ES2931537T3 - Pirrolopiridinas sustituidas como inhibidores de la quinasa similar al receptor de activina - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen compuestos que inhiben ALK2 y sus mutantes, composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos y métodos para usar tales compuestos y composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pirrolopiridinas sustituidas como inhibidores de la quinasa similar al receptor de activina

La presente divulgación se refiere a inhibidores de la quinasa similar al receptor de activina-2 (ALK2).

La presente solicitud reivindica la prioridad de la la solicitud provisional estadounidense n° 62/574.200, presentada el 18 de octubre de 2017.

La quinasa similar al receptor de activina 2 (ALK2) está codificada por el gen del receptor de activina A, tipo I (ACVR1). ALK2 es una serina/treonina quinasa en la vía de la proteína morfogenética ósea (BMP) (Shore et al., Nature Genetics 2006, 38: 525-27). Se une a complejos que comprenden proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y es responsable de la transducción de señales BMP. Ciertas mutaciones en ALK2 hacen que la quinasa sea constitutivamente activa y se asocian a diversas enfermedades. La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) es un trastorno hereditario raro y gravemente debilitante que se caracteriza por la osificación heterotópica progresiva en lugares extraesqueléticos. Las personas que padecen esta enfermedad experimentan una reducción significativa de la movilidad y un acortamiento de la vida. La terapia actual se limita a mejorar las inflamaciones (brotes) que caracterizan a la enfermedad.

Todos los pacientes con FOP son portadores de mutaciones heterocigotas activadoras del gen ACVR1. Además, la gran mayoría de los pacientes con FOP albergan la misma mutación ALK2, R206H. Los ratones transgénicos que expresan ALK2-R206H recapitulan las características clave de la enfermedad humana, incluyendo la malformación del primer dígito en las extremidades traseras y la infiltración inflamatoria y la apoptosis de las células musculares seguida de la formación de hueso heterotópico a través de una vía endocondral (Chakkalakal et al., J Bone Miner Res.

2012, 27(8): 1746-1756). Se ha desarrollado una segunda cepa de ratones modificados que expresan la variante ALK2-Q207D activada en el músculo y fenotiza las características clave de la FOP humana. El tratamiento de estos ratones con un inhibidor de las quinasas del receptor de BMP de tipo 1 dio lugar a la inhibición de la señalización de SMAD y a la reducción de la osificación ectópica y del deterioro funcional asociado (Fukuda et al., Genesis 2006, 44, 159-167). Otras mutaciones en ALK2 que se han asociado con FOP incluyen, pero no se limitan a, L196P, PF197-8L, R202I, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D y R375P (Kaplan et al., Hum Mutat. 2009, 30(3): 379 - 390 Gregson et al., Bone 2011, 48:654-658 Kaplan et al., Am J Med Genet 2015, 167: 2265-2271 Petrie et al., PLoS One 2009, 4(3): e5005 Bocciardi et al., Eur J Hum Genetics 2009, 17:311-318 Pacifici y Shore, Cytokine & Growth Factor Reviews 2016, 27:93-104). WO2016165808 divulga derivados de benzimidazol sustituidos útiles como inhibidores de ALK1,ALK2 y ALK5.

En ciertas circunstancias, la osificación heterotópica (HO) también puede ser inducida en personas con ALK2 de tipo salvaje. Estas circunstancias pueden incluir osteocondromas, intervenciones quirúrgicas importantes, traumatismos (como lesiones en la cabeza o por explosión), inmovilización prolongada o quemaduras graves. La HO debilitante puede aparecer en enfermedades como las exostosis múltiples hereditarias. Un inhibidor de ALK2 podría ser potencialmente una terapia eficaz para el tratamiento de FOP y otras condiciones causadas por HO.

El glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) es un cáncer pediátrico de tronco cerebral raro, agresivo y típicamente mortal, sin opciones de tratamiento eficaces. Debido a su localización anatómica y a su naturaleza difusa, el DIPG no puede ser tratado mediante cirugía. El DIPG surge exclusivamente en niños pequeños y la tasa de supervivencia a los dos años es aproximadamente inferior al 10%. Debido a su ubicación en el tronco encefálico, los DIPGs causan presión sobre los nervios craneales, lo que provoca visión doble, dificultad para controlar el movimiento de los ojos, dificultad para masticar y/o tragar, y debilidad en los brazos y/o las piernas, lo que conlleva pérdida de movimiento y dificultad para hablar. A medida que el tumor avanza, aumenta la presión en el interior del cráneo, lo que provoca fuertes dolores de cabeza, náuseas/vómitos y fatiga. A diferencia de muchos otros cánceres pediátricos, en las últimas décadas no ha habido prácticamente ningún progreso en la mejora de los tratamientos para el DIPG. Históricamente, la falta de conocimiento sobre los factores que impulsan el DIPG ha dificultado la identificación de posibles nuevas opciones de tratamiento. En consecuencia, la necesidad médica de tratamientos para el DIPG es muy elevada. La reciente caracterización genómica ha demostrado que aproximadamente el 25% de los tumores DIPG poseen mutaciones somáticas heterocigotas activadoras de ^a LK2. Las mutaciones en ALK2 asociadas a DIPG incluyen, pero no se limitan a, R206H, G328V, G328W, G328E y G356D (Jones and Baker, Nature Rev Cancer 2014, 14:651-661).

En particular, las mutaciones de ALK2 encontradas en DIPG se superponen con las encontradas en FOP, lo que sugiere una sinergia potencial entre los esfuerzos de desarrollo de inhibidores para las dos enfermedades (por ejemplo, a través de embudos de cribado y esfuerzos químicos superpuestos). El hallazgo de que una proporción significativa de DIPG contienen mutaciones activadoras de ALK2 sugiere que los inhibidores de ALK2 pueden ser de beneficio clínico para los pacientes de DIPG.

La anemia de la enfermedad crónica, la inflamación o el cáncer puede desarrollarse en entornos de enfermedades inflamatorias, infecciosas o neoplásicas crónicas. En esta forma de anemia, las citoquinas inflamatorias inducen la expresión hepática de la hepcidina, que regula negativamente la biodisponibilidad del hierro al inactivar la ferroportina. La hepcidina está regulada transcripcionalmente, entre otras cosas, por la señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP). La inhibición de la fosforilación de BMP mediante la inhibición de ALK2 puede modular la señalización mediada por BMP, reduciendo así la expresión de hepcidina. La reducción de la expresión de la hepcidina puede ser una estrategia eficaz para el tratamiento de la anemia de las enfermedades crónicas, la inflamación o el cáncer. Cualquier referencia a procedimientos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). La presente divulgación proporciona inhibidores de ALK2 y mutantes de ALK2, por ejemplo, mutantes de ALK2 como se define en el presente documento, por ejemplo, inhibidores de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de los mismos. La presente divulgación proporciona además procedimientos de uso de los compuestos de la divulgación, y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para inhibir la actividad de ALK2 o de los mutantes de ALK2 en una célula o en un paciente. La presente divulgación proporciona además procedimientos para utilizar los compuestos de la divulgación y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para tratar a un sujeto o paciente que sufre de una condición mediada por la actividad aberrante de ALK2, por ejemplo, al menos uno de fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) u osificación heterotópica o glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) o anemia de enfermedad crónica o anemia de inflamación o anemia de cáncer. En un aspecto, la divulgación presenta un compuesto de Fórmula (I) o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

donde cada uno de los anillos A, R1, R2, R3, R⁴ y n se define como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar o mejorar la fibrodisplasia osificante progresiva en un sujeto. En algunas realizaciones, dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una mutación en un gen ALK2 que da lugar a la expresión de una enzima ALK2 que tiene al menos una modificación de aminoácidos elegida entre L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356Dy R375P.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar o mejorar el glioma pontino intrínseco difuso en un sujeto. En algunas realizaciones, dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una mutación en un gen ALK2 que da lugar a la expresión de una enzima ALK2 que tiene al menos una modificación de aminoácidos elegida entre R206H, G328V, G328W, G328E y G356D.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para inhibir la actividad aberrante de ALK2 en un sujeto. En algunas realizaciones, dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una mutación en un gen ALK2 que da lugar a la expresión de una enzima ALK2 que tiene al menos una modificación de aminoácidos elegida entre L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D y R375P.

Los procedimientos descritos en el presente documento pueden comprender adicionalmente varios pasos de evaluación antes, durante y/o después del tratamiento con un compuesto de la divulgación. En algunas realizaciones, antes, durante y/o después del tratamiento con un compuesto de la divulgación, el procedimiento comprende además el paso de evaluar, por ejemplo, visualizar, la osificación heterotópica en el sujeto. Esto puede lograrse mediante un análisis espectroscópico, por ejemplo, un análisis basado en la resonancia magnética, por ejemplo, la resonancia magnética, la tomografía por emisión de positrones (PET), la microtomografía computarizada (^C^t ), o mediante la histología.

En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden la evaluación de un nivel de pretratamiento o de referencia de la osificación heterotópica en un sujeto, por ejemplo, utilizando un análisis espectroscópico, por ejemplo, un análisis basado en la resonancia magnética, por ejemplo, la RMN, la tomografía por emisión de positrones (PET), la microtomografía computarizada (^CT), o por histología. En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además administrar al sujeto un compuesto de la divulgación; evaluar el nivel de osificación heterotópica posterior al tratamiento, por ejemplo, mediante análisis espectroscópico, por ejemplo, análisis basado en resonancia magnética, por ejemplo, MRI, tomografía de emisión de positrones (PET), microtomografía computarizada (|-iCT), o por histología; comparar el nivel de osificación heterotópica posterior al tratamiento en el sujeto con el nivel de osificación heterotópica anterior al tratamiento o de referencia; y determinar si se debe continuar el tratamiento, por ejemplo, utilizando análisis espectroscópico, por ejemplo, análisis basado en resonancia magnética, por ejemplo, MRI, tomografía de emisión de positrones (PET), microtomografía computarizada (|^j CT), o por histología.

En algunas realizaciones, la osificación heterotópica está precedida por un edema, por ejemplo, un edema sostenido.

Tal y como se utiliza en el presente documento, los términos "paciente", "sujeto", "individuo" y "huésped" se refieren a un ser humano o a un animal no humano que padece o se sospecha que padece una enfermedad o un trastorno asociado a una actividad aberrante de ALK2 (es decir, una actividad aberrante de ALK2 debida a una mutación en un gen ALK2 que da lugar a la expresión de una enzima ALK2 que tiene una modificación de aminoácidos) o a una actividad biológica aberrante de ALK2.

Tal como se utiliza en el presente documento, "trato", "tratamiento" y "tratar" dicha enfermedad o trastorno se refiere a mejorar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. Estos términos, cuando se utilizan en relación con una enfermedad como la fibrodisplasia osificante progresiva, se refieren a uno o varios de los siguientes aspectos controlar la tasa de crecimiento óseo heterotópico; aliviar el dolor y la inflamación asociados al desarrollo de hueso nuevo; prolongar el tiempo de supervivencia previsto del paciente; reducir el tamaño o el número de lesiones de crecimiento óseo heterotópico; mantener o mejorar la movilidad; prevenir o tratar nuevos brotes; inhibir el desarrollo de nuevas lesiones óseas heterotópicas; permitir que la cirugía elimine las osificaciones heterotópicas existentes para restablecer la función y/o la movilidad de las extremidades; prolongar la supervivencia; prolongar la supervivencia libre de progresión; prolongar el tiempo hasta la progresión; inhibir el edema inducido por lesiones relacionadas con FOP, y/o mejorar la calidad de vida. Cuando se utilizan en relación con una afección como el glioma pontino intrínseco difuso, estos términos se refieren a uno o más de los siguientes aspectos: impedir el crecimiento del glioma, hacer que el glioma se reduzca en peso o volumen, prolongar el tiempo de supervivencia previsto del paciente, inhibir el crecimiento del tejido glial, reducir la masa tumoral glial, reducir el tamaño o el número de lesiones metastásicas, inhibir el desarrollo de nuevas lesiones metastásicas, prolongar la supervivencia, prolongar la supervivencia sin progresión, prolongar el tiempo hasta la progresión, y/o mejorar la calidad de vida.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "efecto terapéutico" se refiere a un efecto beneficioso local o sistémico en los animales, particularmente en los mamíferos, y más particularmente en los humanos, causado por la administración de un compuesto o composición de la divulgación. Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad farmacéuticamente eficaz" se utilizan indistintamente y significan aquella cantidad de un compuesto o composición de la divulgación que es eficaz para tratar una enfermedad o afección asociada a la actividad aberrante de ALK2 con una relación beneficio/riesgo razonable. La cantidad terapéuticamente eficaz de dicha sustancia variará, por ejemplo, dependiendo del sujeto y de la enfermedad que se esté tratando, del peso y la edad del sujeto, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración, etc., lo cual puede ser fácilmente determinado por un experto en la materia.

"Grupo alifático", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo de hidrocarburos de cadena recta, cadena ramificada o cíclica e incluye grupos saturados e insaturados, como un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo.

"Alquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace.

"Alquileno" se refiere a un radical divalente de un grupo alquilo, por ejemplo, -CH²-, -CH²CH²-, y -CH²CH²CH²-.

"Alquinilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene de dos a doce átomos de carbono y se caracteriza por tener uno o más enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquilos incluyen, pero no se limitan a, etilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquilo.

"Alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un radical monovalente de un hidrocarburo saturado recto o ramificado, como un grupo recto o ramificado de 1-12, 1-10, o 1-6 átomos de carbono, referido aquí como alquilo C¹-C¹² , alquilo C¹-C¹⁰, y alquilo C¹-C⁶ , respectivamente. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-metil-1 -propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-metil-1-butilo, 3,3-metil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.

"Aromático" cuando se refiere a un anillo, se refiere a un anillo completamente conjugado e insaturado que tiene (4n 2n) electrones y que a menudo se caracteriza por fórmulas estructurales que muestran enlaces dobles y simples alternados. Los anillos aromáticos incluyen tanto anillos de arilo (por ejemplo, benceno) como anillos de heteroarilo (por ejemplo, anillos que contienen uno o más heteroátomos elegidos entre N, O y S).

"Arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos en los que al menos un anillo es aromático.

"Halo" se refiere a un radical de cualquier halógeno, por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I.

El "sistema de anillos carbocíclicos" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, en el que cada anillo está completamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación, pero en el que ningún anillo es aromático.

El término "carbociclilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema de anillos carbocíclicos. Los grupos carbocílicos representativos incluyen grupos cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares), y grupos cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares). Como se utiliza aquí, los carbociclilos son radicales monovalentes de sistemas de anillos de hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos parcialmente saturados que tienen un punto de unión sp2 con el resto de la molécula.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos no aromáticos cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo de anillo sustituible puede ser sustituido (por ejemplo, por uno o más sustituyentes). Los grupos cicloalquilos pueden contener anillos fusionados o espirales. Los anillos fusionados son anillos que comparten al menos dos átomos comunes (de carbono). Ejemplos de fracciones de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.

"Heteroalquilo" se refiere a una cadena de alquilo monovalente, recta o ramificada, en la que una unidad de metileno distinta de la unidad de metileno unida al resto de la molécula se sustituye por -O-, -S- o -N(Rd), en la que Rd se define a continuación. En aras de la claridad, la fracción -CH²-NH-CH³ sería un heteroalquilo, pero -NH-CH²-CH³ no lo sería porque el grupo NH está unido al resto de la molécula.

"Heteroalquileno" se refiere a un radical divalente de un grupo heteroalquilo. "Sistema de anillos heteroaromáticos" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos en los que al menos un anillo es aromático y comprende al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S); y en los que ningún otro anillo es heterocíclico (como se define más adelante). En ciertos casos, un anillo que es aromático y comprende un heteroátomo contiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos de anillo en dicho anillo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema de anillos heteroaromáticos. Los grupos heteroarilos representativos incluyen sistemas de anillos en los que (i) cada anillo comprende un heteroátomo y es aromático, por ejemplo imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo; (ii) cada anillo es aromático o carbociclilo, al menos un anillo aromático comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es un anillo de hidrocarburo o, por ejemplo indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranoilo, dibenzofuranoilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-ona, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo y (iii) cada anillo es aromático o carbocílico, y al menos un anillo aromático comparte un heteroátomo de cabeza de puente con otro anillo aromático, por ejemplo., 4H-quinolizinilo.

"Sistema de anillos heterocíclicos" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos en los que al menos un anillo es saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) y ese anillo comprende al menos un heteroátomo. Un sistema de anillos heterocíclicos puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los sistemas de anillos heterocíclicos pueden ser anillos fusionados o espiroanillos.

"Heterociclilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema de anillos heterocíclicos. Los heterociclilos representativos incluyen sistemas de anillos en los que (i) cada anillo es no aromático y al menos un anillo comprende un heteroátomo, por ejemplo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo; (ii) al menos un anillo es no aromático y comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es un anillo de carbono aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; y (iii) al menos un anillo es no aromático y comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es aromático y comprende un heteroátomo, por ejemplo, 3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridina, y 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina.

"Ciano" se refiere a un radical -CN.

"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH.

Algunos compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente divulgación contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, como pertenecientes al ámbito de la divulgación. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente, como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como las mezclas de los mismos, se pretenden incluir en esta divulgación. Así, cuando un compuesto divulgado se nombra o representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto, así como las mezclas enantioméricas del mismo. Cuando un compuesto divulgado se nombra o se representa mediante una estructura que especifica la estereoquímica en cada centro quiral, se entiende que representa únicamente el compuesto que tiene la estereoquímica designada en dichos centros quirales. Sin embargo, cuando un compuesto divulgado especifica la estereoquímica en algunos centros quirales, pero no en todos, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros en los centros quirales no especificados del compuesto, así como las mezclas enantioméricas de los mismos.

Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular del compuesto de la presente divulgación, puede prepararse por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, como el amino, o un grupo funcional ácido, como el carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o una base ópticamente activos apropiados, seguidos de la resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros.

El "exceso enantiomérico" o "% de exceso enantiomérico" de una composición puede calcularse mediante la ecuación que se muestra a continuación. En el ejemplo que se muestra a continuación, una composición contiene un 90% de un enantiómero, por ejemplo, el enantiómero S, y un 10% del otro enantiómero, es decir, el enantiómero R

ee = (90-10)/100 = 80%.

Así, se dice que una composición que contiene 90% de un enantiómero y 10% del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico de 80%.

Los compuestos o composiciones aquí descritos pueden contener un exceso enantiomérico de al menos el 50%, 75%, 90%, 95% o 99% de una forma del compuesto, por ejemplo, el enantiómero S. En otras palabras, dichos compuestos o composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero S sobre el enantiómero R.

Los compuestos descritos en el presente documento también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radiactivos, como, por ejemplo, deuterio(2H), tritio (3H), carbono-13 (13C) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos divulgados en el presente documento, ya sean radiactivas o no, se incluyen en el ámbito de la presente divulgación. Además, todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento están comprendidas en el ámbito de la divulgación reivindicada.

El compuesto puede ser útil como base libre o como sal. Las sales representativas incluyen el hidrobromuro, el clorhidrato, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el nitrato, el acetato, el valerato, el oleato, el palmitato, el estearato, el laurato, el benzoato, el lactato, el fosfato, el tosilato, el citrato, el maleato, el fumarato, el succinato, el tartrato, el naftalato, el mesilato, el glucoheptonato, el lactobionato y las sales de laurilsulfonato y similares. (Véase ,por ejemplo Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm.. Sci. 66:1-19.)

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación pueden contener fracciones "opcionalmente sustituidas". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos de la fracción designada se sustituyen por un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente elegido de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas en la presente divulgación son preferentemente aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", tal y como se utiliza en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en este documento.

Los sustituyentes adecuados para un grupo alquilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen halógeno, =O, -CN, -ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, - OC(=O)Rc, -OC(=S)ORc, -C(=S)ORc, -O(C=S)Rc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRd Re, -NRcC(=S)Rc, -NRc(C=O)ORc, -O(C=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -O(C=S)NRdRe, -NRc(C =O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=o )rc, alquilo C i-C6, haloalquilo C i-C6, heteroalquilo C i-C6, carbociclilo, (alquileno C i-C6)-carbociclilo, (heteroalquileno C1-C6)-carbociclilo, heterociclilo, (alquileno C1-C6)-heterociclilo, (heteroalquileno C1-C6)-heterociclilo, arilo, (alquileno C¹-C⁶)-arilo, (heteroalquileno C¹-C⁶)-arilo, heteroarilo, (alquileno C¹-C⁶)-heteroarilo, o (heteroalquileno C¹-C⁶)-heteroarilo, donde cada uno de dichos alquilo, alquileno, heteroalquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de los halógenos,

ORc, -NO² , -CN, -NRcC(=O)Rc, -NRdRe, -S(O)kRc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, -C(=O)Rc, alquilo C¹C haloalquilo C¹-C6, o heteroalquilo C1-C6, y donde Rc es hidrógeno hidroxi, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, carbociclilo, (alquileno C1-C6)-carbociclilo, (heteroalquileno C1-C6)-carbociclilo, heterociclilo, (alquileno C1-C6)-heterociclilo, (heteroalquileno C¹-C⁶)-heterociclilo, arilo, (alquileno C¹-C⁶)-arilo, (heteroalquileno C¹-C⁶)-arilo, heteroarilo, (alquileno C¹-C⁶)-heteroarilo, o (heteroalquileno C i-C6)-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; Rd y Re se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6; y k es 0, 1 o 2. En un aspecto, la presente divulgación presenta un compuesto que tiene la Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

el anillo A se elige entre arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, quinolinilo y heterociclilo bicíclico, en el que sólo un anillo de dicho heterociclilo bicíclico es aromático;

cada R1 se elige independientemente entre halo, ciano, oxo, alquilo C1-C4, -O-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquilo C¹-C⁴), -C(O)-O-(alquilo C¹-C⁴), -C(O)-N(R8)-(alquilo C¹-C⁴) -N(R8)² , -N(R8)-C(O)-(alquilo C¹-C⁴), -S(O)p-(alquilo C1-C4), -O-(C1-C4 alquileno)-C(O)-O-(alquilo C1-C4), -O-(C1-C4 alquileno)-N(R8)2, -O-(C1-C4 alquileno)-C(O)-N(R8)2, -Si(R9)(alquilo C1-C4)2, carbociclilo C3-C8, -C(O)-(carbociclilo C3-C8), -O-(alquileno C0-C4)-(carbociclilo C3-C8), -O-(alquileno C0-C4)-C(O)-(carbociclilo C3-C8), -(alquileno C0-C4)-arilo, -O-(alquileno C0-C4)-arilo, heterociclilo, -C(O)-heterociclilo, -O-(alquileno C0-C4)-heterociclilo, y -O-(alquileno C0-C4)-C(O)-heterociclilo, donde:

cualquiera de dichos alquilos o dicha porción de alquileno de R1 está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, hidroxilo y -O-(alquilo C1-C4); y cualquiera de dichas porciones de carbociclilo, arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, hidroxilo, -O-(alquilo C1-C4), heterociclilo, -N(R8)2,

y -N(R8)-C(O)-O-(alquilo C¹-C⁴);

R2 es un enlace o -O-;

R3 se elige entre alquilo C1-C6, -(alquileno C0-C6)-(carbociclilo C3-C8), y -(alquileno C0-C6)-(heterociclilo monocíclico que contiene O o S), donde:

un átomo de carbono de dicho heterociclo monocílico es el punto de unión de dicho heterociclo monocílico; cualquiera de dichos alquilos o dicha porción de alquileno de R3 está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo C¹-C⁴ , -O-(alquilo C¹-C⁴), -O-(cicloalquilo C3-C8), y-S(O)p-(alquilo C1-C4); y

cualquiera de dichas porciones de carbociclilo o heterociclilo de R3 está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo C¹-C⁴ , haloalquilo C¹-C⁴ , -O-(alquilo C¹-C⁴), -O-(haloalquilo C¹-C⁴), -C(O)-(alquilo C¹-C⁴), -C(O)-O-(alquilo C¹-C⁴), -S(O)p-(alquilo C¹-C⁴), -O-fenilo, -(alquilo C¹-C⁴)-fenilo y morfolin-4-ilo;

R4 se elige entre hidrógeno, alquilo C¹-C⁴ , alquenilo C²-C⁴ , alquinilo C²-C⁴ , cicloalquilo C³-C⁶ , -C(O)-(alquilo C¹-C⁴), halo y ciano, donde: cualquier porción de alquilo de R4 está opcionalmente sustituida con hidroxilo; cada R8 se elige independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4, o dos R8 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclilo;

cada R9 se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 e hidroxilo;

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y

p es 0, 1 o 2.

En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 2. En algunas realizaciones, p es 1 o 2.

En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, n es 4. En algunas realizaciones, n es 5. En algunas realizaciones, n es 6. En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3.

En algunas realizaciones, R4 es ciano, metilo, cloro, bromo, fluoro, but-2-inilo o butan-2-onilo.

En algunas realizaciones, el anillo A se elige entre arilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo monocíclico de 6 miembros, heterociclilo bicíclico de 9 miembros y heterociclilo bicíclico de 10 miembros. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el anillo A se elige entre fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,

Por ejemplo, en algunas realizaciones, el anillo A se elige entre

en el que:

X se elige entre O, N y S(O)p;

Y es CH oN;

W se elige entre CH, N, S y O;

Z se elige entre CH, NH, S y O; y

p es 0, 1 o 2.

En algunas realizaciones, el anillo A se elige entre

y

en el que:

R1B se elige entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo C i-C4, -O-(alquilo C i-C4), -C(O)-(alquilo C i-C4), -C(O)-(cicloalquilo C3-C6), -C(O)-O-(alquilo C1-C4), -N(R8)-C(O)-(alquilo C1-C4), -S(O)p-(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 3 a 6 miembros, donde:

cualquier porción de alquilo de R1B está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo y ciano;

cualquiera de dichas porciones de cicloalquilo o heterociclilo de R1B está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, -N(R8)2, alquilo C1-C4, heterociclilo y haloalquilo C1-C4;

p es 0, 1 o 2; y

cuando R1B es hidrógeno, entonces n1 es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6, y, cuando R1B no es hidrógeno, entonces n1 es 0, 1,2, 3, 4 o 5.

En algunas realizaciones, el anillo A se elige entre:

y

en el que:

R1B se elige entre alquilo C¹-C⁴, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno C⁰-C⁴)-arilo, heterociclilo y -S(0)p-(alquilo C¹-C⁴), donde: cualquier porción de alquilo de R1B está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo y ciano;

p es 0, 1 o 2;

cada R1 se elige independientemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, ciano y -N(R8)2, donde: cualquier porción de alquilo de R1B se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo y ciano;

cada R8 se elige independientemente entre alquilo C1-C4; y

cuando R1B es hidrógeno, entonces n1 es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6, y, cuando R1B no es hidrógeno, entonces n1 es 0, 1,2, 3, 4 o 5.

En algunas realizaciones, el anillo A se elige entre:

. En algunas realizaciones no limitantes, cada R¹ se elige independientemente entre alquilo C i-C4, cicloalquilo C³-C6, -O-(alquilo C¹-C⁴), -C(O)-heterociclilo y ciano, donde cualquier porción de alquilo de R¹ se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, hidroxilo y ciano.

En algunas realizaciones, el anillo A se elige entre:

En algunas realizaciones no limitantes, cada R¹ se elige independientemente entre alquilo C¹-C⁴ opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, hidroxilo y ciano.

En algunas realizaciones, el anillo A se elige entre

y

. En algunas realizaciones no limitantes, cada R1 se elige independientemente entre alquilo C¹-C⁴ y ciano, en el que cualquier porción de alquilo de R1 se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, hidroxilo y ciano.

En algunas realizaciones, cada R1 se elige independientemente entre tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, ciano, alquilo C1-C4, -S(O)-(alquilo C1-C4), -S(O)2-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-heterociclilo, -O-(alquilo C1-C4), halo, cicloalquilo C3-C6, -O-(cicloalquilo C3-C6), -N(CH³)² , Si(CH³)²OH, - ⁿ H-C(O)-CH³, -O-(alquileno C⁰-C⁴)-arilo, y morfolinilo, donde:

dicho piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre morfolinilo, -O-(alquilo C¹-C4), alquilo C1-C4 y C1-C4 haloalquilo o uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre halo; dicho tetrahidropiranilo o tetrahidrofurano está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre hidroxilo y -O-(alquilo C1-C4);

dicho oxetanilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre alquilo C1-C4;

dicho piperazinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre alquilo C1-C4y halo; cualquier porción de cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con un sustituyente elegido entre ciano e hidroxilo;

cualquier porción de alquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, hidroxilo y -O-(alquilo C¹-C⁴).

En algunas realizaciones, R3 se elige entre alquilo C¹-C⁶ , -(alquileno C⁰-C³)-(carbociclilo C³-C⁶), y -(alquileno C⁰-C³)-(heterociclilo monocíclico que contiene O- o S), donde:

cualquiera de dichos alquilos o dicha porción de alquileno de R3 está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano e hidroxilo; y

cualquiera de dichas porciones de carbociclilo o heterociclilo de R3 está opcionalmente sustituida con uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-(alquilo C1-C4), -O-(haloalquilo C1-C4), -C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-O-(alquilo C1-C4), -S(O)p-(alquilo C1-C⁴), -O-fenilo, -(alquilo C¹-C⁴)-fenilo y morfolin-4-ilo.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, R3 se elige entre cciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexanilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. En algunas realizaciones, R3 se elige entre -(alquileno C¹)-tetrahidropiranilo, -(alquileno C1)-tetrahidrofuranoilo, -(alquileno C1 o C2)-oxetanilo, -(alquileno C1 o C2)-ciclopropilo, -(alquileno C1 o C2) ciclobutilo y -(alquileno Ci o C²)-ciclohexanilo. En algunas realizaciones, dicho ciclopropilo, dicho ciclobutilo o dicho grupo ciclohexanilo está independientemente sustituido por uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente entre halo, hidroxilo y ciano.

En algunas realizaciones, R³ se elige entre ciclobutilo, ciclopropilo y ciclohexanilo, en los que dicho ciclobutilo, dicho ciclopropilo o dicho ciclohexanilo está independientemente sustituido por uno a cuatro grupos halo. En algunas realizaciones, R³ se elige entre ciclobutilo, ciclopropilo y ciclohexanilo, en los que dicho ciclobutilo, dicho ciclopropilo o dicho ciclohexanilo está sustituido por un grupo ciano o hidroxilo. En algunas realizaciones, R³ se elige entre oxetanilo y -(alquileno C¹)-oxetanilo, donde dicha porción de oxetanilo de R³ está sustituida con alquilo C¹-C⁴.

En algunas realizaciones, R3 es alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C¹-C⁶ independientemente sustituido con uno a cuatro grupos halo.

En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I) elegido entre los compuestos de la Tabla 1.

En otro aspecto, la presente divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) (por ejemplo, un compuesto de la Tabla 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En la Tabla 1 se muestran las estructuras de los compuestos descritos en el presente documento.

Tabla 1





,

),

En otro aspecto, la presente divulgación presenta un procedimiento para tratar o mejorar la fibrodisplasia osificante progresiva en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de la Tabla 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.

En otro aspecto, la presente divulgación presenta un procedimiento para tratar o mejorar el glioma pontino intrínseco difuso en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de la Tabla 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.

En otro aspecto, la presente divulgación presenta un procedimiento para inhibir la actividad aberrante de ALK2 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de la Tabla 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.

También se contemplan sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos para los usos aquí descritos.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un compuesto de la divulgación que conserve sus propiedades biológicas y que no sea tóxica o de otro modo indeseable para el uso farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse de una variedad de contra-iones orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen una o más de: (1) las sales de adición de ácidos formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos como el clorhídrico, el bromhídrico, el sulfúrico, el nítrico, el fosfórico, el sulfámico, el acético, el trifluoroacético, el tricloroacético, el propiónico, el hexanoico, el ciclopentilpropiónico, el glicólico, el glutárico, el pirúvico, el láctico, el malónico, el succínico, el sórbico, el ascórbico, el málico, el maleico, el fumárico tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, ftálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1 ,2-etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, canforo, canforo-sulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-ene-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, tert-butilacético, lauril sulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y ácidos similares; o (2) las sales que se forman cuando un protón ácido presente en el compuesto original (a) se sustituye por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio, o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, como el hidróxido de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de aluminio, de litio, de zinc y de bario, el amoníaco, o (b) se coordina con una base orgánica, como las aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, como el amoníaco, la metilamina dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibencileno-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, a modo de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, como clorhidrato, hidrobromuro, tartrato, mesilato, besilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Una sal farmacéuticamente aceptable según la divulgación incluye al menos una sal, y también pueden ser mezclas de más de una sal.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación comprenden uno o más compuestos de la divulgación y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere aun material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un relleno líquido o sólido, un diluyente, un excipiente, un disolvente o un material de encapsulación, que participa en el transporte de cualquier composición o componente de la misma. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con la composición del sujeto y sus componentes y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; (2) almidones, como el almidón de maíz y la fécula de patata; (3) celulosa y sus derivados, como la carboximetilcelulosa sódica, la etilcelulosa y el acetato de celulosa (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como el propilenglicol; (11) polioles, como la glicerina, el sorbitol, el manitol y el polietilenglicol; (12) ésteres, como el oleato de etilo y el laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Las composiciones de la divulgación pueden administrarse por vía oral, parenteral, por aerosol de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza aquí, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. En algunas realizaciones, las composiciones de la divulgación se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta divulgación pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica, utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión.

Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo los mono o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, como la carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan habitualmente en la formulación de formas farmacéuticas aceptables, incluidas las emulsiones y las suspensiones. Otros tensioactivos de uso común, como Tween, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan habitualmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas o de otro tipo, también pueden utilizarse para la formulación.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta divulgación pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente utilizados son la lactosa y el almidón com. También se suelen añadir agentes lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles son la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta divulgación pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y que, por tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen la manteca de cacao, la cera de abejas y los polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta divulgación también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También pueden utilizarse parches transdérmicos de uso tópico.

Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta divulgación incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, entre otros, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta divulgación también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

La cantidad de los compuestos de la presente divulgación que puede combinarse con el portador para producir una composición en una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración y otros factores determinados por la persona que administra la forma de dosificación única.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos de la divulgación, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables y las variantes deuteradas, pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación. La DL⁵⁰ es la dosis letal para el 50% de la población. La ED⁵⁰ es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y los terapéuticos (LD⁵⁰/ ED⁵⁰) es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos que presentan grandes índices terapéuticos. Aunque se pueden utilizar compuestos que presentan efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado de diseñar un sistema de administración que dirija dichos compuestos al lugar del tejido afectado para minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por tanto, reducir los efectos secundarios.

Los datos obtenidos de los ensayos en cultivos celulares y de los estudios en animales pueden utilizarse en la formulación de un intervalo de dosis para su uso en humanos. La dosis de dichos compuestos puede estar dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyan la ED⁵⁰ con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración plasmática circulante que incluya el IC⁵⁰ (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición semimáxima de los síntomas), tal como se determina en el cultivo celular. Esta información puede utilizarse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en los seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.

También debe entenderse que la dosis específica y el régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo, pero no limitado a, la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de drogas, y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente divulgación en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.

Las mutaciones en ALK2 hacen que la quinasa sea inapropiadamente activa y están asociadas a varias enfermedades. La divulgación proporciona compuestos que inhiben un gen ALK2 mutante, por ejemplo, un gen ALK2 mutante que da lugar a la expresión de una enzima ALK2 que tiene una modificación de aminoácidos. En otro aspecto, la divulgación proporciona compuestos que inhiben tanto la proteína ALK2 de tipo salvaje (WT) como las formas mutantes de la proteína ALK2. A efectos de esta divulgación, la información sobre la secuencia de ALK2 se encuentra en la página web del Centro Nacional de Información Biológica (NCBI) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) bajo ACVR1 receptor de activina A tipo 1 [ Homo sapiens (humano)]; Entrez Gene ID (NCBI): 90. También se le conoce como: FOP; ALK2; SKR1; TSRI; ACTRI; ACVR1A; ACVRLK2, dicha información de la secuencia se incorpora por referencia al presente documento.

En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un procedimiento para inhibir la actividad aberrante de ALK2 en un sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, la actividad aberrante de ALK2 está causada por una mutación en un gen ALK2 que da lugar a la expresión de una enzima ALK2 que tiene una modificación de aminoácidos elegida entre una o más de L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D y R375P. En algunas realizaciones, la enzima ALK2 tiene la modificación del aminoácido R206H.

Debido a su actividad contra ALK2, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar a un paciente con una condición asociada a la actividad aberrante de ALK2. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad aberrante de ALK2 es la fibrodisplasia osificante progresiva. El diagnóstico del FOP se basa en la presencia de malformaciones congénitas de los dedos gordos del pie (hallux valgus) y la formación de nódulos fibrosos en los tejidos blandos. Los nódulos pueden o no transformarse en hueso heterotópico. Estas lesiones de los tejidos blandos suelen observarse por primera vez en la cabeza, el cuello y la espalda. Aproximadamente el 97% de los pacientes con FOP tienen la misma mutación c.617G>A; R206H en el gen ACVR1 (Alk2). Existe una prueba genética disponible a través de la Universidad de Pensilvania (Kaplan et al., Pediatrics 2008, 121(5): e1295-e1300).

Otras anomalías congénitas comunes son las malformaciones de los pulgares, los cuellos femorales cortos y anchos, los osteocondromas tibiales y las articulaciones facetarias fusionadas de la columna cervical. Las articulaciones facetarias fusionadas en el cuello suelen hacer que los niños pequeños se desplacen sobre las nalgas en lugar de gatear. El FOP suele diagnosticarse erróneamente (aproximadamente el 80%; cáncer o fibromatosis), y los pacientes suelen ser sometidos a procedimientos de diagnóstico inadecuados, como las biopsias, que agravan la enfermedad y causan una discapacidad permanente.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar o mejorar la fibrodisplasia osificante progresiva en un sujeto, dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, la condición asociada con la actividad aberrante de ALK2 es la fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) y el sujeto tiene una mutación en un gen ALK2 que resulta en la expresión de una enzima ALK2 que tiene una modificación de aminoácidos elegida entre una o más de L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258^s , R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D y R375P. En algunas realizaciones, la enzima ALK2 tiene la modificación del aminoácido R206H.

La presente divulgación incluye procedimientos de identificación y/o diagnóstico de pacientes para el tratamiento con uno o más de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un procedimiento para detectar una condición asociada con la actividad aberrante de ALK2, por ejemplo, FOB en un sujeto, donde el procedimiento incluye (a) obtener una muestra, por ejemplo, plasma del sujeto, por ejemplo, un paciente humano; y (b) detectar si una o más mutaciones en un gen ALK2 como se describe en el presente documento están presentes en la muestra. En otra realización, la divulgación proporciona un procedimiento para diagnosticar una condición asociada con la actividad aberrante de ALK2 en un sujeto, dicho procedimiento comprende: (a) obtener una muestra del sujeto; (b) detectar si una o más mutaciones en un gen ALK2 como se describe en el presente documento están presentes en la muestra utilizando un procedimiento de detección descrito en el presente documento; y (c) diagnosticar al sujeto con la condición cuando se detecta la presencia de la una o más mutaciones. Los procedimientos para detectar una mutación incluyen, entre otros, procedimientos basados en la hibridación, procedimientos basados en la amplificación, análisis de microarrays, análisis de citometría de flujo, secuenciación de ADN, secuenciación de próxima generación (NGS), extensión de cebadores, PCR, hibridación in situ, dot blot y Southern blot. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un procedimiento para diagnosticar y tratar una condición asociada con la actividad aberrante de ALK2 en un sujeto, dicho procedimiento comprende: (a) obtener una muestra de un sujeto; (b) detectar si una o más mutaciones en un gen ALK2, tal como se describe en el presente documento, están presentes en la muestra; (c) diagnosticar al sujeto con la enfermedad cuando se detectan la una o más mutaciones en la muestra; y (d) administrar una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos o una composición farmacéutica descrita en el presente documento al paciente diagnosticado. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una afección asociada con la actividad aberrante de ALK2 en un sujeto, dicho procedimiento comprende a. determinar si, haber determinado si, o recibir información de que dicho sujeto tiene una o más mutaciones en un gen ALK2 como se describe en el presente documento; (b) identificar al sujeto como receptivo a uno o más compuestos o una composición farmacéutica descrita en el presente documento; y (c) administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas al sujeto.

En algunas realizaciones, la condición asociada con la actividad aberrante de ALK2 es un tumor cerebral, por ejemplo, un tumor glial. En algunas realizaciones, el tumor glial es un glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar o mejorar el glioma pontino intrínseco difuso en un sujeto que lo necesita, dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica como se describe en el presente documento.

En algunas realizaciones, la condición asociada con la actividad aberrante de ALK2 es el glioma pontino intrínseco difuso y el sujeto tiene una mutación en un gen ALK2 que resulta en la expresión de una enzima ALK2 que tiene al menos una modificación de aminoácidos elegida entre R206H, G328V, G328W, G328E y G356D. En algunas realizaciones, la enzima ALK2 tiene la modificación del aminoácido R206H.

En algunas realizaciones, la condición asociada con la actividad aberrante de ALK2 es la anemia asociada con la inflamación, el cáncer o la enfermedad crónica.

En algunas realizaciones, la condición asociada con la actividad aberrante de ALK2 es la osificación heterotópica inducida por trauma o cirugía.

En algunas realizaciones, un compuesto de la divulgación se coadministra (ya sea como parte de una forma de dosificación combinada o como una forma de dosificación separada administrada antes, secuencialmente o después de la administración) con un segundo agente terapéutico útil para tratar la enfermedad a tratar, por ejemplo, FOP. En algunas realizaciones, un compuesto de la divulgación se coadministra con un esteroide (por ejemplo, prednisona) u otros agentes antialérgicos como el omalizumab.

En algunas realizaciones, un compuesto de la divulgación se coadministra con un agonista de RAR-y o un anticuerpo contra la Activina-A para tratar la enfermedad a tratar, por ejemplo, FOP. En algunas realizaciones, el agonista RAR-Y que se va a coadministrar es el palovaroteno. En algunas realizaciones, el anticuerpo contra la Activina que se va a coadministrar es REGN2477.

En algunas realizaciones, un compuesto de la divulgación se coadministra con terapias dirigidas a los mastocitos útiles para el tratamiento de FOP. En algunas realizaciones, un compuesto de la divulgación se coadministra con un inhibidor de mastocitos, incluyendo, pero sin limitarse, a un inhibidor de KIT. En algunas realizaciones, el inhibidor de los mastocitos que se va a coadministrar se elige entre cromolino sódico (o cromoglicato sódico), brentuximab (ADCETRIS®), ibrutinib (IMBRUVICA®), omalizumab (XOLAIR®), agentes antileucotrienos (p. ej, montelukast (SINGULAIR®) o zileutón (ZYFLO® o ZYFLO CR®)), e inhibidores de KIT (por ejemplo, imatinib (GLEEVEC®), midostaurina (PKC412A), masitinib (MASIVET® o KINAVET®), BLU-285, DCC-2618, PLX9486).

Los compuestos de la divulgación, incluidas las sales y los N-óxidos de los mismos, pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes. Las reacciones para preparar los compuestos de la divulgación pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden ir desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del mismo. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción concreta, el artesano experto puede seleccionar los disolventes adecuados para una determinada etapa de reacción.

La preparación de los compuestos de la divulgación puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, así como la selección de los grupos protectores adecuados, puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Wuts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., John Wiley & Sons: Nueva Jersey, (2006), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

Las reacciones pueden controlarse según cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos puede controlarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) (por ejemplo, 1H o 13C), la espectroscopia de infrarrojos (IR), la espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), la espectrometría de masas (EM), o por procedimientos cromatográficos como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o la cromatografía en capa fina (TLC).

LC-MS/ HPLC: A menos que se indique lo contrario, todos los datos de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) (muestra analizada para determinar su pureza e identidad) se obtuvieron con uno de los siguientes instrumentos y fases móviles:

Sistema LC Agilent modelo 1260 (o modelo 1200) que utiliza un espectrómetro de masas Agilent modelo 6120 (o 1956) que utiliza ionización ES-API equipado con una columna de fase inversa Agilent Poroshel 120 (EC-C18, tamaño de partícula de 2,7pm, dimensiones de 3,0 * 50mm) a 22,4 grados Celsius. La fase móvil consistió en una mezcla de disolvente 0,1 % de ácido fórmico en agua y 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo. Se utilizó un gradiente constante de 95% acuoso/5% orgánico a 5% acuoso/95% orgánico en el curso de 4 minutos. El flujo fue constante a 1ml/min.

LC-MS: Fase móvil básica: A: agua (10 mM NH⁴HCO³ ) B: ACN; Gradiente: aumento del 5% B al 95% B en 1,2 min, 95% B durante 1,3 min, vuelta al 5% B en 0,01 min; Caudal 2 ml/min; Columna: XBridge, 3,5 um, 50*4.6 mm; Temperatura del horno: 50 °C. Fase móvil ácida: A: agua (0,01% TFA) B: CAN (0,01% TFA); Gradiente: aumento del 5% B al 95% B en 1,2 min, 95% B durante 1,3 min, vuelta al 5% B en 0,01 min; Caudal 2 ml/min; Columna: Sunfire, 3,5 um, 50*4.6 mm; Temperatura del horno: 50 °C

HPLC: Fase móvil básica: A: agua (10 mM NH⁴HCO³ ) B: ACN; Gradiente: aumento del 5% B al 95% B en 1,2 min, 95% B durante 1,3 min, vuelta al 5% B en 0,01 min; Caudal 2 ml/min; Columna: XBridge, 3,5 um, 50*4.6 mm; Temperatura del horno: 50 °C. Fase móvil ácida: A: agua (0,01% TFA) B: ACN (0,01% TFA); Gradiente: 0 min 5% B, 3 min 5% B, 10 min 95% B, 15 min 95% B; Caudal: 1.2 ml /min; Columna: Eclipse XDB-C18, 4.6*150 mm, 5 um; Temperatura del horno: 40 °C

Procedimiento LC-MS 1 preparativa: La HPLC preparativa se llevó a cabo en un sistema Shimadzu Discovery VP® Preparativo equipado con una columna de fase inversa Luna 5u C18(2) 100A, empaquetada con AXIA, de 250 x 21,2 mm a 22,4 grados Celsius. La fase móvil consistió en una mezcla de disolvente 0,1% de ácido fórmico en agua y 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo. Se utilizó un gradiente constante de 95% acuoso/5% orgánico a 5% acuoso/95% orgánico en el curso de 25 minutos. El flujo fue constante a 20 ml/min. Las reacciones llevadas a cabo en un microondas se hicieron en una unidad de microondas Biotage Initiator.

Procedimiento LC-MS 2 preparativa:

Procedimiento MS: Capilar (kv): 3.5; Cone (v): 20; Extractor (v): 3; lente RF (v): 0.5; Temperatura de la fuente (°C): 100 ; Temperatura de desolación(°C): 400

Procedimiento de entrada: Disolvente: CH³OH, H²O, 0,001TFA/5-95 NH3/CAN/5-95TFA/CAN; Gradiente : 10-70; Tiempo de ejecución: 3.5 min.; Caudal: 60 ml/min

Procedimiento de la fracción: Disparo de la fracción: masa; Retraso de la división/colector (segundos): 10.5; Llenado máximo del tubo (%) 85; Detección de iones positivos - umbral de intensidad mínimo (mit): 2000000; Identificación de la columna Puente en X, C18, 20mm*50mm, 10um

HPLC quiral: La HPLC preparativa para resolver mezclas quirales se realizó en los siguientes instrumentos utilizando una de las columnas y conjuntos de condiciones generales que se indican a continuación.

Detalles del SFC:

Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters) o SFC-200 (Thar, Waters)

Columna: AD-H 20*250mm, 5um (Daicel)

Temperatura de la columna: 35 °C

Fase móvil: CO2/Metanol(0,1 %NH4OH)= 40/60-90/10

Caudal: 80-180 g/min

Contrapresión: 100 bar

Longitud de onda de detección: 214-360 nm

Detalles de la HPLC:

Instrumento: Gilson-281

Columna: AD-H 20*250, 10um (Daicel)

Fase móvil: Hexano (0,1%DEA): Et0H(0.1%DEA)=0/100-100/0

Temperatura de la columna: 40 °C

Inyección: 1ml

Longitud de onda de detección: 214-360nm

Columna:

Cromatografía en gel de sílice: La cromatografía en gel de sílice se realizó en una unidad Teledyne Isco CombiFlash® Rf o en una unidad Biotage® Isolera Four.

RMN de protones: A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de 1H RMN se obtuvieron con un instrumento de RMN Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz (tiempo de adquisición = 3,5 segundos con un retardo de 1 segundo; 16 a 64 barridos), Bruker, espectrómetro digital de RMN ^a V^a NCE III 500MHz UltraShield-Plus, o un espectrómetro digital de RMN Bruker, AVANCE III 400MHz UltraShield-Plus. En los casos caracterizados, todos los protones se indicaron en el disolvente DMSO-d6 como partes por millón (ppm) con respecto al DMSO residual (2,50 ppm).

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos, y no pretenden en modo alguno ser limitativos.

Los esquemas que se presentan a continuación tienen por objeto proporcionar una orientación general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la materia entenderá que las preparaciones mostradas en los esquemas pueden modificarse u optimizarse utilizando conocimientos generales de química orgánica para preparar diversos compuestos de la invención.

Protocolo sintético A

La pirrolopiridina A puede protegerse con un grupo sufonilo para proporcionar el intermedio B. El intermedio B puede funcionalizarse con una piperazina C mediante una reacción de sustitución para proporcionar el intermedio D. El intermedio D puede protegerse con un grupo, como Boc (intermedio E), y luego halogenarse específicamente para proporcionar el intermedio F. El intermedio F puede someterse a una reacción de intercambio halógeno-metal para proporcionar el intermedio G como intermedio que contiene boronato o estaño. El intermedio F también puede acoplarse a un boronato, éster de boronato, trialquilestaño o reactivo de alquilzinc a través de una reacción de acoplamiento mediada por paladio, por ejemplo, Suzuki, Stille, o el acoplamiento de Negishi para proporcionar el intermedio H. Estas transformaciones también son posibles para el intermedio G para proporcionar también el intermedio H. La desprotección (de-Boc) de H seguido por una reacción de tapado tal como la formación de enlace amida o la formación de carbamato proporciona el intermedio I. Los compuestos finales J se pueden lograr por desprotección (grupo sulfonilo) del intermedio I. Como se muestra a continuación, los compuestos 20, 262, y 410 de las Tablas 1, 2, y 3 se prepararon utilizando el protocolo sintético A.

Ejemplo 1. Síntesis de 4-(2-vodo-1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolor2.3-blp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tertbutilo

Paso 1. S íntesis de 4-cloro-1-(fenilsu lfonil)-1H -p irro lo[2,3-b]p irid ina

El compuesto A (50 g, 0,3276 mol, 1 equiv.), 500 ml de diclorometano (DCM), trietilamina (TEA) (50 g, 0,4941 mol, 1,5 equiv.) y dimetilaminopiridina (DMAP) (4 g, 0,0327 mol, 0,1 equiv.) se combinaron en un matraz de fondo redondo (RBF) de 1L a 20°C. A continuación, la mezcla se enfrió a 10°C, seguida de la adición gota a gota de BsCl (70 g, 0,3963 mol, 1,2 equiv.) a 10-20°C. Tras agitar a 20°C durante 18 horas, la LC-MS mostró una relación de A/BsCl/B=0/8/84. La mezcla de reacción se diluyó en 250 ml de agua. La fase orgánica se separó y se lavó con 250ml de Na²CO³ sat., 250ml de agua y 250ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se concentró y se mezcló con éter de petróleo para obtener 83 g del producto del título (99% de pureza, 86% de rendimiento).

Paso 2 y 3. S íntesis de 4-(fen ilsu lfonil)-1H -pirro lo[2,3-b]p irid in-4-il)p iperazin-1-carboxilato de tert-butilo

El compuesto B (27 g, 0,0631 mol, 1,0 equiv.), el compuesto C (24 g, 0,2786 mol, 3,0 equiv.) y 190 ml de N-metilpirrolidona (NMP) se añadieron a 500 ml de RBF a 15°C. La mezcla se calentó a 140°C y se agitó durante 3 horas. La LC-MS mostró que la proporción de B/D era de 0/83. La mezcla se enfrió a 15°Cy se agitó durante 18 horas más. A continuación se filtró el sólido insoluble y se añadió Boc2O (85 g, 0,3895 mol, 4,2 equiv.) gota a gota a 10-25°C. La mezcla se sometió a tratamiento durante 18 horas a 15°C; el LS-MS mostró que la relación D/E era de 0/81. a continuación, se añadieron 540 ml de acetato de etilo a la mezcla y se filtró. El filtrado se lavó tres veces con 200 ml de agua, y la fase orgánica resultante se lavó con NaHSO4 ac. (12,5 g en 150 ml de agua) y agua (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvió con 150 ml de DCM, seguido de la adición gota a gota de 750 ml de éter de petróleo a 15°C durante 30 minutos. A continuación, la solución se agitó durante 30 minutos a 15°C para formar el precipitado. tras la filtración se obtuvieron 21 g del producto del título en forma de sólido blanco (pureza del 99%, rendimiento del 51% (dos pasos)).

Paso 4. Síntesis de 4-(2-yodo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo

Se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (LDA) (2 M, 62 ml, 124 mmol) a una mezcla de 4-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (50 g, 113 mmol) en THF (600 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió I2 (31 g, 122 mmol) en THF (100 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 0,5 h. La reacción se inactivó con Na2S2O3 ac. y NH⁴Cl ac., extraído con acetato de etilo. Se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el producto del título (45 g, 70%) como un sólido amarillo claro. MS (ES+) C22H25IN4O4S requiere: 568, encontrado: 569 [M+H]+.

Ejemplo 2. Síntesis de oxetan-3-il 4-(2-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-2-¡l)-1H-p¡rrolor2.3-blp¡rid¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato

Paso 1. Síntesis de oxetan-3-il 4-(1-(fenilsulfonil)-2-(tributilestanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato

Se añadió n-BuLi (21,2 mmol, 2,5 M) a una solución de oxetan-3-il 4-(2-yodo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato (10 g, 17,6 mmol) en THF (150 ml) a -78 °C. Tras agitar a -78 °C durante 1 h, se añadió BusSnCl (6,9 g, 21,2 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora más y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:3) para dar el producto del título (5 g, 92%), rendimiento: 39%. MS (ES+) C³³H⁴sN⁴O⁵SSn requiere: 731, encontrado 732 [M+H]+.

Paso 2. Síntesis de oxetan-3-il 4-(1-(fenilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carhoxilato

Una mezcla de oxetan-3-il 4-(1-(fenilsulfonil)-2-(tributilestanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato (250 mg, 342 ^mol), 2-bromo-4-(trifluorometil)tiazol (120 mg, 513 ^mol), Cul ^{( 65} mg, 342 mmol), y Pd(PPh^{3) 4} (197 mg, 171 ^mol) en tolueno ^{( 10} ml) se desgasificó con N2, y luego se agitó a ^{1 0 0} °C durante 16 h bajo N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 3:10) para dar el producto del título (70 mg, rendimiento del 35%) como un sólido amarillo claro. MS (ES+) C²⁵ H²²F³N⁵O⁵S² requiere: 593, encontrado: 594 [M+H]+.

Paso 3. Síntesis de oxetan-3-il 4-(2-(trifluorome îl)tiazol-2-H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (2 ml, 1 M, 2,0 mmol) a una solución de oxetan-3-il 4-(1 -(fenilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato (70 mg, 118 ^mol) en ^t H^f (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante ⁶ h. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera y se concentró. El residuo se purificó directamente mediante columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:15) y Prep-HPLC para dar el producto del título (13,9 mg, rendimiento del 26%) como sólido blanco. MS (ES+) C¹⁹H¹⁸F³ N⁵O³S requiere: 453, encontrado: 454 [M+H]+.

Ejemplo 3. Síntesis de 2.2-difluorociclobutil 4-(2-n-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolor2.3-blpiridin-il)piperazin-1-carboxilato

Paso 1. Síntesis de 2-(benciloxi)ciclobutanona

Se añadió 1,2-bis((trimetilsilil)oxi)ciclobut-1-eno (1 g, 4,33 mmol) a una solución de fenilmetanol (561 mg, 5,19 mmol) en HCl/dioxano 4 M (2 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80°C durante 4 h. Tras la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = ^{1 0} :¹ ) para dar el producto del título (0,3 g, 39%) como aceite incoloro.

Paso 2. Síntesis de ((2,2-difluorociclobutoxi)metil)benceno

Una mezcla de 2-(benciloxi)ciclobutanona (0,3 g, 1,70 mmol) en DCM se enfrió a 0 °C y se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (548 mg, 3,40 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO³ ac. y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el producto del título (60 mg, 18%) como un aceite incoloro.

Paso 3. Síntesis del 2,2-difluorociclobutanol

Una mezcla en suspensión de ((2,2-difluorociclobutoxi)metil)benceno (60 mg, 0,3027 mmol) y 10% de Pd/C (100 mg) en éter dietílico se agitó bajo una atmósfera de H² durante 15 h. Después de filtrar, el residuo se utilizó en el siguiente paso como solución de éter.

Paso 4. Síntesis de la 2,2-difluorociclobutil 1H-imidazol-1-carboxilasa

Una mezcla de 2,2-difluorociclobutanol (solución de éter anterior, 0,3027 mmol supuesto) y CDI (50 mg, 0,305 mmol) en DCM se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ES+) C8H8F2N2O2 requiere: 202, encontrado 203 [M+H]+.

Paso 5. Síntesis de 2,2-difluorociclobutil 4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato

Se añadió trietilamina (60,0 mg, 0,5934 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (94,5 mg, 0.2967 mmol) en DCM y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, seguido de la adición de una solución de 2,2-difluorociclobutil 1H-imidazol-1-carboxilato (60 mg, 0,2967 mmol) en DCM. Tras agitara temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 10:1) y luego se purificó por Prep-HPLC para dar el producto del título (14,4 mg, 12%) como un sólido blanco. MS (ES+) C²⁰H²²F² N⁶O² requiere: 416, encontrado 417 [M+H]+.

Ejemplo 4. Síntesis de c¡clobut¡l(4-n-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-p¡rrolor2.3-blp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡perazin-1-¡l)metanona

Paso 1. Síntesis de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Al compuesto 1 (200 mg, 0,45 mmol) se le añadió MeOH/HCl (5 ml). La mezcla se agitó a 30°C durante 5 horas. La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto objetivo.

Paso 2. Síntesis de ciclobutil(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-il)metanona

El ácido ciclobutanocarboxílico (14 mg, 0,14 mmol), la N-metilmorfolina (NMM) (61 mg, 0,60 mmol) y el HBTU (49 mg, 0,13 mmol) se añadieron a la mezcla del compuesto 2 (50 mg, 0,12 mmol) en ^d M^f (1,5 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 5 horas. La mezcla se utilizó directamente en el siguiente paso.

Paso 3. Síntesis de ciclobutil(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-4-il)piperazin-1-il)metanona

Se añadió KOH (10 eq.) al compuesto 3 (1,0 eq.) en 2 ml de MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido acético a la mezcla para ajustar el pH a 7, y la mezcla se purificó por prep-HPLC para obtener el compuesto objetivo.

Protocolo sintético B

El intermedio H se preparó utilizando los procedimientos descritos en el protocolo sintético A. El intermedio H puede funcionalizarse aún más mediante halogenación, halogenación seguida de una reacción de acoplamiento mediada por paladio (por ejemplo, acoplamiento de Suzuki, Stille, Sonogashira o Negishi), o metalización seguida de reacción con un electrófilo para producir el intermedio K. La desprotección (de-Boc) de K seguida de una reacción de tapado, como la formación de un enlace amida o la formación de un carbamato, proporciona el intermedio L. Los compuestos finales M pueden obtenerse por desprotección (grupo sulfonilo) del intermedio L. Como se muestra a continuación, los compuestos 132, 258 y 267 de las Tablas 1,2 y 3 se prepararon utilizando el protocolo sintético B.

Ejemplo 5. Síntesis de (1r.3r)-3-fluoroc¡clobut¡l 4-(3-fluoro-2-n-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-p¡rrolor2.3-blp¡rid¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1 -carboxílato

Paso 1. Síntesis de 4-(3-fluoro-2-(metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo

Se anadió N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (82,4 mg, 0,2614 mmol) a una solución de 4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0,2614 mmol) en DCM. Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO³ ac. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1) para dar el producto del título (30 mg, 40% de pureza, 12%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C20H25FN6O2 requiere: 400, encontrado 401 [M+H]+.

Paso 2. Síntesis de 3-fíuoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-n)-4-(piperazm-1-n)-1H-pirmlo[2,3-b]pirídina

Se añadió HCl/dioxano 4 M a una solución de 4-(3-fluoro-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (60 mg, 0,1498 mmol) en DCM. Tras agitara temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró para dar el producto del título (sal de HCl cruda, 45 mg, cuantitativa) como un sólido amarillo. Se requiere MS (ES+) Ci 5Hi7FN6: 300, encontrado 301 [M+H]+.

Paso 3. Síntesis de (1r,3r)-3-fluorociclobutil 4-(3-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato

Se añadió CDI (72,8 mg, 0,4494 mmol) a una solución de (1r,3r)-3-fluorociclobutanol (40,4 mg, 0,4494 mmol) en DCM (3 ml). Tras agitar durante 6 h a temperatura ambiente, la solución resultante se añadió a una mezcla de 3-fluoro-2-⁽¹ -metil-1H-pirazol-4-il)-4-(piperazin-1 -il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (45 mg, 0,1498 mmol) y TEA (30 mg, 0,30 mmol) en DCM. Tras agitar a temperatura ambiente durante otras 15 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El precipitado resultante se lavó con MeOH para dar el producto del título (34,8 mg, 56%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C²⁰H²²F²N⁶O² requiere: 416, encontrado 417 [M+H]+.

Ejemplo 6. Síntesis de 4-(3-c¡ano-2-n-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-p¡rrolor2.3-blp¡r¡din-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de etilo

Paso 1. Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo

Una mezcla de ácido 1-(difluorometil)-4-yodo-1H-pirazol (200 mg, 819 ^mol) y (4-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)borónico (390 mg, 819 (^mol), Na2CO3 (259 mg, 2.45 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 82 ^mol) en THF (2o ml)/H2O (2 ml) se agitó a 75 °C bajo N2 durante 1 h. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/5-5/1) para dar el compuesto del título (312 mg, rendimiento del 69%) como un aceite incoloro. MS (ES+) C²⁶H³sF² NaO³Si requiere: 548, encontrado 549 [M+H]+.

Paso 2. Síntesis de 4-(3-bromo-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo

Se añadió N-Bromosuccinimida (NBS) (101 mg, 568 ^mol) a una solución de 4-(2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato (312 mg, 568 ^mol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente, y luego se agitó a RT durante 1 h. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó directamente mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/5-5/1) para obtener el compuesto del título (281 mg, rendimiento del 79%) como un aceite incoloro. MS (ES+) C26H37BrF2N6O3Si requiere: 626, 628, encontrado 627, 629 [M+H]+.

Paso 3. Síntesis de 4-(3-ciano-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo

Una mezcla de 4-(3-bromo-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (281 mg, 447 ^mol), dicianozinc (104 mg, 894 ^mol) y Pd(PPh3)4 (51.6 mg, 44,7 ^mol) en DMA (2 ml) se agitó a 120 °C durante 1 h. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 3/10-3:1) para obtener el compuesto del título (223 mg, rendimiento del 86%) como un sólido blanco. MS (ES+) C27H37F2N7O3Si requiere: 573, encontrado 574 [M+H]+.

Paso 4. Síntesis de 2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo

Se añadió TFA (1 ml) a una solución de 4-(3-ciano-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (225 mg, 392 ^mol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 h. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para obtener el producto crudo (130 mg) como un aceite amarillo. Se requiere MS (ES+) C^{i 6}H^{i 5}F² N7: 343, encontrado 344 [M+H]+.

Paso 5. Síntesis de 4-(3-ciano-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)piperazm-1-carboxilato de etilo

Se añadió cloroformiato de etilo (38 mg, 348 ^mol) a una solución de 2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (60 mg, 174 ^mol) y trietilamina (522 mg, 522 ^mol) en DMF (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h . La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título (33,1 mg, 45%) como un sólido blanco. MS (ES+) C¹⁹H¹⁹F² N⁷O² requiere: 415, encontrado 416 [M+H]+.

Ejemplo 7. Síntesis de 4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-prop-1-¡n-1-¡l)-1H-p¡rrolor2.3-blp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de etilo

Paso 1. Síntesis de 4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-3-(prop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo

Una mezcla de 4-(3-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (600 mg, ^{1 ,0} mmol), trimetil(prop-¹ -in-¹ -il)silano ^{( 5 60} mg, 5.0 mmol), Pd(t-Bu³P^{) 2 ( 10 0} mg, 0,20 mmol), Cul (38 mg, 0,20 mmol), trietilamina (500 mg, 5,0 mmol) y K²CO³ (408 mg, 3,0 mmol) en D^m F (10 ml) se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1-1:5) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 35%) como un sólido amarillo. Se requiere MS (ES+) C²⁹H³²N⁶O⁴S: 560, encontrado 561 [M+H]+.

Paso 2. Síntesis de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-]-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-3-(prop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piriddina

Se añadió TFA (1 ml) a una solución de 4-(2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-3-(prop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0,35 mmol) en DCM (3 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La LC-MS mostró que el material inicial se consumió por completo. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para dar el producto crudo sin purificación adicional. Se requiere MS (ES+) C24H24N6O2S: 460, encontrado 461 [M+H]+.

Paso 3. Síntesis de 4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-3-(prop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de etilo

Se añadió cloroformiato de etilo (57 mg, 0,53 mmol) a una solución de 2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-3-(prop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (cruda, 0.35 mmol) y trietilamina (350 mg, 3,5 mmol) en DCM (3 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad para dar el producto crudo sin purificación adicional. Se requiere MS (ES+) C²⁷H²⁸N⁶O⁴S: 532, encontrado 533 [M+H]+.

Paso 4. Síntesis de 4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(prop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de etilo

Se añadió TBAF (1,0 M en THF, 1,0 ml, 1,0 mmol) a una solución de 4-(2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-3-(prop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de etilo (crudo, supuesto 0.35 mmol) en THF (2 ml), y luego se agitó a ^{6 0} °C durante ² horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se purificó directamente por Prep-HPLC para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento 16%) como un sólido blanco. Se requiere MS (ES+) C^{2 i} H²⁴N⁶O2: 392, encontrado: 393 [M+H]+.

Protocolo sintético C

El intermedio E se preparó utilizando los procedimientos descritos en el protocolo sintético A. El intermedio E puede desprotegerse selectivamente para proporcionar el intermedio N, seguido de una reprotección que produce el intermedio P. El intermedio P puede funcionalizarse aún más mediante metalización/borilación para proporcionar el intermedio Qde ácido borónico/éster. El intermedio Q puede funcionalizarse mediante una reacción de acoplamiento mediada porpaladio (por ejemplo, acoplamiento de Suzuki, Stille, Sonogashira o Negishi) para producir el intermedio R. La doble desprotección de R seguida de una reacción de tapado, como la formación de un enlace amida o la formación de un carbamato, proporciona el intermedio I. Los compuestos finales J pueden obtenerse por sustitución, halogenación u otras reacciones de tapado del intermedio I. Como se muestra a continuación, el compuesto 205 de las Tablas 1,2 y 3 se preparó utilizando el protocolo sintético C.

Ejemplo 8. Síntesis de nr.3r)-3-(4-(2-met¡lt¡azol-4-¡l)-1H-p¡rroir2.3-blp¡r¡din-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)c¡clobutanocarbon¡tr¡lo

Paso 1. Síntesis de 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-n)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo

Se añadió hidróxido de sodio (170 ml, 2,0 M) a una solución de 4-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (50 g, 112,0 mmol) en MeOH (170 ml). A continuación, la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 16 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se recogió el sólido precipitado por filtración, que se secó para dar el compuesto del título (30,0 g, 89%) como sólido blanco. Se requiere m S (ES+) C i6H22N4O2: 302, encontrado: 303 [M+H]+.

Paso 2. Síntesis de 4-(1-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tertbutilo

Se añadió lentamente hidruro de sodio (1,18 g, 49,5 mmol) a una solución de 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (10 g, 33 mmol) en DMF (150 ml), y se agitó a 0°C durante 30 minutos. se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCl) (5,5 g, 33 mmol) y se agitó durante otras 2 horas. La LC-MS mostró que la reacción estaba suficientemente limpia. La reacción se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (3: 1) para obtener el compuesto del título (12,0 g, 84%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C22H36N4O3S ^í requiere: 432, encontrado: 433 [M+H]+. Paso 3. Síntesis del ácido 4-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilborónico

Se añadió gota a gota LDA (29,5 g, 276 mmol, 2,0 M) a una solución de 4-(1-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (23 g, 53,1 mmol) en THF seco (300 ml) a -7 °C, y luego se agitó a -78°C durante 30 minutos. A continuación se añadió borato de triisopropilo (64,8 g, 345,0 mmol) a -78 °C gota a gota. Posteriormente, la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora más, la L^c -MS mostró que la reacción se había completado. Se retiró el baño frío. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (17,66 g, 70%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C22H37BN4O5Si requiere: 476, encontrado: 477 [M+H]+.

Paso 4. Síntesis de 4-(2-(2-metiltiazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo

Una mezcla de 4-bromo-2-metiltiazol (600 mg, 3,36 mmol), ácido (4-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)borónico (1,60 g, 3.36 mmol), Pd(dppf)Cl² (245 mg, 336 ^mol) y trietilamina (1,01 g, 10,0 mmol) en dioxano (20 ml) y H²O (5 ml) se agitó a 70°C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (1,5 g, 84%). MS (ES+) C²⁶H³⁹NsO³SSi requiere: 529, encontrado: 530 [M+H]+.

Paso 5. Síntesis de 2-metil-4-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)tiazol

Se añadió TFA (5 ml) a una solución de 4-(2-(2-metiltiazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (1,5 g, 2,83 mmol) en DCM (5 ml), y luego se agitó la solución a 40°C durante 12 h. A continuación, la solución se concentró a 40-50°C. El residuo se purificó por columna de fase inversa y luego se trituró con CH3OH (15 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (620 mg, 73%). Se requiere MS (ES+) C¹⁵H¹⁷N⁵S: 299, encontrado: 300 [M+H]+.

Paso 6. Síntesis de (1s,3s)-3-(4-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carbonil)ciclobutílico 4-metilbencenosulfonato

Se añadió HATU (306 mg, 805 ^mol) a una mezcla de ácido 2-metil-4-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-il)tiazol (201 mg, 671 ^mol), (1s,3s)-3-(tosiloxi)ciclobutanocarboxílico (200 mg, 738 umol), y DIEA (260 mg, 2.01 mmol) en DMF (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (MeOH/EtOAc = 1/10) para obtener el compuesto del título (226 mg, 55%) como un aceite incoloro. MS (ES+) C27H29N5O4S2 requiere: 551, encontrado 552 [M+H]+.

Paso 7. Síntesis de (1r,3r)-3-(4-(2-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carbonil)ciclobutanocarbonitrilo

Se añadió cianuro de tetraetilamonio (32 mg, 2,05 ^mol) a una mezcla de (1s,3s)-3-(4-(2-(metiltiazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)piperazin-1-carbonil)cidobutílico 4-metilbencenosulfonato (226 mg, 409 ^mol) en CH3CN (10 ml), y se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó directamente por Prep-HPLC para dar el compuesto del título (44,3 mg, 36%) como un sólido blanco. MS (ES+) C2i H22N6Os requiere: 406, encontrado 407 [M+H]+.

Ejemplo 9. Síntesis de otros compuestos de ejemplo.

La Tabla 2 indica qué Protocolo Sintético A, B o C descrito en la divulgación se utilizó para sintetizar varios compuestos descritos en el presente documento. Los valores en blanco indican que se utilizó un esquema sintético distinto de uno de los Protocolos Sintéticos A, B o C y que el esquema sintético para dicho compuesto se expone en los Ejemplos Tabla 2. Protocolos Sintéticos Usados para Compuestos de Ejemplo

Ejemplo 10 Ensayos de unión a ALK

Los ensayos de unión se realizaron utilizando la tecnología LANTHASCREEN® (ThermoFisher Scientific). LANTHASCREEN® es un ensayo de desplazamiento y unión competitiva en el que la ocupación en estado estacionario del sitio de unión se mide mediante una lectura de transferencia de energía fluorescente resuelta en el tiempo (TR-FRET) entre un trazador fluorescente y un anticuerpo marcado con europio (Eu) específico para la quinasa o la etiqueta de expresión (por ejemplo, GST) de interés. El desplazamiento del trazador por un compuesto de la divulgación reduce, y es directamente proporcional, la TR-FRET entre el trazador y el anticuerpo. El trazador se utilizó a una concentración igual o cercana a su Kd para la quinasa. El anticuerpo marcado con Eu se utilizó normalmente en exceso para asegurar el muestreo de toda la proteína competente capaz de unirse al trazador.

Para estos ensayos, se utilizó una ALK2 mutante marcada terminalmente en N con GST (ALK2 R206H Carna Bioscience (09-148) o ALK2 R206H ThermoFisher (PV6232)); un anticuerpo anti-GST marcado con Eu (ThermoFisher) y el trazador de quinasa 178 (ThermoFisher).

En todos los casos, la quinasa (2-5 nM) se mezcló con el anticuerpo marcado con Eu (4-10 nM) y el trazador (50 nM) se incubaron con valoraciones de compuestos de prueba preparados en 100% DMSO (1% DMSO final) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Todos los reactivos y compuestos se disolvieron en Tampón de quinasa A (ThermoFisher) para conseguir la concentración final. Las placas se leyeron en un lector de placas multietiqueta PerkinElmer EnVision® o en un lector de placas BioTek Synergy Neo, y la señal del ensayo se representó como una relación de la emisión TR-FRET (Aex 330 nm, Aem 662 nm y Aem 665 nm). Esta lectura se normalizó con respecto a los pozos de control inhibidos al 0% y al 100%, se representó gráficamente frente a la concentración del inhibidor y se ajustó a una curva logarítmica de respuesta a la dosis de 4 parámetros.

Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 3 en la columna etiquetada como "Ensayo de unión", donde "A" representa un IC⁵⁰ de menos o igual a 10 nM; "B" representa un IC⁵⁰ de más de 10 nM y menos o igual a 50 nM; y "C" representa un IC⁵⁰ de más de 50 nM. Los valores en blanco de la tabla indican que el compuesto en cuestión no se ha probado en este ensayo.

Ejemplo 11. Ensayo de actividad celular de ALK2-R206H basado en células

A. Línea celular HEK293-ALK2-R206H

Se generó una línea celular estable basada en HEK293 (ATCC, Cat No. CRL1573) que expresaba el ADNc de ALK2 R206H humano (sintetizado por GeneScript, Piscataway, NJ) y una etiqueta FLAG en el C-terminal mediante la transducción de lentivirus y la posterior selección con blasticidina (Life Technologies, Cat No. A1113902) a 10 pg/ml durante >2 semanas. Esta línea celular se denominó HEK293-ALK2-R206H.

B. Medición de la fosforilación de Smad1-Ser463/Ser465 mediante AlphaLISA

Las células HEK293-ALK2-R206H se cultivaron, se cosecharon y se resuspendieron en medio DMEM de alta glucosa sin suero ni rojo de fenol (Life Technologies, Cat No. 31053). Los medios también contenían 50 unidades/ml de penicilina y 50 pg/ml de estreptomicina (Life Technologies, Cat. N° 15070-063). A continuación, las células HEK293-ALK2-R206H se sembraron en microplacas blancas opacas de 384 pocillos (2 * 104/pocillo) (OptiPlate-384, PerkinElmer, Waltham, MA, Cat No. 6007299) durante toda la noche (>16h) a 37° C, 5% de CO2 para su uso en el ensayo.

Los compuestos de prueba se diluyeron primero a 4 mM o 0,4 mM y luego se diluyeron en serie 3 veces en 10 concentraciones diferentes usando DMSO. Cada concentración de compuesto se diluyó 40 veces más con DMEM libre de rojo de fenol (Life Technologies, Cat No. 31053). a continuación, se dispensaron 2 j l de los compuestos diluidos en los pocillos que contenían células HEK293-ALK2-R206H de las microplacas por duplicado. De este modo, cada compuesto se probó en 10 dosis (dilución en serie de 3 veces, siendo la concentración máxima 10 jM o 1jM). La manipulación de líquidos se realizó con una plataforma de manipulación de líquidos automatizada Bravo (Agilent Technologies). Como control negativo se utilizó DMSO sin compuesto. El control positivo fue 1 jM de LDN193189, un conocido inhibidor de la proteína morfogenética ósea (inhibidor BMP).

Después de 2-3 horas de incubación con el compuesto de prueba o el control, las células se lisaron y se desarrolló la señal utilizando el kit de ensayo de quinasa celular A l PHASCREEN® SUREFIRE® SMAD1 (p-Ser463/465) (PerkinElmer, Cat No. TGRSM1S10K) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante. Las microplacas se leyeron con el lector de placas Perkin Elmer ENVISlON® (emisión 520 - 620 nM). La señal refleja el nivel de fosfo-Ser/463/465-Smadl en el lisado. Los datos brutos se trazaron utilizando los controles negativos de DMSO y positivos de LDN193189 como la inhibición del 0% y el 100%, respectivamente. Se utilizó la curva dosis-respuesta de 10 puntos para calcular los valores IC50.

Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 3 en la columna etiquetada como "Ensayo Celular" donde "A" representa un IC50 de menos o igual a 100 nM; "B" un IC50 de más de 100 nM y menos o igual a 500 nM; "C" un IC50 de más de 500 nM. Los valores en blanco de la tabla indican que el compuesto en cuestión no se ha probado en este ensayo.

En la Tabla 3, se utilizan las siguientes designaciones:

Para los datos del "Ensayo de Unión": <10 nM = A; >10-50 nM = B; >50 nM = C; y un valor en blanco en la tabla indica que el compuesto concreto no se ha probado en este ensayo.

Para los datos de la "Línea Celular": <100 nM = A; > 100-500 nM = B; > 500 nM = C; y un valor en blanco en la tabla indica que el compuesto concreto no se ha probado en este ensayo

Tabla 3. Actividad inhibidora de ALK2 de Compuestos de Ejemplo de la Divulgación

Equivalentes

En las reivindicaciones, los artículos como "un", "uno, una" y "el, la" pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean o son relevantes para un producto o proceso determinado, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La divulgación incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, empleado en, o de otra manera relevante para un producto o proceso dado. La divulgación incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o de otra manera relevantes para un producto o proceso dado.

Además, la divulgación abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que dependa de otra reivindicación puede ser modificada para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación base. Cuando los elementos se presentan en forma de lista, por ejemplo, en formato de grupo de Markush, también se revela cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento o elementos pueden ser eliminados del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando se hace referencia a la divulgación, o a aspectos de la divulgación, como que comprenden elementos y/o características particulares, ciertas realizaciones de la divulgación o aspectos de la divulgación consisten, o consisten esencialmente, en dichos elementos y/o características. En aras de la simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente in haec verba en el presente documento. Cuando se indican intervalos, se incluyen los puntos finales. Además, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto y la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor específico o sub-intervalo dentro de los intervalos indicados en diferentes realizaciones de la divulgación, hasta la décima de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar utilizando sólo la experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la divulgación descritas y reivindicadas en el presente documento. Dichos equivalentes están comprendidos en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula (I):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

   el anillo A se elige entre arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, quinolinilo y heterociclilo bicíclico, en el que sólo un anillo de dicho heterociclilo bicíclico es aromático;

   cada R1 se elige independientemente entre halo, ciano, oxo, alquilo C i-C4, -O-(alquilo C i-C4), -C(O)-(alquilo C¹-C⁴), -C(O)-O-(alquilo C¹-C⁴), -C(O)-N(R8)-(alquilo C¹-C⁴) -N(R8)² , -N(R8)-C(O)-(alquilo C¹-C⁴), -S(O)p-(alquilo C1-C4), -O-(C1-C4 alquileno)-C(O)-O-(alquilo C1-C4), -O-(C1-C4 alquileno)-N(R8)2, -O-(C1-C4 alquileno)-C(O)-N(R8)2, -Si(R9)(alquilo C1-C4)2, carbociclilo C3-C8, -C(O)-(carbociclilo C3-C8), -O-(alquileno C0-C4)-(carbociclilo C³-C⁸), -O-(alquileno C⁰-C⁴)-C(O)-(carbociclilo C³-C⁸), -(alquileno C⁰-C⁴)-arilo, -O-(alquileno C⁰-C⁴)-arilo, heterociclilo, -C(O)-heterociclilo, -O-(alquileno C⁰-C⁴)-heterociclilo, y -O-(alquileno C⁰-C⁴)-C(O)-heterociclilo, donde:

   cualquiera de dichos alquilos o dicha porción de alquileno de R1 está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, hidroxilo y -O-(alquilo C1-C4); y cualquiera de dichas porciones de carbociclilo, arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, hidroxilo, -O-(alquilo C1-C4), heterociclilo, -N(R8)2 y -N(R8)-C(O)-O-(alquilo C1-C4);

   R2 es un enlace o -O-;

   R3 se elige entre alquilo C1-C6, -(alquileno C0-C6)-(carbociclilo C3-C8), y -(alquileno C0-C6)-(heterociclilo monocíclico que contiene O o S), donde:

   un átomo de carbono de dicho heterociclo monocílico es el punto de unión de dicho heterociclo monocílico; cualquiera de dichos alquilos o dicha porción de alquileno de R3 está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C4, -O-(alquilo C1-C4), -O-(cicloalquilo C3-C8), y-S(O)p-(alquilo C1-C4); y

   cualquiera de dichas porciones de carbociclilo o heterociclilo de R3 está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-(alquilo C1-C4), -O-(haloalquilo C1-C4), -C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-O-(alquilo C1-C4), -S(O)p-(alquilo C1-C4), -O-fenilo, -(alquilo C1-C4)-fenilo y morfolin-4-ilo;

   R4 se elige entre hidrógeno, alquilo C¹-C⁴ , alquenilo C²-C⁴ , alquinilo C²-C⁴ , cicloalquilo C³-C⁶ , -C(O)-(alquilo C¹-C⁴), halo y ciano, donde: cualquier porción de alquilo de R4 está opcionalmente sustituida con hidroxilo; cada R8 se elige independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4, o dos R8 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclilo;

   cada R9 se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo C¹-C⁴ e hidroxilo;

   n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y

   p es 0, 1 o 2.

   2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A se elige entre arilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo monocíclico de 6 miembros, heterociclilo bicíclico de 9 miembros y heterociclilo bicíclico de 10 miembros.

   3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A se elige entre fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,

   

   4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A se elige entre

   

   en el que:

   X se elige entre O, N y S(O)p;

   Y e s C H o N;

   W se elige entre CH, N, S y O;

   Z se elige entre CH, NH, S y O; y

   p es 0, 1 o 2.

   5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A se elige entre

   

   y

   

   en el que:

   R1B se elige entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo C i-C4, -O-(alquilo C i-C4), -C(O)-(alquilo C i-C4), -C(O)-(cicloalquilo C3-C6), -C(O)-O-(alquilo C1-C4), -N(R8)-C(O)-(alquilo C1-C4), -S(O)p-(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 3 a ⁶ miembros, donde:

   cualquier porción de alquilo de R1B está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo y ciano;

   cualquiera de dichas porciones de cicloalquilo o heterociclilo de R1B está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, -N(R8)² , alquilo C¹-C⁴ , heterociclilo y haloalquilo C1-C4;

   p es ⁰ , ¹ o ² ; y

   cuando R1B es hidrógeno, entonces n1 es 0, 1,2, 3, 4, 5 o ⁶ , y, cuando R1B no es hidrógeno, entonces n1 es 0, 1,2, 3, 4 o 5;

   o

   el anillo A se elige entre

   y

   

   en el que:

   R1B se elige entre alquilo C¹-C4, cicloalquilo C³-C6, -(alquileno C⁰-C⁴)-arilo, heterociclilo y -S(O)p-(alquilo C1-C4), en el que: cualquier porción de alquilo de R1B está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo y ciano;

   p es ⁰ , ¹ o ² ;

   cada R¹ se elige independientemente entre alquilo C¹-C4, cicloalquilo C³-C6, halo, ciano y -N(R8)2, donde: cualquier porción de alquilo de R1B se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo y ciano;

   cada R⁸ se elige independientemente entre alquilo C¹-C⁴; y

   cuando R1B es hidrógeno, entonces n1 es 0, 1,2, 3, 4, 5 o ⁶ , y, cuando R1B no es hidrógeno, entonces n1 es 0, 1,2, 3, 4 o 5;

   o

   el anillo A se elige entre

   

   y

   

   en el que:

   cada R1 se elige independientemente entre alquilo C i-C4, cicloalquilo C3-C6, -O-(alquilo C i-C4), -C(O)-heterociclilo y ciano, donde: cualquier porción de alquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, hidroxilo y ciano;

   o

   el anillo A se elige entre

   

   , en el que: cada R1 se elige independientemente entre alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, hidroxilo y ciano;

   o

   el anillo A se elige entre

   y

   

   en el que:

   cada R1 se elige independientemente entre alquilo C¹-C⁴ y ciano, en el que:

   cualquiera de dicha porción de alquilo de R1 se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, hidroxilo y ciano.

   6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R1 se elige independientemente entre tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, 3,6-dihidro-2H--piranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, ciano, alquilo C1-C4, -S(O)-(alquilo C1-C4), -S(O)2-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-heterociclilo, -O-(alquilo C1-C4), halo, cicloalquilo C3-C6, -O-(cicloalquilo C3-C6), -N(CH3)2, S^í(C^h3)2OH, -NH-C(O)-CH3, -O-(alquileno C0-C4)-arilo y morfolinilo, donde

   dicho piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre morfolinilo, -O-(alquilo C¹-C4), alquilo C1-C4 y alquileno C0-C3o uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre halo; dicho tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranoilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre hidroxilo y -O-(alquilo C1-C4);

   dicho oxetanilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre alquilo C1-C4;

   dicho piperazinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre alquilo C¹-C⁴ y halo; cualquiera de dicha porción de cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con un sustituyente elegido entre ciano e hidroxilo;

   cualquier porción de alquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, hidroxilo y -O-(alquilo C¹-C⁴).

   7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o ⁶ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R³ se elige entre alquilo C i-C6, -(alquileno C⁰-C3)-(carbocidilo C³-C6), y -(alquileno C⁰-C3)-(monocíclico O- o S-heterociclilo), en el que:

   cualquiera de dichos alquilos o dicha porción de alquileno de R³ está opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano e hidroxilo; y

   cualquiera de dichas porciones de carbociclilo o heterociclilo de R³ está opcionalmente sustituida con uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo C¹-C⁴ , haloalquilo C¹-C4, -O-(alquilo C¹-C4), -O-(haloalquilo C¹-C4), -C(O)-(alquilo C¹-C4), -C(O)-O-(alquilo C¹-C4), -S(O)p-(alquilo C1-C4), -O-fenilo, -(alquilo C¹-C4)-fenilo y morfolin-4-ilo.

   ⁸. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   continuación

   

   9. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto elegido entre los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones ¹ a ⁸ y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

   10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁸ , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o mejora de la fibrodisplasia osificante progresiva.

   11. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que el tratamiento o la mejora es en un sujeto que tiene una mutación en un gen ALK2 que da lugar a la expresión de una enzima ALK2 que tiene al menos una modificación de aminoácidos elegida entre L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D y R375P.

   12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁸ , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o mejora del glioma pontino intrínseco difuso.

   13. El compuesto para uso de la reivindicación 12, en el que el tratamiento o la mejora es en un sujeto que tiene una mutación en un gen ALK2 que da lugar a la expresión de una enzima ALK2 que tiene al menos una modificación de aminoácidos elegida entre R206H, G328V, G328W, G328E y G356D.

   14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁸ , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la actividad aberrante de ALK2 en un sujeto que lo necesite, como en el caso de que el sujeto sufra fibrodisplasia osificante progresiva o glioma pontino intrínseco difuso.

   15. El compuesto para uso de la reivindicación 14, en el que la actividad aberrante de ALK2 es causada por una mutación en un gen ALK2 que da como resultado la expresión de una enzima ALK2 que tiene al menos una modificación de aminoácidos elegida entre L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D y R375P