JP6395731B2 - ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 - Google Patents

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Description

本願は、米国仮特許出願番号６１／７６９９９６（２０１３年２月２７日付け出願）の優先権を主張する（出典を明らかにすることで、その内容をそのまま本明細書に取り込む）。
本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの治療における使用に関する。
真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に組織化される。二本鎖ＤＮＡの長鎖をヒストン蛋白のオクタマーの回りに巻き付けヌクレオソームを形成する。次に、ヌクレオソームを集め、折りたたむことで、この基本単位をさらに圧縮させ、高度に圧縮されたクロマチン構造を形成する。一定の範囲で圧縮の異なる状態とすることも可能であり、この構造の気密性は細胞周期の間で変化し、細胞分裂の過程で最も密集した状態となる。最近では、クロマチン鋳型が、エピジェネティック制御と称される、基本的に重要な一連の遺伝子調節機構を形成するとの認識がある。ヒストンおよびＤＮＡに対して広範囲に及ぶ特異的な化学修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化およびＳＵＭＯ化など）を施すことで、エピジェネティックレギュレーターはゲノムの構造、機能およびアクセス性をモジュレートし、それが遺伝子発現にて膨大な衝撃を付与することとなる。
修飾は静電気の変化がＤＮＡとヒストンオクタマーの相関性をゆるめるため、ヒストンアセチル化を遺伝子転写の活性化と関連付けるのが最も一般的である。この物理的変化に加えて、特異的蛋白がヒストン内のアセチル化リジン残基に結合し、そのエピジェネティックコードを読み解く。ブロモドメインは、一般に、しかしヒストンとのコンテキストにて排他的ではなく、アセチル化レジン残基に結合する、蛋白内にある小型（約１１０個のアミノ酸）の他とは異なるドメインである。ブロモドメインを持つ蛋白であると認識されている約５０種の蛋白のファミリーがあり、それらは細胞内で一連の機能を有する。ブロモドメインを持つ蛋白のＢＥＴファミリーは、タンデムブロモドメインを有する４種の蛋白（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−Ｔ）を含み、それらは近接している２つのアセチル化レジン残基と結合し、その相互作用の特異性を増大させる能力を有する。
ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活動的に転写される遺伝子と一緒にヒストンと交わり、転写伸長を容易にすることと関連付けられる可能性があると報告されており（Leroyら、Mol. Cell. 2008 30 (1) : 51-60）、一方でＢＲＤ４はｐＴＥＦ−Ｉ３複合体を誘導性遺伝子に補充し、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化および転写出力の強化が得られることと関連しているようである（Hargreavesら、Cell, 2009 138 (1)：1294145）。ファミリのすべての構成員は、細胞周期の局面を制御または遂行するにおいていくつかの機能があり、細胞分裂の間に染色体と複合したままであることが明らかにされ、エピジェネティック記憶の維持に一定の役割のあることを示唆すると報告されている。加えて、あるウイルスでは、これらの蛋白を用いて、ウイルス複製の過程の一部として、そのゲノムを宿主細胞のクロマチンに繋ぎ止めている（Youら、Cell, 2004 117 (3)：349-60）。
この標的に関連する最近の論文として、Prinjhaら、Trends in Pharmacalogical Sciences, March 2012, Vol.33, No.3, pp.146-153；Conway、ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 691-694；およびHewingsら、J. Med. Chem., 2012, 55, 9393-9413が挙げられる。
開発中であると報告されている小分子ＢＥＴ阻害剤として、ＧＳＫ−５２５７６２Ａ、ＯＴＸ−０１５、ならびにオックスフォード大学およびコンステレーション製薬会社から由来のものが挙げられる。
数百種のエピジェネティックエフェクターがこれまでに同定されており、そのうちの多くはクロマチン結合蛋白またはクロマチン修飾酵素である。これらの蛋白は、神経変性障害、代謝疾患、炎症および癌などの種々の障害と関連付けられる。かくして、ブロモドメインとその同種のアセチル化蛋白との結合を阻害するこれらの化合物は、一連の自己免疫および炎症疾患または症状の治療にて、および種々の型の癌の治療にて新たな解決策を約束する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、治療に用いるための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。特に、ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療に用いるための化合物が提供される。
別の態様において、自己免疫および炎症疾患または症状を治療する方法であって、その治療の必要のある対象に、治療上有効量のブロモドメイン阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
もう一つ別の態様において、本発明は、ブロモドメインを持つ蛋白が介在する障害を治療する必要のある患者にて該障害を治療する方法であって、該患者に本発明の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
下記の添付した図面を参照して本発明を説明する。
実施例１８５の化合物のＨ１８７ヒト小細胞肺癌に対する抗腫瘍活性を示す。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
本発明の第１の態様の範囲内にある第２の態様において、式（ＩＩ）：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
本発明の第１および第２の態様の範囲内にある第３の態様において、式（ＩＩ）：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
本発明の第１、第２および第３の態様の範囲内にある第４の態様において、式（ＩＩ）：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１４は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１は所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−であり；
Ｒ２はＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１は所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−であり；
Ｒ２はＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１は所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−であり；
Ｒ２はＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ａは
Figure 0006395731
 で示される基であり；
Ｒは所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
Ｒは
Figure 0006395731
 （式中：
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
で示される基であり；
Ｒ１は所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−であり；
Ｒ２はＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つだけが水素である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
もう一つ別の態様において、第１の態様の範囲内にある、実施例より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
もう一つ別の態様において、上記に示されるいずれかの態様の範囲内にある、いずれかの一連のサブセットの化合物より選択される化合物が提供される。
一の実施態様において、本発明は、Ａが所望により置換されてもよいイソキサゾール、好ましくは１または複数のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるイソキサゾールである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ａが
Figure 0006395731
 であり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が上記で定義されるとおりである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである場合に、その置換基がフェニルなどの２個のアリール基である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである場合に、その置換基が１つがアリール基で、１つがヘテロシクロ基である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいベンジルである化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＣＯ−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が−ＣＯＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７およびＲ８が好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２がＣＯＯＨである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が−ＣＮである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は＜７．５μＭである。
別の実施態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は＜５００ｎＭである。
別の実施態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は＜５０ｎＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明は次の化合物：
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−プロピル−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（２−メチルプロピル）−９Ｈ−カルバゾール；
９−（シクロプロピルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（２−フルオロエチル）−９Ｈ−カルバゾール；
９−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール；
９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（３−メトキシフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−メトキシフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−メチルフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（３−メチルフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（４−メチルフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
９−（シクロプロピルメチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール；
９−ベンゾイル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（シクロブチルメチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４−シアノフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（ピリミジン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−メトキシフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２−シアノフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９−（フェニルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンゾイル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−７−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−Ｎ，３−Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−エチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−７−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９−［（２−メトキシフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（シクロブチルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（シクロプロピルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロベンジル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（ラセミ体）；
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロベンジル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４−シアノフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（シクロブチルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（シクロプロピルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（３−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル；
９−（４−フルオロベンジル）−２−（３−メチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−フルオロベンジル）−２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４，６−ビス（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
６−（アセチル（２−フルオロエチル）アミノ）−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−フルオロエチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−６−［（シアノメチル）アミノ］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−６−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
６−アセトアミド−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−メタンスルホンアミド−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
メチル Ｎ−［９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバマート；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（オキサン−４−アミド）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−６−シクロペンタンアミド−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
メチル ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート；
メチル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−ベンジル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ〜２〜−メトキシ−Ｎ〜２〜−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（３−フルオロベンゾイル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート；
メチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート；
５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド；
７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［オキサン−４−イル（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［オキサン−４−イル（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（３−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（３−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（２，４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−（１，１，１，７，７，７−ヘキサフルオロヘプタン−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
ｒｅｌ−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
９−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
９−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体
を開示する。
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ブロモドメインを持つ蛋白が介在する障害の活性を阻害する必要のある患者にて、その活性を阻害する方法であって、該患者に少なくとも１つの本発明の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、種々の型の癌を治療および／または予防する方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上有効量の１または複数の本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明の別の化合物および／または他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、限定されるものではないが、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、肝臓 癌、肝細胞癌、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液癌を含む、種々の型の癌を治療および／または予防する方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、限定されるものではないが、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬを含む、種々の型の癌を治療および／または予防する方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法における同時の、別個の、または連続的な使用のための、本発明の化合物と、さらなる治療薬の併用製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ブロモドメインを持つ蛋白を阻害する方法であって、該蛋白を例示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
ＩＩＩ．治療適用
本発明の式（Ｉ）の化合物はブロモドメイン阻害剤であり、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患および症状の治療にて有益である可能性がある。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
もう一つ別の実施態様にて、慢性の自己免疫および／または炎症性症状の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の１または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
さらなる実施態様において、癌の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の１または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
ある実施態様において、その必要とする対象は、哺乳類、特にヒトである。
ブロモドメイン阻害剤は、全身性または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症性応答、細胞の活性化および増殖、脂質代謝作用、線維症と関連する種々の疾患または症状の治療にて、およびウイルス感染の予防および治療にて有用であると考えられる。
ブロモドメイン阻害剤は、
関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、および移植臓器の急性拒絶反応などの、多種多様な慢性自己免疫または炎症性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞動脈炎、腎炎（ループス腎炎を含む）、糸球体腎炎などの器官が関与する血管炎、血管炎（巨細胞動脈炎を含む）、ウェグナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、カワサキ病、高安動脈炎および移植臓器の急性拒絶反応などの多種多様な急性炎症性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、エンドトキシン血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染に伴うＳＩＲＳなどの細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはそれらのトキシンでの感染に対する炎症性応答に関する疾患または症状の予防または治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植術、心肺バイパス術、ならびに肺、腎臓、肝臓、胃腸または末梢肢の塞栓症などの虚血−再灌流傷害に付随する症状の予防または治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の制御を介して脂質代謝の障害を治療するのに有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、突発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の予防および治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、血液性癌、肺、乳房および大腸癌を含む上皮性癌、正中線癌、ならびに間葉、肝臓、腎臓および神経性腫瘍を含む癌の治療にも有用である可能性がある。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状は、肺血症、熱傷、膵炎、大きな外傷、出血および虚血などの全身性炎症応答症候群に付随する疾患より選択される。この実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は、診断の時点で、ＳＩＲＳ、発作開始、多臓器機能不全症候群（急性肺傷害、ＡＴＤＳ、急性の腎臓、肝臓、心臓および胃腸の傷害を含む）の発生率および死亡率を減少させるのに投与される。もう一つ別の実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、出血、広範囲に及ぶ組織損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器機能不全症候群）のリスクが高い外科手術または他の操作の前に投与される。特定の実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状は、敗血症、敗血症性症候群、敗血症性ショックおよび内毒血症である。別の実施態様において、ブロモドメイン阻害剤は、急性膵炎または急性／慢性膵炎の治療にその必要性が示唆される。もう一つ別の実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に示唆される。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状は、単純ヘルペスの感染および再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペスの感染および再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス症、頚部異常増殖、アデノウイルス感染（急性呼吸器疾患を含む）、およびポックスウイルス感染（牛痘および天然痘およびアフリカブタコレラウイルスなどの感染）より選択される。
「ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状」なる語は、上記したいずれかの、あるいはすべての病状を包含するものとする。
一の実施態様にて、ブロモドメインを阻害する方法であって、ブロモドメインを式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。
療法にて用いるのに、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を化合物そのものとして投与することも可能であるが、医薬組成物として投与されるのがより一般的である。
医薬組成物は、単位用量に付き、所定量の活性成分を含有する単位剤形にて投与されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、活性成分を一日の用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する組成物である。かくして、かかる単位剤形は一日に１回よりも多く投与されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、上記されるように、活性成分を、一日の用量またはそれ以下の用量（一日に１回より多く投与する場合に適用）にて、あるいはその適切なフラクションにて含有する組成物である。
本発明の化合物で処理され得る型の癌として、以下に限定されないが、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。かかる型の癌の例として、神経芽細胞腫、intestine 癌such as 直腸癌、大腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、延髄甲状腺癌、乳頭甲状腺癌、腎臓癌、腎臓軟組織癌、卵巣癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人型Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基礎細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
腫瘍にて認められるアポトーシスの欠如に加えて、アポトーシス耐性による免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病理発生において重要な役割を果たしていると考えられる。自己免疫疾患は、免疫系細胞が自分自身の臓器および細胞に対する抗体を産生するか、あるいは細胞の破壊をもたらす組織を直接攻撃する点で特徴付けられる。その自己反応性細胞がアポトーシスを受けないことは疾患の発症に至る。アポトーシス制御の欠陥は、全身性エリトマトーデスまたは関節リウマチなどの自己免疫疾患にて確認されている。
かくして、もう一つ別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者に本発明の化合物または組成物を提供することによる方法を提供する。かかる自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着、レイノー現象症候群、下部食道拡張症、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（ウェゲナー病）およびシェーグレン症候群などの膠原病；グッドバスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎およびＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎などの腎疾患；Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、生殖腺機能不全、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患；尋常性天疱瘡、水疱類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および主要多形性紅斑などの皮膚疾患；原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆道炎、自己免疫性１型肝炎、自己免疫性２型肝炎、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患；多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症症候群、後天性神経筋緊張症、ギランバレー症候群（ミラー・フィッシャ症候群）、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調症、眼球クローヌス、感覚神経障害およびアカラシアなどの神経性疾患；自己免疫溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（ヴェールホフ病）などの血管疾患；ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫反応に付随する感染症が挙げられる。
本発明の化合物は、それ単独で、あるいは他の治療薬または放射線療法と組み合わせもしくは共同投与することで、特定の型の癌を治療するのに有用である。かくして、一の実施態様にて、本発明の化合物は、放射線療法あるいは細胞分裂停止または抗悪性腫瘍活性を有する別の治療薬と共同投与される。適切な細胞分裂停止のための化学療法用化合物として、以下に限定されないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤；（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤；（ｉｖ）挿入剤；（ｖ）蛋白合成阻害剤；（ｖｉ）カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ−Ｉ毒；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒；（ｖｉｉｉ）微小管作用性（microtubule-directed）剤；（ｉｘ）キナーゼ阻害剤；（ｘ）多種多様な治験剤；（ｘｉ）ホルモン；および（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は、上記した１２種に分類される既知の薬剤、ならびに現在開発中の将来性のある薬剤と併用して用いるのが有用である可能性がある。特に、本発明の化合物は、現行の治癒標準薬ならびに将来予知可能な薬剤よりも発展する薬剤と併用して用いるのが有用である可能性がある。個々の投与量および投与計画は、医師の高度な知識あるいは当該分野における一般的な技法に基づいて定められる。
併用療法は、これらの治療剤を、別々の方法で投与すること、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与されること、ならびにこれらの治療剤を、あるいは少なくとも２種のこれらの治療剤を実質的に同時に投与することを含むものである。実質的に同時に投与することは、例えば、各治療剤を一定割合で含む単一の剤形を、あるいは各治療剤の単一の剤形を複数で対象に投与することにより達成され得る。各治療剤の連続的投与または実質的に同時に投与することは、以下に限定されないが、経口投与、静脈内経路、筋肉内投与、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、いずれか適切な経路によりなされ得る。治療剤は同じ経路でも異なる経路でも投与され得る。例えば、選択される組み合わせの第１の治療剤は静脈内注射により投与され、一方でその組み合わせの別の治療剤は経口的に投与されてもよい。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口的に投与されても、またはすべての治療剤が静脈内注射により投与されてもよい。併用療法はまた、上記の治療剤の投与と、生物学的に活性な他の薬剤または非薬物療法（例えば、手術または放射線療法）とのさらなる組み合わせを包含しうる。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、治療剤と非薬物治療との組み合わせの共同作用から由来の効果的な作用が得られる限り、その非薬物治療を適当な時期に行ってもよい。例えば、適切と思われる場合には、非薬物治療を時間的に、おそらくは数日、または数週間にもわたって治療剤の投与から外したとしても、その効果的な作用はなおも得られる。
本発明は、その発明の精神またはその本質的特性を逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様はさらなる実施態様を記載するのに別の実施態様と併用して取り扱われてもよいと理解される。実施態様の個々の要素はそれ自体が独立した実施態様であることも理解される。さらには、一の実施態様のいずれの要素も、いずれかの実施態様からの他のありとあらゆる他の要素と合わさって、さらに別の実施態様をも記載するものである。
ＩＶ．医薬組成物および投与量
本発明はまた、１または複数の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方され、所望により１または複数の上記のさらなる治療剤と処方されてもよい、治療上有効量の一または複数の式Ｉの化合物を含む医薬的に許容される組成物を提供する。後記に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、次の用途：（１）経口投与、例えば、ドレンチ（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、バッカル的、舌下的、および全身的吸収を標的とする錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストとしての投与；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性製剤としての投与；（３）局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、あるいは皮膚に塗布される放出制御パッチまたはスプレーとしての投与；（４）経膣内または経直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫体としての投与；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与；に適する形態を含め、固体または液体形態の投与のために特別に処方されてもよい。
「医薬的に許容される」なる文言は、本明細書にて、通常の医学的判断の範囲内にて、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織との接触する使用に適する、これらの化合物、物質、組成物および／または剤形についていう。
本明細書にて使用されるような「医薬的に許容される担体」なる文言は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、あるいはステアリン酸）、対象となる化合物を体内の一の器官または部分から体内の別の器官または部分に運ぶまたは輸送することに関与する溶媒カプセル化物質などの、医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合可能であり、患者に対して傷害性がない、という意味で「許容され」なければならない。医薬的に許容される担体として供することのできる物質のいくつかの例として：（１）乳糖、グルコースおよびシュークロースなどの糖；（２）コーンデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂肪および坐剤用ワックス；（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのグリコール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲン不含水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および（２２）医薬製剤にて利用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、保存剤および酸化防止剤も組成物に配合することができる。
医薬的に許容される酸化防止剤の例として：（１）アスコルビン酸、システイン・塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等などの水可溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、胆汁酸プロピル、アルファ−トコフェロール等などの油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等などの金属キレート化剤が挙げられる。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適する製剤を包含する。該製剤は、都合よくは、単位剤形にて投与されてもよく、製薬の分野にて周知ないずれの方法で調製されてもよい。単一の剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、治療されるべき患者、および個々の投与方法に応じて変化するであろう。単一の剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、一般に、治療的効果を引き起こす化合物の量であろう。一般に、１００％の内の量であり、この量は約０．１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲にあろう。
ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群より選択される賦形剤と；本発明の化合物とを含む。ある実施態様において、上記した製剤は、本発明の化合物を経口的に生物学的に利用可能なものとする。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体と会合させる工程を、所望により１または複数のアクセサリー成分と会合させてもよい工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体と、または細分化した固体担体と、あるいはその両方と均一かつ緊密に会合させ、ついで必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシュ、ピル、錠剤、トローチ（フレーバー基剤、通常はシュークロース、およびアカシアまたはトラガントを含む）、散剤、顆粒の形態であってもよく、あるいは水性または非水性液体の溶液または懸濁液の形態として、または水中油型または油中水型液体乳濁液の形態として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンとグリセリン、またはシュークロースとアカシアなどの不活性基剤を用いる）として、および／または洗口剤として処方されてもよく、その各々が所定量の本発明の化合物を活性成分として含有してもよい。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒、トローチ等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの１または複数の医薬的に許容される担体と、および／または次の：（１）デンプン、乳糖、シュークロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シュークロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの遅延剤溶液；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーとラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出調整剤からなる群より選択されるいずれかの担体と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。ソフトおよびハード殻ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同型の固形組成物を利用してもよく、かかる賦形剤として、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等が用いられる。
錠剤は、所望により１または複数のアクセサリー成分と共に、圧縮または成型により製造されてもよい。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を用いて調製されてもよい。成型錠は、不活性な液体希釈剤と、それで湿らせた化合物の粉末との混合物を適切な成形機にて成型することで製造されてもよい。
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、所望により、腸溶性コーティング、および他のコーティング、例えば製薬の分野にて周知のコーティング、および殻でコア（score）に供され、あるいは製造されてもよい。錠剤等は、その中に含まれる活性成分の放出を遅延または制御するように処方されてもよく、例えば、所望の放出特性を得るのに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いてもよく、あるいは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いてもよい。迅速な放出を提供するために、例えば凍結乾燥して処方されてもよい。例えば、細菌捕獲フィルターを通して濾過することで、あるいは使用する直前に滅菌水または他の滅菌注射可能な媒体に溶かすことのできる滅菌した固形組成物の形態の滅菌剤を配合することで、滅菌処理されてもよい。これらの組成物はまた、所望により、乳白剤を含有してもよく、活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、胃腸管の特定の部分で、所望により遅延様式にて、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋剤の例として、ポリマー材料およびワックスが挙げられる。活性成分は、可能ならば、上記した１または複数の賦形剤とのマイクロカプセルの形態とすることができる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形として、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分の他に、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。
不活性な希釈剤の他に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料および保存剤などの補助剤を含み得る。
活性化合物の他に、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
経直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として投与されてもよく、それは本発明の１または複数の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含む、１または複数の適切な刺激性の少ない賦形剤または担体と混合することで調製されてもよく、該製剤は、室温にて固体であるが、体温では液体であって、したがって直腸または膣腔にて融解し、活性成分を放出するであろう。
経膣投与に適する本発明の製剤はまた、当該分野にて適切であることが分かっている担体などを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫体またはスプレー製剤を包含する。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体と、そして必要となる可能性がある保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合されてもよい。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性成分の他に、動物または植物油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
散剤およびスプレーは、本発明の化合物の他に、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有しうる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の置換されていない炭化水素、例えばブタンまたはプロパンなどの通常の噴射剤を含有しうる。
経皮パッチは本発明の化合物の体内へのデリバリーを制御するさらなる利点がある。かかる剤形は該化合物を適当な媒体に溶かすか分散させることで製造され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を大きくするために使用され得る。かかる流速は、速度調整膜を設けるか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかで制御され得る。
眼用製剤、すなわち眼の軟膏、散剤、液剤等もまた、本発明の範囲内あると考えられる。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、本発明の１または複数の化合物と、１または複数の医薬的に許容される滅菌性等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンとを、あるいは使用する直前に注射可能な溶液または分散液に復元され得る滅菌散剤とを組み合わせて含み、該組成物は、糖類、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、該製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質、あるいは懸濁化剤または増粘剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物に利用され得る適切な水性または非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。レシチンなどのコーティング材料の使用、分散の際に必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持され得る。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の対象となる化合物に対する作用の妨げは、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を配合することで確保されてもよい。糖類、塩化ナトリウム等などの等張剤を組成物に配合することも望ましい。さらには、注入可能な医薬形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を配合することでもたらされてもよい。
ある場合には、薬物の作用を延ばすために、薬物の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水可溶性に乏しい結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を用いることで、達成されてもよい。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存しており、それは、順次、結晶の大きさおよび結晶形に依存することとなる。あるいはまた、非経口的に投与される形態の薬物の吸収の遅れは、薬物を油性ベヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
注射可能なデポー形態は、目的とする化合物をポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにマイクロカプセル化したマトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する割合、および使用される個々のポリマーの特性に応じて、薬物の放出速度は調整され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー形態はまた、薬物を、体内組織と適合しうる、リポソームまたはマイクロサスペンジョンに封入することで調製される。
本発明の化合物が、医薬として、ヒトまたは動物に投与される場合、該化合物はそのままで、あるいは、例えば０.１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を医薬的に許容される担体と合わせて含有する医薬組成物として投与され得る。
選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物（適切な水和形態にて使用されてもよい）、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法により医薬的に許容される剤形に処方される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、個々の患者、組成物および投与経路に対して所望の治療応答を達成するのに効果的であって、該患者に対して毒性でない量の活性成分が得られるように変動させてもよい。
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度または吸収度、治療期間、他の薬物、使用される特定の化合物と併用して用いられる化合物および／または物質、治療すべき患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、およびこれまでの病歴、および医学分野にて周知の同様の因子を含む、種々の要因に応じて変化する
当該分野にて通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は医薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を所望の治療的効果を達成するのに必要とされる量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、その投与量を徐々に増加させることができる。
一般に、本発明の化合物の適切な日用量は、治療的効果を生じさせるのに効果的である最低用量である、化合物の量であろう。かかる効果的な用量は、一般に、上記した因子に依存するであろう。一般に、一人の患者に対して、本発明の化合物の経口的、静脈内的、脳室内的および皮下的用量は、一日当たり体重１ｋｇに付き約０.０１〜約５０ｍｇの範囲にあるであろう。
所望により、活性な化合物の効果的な日用量を、一日を通して適当な間隔で分けて、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に細分割した用量で、必要に応じて、単位剤形にて投与してもよい。本発明のある態様において、投与は一日に１回の投与である。
本発明の化合物はそれだけで投与することも可能であるが、該化合物は医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
定義
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと考えらえる。
明細書および特許請求の範囲を通して、所定の化学式および名称は、立体異性体および光学異性体ならびにそのような異性体が存在する場合のそのラセミ体のすべてを包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。本発明の化合物には、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も存在し得、そのような安定した異性体もすべて本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または異性体の分離形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ体を分割することにより、または光学活性な出発物質より合成することにより調製され得る。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、およびその中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離されてもよい。そのプロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）形態または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩は共に本発明の範囲内にある。必要とあれば、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物は個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在してもよく、その場合、水素原子はその分子の他の部分に移動し、結果として、分子の原子間の化学結合が転位することとなる。互変異性体型はすべて、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれると、認識すべきである。
「所望により置換されてもよい」のように置換基が示される場合、置換基は、特記されない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルより選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例、−ＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例、−ＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、あるいは窒素上にアルキル、アリールまたはアリールアルキルより選択される２個の置換基がある基；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等、および置換ヘテロサイクリルより選択される。
明確にすることを目的とするものであって、当該分野における慣習によれば、記号：
Figure 0006395731
 は、式および表中で、部分または置換基が構造物のコア／核と連結する結合点を示すのに使用される。
さらには、明確にすることを目的とするものであって、置換基が２つの文字または記号の間にないダッシュ（−）を有する場合、この（−）は置換基の連結する点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して連結される。
また、明確にすることを目的とするものであって、実線の末端に置換基が示されていない場合、これはその結合に連結したメチル（ＣＨ３）があることを示す。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例として、、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
「アルケニル」なる語は、１または複数の二重結合を有し、鎖長が典型的には２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
「アルキニル」なる語は、１または複数の三重結合を有し、鎖長が典型的には２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基として、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「アリール」なる語は、それ単独であっても、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部としてのいずれであっても、合計で５ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、その環系のうちの少なくとも１つの環が芳香族であり、該環系の各環が３ないし７個の環原子を有する環系をいう。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む芳香族環系をいう。「アラルキル」または「アリールアルキル」なる語は、アリール環に連結したアルキル残基をいう。限定されるものではないが、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。縮合アリールは、例えば、
Figure 0006395731
 に示されるように、シクロアルキル環または芳香族環上のいずれかの適当な位置で他の基に連結してもよい。
環系より示される矢印は、適当ないずれかの環原子に連結して結合しうることを示す。
「シクロアルキル」なる語は環状アルキル基をいう。Ｃ３−６シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。
１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとする。シクロアルケニル基の例として、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」なる語は、本発明の化合物のカルバゾールコアに連結するアルキル基に結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてまた、１または複数のフッ素原子で置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えばトリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書で使用される「ベンジル」なる語は、その水素原子の１つがフェニル基と置換されているメチル基をいう。
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環基」は、安定した３、４、５、６、または７員の単環式または二環式の、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員の多環式のヘテロ環式環であって、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含有するヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されても、されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義するとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらすように、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に連結してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定するならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環にある窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が２以上である場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は多くて１であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むものとする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１の環は５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環であって、その各々が第２の環に縮合する、５または６員の単環式芳香族環である。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の単環式環であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾ以外の環である）。
二環式ヘテロ環基は、安定した構造が得られるように、どのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に連結してもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定するならば、炭素または窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が２以上である場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は、多くて１であることが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例として、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４ テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式および多環式の芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、次に限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、されていないかである。窒素原子は置換されているか、されていないか（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義するとすれば、Ｈまたは別の置換基である）である。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは０、１または２である）。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を結ぶ場合に、架橋環が生じる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１の炭素原子、２の炭素 原子、１の窒素原子、２の窒素原子s、および１の炭素−窒素基を含む。架橋は、常に、単環式を三環式環に変更することに留する。環が架橋されている場合、環にあった置換基が架橋上にあってもよい。
「ヘテロサイクリルアルキル」なる語は、本発明の化合物のカルバゾールコアに連結するアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルをいう。
「カウンターイオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびスルファートなどの負電荷種、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ ＋（ここでｎ＝０−４で、ｍ＝０−４））等などの正電荷種を示すのに使用される。
「電子求引基」（ＥＷＧ）なる語は、結合を分極化させ、電子密度を該基そのものに引っ張り、他の結合基より遠ざける置換基をいう。ＥＷＧの例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
本明細書で用いるように、「アミン保護基」なる語は、アミン基を保護するために、有機合成の分野で知られる基であって、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核物質、ヒドラジン還元剤、アクチベータ、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定しているいずれの基も意味する。このようなこれらの基準に適合するアミン保護基は、Wuts,P.G.M.およびGreene,T.W.、Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edtion, Wiley (2007) およびThe Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York（1981）（その内容が出典を明らかにすることで本明細書に組み込まれる）に列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、次の基：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
本明細書に言及されるように、「置換される」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の原子と置換されることを意味する；ただし、規定の結合価は維持されており、置換が安定した化合物をもたらすものとする。本明細書で使用されるように環二重結合は、隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子がある場合（例えば、アミンの場合）には、これらの窒素は酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）と反応することでＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物が得られる。かくして、式で示され、かつ特定される窒素原子は、示されている窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及んでいると考えられる。
任意の可変基が化合物の構成要素または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が結合する所定の式で示される化合物の残基に存する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる文言は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）より形成される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edtion, Allen, L.V.Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）；およびWidder, K.ら編,Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
ｆ）Rautio, J (Editor) Prodrugs and Targeted Delivery (Method and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH, 2011
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（2nd edition, reproduced, 2006）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition、Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載されている。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは別の条件で使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で用いるように、「患者」なる語は、本発明の方法により治療されるべき生物をいう。かかる生物は、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を包含し、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書で用いるように、「有効量」なる語は、例えば、研究員または臨床医により探求されている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう、薬物または医薬品、すなわち本発明の化合物の量を意味する。さらには、「治療上の有効量」なる語は、有効量が投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の治療、治癒、防止または寛解の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす量を意味する。有効量は１または複数の投与、適用または投与量で投与でき、特定の処方または投与経路に限定されないものとする。該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を亢進するのに効果的な量を包含する。
本明細書で用いるように、「治療する」なる語は、病態、疾患、障害等の改善をもたらすか、それらの症状を寛解するいずれの作用も、例えば、和らげる作用、小さくする作用、調整する作用、改良する作用、または排除する作用も包含する。
本明細書で用いるように、「医薬組成物」なる語は、活性剤と、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療に用いるのに特に適するようにする、不活性または活性な担体との組み合わせをいう。
塩基の例として、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニア、および式：ＮＷ４ ＋（ここで、ＷはＣ１−４アルキルである）で示される化合物等が挙げられる。
療法にて用いるのに、本発明の化合物の塩は医薬的に許容されるものと考えられる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、医薬的に許容される化合物の調製または精製においてその用途を見出す可能性がある。
調製方法
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて調製され得る。本発明の化合物は、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に、以下に記載の方法を用い、あるいは当業者であれば認識されるようにそれに変形を加えて、合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法である。本明細書にて引用される文献はすべて、出典を明らかにすることでその内容をすべて本明細書に取り込むものとする。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて調製され得る。反応は使用される試薬および材料に適する溶媒中で行われ、変形をなすのに適する。また、下記の合成方法の記載にて、提案されている全ての反応条件は、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、その反応の標準となる条件であるように選択され、それは当業者であれば容易に認識しうるものである。分子の様々な部位にある官能基は提案される試薬および反応と適合可能でなければならないことを有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するかかる制限は当業者にとって容易に理解されるものであり、適合しない場合には別法が用いられなければならない。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するとか、あるいは他の工程のスキームと比べて１の工程のスキームを優先的に選択するとの判断を要求することとなるであろう。この分野における合成経路を計画するにおいてもう一つ別の大きな要因は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を慎重に選択することであることも理解されよう。訓練された実施者に対して多数の代わりの保護基を記載する信頼のおける説明書がグリーンとワッツ（GreeneおよびWuts）のものである（Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999）。
式（Ｉ）の化合物は、次のスキームにて説明される方法を引用することで調製されてもよい。スキームに示されるように、最終生成物は、式（Ｉ）と同じ構造式を有する化合物である。式（Ｉ）のいずれの化合物も、適切な置換基を有する試薬を適宜選択することで、スキームに従って生成されうることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は当業者であれば容易に選択することができる。出発物質は市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易の調製される。化合物の構成要素は本願明細書のいずれかにて定義されるとおりである。
式（Ｉ）の化合物のカルバゾール核の合成は当業者に既知の種々の方法を用いて達成することができ、最近では、次の文献：Tetrahedron 2012, 6099-6121；Chemical Reviews 2002, 102, 4303-4427において報告されている。式（Ｉ）のカルバゾールを合成するいくつかの例として、下記のスキーム１−３にその合成方法を要約して示す。
スキーム１は、フィッシャー・インドール化反応を用いてカルバゾール核を形成する、式（Ｉ）の合成を示す。
Figure 0006395731
スキーム１に示されるように、本発明の化合物を調製する一般的操作は、置換されたアニリン１で出発することを含む。置換基ＲおよびＡは、本願明細書中にて上記に定義されているか、所望の最終置換基に変換可能な官能基である。置換基Ｘは、ハロゲンなどの脱離基、あるいはトリフラートなどの脱離基に容易に変換することのできるＯＨである。Ｙはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンである。アニリンは、典型的には、硝酸ナトリウム水溶液および濃ＨＣｌを用いて対応するヒドラジンに変換される。次に、生成物の−塩酸塩を、文献に記載の種々のフィッシャー・インドール化条件を用いて置換されたシクロヘキサノン３と縮合させる。例えば、フィッシャー・インドール生成物としてテトラヒドロカルバゾール４を生成するために酢酸を還流温度で使用すると、それは場合によっては位置異性体の混合物として生成される。位置異性体は、分離することも、あるいはその後の反応に混合物として繰り越して用い、後で中間体として分離することもできる。
次にテトラヒドロカルバゾール４は、文献に記載の種々の方法を用いて、例えばＤＤＱなどの酸化剤を使用して、カルバゾール５に変換され得る。ついで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適当なＰｄ触媒を用いて、カルバゾール５（Ｘ＝ハロゲン）と芳香族ヘテロ環Ａ（Ｙ＝ボロン酸、エステルまたはスタンナン）との間でスズキ（Suzuki）またはスティル（Stille）反応に付し、カルバゾール７を得る。スズキまたはスティル反応のパートナーは、カルバゾール５が有機金属パートナー（Ｘ＝ボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナン）で、芳香族ヘテロ環Ａ（Ｙ＝ハライド）がハロゲン含有のパートナーであるように取り換えることができる。
最終工程で、本発明の生成物は、炭酸カリウムなどの塩基、および１８−クラウン−６などの触媒の存在下で、カルバゾール７と、アルキル化（またはアシル化）剤８（Ｘはハライド、メシラートまたはトリフラート（または酸クロリド、またはスルホニルクロリド）などの脱離基である）との間の置換反応に供することで調製された。あるいは、カルバゾールの窒素は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を用いるミツノブ条件下で、アルキル化剤８（Ｘ＝ＯＨ）を使用して置換され得る。
カルバゾール７の別の合成方法をスキーム２に示す。スキーム２に示されるように、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適当なＰｄ触媒を用いる、出発物質の置換アニリン（Ｘ＝ハロゲン）と芳香族ヘテロ環Ａ（Ｙ＝ボロン酸またはエステル）の間のスズキ反応により、置換アニリン１０が得られる。スズキ・パートナーは、アニリン１がボロン酸パートナー（Ｘ＝ボロン酸またはボロン酸エステル）であり、芳香族ヘテロ環Ａ（Ｙ＝ハライド）がハロゲン含有のパートナーであり得るように取り換えることができる。次に、得られたアニリン１０を、適宜置換されたフェニル１１（Ｘ＝ハロゲン）とのブッフバルト（Buchwald）のＮ−アリール化反応に供し、ジフェニルアニリン１２を得ることができる。次にアニリン１２を、Ｐｄ（Ａｃ）２の存在下、ピバル酸／空気と一緒に加熱するといった種々の条件下でＰｄ触媒の環化反応に供してカルバゾール７を得ることができる。ついで、カルバゾール７はスキーム１に示されるようにさらに使用され得る。
Figure 0006395731
カルバゾール核のもう一つ別の合成方法は、スキーム３に示されるような、カドガン（Cadogan）反応を使用するものである。ニトロベンゼン１４（Ｙ＝ボロン酸またはエステル）と置換フェニルハライド１３（ＸとＸ１は異なるハライドであり、Ｘ１はより反応性に富むハライド（すなわち、Ｘ１＝ヨーダイド）である）との間でスズキ反応に供し、ビフェニル１５を得る。ニトロビフェニル中間体１５を、Ｐｈ３Ｐの存在下で還元的環化（カドガン反応）に付してカルバゾール５を得る。次に中間体のカルバゾール５をスキーム１に示されるようにさらに工夫することもできる。
Figure 0006395731
実施例
本発明を以下の実施例を用いてさらに説明する。実施例は単に例示として付与されるに過ぎないことを認識すべきである。上記の開示および実施例から、当業者は発明の本質的特徴を確かめることができ、その発明の精神および範囲を逸脱することなく、発明を様々な使用および条件に適合させるように、種々の変更および修飾を加えることができる。その結果、本発明は、後記される例示としての実施例に限定されるものではなく、むしろ添付する特許請求の範囲により限定されるものである。
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
実施例１
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 0006395731
工程１：エチル ７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートおよびエチル ５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
（３−ブロモフェニル）ヒドラジン・塩酸塩（９４０ｍｇ、４.２１ミリモル）／ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）に、エチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（８２３ｍｇ、４.８４ミリモル）を添加した。反応混合液を３時間還流させた。ＬＣＭＳは、１／１の位置異性体の混合物の存在を示した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させて濃縮した。１３００ｍｇ（９９％）のエチル ７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートとエチル ５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートの１／１混合物を単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.０５、１.０７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２２.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程２：エチル ７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートおよびエチル ５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
エチル ７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートおよびエチル ５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートの混合物（１３００ｍｇ、４.０３ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）中（１／１）混合物に、ＤＤＱ（２４３０ｍｇ、１０.４９ミリモル）を加えた。反応混合液を還流させた。２時間後、ＬＣＭＳは出発物質が消耗されたことを示す。固形物を濾過し、濃縮乾固させた。１２００ｍｇ（９４％）のエチル ７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートおよびエチル ５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（１／１混合物）を単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.０６、１.０７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１８.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程３：７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸および５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
エチル ７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートおよびエチル ５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（１.００ｇ、３.１４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物（１／１）に、水酸化ナトリウム（１.５７２ｍＬ、１５.７２ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加え、沈殿物を濾過した。８３０ｍｇ（９１％）の７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸および５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（１／１混合物）を単離した。カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.８４、０.８８分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９０.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程４：（７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンおよび（５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン
７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸および５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸の混合物（１／１）（２５１ｍｇ、０.８６５ミリモル）／ＤＭＦ（５ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（３４４ｍｇ、２.６０ミリモル）、ＤＭＡＰ（３１７ｍｇ、２.６０ミリモル）およびモルホリン（４５２ｍｇ、５.１９ミリモル）を添加した。ＬＣＭＳは１時間後に全てが生成物であることを示した。水中１０％ＬｉＣｌを加え、沈殿物を集めた。沈殿物を水で洗浄し、風乾させて２６０ｍｇ（８４％）の（７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンおよび（５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンの混合物（１／１）を得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.８５、０.８７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５９.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程５：（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン
（７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンおよび（５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンの混合物（１／１）（２６０ｍｇ、０.７２４ミリモル）ならびに３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（２４２ｍｇ、１.０８６ミリモル）にＤＭＦ（３.５ｍｌ）を添加した。反応物を脱気処理し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２９.６ｍｇ、０.０３６ミリモル）および水性リン酸カリウム塩（０.７２４ｍＬ、２.１７１ミリモル）を加えた。反応物を脱気処理し、８０℃で加熱した。ＬＣＭＳは２時間後にすべてが生成物であることを示した。反応混合液を冷却し、水を加えて沈殿物を集めた。１４０ｍｇ（５０％）の（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンと（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンの混合物（１／１）を単離した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンの収量は４.６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.２５６分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７６.１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール
Figure 0006395731
工程１：（７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンおよび（５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン
７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸と５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（５７１ｍｇ、１.９６８ミリモル）の混合物（１／１）（実施例１、工程３より取得する）／ＤＭＦ（５ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（２３４８ｍｇ、５.９０ミリモル）、ＤＭＡＰ（７２１ｍｇ、５.９０ミリモル）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（１３６０ｍｇ、１１.８１ミリモル）を添加した。ＬＣＭＳ１時間後にすべてが生成物であることを示した。水中１０％ＬｉＣｌを加え、沈殿物を集めた。沈殿物を水で洗浄し、風乾させて７６０ｍｇ（９９％）の（７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンと（５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンの混合物（１／１）を得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.００分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８７.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程２：（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンおよび（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン
（７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンと（５−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（７６０ｍｇ、１.９６２ミリモル）の混合物（１／１）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（６５７ｍｇ、２.９４ミリモル）に、ＤＭＦ（６.０ｍｌ）を添加した。反応物を脱気処理し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８０ｍｇ、０.０９８ミリモル）および水性リン酸カリウム塩（１.９６２ｍＬ、５.８９ミリモル）を加えた。反応物を再び脱気処理し、８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは２時間後にはすべてが生成物に変換したことを示す。反応混合液を冷却し、水を加えて沈殿物を集めた。８００ｍｇ（９９％）の（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンと（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンの混合物（１／１）を単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.９６、０.９７７ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０４.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程３：（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン
（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（３５ｍｇ、０.０８７ミリモル）と（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（３５ｍｇ、０.０８７ミリモル）の混合物（１／１、７０ｍｇ）／アセトン（１.０ｍＬ）に、炭酸カリウム（４８.０ｍｇ、０.３４７ミリモル）、１８−クラウン−６（２.２９３ｍｇ、８.６７ マイクロモル）およびヨードエタン（１３５ｍｇ、０.８６７ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で２時間加熱させた。反応物を濃縮乾固させ、ＤＭＦで希釈し、濾過し、粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２０−６０％Ｂとし、次に６０％Ｂで１０分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンの収量は７.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.８９６分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３２.２３（Ｍ＋Ｈ）
表１に列強される化合物を実施例２の記載と同様の操作で調製した：
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
あらゆる試料についてのＨＰＬＣ条件：
方法Ａ：
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
方法Ｂ：
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
実施例２２
９−（シクロプロピルメチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 0006395731
（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン（３０ｍｇ、０.０８０ミリモル）と（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン（３０.０ｍｇ、０.０８０ミリモル）の混合物（１／１；６０ｍｇ）／アセトン（１.５ｍｌ）に、炭酸カリウム（４４.２ｍｇ、０.３２０ミリモル），１８Ｃ６（２.１１２ｍｇ、７.９９マイクロモル）および（ブロモメチル）シクロプロパン（１０８ｍｇ、０.７９９ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で４時間加熱させた。反応混合液を濾過し、濃縮し、ＤＭＦで希釈し、次の条件：カラム：Waters XBridge Shield ＲＰ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２５ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２０−５５％Ｂとし、次に５５％Ｂで１５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
（９−（シクロプロピルメチル）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノンの収量は１８.２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.７８５分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３０.２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 0006395731
（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン（５０ｍｇ、０.１２４ミリモル）と（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン（５０.０ｍｇ、０.１２４ミリモル）の混合物（１／１；１００ｍｇ）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（１９.８３ｍｇ、０.４９６ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（０.０３４ｍＬ、０.４３４ミリモル）、１８Ｃ６（３.２８ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。該反応液を室温で攪拌させた。ＬＣＭＳは１／２時間後では完全な終了でないことを示した。反応混合液をＤＭＦで希釈し、濾過し、以下の条件：カラム：Waters XBridge Shield ＲＰ１８、１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて１５−５５％Ｂとし、次に５５％Ｂで１０分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンの収量は４.６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.５１７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８２.１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
９−ベンゾイル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 0006395731
（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）と（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（４０.０ｍｇ、０.０９９ミリモル）の混合物（１／１；８０ｍｇ）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（１５.８６mg，０.３９７ミリモル）および塩化ベンゾイル（４９ｍｇ、０.３９７ミリモル）を添加した。反応液を室温で攪拌させた。ＬＣＭＳは１／２時間後では完全に終了していないことを示した。反応混合液をＤＭＦで希釈し、濾過し、以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２５−６５％Ｂとし、次に６５％Ｂで１０分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
（９−ベンゾイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノンの収量は６.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：２.０１２分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０８.２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：３−ブロモ−５−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩
亜硝酸ナトリウム（１.７５７ｇ、２５.５ミリモル）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を、３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５.２４ｇ、２４.２６ミリモル）の濃ＨＣｌ（２４ｍＬ）中、冷却した（−１４℃、氷塩浴）クリーム色懸濁液に、温度が０℃を越えないように（１２分かけて）滴下して加えた。明褐色溶液を０℃で６分間攪拌し、次に冷却（−２０℃、イソプロパノール／ドライアイス）し、かつ迅速に攪拌した塩化スズ（ＩＩ）（１３.８０ｇ、７２.８ミリモル）の濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中溶液に、温度が−２０℃と−５℃の間に留まるように（３０分かけて）、少しずつ添加した。添加する間、ジアゾニウム中間体を含有するフラスコを氷／塩浴中に保持した。添加終了後、反応物を−１０℃で４５分間攪拌した。得られたクリーム色懸濁液を室温に加温し、室温で１時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて６.３ｇ（８５％）の３−ブロモ−５−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩を得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.５０ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３１.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程２：７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−カルボン酸
３−ブロモ−５−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（２.７１ｇ、１０.１３ミリモル）／ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）に、エチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１.９８３ｇ、１１.６５ミリモル）を添加した。該反応液を３時間還流した。ＬＣＭＳは位置異性体の混合物である生成物を示す。反応混合液を室温に冷却し、濃縮乾固させた。生成物をＩＳＣＯにて０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。生成物の異性体を分離し、１.９０ｇ（５１％）の７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−カルボン酸を単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.８７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６６.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程３：エチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−カルボン酸（１９００ｍｇ、５.１９ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４.００ｍＬ）に、ＥＤＣ（３９７８ｍｇ、２０.７５ミリモル）およびＨＯＢＴ（３１７８ｍｇ、２０.７５ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１／４時間攪拌し、次に水酸化アンモニウム（１.２１２ｍＬ、３１.１ミリモル）を加えた。該混合物は濃黄色の懸濁液に変化し、攪拌を室温で３時間続けた。反応混合液を最小容量にまで濃縮し、水を加えた。反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮して１.９ｇ（９９％）のエチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７８分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６５.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程４：エチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＤＤＱ（１１.２１ｇ、４８.４ミリモル）およびエチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（６.８０ｇ、１８.６２ミリモル）を入れた。反応混合液を９０分間還流させた。該反応液を濃縮乾固させ、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。攪拌で白色の固形物が沈殿し、それを濾過し、水で、ついでジエチルエーテルで洗浄し、エチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを白色の固形物（５.８ｇ、８５％）として得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.８０分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６１.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程５：７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
エチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（２.００ｇ、５.５４ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（２.７７ｍＬ、２７.７ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で６時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加え、沈殿物を集めて１.９ｇ（９５％）の７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.６６ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３３.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程６：２−ブロモ−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（２.０ｇ、６.００ミリモル）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（７.１６ｇ、１８.０１ミリモル）、ＤＭＡＰ（２.２００ｇ、１８.０１ミリモル）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（４.１５ｇ、３６.０ミリモル）を添加した。ＬＣＭＳは、１／２時間後に、すべて生成物であることを示した。水中１０％ＬｉＣｌを加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。２.０ｇの粗２−ブロモ−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７３分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３０.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程７：２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
２−ブロモ−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（２.０ｇ、４.６５ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（１.５５５ｇ、６.９７ミリモル）に、ＤＭＦ（３０ｍｌ）を添加した。反応物を脱気処理し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１９０ｇ、０.２３２ミリモル）および水性リン酸カリウム塩（４.６５ｍＬ、１３.９４ミリモル）を加えた。反応物を脱気処理し、８０℃で１時間加熱した。反応混合液を冷却し、水中１０％ＬｉＣｌを加え、形成した沈殿物を集めた。２.０ｇの粗２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを単離した。
約３０ｍｇの粗物質を、以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１０−５０％Ｂとし、次に５０％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるでプレパラティブＬＣ／ＭＳを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は８.４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９７％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化メタノール：クロロホルム（１：１）で取得した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４７.２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６
９−（シクロブチルメチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０.２６９ミリモル）に、アセトン（１.５ｍＬ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１.０７５ミリモル）、１８−クラウン−６（７.１０ｍｇ、０.０２７ミリモル）および（ブロモメチル）シクロブタン（４０１ｍｇ、２.６９ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で１６時間加熱した。
反応混合液を濾過し、粗物質を以下の条件：カラム：Waters Xbridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（シクロブチルメチル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は３.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９５％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化メタノール：クロロホルム（１：１）で取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.７９７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１５.２７（Ｍ＋Ｈ）
表２に列挙される化合物を、実施例２６の記載と同様の操作にて調製した：
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
実施例４５
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９−（フェニルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２２４ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（３５.８ｍｇ、０.８９６ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド（１３８ｍｇ、０.７８４ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１／２時間攪拌させた。反応物を水でクエンチし、濾過し、その粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９−（フェニルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１.６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９１％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.７９分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５８７.１８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６
９−ベンゾイル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０.３３６ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（５３.７ｍｇ、１.３４４ミリモル）および塩化ベンゾイル（１６５ｍｇ、１.１７６ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１／２時間攪拌させた。反応物を水でクエンチし、濾過し、その粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−ベンゾイル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１.１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９４％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.６３５分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５１.２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：エチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
エチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（１.５ｇ、４.１５ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（１.３９０ｇ、６.２３ミリモル）に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）を添加した。反応物を脱気処理し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（０.１７０ｇ、０.２０８ミリモル）および水性リン酸カリウム塩（４.１５ｍＬ、１２.４６ミリモル）を加えた。反応物を脱気処理し、８０℃で１時間加熱した。該反応液を冷却し、水中１０％ＬｉＣｌを加え、沈殿物を集め、１.５７ｇ（９９％）のエチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.８２分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７８.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程２：エチル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
エチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（５６６ｍｇ、１.５００ミリモル）に、アセトン（１.０ｍＬ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６.００ミリモル）、１８−クラウン−６（３９.６ｍｇ、０.１５０ミリモル）および（ブロモメチル）ベンゼン（３８５ｍｇ、２.２５０ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で２時間加熱した。該反応液を濃縮乾固させてエチル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.０１分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６８.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程３：９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
エチル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（６００ｍｇ、１.２８３ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０.６４２ｍＬ、６.４２ミリモル）を添加した。該反応液を６０℃で１時間攪拌させた。反応混合液を濃縮乾固させ、１Ｎ ＨＣｌを添加して５００ｍｇ（２工程で８８％）の９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.８９分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４０.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程４：９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０.０６８ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（８１ｍｇ、０.２０５ミリモル）、ＤＭＡＰ（２５.０２ｍｇ、０.２０５ミリモル）およびモルホリン（３５.７ｍｇ、０.４１０ミリモル）を添加し、室温で１／２時間攪拌した。反応混合液をＤＭＦで希釈し、濾過し、該粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させる。９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は２.５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は８４％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.５４１分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０９.２２（Ｍ＋Ｈ）
表３に列挙される化合物を、実施例４７の記載と同様の操作にて調製した：
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
実施例７９
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
エチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（１.５７ｇ、４.１６ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（２.０８０ｍＬ、２０.８０ミリモル）を添加した。反応液を６０℃で６時間攪拌させた。反応混合液を濃縮乾固させ、１Ｎ ＨＣｌを加えた。沈殿物を集め、１.４ｇ（９６％）の５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７０分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５０.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程２：（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（３２５ｍｇ、０.９３０ミリモル）／ＤＭＦ（５.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（１１１０ｍｇ、２.７９ミリモル）、ＤＭＡＰ（３４１ｍｇ、２.７９ミリモル）および（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（３３２ｍｇ、３.７２ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。水を加え、沈殿物を集めて、３８０ｍｇ（９７％）の（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７４分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２１.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程３：（Ｓ）−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１４３ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０.５７１ミリモル）、１８−クラウン−６（３.７７ｍｇ、０.０１４ミリモル）および２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１７７ｍｇ、０.８５６ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を濾過し、その粗物質を次の条件：
カラム：Waters XBridge Shield ＲＰ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２５ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。（Ｓ）−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１０.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化メタノール：クロロホルム（１：１）で取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.６００ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４７.２０（Ｍ＋Ｈ）
表４に列挙される化合物を、実施例８０の記載と同様の操作にて調製した：
Figure 0006395731
Figure 0006395731
実施例８５
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（３２０ｍｇ、０.９１６ミリモル）／ＤＭＦ（５.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（１０９３ｍｇ、２.７５ミリモル）、ＤＭＡＰ（３３６ｍｇ、２.７５ミリモル）および３−フルオロアゼチジン・１.０ＨＣｌ（３０７ｍｇ、２.７５ミリモル）を添加した。ＬＣＭＳは１時間後に反応の終了を示した。水を加え、沈殿物を集めて３３０ｍｇの２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７３ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０７.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程２：２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０.３２０ミリモル）／アセトン（１.０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１.２７９ミリモル）、１８−クラウン−６（８.４５ｍｇ、０.０３２ミリモル）および（１−ブロモエチル）ベンゼン（３５５ｍｇ、１.９１９ミリモル）を添加した。次に該反応液を８０℃で６時間加熱した。反応液を濃縮し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、該粗物質を次の条件：
カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は３１.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.６６０分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１１.２１（Ｍ＋Ｈ）
表５に列挙される化合物を、実施例８５の記載と同様の操作にて調製した：
Figure 0006395731
Figure 0006395731
実施例９４
９−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
小型バイアルに入れた２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０.１８５ミリモル）に、トリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、０.７３８ミリモル）、ＤＩＡＤ（０.１４４ｍＬ、０.７３８ミリモル）、ＴＨＦ（１.５ｍＬ）および１−（４−クロロフェニル）エタノール（１１６ｍｇ、０.７３８ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１.５時間攪拌させた。反応混合液を濃縮乾固させ、ＤＭＦで希釈し、濾過し、その粗物質を次の条件：
カラム：Waters XBridge ShieldＲP１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１６.１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.８２５分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４５.１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９５
９−（４−クロロベンジル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（３２０ｍｇ、０.９１６ミリモル）／ＤＭＦ（５.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（１０９３ｍｇ、２.７５ミリモル）、ＤＭＡＰ（３３６ｍｇ、２.７５ミリモル）および３，３−ジフルオロアゼチジン・１.０ＨＣｌ（３５６ｍｇ、２.７５ミリモル）を加え、１時間攪拌した。水を加え、沈殿物を集めて３３０ｍｇ（８５％）の６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７８分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２５.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程２：９−（４−クロロベンジル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１４１ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１８４ｍｇ、０.５６６ミリモル）、１８−クラウン−６（３.７４ｍｇ、０.０１４ミリモル）および１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１７４ｍｇ、０.８４８ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で１時間加熱した。反応混合液を濾過し、その粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（４−クロロベンジル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１４.２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.８１１分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４９.１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例９６
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（２２７ｍｇ、０.５３５ミリモル）／アセトン（３.０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２９６ｍｇ、２.１３９ミリモル）、１８−クラウン−６（１４.１４ｍｇ、０.０５３ミリモル）および（１−ブロモエチル）ベンゼン（５９４ｍｇ、３.２１ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で６時間加熱した。反応混合液を濃縮した。１０％ＬｉＣｌを加え、該反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。反応混合液を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗物質を次の条件：
カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は２２.５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.７５７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２９.２０（Ｍ＋Ｈ）
次に、そのエナンチオマーを分離し、キラル異性体１および２を得た。
実施例９７
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド・エナンチオマー１
Figure 0006395731
異性体１：
実施例９６からのラセミ体である６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの１つのサンプルをプレパラティブキラルＳＦＣ ＨＰＬＣ：
装置：Berger ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＯＪ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ：５μｍ；流速：８５ｍＬ／分；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡ；検出装置 波長：２２０ｎｍ；
を用いて分割した。該カラムからの最初のピークで６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを得た。
キラルＨＰＬＣ分析クロマトグラフィー条件：
装置：Berger分析ＳＦＣ（ＬＶＬ−Ｌ４０２１ Ｌａｂ）；カラム：キラル ＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ：５μｍ；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ／０.１％ＤＥＡ；
キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１１.０１分
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.９４分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２９.０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９８
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド・エナンチオマー２
Figure 0006395731
異性体２：
実施例９６からのラセミ体である６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの１つのサンプルをプレパラティブキラルＳＦＣ ＨＰＬＣ：
装置：Berger ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＯＪ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ：５μｍ；流速：８５ｍＬ／分；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡ；検出装置 波長：２２０ｎｍ；
を用いて分割した。該カラムからの第２のピークで６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド・エナンチオマー２を得た。
キラルＨＰＬＣ分析クロマトグラフィー条件：
装置：Berger分析ＳＦＣ（ＬＶＬ−Ｌ４０２１ Ｌａｂ）；カラム：キラル ＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ：５μｍ；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡ；
キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１３.９３分
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.９４分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２９.０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９９
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：エチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−カルボン酸（３.５３ｇ、９.６４ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍｌ）に、ＥＤＣ（５.５４ｇ、２８.９ミリモル）およびＨＯＢＴ（４.４３ｇ、２８.９ミリモル）を添加した。反応液を室温で１／４時間攪拌した。メタナミン・１.０ＨＣｌ（２.６０ｇ、３８.６ミリモル）およびＤＩＥＡ（１０.１０ｍＬ、５７.８ミリモル）を加え、攪拌を室温で３時間続けた。反応混合液を濃縮し、水を加え、沈殿物を集めた。沈殿物を水で洗浄し、３.６ｇ（９９％）のエチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.８５ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７９.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程２：エチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
エチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（３.６ｇ、９.４９ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍｌ）に、ＤＤＱ（５.７２ｇ、２４.６８ミリモル）を添加した。該反応液を加熱還流した。ＬＣＭＳは３／４時間後に反応の終了を示した。反応混合液を濃縮乾固させ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水を加えた。該混合物を１／２時間攪拌した。沈殿物を集め、水で洗浄して風乾させた。３.４２ｇ（９６％）のエチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７２ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７５.０８（Ｍ＋Ｈ）.
工程３：エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
エチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（３.４２ｇ、９.１１ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（３.０５ｇ、１３.６７ミリモル）に、ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加えた。反応物を脱気処理し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（０.３７２ｇ、０.４５６ミリモル）および水性リン酸カリウム塩（９.１１ｍＬ、２７.３ミリモル）を加えた。反応物を脱気処理し、８０℃で２時間加熱した。反応混合液を冷却し、水中１０％ＬｉＣｌを加え、沈殿物を集めた。３.５７ｇ（９９％）のエチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを単離した。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.８６ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９２.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程４：７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（３.５７ｇ、９.１２ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（４.５６ｍＬ、４５.６ミリモル）を加えた。該反応液を室温で１６時間攪拌させ、ついで７０℃で２時間加熱した。反応混合液最小容量にまで濃縮した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿物を集めた。その沈殿物を洗浄し、乾燥させて３.２ｇ（９７％）の７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を得た。
カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７１分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６４.０８（Ｍ＋Ｈ）
工程５：６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１.３７６ミリモル）／ＤＭＦ（５.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（１２３１ｍｇ、３.１０ミリモル）、ＤＭＡＰ（３７８ｍｇ、３.１０ミリモル）および３，３−ジフルオロアゼチジン・１.０ＨＣｌ（４０１ｍｇ、３.１０ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。水を加えて沈殿物を集めた。３３０ｍｇ（５５％）の６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを単離した。
粗物質を次の条件：
カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１３.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.２９９分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３９.１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１００
９−（４−クロロベンジル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（実施例１６）（６０ｍｇ、０.１３７ミリモル）／バイアルに、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０.５４７ミリモル）、１８−クラウン−６（３.６２ｍｇ、０.０１４ミリモル）、アセトン（１ｍＬ）および１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１６９ｍｇ、０.８２１ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で３時間加熱させた。反応混合液を濃縮乾固させ、ＤＭＦで希釈し、濾過し、該粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（４−クロロベンジル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１８.２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.８７１分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６３.１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０１
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：エチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−カルボン酸（３.５３ｇ、９.６４ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍｌ）に、ＥＤＣ（５.５４ｇ、２８.９ミリモル）およびＨＯＢＴ（４.４３ｇ、２８.９ミリモル）を添加した。反応液を室温で１／４時間攪拌した。メタナミン・１.０ＨＣｌ（２.６０ｇ、３８.６ミリモル）およびＤＩＥＡ（１０.１０ｍＬ、５７.８ミリモル）を加え、攪拌を室温で３時間続けた。反応混合液を濃縮し、水を加えて沈殿物を集めた。沈殿物を水で洗浄し、３.６ｇ（９９％）のエチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを単離した。
工程２：エチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
エチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（３.６ｇ、９.４９ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍｌ）に、ＤＤＱ（５.７２ｇ、２４.６８ミリモル）を添加した。該反応液を３／４時間加熱還流させた。反応混合液を濃縮乾固させ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水を添加した。該混合物を１／２時間攪拌した。沈殿物を集め、水で洗浄し、風乾させた。３.４２ｇ（９６％）のエチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを単離した。
工程３：エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
エチル ７−ブロモ−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（３.４２ｇ、９.１１ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（３.０５ｇ、１３.６７ミリモル）にＤＭＦ（３０ｍｌ）を加えた。反応物を脱気処理し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３７２ｇ、０.４５６ミリモル）および水性リン酸カリウム塩（９.１１ｍＬ、２７.３ミリモル）を加えた。反応物を脱気処理し、８０℃で２時間加熱した。反応混合液を冷却し、水中１０％ＬｉＣｌを加え、沈殿物を集めた。３.５７ｇ（９９％）のエチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを単離した。
工程４：７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（３.５７ｇ、９.１２ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（４.５６ｍＬ、４５.６ミリモル）を加えた。該反応液をを室温で１６時間攪拌させ、次に７０℃で２時間加熱した。反応混合液を最小容量にまで濃縮した。１Ｎ ＨＣｌを添加して沈殿物を集めた。該沈殿物を洗浄し、乾燥させて３.２ｇ（９７％）の７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を得た。
工程５：２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（６３２ｍｇ、１.７３９ミリモル）／ＤＭＦ（５.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（１５５６ｍｇ、３.９１ミリモル）、ＤＭＡＰ（４７８ｍｇ、３.９１ミリモル）および３−フルオロアゼチジン・１.０ＨＣｌ（４３７ｍｇ、３.９１ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。水を加えて沈殿物を集めた。６８０ｍｇ（９３％）の２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを単離した。この化合物の６０ｇのアリコ−トを次の条件：カラム：Waters Xbridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１２.０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.１９７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２１.１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０２
９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１４３ミリモル）／バイアルに、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０.５７１ミリモル）、１８−クラウン−６（３.７７ｍｇ、０.０１４ミリモル）、アセトン（１ｍＬ）および１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１７６ｍｇ、０.８５６ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を濃縮乾固させ、ＤＭＦで希釈し、濾過して精製に供した。
粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１８.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.７７４分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４５.１８（Ｍ＋Ｈ）
表６に列挙される化合物を実施例１０２の記載と同様の操作にて調製した：
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
実施例１１６
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（７１ｍｇ、０.１６９ミリモル）／小バイアルに、トリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ、０.６７５ミリモル）、ＤＩＡＤ（０.１３１ｍＬ、０.６７５ミリモル）、ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびピリジン−２−イルメタノール（７３.７ｍｇ、０.６７５ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１.５時間攪拌した。反応混合液を濃縮乾固させ、ＤＭＦで希釈し、濾過し、精製に供した。
粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は６.１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は８８％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.３２０分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９８.１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１７
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０.１４９ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１３.１２ｍｇ、０.３２８ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１５分間攪拌し、次にヨードメタン（０.０１２ｍＬ、０.１７９ミリモル）を加え、１５分後に反応物を水でクエンチし、ＤＭＦで希釈し、モノ−およびジ−アルキル化生成物を分離し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は５.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９４％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.７２７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５１.２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１８
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
粗物質（実施例１１７由来の物質）次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は３.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９６％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.７８９分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６５.２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１９
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０.４１６ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（３６.６ｍｇ、０.９１６ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１５分間攪拌し、ついでヨードメタン（０.０３６ｍＬ、０.５６２ミリモル）を加えた。１５分後に反応物を水でクエンチし、ＤＭＦで希釈し、モノおよびジ−アルキル化生成物の単離に供した。
粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は５.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９４％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ ＲＴ：１.８１９分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４３.２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２０
６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
粗物質（実施例１１９より由来の物質）を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの収量は１５.５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.８７７分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５７.２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２１
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（３−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル
Figure 0006395731
バイアル中の２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（３−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（６２ｍｇ、０.１２１ミリモル）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびバージェス試薬（２８.７ｍｇ、０.１２１ミリモル）を添加した。該反応液を室温で半時間攪拌させた。反応液を濃縮し、ＤＭＦで希釈し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１０分かけて２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて３５−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで１５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（３−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリルの収量は９.１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.８９ 分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９７.１７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２
９−（４−フルオロベンジル）−２−（３−メチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：２−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（４５０ｍｇ、１.３５１ミリモル）およびＴＢＴＵのＤＭＦ（７.５ｍＬ）中混合液に、ＴＥＡ（０.２３５ｍＬ、１.６８８ミリモル）を、つづいてモルホリン（０.２３５ｍＬ、２.７０ミリモル）を添加した。反応液を１時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に注ぎ、１Ｎ水性ＨＣｌ（１ｘ２０ｍＬ）、ＬｉＣｌの１０％水溶液（２ｘ２５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧中で濃縮して固形物を得た。粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、１２ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、それを１５分かけて０％−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶出し、２−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４０２（Ｍ＋１）
工程２：２−ブロモ−９−（４−フルオロベンジル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０.４３５ミリモル）、１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（０.２５８ｍＬ、２.１７５ミリモル）、１８−クラウン−６（１０ｍｇ、０.４３５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、１.７４０ミリモル）のアセトン（２ｍＬ）中混合物を５５℃で１２時間加熱した。該反応液をセライトパッドを通して濾過し、該パッドをＤＣＭを用いて濯いだ。濾液を濃縮し、粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、４ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、それを１０分かけて５％−１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出し、純粋な２−ブロモ−９−（４−フルオロベンジル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、２２.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５１１（Ｍ＋１）
工程３：９−（４−フルオロベンジル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
ネジ蓋付きバイアル中の２−ブロモ−９−（４−フルオロベンジル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.０９８ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３１.１ｍｇ、０.１２２ミリモル）、酢酸カリウム（２４.０４ｍｇ、０.２４５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（４.００ｍｇ、４.９０ マイクロモル）の混合物に、ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。該バイアルにテフロンで裏処理したセプタムの蓋を嵌めた。該系から減圧下で（窒素／真空のマニホールドラインからニードルを通して）気体を抜き、窒素ガスを再び充満させた。この操作を３回繰り返した。ニードルを取り外し、該バイアルを密封し、１００℃で２時間加熱した。該反応液を冷却し、セライトプラグを通して濾過し、セライトパッドをＤＣＭ（約５ｍＬ）で濯いだ。次に、該濾液を減圧下で濃縮し、粗９−（４−フルオロベンジル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを得、それを次のカップリング工程にそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ）５５８（Ｍ＋１）
工程４：９−（４−フルオロベンジル）−２−（３−メチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
ネジ蓋付きバイアル中の粗製９−（４−フルオロベンジル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０４５ミリモル）、４−ブロモ−３−メチルイソキサゾール（１０.９０ｍｇ、０.０６７ミリモル）または４−ヨード−５−メチルイソキサゾール（１４.０６ｍｇ、０.０６７ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（１.８３１ｍｇ、２.２４２マイクロモル）の混合物に、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を加え、つづいてリン酸三カリウムの３Ｎ水溶液（０.０３７ｍＬ、０.１１２ミリモル）を添加した。該バイアルにテフロンで裏処理したセプタムの蓋を嵌め、減圧下で（窒素／真空のマニホールドラインからニードルを通して）気体を抜き、窒素ガスを再び充満させた。その操作を３回繰り返した。ニードルを取り外し、バイアルを密封し、７０℃で６時間加熱した。該反応液を冷却し、１.５ｍＬのＤＭＦで希釈した。該混合物を０.４５ミクロンのナイロン膜のシリンジフィルターを介して濾過し、Waters XBridge Ｃ１８ カラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣで精製し、９−（４−フルオロベンジル）−２−（３−メチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（８ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５２３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間：１.４２分
カラム分析：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６−７.１０（ｍ，２Ｈ）、５.８０（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒ．s.，４Ｈ）、３.５７（ｂｒ．s.，４Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）
実施例１２３
９−（４−フルオロベンジル）−２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
粗９−（４−フルオロベンジル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０４５ミリモル）と、４−ヨード−５−メチルイソキサゾール（１４.０６ｍｇ、０.０６７ミリモル）を、実施例１２１を調製するのと同じ条件を用いて反応させ、９−（４−フルオロベンジル）−２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１３ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５１３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間：１.４７分
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４／ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｂｒ．s.，８Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）
実施例１２４
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート
Figure 0006395731
４０ｍＬの反応バイアルにて、ＴＨＦ（６ｍＬ）に７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−カルボン酸（０.７５２ｇ、２.０５３ミリモル）を添加して溶液とし、それを１５分かけて０℃に冷却した。tert-ブチル ２，２，２−トリクロロアセトイミダート（０.７３５ｍＬ、４.１１ミリモル）を３分かけてゆっくりと添加した。反応液を０℃で１５分間攪拌した。次に、三フッ化ホウ素・エテラート（０.０２６ｍＬ、０.２０５ミリモル）を添加した。反応物を室温に加温し、その加温した浴で終夜放置した。１８時間後、その反応混合物は透明であった。この溶液に、ＮａＨＣＯ３固形物（０.８６３ｇ、１０.２７ミリモル）を添加し、該反応物を３０分間攪拌した。ついで該反応液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で、溶出液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製した。フラクションを濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート（３）（０.３２ｇ、３７％）を集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４２３）
工程２：エチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート
Figure 0006395731
４０ｍＬの反応バイアル中に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＤＤＱ（２.１３９ｇ、９.２３ミリモル）および５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート（１.５００ｇ、３.５５ミリモル）を添加した。９０分間還流させた。ＬＣＭＳによれば、すべてが生成物とＤＤＱの副生成物であった。該反応液を濃縮乾固させ、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。攪拌の際に白色の固形物が沈殿し始めた。固体を濾過し、水で、次にジエチルエーテルで洗浄した。エチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラートを白色の固形物（０.９５ｇ、６５％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４１９）
工程３：５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート
Figure 0006395731
５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート（０.５００ｇ、１.１９５ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（０.３４７ｇ、１.５５４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（０.０３９ｇ、０.０６０ミリモル）に、リン酸カリウムの３.０Ｍ溶液（１.１９５ｍＬ、３.５９ミリモル）およびＴＨＦ（３.９８ｍｌ）を添加した。反応物をテフロンで裏処理した蓋で栓をし、窒素ガスで３ｘ脱気処理に付し、６５℃で３０分間加熱した。該反応液が終了した。次に該反応液を濃縮し、水（７５ｍｌ）に溶かし、２０分間トリチュレートした。固形物を濾過し、水で洗浄し、空気を終夜にわたって流して乾燥させた。生成物を白色がかった固形物（０.４８ｇ、９２％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４３５）
工程４：５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート
Figure 0006395731
５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート（０.４５５ｇ、１.０４７ミリモル）に、アセトン（１.０ｍＬ）、炭酸カリウム（０.５７９ｇ、４.１９ミリモル）、１０ｍｇの１８−クラウン−６エーテルおよび１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（０.２２７ｇ、１.５７１ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で２時間加熱させた。次に該反応液を濃縮乾固させた。残渣に酢酸エチル／水を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＣＭに溶かし、２４グラムのＩＳＣＯカラムで０−１００％酢酸エチル／ヘプタンを用いて精製した。フラクションを濃縮した後、５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラートを清澄な油状物（０.４９５ｇ、８７％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５４３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ９.５４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１−６.９９（ｍ，２Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、４.４６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.７５（ｍ，９Ｈ）、１.４８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
工程５：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
Figure 0006395731
４０ｍＬの反応バイアルに、５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキシラート（０.３５０ｇ、０.６４５ミリモル）、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび２０％ＮａＯＨ溶液（０.６４５ｇ、３.２３ミリモル）を添加した。該反応液を７５℃で４時間加熱した。ＬＣはケン化が終了していることを示す。揮発物を除去し、該フラスコに氷を加えた。該懸濁液を濃ＨＣｌで酸性にし、固形物を濾過し、水で繰り返し洗浄した。濾過ケーキを空気流下で終夜乾燥させた。５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を白色の固形物（０.１３ｇ、３９％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５１５）
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート
Figure 0006395731
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０.４８６ミリモル）／ＤＭＦ（５.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（６２８ｍｇ、１.５７９ミリモル）、ＤＭＡＰ（１９３ｍｇ、１.５７９ミリモル）および３−フルオロアゼチジン、１.０Ｎ ＨＣｌ（１７６ｍｇ、１.５７９ミリモル）を添加した。ＬＣＭＳは１時間後に反応が終了したことを示す。水を加え、白色沈殿物を形成させた。固形物を濾過して集めた。次に該固形物を少量のＤＣＭに溶かし、２４グラムのＩＳＣＯカラム上で０−１００％酢酸エチル／ヘプタンを用いて精製した。フラクションを濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラートを白色の固形物（０.１０５ｇ、３８％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５７２）
工程７：２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸
Figure 0006395731
２ドラムのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（０.０９５ｇ、０.１６６ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０.１２８ｍＬ、１.６６２ミリモル）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌した。ＬＣは生成物への変換が終了していることを示す。該反応液を濃縮し、２ｍＬのエーテルで希釈し、２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（０.０８１ｇ、９５％）を淡褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５１６）
工程８：２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（０.０２０ｇ、０.０３９ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（０.０３５ｇ、０.０８７ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０.６６ｍｇ、０.０８７ミリモル）およびプロパン−１−アミン（８.３４ｍｇ、０.０８７ミリモル）を添加した。ＬＣＭＳは１時間後に反応が終了していることを示す。次に反応液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。次に、該粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１０.９ｍｇ、４９％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.７６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.７６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｃ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
表７に列挙される化合物を、実施例１２４と同じ操作を用いて、最終工程にて適切なアミン反応物と反応させることで調製した。
Figure 0006395731
実施例１３０
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
Figure 0006395731
エチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（１.０００ｇ、２.７７ミリモル）に、アセトン（１.０ｍＬ）、炭酸カリウム（１.５３１ｇ、１１.０７ミリモル）、１８−クラウン−６（０.０７３ｇ、０.２７７ミリモル）および（ブロモメチル）ベンゼン（０.７１０ｇ、４.１５ミリモル）を添加した。反応物を８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、２時間後に出発物質が消耗されたことを示す。次に反応液を濃縮乾固させた。得られた物質の、エチル ９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラートを、水（２０ｍｌ）／ＴＨＦ（５０ｍｌ）／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を用いて２５０ｍｌの丸底フラスコに移した。該溶液に、１０ｍｌの２５％ＮａＯＨ溶液を添加した。次に該反応液を４時間還流した。ＬＣはケン化の終了を示す。揮発物を除去し、該フラスコに氷を加えた。懸濁液を濃ＨＣｌで酸性にし、該固形物を濾過し、水で繰り返し洗浄した。濾過ケーキを空気流下で終夜乾燥させた。９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を白色の固形物（１.０５ｇ、９０％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４２３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒ．ｓ.，１Ｈ）、８.１１−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.７８（ｓ，２Ｈ）
工程２：４−メトキシベンジル ９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバマート
Figure 0006395731
９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（０.１７０ｇ、０.４０２ミリモル）をモレキュラー・シーブ４Å（０.１００ｇ、０.４０２ミリモル）とジオキサン（２.００８ｍｌ）中で混合した。該混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０.１３８ｍＬ、０.９９２ミリモル）およびジフェニルホスホラジダート（０.２１４ｍＬ、０.９９２ミリモル）を添加した。該混合物を５５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳはイソシアネート（ＯＭｅアダクツ）の形成を示した。次に、（４−メトキシフェニル）メタノール（０.２７７ｇ、２.００８ミリモル）を該混合物に加え、その混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、２４グラムのＩＳＣＯカラム上で０−１００％酢酸エチル／ヘプタンを用いて精製した。フラクションを濃縮した後、４−メトキシベンジル ９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバマートをオフホワイトの固形物（０.１９ｇ、８５％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５２２）
工程３：４−メトキシベンジル ９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル（メチル）カルバマート
Figure 0006395731
４０ｍＬの反応バイアルに、４−メトキシベンジル（９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバマート（０.０９５ｇ、０.１７０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１６６ｇ、０.５１０ミリモル）およびアセトン（２.５ｍｌ）を添加した。該反応液を５℃に冷却し、ヨードメタン（０.０１１ｍＬ、０.１７９ミリモル）をシリンジを通して添加した。反応液を５℃で１時間攪拌し、ついで室温で終夜攪拌した。ＬＣは変換が１０％であることを示す。次に、該反応液を５０℃で３時間攪拌した。ＬＣは変換が３０％であることを示す。さらなるＭｅＩを添加し、該反応物を５０℃で１時間加熱した。ＬＣは、ジ−アルキル化アミドと一緒に、７０％のモノアルキル化生成物の形成を示す。該反応液を濃縮し、水で希釈し、黄色がかった固形物を濾過し、４−メトキシベンジル ９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル（メチル）カルバマートをモノアルキル化およびジアルキル化生成物の混合物（０.０６０ｇ、６２％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５７３）
工程４：４−メトキシベンジル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル（メチル）カルバマート
Figure 0006395731
４−メトキシベンジル（９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（メチル）カルバマート（０.４９０ｇ、０.８５６ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（０.１９１ｇ、０.８５６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（０.５５８ｇ、０.８５６ミリモル）に、リン酸カリウムの３.０Ｍ溶液（０.８５６ｍＬ、２.５７ミリモル）およびＴＨＦ（２.８５ｍｌ）を添加した。該反応液をテフロンで裏処理した蓋で栓をし、脱気処理にふした。次に、該反応物を６５℃で３０分間加熱し、その後で該反応は完了していると判断された。該反応液を濃縮し、水（７５ｍｌ）に溶かし、２０分間トリチュレートした。固体を濾過し、水で洗浄し、空気を終夜にわたって流して乾燥させた。生成物をオフホワイトの固形物（０.４２ｇ、８３％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５８９）
工程５：９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２０ｍＬの反応バイアルに、４−メトキシベンジル（９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）（メチル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０６８ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、アニソール（０.０７４ｍＬ、０.６８０ミリモル）およびＴＦＡ（０.０５２ｍＬ、０.６８０ミリモル）を滴下して加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。ＬＣＭＳは生成物への変換が終了していることを示す。サンプルを濃縮し、１０ｍｌの７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨと共に１５分間攪拌した。エーテルを加え、該固形物を終夜トリチュレートした。濾過した後、黄褐色固形物を集め、エーテルで洗浄した。固形物を空気流を介して２時間乾燥させ、９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.０２４ｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４２５）
実施例１３１
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２ドラムバイアルに、９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.０４０ｇ、０.０９４ミリモル）、ＤＣＭ（０.５ｍＬ）、ピリジン（０.０３７ｇ、０.４７１ミリモル）および塩化アセチル（０.０７４ｇ、０.９４２ミリモル）を滴下して加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、ついで１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで２ｘ抽出した。有機液を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.８ｍｇ、１.７％）を得た。
２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.４９分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.４６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｃ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
表８に列挙される化合物を、化合物１３１の調製について記載されるのと同じ操作を用いて、調製した。
Figure 0006395731
実施例１３４
６−（アセチル（２−フルオロエチル）アミノ）−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
表記の化合物を、臭化２−フルオロ−エチルより、（１３１）の調製について記載される条件に従って、調製した。８０℃の温度で２時間反応させた。粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、６−（アセチル（２−フルオロエチル）アミノ）−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（３.６ｍｇ、１５.７％）を得た。（ＨＰＬＣ保持時間＝１.６４分方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３５
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：４−メトキシベンジル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバマート
Figure 0006395731
４−メトキシベンジル（９−ベンジル−７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバマート（０.５００ｇ、０.８９５ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（０.２６０ｇ、１.１６４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（０.０２９ｇ、０.０４５ミリモル）に、リン酸カリウムの３.０Ｍ溶液（０.８９５ｍＬ、２.６９ミリモル）およびＴＨＦ（２.９８ｍｌ）を添加した。該反応物をテフロンで裏処理した蓋で栓をし、脱気処理し、６５℃で３０分間加熱した。次に該反応液を濃縮し、水（７５ｍｌ）に溶かし、２０分間トリチュレートした。固形物を濾過し、水で洗浄し、空気を終夜にわたって流して乾燥させた。生成物をオフホワイトの固形物（０.４７５ｇ、９２％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５７５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.６８−９.５２（ｍ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.７５−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１−７.１４（ｍ，６Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.７１（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.８４−３.７１（ｍ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）
工程２：６−アミノ−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
２０ｍＬの反応バイアルに、４−メトキシベンジル （９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバマート（０.６００ｇ、１.０４４ミリモル）、ＤＣＭ、アニソール（１.１４１ｍＬ、１０.４４ミリモル）およびＴＦＡ（０.８０４ｍＬ、１０.４４ミリモル）を滴下して加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。ＬＣＭＳは生成物への変換が完了したことを示した。サンプルを濃縮し、１０ｍＬの７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨと一緒に１５分間攪拌した。エーテルを加えて、固形物を終夜トリチュレートし、６−アミノ−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを淡褐色固形物（０.３７８ｇ、８８％）として濾過した。（ＨＰＬＣ保持時間＝１.４９８分方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３６
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−フルオロエチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２ドラムのバイアルに、６−アミノ−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.０２０ｇ、０.０４９ミリモル）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０.０１２ｇ、０.０９７ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.０２１ｇ、０.１９５ミリモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応液を８０℃で２時間攪拌した。次に反応液を濃縮し、ＤＭＳＯ（１.５ｍｌ）で希釈し、該粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（２−フルオロエチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（４.３ｍｇ、１９％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.６７４分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.３５７分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｃ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
表９に列挙される化合物を、化合物１３６の合成について上記されるのと同じ操作を用いて、調製した。
Figure 0006395731
実施例１４２
６−アセトアミド−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２ドラムのバイアルに、６−アミノ−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.０１５ｇ、０.０３７ミリモル）、ＤＣＭ（０.５ｍＬ）、ピリジン（０.０１４ｇ、０.１８３ミリモル）および塩化アセチル（８.６１ｍｇ、０.１１０ミリモル）を滴下して加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、ついで濃縮乾固させた。残渣をＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１０分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。該物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２０−６０％Ｂとし、次に６０％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、６−アセトアミド−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（７.０ｍｇ、４１％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.４１０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.４００分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｃ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
表１０に列挙される化合物を、適切な酸塩化物、塩化カルバモイルまたは塩化スルホニルと、同じ操作を用いて調製した。
Figure 0006395731


Figure 0006395731
実施例１５０
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：４−メトキシベンジル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバマート
Figure 0006395731
７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（０.４５０ｇ、１.３５１ミリモル）を４Åモレキュラ・シーブス（０.１００ｇ、１.３５１ミリモル）とジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した。該混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０.４６５ｍＬ、３.３４ミリモル）およびジフェニルホスホラジダート（０.７２１ｍＬ、３.３４ミリモル）を混合した。次に該混合物を５５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳはイソシアネート（ＯＭｅアダクツ）の形成を示した。次に、（４−メトキシフェニル）メタノール（０.９３３ｇ、６.７５ミリモル）を該混合物に加え、攪拌を８０℃で１６時間続けた。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、ついで濃縮した。この残渣に、水およびＤＣＭを加え、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗４−メトキシベンジル（７−ブロモ−５−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバマートを４０ｍｌの反応バイアルに入れ、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（０.３６２ｇ、１.６２１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（０.０４４ｇ、０.０６８ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびリン酸カリウムの３.０Ｍ溶液（１.３５１ｍＬ、４.０５ミリモル）を加えた。該混合物に栓をし、窒素を３回ポンプで流し込み／パージした。次に該反応液を６５℃で１時間加熱した。ＬＣは反応の終了を示した。該混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残渣をＤＣＭで希釈し、４０グラムのＩＳＣＯカラムで０−１００％酢酸エチル／ヘプタンを用いて精製した。フラクションを濃縮して、生成物をオフホワイトの固形物（０.４４ｇ、６７％）として収集した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４８５）
工程２：６−アミノ−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
４０ｍｌの反応バイアルに、４−メトキシベンジル（５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバマート（０.１００ｇ、０.２０６ミリモル）、ＤＣＭ、アニソール（０.０２２ｇ、０.２０６ミリモル）およびＴＦＡ（０.０１６ｍＬ、０.２０６ミリモル）を滴下して加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、次に濃縮した。該アニリンを１ｍｌのＮＨ３／ＭｅＯＨで処理して濃縮した。次に、粗生成物をエーテルに懸濁させ、１５分間攪拌した。黄褐色固形物を濾過し、エーテルで洗浄した。乾燥後に、６−アミノ−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを褐色がかった固形物（０.０５１ｇ、７７％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２１）
工程３：２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
２ドラムのバイアルに、６−アミノ−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.２４０ｇ、０.７４９ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ピリジン（０.２９６ｇ、３.７５ミリモル）および３−クロロプロピルカルボノクロリダート（０.１２９ｇ、０.８２４ミリモル）を加えた。反応液を室温で０.５時間攪拌した。次に該反応液をＤＣＭで希釈し、水で、次に食塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。２ドラムバイアル中の残渣に、アセトン（１ｍＬ）および炭酸カリウム（０.４１４ｇ、３.００ミリモル）を添加した。該反応液を密封し、７５℃で終夜加熱した。次に、該混合物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、４０−１００％ＭｅＯＨ／水（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１２分間のグラジエント、１６分間の操作、２５ｍＬ／分）を用いるＨＰＬＣで精製した。ロータリーエバポレーターでの蒸発を通して溶媒を濃縮して、生成物を黄褐色固形物（７５.０ｍｇ、２５％）として得た。最終純度をＬＣＭＳで決定した。
注入条件：ＨＰＬＣ保持時間＝０.６４分；カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｆ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５１
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチル イソキサゾール−４−イル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.０１３ｇ、０.０３３ミリモル）に、アセトン（１.０ｍＬ）、炭酸カリウム（０.０１８ｇ、０.１３２ミリモル）、１８−クラウン−６（０.８６９ｍｇ、３.２９ マイクロモル）および１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（９.５１ｍｇ、０.０６６ミリモル）を加えた。該反応液を８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質が消耗されたことを示した。該反応液を濃縮乾固させた。次に、１ｍｌのＤＭＳＯを添加し、その混合物をフリットを通して濾過した。該溶液を４０−１００％ＭｅＯＨ／水（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１２分間のグラジエント、１６分間の操作、２５ｍＬ／分）を用いるＨＰＬＣによって精製した。ロータリーエバポレーターでの蒸発を通して溶媒を濃縮して、生成物を白色の固形物（８.０ｍｇ、４７％）として得た。最終純度をＬＣＭＳ注入で決定した。
注入条件：ＨＰＬＣ保持時間＝０.８３分；カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｆ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２３（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.０７（ｍ，２Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，２Ｈ）
実施例１５２
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
上に表記される化合物を、化合物１５０の調製に関して記載される条件に従って、２−クロロエチル カルボノクロリダートより調製した。粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて１５−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで１０分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた（７.２ｍｇ、２８％）。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.６２１分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.６１７分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｃ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５３
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
上に表記される化合物を、化合物１５０の調製に関して記載される条件に従って、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピル カルボノクロリダートより調製した。粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１０分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた（１４.６ｍｇ、５１％）。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.６４０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.６４０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｃ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５４
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：７−ブロモ−５−（エチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
Figure 0006395731
エチル ７−ブロモ−５−（エチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（０.４４０ｇ、１.１３０ミリモル）に、水（２ｍｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）／／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加した。次に、１ｍｌのＮａＯＨの２０％溶液を加えた。該反応液を７０℃で４時間加熱した。ＬＣはケン化の完了を示した。揮発物を除去し、氷を該フラスコに加えた。懸濁液を濃ＨＣｌで酸性にし、固形物を濾過し、水で繰り返して洗浄した。濾過ケーキを空気流下で終夜乾燥させた。生成物をオフホワイトの固形物（０.３６ｇ、８８％）として集めた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３６２）
工程２：２−ブロモ−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
７−ブロモ−５−（エチルカルバモイル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（０.２５０ｇ、０.６９２ミリモル）を４Åのモレキュラーシーブス（０.１００ｇ、０.６９２ミリモル）とジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。この混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０.２３８ｍＬ、１.７１０ミリモル）およびジフェニル ホスホラジダート（０.３７０ｍＬ、１.７１０ミリモル）を加えた。混合物を５５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳはイソシアネート（ＯＭｅアダクツ）の形成を示した。次に、３−クロロプロパン−１−オール（０.３２７ｇ、３.４６ミリモル）を加え、該混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、次に濃縮した。その得られた残渣に炭酸カリウム（０.３８３ｇ、２.７７ミリモル）およびアセトン（７ｍＬ）を添加した。次に、該反応物（黄色懸濁液）を８０℃で２４時間加熱した。該反応液を濃縮し、２０ｍｌの水で希釈し、固形物を濾過し、水で洗浄して２−ブロモ−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.１９ｇ、６６％）をオフホワイトの固形物として得、それをその後の工程にて精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４１７）
工程３：２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
２−ブロモ−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.３００ｇ、０.７２１ミリモル）を４０ｍｌの反応バイアル中にてＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した。次に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（０.１９３ｇ、０.８６５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２３ｇ、０.０３６ミリモル）、およびリン酸カリウム３.０Ｍ溶液（０.７２１ｍＬ、２.１６２ミリモル）を添加した。混合物に栓をし、ポンプでの吸引／窒素でのパージを３回行った。次に、反応物を６５℃で１時間加熱した。ＬＣは反応の終了を示した。混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１.５ｍｌ）で希釈し、２４グラムのＩＳＣＯカラム上で０−１５％メタノール／ＤＣＭを用いて精製した。フラクションを濃縮した後、２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固形物（０.０９０ｇ、２９％）として集めた。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.１１０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.１２０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｃ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５５
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.０２０ｇ、０.０４６ミリモル）に、アセトン（１.０ｍＬ）、炭酸カリウム（０.０２６ｇ、０.１８５ミリモル）、１８−クラウン−６（１.２２２ｍｇ、４.６２マイクロモル）および１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（０.０１９ｇ、０.０９２ミリモル）を添加した。次に該反応液を８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質の消耗を示した。次に、反応物を濃縮乾固させた。残渣をＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（０.６ｍｇ、２.２％）を得た。単一の分析用ＬＣＭＳ注入にて最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５９０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
表１１に列挙される次の化合物を、適切な臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを使用し、化合物１５０〜１５５の調製について記載されるのと同じ操作を用いて調製した。
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
実施例１７４
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
６−アミノ−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０４７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.０２０ｍＬ、０.１４０ミリモル）を加え、つづいて３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（８.５１μｌ、０.０７０ミリモル）を添加した。反応液を３０分間攪拌し、減圧中で濃縮し、粗６−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＩ）５６９（Ｍ＋１）
粗物質をＤＭＦ（０.５ｍＬ）に再び溶かし、炭酸セシウム（３０.４ｍｇ、０.０９３ミリモル）を加えた。次に該混合物を７５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＤＭＦ（１.５ｍＬ）で希釈し、０.４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルターを通して濾過した。該粗物質をWaters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子カラム；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製し、２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１２.５ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率５０.３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）５３３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間、１.７０分；純度検定を次の条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持し；流速：１.１１ｍＬ／分を用いて行った。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.７４（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）
実施例１７５
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
生成物を、６−アミノ−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドおよび４−クロロブタン−１−スルホニルクロリドより、上記の実施例１７４の合成について使用される操作に従って、収率６４％で調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ保持時間：１.８０分
純度検定は、次の条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持し；流速：１.１１ｍＬ／分を用いて行った。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、３.７２−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.９２−１.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例１７６
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：メチル ３−アミノ−５−ブロモベンゾアート
Figure 0006395731
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２ｇ、９.２６ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）およびメタノール（５.００ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２.０Ｍ）（５.５５ｍＬ、１１.１１ミリモル）を添加した。反応液を室温で約１時間１５分攪拌し、次にＡｃＯＨでクエンチして濃縮した。その反応混合液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、メチル ３−アミノ−５−ブロモベンゾアート（２.１ｇ、９.１３ミリモル、収率９９％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）データは所望の生成物のと一致した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.１７（ｄｄ，Ｊ＝２.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２３１.９（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮＯ２としての計算値：２３１.１）
工程２：メチル ３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾアート
Figure 0006395731
メチル ３−アミノ−５−ブロモベンゾアート（２.１ｇ、９.１３ミリモル）および（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１.４１５ｇ、１０.０４ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中懸濁液に、リン酸三カリウム（Ｈ２Ｏ中３Ｍ）（９.１３ｍＬ、２７.４ミリモル）を加えた。該溶液を窒素で脱気処理に付した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.３３４ｇ、０.４５６ミリモル）を添加し、該混合物を圧力バイアル中７０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０％→６０％のヘキサン中酢酸エチル；８０ｇカラム）に付して精製し、メチル ３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾアート（２.０ｇ、８.１２ミリモル、収率８９％）を無色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２４７.０（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ３としての計算値：２４７.１）
工程３：メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ベンゾアート
Figure 0006395731
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０.２２８ｍＬ、１.８２７ミリモル）およびメチル ３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾアート（０.３００ｇ、１.２１８ミリモル）のトルエン（８.１２ｍｌ）中懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.７９４ｇ、２.４３６ミリモル）を加えた。該懸濁液を窒素を２分間通気することで脱気処理に付した。ＸＰｈｏｓプレ触媒（０.０４８ｇ、０.０６１ミリモル）を加え、該反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。
ＬＣＭＳは、ある程度の未反応の出発物質と一緒に所望の生成物の形成を示した。反応混合液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→６０％酢酸エチル；４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ベンゾアート（２３０ｍｇ、０.６５３ミリモル、収率５３.６％）を無色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３５３.２（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ４としての計算値：３５３.２）
工程４：メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ベンゾアート（１７０ｍｇ、０.４８２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１３.３３ｍｇ、０.０９６ミリモル）およびパラジウム（ＩＩ）アセタート（２１.６６ｍｇ、０.０９６ミリモル）のピバリン酸（１６８０μｌ、１４.４７ミリモル）中混合物を空気中に開放したバイアル中にて１１０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質が消費されたこと、および所望の生成物の形成を示唆した。
反応混合液を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→８０％酢酸エチル；２４ｇカラム）に付して精製し、メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（７０ｍｇ、０.２００ミリモル、収率４１.４％）を黄色固形物として得た。
２Ｄ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲを用いるＮＭＲ実験で、所望の生成物が得られる唯一の位置異性体であることを確かめた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.５７（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９９（ｍ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３５１.１（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ４としての計算値：３５１.１）.
工程５：メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（３０ｍｇ、０.０８６ミリモル）の０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（５.１４ｍｇ、０.１２８ミリモル）を加えた。混合物を室温に加温し、１５分間攪拌した。該混合物は暗赤色に変色した。該混合物を０℃に冷却し、（１−ブロモエチル）ベンゼン（０.０１７ｍＬ、０.１２８ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。
反応物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。その反応混合液を塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を含有する分離漏斗に入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（３７ｍｇ、０.０８１ミリモル、収率９５％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４５５.１（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ４としての計算値：４５５.２）
工程６：２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸
Figure 0006395731
メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（３７ｍｇ、０.０８１ミリモル）およびＮａＯＨ（０.１６３ｍＬ、０.１６３ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）および水（０.４００ｍＬ）中混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示唆した。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧中で乾燥させて２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０.０７９ミリモル、収率９８％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４１.２（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ４としての計算値：４４１.２）
工程７：２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０.０７９ミリモル）、ＥＤＣ（６０.９ｍｇ、０.３１８ミリモル）およびＨＯＢＴ（４８.７ｍｇ、０.３１８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（０.４００ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（０.０１９ｍＬ、０.４７７ミリモル）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消費および所望の生成物の形成を示唆した。溶媒を蒸発させて、その残渣に水を加えた。形成した沈殿物を集め、乾燥させて２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０６７ミリモル、収率８４％）をオフホワイトの白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４０.３（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値：４４０.２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.０９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Ｃ１８ XBridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで９８.９％；２５４ｎｍ９９.５％
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Phenyl XBridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで９８.１％；２５４ｎｍで９９.２％
溶媒Ａ−９５／５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ−５／９５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
実施例１７７
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：メチル ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（４０ｍｇ、０.１１４ミリモル）の０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％）（６.８５ｍｇ、０.１７１ミリモル）を加えた。該混合物を室温に加温し、１５分間攪拌した。混合物が暗赤色に変色した。該混合物を０℃に冷却し、（ブロモメチル）ベンゼン（２９.３ｍｇ、０.１７１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層を合わせ、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してメチル ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（４０ｍｇ、０.０９１ミリモル、収率８０％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４１.３（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ４としての計算値：４４１.２）
工程２：９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸
Figure 0006395731
メチル ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（４０ｍｇ、０.０９１ミリモル）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（０.１８２ｍＬ、０.１８２ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示唆した。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧中で乾燥させて９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３８ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率９８％）を所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４２７.３（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ４としての計算値：４２７.２）
工程３：９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３８ｍｇ、０.０８９ミリモル）、ＥＤＣ（６８.３ｍｇ、０.３５６ミリモル）およびＨＯＢＴ（５４.６ｍｇ、０.３５６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（０.４００ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（０.０２１ｍＬ、０.５３５ミリモル）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消費および所望の生成物の形成を示唆した。溶媒を蒸発させ、該残渣に水を加えた。形成した沈殿物を集め、乾燥させて９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０６８ミリモル、収率７６％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４２６.３（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値：４２６.２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は所望の生成物のデータと一致する。
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Ｃ１８ Xbridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで９５.８％；２５４ｎｍで９９.５％
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Phenyl Xbridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで１００％；２５４ｎｍで９９.８％
溶媒Ａ−９５／５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ−５／９５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
実施例１７８
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ、０.０２４ミリモル）の−７８℃でのＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（０.０２６ｍＬ、０.０２６ミリモル）を加えた。該混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の所望の生成物への変換を示さなかった。さらなる量の三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（０.０２６ｍＬ、０.０２６ミリモル）を加え、該反応物を−７８℃で１５分間再び攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の所望の生成物への変換を示さなかった。該混合物を０℃に加温した。３０分間攪拌した後、ＬＣＭＳは出発物質の所望の生成物への変換を示した。該反応液を０℃でＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いてクエンチした。反応混合液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（９ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率９０％）を黄色固形物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４１２.２（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値：４１２.２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）７.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝５.２、３.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Ｃ１８ xbridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで９５.５％；２５４ｎｍで９５.８％
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Phenyl xbridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで９７.５％；２５４ｎｍで９７.６％
溶媒Ａ−９５／５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ−５／９５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
実施例１７９
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド−エナンチオマー１
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０.０７９ミリモル）、ＥＤＣ（６０.９ｍｇ、０.３１８ミリモル）およびＨＯＢＴ（４８.７ｍｇ、０.３１８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（０.４００ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（０.０１９ｍＬ、０.４７７ミリモル）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消費および所望の生成物の形成を示唆した。溶媒を蒸発させ、残渣に水を加えた。形成した沈殿物を集め、乾燥させて２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０６７ミリモル、収率８４％）をオフホワイトの固形物として得た。
２０ｍｇのラセミ体をプレパラティブＳＦＣクロマトグラフィー（Berger ＳＦＣ ＭＧＩＩ、キラルＡＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ：５μｍ，８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、８５ｍＬ／分）に付して分割した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、減圧下で一夜乾燥して２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド−エナンチオマー１（４.５ｍｇ、２２.２％）を無色の固形物として得た。
ＳＦＣクロマトグラフィー分析：（Berger製分析用ＳＦＣ、キラルＡＤ−Ｈ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５μｍ，８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、２ｍＬ／分）；ＲＴ：８.８２７分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４０.２（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値：４４０.２）
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Ｃ１８ xbridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎＭで１００％；２５４ｎｍで９９.５％
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Phenyl xbridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで９７.３％；２５４ｎｍで９９.２％
溶媒Ａ−９５／５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ−５／９５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
実施例１８０
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド−エナンチオマー２
Figure 0006395731
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０.０７９ミリモル）、ＥＤＣ（６０.９ｍｇ、０.３１８ミリモル）およびＨＯＢＴ（４８.７ｍｇ、０.３１８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（０.４００ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（０.０１９ｍＬ、０.４７７ミリモル）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消費および所望の生成物の形成を示唆した。溶媒を蒸発させ、その残渣に水を加えた。形成した沈殿物を集め、乾燥させて２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０６７ミリモル、収率８４％）をオフホワイトの固形物として得た。
２０ｍｇのラセミ体をプレパラティブＳＦＣクロマトグラフィー（Berger ＳＦＣ ＭＧＩＩ、キラルＡＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ：５μｍ、８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、８５ｍＬ／分）に付して分割した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、減圧下で一夜乾燥させて２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド−エナンチオマー２（６ｍｇ、２９.７％）を無色の固形物として得た。
ＳＦＣクロマトグラフィー分析：（Berger製分析用ＳＦＣ、キラルＡＤ−Ｈ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５μｍ，８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、２ｍＬ／分；ＲＴ：１１.０４６分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４０.２（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値：４４０.２）
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Ｃ１８ xbridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで１００％；２５４ｎｍで９５.７％
ＨＰＬＣ純度：１０％Ｂ→１００％Ｂ、Phenyl xbridge、３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ，０.５ｍＬ／分；２２０ｎｍで１００％；２５４ｎｍで１００％
溶媒Ａ−９５／５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ−５／９５ 水／ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ
実施例１８１
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ベンゾアート
Figure 0006395731
１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（７１.６ｍｇ、０.３０５ミリモル）、メチル ３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾアート（５０ｍｇ、０.２０３ミリモル）、Ｘｐｈｏｓプレ触媒（７.９９ｍｇ、１０.１５マイクロモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６６.２ｍｇ、０.２０３ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中混合物にＮ２を３分間通気して脱酸素処理した。次に該混合物を栓をしたバイアル中で終夜加熱した。該混合物を室温に冷却した。混合物を固体ロードカートリッジに直接充填し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−１００％）に付して精製し、４２ｍｇの３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ベンゾアート（４２ｍｇ、５２％）を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２８７分（Chromolith SpeedRODカラム ４.６ｘ５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０−９０％水性メタノール（４分に及ぶ）で４ｍＬ／分にて溶出し、２２０ｎｍでモニターする）；ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７.９２−７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.１０（ｍ，２Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）
工程２：メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ベンゾアート（４２ｍｇ、０.１０５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.４５０ｍｇ、１０.４９マイクロモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.３５５ｍｇ、１０.４９ マイクロモル）のピバリン酸（３６５μｌ、３.１５ミリモル）中混合物を、空気中に開放されているバイアル中、１１０℃で２０時間加熱した。次に該反応液を室温に冷却した。ついでその反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を含有する分離漏斗に移した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−６０％）で精製し、メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（８.５ｍｇ、２０％）を黄色の固形物として得た。
ＨＰＬＣ ピークＲＴ＝２.３３８分（Chromolith SpeedRODカラム ４.６ｘ５０ｍｍ
、０.１％ＴＦＡを含む１０−９０％水性メタノール（４分に及ぶ）で４ｍＬ／分にて溶出し、２２０ｎｍでモニターする）
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ９.６１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５９（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）
工程３：９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸
Figure 0006395731
メチル ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシラート（８.５ｍｇ、０.０２１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１３.９０ｍｇ、０.０４３ミリモル）のＤＭＦ（０.３ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（３.８１μｌ、０.０３２ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、その溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出液を合わせ、濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦ（０.２５ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０.２５ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（０.０４３ｍＬ、０.０４３ミリモル）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該反応液を濃縮乾固し、次に水および２、３滴の１Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を超音波処理に付し、固形物を濾過により回収し、水ですすぎ、乾燥させて生成物（８.３ｍｇ、８２％）を白色の固形物として得た。
ＨＰＬＣ ピークＲＴ＝２.６５０分（Chromolith SpeedRODカラム ４.６ｘ５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０−９０％水性メタノール（４分に及ぶ）で４ｍＬ／分にて溶出し、２２０ｎｍでモニターする）
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４７５
工程４：９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（８.３ｍｇ、０.０１７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０.７１ｍｇ、０.０７０ミリモル）およびＥＤＣ（１３.４１ｍｇ、０.０７０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＩＰＡ中２Ｎアンモニア（０.３７９μｌ、０.０１７ミリモル）を添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨで処理し、固形物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで濯ぎ、乾燥させて９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（３.８ｍｇ、４５％）を白色の固形物として得た。
ＨＰＬＣ ピークＲＴ＝２.２４３分（Chromolith SpeedRODカラム ４.６ｘ５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０−９０％水性メタノール（４分に及ぶ）で４ｍＬ／分にて溶出し、２２０ｎｍでモニターする）
ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝４７４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ９.２４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.１５−７.１０（ｍ，２Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）
実施例１８２
メチル ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
工程１：メチル ４’−ブロモ−２’−シアノ−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
Figure 0006395731
５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル（３.０ｇ、９.７４ミリモル）、（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）ボロン酸（２.１９２ｇ、９.７４ミリモル）、リン酸三カリウム（１４.６１ｍＬ、２９.２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.７９６ｇ、０.９７４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を２００ｍＬの丸底フラスコに加えた。窒素をその混合物に２、３分間通気し、ついでそれをセプタムの蓋で栓をし、気体を抜き、窒素を流す操作を数回繰り返した。次に、該混合物を室温で攪拌した。４時間後、さらに１.１グラムの（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）ボロン酸を添加し、攪拌を室温で終夜続けた。ＬＣＭＳによる分析は反応が終了していることを示した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。次に、それを濃縮し、黒色の残渣を得た。該残渣をＩＳＣＯコンパニオンの２２０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（２０−５０％）で溶出し、メチル ４’−ブロモ−２’−シアノ−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（２.８５ｇ、７.８９ミリモル、収率８１％）を黄褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.２１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１.０４、３６３.０４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
工程２：メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ４’−ブロモ−２’−シアノ−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.２７７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３６３ｍｇ、１.３８４ミリモル）の１，２−ジクロロベンゼン（０.５ｍＬ）中混合物を小型バイアル中で密閉し、加熱ブロックにて１７０℃で８時間加熱した。得られた暗色混合物をシリカゲルカラムに直接充填し（ｗ／ＤＣＭ）、ＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（０−１００％）で溶出してメチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（４１ｍｇ、０.１２５ミリモル、収率４５.０％）を黄褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.７７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７.０８、３２９.０８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）
工程３：メチル ９−ベンジル−７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.５８ｇ、１.７６２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１.１４８ｇ、３.５２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を（ブロモメチル）ベンゼン（０.３６２ｇ、２.１１５ミリモル）で処理し、室温で４時間攪拌した。次に該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濃縮して暗色の残渣を得た。該暗色残渣をＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（２０−５０％）で溶出してメチル ９−ベンジル−７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（５１５ｍｇ，１.２２８ミリモル、収率７０％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４.１８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９.０１、４２１.０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
工程４：メチル ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
メチル ９−ベンジル−７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（３１ｍｇ、０.０７４ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（３３.０ｍｇ、０.１４８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（６.０４ｍｇ、７.３９ マイクロモル）、および２Ｍ水性リン酸三カリウム（０.１１１ｍＬ、０.２２２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物をバイアルに添加し、窒素を該溶液に２、３分間通気した。該バイアルをセプタムで栓をし、気体を抜き、窒素でパージする操作を２、３回繰り返した。ついで該反応バイアルを加熱ブロックにて８５℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析は反応が終了したことを示した。該バイアルを加熱ブロックから外し、室温に冷却させた。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濃縮して暗色の残渣を得た。該残渣をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（２０−１００％）で溶出し、メチル ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２２ｍｇ、０.０４９ミリモル、収率６６.３％）を白色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.９２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６.１５
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分
Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１４.４９７分；２２０ｎｍでの純度：９７.８％；２５４ｎｍでの純度：１００％
Xbridge Phenyl ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１３.１７７分；２２０ｎｍでの純度：９５％；２５４ｎｍでの純度：９４.９％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.４、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
実施例１８３
メチル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０.２５３ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０.７５８ミリモル）で処理し、ついで過酸化水素の５０％水溶液（０.４６４ｍＬ、７.５８ミリモル）を滴下して処理した。得られた混合物を、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、室温で攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した後、粗生成物をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（６０−１００％）で溶出し、メチル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（３８ｍｇ、収率３２％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.２２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４.１５
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分
Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１１.１１６分；２２０ｎｍでの純度：９７.９％；２５４ｎｍでの純度：９６.８％
Xbridge phenyl ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１０.７４８分；２２０ｎｍでの純度：９４.６％；２５４ｎｍでの純度：９５.４％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）
実施例１８４
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル
Figure 0006395731
メチル ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（６０ｍｇ、０.１３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液をドライアイス／アセトン浴にて−７８℃に冷却し、メチルリチウムのジエチルエーテル中１.６Ｍ溶液（０.４３１ｍＬ、０.６８９ミリモル）を滴下して加えた。次に得られた黒色溶液を浴中にて−７８℃で攪拌した。９０分後、該混合物を該浴から取り外し、室温で３０分間攪拌させ、ついで１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを合わせ、水で洗浄し、濃縮して黄色固形物を得た。粗物質をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（２０−１００％）で溶出して９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル（３８ｍｇ、０.０８３ミリモル、収率６０.２％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ４：Waters Acquity ＳＤＳ；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μ；（１.６分グラジエント）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍｌ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１ ％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.０５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６.４
ＬＶＬ−Ｌ３４０５−ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.６６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６.４
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分
Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１３.２２９分；２２０ｎｍでの純度：９７.３％；２５４ｎｍでの純度：９５.６％
Xbridge Phenyl ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１２.１９８分；２２０ｎｍでの純度：９３.９％；２５４ｎｍでの純度：９２.７％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｓ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，６Ｈ）
実施例１８５
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル（３８ｍｇ、０.０８７ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（３６.２ｍｇ、０.２６２ミリモル）で処理し、次に５０％水性Ｈ２Ｏ２（０.１６０ｍＬ、２.６２ミリモル）を滴下して処理した。得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機フラクションを合わせ、ついで水で洗浄して濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯコンパニオンの２４ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（５０−１００％）で溶出し、９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（３１ｍｇ、０.０６６ミリモル、収率７５％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.０３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝ＭＳ ４５４.１８
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分
Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝９.９７３分；２２０ｎｍでの純度：９６.５％；２５４ｎｍでの純度：９５.７％
Xbridge Phenyl ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝９.８４８分；２２０ｎｍでの純度：９６.７％；２５４ｎｍでの純度：９４.８％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.１１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.９３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｓ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，６Ｈ）
実施例１８６
９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
Figure 0006395731
メチル ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２３ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を１Ｎ水性ＮａＯＨ（０.５２８ｍＬ、０.５２８ミリモル）で処理した。次に得られた混合物を加熱ブロックにて８０℃で加熱した。１時間後、その透明な溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた白色懸濁液を酢酸エチルに抽出し、濃縮して白色の固形物を得た。次に該粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分；を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（４.４ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ分析によればその生成物の推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣＭＳ注入条件を用いて最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.３６３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２.０５
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，２Ｈ）、５.９２（ｓ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）
実施例１８７
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル
Figure 0006395731
９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０.１９０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液をＴＢＴＵ（１２２ｍｇ、０.３８０ミリモル）、モルホリン（３３.１ｍｇ、０.３８０ミリモル）、およびＴＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３８０ミリモル）で処理した。次に得られた溶液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析は反応が終了したことを示した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。次に有機抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄して濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（４０−１００％）で溶出し、９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル（６７ｍｇ、０.１３５ミリモル、収率７１.２％）を白色の固形物として得、それをＤＣＭ／ヘキサンよりトリチュレートした。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.３９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１.１５
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分
Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１２.１８６分；２２０ｎｍでの純度：９９.２％；２５４ｎｍでの純度：９９.７％
Xbridge Phenyl ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１１.６０８分；２２０ｎｍでの純度：９９.２％；２５４ｎｍでの純度：９６.０％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝７.２、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、４.０２−３.４５（ｍ，８Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）
実施例１８８
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（１６.９０ｍｇ、０.１２２ミリモル）および３５％水性Ｈ２Ｏ２（０.１０７ｍＬ、１.２２３ミリモル）で処理した。次に得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、ＬＣＭＳによる分析は反応が終了したことを示した。該反応液を水で希釈し、白色懸濁液を酢酸エチルに抽出した。有機フラクションを合わせ、水で洗浄し、濃縮して（ＣＨＣｌ３／ヘキサンよりトリチュレートした後に）９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１９ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率８７％）を白色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ、（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.７８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９.１９
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分
Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝９.２３４分；２２０ｎｍでの純度：９２.５％；２５４ｎｍでの純度：９８.７％
Xbridge Phenyl ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝９.３２８分；２２０ｎｍでの純度：９６.５％；２５４ｎｍでの純度：９７.１％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，５Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.２１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.９８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、４.０２−３.２７（ｍ，８Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）
実施例１８９
９−ベンジル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ〜２〜−メトキシ−Ｎ〜２〜−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（３９０ｍｇ、０.９２５ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１８１ｍｇ、１.８５１ミリモル）、ＥＤＣ（２２２ｍｇ、１.１５７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１７７ｍｇ、１.１５７ミリモル）、およびＴＥＡ（０.５１６ｍＬ、３.７０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。次に、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄して濃縮した。得られた生成物をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（５０−１００％）で溶出し、９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０.６４６ミリモル、収率６９.８％）を白色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.５６ 分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５.１６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.０６（ｍ，２Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
工程２：９−ベンジル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ〜２〜−メトキシ−Ｎ〜２〜−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド
９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０.６４６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、１.９３８ミリモル）で処理し、ついで５０％水性Ｈ２Ｏ２（１.１８７ｍＬ、１９.３８ミリモル）を滴下して処理した。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。［Ｈ２Ｏ２溶液を添加する間は、反応物は体温よりも温かかったことに注意する］。該反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを合わせ、水で洗浄して濃縮し、白色の固形物を得た。
１５ｍｇの粗物質のサンプルを、以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２０−６５％Ｂとし、次に６５％Ｂで１０分間保持し；流速：２５ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、８.１ｍｇの９−ベンジル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ〜２〜−メトキシ−Ｎ〜２〜−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ分析によればその生成物の推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣＭＳ注入条件を用いて最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化メタノール：クロロホルム（１：１）で取得した。
ＬＣＭＳ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.４７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３.２０
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／メタノール−ｄ４）δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.０７（ｍ，２Ｈ）、５.６７（ｓ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）
実施例１９０
９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（３−フルオロベンゾイル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド（３２ｍｇ、０.０６６ミリモル）の、セプタムで栓をしたシンチレーションバイアルにおけるテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を氷浴にて冷却し、シリンジを介して臭化（３−フルオロフェニル）マグネシウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（０.１９９ｍＬ、０.１９９ミリモル）で処理した。次に該反応液を０℃で攪拌した。およそ２時間経過した後、臭化（３−フルオロフェニル）マグネシウムのさらなるＴＨＦ中１Ｍ溶液（０.１９９ｍＬ、０.１９９ミリモル）をその反応混合物に添加し、攪拌を続けた。さらに１時間経過した後、臭化（３−フルオロフェニル）マグネシウムのさらなるＴＨＦ中１Ｍ溶液（０.１９９ｍＬ、０.１９９ミリモル）を添加し、攪拌を続けた。４０分後、該混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせ、水でよく洗浄して濃縮した。次に該物質をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（３０−１００％）で溶出し、１８ｍｇの淡黄色の固形物を得た。該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２５ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（３−フルオロベンゾイル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（９.６ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ分析によればその生成物の推定純度は９５％であった。２種の分析用ＬＣＭＳ注入条件を用いて最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化メタノール：クロロホルム（１：１）で取得した。
ＬＣＭＳ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；
２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９５％；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８.１
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：メタノール−ｄ４）δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝７.９、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.０６（ｍ，２Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）
実施例１９１
メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
工程１：メチル ９−ベンズヒドリル−７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０.３９５ミリモル）、（ブロモメチレン）ジベンゼン（１１７ｍｇ、０.４７４ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、０.７９０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。ついで該混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機フラクションを合わせ、水および食塩水で洗浄し、濃縮して橙色の残渣を得た。粗生成物をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（２５−５０％）で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、その物質をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに再度供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（０−３０％）で溶出し、メチル ９−ベンズヒドリル−７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（８５ｍｇ、０.１７２ミリモル、収率４３.４％）を白色泡沫体として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４.４４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５.０５、４９７.０５
工程２：メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
メチル ９−ベンズヒドリル−７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（８５ｍｇ、０.１７２ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（７７ｍｇ、０.３４３ミリモル）の、シンチレーションバイアルにおけるテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を窒素で数分間パージした。次にリン酸三カリウムの２Ｍ溶液（０.２５７ｍＬ、０.５１５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１４.０１ｍｇ、０.０１７ミリモル）を加えた。該反応液を窒素でさらに２、３分間パージした。該バイアルをセプタムで栓をし、ついで気体を抜き、窒素をパージする操作を数回繰り返し、そして加熱ブロックにて８０℃で３時間加熱した。該混合物を加熱ブロックより取り外し、室温に冷却した。該反応液を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄して濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（３０−５０％）で溶出し、メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（６０ｍｇ、０.１１１ミリモル、収率６４.９％）を白色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４.１５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２.１５
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分；Xbridge Phenyl ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１４.００２分；２２０ｎｍでの純度は＞９５％で；２５４ｎｍでの純度＞９５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３４（ｍ，６Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.２３−７.１６（ｍ，４Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）
実施例１９２
メチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ９−ベンズヒドリル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（５０ｍｇ、０.０９８ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（４０.５ｍｇ、０.２９３ミリモル）および５０％水性Ｈ２Ｏ２（０.１８０ｍＬ、２.９３ミリモル）で処理した。次に得られた混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、得られた白色懸濁液を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、濃縮して白色の固形物を得た。その生成物を週末にわたってポンプで吸引して高真空下に置き、メチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（３０ｍｇ、０.０５４ミリモル、収率５５.６％）を白色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.５７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０.１２
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分
Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１２.４５４分；２２０ｎｍでの純度：９５.８％；２５４ｎｍでの純度：９８.４％
Xbridge Phenyl ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１１.９７６分；２２０ｎｍでの純度：９６.３％；２５４ｎｍでの純度：９７.７％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｔｄ，Ｊ＝３.５、２.３Ｈｚ，４Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.９３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）
実施例１９３
５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
Figure 0006395731
メチル ９−ベンズヒドリル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２２５ｍｇ、０.４４０ミリモル）の、冷却器を備えた丸底フラスコにおけるメタノール（１５ｍＬ）中懸濁液をＮａＯＨの１Ｎ水溶液（４.４０ｍＬ、４.４０ミリモル）で処理し、それを加熱還流した。時間の経過と共に、該溶液は徐々に透明になった。２時間後、該溶液は透明であった。ＬＣＭＳ分析は、反応が終了したことを示した。混合物を室温にまで冷却させた。溶媒をロータリーエバポレーターで真空下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、濃縮して５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（２１５ｍｇ、収率９７％）を白色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.８４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８.０７
該生成物の１０ｍｇのサンプルを次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１０分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。生成物の収量は９.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２種の分析用ＬＣＭＳ注入条件を用いて最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
２２０でのＨＰＬＣ純度：１００％；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８.１７
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３４（ｍ，６Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，４Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）
実施例１９４
５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンズヒドリル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０.０５０ミリモル）の、シンチレーションバイアルにおけるＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＴＢＴＵ（３２.３ｍｇ、０.１００ミリモル）、ＩＰＡ中２Ｍアンモニア（０.０５０ｍＬ、０.１００ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.１００ミリモル）で処理した。ついで得られた混合物を２５℃で攪拌した。３時間後、さらなるＴＢＴＵおよびアンモニアを添加し、該混合物を終夜攪拌した。次に、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、濃縮して白色の固形物を得た。ＬＣＭＳによる分析は、約２５％の出発物質が残っていることを示した。
その粗生成物を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１０分かけて２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いてプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド（１３.４ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ分析によればその生成物の推定純度は９９％であった。
２種の分析用ＬＣＭＳ注入条件を用いて最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％
ＬＣＭＳ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７.１９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.４４−７.３２（ｍ，７Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，４Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）
実施例１９５
７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：９−ベンズヒドリル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド
Figure 0006395731
９−ベンズヒドリル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０.０５０ミリモル）の、シンチレーションバイアルにおけるＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＴＢＴＵ（３２.３ｍｇ、０.１００ミリモル）、ジメチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（０.０５０ｍＬ、０.１００ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.１００ミリモル）で処理した。次に得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、濃縮して９−ベンズヒドリル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド（２６ｍｇ、０.０４５ミリモル、収率９０％）を白色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.６７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５.１６
工程２：７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド
９−ベンズヒドリル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド（２６ｍｇ、０.０５０ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（４７.９ｍｇ、０.３４７ミリモル）および５０％水性Ｈ２Ｏ２（０.３０４ｍＬ、４.９６ミリモル）で処理した。得られた混合物を２５℃で１.５時間攪拌した。次に、さらなる５０％水性Ｈ２Ｏ２（０.３０４ｍＬ、４.９６ミリモル）を加え、攪拌を１時間続け、反応を終了させた。次に、該反応液を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、濃縮して白色の固形物を得た。
該粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１０分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド（２６.５ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ分析によればその生成物の推定純度は１００％であった。
２種の分析用ＬＣＭＳ注入条件を用いて最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％；ＬＣＭＳ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３.２３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.３０（ｍ，７Ｈ）、７.２７−７.１８（ｍ，６Ｈ）、２.９５（ｂｒ．s.，２Ｈ）、２.７７（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）
実施例１９６
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：９−ベンズヒドリル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル
Figure 0006395731
９−ベンズヒドリル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０.０５０ミリモル）の、シンチレーションバイアルにおけるＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をＴＢＴＵ（３２.３ｍｇ、０.１００ミリモル）、モルホリン（８.７６μｌ、０.１００ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.１００ミリモル）で処理し、２５℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、濃縮して９−ベンズヒドリル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル（２８ｍｇ、０.０４７ミリモル、収率９３％）を白色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ ２.５μ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.６６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７.１７
工程２：９−ベンズヒドリル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
９−ベンズヒドリル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル（２８ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（４７.８ｍｇ、０.３４６ミリモル）および５０％水性Ｈ２Ｏ２（０.３０３ｍＬ、４.９４ミリモル）で処理した。次に該混合物を２５℃で２時間攪拌した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、濃縮して白色の固形物を得た。
該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１０分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（２５.１ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ分析によればその生成物の推定純度は１００％であった。
２種の分析用ＬＣＭＳ注入条件を用いて最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；プロトンＮＭＲデータを重水素化ＤＭＳＯにて取得した。
２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％
ＬＣＭＳ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５.２３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３３（ｍ，７Ｈ）、７.３０−７.１９（ｍ，６Ｈ）、３.７−３.３（ｍ，８Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）
実施例１９７
２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
Figure 0006395731
 工程１：メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
５ｍＬのバイアルに、メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（５０ｍｇ、０.１５２ミリモル）、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５４.４ｍｇ、０.３０４ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０.３０４ミリモル）／ＤＭＦ（０.５ｍＬ）を入れた。その混合物を７０℃の加熱ブロックで２時間加熱し、次に室温に冷却した。水（３ｍＬ）を加え、濾過で沈殿した固形物を集め、水で濯いだ。固形物を減圧下で乾燥させ、４０.６ｍｇ（収率７０％）のメチル ７−ブロモ−５−シアノ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラートを白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.４９８分；（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）。この物質を次の反応にてさらに精製することなく用いた。
Figure 0006395731
 工程２：メチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
２０ｍＬのバイアルに、メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（４６ｍｇ、０.１０８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２９.８ｍｇ、０.２１５ミリモル）／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。該混合物に、Ｈ２Ｏ２の５０％水溶液（０.１９８ｍＬ、３.２３ミリモル）を加え、該反応物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、その粗物質をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートした。固形物を濾過で集め、減圧下で乾燥させて２３.３ｍｇ（収率４８％）のメチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラートを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.５００分；（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）。この物質を次の反応にてさらに精製することなく用いた。
Figure 0006395731
 工程３：メチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
５ｍＬのバイアルに、メチル ７−ブロモ−５−カルバモイル−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２３ｍｇ、０.０５２ミリモル）、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１０.９２ｍｇ、０.０７７ミリモル）、およびリン酸三カリウムの２Ｍ水溶液（０.０７７ｍＬ、０.１５５ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を入れた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（４.２２ｍｇ、５.１６ マイクロモル）を添加し、Ｎ２を該反応液に１分間にわたって通気した。該反応液を密封し、８０℃の加熱ブロックで１.５時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、該反応物を濃縮し、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）に付して直接精製した。生成物を含有するフラクションを集め、濃縮し、減圧下で乾燥させて２１.８ｍｇ（収率９１％）のメチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラートを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.４９０分；（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）
Figure 0006395731
 工程４：２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
５ｍＬのバイアルに、メチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２１.８ｍｇ、０.０４７ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。該混合物を−７８℃浴で冷却し、次にメチルリチウムのＥｔ２Ｏ中１.６Ｍ溶液（０.１７７ｍＬ、０.２８３ミリモル）を滴下して加えた。反応液を−７８℃浴で１.５時間冷却し、次にそれをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、室温に加温した。該混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、濃縮し、乾燥させて１０.１ｍｇ（収率４４％）の２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.２６５分；（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３−５.８２（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１（ｔｄ，Ｊ＝１１.２、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７（ｓ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，６Ｈ）、１.５８−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.５３−１.４９（ｍ，１Ｈ）
実施例１９８＆１９９
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
Figure 0006395731
 工程１：メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中にメチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（実施例１８２の工程２、７９５ｍｇ、２.４２ミリモル）およびフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（７９５ｍｇ、２.４２ミリモル）［Orjales,A.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532］を含有する４０ｍＬのバイアルに、Ｐｈ３Ｐ（１.２７ｇ、４.８３ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.９４ｍＬ、４.８３ミリモル）を０℃にて添加した。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）を用いて精製し、表題化合物（１.０２ｇ、８４％）を不純物の混じった混合物として得、それをさらに精製することなくその後の工程に適用した。ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.７２分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
Figure 0006395731
 工程２：メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１.０２ｇ、２.０３ミリモル）および（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（AOBＣheｍ，０.４３ｇ、３.０４ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、リン酸三カリウム（２Ｍ水性、３.０ｍＬ、６.０８ミリモル）を添加し、橙色溶液を得た。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（０.１７ｇ、０.２０ミリモル）を加え、該混合物にＮ２を４分間にわたって通気した。得られた反応混合物を８０℃で４時間加熱し、濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）を用いて直接精製した。冷ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、表題化合物（４１０ｍｇ、３９％）を黄褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.５２分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
Figure 0006395731
 工程３：メチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
実施例１８７の記載と同様の操作により、メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.１９ミリモル）を表題化合物（９７ｍｇ、９４％）に変換した。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７８分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
実施例１８４の記載と同様の操作に従って、メチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（９７ｍｇ、０.１８ミリモル）をラセミ体２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（６６ｍｇ、６８％）に変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル ＯＪ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）を用いて分離した。最初に溶出するピークを濃縮して白色の固形物を得、それをエナンチオマーＡ（３０ｍｇ、４３％）と選定した。後に溶出するピークを同じ方法で処理し、エナンチオマーＢ（３１ｍｇ、４４％）と選定した。
エナンチオマーＡ（２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７−５.８０（ｍ，２Ｈ）、５.６３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｓ，１Ｈ）、１.７１（ｓ，６Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１−１.３０（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.４；
ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５９分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；
ＳＦＣ ＲＴ＝１５.０６分（カラム：Chiralcel ＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
エナンチオマーＢ（２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８−５.７９（ｍ，２Ｈ）、５.６３（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｓ，１Ｈ）、１.７１（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３０（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.４；
ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５９分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；
ＳＦＣ ＲＴ＝１７.３３分（カラム：Chiralcel ＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
注意：異なるキラルＳＦＣ条件（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ，５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８０ｍＬ／分）を用いると、溶出の順序が逆となり、実施例１９９：ＳＦＣ ＲＴ＝３.５５分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）が最初に溶出し、実施例１９８：ＳＦＣ ＲＴ＝１３.５４分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）が次に溶出する。
実施例２００−２１８
実施例１９８に記載の操作に従って、表１２に列挙される化合物を調製した：
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
表１２でのＨＰＬＣ条件：
方法Ａ：
カラム：Phenomenex Lux Cellulose 2、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：４ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ
方法Ｂ：
カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ
方法Ｃ：
カラム：Chiralpak ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ
方法Ｄ：
カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ
方法Ｅ：
カラム：Regis Whelk−Ｏ Ｒ，Ｒ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ
方法Ｆ：
カラム：Chiralcel ＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ
方法Ｇ：
カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：５５／４５ ＣＯ２／（ＭｅＯＨ中０.３％ＤＥＡ）；流速：３ｍＬ／分；検出：２４９ｎｍのＵＶ
実施例２１９＆２２０
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
マグネシウム（０.３９ｇ、１６.１ミリモル）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（PharmaBlock、１.８ｍＬ、１６.１ミリモル）を、必要に応じて水浴にて冷却しながら、ゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、ついで水浴にて冷却した。４−フルオロベンズアルデヒド（Aldrich、１.２ｍＬ、１０.７ミリモル）をゆっくりと加えた。得られた橙色の反応混合物を１０分後にその水浴より取り出し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。１０％ＬｉＣｌ溶液を加え、該混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）を用いて精製し、表題化合物（１.１２ｇ、３３％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３１−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.０２（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｔｄｔ，Ｊ＝１１.６、７.７、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄｄｑ，Ｊ＝１３.２、３.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＝１９３.１；
ＨＰＬＣＲＴ＝１.６５分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
実施例１９８に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（実施例１８２の工程２）and（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分離し、エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。
エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.０６−６.９８（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.９１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.０３（ｍ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，６Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５６.４；
ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５９分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；
ＳＦＣ ＲＴ＝８.８０分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.０６−６.９８（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.９１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.０３（ｍ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，６Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５６.４；
ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５９分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；
ＳＦＣ ＲＴ＝１３.１２分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２２１＆２２２
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メタノン
アクフルオル（登録商標）ＮＦＴｈ（Aldrich、アルミナ上５０％、６.０３ｇ、９.３６ミリモル）およびシクロブチル（フェニル）メタノン（０.７５ｇ、４.６８ミリモル）［Bauser, M.ら、ＰＣＴ国際出願、２００５、ＷＯ２００５０３９５６９］／ＭｅＯＨ（４６.８ｍｌ）を２個の４０ｍＬの圧力バイアルに分け、７０℃で終夜攪拌した。さらなるアクフルオル（登録商標）ＮＦＴｈ（２.０ｇ）を添加し、加熱を終夜続けた。該反応液を冷却し、ついでデカントして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、不溶性物質を濾過した。有機層を水およびＮａＣｌ飽和溶液で連続して洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗表記化合物（６００ｍｇ、７２％）を得、それをさらに精製することなくその後の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.９０−８.０５（２Ｈ，ｍ）、７.５２−７.６３（１Ｈ，ｍ）、７.４１−７.５０（２Ｈ，ｍ）、２.７１−２.９１（２Ｈ，ｍ）、２.４２−２.６４（２Ｈ，ｍ）、２.００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.１、３.７Ｈｚ）、１.７４（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１１.２、８.９、８.９、２.３Ｈｚ）
工程２：２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
実施例１９８に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（実施例１８２の工程２）および（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メタノンをラセミ体２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分離し、エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。
エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２３（ｍ，６Ｈ）、７.２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６.５９−６.４６（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.１６（ｍ，５Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，５Ｈ）、１.６９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.５；
ＳＦＣ ＲＴ＝５.２８分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、７.２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６.６０−６.４４（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.１５（ｍ，５Ｈ）、２.０３（ｂｒ ｓ，５Ｈ）、１.６９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.５；
ＳＦＣ ＲＴ＝１４.５６分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２２３＆２２４
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：メチル ３−（（３−シアノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロベンゾアート
Figure 0006395731
メチル ３−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（５.２０ｇ、２２.３３ミリモル）、３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（５ｇ、２３.４５ミリモル）、第２世代のＸｐｈｏｓプレ触媒（２６０ｍｇ、０.３３０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２１.８３ｇ、６７.０ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中混合物を２５ｍＬのネジ蓋付きバイアルのフラスコに添加した。窒素を該混合物に２、３分間通気し、次にそれをセプタムの蓋で封をし、気体を抜き、窒素で流す作業を数回繰り返した。次に、該混合物を１１０℃の温度に加熱した。１６時間後、第２世代のＸｐｈｏｓプレ触媒（１００ｍｇ、０.１２７ミリモル）を添加し、加熱を１１０℃で終夜続けた。４０時間後、メチル ３−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（２ｇ、８.５８ミリモル）を添加し、加熱を１１０℃で終夜続けた。ＬＣＭＳによる分析は反応の終了を示した。反応混合液を蒸発乾固させ、５０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラムに付して精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（０−１００％）で溶出してメチル ３−（（３−シアノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロベンゾアート（７.５ｇ、２０.５３ミリモル、収率９２％）を黄褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Acquity ＢＥＨ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ １.７μ；（１.５分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝１μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.２４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６.２５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｔｄ，Ｊ＝７.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７.９、６.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２３（ｍ，３Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）
工程２：メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ３−（（３−シアノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロベンゾアート（７.５ｇ、２０.５３ミリモル）、ＰｄＯＡｃ２（０.９２２ｇ、４.１１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０.５６７ｇ、４.１１ミリモル）のピバリン酸（１０３ｍｌ）中混合物に空気を通気しながら、２４時間、１１０℃で加熱した。ＰｄＯＡｃ２（０.９２２ｇ、４.１１ミリモル）／ピバリン酸（１０３ｍｌ）を添加し、１１０℃での加熱を該溶液に空気を通気しながら２４時間続けた。反応混合液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。該粗生成物を４０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨに懸濁させて濾過した。３０ｇのシリカゲルを加え、ロータリーエバポレーターに供し、ＩＳＣＯコンパニオンの３３０ｇのシリカゲルカラムでのソリッドローディングカートリッジを用いるクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエント（０−１００％）で溶出し、メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２.８６ｇ、８.８７ミリモル、収率３８.３％）を黄褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Waters Acquity ＢＥＨ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ １.７μ；（１.５分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝１μＬ；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.２８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２.７３（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）
工程３：２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
実施例１９８に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラートおよび（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分離し、エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。
エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.０６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.３５（ｂｒ．s.，４Ｈ）、２.１６（ｂｒ．s.，３Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.５４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１.４１（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.８８（ｂｒ．s.，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Waters Aquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μ；（３分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝５０℃；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４.２；
ＳＦＣ ＲＴ＝７.６９分（カラム：Chiralpak ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ
エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.０６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.３５（ｂｒ．s.，４Ｈ）、２.１６（ｂｒ．s.，３Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.５４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１.４１（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.８８（ｂｒ．s.，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Waters Aquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μ；（３分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝５０℃；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４.３；
ＳＦＣ ＲＴ＝８.４２分（カラム：Chiralpak ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ
実施例２２５
ｒｅｌ−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
工程１：２−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル
Figure 0006395731
メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（３ｇ、９.１１ミリモル）の、セプタムを装着したＲＢフラスコにおけるテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中溶液を浴中で−７８℃に冷却し、シリンジを介してメチルリチウムのジエトキシメタン中３Ｍ溶液（１８.２３ｍＬ、５４.７ミリモル）を滴下して処理し、次に浴にて−７８℃で１時間攪拌した。該混合物をメタノールでクエンチし、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。水および食塩水で洗浄し、濃縮して２−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル（２.９５ｇ、８.９６ミリモル、収率９８％）を黄色−橙色固形物として得た。これを次の工程でさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.９６分；（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍｌ／分；注入容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋＝３１１.１、３１３.１（カラム：Waters Acquity ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μ；（１.６分グラジエント）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍｌ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）
工程２：２−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル（１.５ｇ、４.５６ミリモル）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（１.８８９ｇ、１３.６７ミリモル）で処理し、得られた混合物を氷浴で冷却した。次に５０％水性Ｈ２Ｏ２（８.３８ｍＬ、１３７ミリモル）を滴下して加え、極めて濃厚な混合物を得、（さらに５ｍＬのＤＭＳＯを添加して）浴にて２０分間攪拌し、ついで室温で１時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析が反応の終了を示した後、該混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を数分間攪拌した。該混合物を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、濃縮して黄色−橙色の固形物を得た。これを次の工程にてさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６９７分；（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍｌ／分；注入容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.６９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７.２、３４９.１（カラム：Waters Acquity ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μ；（１.６分グラジエント）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍｌ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.２７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｓ，６Ｈ）
工程３：２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
２−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１.５ｇ、４.３２ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（１.４４６ｇ、６.４８ミリモル）の、大型バイアルにおけるテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を窒素流下でパージし、次にリン酸三カリウムの２Ｍ水溶液（６.４８ｍＬ、１２.９６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３５３ｇ、０.４３２ミリモル）で処理した。該バイアルをセプタムで栓をし、気体を抜き、窒素をパージする操作を３回繰り返し、次にＬＣＭＳによる分析が反応の終了を示すまで、加熱ブロックにて８０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、反応溶液をシリカゲルプレカラムに直接充填した。ＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィに付し、酢酸エチル（１００％）で溶出して２.２ｇの暗色固体を得、それをＤＣＭでトリチュレートし、濾過し、ＤＣＭで濯いで、２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１.３０ｇ、３.５８ミリモル、収率８３％）を黄褐色の固形物として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７９８分；（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；（４分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍｌ／分；注入容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４.３（カラム：Waters Acquity ＳＤＳ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μ、水性ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ、１分グラジエント、２２０ｎｍでのモニター観察）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.１６（ｍ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，６Ｈ）
工程４：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−メチル ２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
フラン（７.００ｍＬ、９６ミリモル）およびメチル ２−フルオロアクリレート（６.００ｍＬ、５４.８ミリモル）の攪拌混合物に、ヨウ化亜鉛（１.４７５ｍＬ、２１.９１ミリモル）を添加した。該混合物を加熱ブロックにて５５℃で３日間加熱した。混合物を１２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３半飽和溶液、水で、ついで食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次に濃縮してｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−メチル ２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（２.３０ｇ、１３.３６ミリモル、収率２４.４０％）を３：１のエンド／エキソの混合物として得た。
エンド異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ６.７４−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｄｔ，Ｊ＝５.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.５８（ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｔｄ，Ｊ＝１２.２、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｄｄ，Ｊ＝１９.９、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）
エクソ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ６.６０（ｄｔ，Ｊ＝５.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８−６.２１（ｍ，１Ｈ）、５.１７−５.０９（ｍ，１Ｈ）、５.０８−５.００（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）
工程５：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−メチル ２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシラート
Figure 0006395731
メチル ２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート（３：１ エンド／エキソ混合物）（２.３０ｇ、１３.３６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６４ｇ、１３.３６ミリモル）を添加し、水素雰囲気下、室温で２４時間水素添加した。４μｍのポリカーボネートフィルムを通してＰｄ触媒を濾過し、ＤＣＭで濯いだ。濾液を濃縮してｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−メチル ２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシラート（２.１０ｇ、１２.０６ミリモル、収率９０％）を３：１ エンド／エキソの混合物として得た。
エンド異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ４.７２−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.５９−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６４（ｍ，３Ｈ）
エクソ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ５.１３−４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.７５（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.４９（ｍ，４Ｈ）
工程６：ｒｅｌ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−（２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メタノール
Figure 0006395731
メチル ２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシラート（３：１ エンド／エキソの混合物）（０.５０ｇ、２.８７ミリモル）の窒素下でのＴＨＦ（１０.０ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却し、２Ｍ ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（７.１８ｍＬ、１４.３５ミリモル）を１０分かけて滴下して処理した。得られた混合物を氷浴にて１時間攪拌し、次に室温にて終夜加温させた。氷冷浴にて冷却しながら、１５ｇの硫酸ナトリウム・１０水和物を、ついでセライトをゆっくりと添加して反応物をクエンチさせた。６０ｍＬのエーテルで希釈し、ついで室温で３時間攪拌した。混合物を濾過し、エーテルで濯ぎ、濾液を濃縮してｒｅｌ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−（２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メタノールを、３：１ エンド／エキソの混合物として得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。
工程７：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−（２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
Figure 0006395731
（２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メタノール（０.４７４ｇ、３.２４ミリモル）およびピリジン（２.６２ｍＬ、３２.４ミリモル）のＤＣＭ（２.６０ｍＬ）中溶液に、Ｔｓ−Ｃｌ（２.３４９ｇ、１２.３２ミリモル）を添加し、その透明な溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を３０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、残渣をＩＳＣＯの１２ｇのシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜１００％の１５分のグラジエントに、ついで１００％で５分間）で精製し、主たるエンド異性体ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−（２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２９６ｍｇ、０.９８６ミリモル、収率３０.４％）を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.２７２分（Chromolith SpeedＲＯＤカラム ４.６ｘ５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを有する１０−９０％水性メタノール（４分に及ぶ）、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター観察）；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９１分（Waters Acquity ＳＤＳ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１x５０ｍｍ、１.７μ、水性ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ、１分間グラジエント、２２０ｎｍでモニター観察）；
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０１.２
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７.８４−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.５３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）
工程８：ｒｅｌ−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（工程３）（６０ｍｇ、０.１６５ミリモル）およびｒｅｌ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（工程７）（５５.０ｍｇ、０.１８２ミリモル）のＤＭＦ（１.００ｍＬ）中攪拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、０.４９５ミリモル）を添加し、加熱ブロックにて２４時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて１７−５７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、ｒｅｌ−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（３９.４ｍｇ、０.０８０ミリモル、収率４８.５％）を得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２.２；
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.４３分；（カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，１Ｈ）、４.７３−４.６６（ｍ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.２０−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，６Ｈ）
実施例２２６＆２２７
９−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
実施例２２３に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラートおよび（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−（フェニル）メタノールをラセミ体９−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分離し、エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。
エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.０９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.５７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.２６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.１５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、６.１０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.３４（ｂｒ．s.，４Ｈ）、２.１６（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.０９（ｂｒ．s.，３Ｈ）、１.９４（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.７６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.５５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１.３８（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｂｒ．s.，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：Waters Aquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μ；（３分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝５０℃；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ−１５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９５ 分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０.３；
ＳＦＣ ＲＴ＝１２.５８分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）；
エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.０９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.５７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.２６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.１５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、６.１０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.３４（ｂｒ．s.，４Ｈ）、２.１６（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.０９（ｂｒ．s.，３Ｈ）、１.９４（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.７６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.５５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１.３８（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｂｒ．s.，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：Waters Aquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μ；（３分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝５０℃；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ−１５ ％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０.３；
ＳＦＣ ＲＴ＝１６.１１分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）
実施例２２８
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（実施例１９９）（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を０.５ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で終夜攪拌した。ＨＰＬＣによる分析は、反応が本質的に終了したことを示した。該混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し。残渣をメタノールに溶かし、該粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて２０−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ、０.０２７ミリモル、収率７２.４％）を得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２.３；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７４分；（カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７−７.１３（ｍ，４Ｈ）、５.９０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｂｒ．s.，３Ｈ）、 ２.４３（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.３０（ｂｒ．s.，３Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、 １.６３（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２２９
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（実施例１９９）（２５ｍｇ、０.０４６ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をトリエチルシラン（０.０７４ｍＬ、０.４６５ミリモル）およびＴＦＡ（０.０３６ｍＬ、０.４６５ミリモル）で処理し、得られた明黄色溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を２ｍＬのメタノールに溶かし、該粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて２０−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（２３ｍｇ、０.０４４ミリモル、収率９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２.３；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.１０３分；（カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，４Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.０９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｂｒ．s.，４Ｈ）、２.２７（ｂｒ．s.，３Ｈ）、１.８１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｂｒ．s.，６Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２３０＆２３１
２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
実施例２２３に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ５−シアノ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラートおよび４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１−オールをラセミ体２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分離し、エナンチオマーＡとエナンチオマーＢを得た。
エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.３３（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、６.５０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.４８−２.０２（ｍ，８Ｈ）、１.７３（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.５５（ｂｒ．s.，８Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：Waters Aquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ μ；（３分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝５０℃；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ−１５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８.２；
ＳＦＣ ＲＴ＝７.６７分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）
エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.３３（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、６.５０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.４８−２.０２（ｍ，８Ｈ）、１.７３（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.５５（ｂｒ．s.，８Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：Waters Aquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μ；（３分グラジエント）０−１００％Ｂ；流速＝１ｍｌ／分；注入容量＝３μＬ；オーブン温度＝５０℃；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ−１５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９０ 分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８.２；
ＳＦＣ ＲＴ＝１１.４５分（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）
実施例２３２＆２３３
２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006395731
Figure 0006395731
工程１：メチル ５−シアノ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
メチル ７−ブロモ−５−シアノ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０.３７７ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Aldrich、１９２ｍｇ、０.７５５ミリモル）および酢酸カリウム（１１１ｍｇ、１.１３２ミリモル）／ジオキサン（３ｍＬ）を含有する４０ｍＬの圧力バイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１５.４１ｍｇ、０.０１９ミリモル）を加え、該混合物にＮ２を１分間通気した。得られた反応混合物を８０℃で２.５時間加熱し、濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％〜１００％のグラジエントのＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて直接精製した。試験管に含まれる物質を濃縮し、生成物（２１１ｍｇ、１０２％）をオフホワイト泡沫固形物として得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.２５１分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
Figure 0006395731
工程２：メチル ５−シアノ−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
メチル ５−シアノ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.３６３ミリモル）、５−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６２ｍｇ、０.７２７ミリモル）［Bunnage, M.E.ら、ＰＣＴ国際公開番号 ＷＯ２０１１／１３８７５１ Ａ２］およびＫ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、１.０９ミリモル）／ジオキサン（９ｍＬ）および水（０.９ｍＬ）を含有する４０ｍＬの圧力バイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１４.８４ｍｇ、０.０１８ミリモル）を添加し、該混合物にＮ２を１分間通気した。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％〜１００％のグラジエントのＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて直接精製した。生成物を、５−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールと重畳して含有する試験管を集め、白色の固形物（２２５.９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.２７３分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２０.１
Figure 0006395731
 工程３：メチル ５−カルバモイル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
実施例１８７に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ５−シアノ−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２２５ｍｇ、０.４３３ミリモル）を表題化合物（５８ｍｇ、２５％）に変換した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５５８分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.４
工程４：２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
実施例１８４に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ５−カルバモイル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（５７ｍｇ、０.１０６ミリモル）をラセミ体２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（４１.３ｍｇ、６８％）に変換し、その内の３８ｍｇをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル ＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８０ｍＬ／分）を用いて分離した。最初に溶出するピークを濃縮して白色の固形物を得、それをエナンチオマーＡ（１８.９ｍｇ、４７.７％）と選定した。後に溶出するピークを同じ方法で処理し、それをエナンチオマーＢ（１５.４ｍｇ、３９.３％）と選定した。
エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，５Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１−５.８４（ｍ，２Ｈ）、５.６５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.４；
ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３０２分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；
ＳＦＣ ＲＴ＝６.７７９分（カラム：キラル ＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，５Ｈ）、７.２６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、６.０８−５.８４（ｍ，２Ｈ）、５.６５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.７７（ｍ，４Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，６Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.４；
ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３０７分（カラム：Chromolith ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：４分かけて０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；
ＳＦＣ ＲＴ＝８.０３０分（カラム：キラルＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
生物学的活性の評価
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ活性の阻害について代表的な化合物を試験した。実験の操作および結果を下記に示す。
サーマル・シフト・アッセイ（ＴＳＡ）用のヒトブロモドメインのクローニング、発現および精製
ヒト蛋白のブロモドメインをコードする組換えＤＮＡクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し（GenScript, Piscataway NJ）、修飾されたｐＥＴ２８発現ベクターに挿入し、タバコ葉脈斑紋ウイルス（ＴＶＭＶ）プロテアーゼで切断可能なＮ−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＳＭ）が、以下の：
ＣＥＣＲ２（４２０−５４３）、Ｑ９ＢＸＦ３−１；ＦＡＬＺ（２９１７−３０３７）、Ｑ１２８３０−１；ＧＣＮ５（７３１−８３７）、Ｑ９２８３０−１；ＰＣＡＦ（７１５−８３１）、Ｑ９２８３１−１；ＢＲＤ２（２４−４７２）、Ｐ２５４４０−１；ＢＲＤ３（１−４３４）、Ｑ１５０５９−１；ＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）、ＢＲＤ４（４４−４６０）、Ｏ６０８８５−１；ＢＲＤＴ（１−３８３）、Ｑ５８Ｆ２１−１；ＢＡＺ１Ｂ（１３４０−１４５７）、Ｑ９ＵＩＧ０−１；ＣＲＥＢＢＰ（１０８１−１１９７）、Ｑ９２７９３−１；ＥＰ３００（１０４０−１１６１）、Ｑ０９４７２−１；ＷＤＲ９（１３１０−１４３０）、Ｑ９ＮＳＩ６−１；ＡＴＡＤ２（９８１−１１０８）、Ｑ６ＰＬ１８−１；ＢＲＤ１（５５６−６８８）、Ｏ９５６９６−１；ＢＲＤ７（１２９−２３６）、Ｑ９ＮＰＩ１−１；ＢＲＤ９（１３４−２３９）、Ｑ９Ｈ８Ｍ２−１；ＢＲＰＦ１（６２６−７４０）、Ｐ５５２０１−２；ＡＴＡＤ２Ｂ（９５２−１０８６）、Ｑ９ＵＬＩ０−１；ＢＡＺ２Ｂ（２０５４−２１６８）、Ｑ９ＵＩＦ８−１；ＳＰ１４０Ｌ（４００−５８０）、Ｑ９Ｈ９３０−４；ＳＰ１４０（６８７−８６２）、Ｑ１３３４２−１；ＴＩＦ１（８９６−１０１４）、Ｏ１５１６４−１；ＴＲＩＭ２８（６１９−８０５）、Ｑ１３２６３−１；ＢＲＷＤ３（１２９５−１４４３）、Ｑ６ＲＩ４５−１；ＴＡＦ１（１３７７−１５０３）、ＴＡＦ１（１５０１−１６３５）、Ｐ２１６７５−１；ＴＡＦ１Ｌ（１４０２−１５２２）、ＴＡＦ１Ｌ（１５２３−１６５４）、Ｑ８ＩＺＸ４−１；ＡＳＨ１Ｌ（２４３３−２５６４）、Ｑ９ＮＲ４８−１；ＰＢ１（４３−１５６）、ＰＢ１（１７８−２９１）、ＰＢ１（３８８−４９４）、ＰＢ１（６４５−７６６）、ＰＢ１（７７３−９１７）、Ｑ８６Ｕ８６−１；ＳＭＡＲＣＡ２（１３６７−１５１１）、Ｐ５１５３１−１；ＳＭＡＲＣＡ２−２（１３６７−１４９３）、Ｐ５１５３１−２
で示されるアミノ酸残基配列（Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられ、それで番号が付されている）を有するブロモドメイン蛋白のすぐ後に続いた。
組換えベクターをイー・コリＢＬ２１（ＤＥ３）に変換した。その形質転換細胞を、２.５Ｌのトムソン製ウルトライールド震盪フラスコ中、１ＬのＴＢにおいて、３７℃にて２３０ｒｐｍで培養し、６００ｎｍのＯＤが１.０である細胞密度で、該細胞を０.５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて誘発させ、該振盪器にて２０℃で１６−１８時間インキュベートした。細胞ペレットを沈降操作により集め、リゾチームを０.１ｍｇ／ｍｌで含有する緩衝液中で超音波処理に付すことで溶解させた。各サンプルを沈降操作で清澄にし、上澄みをＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラム（GE Healthcare Life Sciences）に装填した。該カラムを洗浄し、次にイミダゾールのグラジエントで溶出した。ブロモドメイン蛋白を含む蛋白のピークフラクションをプールし、濃縮し、該蛋白をスーパーデックス（Superdex）２００カラム（GE Healthcare Life Sciences）で、最終貯蔵緩衝液（２０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ８.０）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２ｍＭＤＴＴ）と平衡状態にしたサイズ排除クロマトグラフィーに付してさらに精製した。精製された蛋白を２−５ｍｇ／ｍｌで含むＳＥＣピークフラクションをプールし、そのプールをアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ用のビオチニル化ヒトブロモドメインのクローニング、発現および精製
ヒトＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴのブロモドメインをコードする組換えＤＮＡクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し（GenScript, Piscataway NJ）、修飾されたｐＥＴ２８発現ベクターに挿入し、イー・コリのビオチン・リガーゼにより認識される部位特異的ビオチニル化モチーフ（ＢｉｒＡ）の後に続いて、タバコ葉脈斑紋ウイルス（ＴＶＭＶ）プロテアーゼで切断可能なＮ−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＤＴＧＨＭ）が、以下の：ＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）、ＢＲＤ４（４４−４６０）、ＢＲＤ４（１−４７７）、Ｏ６０８８５−１で示されるアミノ酸残基配列（Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられているＢＲＤ４であって、それで番号が付されている）を有するＢＲＤ４のブロモドメイン構築物のすぐ後に続いた。
組換えベクターの各々を、クロラムフェニコールの選択下で、ＢｉｒＡをコードするプラスミドを一緒に用いて、イー・コリＢＬ２１ ＳＴＡＲ（ＤＥ３）に共同変換した。その形質転換細胞を、４０μｇ／ｍｌのカナマイシン、３５μｇ／ｍｌのクロラムフェニコール、および１００μＭのビオチンを補足した１ＬのＭ９−ＣＡＳ培地（Teknova）を含む２.５Ｌのトムソン製ウルトライールド震盪フラスコ中、３７℃で培養した。６００ｎｍのＯＤが０.６に相当する細胞密度で、培養物を０.５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて誘発させ、該振盪器にて２０℃でさらに２０時間インキュベートした。細胞ペレットを沈降操作により集め、リゾチームを０.１ｍｇ／ｍｌで含有する緩衝液中で超音波処理に付すことで溶解させた。各サンプルを沈降操作で清澄にし、上澄みをＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラムに装填した。該カラムを洗浄し、次にイミダゾールのグラジエントで溶出した。ブロモドメイン蛋白を含む蛋白のピークフラクションをプールし、精製されたＨｉｓ−ＴＶＭＶプロテアーゼと一緒に４℃で１８時間インキュベートした（ＴＶＭＶ：ＢＲＤ４蛋白の質量割合 １：１５）。サンプルを低勾配のイミダゾール緩衝液にエクスチェンジし、ＨｉｓＴｒａｐカラムに通し、切断されたＨｉｓ−タグおよびＨｉｓ−ＴＶＭＶ酵素を得た。ＨｉｓＴｒａｐカラムを通した流れ中にある蛋白をさらに精製し、スーパーデックス２００カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーに付すことで最終貯蔵緩衝液（ＰＢＳ（ｐＨ７.０）、５％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ）にエクスチェンジした。純度を高めるために、ＢＲＤ４（１−４７７）およびＢＲＤ４（４４−４６０）蛋白を、サイズ排除クロマトグラフィーに付す前に、さらにカチオン交換クロマトグラフィー精製工程に供した。本質的に、各蛋白において定量的なモノビオチニル化（＋２２６Ｄａ）が、最終サンプルを電子噴射イオン化質量分析に付すことで確かめられた。精製されたサンプルをアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
化合物のブロモドメインＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）およびＢＲＤ４（１−４７７または４４−４６０）との結合を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイ（１）（蛍光標識したプローブ分子とブロモドメイン蛋白との結合を測定する）を用いて評価した。ブロモドメイン蛋白、蛍光プローブ分子（ビオチニル化ヒストンペプチドまたは蛍光標識した小型分子のいずれかのプローブ分子）および用量応答を示す試験化合物を一緒にインキュベートし、熱力学的に平衡にする。試験化合物が不在の場合、ブロモドメインと小型分子が結合し、高い蛍光シグナルが発生する。阻害剤が有意な濃度で存在すると、この相互作用が断たれ、蛍光共鳴エネルギー転移が喪失することとなる。
すべてのアッセイ成分を、ＢＲＤ４（１−４７７および４４−４６０）用の緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０.００５％ツィーン２０、および１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ）に溶かした。ブロモドメイン蛋白の最終濃度は１.６ｎＭ ＢＲＤ４（４４−１６８）、１ｎＭ ＢＲＤ４（３３３−４６０）、および１ｎＭ ＢＲＤ（１−４７７または４４−４６０）であり、蛍光プローブ分子は、その各々で、１００ｎＭ、５０ｎＭ、および７.５ｎＭである。蛋白はすべてビオチニル化した。検出剤としてテルビウムクリプテートで標識したストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏ ＳＡ−Ｔｂ）を用い、０.２ｎＭの最終濃度でブロモドメイン蛋白と予め混合した。ＢＲＤ４（４４−４６０）のある場合には、検出剤として抗−Ｈｉｓテルビウムクリプテートを用いた。７.５ｎｌの用量応答を示す試験化合物またはＤＭＳＯベヒクル（０.０３７５％）をコーニング社の黒色の３８４ウェルプレートに予め斑点をつけ、各１０μｌのブロモドメイン／検出試薬および蛍光性小型分子の溶液をプレートに添加して、その反応物を室温で６０分間インキュベートした。次にプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った（λｅｘ＝３４０ｎｍ、アクセプターλＥｍ＝５２０ｎｍ、ドナーλＥｍ＝６１５ｎｍ、ＬＡＮＣＥ Ｄ４００ミラー）。時間分解蛍光強度測定を両方の発光で行い、アクセプター／ドナーの割合を計算し、データ分析に用いた。すべてのデータを１６の高ベヒクルウェルおよび８の低対照ウェルで正規化し、次に４パラメータ曲線適合式：
Ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０ｘ／１０ｃ）ｄ）
［式中：「ａ」は最小値、「ｂ」はヒル（Hill）スロープ、「ｃ」はＩＣ５０、および「ｄ」は最大値を意味する］
を適用した。
ヒストンペプチド：GenScriptから購入
Ｈ４Ｋ５Ｋ８Ｋ１２Ｋ１６
ビオチン−ＡＨＡ−ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ
使用された蛍光標識した小型分子は当該分野にて公知のＢＲＤ４阻害剤であった。
１． F.Degorce、A.Card、S.Soh、E.Trinquet、G.P.KnapikおよびB.Xie、HTRF：A technology tailored for drug discover-a review of theoretical aspects and recent applications. Curent Chemical Genomics（2009）3, 22-32
サーマル・シフト・アッセイ
化合物の結合がブロモドメインの熱安定性に対して付与する効果を、バイオラッド（BioRad）ＣＦＸリアルタイムＰＣＲ装置を用い、外部プローブ（SYPRO Orange）の、それはアンフォールド蛋白（unfolded protein）に優先して結合するため、蛍光増大をモニター観察することで測定した。そのアンフォールディング反応を、３８４ウェルプレートにおいて、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭ ＮａＣｌを含有する４μＬの容量の緩衝液中で、２−８μＭのブロモドメイン蛋白、１−２％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯとで行った。SYPRO Orange色素を１：５００の希釈割合で添加した。化合物の濃度は１.６−１００μＭの範囲にあった。アンフォールディング反応は、まず、装置を２５℃で２．４秒間平衡状態にし、つづいて各温度で読み取りを行う前に６０秒間の平衡状態を設けて２５℃から９５℃まで０．５℃の勾配で温度を上昇させることでモニター観察された。SYPRO Orange色素用の励起および発光フィルターを、４５０−４９０ｎｍの励起範囲で、および５６０−５８０ｎｍの発光範囲でＦＲＥＴにセットした。二次導関数を用いて屈曲点を計算することで中点温度を測定した。観察温度のシフトを、ＤＭＳＯを一緒に含有するが、リガンドを含まない蛋白を含有する標準ウェルと、化合物を一緒に含む蛋白を含有するウェルとの間における、その中点の差として記録した。
サーマル・シフト・アッセイは、リガンドの有無で得られる蛋白のアンフォールディングの転移温度における変化を比較する、生物物理学的技法（１）である。典型的には、蛍光色素を用いて、蛋白を加熱した際の蛋白のアンフォールディングをモニターする。アンフォールディング工程の間に、蛋白の疎水領域が露出し、結果として色素との結合が増加し、蛍光強度が増大する。蛋白のアンフォールディング転移の中点はＴｍと定義される。蛋白と結合するリガンドは蛋白の熱安定性を増大させ、かくしてリガンド濃度およびその結合アフィニティの両方に比例して、Ｔｍを大きくする。
１． M.W.Pantoliano、E.C.Petrella、J.D.Kwasnoski、V.S.Lobanov、J.Myslik、E.Graf、T.Carver、E.Asel、B.A.Springer、P.Lane、F.R.Salemme、High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J.Biomol.Screen 6（2001）429-440
２． M.D.Cummings、M.A.Farnum、M.I.Nelen、Universal screening methods and application of ThermoFluor. J.Biomol.Screen 11（2006）854-863
ＭＹＣ ＨＣＳアッセイ
１０％ＦＢＳを補足した完全ＲＰＭＩ成長培地（Gibco、１１８７５−０８５）にて腫瘍細胞を採取し、３８４ウェルの底部が黒色透明のＰＤＬ細胞培養プレートに、３０μｌの培地中に１０，０００細胞／ウェルの濃度で置いた。化合物を３７℃で４時間処理した後、細胞を４％ホルムアルデヒド中に室温で３０分間固定し、その後で透過処理に付した。洗浄し、ブロッキングに付した後、該プレートを抗−ＭＹＣ一次抗体１：１０００（Cell Signaling Technology、５６０５）と共に室温で終夜インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、ブロッキングに付して、二次抗体Ａｌｅｘａ４８８ヤギ−抗ウサギ１：２０００（インビトロジェン、Ａ１１０３４）を室温にて暗室で１時間にわたって添加した。その後で細胞を洗浄し、Cellomics ArrayScanで１０ｘの対物レンズを用いてスキャンした。
ＭＹＳ細胞増殖アッセイ
腫瘍細胞を、底部が黒色透明の３８４ウェルのマトリックスプレートに、ある播種密度にて４０μｌ／ウェルで置き、アッセイする前に５％ＣＯ２中、３７℃で終夜インキュベートした。翌日、１セットの細胞プレート（Ｔ０プレート）を用いて時間ゼロの細胞密度を測定し、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell proliferation Kit（Promega、G5440）から由来）をＴ０プレートに４μｌ／ウェルで添加し、つづいて５％ＣＯ２中、３７℃で３時間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度をEnvisionリーダー（Perkin Elmer、Boston、MA）を用いて測定した。同日に、残りの細胞プレート（Ｔ７２プレート）を化合物を用いて５％ＣＯ２中、３７℃で処理した。ついで、７２時間後に、４μｌのＭＴＳ試薬をそれらの細胞プレートに添加した。該プレートを５％ＣＯ２中、３７℃で３時間さらにインキュベートし、Ａ４９０での吸光度をEnvisionリーダーで測定した。
マウスにおけるヒト腫瘍異種移植体実験
げっ歯類はすべて、Jackson Laboratory（Bar Harbor, Maine）より入手し、所定の病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境に維持した。腫瘍増殖および薬物の効能を試験する前に、すべてのマウスを約１週間隔離した。食べ物および水をマウスに自由に与えた。ブリストル−マイヤー・スクイーブの薬物研究所の動物ケアプログラムはAmerican Association for Accreditation of Laboratory Animal Care（ＡＡＡＬＡＣ）により正式に認定されている。すべての実験はブリストル−マイヤー・スクイーブ（ＢＭＳ）の動物試験方法および指針に従ってなされた。
腫瘍異種移植体をＮＳＧ（ＮＯＤ ＳＣＩＤ ＩＬ−２受容体ガンマ鎖ノックアウト）マウス（Jackson Lab）にて皮下的に増殖させて維持した。ドナーマウスより得られる腫瘍断片を用いて、腫瘍を皮下移植体として増殖させた。
前臨床的化学療法実験
有意義な応答を検出するのに必要とされる所要の数の動物を実験の開始の際にプールし、各々に１３−ゲージのトロカールを用いて２つの腫瘍断片の両側の皮下移植体（約２０ｍｇ）を付与した。腫瘍を所定の大きさのウィンドウになるまで増殖させ（範囲外の腫瘍を排除する）、動物を種々の処理群および対照群に公平に分けた。典型的には、１０−１２の腫瘍からなる、処理および対照群に付き６−８匹のマウスを準備した。各動物の処理は個々の体重に基づいてなされた。処理動物を処理関連の毒性／死亡数について毎日チェックした。処理を始める前に各群の動物の体重を測定し（Ｗｔ１）、ついで最終処理を行った後に再び測定した（Ｗｔ２）。体重差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）は処理関連の毒性の程度を提供する。
腫瘍の型に応じて、腫瘍が所定の「標的とする」大きさ、０.５ｇまたは１ｇに達するまで、キャリパを用いて腫瘍の大きさを週に２回測定することで腫瘍応答を測定した。腫瘍の重さ（ｍｇ）は次式：
腫瘍の重さ＝（長さｘ幅２）÷２
より概算した。
腫瘍応答基準は腫瘍増殖阻害％（％ＴＧＩ）で表される。腫瘍増殖遅延は、処理腫瘍細胞（Ｔ）が所定の標的とする大きさに達するのに要する時間（日数）を、対照群（Ｃ）の時間と比較した時の違いとして規定される。このために、一群の腫瘍の重さは、腫瘍の中間の重さ（ＭＴＷ）として表される。
腫瘍増殖阻害は、次式：
Figure 0006395731
 ［式中：
Ｃｔ＝処理の終わりの際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｃ０＝処理を始めた際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｔｔ＝処理の終わりの際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｔ０＝処理を始めた際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
を意味する］
に従って計算される。
活性は、腫瘍の体積を倍にする時間と少なくとも同等の期間、５０％またはそれ以上（すなわち、ＴＧＩ＞５０％）の恒久的な腫瘍細胞増殖阻害を達成するものとして定義され、薬物処理は腫瘍の体積を倍にする時間の少なくとも２倍の期間なされる必要がある。
腫瘍応答はまた、腫瘍増殖遅延なる語で表され、対数殺腫瘍細胞（ＬＣＫ値）として表され；それは処理腫瘍細胞（Ｔ）が所定の標的とする大きさに達するのに要する時間（日数）を、対照群（Ｃ）の時間と比較した時の違いとして規定された。
可能なら、抗腫瘍活性を、過剰な毒性（二匹以上の死亡）が生じるよりもすぐ下の用量レベルと規定される最大耐量（ＭＴＤ）までの一連の用量レベルで測定した。死亡した場合、その死亡の日にちを記録した。腫瘍が標的とする大きさに達する前に死亡する処理マウスは薬物毒性に由来して死亡したとみなされた。対照となるマウスで、標的となる大きさに達する前の腫瘍で死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により惹起された２匹以上のマウスが死亡した処理群は過剰な毒性処理があったと考えられ、そのデータは化合物の抗腫瘍活性を評価するのに含めなかった。
治療薬耐性に影響を及ぼす可能性のある薬物毒性の相互作用は、併用化学療法試験で考慮すべき重要な事項の一つである。併用療法の結果の判断は、単一薬剤と、比較できる程度の耐性用量の併用薬剤との対比において、可能性として最高の応答である抗腫瘍活性を比較することに基づくものでなければならない。したがって、治療での相乗効果は、単独療法の耐性用量で達成される最適効果を越える、併用した薬剤の耐容性を示す治療方法で達成される治療効果として定義された。データの統計的評価をゲハン（Gehan）の一般化ウィルコクソン試験を用いて行った。統計的有意性はＰ＜０.０５で示された。
薬物投与
ＢＥＴ阻害剤をげっし動物に投与するのに、化合物を９０％ＰＥＧ３００／１０％ＴＰＧＳ／１０％エタノールに溶かした。ＢＥＴ阻害剤は、典型的には、ＱＤｘ７またはＱＤｘ１０（５日投与して、２日休む）の投与計画に基づいて経口投与されるが、他の計画も評価され、有効であることが判明した。
結果
図１はＨ１８７ヒト小細胞癌腫に対する本発明の化合物の結果を示す。
アッセイの結果を以下の表に示す。活性データは記載のＦＲＥＴアッセイの一つを用いることに基づく。５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を（＋）で示し、０.５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を（＋＋）で示し、０.０５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を（＋＋＋）で示す。
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731
Figure 0006395731

Claims (12)

  1. 式：
    Figure 0006395731
     ［式中：
    Ａは、３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルまたは１,４−ジメチル−１Ｈ−トリアゾールであり；
    Ｒは置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−であるか；あるいは
    Ｒは
    Figure 0006395731
     （式中：
    ＸおよびＹは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
    Ｚは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４である）
    で示される基であり；
    Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＯＮＲ ３ Ｒ ４ であり；
    Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
    Ｒ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ６は水素または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
    Ｒ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２は水素であり；
    Ｒ１３は水素である］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  2. 以下の群：
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−プロピル−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（２−メチルプロピル）−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−（シクロプロピルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（２−フルオロエチル）−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（３−メトキシフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−メトキシフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−メチルフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（３−メチルフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（４−メチルフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−（シクロプロピルメチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−ベンゾイル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（シクロブチルメチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４−シアノフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（ピリミジン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９−［（２−メトキシフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２−シアノフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９−（フェニルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンゾイル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−７−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−Ｎ，３−Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−エチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（２−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（アゼチジン−１−カルボニル）−９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−７−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−３，５−ジカルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９−［（２−メトキシフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（シクロブチルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（シクロプロピルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロベンジル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（ラセミ体）；
    ６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
    ６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
    ６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロベンジル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４−シアノフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（シクロブチルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（シクロプロピルメチル）−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−９−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（３−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル；
    ９−（４−フルオロベンジル）−２−（３−メチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−フルオロベンジル）−２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（（３−フルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４，６−ビス（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（アセチル（２−フルオロエチル）アミノ）−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ６−アミノ−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−フルオロエチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−６−［（シアノメチル）アミノ］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−６−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ６−アセトアミド−９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−メタンスルホンアミド−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    メチル Ｎ−［９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバマート；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−（オキサン−４−アミド）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド
    ９−ベンジル−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−６−シクロペンタンアミド−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−９−（４−フルオロベンジル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−エチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−メトキシ−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    メチル ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート；
    メチル ９−ベンジル−５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボニトリル；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−ベンジル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド；
    ９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（３−フルオロベンゾイル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート；
    メチル ５−カルバモイル−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート；
    ５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸；
    ５−シアノ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキサミド；
    ７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２，５−ジカルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（ジフェニルメチル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［オキサン−４−イル（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［オキサン−４−イル（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（３−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［（３−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（２，４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−（１，１，１，７，７，７−ヘキサフルオロヘプタン−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    （ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
    （ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−９−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
    ｒｅｌ−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−フルオロ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ９−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
    ９−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−９−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；
    ２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−［４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
    ２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）；および
    ２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）；
    より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  3. 開示のＦＲＥＴアッセイでのＩＣ５０が５０ｎＭ未満であるところの請求項１または２に記載の化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の１または複数の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の１または複数の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の他の治療的に活性な薬剤とを一緒に含む、併用医薬品。
  6. ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状を治療するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  7. 疾患または症状が癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬである、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療を必要とする対象にて該疾患または症状を治療するための、治療上有効量の１または複数の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  10. 疾患または症状が癌である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. ブロモドメインを阻害するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、該阻害は、ブロモドメインを前記組成物と接触させることにより達成される、医薬組成物。
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