤질메톡시, 피리디닐메톡시, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 벤질, 피리디닐, 알킬 및 알콕시는 할로겐, 시아노, C1- 2알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는
    R6은 R7 및 이들이 부착된 C 원자와 함께 1 또는 2 개의 고리 형성 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 1 내지 3 개의 잔기 R13으로 치환되며,
    R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로(C1-2)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 R7은 상기 기재된 바와 같은 R6과 함께 고리를 형성하고,
    R8은 수소, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되며,
    R10은 수소, 시아노, 할로겐, C3- 5시클로알킬, C3- 5시클로알킬옥시, C3-5시클로알킬메톡시, C1- 4알콕시, 및 C1- 4알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 3알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
    X2는 N 또는 C(R12)이며,
    R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택되고,
    R13은 각 경우에 할로겐, 히드록시, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1은 N 또는 C(R7)이며,
    R2는 수소 또는 플루오로이고,
    R4는 수소 또는 플루오로이며,
    R5는 수소 또는 할로겐이고,
    R6은 할로겐, 시아노, 시클로프로필, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐메톡시, C1- 2알콕시 및 C1- 2알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로프로필, 벤질, 피리디닐, 알킬 및 알콕시는 할로겐, 시아노, C1-2 알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는
    R6은 R7 및 이들이 부착된 C 원자와 함께 피리딜 고리를 형성하여, 피리딜은 그것이 고리화되는 비시클릭 고리계와 함께 1H-피롤로[3,2-h] 퀴놀린을 형성하며, 여기서 피리딜 고리는 1 또는 2 개의 잔기 R13으로 치환되거나, 또는 바람직하게는 비치환되고,
    R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, C1- 3알콕시, 및 C1- 3알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 2알콕시, 플루오로(C1-2)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는
    R7은 상기 기재된 바와 같은 R6과 함께 고리를 형성하며,
    R8은 수소, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되고,
    R10은 수소, 시아노, 할로겐, C3-5 시클로알킬, C3-5 시클로알킬옥시, C3-5 시클로알킬메톡시, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1-3 알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
    X2는 N 또는 C(R12)이고,
    R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택되며,
    R13은 각 경우에, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2, R4 및 R5는 모두 수소이고, R6은 할로겐, 시아노, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 할로겐 시클로프로필, 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 플루오로, 메톡시, 에톡시 및 플루오로 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로메톡시에톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소 또는 플루오로이고, 바람직하게는 플루오로인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R4, 및 R5는 모두 수소이고,
    R6은 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되며,
    X1은 N 또는 C(R7)이고,
    R7은 존재한다면, 수소 및 플루오로부터 선택되며,
    R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
    R10은 클로로, 브로모, 시클로프로필 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 알콕시는 최대 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 또는 메톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되며,
    R11은 수소 또는 플루오로이고,
    X2는 N 또는 C(R12)이며,
    R12는 존재한다면, 수소 또는 플루오로이고, 바람직하게는 수소인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N이며, 따라서 하기 화학식 II를 갖고, 여기서 모든 치환기는 제1항 내지 제8항에 기재된 바와 같은것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정:
    Figure pct00145
    .
  10. 제9항에 있어서,
    X1은 N 또는 C(R7)이고,
    R2, R4 및 R5는 모두 수소이며,
    R6은 클로로 또는 플루오로메틸이고,
    R7은 존재한다면, 수소, 플루오로, 클로로, 시클로프로필옥시 및 플루오로메틸로부터 선택되며,
    R8은 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
    R10은 클로로, 브로모, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로메톡시에톡시 및 플루오로에톡시메톡시로부터 선택되며,
    R11은 플루오로이고,
    X2는 N 또는 C(R12)이며,
    R12는 존재한다면, 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 -C(R12)-이며, 따라서 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정:
    Figure pct00146

    식 중, 모든 치환기는 제1항 내지 제8항에 기재된 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서,
    R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
    R6은 할로겐, 시아노, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 벤질옥시로부터 선택되고,
    X1은 N 또는 C(R7)이며,
    R7은 존재한다면, 수소, 할로겐, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되고,
    R8은 수소, 플루오로, C1- 2알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택되며,
    R10은 할로겐, 시클로프로필, C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필, 알킬 및 알콕시는 각각 플루오로, 메톡시 및 플루오로 C1- 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
    R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되고,
    R12는 수소 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 -C(R7)-이며, 따라서 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정:
    Figure pct00147

    식 중, 모든 치환기는 제1항 내지 제8항에 기재된 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서,
    R2, R4, 및 R5는 모두 수소이며,
    R6은 할로겐, 시아노, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 벤질옥시로부터 선택되고,
    R7은 수소, 할로겐, 플루오로메톡시 및 플루오로메틸로부터 선택되며,
    X2는 N 또는 C(R12)이고,
    R8은 수소, 플루오로, C1-2알콕시 및 플루오로C1-2알콕시로부터 선택되며,
    R10은 할로겐, 시클로프로필, C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필, 알킬 및 알콕시는 각각 플루오로, 메톡시 및 플루오로 C1- 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
    R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되고,
    R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이며, 따라서 하기 화학식 V를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정:
    Figure pct00148

    식 중, 모든 치환기는 제1항 내지 제8항에 기재된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서,
    R2, R4, 및 R5는 모두 수소이고,
    R6은 할로겐, 시아노, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 벤질옥시로부터 선택되고,
    X2는 N 또는 C(R12)이며,
    R8은 수소, 플루오로, C1- 2알콕시 및 플루오로C1 - 2알콕시로부터 선택되고,
    R10은 할로겐, 시클로프로필, C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시로부터 선택되며, 여기서 시클로프로필, 알킬 및 알콕시는 각각 플루오로, 메톡시 및 플루오로 C1- 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    R11은 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 및 플루오로부터 선택되고,
    R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI을 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정:
    Figure pct00149

    식 중,
    n은 0 내지 3이고, 바람직하게는 0 또는 1이며,
    X3은 CH 또는 N이고,
    R2는 수소 또는 플루오로이며,
    R4는 수소 또는 플루오로이고,
    R5는 수소 또는 할로겐이며,
    X2는 N 또는 C(R12)이고,
    R8은 수소, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시 및 플루오로에톡시로부터 선택되며,
    R10은 수소, 시아노, 할로겐, C3- 5시클로알킬, C3- 5시클로알킬옥시, C3-5 시클로알킬메톡시, C1- 4알콕시, 및 C1- 4알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬 및 알콕시는 할로겐, C1- 3알콕시, 플루오로(C1-3)알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R11은 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며,
    R12는 수소, 메톡시 및 할로겐으로부터 선택되고,
    R13은 각 경우에, 할로겐, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
  18. 제17항에 있어서,
    n은 0이며,
    X3은 N 또는 CH이고,
    R2 및 R4는 모두 수소이며,
    R5는 수소 또는 할로겐이고, 바람직하게는 수소이며,
    R8는 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고,
    R10은 할로겐, 시클로프로필, 및 C1- 2알콕시부터 선택되며, 여기서 알콕시는 플루오로, 메톡시, 에톡시, 및 플루오로 C1- 2알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    R11은 수소 또는 플루오로이며,
    X2는 N 또는 C(R12)이고,
    R12는 존재한다면, 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정.
  19. 6-클로로-N-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,5-디플루오로피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드
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    N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-6-메틸-1H-인돌-3-설폰아미드
    6-시아노-N-[6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-설폰아미드
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    6-클로로-N-(5-플루오로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드
    6-클로로-N-(2,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드
    6-클로로-N-(6-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드
    6-클로로-N-(6-클로로-2,5-디플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드
    6-클로로-N-(6-요오도피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드
    6-클로로-N-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-설폰아미드
    로부터 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 동위원소 및 공결정.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증을 포함하나 이것으로 제한되지 않는 탈수초화 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  22. 다발성 경화증을 포함하나 이것으로 제한되지 않는 탈수초화 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료용 조성물.
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