ES2972491T3 - Piridinil-(aza)indolsulfonamidas - Google Patents

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Laurent Provins
Alvaro Cardenas
Marie Ledecq
Christa E Mueller
Joerg Hockemeyer
Ali El-Tayeb
Nader Boshta
Mahmoud Rashed
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Abstract

La presente invención se refiere a piridinilo y pirazinil-(aza)indolsulfonamidas que tienen actividad moduladora de GPR17. Los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de una variedad de trastornos asociados a GPR17. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Piridinil-(aza)indolsulfonamidas
Antecedentes
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) constituyen la familia más grande de receptores de membrana de la célula. Transducen señales extracelulares a sistemas efectores intracelulares y participan en una gran variedad de fenómenos fisiológicos, por lo que representan las dianas más comunes de los fármacos, aunque sólo un pequeño porcentaje de los GPCR están dirigidos a las terapias actuales.
Los GPCR responden a una amplia gama de ligandos. Debido al progreso en la secuenciación del genoma humano, para aproximadamente 25% de los más de 400 GPCR (sin incluir los GPCR olfativos) que se han identificado, todavía falta un ligando definido fisiológicamente relevante. Estos receptores se conocen como "GPCR huérfanos". Se espera que la "desorfanización" y la identificación de sus funciones in vivo aclaren nuevos mecanismos reguladores y, por tanto, revelen nuevas dianas farmacológicas. Aún es tema de debate si GPR17 es uno de tales receptores huérfanos. Filogenéticamente, GPR17 está estrechamente relacionado con los receptores de nucleótidos P2Y y los receptores de cisteinileucotrienos (CysLT 1, CysLT2), con una identidad de secuencia de aminoácidos de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 35%, respectivamente.
Los análisis de transferencia Northern y RT-PCR de múltiples tejidos indican una expresión predominante de GPR17 en el sistema nervioso central (SNC) (Ciana et al., 2006, EMBO J 25(19): 4615; Blasiuset al., 1998, J Neurochem 70(4): 1357) y también en el corazón y el riñón, es decir, órganos que normalmente sufren daños isquémicos. Se han identificado dos isoformas humanas de GPR17 que se diferencian únicamente por la longitud de su extremo N. La isoforma corta de GPR17 codifica una proteína de 339 restos de aminoácido con siete motivos transmembrana típicos de tipo rodopsina. La isoforma larga codifica un receptor con un extremo N terminal de 28 aminoácidos más largo (Blasius et al., 1998). GPR17 está altamente conservado entre las especies de vertebrados (~ 90% de identidad de la secuencia de aminoácidos con los ortólogos de ratón y rata), lo que puede constituir una característica ventajosa para el desarrollo de ligandos de moléculas pequeñas y modelos animales en un contexto de descubrimiento de fármacos.
En el informe original de desorfanización, GPR17 fue identificado como un receptor dual para nucleótidos de uracilo y cisteinil-leucotrienos (cysLT), LTC4 y LTD4, respectivamente, basándose en ensayos de unión de 35SGTP<y>S e inhibición de AMPc, así como generación de imágenes de calcio unicelular (Ciana et al., 2006, ídem). Se proporcionó evidencia de la funcionalidad de GPR17 en diferentes orígenes celulares, tales como células 1321N1, COS7, CHO y HEK293 (Ciana et al., 2006, ídem). Posteriormente, un estudio independiente confirmó la activación de GPR17 por nucleótidos de uracilo, pero no pudo recapitular la activación por CysLT (Benned-Jensen y Rosenkilde, 2010, Br J Pharmacol, 159(5): 1092). Sin embargo, informes independientes recientes (Qi et al., 2013, J Pharmacol Ther 347, 1, 38; Hennen et al., 2013, Sci Signal 6, 298) sugirieron una falta de capacidad de respuesta de GPR17 tanto a los nucleótidos de uracilo como a CysLT en diferentes orígenes celulares que expresan de manera estable GPR17 (células 1321N1, CHO, HEK293). También se ha propuesto una nueva función reguladora para GPR17: GPR17, tras la co-expresión con el receptor de CysLT 1, hizo que el receptor de CysLT 1 no respondiera a sus mediadores lipídicos endógenos LTC4 y LTD4. Se requieren investigaciones adicionales para investigar la farmacología y el funcionamiento de GPR17 con más profundidad.
Los fármacos que modulan la actividad de GPR17 pueden tener efectos neuroprotectores, antiinflamatorios y antiisquémicos y, por tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de la isquemia cerebral, cardíaca y renal y del accidente cerebrovascular (documento WO 2006/045476), y/o para mejorar la recuperación de estos eventos (Bonfanti et al, Cell death and disease, 2017, 8, e2871).
También se cree que los moduladores de GPR17 están involucrados en la absorción de alimentos, las respuestas de insulina y leptina y, por lo tanto, se afirma que tienen un papel en el tratamiento de la obesidad (documento WO 2011/113032).
Por otra parte, existe evidencia sólida de que GPR17 está involucrado en los procesos de mielinización y de que los moduladores negativos de GPR17 (antagonistas o agonistas inversos) pueden ser fármacos valiosos para el tratamiento o alivio de trastornos de mielinización tales como la esclerosis múltiple o la lesión de la médula espinal. Chen et al, Nature neuroscience 2009, 12(11):1398-1406; Ceruti et al; Brain: a journal of neurology 2009 132 (pt 8): 2206-18; Hennen et al, Sci Signal, 6, 2013, 298; Simon et al. J Biol Chem 291, 2016, 705; Fumagalli et al, Neurofarmacology 104, 2016, 82). Más recientemente, dos grupos demostraron que los ratones adultos con inactivación de GPR17-/- tenían una remielinización más rápida que los compañeros de camada de tipo salvaje después de que LPC indujera la desmielinización en la médula espinal (Lu et al., Scientífic reports, 2018, 8:4502) o en el cuerpo calloso (Ou et al., J. Neurosci., 2016, 36(41 ):10560). Por el contrario, se ha demostrado que la activación de GPR17 inhibe la maduración de las células precursoras de oligodendrocitos (OPC), previniendo así una mielinización eficaz (Simon et al, más arriba). Esto confirmó nuevamente un posible papel crucial de GPR17 en el proceso de remielinización y como diana farmacológica prometedora en enfermedades desmielinizantes. Por tanto, la identificación de antagonistas o agonistas inversos de GPR17 potentes y selectivos tendría gran relevancia en el tratamiento de los trastornos de mielinización.
Se sabe que varias enfermedades graves de la mielinización son causadas por alteraciones en la mielinización, ya sea por una pérdida de mielina (generalmente llamada desmielinización) y/o por un fracaso del organismo para formar mielina adecuadamente (a veces llamado dismielinización). Las enfermedades de mielinización pueden ser idiopáticas o secundarias a ciertos eventos desencadenantes como, p. ej., lesión cerebral traumática o infección viral. Las enfermedades de mielinización pueden afectar principalmente al sistema nervioso central (SNC), pero también pueden afectar al sistema nervioso periférico. Las enfermedades de mielinización incluyen, pero sin limitarse a, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (también conocida como enfermedad de Devic), leucodistrofias, síndrome de Guillain-Barré y muchas otras enfermedades, como se describe con más detalle más adelante (véanse también, por ejemplo, Love, J Clin Pathol, 59 años, 2006, 1151, Fumagalli et al, más arriba). Las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrópica (ELA) y la atrofia multisistémica (AMS) también se han asociado recientemente fuertemente con una disminución de la mielinización (véanse, p. ej., Ettle et al, Mol Neurobiol 53, 2016, 3046; Jellinger y Welling, Movement disorders, 31, 2016; 1767; Kang et al, Nature Neurosci 6, 2013, 571; Bartzokis, Neurochem Res (2007) 32:1655).
La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno crónico progresivo. Es una enfermedad autoinmunintaria inflamatoria que causa daño a los oligodendrocitos, desmielinización y, en última instancia, pérdida axonal, lo que conduce a un amplio espectro de signos y síntomas de una enfermedad neurológica grave, como p. ej., fatiga, mareos, problemas de movilidad y para caminar, dificultades para hablar y tragar, dolor y otros. La EM adopta varias formas, y los síntomas nuevos se producen en ataques aislados (formas recurrentes) o se acumulan con el tiempo (formas progresivas). Si bien ciertos síntomas pueden desaparecer por completo entre ataques aislados, a menudo persisten problemas neurológicos graves, especialmente a medida que la enfermedad avanza hacia una forma más progresiva. Según la Asociación Estadounidense de Esclerosis Múltiple, aproximadamente 400.000 personas han sido diagnosticadas de EM en los Estados Unidos y hasta 2,5 millones en todo el mundo, con una estimación de 10.000 nuevos casos diagnosticados en los Estados Unidos anualmente. La esclerosis múltiple es dos o tres veces más común en mujeres que en hombres.
No se conoce ningún tratamiento causal ni cura para la esclerosis múltiple ni para muchas otras enfermedades de mielinización. Los tratamientos suelen ser sintomáticos y tratan de mejorar la función después de un ataque y prevenir nuevos ataques, abordando el componente inflamatorio de la enfermedad. Tales fármacos inmunomoduladores suelen tener una eficacia modesta, sobre todo si la enfermedad progresa, pero pueden tener efectos secundarios y ser mal tolerados. Por otra parte, la mayoría de los medicamentos disponibles, como los interferones p, el acetato de glatiramero o los anticuerpos terapéuticos, solo están disponibles en forma inyectable y/o solo abordan el componente inflamatorio de la enfermedad, pero no la desmielinización directamente. Otros fármacos, como los corticosteroides, muestran efectos antiinflamatorios e inmunosupresores bastante inespecíficos, lo que puede provocar efectos secundarios crónicos, como los que se manifiestan en el síndrome de Cushing, por ejemplo.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de enfermedades de mielinización, como la EM, preferiblemente un fármaco que sea adecuado para administración oral. Idealmente, tal fármaco revertiría el proceso de desmielinización disminuyendo la desmielinización y/o promoviendo la remielinización de las neuronas afectadas. Un compuesto químico que disminuya eficazmente la actividad del receptor GPR17 podría cumplir estos requisitos.
Sin embargo, sólo se conocen unos pocos compuestos químicos que modulen eficazmente la actividad de GPR17.
El documento WO 2005/103291 sugiere las moléculas endógenas ácido 5 amino levulínico (5-ALA) y porfobilinógeno (PBG) como ligandos activadores de GPR17, divulga los efectos analgésicos de un agonista de GPR17 y propone el uso de agonistas de GPR17 para tratar el dolor neuropático y como herramientas en ensayos de escrutinio de GPR17. Sin embargo, la afinidad referida de 5-ALA y PBG es bastante baja y las cantidades necesarias en los ensayos son significativas, concretamente en el rango micromolar de tres dígitos para 5-ALA o incluso en el rango mM para PBG, lo que hace que ambos compuestos no sean adecuados para su uso en ensayos de escrutinio de rutina o ni siquiera para terapia. Por otra parte, el PBG es un compuesto reactivo químicamente inestable que se descompone rápidamente después de la exposición al aire y la luz, lo que hace que su manipulación no sea práctica de forma rutinaria. Por lo tanto, estos compuestos no ofrecen un punto de partida prometedor para desarrollar moduladores negativos de GPR17 terapéuticamente eficaces.
Montelukast y pranlukast se desarrollaron originalmente como antagonistas del receptor de leucotrienos y recientemente se descubrió que también actúan sobre el receptor GPR17 (Ciana et al, EMBO J. 2006, 25, 4615-4627). Sin embargo, los resultados posteriores en un ensayo funcional fueron contradictorios para montekulast (Hennen et al, 2013, ídem), mientras que la inhibición farmacológica de GPR17 con pranlukast promueve la diferenciación de oligodendrocitos primarios de ratón (Hennen et al., 2013, ídem) y rata (Ou et al., J. Neurosci. 36, 2016, 10560-10573). Pranlukast incluso fenocopia el efecto de la depresión de GPR17 en un modelo de desmielinización focal con lisolecitina porque tanto los ratones con GPR17 inactivado como los de tipo salvaje tratados con pranlukast muestran un inicio más temprano de remielinización (Ou, ídem). Estos resultados apoyan firmemente la hipótesis de que los inhibidores de GPR17 ofrecen potencial para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes humanas.
Sin embargo, la afinidad de montekulast y prankulast por GPR17 está sólo en el rango micromolar alto (Kose et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 326-330). Dada la alta unión a proteínas de ambos compuestos y su escasa penetración en el cerebro, es poco probable que puedan alcanzar concentraciones libres lo suficientemente altas como para unirse a los receptores de GPR17 en cantidades adecuadas para la terapia humana. Además, los resultados obtenidos in vivo con estos compuestos son difíciles de interpretar debido a su confusa alta afinidad por los receptores de CYSLT1. Las reacciones cruzadas con otros receptores complican aún más su uso para el direccionamiento a GPR17.
El documento US 8,623,593 divulga ciertos ácidos indol-2-carboxílicos como agonistas de GPR17 y su uso en ensayos de escrutinio. Sin embargo, todos estos derivados son agonistas potentes y no son adecuados para regular por disminución la actividad de GPR17 como es necesario en el tratamiento de trastornos de mielinización tales como la EM. Por otra parte, esta clase de activadores de GPR17 no atraviesa suficientemente la barrera hematoencefálica debido a sus grupos carboxilo fácilmente ionizables y, por lo tanto, no eran compuestos principales adecuados para desarrollar moduladores negativos de GPR17. Véanse también Baqi et al., Med. Chem. Commun., 2014, 5, 86 y Kose et al, 2014, ídem.
El documento WO 2013/167177 sugiere ciertos compuestos de feniltriazol y benzodiazepina como antagonistas de GPR17. Sin embargo, los compuestos divulgados se seleccionaron únicamente en función de los resultados de escrutinio in silico y no se proporcionó ningún dato biológico. Los autores de la presente solicitud no pudieron confirmar la actividad moduladora del antagonista de GPR17 de ninguno de los supuestos ligandos propuestos por los autores de esta solicitud de patente anterior hasta el momento. Por lo tanto, existe una necesidad de identificar moduladores potentes, preferiblemente moduladores negativos, en particular agonistas inversos de GPR17 que sean capaces de disminuir eficazmente la actividad de GPR17, preferiblemente tras la administración oral.
Figuras:
La Figura 1 muestra el efecto del compuesto I-22 sobre la expresión de mielina en un ensayo de oligodendrocitos/mielinización.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como moduladores negativos del receptor GPR17. En una realización preferida, los compuestos actúan como agonistas negativos del receptor GPR17, inhibiendo así un GPR17 constitutivamente activo. La presente invención se refleja en las reivindicaciones y se limita a un compuesto que tiene la fórmula (III) en donde X2 es C(R12). El resto de la descripción, siempre que X2 no se limite a C(R12), se mantiene únicamente con fines de divulgación.
En una realización, los compuestos tienen la estructura de fórmula I
en donde X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o flúor,
R4 es hidrógeno o flúor,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)metoxi, feniloxi, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2, o R6 junto con R7 y los átomos de C a los que están anclados forman un anillo aromático o no aromático de cinco o seis miembros que puede comprender uno o dos heteroátomos formadores de anillo, en donde dicho anillo es preferiblemente un fenilo o piridilo, y en donde dicho anillo no está sustituido o está sustituido con uno a tres restos R13,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno, o
R7 forma un anillo junto con R6 como se describe anteriormente,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona entre hidrógeno, ciano, halógeno, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)oxi, cicloalquil(C3-C5)metoxi, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano, R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de los compuestos de Fórmula I, R6 forma junto con R7 y los átomos de carbono a los que están anclados R6 y R7 un fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en donde cada sustitución, si está presente, de un anillo formado por R6 y R7, se selecciona preferiblemente entre flúor, cloro, ciano, hidroxi, metilo, fluorometilo, metoxi y fluorometoxi,
En cada caso, cuando los compuestos de la presente invención contienen un grupo R6 y un grupo R7, que, junto con los átomos que forman el anillo del sistema anular bicíclico al que están anclados, forman otro ciclo seleccionado entre fenilo y piridilo, este ciclo juntos con el radical bicíclico al que está anclado forma un radical tricíclico que se selecciona preferiblemente entre 1H-benzo[g]indol-3-ilo y 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-ilo, respectivamente. En una realización, cualquier sustitución del radical 1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-ilo está preferiblemente en la posición 8 para proporcionar como resultado, por ejemplo, 8-(fluorometil)-1H-pirrolo[3,2-h]quinolina.
Una realización se refiere a compuestos de fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o flúor,
R4 es hidrógeno o flúor,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, ciclopropilo, bencilo, benciloxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-C2 y alquilo C1-C2, en donde cada ciclopropilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2, o
R6 junto con R7 y los átomos de C a los que están anclados forman un anillo de piridilo, de modo que el piridilo junto con el sistema anular bicíclico al que está anclado forman una 1 H-pirrolo[3,2-h]quinolina, en donde el anillo de piridilo está sustituido con uno o dos restos R13 o, preferiblemente, no está sustituido,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno, o
R7 forma un anillo junto con R6 como se describe anteriormente,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona entre hidrógeno, ciano, halógeno, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)oxi, cicloalquil(C3-C5)metoxi, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4 en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano, R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada caso, se selecciona independientemente entre flúor, cloro, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi.
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a un compuesto de fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o flúor,
R4 es hidrógeno o flúor,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)metoxi, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno, en particular entre hidrógeno y flúor,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)oxi, cicloalquil(C3-C5)metoxi, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano, R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o flúor,
R4 es hidrógeno o flúor,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)metoxi, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, metoxi y fluorometoxi, R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R10 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)oxi, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano,
R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a compuestos de fórmula I, en donde X1 es N o C(R7),
R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y flúor, y son preferiblemente hidrógeno, R6 se selecciona entre halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C5, benciloxi, piridin-3-ilmetoxi, piridin-4-ilmetoxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, cicloalquilo C3-C4, cicloalquil(C3-C4)oxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2 y ciano,
R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a compuestos de fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno o flúor,
R5 es hidrógeno o flúor,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C5, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, cicloalquilo C3-C4, cicloalquil(C3-C4)oxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano,
R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a un compuesto de fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno o flúor, preferiblemente hidrógeno.
R5 es hidrógeno o flúor, preferiblemente hidrógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, ciclopropilo, alcoxi C1-C2 y alquilo C1-C2, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metoxi y fluorometoxi, R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, cicloalquilo C3-C4, cicloalquil(C3-C4)oxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano,
R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a un compuesto de fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y flúor,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, ciclopropilo, metoxi y metilo, en donde cada metoxi y metilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, cicloalquilo C3-C4, cicloalquil(C3-C4)oxi, alcoxi C1-C2 y alquilo C1-C2, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2 y ciano,
R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a un compuesto de fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y flúor,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, ciclopropilo, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada alcoxi y alquilo puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más halógenos, preferiblemente con uno o más átomos de flúor,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno, preferiblemente entre hidrógeno y flúor, R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, cicloC3-5alquilo, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C2 y alcoxi C<1>-C<2>halogenado,
R11 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a un compuesto de fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, ciclopropilo, metoxi, metilo e isopropilo, en donde cada metoxi y metilo puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más fluoros,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor, metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, metilo, ciclopropilo, ciclopropiloxi y alcoxi C1-C3,
en donde cada alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2,
R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, metoxi y fluorometoxi,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, y preferiblemente entre hidrógeno y flúor, R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-C2, R11 es hidrógeno o flúor
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, ciano y fluoroalcoxi C1-C2, R11 es hidrógeno o flúor X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y flúor,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo, ciclopropilo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un sustituyente seleccionado entre metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o flúor
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o flúor
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, es hidrógeno o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R2 es hidrógeno. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R4 es hidrógeno. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R5 es hidrógeno. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R5 es halógeno, preferiblemente bromo.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 se selecciona entre halógeno, ciano, fluorometoxi y fluorometilo.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 es isopropilo. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 se selecciona entre cloro o fluorometilo, preferiblemente entre cloro y difluorometilo.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 es fluorometoxi.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 es metoxi. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 es ciano. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 y R7 forman junto con los átomos de C a los que están anclados un anillo de fenilo o piridilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o más restos R13 como se define en el presente documento. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 y R7 forman junto con los átomos de C a los que están anclados un anillo de piridilo no sustituido; en una realización, dicho anillo de piridilo forma junto con el sistema bicíclico al que está anclado, un grupo 1H-pirrolo[3,2-h]quinolino.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R7 es hidrógeno. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R7 se selecciona entre flúor y cloro.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R7 es hidrógeno o flúor.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor, metoxi y fluorometoxi, preferiblemente entre flúor y metoxi. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R8 es metoxi. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R10 no es hidrógeno.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R10 se selecciona entre halógeno, cicloalquil(C3-C4)oxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada alquilo o alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, flúor, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-C2. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo, metoxi, fluorometoxi, metoxietoxi, fluoroetoxi y fluoroetoximetoxi. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R10 se selecciona entre halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi y fluorometoxietoxi. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R10 se selecciona entre cloro, bromo, metoxi, difluorometoxi, monofluoroetoxi y difluoroetoxi. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R11 es hidrógeno o flúor, preferiblemente flúor.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R11 es metoxi y R8 es flúor.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X2 es C(R12) y R12 es hidrógeno.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X2 es C(R12) y R12 es hidrógeno, R8 es metoxi y R11 es flúor.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X2 es C(R12) y R12 es flúor.
Una realización particular se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X2 es N, teniendo así la estructura de Fórmula II,
en donde todos los sustituyentes se describen como para la Fórmula I anteriormente.
En una realización, en los compuestos de Fórmula II.
X1 es N o C(R7)
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, metoxi, fluorometoxi y benciloxi,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, y preferiblemente se selecciona entre hidrógeno y flúor,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, en donde el alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, ciano, metoxi y fluoroalcoxi C1-C2,
R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula II.
X1 es N o C(R7)
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, en donde el alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, ciano y fluoroalcoxi C1-C2, R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de los compuestos de Fórmula II,
X1 es N o C(R7)
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, y es preferiblemente hidrógeno.
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos que tienen la fórmula II, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo,
X1 es C(R7),
R7 se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, y es preferiblemente hidrógeno.
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un fluorometoxi o fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o flúor
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X2 es C(R12), que tienen, por tanto, la fórmula III
en donde todos los sustituyentes se describen como para los compuestos de Fórmula I anteriormente.
En una realización, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno, y es preferiblemente hidrógeno o flúor.
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, en donde el ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, metoxi y flúor alcoxi C1-C2,
R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor,
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, es hidrógeno o flúor,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi, preferiblemente entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, metoxi y fluoroalcoxi C1-C2,
R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor,
R12 se selecciona entre hidrógeno y flúor, y preferiblemente es flúor.
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y clorocloro,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, en donde el alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, ciano y fluoroalcoxi C1-C2, R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor,
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno.
R6 se selecciona entre cloro, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y flúor,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo, ciclopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi,
R11 es hidrógeno o flúor, preferiblemente flúor, y
R12 se selecciona entre hidrógeno y flúor, y es preferiblemente hidrógeno.
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno.
R6 es cloro o fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, cloro,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es hidrógeno o flúor, preferiblemente flúor, y
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un fluorometoxi o fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o flúor, y
R12 es hidrógeno o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos, isótopos y co-cristales farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o flúor, y
R12 es hidrógeno o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización particular se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X1 es -C(R7)- que tienen, por tanto, la Fórmula IV,
en donde los otros sustituyentes se describen como para la Fórmula I anteriormente.
En una realización, en los compuestos de Fórmula IV,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
R7 se selecciona entre hidrógeno y halógeno, y es preferiblemente hidrógeno o flúor,
X2 es N o C(R12),
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, en donde el ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, metoxi y fluoroalcoxi C1-C2,
R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor,
R12, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula IV,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
R7 se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, en donde el alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, ciano y fluoroalcoxi C1-C2, R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor, X2 es N o C(R12), R12, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de fórmula IV, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno.
R6 se selecciona entre cloro, ciano, metoxi, fluorometoxi, metilo y fluorometilo,
R7 se selecciona entre hidrógeno y halógeno, y es preferiblemente hidrógeno o flúor,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi,
R11 es hidrógeno o flúor, y
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno, metoxi o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de fórmula IV, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno.
R6 es cloro o fluorometilo,
R7 se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es hidrógeno o flúor, y
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno, metoxi o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de fórmula IV, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre cloro, metoxi, fluorometoxi, metilo o fluorometilo,
R7 se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro y es preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está opcional y preferiblemente sustituido con uno a tres átomos de flúor o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o flúor, preferiblemente flúor,
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, es hidrógeno o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de fórmula IV, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo,
R7 se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o flúor
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, es hidrógeno o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, II, III o IV, en donde R7 es hidrógeno.
Una realización se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X1 es N, que tienen, por lo tanto, la Fórmula V
en donde todos los sustituyentes se describen como para la Fórmula I anteriormente.
En una realización, en los compuestos de Fórmula V,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre halógeno, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
X2 es N o C(R12),
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, en donde el ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, metoxi y flúor alcoxi C1-C2,
R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor,
R12, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula V,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, en donde el alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, ciano y fluoroalcoxi C1-C2, R11 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor, preferiblemente entre hidrógeno y flúor, X2 es N o C(R12), R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula V, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno.
R6 se selecciona entre cloro, ciano, metoxi, fluorometoxi, metilo y fluorometilo,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi,
R11 es hidrógeno o flúor, y
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno, metoxi o flúor, preferiblemente hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula V, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno.
R6 es cloro o fluorometilo,
R8 es metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es hidrógeno o flúor, preferiblemente flúor,
X2 es N o C(R12),
en donde R12, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de fórmula V, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona entre cloro, metoxi, flurometoxi y fluorometilo,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro, bromo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está opcional y preferiblemente sustituido con uno a tres átomos de flúor o con un fluorometoxi o fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o flúor, preferiblemente flúor,
X2 es C(R12) en donde R12 es hidrógeno,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de fórmula V, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo, preferiblemente cloro,
R8 se selecciona entre flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre cloro y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o flúor
X2 es C(R12) en donde R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV o V,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R8 es hidrógeno o flúor, preferiblemente flúor,
R11 es metoxi, X2 es C(R12) y R12 es hidrógeno,
y X1, R6 y R10 se definen como en las realizaciones anteriores.
Una realización se refiere a compuestos de fórmula I, en donde R6 y R7 junto con los átomos de C a los que están anclados forman un anillo de 5 o 6 miembros como se representa en la Fórmula VI:
en donde
n es de 0 a 3, preferiblemente 0 o 1,
X3 es CH o N,
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o flúor,
R4 es hidrógeno o flúor,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)oxi, cicloalquil(C3-C5)metoxi, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano, R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a un compuesto de fórmula VI, en donde
n es 0
X3 es N o CH,
R2 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-C2,
R11 es hidrógeno o flúor
X2 es N o C(R12), y
R12, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, metoxi y flúor,
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a un compuesto de fórmula VI, en donde
n es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1,
X3 es N,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R8 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi,
R10 se selecciona entre halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-C2,
R11 es hidrógeno o flúor
X2 es N,
R13 en cada caso se selecciona entre halógeno, hidroxi, metoxi, fluorometoxi, metilo y fluorometilo, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular de los compuestos de fórmula VI, n es 0 y X3 es N.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R11 se selecciona entre hidrógeno y flúor. En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R11 es flúor.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R8 es metoxi, R11 es flúor y R12, si está presente, es hidrógeno.
En una realización particularmente preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R2, R4 y R5 son todos hidrógeno, R8 es metoxi, R11 es flúor y R12, si está presente, es hidrógeno, y los otros sustituyentes se describen como en el presente documento.
En una realización particularmente preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV o V, R2, R4, R5 y R7, si están presentes, son todos hidrógeno, R8 es metoxi, R11 es flúor y R12, si está presente, es hidrógeno, y los otros sustituyentes se describen como en el presente documento.
En una realización de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R12 es metoxi, R8 es flúor y R11 se selecciona entre hidrógeno y flúor.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R12 es hidrógeno.
Una realización se refiere a cualquier modulador de GPR17 específico divulgado en el presente documento, incluidos, pero sin limitarse a, los descritos en la parte experimental y en la Tabla 7 del presente documento.
Una realización preferida se refiere a un compuesto seleccionado entre
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonamida
5- bromo-6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6- cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-7-fluoro-1 H-indol-3-sulfonamida
6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-(6-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metil-1 H-indol-3-sulfonamida
6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-(6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-piridil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipirazin-2-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-6-cloro-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-yodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-4-fluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Otra realización preferida se refiere a compuestos que tienen una estructura de Fórmula I, II, III, IV, V o VI como se define en el presente documento, o cualquier compuesto divulgado individualmente en el presente documento, en particular uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-72, y que comprende al menos un isótopo 18F, preferiblemente en la posición de un átomo de flúor como se indica en uno de los compuestos divulgados en el presente documento. A modo de ejemplo no limitante, en el compuesto 6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida, divulgado en el presente documento, al menos uno de los dos flúoros puede estar representado por un isótopo 18F. Esto se aplica igualmente a otros compuestos que contienen flúor descritos en el presente documento. Estos compuestos que contienen 18F se pueden utilizar preferiblemente como trazadores de PET.
Otra realización preferida se refiere a compuestos que tienen una estructura de Fórmula I, II, III, IV, V o VI como se define en el presente documento, o cualquier compuesto divulgado individualmente en el presente documento, en particular uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-72, y que comprende al menos un Isótopo 11C, preferiblemente en la posición de un átomo de carbono como se indica en el presente documento. Estos compuestos que contienen 11C se pueden utilizar preferiblemente como trazadores de PET.
Otra realización preferida se refiere a compuestos que tienen una estructura de Fórmula I, II, III, IV, V o VI como se define en el presente documento, o cualquier compuesto divulgado individualmente en el presente documento, en particular uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-72, y que comprende al menos un isótopo 123I, 125I o 131I, preferiblemente en la posición de un átomo de yodo como se indica en el presente documento. A modo de ejemplo no limitante, en el compuesto 6-cloro-N-(6-yodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida, divulgado en el presente documento, el yodo puede estar representado por un isótopo 123I, 125I o 131I. Los compuestos que contienen 123I, 125I o 131I se pueden utilizar preferiblemente como trazadores de SPECT.
Aplicación terapéutica y diagnóstica
En un aspecto, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, para su uso en terapia o diagnóstico, particularmente en la terapia de animales, en particular seres humanos.
Debido a sus propiedades moduladoras de GPR17, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como medicamento y se pueden utilizar para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades del sistema SNC.
Por tanto, una realización de la presente divulgación es un compuesto como se describe en el presente documento para su uso como medicamento, en particular para su uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada a GPR17.
Las enfermedades o trastornos asociados a GPR17 son enfermedades que están asociadas con una disfunción del sistema de señalización de GPR17 tal como, por ejemplo, una expresión en exceso y/o actividad en exceso de los receptores de GPR17. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, la actividad de GPR17 puede aumentar, extenderse o alterarse de otro modo en ciertos tejidos, por ejemplo, en células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) o durante la maduración de oligodendrocitos, potencialmente debido a la activación de estímulos endógenos tales como, por ejemplo, factores de inflamación. La alta actividad de GPR17 puede prevenir la diferenciación de oligodendrocitos y una mielinización eficaz, promoviendo así la aparición o el desarrollo adicional de una enfermedad de mielinización (véase Chen et al, más arriba). Los moduladores negativos de GPR17 pueden así promover la mielinización disminuyendo o desactivando la actividad de GPR17 y apoyando la maduración de OPC en oligodendrocitos productores de mielina (véase, p. ej., Simon et al, más arriba).
En un aspecto preferido, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, para su uso en terapia o diagnóstico para su uso en la prevención o tratamiento de un trastorno o síndrome seleccionados entre y/o asociados con un trastorno de mielinización, en particular un trastorno de desmielinización, por ejemplo, del sistema nervioso central. En una realización, los compuestos de la presente invención se utilizan para promover, estimular y/o acelerar la remielinización en un animal que lo necesita. En una realización, la remielinización asociada con la administración de un compuesto de la presente invención evitará o tratará una enfermedad desmielinizante tal como, pero sin limitarse a, la esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de un trastorno o síndrome asociados con daño del tejido cerebral, un trastorno cerebrovascular y ciertas enfermedades neurodegenerativas.
Recientemente, los trastornos neurodegenerativos se han asociado fuertemente con una pérdida de mielinización. En consecuencia, se cree que la funcionalidad oligodendroglial y de la mielina preservadas es un prerrequisito crucial para la prevención de la degeneración axonal y neuronal (véase, p. ej., Ettle et al, más arriba). Por lo tanto, los moduladores negativos de GPR17 pueden representar una excelente opción de tratamiento para cualquier enfermedad neurodegenerativa asociada con desmielinización y/o mielinización afectada, tal como p. ej. ELA, AMS, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington o Enfermedad de Parkinson.
En un aspecto particularmente preferido, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse así en la prevención y/o tratamiento de un trastorno de mielinización central o periférico, en particular de un trastorno de mielinización del sistema nervioso central. En un aspecto, los compuestos de la presente invención se utilizan en el tratamiento y/o prevención y/o diagnóstico de un trastorno de mielinización mediante administración oral. En una realización preferida, el trastorno de mielinización que se va a tratar con los compuestos de la presente invención es un trastorno de desmielinización.
Los ejemplos de tales trastornos de mielinización que se deben tratar y/o prevenir mediante los compuestos actualmente divulgados son, en particular,
- esclerosis múltiple (EM), incluidas sus diversas subformas,
- neuromielitis óptica (también conocida como enfermedad de Devic),
- neuritis óptica inflamatoria crónica recurrente, encefalomielitis aguda diseminada,
- leucoencefalitis hemorrágica aguda (LHA),
- leucomalacia periventricular
- desmielinización debida a infecciones virales, p. ej., por VIH o leucoencefalopatía multifocal progresiva, - mielinólisis central pontina y extrapontina,
- desmielinización debida a daño traumático del tejido cerebral, incluida la desmielinización inducida por compresión, p. ej., por tumores
- desmielinización en respuesta a hipoxia, accidente cerebrovascular o isquemia u otras enfermedades cardiovasculares,
- desmielinización debido a la exposición al dióxido de carbono, cianuro u otras toxinas del SNC
- enfermedad de Schilder,
- esclerosis concéntrica de Balo,
- Encefalopatía perinatal y
- Enfermedades Neurodegenerativas incluyendo, en particular,
° Esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
° Enfermedad de Alzheimer (EA).
° Atrofia multisistémica
° Enfermedad de Parkinson
° Ataxia espinocerebelosa (AEC), también conocida como atrofia espinocerebelosa
° Enfermedad de Huntington
- trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia y trastorno bipolar).
- enfermedades de mielinización periférica tales como leucodistrofias, neuropatías desmielinizantes periféricas, síndrome de Dejerine-Sottas o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
El tratamiento o prevención de una enfermedad del SNC, tal como una enfermedad desmielinizante, también incluye el tratamiento de los signos y síntomas asociados tal dicha enfermedad.
Por ejemplo, el uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento y/o prevención de la EM también incluye el tratamiento y/o prevención de los signos y síntomas asociados con la EM tales como efectos negativos sobre los nervios ópticos (pérdida de visión, visión doble), columnas dorsales (pérdida de sensación), tracto corticoespinal (debilidad espástica), vías cerebelosas (incoordinación, disartria, vértigo, deterioro cognitivo), fascículo longitudinal medial (visión doble en la mirada lateral), tracto trigémino espinal (entumecimiento o dolor de la cara), debilidad muscular (alteraciones para tragar, control de la vejiga o el intestino, espasmos), o efectos psicológicos asociados con la enfermedad subyacente, tales como depresión, ansiedad u otros trastornos del estado de ánimo, debilidad general o insomnio.
Por tanto, los compuestos de la presente invención se utilizan en el tratamiento de signos y síntomas de una enfermedad de mielinización, en particular una enfermedad de desmielinización tal como la esclerosis múltiple; tales signos y síntomas de EM incluyen, pero sin limitarse al grupo de pérdida de visión, deterioro de la visión, visión doble, pérdida o deterioro de la sensación, debilidad tal como debilidad espástica, incoordinación motora, vértigo, deterioro cognitivo, entumecimiento de la cara, dolor de la cara, problemas para tragar, problemas para hablar, problemas para controlar la vejiga y/o el intestino, espasmos, depresión, ansiedad, trastornos del estado de ánimo, insomnio y fatiga.
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención se utilizan en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La EM es una enfermedad de mielinización heterogénea y puede manifestarse en una variedad de formas y fases diferentes, que incluyen, pero sin limitarse a, EM recurrente-remitente, EM secundaria-progresiva, EM primaria progresiva y EM progresiva recurrente, cada una dependiendo de la actividad y la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención se utilizan en el tratamiento de la esclerosis múltiple en sus diversas fases y formas, como se describe en el presente documento.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se utilizan en el tratamiento y/o prevención de la neuromielitis óptica (también conocida como enfermedad de Devic o síndrome de Devic). La neuromielitis óptica es un trastorno complejo caracterizado por inflamación y desmielinización del nervio óptico y la médula espinal. Muchos de los síntomas asociados son similares a los de la EM e incluyen debilidad muscular, en particular en las extremidades, sensación reducida y pérdida del control de la vejiga.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se utilizan en la prevención y/o el tratamiento de la ELA. La ELA se ha asociado recientemente con la degeneración de oligodendrocitos y un aumento de la desmielinización, lo que sugiere que la ELA es una enfermedad diana para los moduladores negativos de GPR17 (Kang et al, más arriba; Fumagalli et al, Neuropharmacology 104, 2016, 82).
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se utilizan en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Está bien descrito que Huntington está asociado con una mielinización afectada (Bartzokis et al, más arriba; Huang et al, Neuron 85, 2015, 1212).
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se utilizan en la prevención y/o el tratamiento de la atrofia multisistémica. Recientemente, la AMS se asoció fuertemente con la desmielinización (Ettle más arriba, Jellinger más arriba), lo que sugiere estrategias de remielinización para tratar o prevenir la AMS.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se utilizan en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente se ha observado que la EA está asociada con un aumento de la muerte celular de oligodendrocitos y desmielinización focal y que representa un proceso patológico en la EA (Mitew et al, Acta Neuropathol 119, 2010, 567),
Un aspecto de la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en el presente documento, en particular de una enfermedad de mielinización tal como EM, Neuromieltis óptica, ELA, Corea de Huntington, Enfermedad de Alzheimer u otras, mediante la administración a un sujeto que lo necesita, incluido un paciente humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
En otro aspecto, el compuesto de la presente invención se puede utilizar en la prevención y el tratamiento de una lesión de la médula espinal, encefalopatía perinatal, accidente cerebrovascular, isquemia o un trastorno cerebrovascular.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un método para la prevención y/o tratamiento de un síndrome o trastorno asociados con un trastorno de mielinización, o con un trastorno o síndrome asociados con un daño del tejido cerebral, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento. Un paciente que necesita tal tratamiento puede ser cualquier paciente que haya sufrido daño en el tejido cerebral, por ejemplo, por traumatismo mecánico, químico, viral o de otro tipo.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un método para la prevención y/o tratamiento de un síndrome o trastorno asociados con un trastorno de mielinización, o con un trastorno o síndrome asociados con un accidente cerebrovascular u otra isquemia cerebral, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento. Un paciente que lo necesita puede ser cualquier paciente que haya experimentado recientemente una isquemia/ictus cerebral que pueda haber sido causado, por ejemplo, por la oclusión de una arteria cerebral ya sea por un émbolo o por una trombosis local.
También se ha asociado recientemente GPR17 con la ingesta de alimentos, el control de la insulina y la obesidad. Según diversos informes, los moduladores negativos de GPR17 pueden ser útiles para controlar la ingesta de alimentos y tratar la obesidad (véase, p. ej., Ren et al, Diabetes 64, 2015; 3670). Por lo tanto, una realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos del presente documento para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, y métodos para tratar la obesidad.
Por otra parte, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento o prevención en tejidos en donde se expresa GPR17, tales como, p. ej., corazón, pulmón o riñón. En una realización, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar o prevenir trastornos isquémicos del riñón y/o del corazón.
También se ha asociado GPR17 con inflamación pulmonar y asma tal como, por ejemplo, las inducidas por los ácaros del polvo doméstico (Maekawa, J Immunol 2010, 185(3), 1846-1854). Por tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento del asma u otra inflamación pulmonar.
El tratamiento según la presente divulgación puede comprender la administración de uno de los compuestos actualmente divulgados como tratamiento "independiente" de una enfermedad del SNC, en particular de una enfermedad o trastorno de mielinización tal como EM o ELA. Alternativamente, un compuesto descrito en el presente documento se puede administrar junto con otros fármacos útiles en una terapia combinada.
En un ejemplo no limitante, un compuesto según la presente invención se combina con otro medicamento para tratar una enfermedad de mielinización, tal como EM, que tiene un modo de acción diferente, tal como, p. ej., un fármaco antiinflamatorio o inmunosupresor. Tales compuestos incluyen, pero sin limitarse a: (i) corticosteroides tales como prednisona, metilprednisona o dexametasona, (ii) interferones beta tales como interferón beta-1 a, interferón beta-1 b o peginterferón beta-1a, (iii) anticuerpos anti-CD20, tales como ocrelizumab, rituximab y ofatumumab, (iv) sales de glatiramero tales como acetato de glatiramero, (v) fumarato de dimetilo, (vi) fingolimod y otros moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato tales como ponesimod, siponimod, ozanimod o laquinimod, (vii) inhibidores de dihidro-orotato deshidrogenasa tales como teriflunomida o leflunomida, (viii) anticuerpos anti-integrina alfa4 tales como natalizumab, (ix) anticuerpos anti CD52 tales como alemtuzumab, (x) mitoxantrona, (xi) anticuerpos anti Lingo1 tales como opicinumab, o (xii) otras terapias inmunomoduladoras como masitinib.
Asimismo, un compuesto de la presente invención se puede combinar con un fármaco analgésico si se va a tratar una afección de mielinización dolorosa. Además, se puede utilizar un compuesto de la presente divulgación combinado con un antidepresivo para tratar conjuntamente los efectos psicológicos asociados con la enfermedad de mielinización subyacente que se va a tratar.
En terapias combinadas, los dos o más principios activos se pueden proporcionar mediante la misma formulación o como un "kit de partes", es decir, en unidades galénicas separadas. Además, los dos o más principios activos, incluidos los compuestos de la presente invención, se pueden administrar al paciente al mismo tiempo o posteriormente, p. ej., en una terapia de intervalo. El fármaco adicional se puede administrar mediante el mismo modo de administración o un modo de administración diferente. Por ejemplo, el modulador de GPR17 de la presente invención se puede administrar por vía oral, mientras que el segundo medicamento se puede administrar mediante inyección subcutánea.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el diagnóstico y/o control de una enfermedad relacionada con GPR17, como se describe adicionalmente en el presente documento, en particular de una enfermedad desmielinizante, como se divulga en el presente documento, preferiblemente en el diagnóstico y control de la esclerosis múltiple.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para diagnosticar y/o controlar la expresión, distribución y/o activación del receptor GPR17 ya seain vivo,p. ej., directamente en un sujeto, por ejemplo, utilizando técnicas de generación de imágenes moleculares, oin vitro,tal como, p. ej., examinando cualquier muestra, por ejemplo, fluidos corporales o tejidos, tomados de un sujeto. Cualquier determinación de este tipo de la actividad, expresión y/o distribución de GPR17 se puede utilizar para predecir, diagnosticar y/o controlar (a) el estado y la progresión de una enfermedad asociada a GPR17 como se describe en el presente documento, en particular una enfermedad de mielinización que incluye, pero sin limitarse a, por ejemplo, esclerosis múltiple, y (b) la eficacia y/o aplicabilidad y/o dosificación adecuada de un tratamiento asociado con cualquier enfermedad asociada a GPR17.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como trazadores de PET o SPECT, como se describe adicionalmente en el presente documento, para realizar diagnóstico y/o control de la enfermedadin vivo.De este modo, la expresión, activación y/o distribución de un receptor GPR17 se puede medir directamente en un sujeto, p. ej., mediante generación de imágenes de un paciente humano después de la administración de un trazador de PET o SPECT para GPR17 de la presente invención. Esto puede facilitar un diagnóstico adecuado de la enfermedad, puede ayudar a determinar las opciones de tratamiento aplicables y/o puede utilizarse para controlar la progresión de la enfermedad y/o controlar o predecir el éxito de una intervención médica, incluida la selección y administración y/o dosificación adecuadas de un fármaco terapéutico.
En una realización, los trazadores de PET o SPECT de la presente invención se pueden utilizar junto con un fármaco terapéutico, es decir, como diagnóstico complementario, para controlar y/o predecir la eficacia y/o seguridad de dicho fármaco terapéutico en un sujeto particular, o para estimar una dosificación adecuada de fármaco.
Una realización se refiere a un trazador de PET o SPECT de la presente invención para su uso como fármaco complementario junto con un fármaco terapéutico. El fármaco terapéutico que se utilizará con el trazador de PET o SPECT de la presente invención se puede seleccionar del grupo de (a) un compuesto no marcado de la presente invención, (b) un compuesto modulador de GPR17 que es diferente de los compuestos de la presente invención. invención y (c) un fármaco para el tratamiento de una enfermedad de mielinización, que incluye, pero sin limitarse a, un fármaco para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, que no es un modulador de GPR17, como se describe adicionalmente en el presente documento.
Una realización se refiere a un kit que comprende
(a) como primer componente, un trazador de PET o SPECT de la presente invención, en particular un trazador de PET o PET basado en un compuesto que tiene una estructura según cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV, V o VI, como se define adicionalmente en el presente documento, o que tiene una estructura de uno cualquiera de los compuestos divulgados en el presente documento, pero que ha incorporado al menos un radionúclido que es adecuado para la generación de imágenes mediante<p>E<t>o SPECT, preferiblemente un radionúclido seleccionado entre 18F, 11C, 123I, 125I y 131I,
(b) como segundo componente, un fármaco terapéutico seleccionado entre
i. un compuesto de la presente invención que tiene una estructura según cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV, V o VI, como se define adicionalmente en el presente documento, o que tiene una estructura de uno cualquiera de los compuestos individuales descritos en el presente documento, y que no tiene ningún radionúclido incorporado,
ii. un compuesto modulador de GPR17 que es diferente de los compuestos de la presente invención como se define en (i), y
iii. un fármaco para el tratamiento de una enfermedad de mielinización, que incluye, pero sin limitarse a, un fármaco para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, pero que no tiene actividad moduladora de GPR17; tales compuestos son conocidos por un experto en la técnica, incluidos los ejemplos descritos anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en un ensayo de diagnóstico in vitro, por ejemplo, para el examen de fluidos corporales adecuados de un sujeto tal como, p. ej., sangre, plasma, orina, saliva o líquido cefalorraquídeo para cualquier nivel de expresión, actividad y/o distribución de GPR17.
Una realización se refiere a un método para tratar una enfermedad asociada a GPR17, en particular una enfermedad de mielinización que incluye, pero sin limitarse a, esclerosis múltiple, en donde dicho método incluye las etapas de (a) determinar la expresión, actividad y/o distribución del receptor GPR17 de un sujeto, (b) comparar la expresión, actividad y/o distribución del receptor GPR17 en dicho sujeto con la expresión, actividad y/o distribución del receptor GPR17 en uno o más sujetos sanos o una población, (c) determinar la necesidad de tratamiento médico o profilaxis de dicho sujeto basándose en una desviación de expresión, actividad y/o distribución de GPR17 de dicho sujeto de sujetos sanos o de una población y (d) tratar al sujeto con la desviación de la expresión, actividad y/o distribución del receptor GPR17 administrando un fármaco terapéutico a dicho individuo, cuyo fármaco que es adecuado para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a GPR17, en particular administrando un modulador de GPR17, preferiblemente administrando uno o más de los compuestos de la presente invención. En una realización, la determinación (a) de la expresión, actividad y/o distribución de GPR17 se realizará utilizando uno de los compuestos de la presente invención, en particular con un trazador de PET o SPECT, o mediante un examenin vitrode fluidos corporales o tejido de dicho sujeto utilizando un trazador de PET o SPECT de la presente invención.
En un aspecto preferido, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
Para la administración como fármaco, los compuestos se pueden utilizar en una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación y un portador farmacéuticamente aceptable, como se define adicionalmente en el presente documento. Tal composición farmacéutica puede adaptarse, por ejemplo, para administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, nasal, rectal, intracraneal, oftálmica, bucal o transdérmica y puede comprender portadores, adyuvantes, diluyentes, estabilizadores y similares farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden disolver en aceites, propilenglicol u otros disolventes que se utilizan comúnmente para producir un inyectable. Los ejemplos adecuados de portadores incluyen, pero sin limitarse a, solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceites vegetales, miristato de isopropilo, etc. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en inyectables disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsionándolos en un disolvente soluble en agua tal como solución salina y dextrosa al 5%, o en disolventes insolubles en agua tales como aceites vegetales, glicéridos de ácidos grasos sintéticos, ésteres de ácidos grasos superiores y propilenglicol. Las formulaciones de la invención pueden incluir cualquiera de los aditivos convencionales tales como agentes disolventes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, emulsionantes, estabilizadores y conservantes.
En una realización, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, p. ej., en forma de comprimido, cápsula, gragea, polvo, granulado, o en forma de líquido o semisólido, incluyendo, por ejemplo, jarabes, suspensiones, emulsiones o soluciones, a título de ejemplo no limitante.
Las formulaciones orales pueden contener, pero sin limitarse a, agentes de liberación sostenida, disgregantes, cargas, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, saborizantes, agentes de dispersión, electrolitos, tampones, colorantes o agentes de conservación. Los expertos en la técnica conocen los excipientes y formulaciones adecuados y se divulgan en monografías convencionales, tales como Remington ("The sience and practice of pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) o divulgados en otras fuentes bien conocidas por los expertos en la técnica.
Un comprimido puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la presente invención con al menos un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como, p. ej., un aglutinante, cargas/diluyentes, agentes disgregantes, plastificante y similares, y un disolvente opcional (acuoso o no acuoso), y mediante el procesamiento posterior de la mezcla hasta obtener un comprimido mediante un procedimiento que incluye, pero sin limitarse a, compresión en seco, granulación en seco, granulación en húmedo, secado por aspersión o extrusión por fusión. Un comprimido puede estar sin recubrir o recubrirse mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retrasar la disgregación y absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal.
Un comprimido puede proporcionar una liberación inmediata o una liberación sostenida de los compuestos de la presente invención.
Los agentes de liberación sostenida típicos son, por ejemplo, aquellos que se hinchan al contacto con agua, tales como polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, otros éteres de celulosa, almidón, almidón pregelatinizado, polimetacrilato, poli(acetato de vinilo), celulosa microcristalina, dextranos y mezclas de estos. Los ejemplos no limitantes de disgregantes incluyen almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na), CMC-Na entrecruzada e hidroxipropilcelulosa poco sustituida, así como mezclas de los mismos. Las cargas y aglutinantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa (anhidra o monohidrato), azúcar comprimible, almidón (p. ej., almidón de maíz o almidón de patata), almidón pregelatinizado, fructosa, sacarosa, dextrosa, dextranos, otros azúcares tales como manitol, maltitol, sorbitol, lactitol y sacarosa, celulosa microcristalina siliconada, hidrogenofosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio dihidratado, fosfato dicálcico dihidratado, fosfato tricálcico, lactato de calcio o mezclas de los mismos. Los lubricantes, antiadherentes y/o deslizantes incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, laurilsulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, estearilfumarato de sodio, macrogoles, dibehenato de glicerol, talco, almidón de maíz, dióxido de silicio y similares, incluyendo mezclas.
El compuesto de la presente invención también puede formularse para administración parenteral mediante inyección, p. ej., mediante inyección en bolo o infusión. Las composiciones para inyección pueden proporcionarse listas para su uso y pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener excipientes tales como agentes de suspensión, estabilización, conservación y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua esterilizada libre de pirógenos o solución salina, antes de su uso.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos según la presente invención se pueden suministrar convenientemente en forma de una presentación de aerosol para pulverización para paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Para la administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril con pH ajustado, ya sea con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para la administración oftálmica los compuestos se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Para administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
En una realización, los compuestos se pueden administrar por vía transdérmica. Este modo de administración evita el llamado efecto de 1er paso de la administración oral y por otra parte, permite proporcionar niveles plasmáticos más constantes, lo que es particularmente ventajoso en algunos casos. La configuración de formas transdérmicas tales como pomadas o cremas u otros sistemas transdérmicos tales como, p. ej., parches o dispositivos electroforéticos se conocen generalmente en la técnica, véase, p. ej., Venkatraman y Gale, Biomaterials 1998, volumen 19, pág. 1119; Prausnitz y Langer, Nat Biotechnology 2008, vol 26.11 pág. 1261; documentos WO 2001/47503; WO2009/000262; WO99/49852; WO 07/094876.
El nivel de dosis preferible de los compuestos según la presente invención depende de una variedad de factores que incluyen el estado y el peso corporal del paciente, la gravedad de la enfermedad particular, la forma de dosificación y la vía y período de administración, pero puede ser elegido apropiadamente por los expertos en la técnica. En diversas realizaciones, los compuestos se administran en una cantidad que oscila entre 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal por día, o entre 0,03 y 1 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis individuales pueden oscilar entre aproximadamente 0,1 y 1,000 mg de ingrediente activo por día, entre aproximadamente 0,2 y 750 mg/día, entre aproximadamente 0,3 y 500 mg/día, entre 0,5 y 300 mg/día o entre 1 y 100 mg/día. Las dosis se pueden administrar una vez al día o varias veces al día con cada porción dividida.
Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende un medicamento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, e instrucciones para su uso.
Otro aspecto de la presente invención es un envase que comprende al menos una unidad de un medicamento o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se describe en el presente documento, e instrucciones para su uso.
Definiciones
Cualquier referencia a un compuesto según la presente invención también incluye sales, solvatos, isótopos y cocristales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos a menos que se indique expresamente lo contrario.
El término"sales farmacéuticamente aceptables"se refiere a cualesquiera de las sales que puedan formar los compuestos y que sean adecuadas para la administración a sujetos, en particular sujetos humanos, según la presente invención. Tales sales incluyen, pero sin limitarse a, sales de adición de ácido, formadas ya sea con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Otras sales incluyen 2,2-dicloroacetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, 2-acetamidobenzoato, caproato, caprato, canforato, ciclamato, laurilsulfato, edisilato, esilato, isetionato, formiato, galactarato, gentisato, gluceptato, glucuronato, oxoglutarato, hipurato, lactobionato, napadisilato, xinafoato, nicotinato, oleato, orotato, oxalato, palmitato, embonato, pidolato, p-aminosalicilato, sebacato, tanato, rodanida, undecilenato y similares; o sales formadas cuando se reemplaza un protón ácido presente en el compuesto original, tal como con amoníaco, arginina, benetamina, benzatina, calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, meglumina, glicina, hidrabamina, imidazol, lisina, magnesio, hidroxietilmorfolina, piperazina, potasio, epolamina, sodio, trolamina, trometamina o zinc.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos como se definen en el presente documento. Los"solvatos"son cristales formados por un compuesto activo y un segundo componente (disolvente) que, en forma aislada, es líquido a temperatura ambiente. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, p. ej., disolventes hidrocarbonados tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéricos tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o ésteres disolventes tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de la presente invención se pueden formar con agua, en cuyo caso serán hidratos.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una"variación isotópica",o abreviadamente"isótopo"de un compuesto de la invención se define como uno en el que al menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que normalmente se encuentra en la naturaleza, siendo preferidos los isótopos más abundantes. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Tritiado, es decir, 3H, y los isótopos de carbono-14, es decir, 14C son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos tales como el deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo, requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención generalmente se pueden preparar mediante procedimientos convencionales utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
También forman parte de la invención aquellos compuestos en donde al menos un átomo ha sido sustituido por un isótopo radiactivo (radioisótopo) del mismo átomo o de un átomo diferente que se pueden utilizar en técnicas de obtención de imágenes in vivo tales como tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET).
Los ejemplos de tales variaciones isotópicas de moduladores de GPR17 utilizables en estudios de SPECT (referidos tales compuestos en el presente documento como "trazadores de SPECT") son compuestos en donde se ha introducido un 99mTc, 111In, 82Rb, 137Cs, 123I, 125I, 131I, 67Ga, 192Ir o 201Tl, y preferiblemente 123I. Por ejemplo, para que los compuestos de la presente invención se utilicen como trazadores de SPECT, se puede introducir un isótopo 123I en un modulador de GPR17 como se divulga en el presente documento. A modo de ejemplo no limitante, para que un compuesto pueda utilizarse como trazador de SPECT, se puede introducir un radionúclido seleccionado entre 123I, 125I y 131I en un compuesto de la presente invención. En una realización, un trazador de SPECT de la presente invención puede basarse en la estructura de un modulador de GPR17 que contiene halógeno descrito en el presente documento, en donde uno de los radionúclidos 123I, 125I y 131I ha sido introducido en la posición de un halógeno, preferiblemente, un átomo de yodo.
En consecuencia, el término"trazador de SPECT de la presente invención",se refiere a compuestos como los descritos en la presente solicitud de patente y que tienen una estructura según una cualquiera de la Fórmula I, II, III, IV, V o VI como se define adicionalmente en el presente documento, o como se divulga individualmente de otro modo en el presente documento, en donde se ha introducido al menos un radioisótopo que es adecuado para la generación de imágenes de SPECT. Esto incluye, pero sin limitarse a, 99mTc, 111In, 82Rb, 137Cs, 123I, 125I, 131I, 67Ga, 192IR o 201Tl.
Los ejemplos de derivados moduladores de GPR17 utilizables en aplicaciones de PET (en el presente documento "trazadores de PET") son compuestos en donde se han introducido 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br o 124I. Por ejemplo, para que un compuesto pueda utilizarse como trazador de PET, se puede introducir un isótopo 18F en un compuesto de la presente invención. En una realización, un trazador de PET puede basarse en la estructura de un modulador de GPR17 que contiene flúor divulgado en el presente documento, en donde el radionúclido 18F respectivo se ha introducido en la posición del átomo de flúor. Esto también se aplica a la introducción de al menos un 11C, 13N, 15O, 76Br o 124I, en lugar de un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno, bromo o yodo "sin marcar", respectivamente (véanse, p. ej., PimLott y Sutherland, Chem Soc Rev 2011,40, 149; van der Born et al, Chem Soc Rev 2017, 46, 4709).
En consecuencia, el término"trazador de PET de la presente invención",se refiere a compuestos como los descritos en la presente solicitud de patente y que tienen una estructura según una cualquiera de la Fórmula I, II, III, IV, V o VI como se define adicionalmente en el presente documento, o como se divulga individualmente de otro modo en el presente documento, en donde se ha introducido al menos un radioisótopo que es adecuado para la generación de imágenes de PET. Esto incluye, pero sin limitarse a, 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br o 124I.
Dependiendo de su patrón de sustitución, los compuestos de la presente invención pueden tener o no uno o más estereocentros ópticos, y pueden existir o no como enantiómeros o diastereómeros diferentes. Cualquiera de tales enantiómeros, diastereómeros u otros isómeros ópticos están incluidos en el alcance de la invención.
El compuesto de la presente invención también puede existir en diferentes formas cristalinas, es decir, como polimorfos, todos los cuales están abarcados por la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden incluirse en una composición farmacéutica que también puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable."Portador farmacéuticamente aceptable"se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador, u otro ingrediente con el que se administra un compuesto de la invención y que un experto en la técnica entendería que es farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos en animales, en particular en seres humanos, como se describe en el presente documento."Prevenir" o "prevención" se refieren a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto, en particular un sujeto humano, que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad).
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno incluyen, en una realización, mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos reducir uno de los síntomas clínicos de la enfermedad). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refieren a mejorar al menos un parámetro físico, que puede ser discernible o no por el sujeto, en particular un sujeto humano, pero que se basa en, o está asociado con, la enfermedad o trastorno que se vaya a tratar. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refieren a modular o aliviar la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible o no discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro fisiológico) o ambos. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refieren a retrasar la aparición o progresión de la enfermedad o trastorno. En consecuencia,"tratar"o"tratamiento"incluyen cualquier tratamiento causal de la enfermedad o trastorno subyacentes (es decir, modificación de la enfermedad), así como cualquier tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad o trastorno (ya sea con o sin modificación de la enfermedad), así como cualquier alivio o mejora de la enfermedad o trastorno, o sus signos y síntomas.
"Diagnóstico”, "diagnósticos"o"diagnosticar'una enfermedad o trastorno incluyen, en una realización, la identificación y medición de signos y síntomas que están asociados con dicha enfermedad. "Diagnóstico", "diagnósticos" o "diagnosticar" incluyen, pero sin limitarse a, la detección y/o medición de la disminución, aumento, o expresión, activación o distribución por otra parte incorrecta (p. ej., en cuanto a tiempo o lugar) de receptores de GPR17 como indicadores de una enfermedad o trastorno relacionados con GPR17, en comparación con sujetos sanos. En un ejemplo, se pueden utilizar ligandos de GPR17 en forma de trazadores PET o SPECT para tal diagnóstico, incluido un diagnóstico de una enfermedad de mielinización.
Los términos"enfermedad o enfermedades"y"trastorno o trastornos”se utilizan en gran medida indistintamente en el presente documento.
”Control”se refiere a la observación de una enfermedad, afección o al menos un parámetro médico durante un período de tiempo determinado. "Control" también incluye las observaciones de los efectos de un fármaco terapéutico con la ayuda de un"Fármaco complementario".
"Diagnóstico complementario"como se emplea en el presente documento se refiere a un compuesto que se puede utilizar junto con un fármaco terapéutico con el objetivo de determinar la aplicabilidad (p. ej., en términos de seguridad y eficacia) de dicho fármaco terapéutico a un paciente específico. El uso de un "diagnóstico complementario " puede incluir las etapas de diagnóstico y control.
Los términos"animal o animales"y"sujeto o sujetos"incluyen seres humanos. Los términos”ser humano”, "paciente” y ”sujeto humano”típicamente se utilizan indistintamente en el presente documento, a menos que se indique claramente.
La divulgación también se refiere a métodos para tratar una enfermedad o trastorno animales, como se describe con más detalle en el presente documento, en particular una enfermedad o trastorno humanos, que incluyen la administración de los compuestos de la presente invención en cantidades terapéuticamente eficaces."Cantidad terapéuticamente eficazsignifica la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto, en particular a un sujeto humano, para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y el estado, edad, peso, sexo, etc. del sujeto, en particular un sujeto humano, que se vaya a tratar.
El término"esclerosis múltiple"como se emplea en el presente documento se refiere a la enfermedad clasificada en la Sección G35 del código de diagnóstico ICD-10-CM de la edición estadounidense de 2018.
Se pretende que el término"moduladores de GPR17'como se emplea en el presente documento describa compuestos que son capaces de modular la actividad del receptor GPR17, en particular compuestos que son capaces de disminuir la actividad de GPR17. Tales "moduladores negativos de GPR17" incluyen antagonistas de GPR17 que son capaces de bloquear los efectos de agonistas de GPR17, así como agonistas inversos de GPR17 que también son capaces de inhibir receptores constitutivos activos de GPR17 o variantes de receptores. Los moduladores de GPR17 preferidos de la presente invención son agonistas inversos de GPR17.
Siempre que aparecen números en el subíndice después de una "C", estos números (ya sea entre paréntesis o no) se refieren al rango de átomos de carbono comprendidos por el grupo respectivo que sigue directamente a los números. Por ejemplo, "C<1>-C<3>" y "(C<1>-C<3>)" ambos se refieren a un grupo, como se especifica más detalladamente en el presente documento, que comprende entre 1 y 3 átomos de C.
"Alquilo”incluye grupos hidrocarbilo alifáticos saturados. La cadena hidrocarbonada puede ser una cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alquilo" incluyen aquellos con 1-5 átomos de carbono ("alquilo C<1>-C<5>"), 1-4 átomos de carbono ("alquilo C1-C4"), 1-3 átomos de carbono ("alquilo C<1>-C<3>"), o 1-2 átomos de carbono ("alquilo C1-C2"). Este término se ilustra mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, t-amilo y similares. Cualquier número de átomos de C en los alquilos u otros grupos se puede indicar en el presente documento entre paréntesis o sin paréntesis.
"Alquiloxi'y"alcoxi',como se emplean indistintamente en el presente documento (juntosalqu(il)oxi),incluyen el grupo -OR en donde R es "alquilo" como se define e ilustra adicionalmente en el presente documento. Los grupos alqu(il)oxi particulares incluyen, a modo de ejemplo, met(il)oxi, et(il)oxi, n-prop(il)oxi, isoprop(il)oxi, n-but(il)oxi, terc-but(il)oxi, secbut(il)oxi, isobut(il)oxi y similares.
"Halógeno"incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Ciano" se refiere a -CeN.
El término"fluoroalquilo"como se emplea se refiere a un"alquilo"como se describe en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo C<1>-C<3>incluyen, pero sin limitarse a, -CF<3>, -CHFCHF<2>y -CH<2>CF<3>. Un grupo fluoroalquilo particularmente preferido es difluorometilo -CHF<2>-Los términos"fluoroalquiloxi"o "fluoroalcoxi'como se emplean indistintamente en el presente documento se refieren a un"alqu(il)oxi"como se describe en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquil(Ci-C3)oxi incluyen, pero sin limitarse a, -OCF<3>, -OCHFCH<2>F y -OCH<2>CF<3>.
El término"fluorometoxi"como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo metoxi que está sustituido con uno a tres átomos de flúor. El término "monofluorometox"se refiere a un grupo metoxi que está sustituido con un átomo de flúor. El término"difluorometox"como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo metoxi que está sustituido con dos átomos de flúor. El término"trifluorometox"se refiere a un grupo metoxi que está sustituido con tres átomos de flúor.
El término"fluoroetoxfcomo se emplea en el presente documento se refiere a un grupo etoxi que está sustituido con uno a tres átomos de flúor. El término"monofluoroetoxi'como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo etoxi que está sustituido con un átomo de flúor. Un monofluoroetoxi particularmente preferido es el grupo -<0>CH<2>CH<2>F. El término"difluoroetoxi"como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo etoxi que está sustituido con dos átomos de flúor. Un difluoroetoxi particularmente preferido es el grupo -OCH<2>CHF<2>. El término"trifluoroetoxi"se refiere a un grupo etoxi que está sustituido con tres átomos de flúor. Un grupo trifluoroetoxi preferido es el grupo -OCH2CF3.
El término"fluorometoxietox"se refiere a un grupofluorometoxiterminal como se define adicionalmente en el presente documento que está anclado a un grupo etoxi. Un"fluorometoxietoxf'preferido es difluorometoxietoxi, que está representado por -OCH<2>CH<2>OCHF<2>.
El término"cicloalquilo"como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado, que puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes como se indica adicionalmente en el presente documento. El "cicloalquilo" está compuesto por al menos tres hasta, por ejemplo, 5 átomos de carbono formadores de anillo ("cicloalquilo C3-C5 ),o 4 átomos formadores de anillo("cicloalquilo C3 -C4 ) .Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Los términos "benciloxi" o "fenilmetoxi" como se emplean en el presente documento se refieren a un grupo, en donde un anillo de fenilo está conectado a un metoxi para representar el grupo -O-CH<2>-fenilo.
El término "bencilmetoxi" como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo feniletoxi en donde un anillo de fenilo está conectado a un grupo etoxi para representar el grupo -O-CH<2>-CH<2>-fenilo.
El término "pirid(in)ilmetoxi" se refiere a un grupo en donde un grupo pirid(in)ilo está conectado a un metoxi para representar el grupo -O-CH<2>-piridilo, en donde el piridilo puede ser cualquier grupo piridilo. Los grupos piridilmetoxi preferidos con relación a la presente invención son piridin-3-ilmetoxi.
y piridin-4-ilmetoxi
Parte experimental:
A. QUÍMICA
Los compuestos de la presente invención y sus rutas sintéticas se describen con más detalle a continuación.
A-I Métodos generales de elaboración de los compuestos
Los compuestos de Fórmula I según la invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales como los comprendidos por el experto en la técnica de la química orgánica sintética.
Cualquier referencia a la síntesis de compuestos de Fórmula general I en el presente documento también se aplica a los compuestos aplicables de las Fórmulas subgenéricas II, III, IV y V, y a los compuestos de Ejemplos específicos divulgados en el presente documento.
Según una realización, algunos compuestos de fórmula generalIse pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de FórmulaXIcon una anilina de FórmulaXsegún la ecuación:
Esta reacción se puede realizar con ácido clorosulfónico para formar el intermedio cloruro de sulfonilo no aisladoXIIa una temperatura que oscila entre 60 y 120°C en un disolvente polar tal como acetonitrilo. El intermedioXIIse hace reaccionar después directamente con una anilinaXen presencia de una base tal como piridina con o sin una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), en un disolvente polar tal como acetonitrilo a una temperatura que oscila preferiblemente entre 60 y 80°C.
Alternativamente, el intermedio cloruro de sulfoniloXIIse puede formar a partir del compuestoXI, en presencia de complejo de piridina-trióxido de azufre en piridina, a temperatura de reflujo. La sal intermedia de ácido sulfónico se puede clorar en presencia de un agente clorante tal como trifenilfosfina/tricloroacetonitrilo en un disolvente tal como diclorometano a temperatura de reflujo.
Alternativamente, algunos compuestos de Fórmula generalIse pueden preparar mediante la reacción de un cloruro de sulfonilo de FórmulaXIIcon una anilina de FórmulaXsegún la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de una base tal como piridina utilizada como disolvente a temperatura ambiente.
Alternativamente, algunos compuestos de Fórmula generalIse pueden preparar mediante desprotección de un compuesto de fórmulaIP, en dondePes un grupo protector tal como fenilsulfonilo (PhSO<2>) según la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de una base débil tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio en una mezcla disolvente polar tal como metanol o dioxano y agua a temperatura ambiente o calentando a una temperatura que oscila preferiblemente entre 80 y 120°C. Esta reacción se puede realizar en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente tal como THF calentando a una temperatura que oscila preferiblemente entre 60 y 90°C.
Los compuestos de FórmulaIPse pueden preparar mediante la reacción de un cloruro de sulfonilo de FórmulaXII-Pcon una anilina de FórmulaX.Esta reacción se puede realizar en presencia de una base tal como piridina utilizada como disolvente a temperatura ambiente.
Los compuestos de FórmulaXIIse pueden preparar mediante cloración de un compuesto de FórmulaIXsegún la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de un agente clorante tal como oxicloruro de fósforo en un disolvente polar tal como acetonitrilo a una temperatura que oscila entre 50 y 100°C.
Los compuestos de FórmulaIXse pueden preparar mediante sulfonilación de un compuesto de FórmulaXIsegún la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de un agente sulfonilante tal como un complejo de piridina-trióxido de azufre en presencia de una base tal como piridina utilizada como disolvente a temperatura de reflujo.
Los compuestos de FórmulaXII-P, en donde P es un grupo protector tal como fenilsulfonilo, se pueden preparar mediante clorosulfonilación de un compuesto de FórmulaXI-Psegún la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de ácido clorosulfónico en un disolvente polar tal como acetonitrilo a temperatura ambiente.
Los compuestos de FórmulaXI-P, en donde P es un grupo protector tal como fenilsulfonilo, se pueden preparar mediante protección de un compuesto de FórmulaXIsegún la ecuación:
Esta reacción se puede realizar según cualquier método conocido por el experto en la técnica.
Las anilinas de FórmulaXestán disponibles comercialmente o se pueden preparar según cualquier método conocido por el experto en la técnica o utilizando procedimientos descritos en la bibliografía.
Alternativamente, algunas anilinas de FórmulaXse puedes preparar mediante la reducción de un compuestoVIIIsegún la ecuación:
Esta reacción se puede realizar utilizando cualquier agente reductor tal como hierro en presencia de un ácido tal como ácido acético o hidrógeno en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón en un disolvente polar tal como acetato de etilo o metanol o según cualquier método conocido por el experto en la técnica.
Los compuestos de FórmulaVIIIestán disponibles comercialmente o se pueden preparar según procedimientos bibliográficos o cualquier otro método conocido por el experto en la técnica.
Los compuestos de FórmulaXIestán disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos adecuados bien conocidos por el experto en la técnica.
A-II. Abreviaturas/reactivos recurrentes
Ac: Acetilo
ACN: acetonitrilo
AcOH: Ácido acético
Salmuera: Solución acuosa saturada de cloruro de sodio
Boc: terc-butoxicarbonilo
nBu: n-butilo
íBu: terc-butilo
Cy: Cicloexilo
DAST: Fluoruro de dietilaminoazufre
dba: dibencilidenacetona
DCM: Diclorometano
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: W,W-Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
Dppf: 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno
ES+: Ionización Positiva por Electropulverización
ES-: Ionización Negativa por Electropulverización
ESI: Ionización por Electropulverización
EtOAc: Acetato de etilo
h: Hora
LC: Cromatografía Líquida
LCMS: Espectrometría de Masas asociada a Cromatografía Líquida
Me: Metilo
MeOH: Metanol
mín.: minutos
mw: horno microondas
NBS: N-Bromosuccinimida
NCS: N-Clorosuccinimida
RMN: Resonancia magnética nuclear
rt: temperatura ambiente
TBAHSA: Hidrogenosulfato de tetrabutilamonio
TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio
TEA: Trietilamina
TFAA: Anhídrido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía en Capa Fina
Xantfos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
A-III. Métodos analíticos
Generalmente se utilizaban disolventes y reactivos comerciales sin purificación adicional, incluidos disolventes anhidros cuando era apropiado (generalmente productos Sure-Seal™ de Aldrich Chemical Company o AcroSeal™ de ACROS Organics). En general, las reacciones estuvieron seguidas de cromatografía en capa fina o análisis de espectrometría de masas asociada a cromatografía líquida.
Las mediciones espectrométricas de masas en modo LCMS se realizan utilizando diferentes métodos y aparatos de la siguiente manera:
-Método LCMS alcalino 1:
Para el análisis LCMS se utiliza un espectrómetro de masas cuadrupolo simple QDA Waters. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y un UPLC Acquity Hclass con detector de matriz de diodos (200 a 400 nm). Los datos se adquieren en una exploración MS completa de m/z 70 a 800 en modo positivo/negativo con una elución alcalina. La separación de fase inversa se lleva a cabo a 45°C en una columna Waters Acquity UPLC BEH C18 de 1,7 gm (2,1 x 50 mm) para la elución alcalina. La elución en gradiente se realiza con agua/ACN/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) (disolvente A) y ACN/agua/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) (disolvente B) según la tabla 1. Volumen de inyección: 1 gL. Flujo completo en MS.
Tabla 1:
-Método LCMS alcalino 2:
Los espectros de espectrometría de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas LCMS-2010EV (Shimadzu) con ionización por electropulverización (ESI) acoplado a un HPLC modular Prominence (Shimadzu) utilizando una columna Xbridge C18-2,1x30 mm, 2,5 gm (Waters). Se inyectó un volumen de 3 gL de solución de muestra con una concentración de aprox. 1 mg/mL. La fase móvil para condiciones alcalinas era una mezcla de A) formiato de amonio 5 mM 0,1% de amoníaco en agua, B) 5% de fase móvil A 0,1% de amoníaco en acetonitrilo. El gradiente utilizado fue el siguiente: 5:95 (B/A) a 95:5 (B/A) en 4 minutos y se mantuvo 95:5 (B/A) durante el siguiente minuto.
-Método LCMS neutro 3:
Los espectros de espectrometría de masas (MS) se registraron en un aparato de LCMS (Applied Biosystems API 2000 LC/MS/MS, HPLC Agilent 1100) utilizando el siguiente procedimiento: disolución de los compuestos a una concentración de 1,0 mg mL-1 en ACN (Disolvente A) o agua (que contiene acetato de amonio 2 mM): MeOH 90:10 (disolvente B) y, si fuera necesario, sonicación hasta su completa disolución. A continuación, se inyectaron 10 gL de la solución en una columna de HPLC Phenomenex Luna C18 (50 x 2,00 mm, tamaño de partícula 3 pm) y se realizó la elución con un gradiente de agua:ACN (Gradiente A) o agua:MeOH (Gradiente B) de 90:10 a 0:100 en 10 min, iniciando el gradiente después de 1 min, seguido de elución en disolvente orgánico puro durante 10 min a un caudal de 300 pL min-1. La absorción de UV se detectó de 220 a 400 nm utilizando un detector de matriz de diodos (DAD).
-Método LCMS ácido 4:
La HPLC-MS se realizó en un sistema LC-MS Agilent 1200-6120 acoplado a detección UV (230 a 400 nm y 215 nm) y Detección por Espectrometría de Masas con un Espectrómetro de Masas (ES) Agilent 6120 m/z de 120 a 800 utilizando una columna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, de 2,5 pM. La elución se realizó con un gradiente representado en la Tabla 2 de la Fase Móvil A (formiato de amonio 10 mM en agua ácido fórmico al 0,1%) y la Fase Móvil B (Acetonitrilo agua al 5% ácido fórmico al 0,1%) con un caudal de 1 mL/min
Tabla 2:
Las sustancias brutas podrían purificarse mediante cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa (ácida o alcalina) o recristalización.
La cromatografía en fase normal se realizó utilizando columnas de gel de sílice (gel de sílice de malla 100:200 o cartuchos para sistemas de cromatografía ultrarrápida tales como Isolera™ Four de Biotage® o Teledyne Isco CombiFlash®).
La cromatografía preparativa de fase inversa se realizó con dos aparatos diferentes y según los métodos siguientes:
-Método LCMS de Preparación alcalina 1:
La purificación por LCMS se realiza utilizando un espectrómetro de masas de cuadrupolo único SQD o QM Waters para la detección de MS. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI, una bomba binaria Waters 2525 junto con un Administrador de muestras 2767 y un detector de matriz de diodos (210 a 400 nm).
Parámetros de MS:Tensión capilar ESI 3 kV. Tensión del Cono y del Extractor 10. Temperatura del bloque fuente 120°C. Temperatura de desolvatación 300°C. Flujo de gas de cono 30 Uh (Nitrógeno), Flujo de gas de desolvatación 650 Uh. Los datos se adquieren en una exploración MS completa desde m/z 100 a 850 en modo positivo/negativo.Parámetros de LC:La separación de fase inversa se lleva a cabo a temperatura ambiente en una columna XBridge prep OBD C18 (5 pm, 30 x 50 mm). La elución en gradiente se realiza con el disolvente A1 (H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM 50 pl/L NH<4>O) y disolvente B1 (100% ACN) (pH ~8,5). Caudal de HPLC: 35 mL/min a 45 mL/min, volumen de inyección: 990 pl. La razón de división se establece en /-1/6000 a MS (Tabla 3).
Tabla 3:
-Método RP-HPLC Neutro 2:
La purificación por HPLC de los productos finales se realizó en un sistema de HPLC Knauer Smartline 1050 utilizando una columna RP-HPLC (Knauer 20 mm d.i., Eurospher-100 C18). El producto se disolvió en metanol (20 mg por 8 mL) y se sometió a HPLC de fase inversa aplicando un gradiente de metanol/agua (70:30 a 100:0 durante 24 min). Los espectros de RMN se registraron en diferentes aparatos:
• un Espectrómetro de RMN Ultrashield BRUKER AVANCEIII de 400 MHz equipado con una estación de trabajo Windows 7 Professional que ejecuta el soporte lógico Topspin 3,2 y una Sonda de Banda Ancha de Doble Resonancia de 5 mm (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) o una Sonda de Resonancia Triple de 1 mm (PATXI 1 H/ D-13C/15N Z-GRD Z868301/004).
• un espectrómetro de RMN Varian de 400 MHz con tiempo de adquisición (at) = 2,0 segundos, retraso de relajación (d1) = 2,0 segundos y ensanchamiento de línea (lb) = 0,5 Hz.
• un espectrómetro de RMN Bruker Avance DRX de 500 MHz
• un espectrómetro de RMN Bruker Avance III de 600 MHz
Los desplazamientos químicos se refieren a señales derivadas de protones residuales de los disolventes deuterados (DMSO-ate, Benceno-ate o CDCh). Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hercios (Hz). Las multiplicidades de espín se proporcionan como ancho (br), singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q) y multiplete (m).
Los productos generalmente se secaban a vacío antes de los análisis finales y el envío a pruebas biológicas.
A-IV: Compuestos Ilustrativos y Síntesis
Los nombres de los siguientes compuestos son nombres IUPAC generados por Biovia Draw Version 16.1 para compuestos intermedios de Fórmula X, XI, XII y por Pipeline Pilot 2018 utilizando OpenEye oemetachem versión 1.4.5 para compuestos de los Ejemplos de Fórmula I.
Intermedios
Cuando están disponibles comercialmente, las sustancias de partida se identifican por sus Números de Registro CAS.
A. Síntesis de intermedios de Fórmula X
A.1. Síntesis de 2,5-difluoropiridin-3-amina X-1:
A una solución de 2,5-difluoro-3-nitro-piridina (0,30 g, 1,87 mmoles) en EtOAc (40 mL) se le añadió Pd/C (0,13 g, 1,27 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h bajo presión de hidrógeno. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc (40 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar 2,5-difluoropiridin-3-aminaX-1(0,19 g) como un sólido de color amarillo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 71%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 131 (M+H)+, 90% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 55,81 (s ancho, 2H), 6,94-6,98 (m, 1 H), 7,23 (t, J=2,69 Hz, 1H)
A.2. Síntesis de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2:
Etapa 1: Síntesis de 2,5-difluoro-1-oxido-piridin-1-io X-2a:
A una solución de 2,5-difluoropiridina (3,00 g, 26,1 mmoles) en DCM (120 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno de urea (7,36 g, 78,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCÜ3 acuoso (120 mL) y se extrajo con DCM (3 x 80 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2,5-d ifluoro-1 -oxidopiridin-1 -ioX-2a(1,00 g) como un sólido de color blanquecino.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 29%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,39-7,47 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,48-8,57 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-3,6-difluoro-piridina X-2b:
A una solución de 2,5-difluoro-1-oxido-piridin-1-ioX-2a(0,95 g, 7,25 mmoles) en DCM (30 mL) se le añadió POCh (1,33 mL, 14,5 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos seguido de la adición de DMF (0,60 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2-cloro-3,6-difluoro-piridinaX-2b(0,65 g) como un líquido de color pardo pálido. Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 60%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,35-7,39 (m, 1H), 8,15-8,23 (m, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c:
A una solución de 2-cloro-3,6-difluoro-piridinaX-2b(0,60 g, 4,01 mmoles) en HNO<3>humeante (4,19 mL, 100 mmoles) se le añadió H<2>SO<4>concentrado (3,21 mL, 60,2 mmoles) gota a gota manteniendo una temperatura inferior a 40°C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 min. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo picado y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 10% en hexano) para proporcionar 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridinaX-2c(0,185 g) como un líquido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 24%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 59,10-9,14 (m, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2:
A una solución de 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridinaX-2c(0,18 g, 0,93 mmoles) en ácido acético (9 mL), se le añadió hierro (0,05 g, 0,93 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (40 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado (25 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío hasta obtener 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-aminaX-2(0,28 g) como un sólido de color pardo pálido.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 42%.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 163 (M-H)-, 23% de pureza.
A.3. Síntesis de 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3:
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-3a:
A una solución de 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridinaX-2c(0,67 g, 3,44 mmoles) en MeOH (10 mL), se le añadió NaOMe (0,82 mL, 3,79 mmoles) gota a gota a -40°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N enfriado con hielo (10 mL) y se extrajo con hexano (2 x 15 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para obtener 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridinaX-3a(0,40 g) como un sólido de color amarillo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 56%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 54,03 (s, 3H), 8,82 (d, J=7,83 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3:
A una solución agitada de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridinaX-3a(0,20 g, 0,97 mmoles) en ácido acético (4 mL) se le añadió hierro (0,22 g, 3,87 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 saturado enfriado con hielo (25 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc (2 x 15 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 4% en hexano) para proporcionar 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-aminaX-3(0,11 g, 63%) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 63%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 177 (M+H)+, 98% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,84 (s, 3H), 5,49 (s ancho, 2H), 6,90 (d, J=9,78 Hz, 1H).
A.4. Síntesis de 6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-piridin-3-amina X-4:
A una solución de 5-bromo-6-fluoro-piridin-3-ol (0,80 g, 4,17 mmoles) y NaH (0,33 g, 8,33 mmoles) en DMF (15 mL) se le añadió CH<3>I (0,31 mL, 5,00 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H<2>O fría (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna combinada ultrarrápida (EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-piridina.X-4a(0,80 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 93%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 206 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,85 (s, 3H), 7,92 (t, J=2,20 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=7,34, 2,20 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-1-oxido-piridin-1-io X-4b:
A una solución de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-piridinaX-4a(0,30 g, 1,35 mmoles) en DCM (15 mL), se le añadió peróxido de hidrógeno de urea (0,38 g, 4,05 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,96 mL, 6,76 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H<2>O enfriada con hielo (15 mL), se alcalinizó con NaHCO3 saturado (15 mL) hasta pH 8 y se extrajo con DCM (2 x 15 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-1-oxido-piridin-1-ioX-4b(0,16 g, 37%) como un sólido de color blanquecino.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 93%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 222 (M+H)+, 69% de pureza.
Etapa 3: Síntesis de 5-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-piridina X4-c:
A una solución de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-1-oxido-piridin-1-ioX-4b(0,40 g, 1,45 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió POCl3 (0,35 mL, 3,88 mmoles) seguido de la adición de DMF (0,1 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se vertió en H<2>O enfriada con hielo (15 mL), se alcalinizó con NaHCO3 saturado (15 mL) hasta pH 8 y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna combinada ultrarrápida (EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar 5-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-piridinaX4-c(0,26 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 74%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,93 (s, 3H), 8,16 (d, J=6,85 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-3-piridil)-1,1-difenil-metanimina X4-d:
A una solución de 5-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-piridinaX4-c(0,25 g, 1,04 mmoles), se le añadió imina de benzofenona (0,21 g, 1,14 mmoles) en dioxano (15 mL) Cs2CO3 (1,02 g, 3,12 mmoles) y xantphos (0,12 g, 0,21 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 minutos seguido de la adición de Pd<2>(dba<)3>(0,10 g, 0,10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc (2 x 15 mL). La materia orgánica posterior se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida combinada (EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-3-piridil)-1,1-difenil-metanimina.
X4-d(0,25 g, 50%) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 93%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 341 (M+H)+, 71% de pureza.
Etapa 5: Síntesis de 6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-piridin-3-amina X-4:
A una solución de N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-3-piridil)-1,1-difenil-metaniminaX4-d(0,24 g, 0,51 mmoles) en MeOH (15 mL) se le añadió HCl 1 N (0,5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H<2>O (15 mL) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida combinada (EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar 6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-piridin-3-aminaX-4(0,06 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 62%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 177 (M+H)+, 93% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 53,79 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,80 Hz, 1H)
A.5. Síntesis de 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-amina X-5:
Etapa 1: Síntesis de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a:
A una solución agitada de 2,3,6-trifluoropiridina (2,00 g, 15,0 mmoles) en HNO<3>humeante (12,5 mL, 301 mmoles) se le añadió H<2>SO<4>concentrado (12,0 mL, 225 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado (40 mL) y se extrajo con hexano (2 x 30 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 saturado (40 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridinaX-5a(1,20 g) como un aceite de color amarillo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 45%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 59,20-9,26 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 2,5-difluoro-6-metoxi-3-nitro-piridina X-5b:
A una solución agitada de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridinaX-5a(0,20 g, 1,12 mmoles) en MeOH (10 mL) se le añadió NaOMe (0,93 mL, 4,32 mmoles) gota a gota a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con HCl saturado (10 mL) a -78°C y se extrajo con hexano (2 x 15 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SÜ<4>anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2,5-difluoro-6-metoxi-3-nitro-piridinaX-5b(0,136 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 64%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 54,06 (s, 3H), 8,76 (dd, J= 8,80, 7,34 Hz, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-amina X-5:
A una solución agitada de 2,5-difluoro-6-metoxi-3-nitro-piridinaX-5b(0,13 g, 0,68 mmoles) en ácido acético (4 mL) se le añadió hierro (0,15 g, 2,74 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con NaHCO<3>saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-aminaX-5(0,104 g, 94%) como un sólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 62%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 161 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,77 (s, 3H), 5,04 (s ancho, 2H), 7,17 (dd, J=10,76, 8,31, 1H).
A.6. Síntesis de 5-fluoro-2,6-dimetoxi-piridin-3-amina X-6:
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-2,6-dimetoxi-5-nitro-piridina X-6a:
A una solución agitada de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridinaX-5a(0,30 g, 1,68 mmoles) en MeOH (4 mL) se le añadió NaOMe (0,36 mL, 1,68 mmoles) gota a gota a -40°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con HCl 2 N (6 mL) a 0°C y se extrajo con hexano (2 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a vacío para proporcionar 3-fluoro-2,6-dimetoxi-5-nitro-piridinaX-6a(0,32 g, 94%) como un sólido de color amarillo pálido.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 94%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 54,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,52 (d, J= 9,29 Hz, 1 H).
Etapa 2: Síntesis de 5-fluoro-2,6-dimetoxi-piridin-3-amina X-6:
A una solución agitada de 3-fluoro-2,6-dimetoxi-5-nitro-piridinaX-6a(0,25 g, 1,24 mmoles) en ácido acético (8 mL) se le añadió hierro (0,28 g, 4,95 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 saturado enfriado con hielo (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 5-fluoro-5-fluoro-2,6-dimetoxi-piridin-3-aminaX-6(0,19 g) como un sólido pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 89%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 173 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 53,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,58 (s ancho, 2H), 6,92 (d, J = 11,25 Hz, 1H).
A.7. Síntesis de 2,5-difluoro-6-metil-piridin-3-amina X-7:
A una solución de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-aminaX-2(0,24 g, 1,38 mmoles) en dioxano (12 mL) se le añadieron ácido metilborónico (0,25 g, 4,15 mmoles) y una solución de Cs2CO3 (1,13 g, 3,46 mmoles) en H<2>O (4 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min. Se añadió PdCl<2>(dppf) (0,10 g, 0,14 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc (2 x 60 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H<2>O (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (70 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2,5-difluoro-6-metil-piridin-3-aminaX-7(0,32 g) como un líquido de color pardo pálido.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 51%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 145 (M+H)+, 31% de pureza.
A.8. Síntesis de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8:
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a:
A una solución de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridinaX-3a(0,90 g, 4,36 mmoles) en H<2>O (6 mL) se le añadió KOH (0,61 g, 10,9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol.X-8a(0,30 g bruto) como un sólido de color amarillo pálido.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,99 (s, 3H), 8,42 (d, J=9,60 Hz, 1H), 12,12 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 2-(difluorometoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-8b:
A una solución de 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-olX-8a(0,29 g, 1,54 mmoles) en CH<3>CN (4 mL) se le añadió una solución de KOH (0,87 g, 15,4 mmoles) en H<2>O (1 mL) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (2,74 mL, 15,4 mmoles) a 40°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 2 al 5% en hexano) para proporcionar 2-(difluorometoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridinaX-8b(0,24 g) como un líquido de color amarillo pálido.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 65%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 54,04 (s, 3H), 7,90 (t, J=70,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J=9,60 Hz, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8:
A una solución de 2-(difluorometoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridinaX-8b(0,23 g, 0,97 mmoles) en CH<3>COOH (8 mL) se le añadió Fe (0,27 g, 4,83 mmoles) lentamente a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc (80 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (80 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-aminaX-8(0,18 g) como un líquido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 77%.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 207 (M-H)-, 85% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,84 (s, 3H), 5,18 (s ancho, 2H), 6,95 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J=74 Hz, 1H).
A.9. Síntesis de 5-bromo-3-metoxi-pirazin-2-amina X-9:
CAS 5049-61-6 Etapa<1>X-9aEtapa 2X-9
Etapa 1: Síntesis de 3,5-dibromopirazin-2-amina X-9a:
A una solución de pirazin-2-amina (0,50 g, 5,26 mmoles) en DMSO (10 mL) y H<2>O (0,3 mL), se le añadió NBS (1,97 g, 11,0 mmoles) en porciones por debajo de 15°C durante un período de 10 min. La reacción se agitó en ausencia de luz a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O enfriada con hielo (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 5% en hexano) para proporcionar 3,5-dibromopirazin-2-aminaX-9a(0,612 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 46%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 252 (M+H)+, 100% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 56,97 (s ancho, 2H), 8,13 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-3-metoxi-pirazin-2-amina X-9:
Una solución de 3,5-dibromopirazin-2-aminaX-9a(0,60 g, 2,37 mmoles) y NaOMe (0,15 g, 2,78 mmoles) en MeOH (15 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 10% en hexano) para proporcionar 5-bromo-3-metoxipirazin-2-aminaX-9(0,295 g) como un sólido de color blanco.
Rendimiento: 61%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 204 (M+H)+, 100% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 53,87 (s, 3H), 6,52 (s ancho, 2H), 7,57 (s, 1H)
A.10, Síntesis de 5-cloro-3-metoxipirazin-2-amina X-10:
j
Etapa 2X-10
Etapa 1: Síntesis de 3,5-dicloropirazin-2-amina X-10a:
A una solución agitada de pirazin-2-amina (2,00 g, 21,0 mmoles) en CHCI<3>(25 mL) se le añadió NCS (3,65 g, 27,3 mmoles) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H<2>O enfriada con hielo (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar 3,5-dicloropirazin-2-aminaX-10a(1,50 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 37%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,02 (s ancho, 2H), 8,06 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 5-cloro-3-metoxipirazin-2-amina X-10:
A una solución agitada de 3,5-dicloropirazin-2-aminaX-10a(0,80 g, 4,15 mmoles) en MeOH (20 mL) se le añadió NaOMe (0,90 g, 16,6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H<2>O (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar 5-cloro-3-metoxipirazin-2-aminaX-10(0,53 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 69%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 53,89 (s, 3H), 6,52 (s ancho, 2H), 7,53 (s, 1H).
A.11. Síntesis de 5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-11:
Etapa 1: Síntesis de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)-3-nitropiridina X-11a:
A una solución agitada de 2-fluoroetanol (1,19 g, 18,5 mmoles) en THF (30 mL) se le añadió NaH (0,81 g, 20,2 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C seguido de la adición lenta de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridinaX-5a(3,00 g, 16,8 mmoles) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Después de completarse, la mezcla de reacción se sofocó con H<2>O enfriada con hielo (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)-3-nitropiridinaX-11a(3,10 g) como un líquido gomoso de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 83%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 54,64-4,69 (m, 1H) 4,73-4,76 (m, 2H) 4,86-4,89 (m, 1H) 8,79-8,83 (m, 1H).Etapa 2: Síntesis de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-amina X-11b:
A una solución de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)-3-nitropiridinaX-11a(2,70 g, 12,2 mmoles) en CH<3>COOH (25 mL) se le añadió Fe (6,79 g, 122 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con Et<2>O (500 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (380 mL) y se extrajo con Et<2>O (2 x 500 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-aminaX-11b(2,00 g) como un sólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 70%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 193 (M+H)+, 82% de pureza.
Etapa 3: Síntesis de 5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-11
A una solución de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-aminaX-11b(1,00 g, 4,27 mmoles) en MeOH (10 mL) se le añadió NaOMe (solución al 25% en MeOH, 1,85 mL, 8,55 mmoles) lentamente a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCM<s>. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con una solución acuosa de HCl 1 N enfriada con hielo (50 mL) y se extrajo con hexano (2 x 500 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-piridin-3-aminaX-11(0,46 g) como un sólido de color pardo.
Rendimiento: 50%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 205 (M+H)+, 97% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,83 (s, 3H) 4,41-4,43 (m, 1H) 4,48-4,50 (m, 1H) 4,65 (s ancho, 3H) 4,76-4,78 (m, 1H) 6,90-6,98 (m, 1H).
A.12. Síntesis de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-12:
Etapa 1: Síntesis de 2,6-difluoro-3-nitropiridina X-12a:
A una solución de 2,6-difluoropiridina (5,00 g, 43,4 mmoles) en HNO<3>concentrado (36,3 mL, 869 mmoles) se le añadió H<2>SO<4>concentrado (34,7 mL, 652 mmoles) lentamente a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo picado (120 mL) y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (120 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2,6-difluoro-3-nitropiridinaX-12a(3,20 g bruto) como un aceite de color amarillo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,47 (dd, J=8,80, 2,45 Hz, 1H) 8,91-9,00 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b y 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c:
A una solución de 2,6-difluoro-3-nitropiridinaX-12a(2,90 g, 18,1 mmoles) en THF (25 mL) se le añadió NaOMe (solución al 25% en MeOH, 4,31 mL, 19,9 mmoles) lentamente a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Después de completarse, la mezcla de reacción se sofocó con H<2>O enfriada con hielo (60 mL) y se extrajo con Et<2>O (2 x 100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridinaX-12by 2 fluoro-6-metoxi-3-nitropiridinaX-12c(2,51 g, mezcla de dos regioisómeros) como un líquido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe, el RMN 1H mostró una mezcla de regioisómeros) 53,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H) 6,97 7,00 (m, 2H) 8,58-8,71 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d y 2-(2-fluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-12e:
A una solución de 2-fluoroetanol (1,12 g, 17,5 mmoles) en DMF (40 mL) se le añadió CS<2>CO<3>(9,51 g, 29,2 mmoles) y una mezcla de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridinaX-12by 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridinaX-12c(2,51 g, 14,6 mmoles, mezcla de dos regioisómeros). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O fría (80 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con H<2>O fría (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc del 5 al 12% en hexano) y se volvió a purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridinaX-12d(0,98 g) como un sólido de color blanquecino y 2-(2-fluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridinaX-12e(1,10 g) como un sólido de color blanquecino.
6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d:
Rendimiento: 31%.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 54,12 (s, 3H) 4,63 (t, J=4 Hz, 1H) 4,69-4,74 (m, 2H) 4,84 (t, J=4 Hz, 1H) 6,47 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,39 (d, J=8,8 Hz, 1H).
2-(2-fluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridinaX-12e:
Rendimiento: 35%.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 54,01 (s, 3H) 4,75-4,78 (m, 2H) 4,80-4,84 (m, 1H) 4,85-4,91 (m, 1H) 6,43 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,37 (d, J=8,8 Hz, 1H)
Etapa 4: Síntesis de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-12:
A una solución de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridinaX-12d(0,97 g, 4,49 mmoles) en CH3COOH (15 mL) se le añadió Fe (1,25 g, 22,4 mmoles) lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc (80 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con solución saturada de NaHCO3 (150 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 10 al 20% en hexano) para proporcionar 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-aminaX-12(0,67 g) como un líquido de color pardo pálido.
Rendimiento: 79%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 187 (M+H)+, 97% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 53,84 (s, 3H) 4,28-4,34 (m, 1H) 4,36 (s, 2H) 4,38-4,41 (m, 1H) 4,62-4,66 (m, 1H) 4,73-4,80 (m, 1H) 6,20 (d, J=8,31 Hz, 1H) 6,96 (d, J=7,83 Hz, 1H).
A.13. Síntesis de 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-amina X-13:
Etapa 1: Síntesis de 2-(2,2-difluoroetoxi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-13a:
A una solución agitada de 2,2-difluoroetanol (0,79 g, 11,2 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió NaH (1,35 g, 33,7 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C seguido de la adición lenta de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridinaX-5a(2,00 g, 11,2 mmoles) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Después de completarse, la mezcla de reacción se sofocó con H<2>O enfriada con hielo (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 2% en hexano) para proporcionar 2-(2,2-difluoroetoxi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridinaX-13a(0,86 g) como un líquido de color pardo.
Rendimiento: 32%.
RMN1H (400 MHz, DMSO-dk) 54,78 (td, J=14,92, 2,93 Hz, 2 H), 6,32 - 6,62 (m, 1 H), 8,87 (dd, J=8,80, 7,34 Hz, 1 H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-13:
A una solución de 2-(2,2-difluoroetoxi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridinaX-13a(0,85 g, 3,5 mmoles) en CH<3>COOH (17 mL) se le añadió Fe (1,98 g, 35 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con Et<2>O (500 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(380 mL) y se extrajo con Et<2>O (2 x 500 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. La sustancia bruta se lavó con pentano para proporcionar 6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoro-piridin-3-aminaX-13(0,51 g) como un sólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 67%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 211 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 54,43 (td, J=14,92, 3,42 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,20 - 6,50 (m, 1 H), 7,21 (dd, J=10,76, 8,31 Hz, 1 H).
A.14. Síntesis de 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-14:
Etapa 1: Síntesis de 6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-14a y 6-metoxi-3-nitro-piridin-2-ol X-14b:
A una solución de una mezcla de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridinaX-12by 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridinaX-12c(0,60 g, 3,5 mmoles, mezcla de dos regioisómeros) en agua (20 mL) se le añadió KOH (0,78 g, 13,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se aciduló a pH 4-5 con HCl 1 N (6 mL). El sólido precipitado se filtró y se secó a vacío para proporcionar una mezcla de 6-metoxi-5-nitro-piridin-2-olX-14ay 6-metoxi-3-nitro-piridin-2-olX-14b(0,45 g, mezcla de dos regioisómeros) en forma de un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 29%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 171 (M+H)+, 99% de pureza (mezcla 40/60).
Etapa 2: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-nitro-piridina X-14c y 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-14d:
A una solución de una mezcla de 6-metoxi-5-nitro-piridin-2-olX-14ay 6-metoxi-3-nitro-piridin-2-olX-14b(1,2 g, 5,06 mmoles, mezcla de dos regioisómeros) en CH<3>CN (32 mL) y agua (8 mL), se le añadió KOH (1,42 g, 25,3 mmoles) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (6,75 g, 25,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 2% en hexano) para proporcionar 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-nitro-piridinaX-14c(0,24 g) y 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-3-nitro-piridinaX-14d(0,07 g) como sólidos de color blanquecino.
6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-nitro-piridinaX-14c
Rendimiento: 22%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 54,12 (s, 3 H), 6,60 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=72 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=8,80 Hz, 1 H).
2-(difluorometoxi)-6-metoxi-3-nitro-piridinaX-14d
Rendimiento: 7%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 54,03 (s, 3 H), 6,65 (d, J=9,29 Hz, 1 H), 7,51 (t, J=72 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=9,29 Hz, 1 H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-14:
A una solución de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridinaX-12d(50 mg, 0,22 mmoles) en MeOH (3 mL) se le añadió Pd/C (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo presión de hidrógeno. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (2 x 30 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-piridin-3-aminaX-14(30 mg) como un líquido pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 68%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 191 (M+H)+, 97% de pureza.
A.15. Síntesis de 6-cloro-4-metoxi-piridin-3-amina X-15:
A una solución de 2-cloro-4-metoxi-5-nitro-piridina (2,0 g, 10,6 mmoles) en CH<3>COOH (15 mL) se le añadió Fe (2,96 g, 53 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc (2 x 30 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. La sustancia bruta se lavó con éter para proporcionar 6-cloro-4-metoxi-piridin-3-aminaX-15(0,95 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 55%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 159 (M+H)+, 100% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,85 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H).
A.16. Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-16 y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-amina X-17:
Etapa 1: Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-16a y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-17a:
A una solución de una mezcla de 6-fluoro-2-metox¡-3-n¡trop¡rid¡naX-12by 2-fluoro-6-metox¡-3-n¡trop¡rid¡na X-12c (4,00 g, 23,2 mmoles, mezcla de dos reg¡o¡sómeros) en DMF (40 mL) se le añad¡ó CS<2>CO<3>(15,1 g, 46,5 mmoles) y 2-fluoroetanol (1,79 g, 27,9 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. El progreso de la reacc¡ón se controló med¡ante TLC. Después de completarse, la mezcla de reacc¡ón se sofocó con H<2>O enfr¡ada con h¡elo (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a vacío para obtener 6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2-metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡naX-16ay 2-(2,2-d¡fluoroetox¡)-6-metoxi-3-nitropiridinaX-17a(4,20 g bruto, mezcla de dos reg¡o¡sómeros) como un líqu¡do gomoso de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, el RMN 1H mostró una mezcla de reg¡o¡sómeros) 53,99 (s, 3H) 4,69-4,76 (m, 2H) 6,64 6,68 (m, 1H) 8,46 (d, J=3,91 Hz, 1H) 8,48 (d, J=3,91 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-16 y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-amina X-17:
A una soluc¡ón de 6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2-metox¡-3-n¡trop¡r¡d¡naX-16ay 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridinaX-17a(0,50 g, 2,14 mmoles, mezcla de dos reg¡o¡sómeros) en CH<3>COOH (10 mL) se le añad¡ó h¡erro (1,19 g, 21,4 mmoles) lentamente a 0°C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. El progreso de la reacc¡ón se controló med¡ante TLC. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®, se lavó con EtOAc (500 mL) y el producto f¡ltrado se concentró a vacío. El res¡duo se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (380 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a vacío para proporc¡onar 6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-am¡na X-16 y 2-(2,2-d¡fluoroetox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-am¡naX-17(0,32 g bruto, mezcla de dos reg¡o¡sómeros) como un sól¡do de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, el RMN 1H mostró una mezcla de reg¡o¡sómeros) 53,99 (s, 3H) 4,69-4,76 (m, 2H) 6,64 6,68 (m, 1H) 8,46 (d, J=3,91 Hz, 1H) 8,48 (d, J=3,91 Hz, 1H). (no se observan los protones de NH<2>).
A.17. Síntesis de 6-cloro-4-metoxi-piridin-3-amina X-15:
Etapa 1: Síntesis de 4-metoxi-5-nitropiridin-2-ol X-18a:
A una solución de 2-cloro-4-metoxi-5-nitro-piridina (1,00 g, 5,30 mmoles) en H<2>O (25 mL) se le añadió KOH (1,49 g, 26,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo H<2>O (100 mL), se aciduló con HCl 1 N (8 mL) hasta pH 4 a 0°C y se extrajo con EtOAc (3 x 70 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 4-metoxi-5-nitropiridin-2-olX-18a(0,71 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 61%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 171 (M+H)+, 77% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,83 (s, 3H) 5,87 (s, 1H) 8,48 (s, 1H) 12,17 (s ancho, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 2-(difluorometoxi)-4-metoxi-5-nitropiridina X-18b:
A una solución de 4-metoxi-5-nitropiridin-2-olX-18a(0,60 g, 2,73 mmoles) en CH<3>CN (20 mL) y H<2>O (5 mL) se le añadió KOH (0,77 g, 13,6 mmoles) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (3,64 g, 13,6 mmoles) lentamente a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío. La mezcla de reacción se repitió en 2,70 g y el producto bruto obtenido de 2 reacciones se trituró y se disolvió en DCM (150 mL) y el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 10% en hexano) para proporcionar 2-(difluorometoxi)-4-metoxi-5-nitropiridinaX-18b(1,55 g, 36%) como un líquido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 36%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 221 (M+H)+, 82% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 54,05 (s, 3H) 6,53 (s, 1H) 7,52 (t, J=72 Hz, 1H) 8,76 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-amina X-18:
A una solución de 2-(difluorometoxi)-4-metoxi-5-nitropiridinaX-18b(1,50 g, 5,62 mmoles) en MeOH (50 mL) se le añadió Pd al 20%/C (50% de humedad, 0,18 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h bajo presión de hidrógeno. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, se lavó con MeOH (2 x 60 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar 6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-aminaX-18(0,805 g, 75%) como un sólido de color blanco.
Rendimiento: 36%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 191 (M+H)+, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,85 (s, 3H) 4,72 (s, 2H) 6,56 (s, 1H) 7,44 (s, 1H) 7,49 (t, J= 74 Hz, 1 H).
A.18. Síntesis de 6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-amina X-19:
A una solución de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-aminaX-2(0,25 g, 1,52 mmoles) en dioxano (8 mL) se le añadió ácido ciclopropilborónico (0,27 g, 3,18 mmoles) y Cs2CO3 (1,24 g, 3,80 mmoles) en solución en H<2>O (2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. Se añadió PdCl<2>(dppf) (0,11 g, 0,15 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 18 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc (2 x 60 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H<2>O (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (70 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 8% en hexano) para proporcionar 6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-aminaX-19(0,10 g) como líquido incoloro.
Rendimiento: 37%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 171 (M+H)+, 95% de pureza.
A.19. Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-20:
A una solución de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-aminaX-13(1,00 g, 4,76 mmoles) en THF (15 mL) se le añadió NaOMe (25% en MeOH, 1,13 g, 5,23 mmoles) lentamente a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se sofocó con H<2>O enfriada con hielo (50 mL) y se extrajo con EtOAc<( 2>x 100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc de 5 a 10% en hexano) para proporcionar 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-aminaX-20(0,55 g) como un líquido de color pardo.
Rendimiento: 50%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 223 (M+H)+, 91% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,85 (s, 3H) 4,50 (td, J=14,89, 3,69 Hz, 2H) 4,74 (s, 2H) 6,23-6,54 (m, 1H) 6,96 (d, J=11,32 Hz, 1H).
A.20, Síntesis de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-21:
A una solución de 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-olX-8a(0,10 g, 0,53 mmoles) en DMF (4 mL) se le añadió K<2>CO<3>(0,22 g, 1,59 mmoles) y 1-bromo-2-(difluorometoxi)etano (0,09 g, 0,53 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 90°C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en H<2>O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2-(2-(difluorometoxi)etoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitropiridinaX-21a(0,09 g) como un líquido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 64%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 54,05 (s, 3H) 4,22-4,27 (m, 2H) 4,70-4,76 (m, 2H) 6,75 (t, J=74 Hz, 1H) 8,57 (d, J=9,78 Hz, 1 H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2-(difluorometoxi)etoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-21:
A una solución de 2-(2-(difluorometoxi)etoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitropiridinaX-21a(0,09 g, 0,32 mmoles) en CH<3>COOH (2 mL) se le añadió hierro (0,18 g, 3,19 mmoles) lentamente a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc (50 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó lavando con pentano (3 x 70 mL) para proporcionar 6-(2-(difluorometoxi)etoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-aminaX-21(0,08 g, 77%) como un sólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H]+/ Rt/%: 253,00/1,72/77,7%
Rendimiento: 77%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 253 (M+H)+, 78% de pureza.
A.21. Síntesis de 6-cloro-4-metoxi-piridin-3-amina X-22:
A una solución de 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-aminaX-3(2,0 g, 11,33 mmoles) en MeOH (38 mL) se le añadió Pd/C (20%, 0,43 g) en una atmósfera de argón durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc (3 x 100 mL). El producto filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc del 4 al 10% en hexano) para proporcionar 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-aminaX-22(0,48 g) como un sólido de color pardo.
Rendimiento: 30%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 143 (M+H)+, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,83 (s, 3H) 5,32 (s ancho, 2H) 6,72 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1H) 7,24 (d, J=2,8 Hz, 1H).
A.22. Síntesis de 6-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-23:
A una solución de 6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-aminaX-19(1,50 g, 8,75 mmoles) en MeOH (20 mL) se le añadió NaOMe (25% en MeOH, 3,78 mL, 17,5 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H<2>O (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar 6-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-aminaX-23(1,10 g) como un aceite de color pardo.
Rendimiento: 69%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 183 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 50,76 - 0,86 (m, 4H) 1,94-2,03 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 4,94 (s, 2H) 6,68 (d, J=10,76 Hz, 1H).
B. Síntesis de intermedios de Fórmula XI
B.1. Síntesis de 6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina XI-1:
A una solución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbaldehído (196 mg, 1,26 mmoles) en diclorometano (4 mL) se le añadió, a 0°C, trifluoruro de dietilaminoazufre (260 pl, 1,91 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y NaHCO3 y se extrajo 3 veces con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y los disolventes se concentraron para obtener 6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinaXI-1(96 mg) como un sólido de color pardo
Rendimiento: 45%.
Método LCMS alcalino 1 (ES+): 169 (M+H)+, 82% de pureza.
B.2. Síntesis de 6-(difluorometoxi)-1H-indol XI-2:
Etapa 1: Síntesis de 6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo XI-2a:
A una solución de 1 H-indol-6-ol (5,00 g, 37,6 mmoles) en CH<3>CN (50 mL) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (25,9 mL, 113 mL), DMAP (2,29 g, 18,8 mmoles) y trietilamina (15,7 mmoles, 113 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar 6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butiloXI-2a(10,0 g) como un líquido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 80%.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 332 (M-H)-, 99% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de 6-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo XI-2b:
A una solución de 6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1 H-indol-1 -carboxilato de terc-butiloXI-2a(9,90 g, 29,6 mmoles) en DCM (100 mL) se le añadió morfolina (51,8 mL, 592 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 15% en hexano) para proporcionar 6-hidroxi-1 H-indol-1 -carboxilato de terc-butiloXI-2b(6,70 g) como un aceite incoloro.
Rendimiento: 97%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,61 (s, 9H) 6,55 (d, J=3,94 Hz, 1H) 6,71 (dd, J=8,37, 1,97 Hz, 1H) 7,36 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,43 (d, J=3,45 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 9,41 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo XI-2c:
A una solución de 6-hidroxi-1 H-indol-1 -carboxilato de terc-butiloXI-2b(2,00 g, 8,57 mmoles) en CH<3>CN (20 mL) y H<2>O (20 mL) se le añadieron KOH (9,62 g, 171 mmoles) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (3,05 mL, 17,1 mmoles) lentamente a -78°C. Después de 15 min, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 15% en hexano) para proporcionar 6-(difluorometoxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butiloXI-2c(0,68 g) como un aceite de color amarillo.
Rendimiento: 21%.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 282 (M-H)-, 74% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 51,63 (s, 9H) 6,73 (d, J=3,91 Hz, 1H) 7,09 (dd, J=8,80, 1,47 Hz, 1H) 7,23 (t, J=76 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,69 (d, J=3,42 Hz, 1H) 7,86 (s, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-1 H-indol XI-2:
A una solución de 6-(difluorometoxi)-1 H-indol-1 -carboxilato de terc-butiloXI-2c(0,67 g, 1,76 mmoles) en DCM (25 mL) se le añadió TFA (40 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 min, después a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H<2>O (100 mL), NaHCO3 saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 6-(difluorometoxi)-1 H-indolXI-2(0,31 g) como un aceite de color pardo.
Rendimiento: 76%.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 182 (M-H)-, 79% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 56,42-6,44 (m, 1H) 6,83 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H) 7,14 (t, J=74 Hz, 1H) 7,18 (s, 1H) 7,37 (t, J=2,45 Hz, 1H) 7,54 (d, J=8,80 Hz, 1H) 11,17 (s ancho, 1H).
B.3. Síntesis de 6-cloro-7-fluoro-1H-indol XI-3:
A una solución de 1-cloro-2-fluoro-3-nitrobenceno (2,50 g, 14,2 mmoles) en THF (50 mL) se le añadió bromuro de vinilmagnesio (5,61 g, 42,7 mmoles) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se sofocó con NH4Cl saturado (100 mL), se diluyó con H<2>O (400 mL) y se extrajo con EtOAc (500 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 5% en hexano) para producir 6-cloro-7-fluoro-1 H-indolXI-3(0,60 g) como un líquido de color rojo.
Rendimiento: 17%
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 168,00 (M-H)-, 66% de pureza.
B.4. Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4:
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4a
Una solución de 6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (998 mg, 5,4 mmoles) en 10 mL de DMF se trató con hidruro de sodio (60% en parafina, 238 mg, 6 mmoles) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió cloruro de ácido bencenosulfónico (0,8 mL, 6,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se añadió agua (100 mL) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando (éter de petróleo:acetato de etilo 80:20). Las fracciones recogidas se evaporaron para proporcionar 980 mg de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridinaXI-4acomo un polvo de color blanco.
Rendimiento: 63%
Método LCMS neutro 3 (ES+): 289 (M+H)+, 100% de pureza.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 5 3,89 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 6,2, 2,3 Hz, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 3H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol XI-4b
A una solución de 1 -(bencenosulfonil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridinaXI-4a(800 mg, 2,7 mmoles) en diclorometano (35 mL), se le añadió una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (5 mL, 5 mmoles) a 0°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 95 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se hidrolizó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO<3>(40 mL). Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando (éter de petróleo:acetato de etilo 80:20). Las fracciones recogidas se evaporaron para proporcionar 580 mg de 1-(bencenosulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-olXI-4bcomo un polvo de color blanco.
Rendimiento: 79%
Método LCMS neutro 3 (ES+): 275 (M+H)+, 93% de pureza.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 56,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64 -7,58 (m, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20-8,14 (m, 2H), 10,92 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4
Una mezcla de 1 -(bencenosulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-olXI-4b(767 mg, 2,8 mmoles), bromuro de bencilo (0,29 mL, 205 mmoles, 0,89 equiv.) y carbonato de potasio (967,2 mg, 7 mmoles, 2,5 equiv.) en acetonitrilo seco (20 mL) se calentó a 50°C durante 22 h en una atmósfera de argón. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el carbonato potásico sin reaccionar y se lavó minuciosamente con acetato de etilo (100 mL). Después de la evaporación del disolvente orgánico, se obtuvo 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridinaXI-4como un sólido de color blanco (600 mg).
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 59%
Método LCMS neutro 3 (ES+): 365 (M+H)+ bruto.
C. Síntesis de intermedios de Fórmula XII
C.1. Síntesis de cloruro de 6-cloro-1 H-indol-3-sulfonilo XII-1
Anidma
trióxido d
azufré POC!a
Pindina Acetonitrilo
GAS' 1 ''422-33-2<eAilfolano>
<Etapa 1>XIMaEtapa 2X -1
Etapa 1: Síntesis de ácido 6-cloro-1H-indol-3-sulfónico XII-1 a:
A una solución de 6-cloroindol (1,00 g, 6,62 mmoles) en piridina (10 mL) se le añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (1,57 g, 9,93 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (100 mL) y se extrajo con Et<2>O (250 mL). La capa acuosa se separó y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se co-evaporó con tolueno para producir ácido 6-cloro-1 H-indol-3-sulfónicoXII-1 a(2,30 g bruto) como un semisólido de color pardo. Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 230 (M-H)-, 98% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 56,98-7,04 (m, 1H), 7,12 - 7,26 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,69 - 7,75 (m, 1H), 11,13 (s ancho, 1H).
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 6-cloro-1 H-indol-3-sulfonilo XII-1:
A una solución de ácido 6-cloro-1 H-indol-3-sulfónicoXII-1 a(2,00 g, 6,45 mmoles) en sulfolano (5 mL) y CH<3>CN (5 mL) se le añadió POCl3 (1,30 mL, 14,2 mmoles) gota a gota a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se sofocó con H<2>O enfriada con hielo (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar cloruro de 6 cloro-1 H-indol-3-sulfoniloXII-1(1,00 g) como un sólido de color rosa claro.
Rendimiento: 62%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,32 (dd, J=8,56, 1,22 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,80 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 12,38 (s ancho), 1H).
C.2. Síntesis de cloruro de 6-bromo-1H-indol-3-sulfonilo XII-2:
A una solución de 6-bromo-1H-indol (5 g, 25,5 mmoles) en CH<3>CN (60 mL) se le añadió GSO<3>H (1 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H<2>O enfriada con hielo (200 mL) y se agitó durante 30 minutos. Precipitó un sólido, se filtró y se secó a vacío para proporcionar cloruro de 6-bromo-1 H-indol-3-sulfoniloXII-2(5 g) como un sólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 66%
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,38-7,48 (m, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,97 (d, J=8,37 Hz, 1H) 8,44 (d, J=3,45 Hz, 1H) 12,55 (s ancho, 1H).
C.3. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfonilo XII-3
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol XII-3a
Una suspensión de hidróxido de sodio finamente pulverizado (24,5 g, 613 mmoles) en diclorometano (300 mL) se agitó en un baño de hielo y se añadió en una porción 6-cloroindol (30 g, 197 mmoles), seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,75 g, 5,15 mmoles). A continuación, se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (2,2 mL, 218 mmoles) durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. Cuando la LC/MS mostró que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y este último se lavó con DCM, el producto filtrado combinado y los lavados se evaporaron hasta sequedad. El producto se trituró en éter, se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de éter y después con hexano y se secó, el producto filtrado se concentró para proporcionar una segunda cosecha con un total de 50,54 g de 1 -(bencenosulfonil)-6-cloro-indolXII-3acomo un sólido de color pardo claro.
Rendimiento: 88%.
RMN 1H (400 MHz, CDCto) 58,04 (dd,j= 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (t,j=1,4 Hz, 1H), 7,89 (t,j =1,8 Hz, 1H), 7,67 7,54 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,23 (dd,j= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,65 (dd,j= 3,7, 0,9 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfonilo XII-3
Una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indolXII-3a(50 g, 171,4 mmoles) en acetonitrilo (500 mL) se agitó en un baño de hielo y se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (100,8 g, 856,8 mmoles) durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. A continuación, se vertió lentamente con agitación en agua con hielo (2,2 L) durante 20 minutos, se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó por succión para proporcionar 63,77 g de cloruro de 1 -(bencenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfoniloXII-3como un sólido de color pardo claro.
Rendimiento: 95%.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,36 (s, 1H), 8,07 (d,j= 1,8 Hz, 1H), 8,04 (t,j= 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d,j =1,5 Hz, 1H), 7,91 (d,j =8,6 Hz, 1H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,47 (dd,j= 8,6, 1,8 Hz, 1H).
C.4. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-4
A una solución de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,37 g, 8,97 mmoles) en DMF (100 mL), se le añadió hidruro de sodio (60% en parafina, 1 g, 41 mmoles). La solución se agitó durante 30 min y se dejó que se calentara desde 0°C hasta rt. Posteriormente, se añadió gota a gota cloruro de ácido bencenosulfónico (1,5 mL, 11,8 mmoles). La suspensión se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se hidrolizó con agua helada. El sólido resultante se filtró a presión reducida, se lavó minuciosamente con agua (75 mL) y finalmente con éter de petróleo (15 mL). La sustancia resultante se secó a 60°C y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano puro) proporcionando 856 mg de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridinaXII-4acomo un sólido de color pardo. Rendimiento: 32%
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-4
La 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridinaXII-4a(150 mg, 0,51 mmoles) obtenida se disolvió en acetonitrilo (5 mL) y se trató con ácido clorosulfónico (2 mL, 2,91 mmoles) gota a gota. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se hidrolizó con agua helada (50 mL) y se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El producto bruto se extrajo con diclorometano (3 veces, 50 mL cada una). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano puro) proporcionando 163 mg de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfoniloXII-4como un sólido de color amarillento.
Rendimiento: 81%
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 5: 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
C.5. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-5
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina XI I-5a
Una suspensión de hidróxido de sodio (76 mg, 1,88 mmoles) en diclorometano (1 mL) se agitó en un baño de hielo y se añadió 6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridinaXI-14(125 mg, 0,74 mmoles) seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (7,5 g, 0,022 mmoles). A continuación, se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (105 pl, 0,81 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite y este último se lavó con DCM, el producto filtrado combinado y los lavados se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (SiÜ<2>, elución con diclorometano) para producir 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridinaXII-5a(200 mg) como un sólido de color pardo claro.
Rendimiento: 70%.
Método LCMS alcalino 1 (ES+): 309 (M+H)+, 100% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-5
Una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridinaXII-5a(76 mg, 0,24 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se agitó en un baño de hielo y se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (54 pl, 0,78 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días a 50°C. A continuación, se añadió oxicloruro de fósforo (100 pl, 1,06 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. Después de enfriar, se vertió lentamente en agua con hielo y se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfoniloXII-5(100 mg) como un sólido.
El producto bruto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 95%.
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 387 (MH)- (masa de ácido sulfónico correspondiente), 88% de pureza.
C.6. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonilo XII-6
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)indol-6-carbaldehído XII-6a
A una suspensión agitada de hidróxido de sodio finamente pulverizado (8,26 g, 206,7 mmoles) en diclorometano (130 mL) previamente enfriada sobre un baño de hielo se le añadió 1 H-indol-6-carbaldehído (10,0 g, 68,89 mmoles) como una sola porción, seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,754 g, 5,17 mmoles). La agitación se continuó durante 10 minutos más y después se añadió gota a gota una solución de cloruro de bencenosulfonilo (9,67 mL, 75,78 mmoles, 1,1 eq.) en diclorometano (20 mL) durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se retiró el baño refrigerante y la mezcla se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Kieselguhr, se enjuagó la torta de filtración con diclorometano (2 x 100 mL) y el producto filtrado se concentró a vacío. A continuación, el residuo se trituró en éter dietílico (100 mL) y el sólido se recogió mediante filtración, enjuagando la torta de filtración con éter dietílico (2 x 50 mL). Después, el sólido se secó a vacío para proporcionar 17,5 g del compuesto del título (contaminado con hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, ~8% p/p). El sólido se disolvió en acetato de etilo (350 mL) y la solución se lavó con agua (150 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se concentró a vacío para proporcionar 1-(bencenosulfonil)indol-6-carbaldehídoXII-6a(15,29 g) como un sólido de color beige oscuro.
Rendimiento: 70%.
Método LCMS ácido 4 (ES+): 286 (M+H)+, 84% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,74 (dd, J = 3,6, 0,7 Hz, 1 H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 8,54-8,45 (m, 1H), 10,09 (s, 1 H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol XII-6b
A una solución agitada de 1-(bencenosulfonil)indol-6-carbaldehídoXII-6a(3,58 g, 12,55 mmoles) en diclorometano (55 mL) se le añadió gota a gota fluoruro de dietilaminoazufre (7,5 mL, 56,77 mmoles). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se sofocó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y después se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se concentró a vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (columna KP-SIL de 340 g) utilizando un gradiente de acetato de etilo en heptano (5% a 30%) para proporcionar 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indolXII-6b(2,91 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 75%.
Método LCMS ácido 4 (ES+): 308 (M+H)+, 100% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,70 (dd, J = 3,7, 0,7 Hz, 1 H), 6,76 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 1 H), 7,64 - 7,59 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 2H), 8,17 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Etapa 3: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonilo XII-6
A una solución agitada de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indolXII-6b(5,7 g, 18,55 mmoles) en acetonitrilo (57 mL) previamente enfriada sobre la parte superior de un baño de hielo, se le añadió ácido clorosulfónico (10,8 g, 92,74 mmoles) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente con agitación en agua con hielo (220 mL) durante 20 minutos. El sólido precipitado se recogió por filtración, enjuagando la torta de filtración con agua helada (3 x 25 mL). Después, la torta de filtración se secó bajo un flujo de nitrógeno durante 1 hora, se enjuagó con cicloexano (25 mL) y se secó bajo un flujo de nitrógeno durante 2 horas más para proporcionar cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfoniloXII-6(7,51 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 99%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 57,20 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 8,14 (s, 1H).
C.7. Síntesis de cloruro de 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-7:
Una mezcla de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 3,28 mmoles) en CISO<3>H (10 mL) se calentó a 90°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se sofocó con H<2>O con hielo (30 mL), se filtró, se lavó con H<2>O (30 mL) y se secó a vacío para proporcionar cloruro de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfoniloXII-7(0,45 g) como un sólido de color blanquecino.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 55%
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 230 (M-H)- (ácido sulfónico correspondiente), 98% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,16 (d, J=7,98 Hz, 1H) 7,50 (d, J=2,99 Hz, 1H) 8,08 (d, J=8,48 Hz, 1H) 11,88 (s ancho, 1H)
C.8. Síntesis de cloruro de 6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfonilo XII-8:
A una solución de 6-(difluorometoxi)-1 H-indolXI-2(0,30 g, 1,30 mmoles) en CH<3>CN (15 mL) se le añadió ClSO<3>H (0,13 mL, 1,95 mmoles) lentamente a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H<2>O enfriada con hielo (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL) y se concentró a vacío para proporcionar ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfónicoXII-8a(0,33 g bruto) como un semisólido de color pardo.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 262 (M-H)-, 75% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfonilo XII-8:
A una solución de ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfónicoXII-8a(0,15 g, 0,43 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (0,15 mL, 1,70 mmoles) a 0°C seguido de la adición de DMF (0,007 mL, 0,09 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar cloruro de 6 (difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfoniloXII-8(0,13 g bruto) como un semisólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 262 (M-H)- (ácido sulfónico correspondiente), 80% de pureza.
C.9. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol-3-sulfonilo XII-9
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol XII-9a
A una suspensión agitada de hidróxido de sodio finamente pulverizado (3,54 g, 0,088 moles) en diclorometano (60 mL) previamente enfriada sobre un baño de hielo se le añadió 6-cloro-7-fluoro-1H-indolXI-3(5 g, 0,029 moles) como una única porción seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,501 g, 0,001 moles). La agitación se continuó durante 10 minutos más y después se añadió gota a gota una solución de cloruro de bencenosulfonilo (4,2 mL, 0,033 moles) en diclorometano (15 mL) durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Kieselguhr, enjuagando la torta de filtración con diclorometano (2 x 50 mL). El producto filtrado se lavó con agua (4 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se concentró a vacío para proporcionar 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indolXII-9a(8,57 g) como un sólido de color beige oscuro.
Rendimiento: 90%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 56,95 (dd, J = 3,7, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (tt, J = 6,9, 1,9 Hz, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,98-7,91 (m, 2H), 7,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-¡ndol-3-sulfon¡lo XII-9
A una solución agitada de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indolXII-9a(8,50 g, 0,027 moles) en acetonitrilo (85 mL) previamente enfriada sobre la parte superior de un baño de hielo, se le añadió ácido clorosulfónico (9,12 mL, 0,137 moles) gota a gota durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente con agitación en agua con hielo (340 mL) durante 20 minutos. El sólido precipitado se recogió por filtración, enjuagando la torta de filtración con agua helada (3 x 50 mL) y cicloexano (50 mL). Después, la torta de filtración se secó bajo un flujo de nitrógeno durante 2 horas y después en una estufa de vacío a 40°C durante 16 horas para proporcionar cloruro de 1 -(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol-3-sulfoniloXII-9(7,82 g) como un sólido de color rosa claro.
Rendimiento: 66%.
Método LCMS ácido 4 (ES+): 388 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,44 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 3H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 2H).
C.10. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indol-3-sulfonilo XII-10
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indol XII-10a
A una solución de 6-metil-1 H-indol (1 g, 7,39 mmoles) en THF (20 mL), se le añadió hidruro de sodio (60% en parafina, 0,35 g, 8,9 mmoles) a 0°C. La solución se agitó durante 30 min y se dejó que se calentara de 0°C a rt. Posteriormente, se añadió gota a gota cloruro de ácido bencenosulfónico (1,1 mL, 8,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se hidrolizó con agua. A continuación, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: AcOEt al 25-40% en heptano) proporcionando 1,97 g de 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indolXII-10acomo un aceite incoloro.
Rendimiento: 70%
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 270 (M-H)-, 71% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indol-3-sulfonilo XII-10
El 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indol obtenidoXII-10a(0,9 g, 3,15 mmoles) se diluyó en acetonitrilo (9 mL) y se trató con ácido clorosulfónico (0,32 mL, 4,72 mmoles) gota a gota. Después de 2 h, se añadió oxicloruro de fósforo (0,65 mL, 6,93 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente y diluir con cloroformo, la capa orgánica se separó y se lavó con agua y después con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 1,4 g de cloruro de 1 -(bencenosulfonil)-6-metil-indol-3-sulfoniloXII-10como un sólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Método LCMS alcalino 1 (ES'): 419 (M-H)-, después de inactivar una alícuota con morfolina antes del análisis
C.11. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metox¡-¡ndol-3-sulfon¡lo XII-11
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-indol XII-11 a
A una solución de 6-metoxiindol (2,5 g, 17 mmoles) en DMF (50 mL), se le añadió hidruro de sodio (60% en parafina, 1,7 g, 71 mmoles) a 0°C. La suspensión se agitó durante 30 min y después se calentó hasta temperatura ambiente. Posteriormente, la solución se trató con cloruro de bencenosulfonilo (2,8 mL, 3,70 g, 22 mmoles) gota a gota con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, se añadió agua helada a la mezcla de reacción con agitación vigorosa. El precipitado resultante se filtró a presión reducida, se lavó minuciosamente con agua (100 mL) y posteriormente con éter de petróleo (10 mL). Después de secar a 60°C, se obtuvo 1-(bencenosulfonil)-6-metoxiindolXII-11 acomo un sólido incoloro (3,2 g).
Rendimiento: 65%
RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5: 7,87-7,81 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6/2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,7/0,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-indol-3-sulfonilo XII-11
Una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxiindolXII-11 a(500 mg, 1,74 mmoles) en diclorometano (15 mL) se trató con complejo SO<2>-DMF (1,2 g, 7,8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (control por CCF). No se aisló el ácido indolsulfónico intermedio esperado. Posteriormente, se añadió cloruro de tionilo (1 mL, 14 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se hidrolizó con una solución saturada de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 veces, 50 mL cada una). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron por evaporación a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente, diclorometano/éter de petróleo = 1:1) dando lugar a cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-indol-3-sulfoniloXII-11como un sólido incoloro (504 mg).
Rendimiento: 75%
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 5: 8,23 (s, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
C.12. Síntesis de cloruro de 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonilo XII-12
Piridma
trióxido da
azufrePOCíj
<Pmdma> Acetonitnlo
CAS233-88-5 ¿tapaXII 12a<-tapa>XII-12
Etapa 1: Síntesis de ácido 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfónico XII-12a
A una solución de 1 H-pirrolo[3,2-H]quinolina (400 mg, 2,3 mmoles) en piridina (6 mL) a 0°C, se le añadió complejo de piridina-trióxido de azufre (1,2 g, 3,5 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 120°C con agitación durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El sólido de color beige se disolvió en agua y la fase acuosa se lavó con cloroformo (3x). Se formó un precipitado al reposar en la fracción acuosa y se filtró, se enjuagó con agua y se secó a vacío a 35°C para proporcionar 470 mg de ácido 1H-pirrolo[3,2-H]quinolin-3-sulfónicoXII-12acomo un sólido de color beige.
Rendimiento: 79%.
Método LCMS alcalino 1 (ES+): 249 (M+H)+, 100% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonilo XII-12
A una solución de ácido 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfónicoXII-12a(855 mg, 3,44 mmoles) en acetonitrilo (8,5 mL), en atmósfera de argón, enfriada a 0°C, se le añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,06 g, 6,88 mmoles). A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 70°C con agitación durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cuidadosamente agua helada con agitación vigorosa. Precipitó un sólido y se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 35°C, proporcionando 284 mg de cloruro de 1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonilo.
XII-12como un sólido de color beige.
Rendimiento: 27%.
Método LCMS alcalino 1 (ES+): 275 (M+H)+, después de enfriar una alícuota con etilamina antes del análisisC.13. Síntesis de cloruro de 1H-benzo[g]indol-3-sulfonilo XII-13
Etapa 1: Síntesis de ácido 1H-benzo[g]indol-3-sulfónico XII-13a
A una solución de 1 H-benzo[g]indol (1 g, 5,8 mmoles) en piridina (16 mL) a 0°C, se añadió complejo de piridina-trióxido de azufre (1,38 g, 8,7 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 125°C con agitación durante 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El aceite de color pardo se diluyó en agua. Tras el reposo, se formó un precipitado y se filtró, se enjuagó con agua y se secó a vacío a 35°C para proporcionar 1,4 g de ácido 1 H-benzo[g]indol-3-sulfónicoXII-13acomo un sólido de color beige.
Rendimiento: 98%.
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 246 (M-H)-Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1H-benzo[g]indol-3-sulfonilo XII-13
A una solución de ácido 1H-benzo[g]indol-3-sulfónicoXII-13a(100 mg, 0,4 mmoles) en acetonitrilo (1 mL), en atmósfera de argón, enfriada a 0°C, se le añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (76 gl, 0,8 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cuidadosamente agua helada con agitación vigorosa. Precipitó un sólido y se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 35°C, proporcionando 65 mg de cloruro de 1 H-benzo[g]indol-3-sulfoniloXII-13como un sólido de color pardo. Rendimiento: 60%.
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 246 (MH)- (ácido sulfónico correspondiente)
C.14. Síntesis de cloruro de 5-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-14:
A una solución de 5-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 2,16 mmoles) en CH<3>CN (10 mL) se le añadió CISO<3>H (5 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en hielo-H<2>O (150 mL), el precipitado se filtró y se secó a vacío para proporcionar cloruro de 5-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo (0,605 g en bruto) en forma de un sólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 309 (MH)- (ácido sulfónico correspondiente), 97% de pureza.
C.15. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-15:
Una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridinaXI-4(570 mg, 2 mmoles) en diclorometano se trató con complejo de trióxido de azufre/DMF (1224 mg, 8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h (el control por CCF no mostró más sustancia de partida sino una conversión completa al ácido sulfónico esperado, eluyente: diclorometano puro). Posteriormente se añadió cloruro de tionilo (1,4 mL, 20 mmoles) y la suspensión formada se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La solución transparente resultante se controló mediante TLC (se observó una mancha para el producto esperado, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo 80:20). La mezcla se hidrolizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 920 mg de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfoniloXII-15.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 64%
RMN 1H (600 MHz, DMSO-afe) 55,42 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 2H).
Compuestos de los Ejemplos
D. Síntesis de compuestos de Fórmula general I
Todos los compuestos de la presente invención específicamente divulgados en el presente documento se denominan "I-x" donde cualquier "x" se refiere a un número que identifica los compuestos individuales. En consecuencia, los compuestos de los Ejemplos se denominanI-1,I-2,I-3etc. Esto es independiente de que algún compuesto también pudiera describirse mediante cualquier Fórmula subgenérica en el presente documento, p. ej., mediante Fórmula II, III o IV, y similares.
D.1. Método A. Síntesis de 6-cloro-N-(2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-1
A una solución deXII-1(0,50 g, 1,97 mmoles) en piridina (10 mL) se le añadieronX-1(0,18 g, 1,25 mmoles) y DMAP (0,012 g, 0,09 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H<2>O (100 mL), HCl 1 N (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 40% en hexano) para proporcionar 6-cloro-N-(2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamidaI-1(0,05 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 7%.
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 342 (M-H)-, 97% de pureza.
RMN1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,25 (dd, J=8,31, 1,47 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,71 -7,81 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,93 Hz, 1H), 10,73 (s ancho, 1H), 12,22 (s ancho, 1H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 4 se pueden sintetizar según un método análogo al Método A.
Tabla 4:
6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-2
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 378 (M+H)+, 98% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 57,25 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,75-7,84 (m, 1 H), 7,94 (t, J=7,58 Hz, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 10,86 (s ancho, 1H), 12,22 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-3
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 388 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,53 (s, 3H), 7,23 (dd, J= 8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 2,93 Hz, 1H), 10,14 (s ancho, 1H), 12,12 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-4
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 388 (M-H)-, 94% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,82 (s, 3H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,51 -7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=2,93 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,17 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-5
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 372 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,79 (s, 3H), 7,19 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,61 -7,65 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,09 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-6
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 384 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,24 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,19 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,47 (d, J=10,27 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,78 (s, 1 H), 9,44 (s, 1H), 11,95 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-7
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 356 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 52,24 (d, J=2,8 Hz, 3H), 7,24 (dd, J= 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J=8,8Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,15 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(2-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-8
Método LCMS neutro 3 (ES+): 372 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) 53,75 (s, 3H), 6,77 (d, y=8,51 Hz, 1H), 7,18 (dd, y=1,89, 8,51 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,65 (d, y=8,51 Hz, 1H), 7,77 (d, y=1,89 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H), 12,10 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida I-9
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 420 (M-H)-, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,39 (s, 3H), 7,22 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J=72,8 Hz, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,94 (d, J=2,4Hz, 1 H), 9,85 (s ancho, 1H), 12,06 (s ancho, 1H).
N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-6-cloro-1 H-indol-3-sulfonamida I 10
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 417 (M+H)+, 98% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,84 (s, 3H), 7,21 (dd, J=8,37, 1,97 Hz, 1H), 7,54 (d, J=1,48 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,37 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,93 (s ancho, 1H), 12,14 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipirazin-2-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-11
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 373 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,89 (s, 3H), 7,24 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,53 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,14 (d, J=2,94 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,15 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida I-12
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 416 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,24 (s, 3H), 4,42-4,46 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 1H), 4,62-4,66 (m, 1 H), 4,754,78 (m, 1H), 7,20 (dd, J= 8,80, 1,96 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=2,45 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1H), 11,97 (hermanos, 1H).
6-cloro-N-[6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida I-13
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 400 (M+H)+, 97% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,24 (s, 3H), 4,31 -4,36 (m, 1H), 4,40-4,43 (m, 1H), 4,60-4,63 (m, 1 H), 4,71 -4,76 (m, 1H), 6,34 (d, J =8,31 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,51 (s, 1 H), 7,65 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,92 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-14
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 372 (M+H)+, 98% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,01 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 9,68 (s ancho, 1<h>), 12,04 (s ancho, 1 H) (3H fusionados en el pico de disolvente).
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-33
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 373 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,84 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,9, 7,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-34
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 385 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,24 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 12,69 (s, 1 H).
6-cloro-N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-35
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 371 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,44 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-36
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 417 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,24 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 4,45 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,53 (t, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,68 -4,62 (m, 1 H), 4,80 - 4,74 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,6 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-37
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 403 (M-H)-, 98% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,34 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 9,68 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-38
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 418 (M+H)+, 94% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,28 (s, 3H) 4,43 (td, J=14,92, 3,91 Hz, 2H) 6,17-6,46 (m, 1 H) 6,39 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,18 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H) 7,46 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,51 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 9,28 (s ancho, 1H) 11,93 (hermanos, 1H).
6-cloro-N-[2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-39
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 418 (M+H)+, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,74 (s, 3H) 4,05 (td, J=14,31,4,16 Hz, 2H) 5,61 -5,95 (m, 1H) 6,39 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,12-7,21 (m, 1 H) 7,48 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,52 (s, 1 H) 7,65 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,77 (s, 1 H) 9,36 (s, 1H) 11,95 (s, 1 H).
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-40
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 404 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,28 (s, 3H) 6,56 (s, 1H) 7,20 (dd, J=8,61, 1,72 Hz, 1H) 7,52 (d, J=1,48 Hz, 1 H) 7,63 (t, J=74 Hz, 1H) 7,69 (d, J=8,37 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=2,46 Hz, 1H) 7,85 (s, 1 H) 9,49 (s, 1H) 11,99 (s ancho, 1 H).
6-cloro-N-(6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-41
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 384 (M+H)+, 97% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 50,77-0,79 (m, 2H) 0,93-1,00 (m, 2H) 2,11-2,14 (m, 1H) 7,22 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,59-7,65 (m, 1 H) 7,73 (d, J=8,31 Hz, 1H) 8,04 (d, J=2,93 Hz, 1H) 10,40 (s, 1H) 12,16 (s ancho, 1 H).
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-42
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 436 (M+H)+, 94% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,30 (s, 3H) 4,54 (td, J=14,92, 3,42 Hz, 2H) 6,20-6,51 (m, 1H) 7,20 (dd, J=8,31, 1,96 Hz, 1H) 7,52 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=10,27 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,83 (s, 1 H) 9,55 (s ancho, 1H) 11,99 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-43
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 466 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,23 (s, 3H) 4,09-4,15 (m, 2H) 4,37-4,44 (m, 2H) 6,68 (t, J=76 Hz, 1H) 7,18 (dd, J=8,37, 1,48 Hz, 1H) 7,45- 7,51 (m, 2H) 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 9,54 (s ancho, 1H) 11,96 (s ancho, 1 H).
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-44
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 423 (M-H)-, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 54,52 (td, J = 15,0, 3,3 Hz, 2H), 6,36 (tt, J = 54,1,3,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 9,8, 7,4 Hz, 1H), 8,21 - 7,92 (m, 2H), 10,24 (s, 1 H), 12,85 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-45
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 417 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,28 (s, 3H), 4,45 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,51 - 6,12 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,66 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-46
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 435 (M-H)-, 97% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,28 (s, 3H), 4,56 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 12,72 (s, 1 H).
6-cloro-N-(6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-47
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 383 (M-H)-, 95% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 51,12 - 0,64 (m, 4H), 2,24 - 2,02 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,5, 7,5 Hz, 1H), 8,25 - 8,11 (m, 2H), 10,46 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-48
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 465 (M-H)-, 94% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,24 (s, 3H), 4,30 (d, J = 122,2 Hz, 4H), 6,71 (s, 1H), 8,25 - 7,18 (m, 4H), 9,65 (s, 1 H), 12,63 (s, 1H).
6-cloro-N-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-49
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 355 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,51 (s, 3H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 - 8,16 (m, 2H), 10,07 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
6-cloro-N-(6-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-50
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 396 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 50,81-0,87 (m, 2H) 0,89-0,94 (m, 2H) 2,08-2,10 (m, 1H) 3,36 (s, 3H) 7,20 (dd, J=8,80, 1,47 Hz, 1 H) 7,41 (d, J =10,27 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,75 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=2,45 Hz, 1H) 9,68 (s, 1H) 12,04 (s ancho, 1H).
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfonamida I-51
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 468 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,29 (s, 3H) 4,50-4,60 (m, 2H) 6,22-6,52 (m, 1 H) 7,00-7,05 (m, 1H) 7,20 (t, J=74, 1 H) 7,25 (s, 1H) 7,55 (d, J=10,34 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,86 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=2,46 Hz, 1 H) 9,54 (s, 1H) 11,95 (s ancho, 1H).
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonamida I-68
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 437 (M-H)-, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,32 (s, 3H) bajo pico de disolvente, 8,04 - 7,30 (m, 6H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 9,91 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonamida I-69
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 451 (M-H)-, 94% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,25 (s, 3H), 4,51 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,33 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,54 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 8,92 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H), 9,63 (s, 1 H), 13,10 (s, 1H).
N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-benzo[g]indol-3-sulfonamida I-70
Método LCMS neutro 3 (ES+): 384 (M+H)+, 98% de pureza.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ofe) 53,21 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,65 -7,54 (m, 2H), 7,83 - 7,69 (m, 2H), 8,01 - 7,86 (m, 1H), 8,45 - 8,32 (m, 1H), 9,13 (s, 1 H), 12,71 (s, 1H).
5-bromo-6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-71
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 515 (M+H)+, 94% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,29 (s, 3H) 4,55 (td, J=14,80, 3,18 Hz, 2H) 6,22 - 6,54 (m, 1H) 7,64 (d, J=10,27 Hz, 1H) 8,08 (s, 1H) 8,47 (s, 1H) 9,80 (s ancho, 1H) 12,90 (s ancho, 1H).
D.2. Síntesis de 6-cloro-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-15
En un vial, se agitó una solución de 6-cloroindol (630 mg, 4,1 mmoles) en acetonitrilo (25,2 mL) en un baño de hielo y se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (714 pl, 10,7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió piridina (54,6 mL) y la solución viró a color amarillo. En un segundo vial sellado, se pesó 6-metoxipiridin-3-amina (37,2 mg, 0,3 mmoles) y se añadió una alícuota de la solución anterior (2,8 mL, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h y después se evaporó en un evaporador centrífugo. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa en modo alcalino con detección MS para proporcionar 21,8 mg de 6-cloro-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamidaI-15.
Rendimiento: 42%.
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 336 (M-H)-, 100% de pureza.
D.3. Método B. Síntesis de N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-16
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3-sulfonamida I-16a
En un vial sellado, se disolvió 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-aminaX-8(150 mg, 0,49 mmoles) en piridina (3 mL) en atmósfera de argón. Se añadió cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfoniloXII-6(290 mg, 0,71 mmoles) a 0°C y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyendo con un gradiente de DCM y metanol de 100/0 a 95/5) para proporcionar 310 mg de 1-(bencenosulfonil)-N-[6-(difluorometoxi)-5-flúor-2-metoxi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3-sulfonamidaI-16acomo un sólido de color blanco.
Rendimiento: 75%.
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 576 (M-H)-, 100% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-16
En un tubo sellado, se disolvió 1-(bencenosulfonil)-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3-sulfonamidaI-16a(310 mg, 0,54 mmoles) en THF (4 mL). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,3 mL, solución 1 M en agua, 1,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyendo con DCM/metanol 95/5) para proporcionar 170 mg de N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamidaI-16como un sólido de color amarillo brillante.
Rendimiento: 58%.
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 436 (M-H)-, 97% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,37 (s, 3H), 7,12 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,32 (m, 4H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 5 se pueden sintetizar según métodos análogos al Método B.
Tabla 5:
6-cloro-N-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-17
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 370 (M-H)-, 100% de pureza.
N-(5-bromopirazin-2-il)-6-cloro-1H-indol-3-sulfonamida I-18
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 385 (M-H)-, 98% de pureza.
6-cloro-N-(6-cianopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-19
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 331 (M-H)-, 98% de pureza.
N-(6-bromopiridin-3-il)-6-cloro-1 H-indol-3-sulfonamida I-20
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 384 (M-H)-, 98% de pureza.
6-cloro-N-(6-yodopiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-21
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 432 (M-H)-, 100% de pureza.
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-22
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 421 (M-H)-, 97% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,37 (s, J = 1,2 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,77 - 7,40 (t, 1 H), 7,77 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 8,09 (s, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-23
Método LCMS neutro 3 (ES+): 360 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ofe) 57,25 (dd, J = 1,93, 8,53 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,38, 10,09 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 10,97 (s ancho, 1H), 12,22 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(6-cloropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-24
Método LCMS neutro 3 (ES+): 342 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ofe) 57,23 (dd, J = 1,83, 8,62 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,62 Hz, 1 H), 7,46 - 7,57 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 8,01 - 8,14 (m, 2H), 10,62 (s ancho, 1H), 12,15 (s ancho, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-4-fluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-25
Método LCMS neutro 3 (ES+): 360 (M+H)+, 97% de pureza.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ofe) 57,22 (dd, J = 1,93, 8,53 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 10,35 (br. s., 1H), 12,14 (br. s., 1H).
6-cloro-N-(4,6-dicloropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-26
Método LCMS neutro 3 (ES+): 376 (M+H)+, 96% de pureza.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ofe) 57,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 12,13 (s, 1H).
N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-27
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 386 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 57,26 - 6,95 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 9,78 (s, 1H), 12,21 (s, 1 H).
N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-28
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 387 (M-H)-, 97% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,40 (s, 3H), 7,27 - 6,63 (m, 2H), 7,77 - 7,35 (m, 2H), 8,27 (d, J = 73,6 Hz, 2H), 9,90 (s, 1 H), 12,89 (s, 1H).
N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-29
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 405 (M-H)-, 97% de pureza.
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoro-3-piridil]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-30
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 439 (M-H)-, 99% de pureza.
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-31
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 437 (M-H)-, 99% de pureza.
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida I-52
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 438 (M-H)-, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 54,51 (td, J = 15,1,3,3 Hz, 2H), 6,53-6,17 (m, 1H), 7,14 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-53
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 433 (M-H)-, 100% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,21 (s, 3H), 4,43 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,48 - 6,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 55,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 2H), 8,03 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,46 (s, 1 H), 12,77 (s, 1 H).N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-54
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 451 (M-H)-, 95% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,23 (s, 3H), 4,54 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,36 (tt, J = 54,5, 3,6 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 55,1 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 17,0, 9,2 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-55
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 433 (M-H)-, 99% de pureza.
6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-56
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 401 (M-H)-, 100% de pureza.
6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-57
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 373 (M-H)-, 98% de pureza.
N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-58
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 481 (MH)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,18 (s, 3H), 4,28 (d, J = 120,0 Hz, 4H), 7,24 - 6,35 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-7-fluoro-1 H-indol-3-sulfonamida I-59
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 452 (M-H)-, 95% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,31 (s, 3H), 4,78 - 4,42 (m, 2H), 6,60 - 6,09 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (dt, J = 22,5, 9,7 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 12,7 (s, 1 H).
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metil-1 H-indol-3-sulfonamida I-60
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 400 (M-H)-, 98% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 52,39 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1 H), 7,74-7,56 (m, 3H), 7,84 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).
6-cloro-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-61
Método LCMS neutro 3 (ES+): 368 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ofe) 53,24 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,28 (d,j= 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd,j= 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d,j= 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d,j= 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d,j= 8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,89 (s, 1H).
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-62
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 450 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,25 (s, 3H), 4,52 (td, J = 14,8, 3,6 Hz, 2H), 6,35 (tt, J = 54,5, 3,5 Hz, 1 H), 7,12 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,29 (m, 4H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,56 (s, 1 H), 12,17 (s, 1 H).
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3-sulfonamida I-63
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 414 (M-H)-, 95% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,45 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,87 - 6,76 (m, 1H), 6,93 (s, 1 H), 7,76 - 7,33 (m, 3H), 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,74 (s, 1 H).
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1 H-indol-3-sulfonamida I-64
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 430 (M-H)-, 95% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 53,36 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,54 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,36 (t, J = 3,5 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 19,8, 9,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 11,67 (s, 1 H).
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-67
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 422 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 54,49 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 6,34 (t, J = 54,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 12,03 (s, 1H).
N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-fenilmetoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-72
Método LCMS neutro 3 (ES+): 463 (M+H)+, 96% de pureza.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) 53,56 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,07 (s, 1 H), 12,40 (s, 1H).
D.4. Síntesis de 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-32
En un vial sellado, se disolvió cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfoniloXII-4(100 mg, 0,26 mmoles) en piridina (4 mL). Se añadió 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-aminaX-3(67 mg, 0,38 mmoles) y después se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante el método de LCMS de prep. alcalina 1 para proporcionar 11 mg de 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina -3-sulfonamidaI-32como un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 11%.
Método LCMS alcalino 1 (ES-): 389 (M-H)-, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,63 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 18,4, 5,6 Hz, 2H), 11,17 (s, 1H), 12,87 (s, 1H).
D.5. Síntesis de 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-65
Etapa 1: Síntesis de 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-65a
A una solución de 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-aminaX-20(0,30 g, 1,34 mmoles) en piridina (8 mL) se le añadió cloruro de 6-bromo-1H-indol-3-sulfoniloXII-2(1,58 g, 5,35 mmoles) en porciones a 0°C durante 10 min, seguido de la adición de DMAP (0,02 g, 0,13 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 20 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se trituró con HCl 2 N (10 mL), se diluyó con H<2>O (70 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 35 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 60 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamidaI-65a(0,42 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 62%.
Método LCMS alcalino 2 (ES+): 481 (M+H)+, 95% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-65
A una solución de 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamidaI-65a(0,20 g, 0,40 mmoles) en DMF (6 mL) se le añadió Zn(CN<)2>(0,14 g, 1,19 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,02 g, 0,02 mmoles) y 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno (0,02 g, 0,04 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en microondas a 110°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (80 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 60 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 35% en hexano) para proporcionar 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamidaI-65(0,077 g, 45%) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 45%.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 425 (M-H)-, 99% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 53,21 (s, 3H) 4,53 (td, J=14,67, 3,42 Hz, 2H) 6,20-6,50 (m, 1H) 7,54 (dd, J=8,31, 0,98 Hz, 1H) 7,59 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,86 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,99 (s, 1H) 8,04 (s, 1H) 9,68 (s ancho, 1H) 12,41 (s ancho, 1H).
D.6. Síntesis de 6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-66
Etapa 1: Síntesis de 6-bromo-N-(6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-66a:
A una solución de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-aminaX-8(0,10 g, 0,47 mmoles) en piridina (2 mL) se le añadió cloruro de 6-bromo-1H-indol-3-sulfoniloXII-2(0,44 g, 1,50 mmoles) en porciones a 0°C durante 20 min, seguido de la adición de DMAP (0,006 g, 0,05 mmoles) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se trituró con HCl 2 N (5 mL), se diluyó con H<2>O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100 200, EtOAc al 40% en hexano) para proporcionar 6-bromo-N-(6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamidaI-66a(0,15 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 63%.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 46 (M-H)-, 92% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de 6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-66:
A una solución de 6-bromo-N-(6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamidaI-66a(0,09 g, 0,18 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadió CuCN (0,03 g, 0,36 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,02 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min y se calentó a 110°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (20 mL) y EtOAc (20 mL), se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 50% en hexano) para proporcionar 6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamidaI-66(0,025 g) como un sólido de color blanquecino.
Rendimiento: 33%.
Método LCMS alcalino 2 (ES-): 411 (M-H)-, 96% de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dk) 5 7,53-7,55 (m, 1H) 7,55 (t, J=72 Hz, 1H) 7,73-7,77 (m, 1H) 7,91 (d, J=8,31Hz, 1H) 7,99 (s, 1H) 8,13 (s, 1H) 9,94 (s ancho, 1H) 12,45 (s ancho, 1H) (3H fusionados en el pico de disolvente).
Se probaron los ejemplos y las actividades en los ensayos de Ca2+ y AMPc son referidos en la Tabla 6 más adelante.
B. Biología/Farm acología:
BI. Cultivos celulares
Línea celular recombinante GPR17:
Se cultivaron células CHO Flp-ln T-REx que expresaban establemente el receptor GPR17 humano (CHO hGPR17) del laboratorio de Evi Kostenis (Universidad de Bonn, Alemania) a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO<2>. Las células se cultivaron en DMEM con Nutrient Mixture F-12 complementado con higromicina B (500 pg/mL) y blasticidina (30 pg/mL). La expresión del locus Flp-ln se indujo mediante tratamiento con doxiciclina (1 pg/mL) durante 16-20 h antes de los ensayos.
Oligodendrocitos primarios:
Se aislaron células progenitoras de oligodendrocitos primarios (OPC) del cerebro anterior de crías de rata Wistar en los días 0 a 2 posnatales. Los cerebros se disociaron mecánicamente con una jeringa y dos agujas huecas diferentes (primero 1,2 x 40 y después 0,60 x 30). La suspensión de células sin grumos se filtró a través de un filtro celular de 70 pm y se sembró en matraces de cultivo de 75 cm2 recubiertos con poli-D-lisina en DMEM complementado con suero de ternera fetal inactivado por calor al 10% (v/v), penicilina (100 unidades/mL) y estreptomicina (0,1 mg/mL) cambiando el medio cada dos días. Después de 8 a 11 días a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO<2>, los cultivos mixtos se agitaron a 240 rpm durante 14 a 24 h para separar las OPC de los astrocitos y la microglía. Para enriquecer aún más las OPC, la suspensión se sembró en placas de Petri sin recubrir durante 45 minutos. A continuación, se sembraron OPC en placas recubiertas de poli-L-ornitina y se mantuvieron a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO<2>en medio Neurobasal proliferante complementado con B27 al 2% (v/v), GlutaMAX 2 mM, 100 unidades/mL de penicilina, 0,1 mg/mL de estreptomicina, 10 ng/mL de PDGF-AA y 10 ng/mL de FGF alcalino cambiando el medio cada dos días.
B-II: Ensayos funcionales de GPR17 in vitro
B-II-A: Ensayo funcional de movilización de calcio
GPR17 es un receptor acoplado a proteína G. La activación de GPR17 desencadena la señalización de la proteína G tipo Gq, lo que da como resultado la liberación almacenamientos de calcio (Ca2+) del retículo endoplásmico en el citosol que se puede medir utilizando el colorante Calcio 5, un colorante indicador fluorescente de niveles de Ca2+ citosólico. Los compuestos de la presente invención se evaluaron ya sea en el ensayo de Ca2+ o en el ensayo de AMPc de GPR17, que se describe más adelante. Se midieron algunos ejemplos representativos en ambas pruebas de actividad como se indica en la Tabla 6, a continuación.
Descripción del ensayo de Ca2+:
Se descongelaron CHO hGPR17 y se sembraron a una densidad de 20.000 células por pocilio en placas de color negro de 384 pocillos con fondo transparente. Las células se incubaron durante la noche a 37°C en una atmósfera humidificada de 5% de CO<2>. De dieciséis a veinte horas después de la siembra, se cargaron CHO hGPR17 durante 60 minutos con colorante Calcio 5, un colorante fluorescente indicador de Ca2+ citosólico, según las instrucciones del fabricante. La señal fluorescente relativa a la concentración de Ca2+ citosólico se registró a lo largo del tiempo a temperatura ambiente en un lector FLIPR Tetra. Las células se incubaron primero durante 30 minutos a temperatura ambiente en tampón HBSS Hepes pH 7,4 que contenía concentraciones crecientes de los compuestos de prueba (típicamente 10-11 M a 10-6 M). A continuación, se añadió a las células MDL29,951 50 nM, un agonista de GPR17. Se midieron los efectos inhibidores de concentraciones variables de los compuestos de prueba y se determinaron los pCl50 resultantes. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y los resultados se compararon con una curva de respuesta a la concentración de compuestos de referencia agonistas y antagonistas de GPR17. El análisis y el ajuste de curvas se realizaron en ActivityBase XE utilizando la ecuación logística de 4 parámetros XLfit y = A ((B-A)/(1+((C/x)AD))) donde A, B, C y D representan y mínimo, y máximo, CI<50>y pendiente, respectivamente.
Resultados de ensayo de Ca2+:
Cuando se prueban en un ensayo de movilización de Ca2+, los compuestos de los Ejemplos típicamente exhiben valores de pCl50 mayores o iguales a 6,5; más preferiblemente mayores o iguales a 7,5, e incluso más preferiblemente mayores o iguales a 8,5. Las actividades de los compuestos de los ejemplos probados se representan en la tabla 6 en la Sección B-IIB a continuación. Los rangos de actividad A, B y C se refieren a valores pCl50 en el ensayo de Ca2+ de la siguiente manera: "A": pCIsü 6,5 < x <7,5, "B": pCIsü 7,5 < x < 8,5, "C": 8,5 < pCIsü
B-IIB. Ensayo funcional de acumulación de AMPc
La activación de GPR17 también puede reclutar la señalización de la proteína G tipo Gi, lo que da como resultado una disminución de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular. Los cambios de AMPc intracelular se pueden medir utilizando el kit de ensayo dinámico de AMPc HTRF de CisBio (Codolet, Francia). Utilizando tecnología de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF), el ensayo se basa en la competición entre el AMPc nativo producido por las células y el AMPc marcado con el colorante d2. La unión del trazador se determinó mediante un anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato.
Descripción del ensayo de AMPc
Los CHO hGPR17 se desprendieron con PBS que contenía EDTA y se consignaron en placas de color negro de 384 pocillos con 5000 células por pocillo. Las células se incubaron primero durante 30 minutos a temperatura ambiente en Hepes HBSS (pH 7,4) que contenía vehículo o concentraciones variables de compuestos antagonistas/agonistas inversos de GPR17 de prueba. A continuación, se añadió una curva dosis-respuesta del agonista de GPR17 MDL29,951 (típicamente de 10-5M a 10-10M) en vehículo y a cada concentración de compuesto antagonista/agonista inverso de GPR17 de prueba en un volumen final de 20 pl de tampón Hepes HBSS (pH 7,4) que contenía DMSO al 1%, forskolina 5 pM e IBMX 0,1 mM. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se finaliza la reacción y las células se lisan añadiendo el reactivo de detección d2 y el reactivo criptato en 10 pl de tampón de lisis, cada uno según las instrucciones del fabricante. Después de 60 minutos de incubación, se miden los cambios en las concentraciones de AMPc según las instrucciones del fabricante utilizando un lector de placas Envision con excitación láser. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. Los datos se analizaron utilizando el soporte lógico GraphPad Prism utilizando la ecuación logística de 4 parámetros para medir las pCE50 de MDL29,951 en ausencia y presencia de compuestos de prueba antagonistas/agonistas inversos de GPR17. La razón de dosis (RD) se representó frente a las concentraciones de antagonista y el análisis de Schild proporcionó la afinidad estimada pA<2>de los compuestos de prueba antagonistas/agonistas inversos de GPR17.
Resultados del ensayo de AMPc:
Cuando se prueban en el ensayo de AMPc, los compuestos de los Ejemplos típicamente exhiben valores de pA<2>mayores o iguales a 6,5; preferiblemente mayores o iguales a 7,5; más preferiblemente mayores o iguales a 8,5. Las actividades de los compuestos de los Ejemplos probados se representan en la siguiente tabla. Los rangos de actividad A, B y C se refieren a valores de pA<2>en el ensayo de AMPc de la siguiente manera: "A": pA<2>6,5 < x <7,5, "B": pA<2>7,5 < x < 8,5, "C": 8,5 < pA<2>.
La siguiente tabla 6 muestra los valores de pCl<50>y pA<2>de los compuestos de los Ejemplo probados en los ensayos de Ca2+ y de AMPc. Los espacios en blanco en las columnas de los ensayos de pA<2>o Ca2+ indican que el compuesto respectivo aún no se probó en el ensayo respectivo, o que el resultado aún no estaba disponible.
Tabla 6:
B-IIC: Ensayos de maduración/mielinización de oligodendrocitos
Se pueden evaluar los efectos de los moduladores negativos de GPR17 sobre la maduración/mielinización de oligodendrocitos primariosin vitromediante inmunoensayos que utilizan anticuerpos dirigidos contra la Proteína Básica de Mielina (MBP), como marcador de oligodendrocitos maduros.
Descripción del ensayo de Transferencia Western/oligodendrocitos/mielinización de MBP
Después de 3-4 días en medio de proliferación, se sembraron OPC primarias de rata a 25,000 células por cm2 en placas de cultivo de tejidos de 12 pocillos y se cambiaron a medio Neurobasal libre de factor de crecimiento para inducir diferenciación espontáneain vitroy expresión de la proteína GPR17. Para los análisis de diferenciación terminal y cuantificación de la expresión de proteínas, después de 24-48 h, el medio libre de factor de crecimiento se complementó con 0,20 ng/mL de triyodotironina (T3) y 10 ng/mL de factor neurotrófico ciliar junto con compuestos de prueba antagonistas/agonistas inversos de GPR17 1 pM o vehículo durante 3 días adicionales. Después del tratamiento con el compuesto, las células se lavaron dos veces con PBS enfriado con hielo y se lisaron en tampón de lisis enfriado con hielo (Tris 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Triton X-100 al 1%, IGEPAL al 1%) complementado con mezcla de inhibidores de proteasa. Los productos lisados se rotaron durante 20 min a 4°C y se centrifugaron a 15,000 xga 4°C durante 10 min. La concentración de proteína se determinó utilizando el ensayo de proteínas Pierce BCA según las instrucciones del fabricante. Se separaron 7,5-15 pg de proteína mediante electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS al 10% y se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa mediante electrotransferencia. Después del lavado, las membranas se bloquearon con Roti-Block durante 1 h a temperatura ambiente y se incubaron durante la noche a 4°C en Roti-Block con anticuerpo contra MBP (1:5000, LifeSpan BioSciences). Las membranas se lavaron 3 veces con PBS que contenía Tween al 0,1% y después se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con un anticuerpo de cabra anti-IgG ratón conjugado con peroxidasa de rábano picante en Roti-Block. Las proteínas inmunorreactivas se visualizaron mediante quimioluminiscencia utilizando el reactivo de detección de transferencia Western ECL Prime de Amersham Biosciences y se cuantificaron mediante densitometría utilizando el soporte lógico Gelscan. Para normalizar la carga y la transferencia de proteínas iguales, las membranas se volvieron a sondear con un anticuerpo contra p-actina (1:2500, BioLegend; anticuerpo secundario de cabra anti-IgG conejo HRP (ABIN)). Los cambios en el nivel de expresión de MBP en presencia de los compuestos de prueba se compararon con la expresión de MBP en condiciones de control.
El resultado de la adición de 1 pM del compuesto 1-22 (6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida) sobre la expresión de mielina se muestra en la Figura 1 (n=4, media y DT).
Descripción del ensayo de placas de fibra de MBP/maduración/mielinización de oligodendrocitos
La actividad de los compuestos de la presente invención también se puede probar en el ensayo en placa de fibra de la siguiente manera: las OPC se siembran a razón de 16,000-22,000 células por cm2 en placas de fibra de 96 pocillos Mimetix Aligned (empresa Electrospining). Después de 2 días en medio de proliferación y 2 días en medio Neurobasal sin factor de crecimiento para inducir la diferenciación espontáneain vitroy la expresión de la proteína GPR17, se añaden vehículo o compuestos de prueba antagonistas/agonistas inversos 1 pM en medio de diferenciación terminal complementado con 0,20 ng/mL de triyodotironina y 10 ng/mL de factor neurotrófico ciliar durante 6 días, cambiando el medio después de 3 días. A continuación, las células se fijan en paraformaldehído al 4%, seguido de lavados con PBS, permeabilización en TritonX-100 al 0,1% en PBS y bloqueo con suero de cabra al 10% y albúmina sérica bovina al 1% en solución salina tamponada con fosfato. El anticuerpo contra MBP se diluirá en tampón de bloqueo (1:2000) y se incubará durante 1 h a 37°C. Las células se lavan nuevamente en PBS y se incuban durante 1 h con anticuerpos secundarios conjugados con Cy2 contra IgG de ratón (Millipore, 1:500). Después de los lavados con PBS, las células se teñirán con 0,2 pg/mL de DAPI, se lavarán nuevamente y se montarán con Mowiol. Las imágenes fluorescentes se toman utilizando un microscopio Zeiss AxioObserver.Z1 con ApoTome Imaging System y un objetivo Plan-Apochroma 20x/0,8, con un filtro eGFP (excitación 470/40 nm; emisión 525/50 nm) y filtro DAPI (excitación 365 nm; emisión 445/50 nm). Se obtienen imágenes de al menos 15 zonas aleatorias para el control (medio de diferenciación terminal con DMSO al 0,1%) y para los compuestos de prueba utilizando los mismos ajustes procesados con el soporte lógico Zeiss ZEN2,3. Los cambios en el número de fibras mielinizadas se pueden notificar por grupo de longitudes de fibras (0 a 40 pm, 41 a 60 pm, 61 a 80, 81 a 100, 101 a 120 y >120 pm)) en ausencia o presencia de los moduladores negativos de GPR17 divulgados en el presente documento.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula III
    en donde X1 es N o C(R7), R2 es hidrógeno o halógeno, R4 es hidrógeno o flúor, R5 es hidrógeno o halógeno, R6 se selecciona entre halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)metoxi, feniloxi, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2, o R6 junto con R7 y los átomos de C a los que están anclados forman un anillo aromático o no aromático de cinco o seis miembros que puede comprender uno o dos heteroátomos formadores de anillo, en donde dicho anillo es preferiblemente un fenilo o piridilo, y en donde dicho anillo no está sustituido o está sustituido con uno a tres restos R13, R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno, o R7 forma un anillo junto con R6 como se describe anteriormente, R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi, R10 se selecciona entre hidrógeno, ciano, halógeno, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)oxi, cicloalquil(C3-C5)metoxi, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano, R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi, R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno, R13, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X1 es N o C(R7), R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o flúor, R4 es hidrógeno o flúor, R5 es hidrógeno o halógeno, R6 se selecciona entre halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)metoxi, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alcoxi C1-C2 y fluoroalcoxi C1-C2, R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno, R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi, R10 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-C5, cicloalquil(C3-C5)oxi, cicloalquil(C3-C5)metoxi, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y ciano, R11 se selecciona entre hidrógeno, flúor y metoxi, R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X1 es N o C(R7), R2 es hidrógeno, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y flúor, R6 se selecciona entre halógeno, ciano, ciclopropilo, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada alcoxi y alquilo puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más halógenos, preferiblemente con uno o más átomos de flúor, R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y halógeno, R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi, R10 se selecciona entre halógeno, cicloalquilo C3-C5, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde cada cicloalquilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C2 y alcoxi C1-C2 halogenado, R11 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y metoxi, R12 se selecciona entre hidrógeno, metoxi y halógeno, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno, R6 se selecciona de flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo, X1 es N o C(R7), R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno y flúor, R8 se selecciona entre flúor y metoxi, R10 se selecciona entre cloro, bromo, ciclopropilo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un sustituyente seleccionado entre metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi, R11 es hidrógeno o flúor, R12, si está presente, es hidrógeno o flúor, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno, R6 es cloro o difluorometilo, X1 es N o C(R7), R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro y fluorometilo, preferiblemente hidrógeno. R8 se selecciona entre flúor y metoxi, R10 se selecciona entre cloro, bromo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un fluorometoxi, R11 es hidrógeno o flúor, R12, es hidrógeno o flúor, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno, R6 se selecciona entre cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo, X1 es N o C(R7), R7, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, R8 se selecciona entre flúor y metoxi, R10 se selecciona entre cloro, bromo y alcoxi C1-C2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un fluorometoxi o fluoroetoxi, R11 es hidrógeno o flúor, R12 es hidrógeno o flúor, y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida y sus sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables
  15. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en terapia.
  16. 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno de desmielinización que incluye, pero sin limitarse a, esclerosis múltiple.
  17. 17. Una composición terapéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable.
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